JPH02225484A - L−リボース誘導体 - Google Patents
L−リボース誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、D−リボースを出発原料として幾つかの中間
体化合物を経由して5−デオキシ−し−リボースを合成
し、この5−デオキシ−し−リボースのフェニルヒドラ
ゾンあるいはそのアシル化物と3.5.6− )リアミ
ノピリミジノールとを反応させて、パーキンソン氏病そ
の他の神経伝達系の異常によって起こる種々の疾病の有
効な治療薬として有用性が期待される(6R) −テト
ラヒドロビオプテリンの前駆体であるa−ビオプテリン
を合成する新規な方法に関する。
体化合物を経由して5−デオキシ−し−リボースを合成
し、この5−デオキシ−し−リボースのフェニルヒドラ
ゾンあるいはそのアシル化物と3.5.6− )リアミ
ノピリミジノールとを反応させて、パーキンソン氏病そ
の他の神経伝達系の異常によって起こる種々の疾病の有
効な治療薬として有用性が期待される(6R) −テト
ラヒドロビオプテリンの前駆体であるa−ビオプテリン
を合成する新規な方法に関する。
本発明はまた、上記したp−リボースを出発原料の1つ
として用いるa−ビオプテリンの合成法において合成中
間体として得られる夫々新規な化合物である6−ジオキ
シ−3,4−0−シクロへキシリデン−L−アリトール
、5−デオキシ−し−リボースフエニルヒドラゾンにも
関する。
として用いるa−ビオプテリンの合成法において合成中
間体として得られる夫々新規な化合物である6−ジオキ
シ−3,4−0−シクロへキシリデン−L−アリトール
、5−デオキシ−し−リボースフエニルヒドラゾンにも
関する。
従来Ω−ビオプテリンは次の反応式
反応で製造する(E、 L、 Patterson e
t、 al、、J。
t、 al、、J。
Am、 Chem、 Soc、、78.’ 5860(
1956))か、次の反応式 に従ってTAPと5−デオキシ−し−アラビノースフェ
ニルヒドラゾンとの反応で製造する(松浦ら、Bull
、 Chew、 Soc、 Jpn、、48.3767
(1975))か、次の反応式 に従って3.5.6− トリアミノピリミジノール(T
AP)と5−デオキシ−し−アラビノースとのに従って
TAPとトリアセチルオキシ−5−デオキシ−L−アラ
ビノースフェニルヒドラゾンとの反応で製造する(M、
Visicontini at、 al。
1956))か、次の反応式 に従ってTAPと5−デオキシ−し−アラビノースフェ
ニルヒドラゾンとの反応で製造する(松浦ら、Bull
、 Chew、 Soc、 Jpn、、48.3767
(1975))か、次の反応式 に従って3.5.6− トリアミノピリミジノール(T
AP)と5−デオキシ−し−アラビノースとのに従って
TAPとトリアセチルオキシ−5−デオキシ−L−アラ
ビノースフェニルヒドラゾンとの反応で製造する(M、
Visicontini at、 al。
He1v、 Chin、 Acta、、60.211(
1977))か又は次の反応式 に従って、クロトン酸より得られたσ−ヒドロキシケト
ンとTAPとの反応によって製造される(M、 Vjs
contint et、 at、、 He1v、 Ch
in、 Acta、。
1977))か又は次の反応式 に従って、クロトン酸より得られたσ−ヒドロキシケト
ンとTAPとの反応によって製造される(M、 Vjs
contint et、 at、、 He1v、 Ch
in、 Acta、。
55、574(1972))か、または次の反応式に従
ってオキシムとα−アミノシアノ酢酸ベンジルエステル
と反応させ、得られた3−(1,2−ジヒドロキシプロ
ピル)ピラジン−1−オキンド誘導体をグアニジンと縮
合させ、続いてN−オキシドの脱酸素化反応によって製
造する(E、 C,Taylor et、 a、1.、
J、 Am、 Chew、 Soc、。
ってオキシムとα−アミノシアノ酢酸ベンジルエステル
と反応させ、得られた3−(1,2−ジヒドロキシプロ
ピル)ピラジン−1−オキンド誘導体をグアニジンと縮
合させ、続いてN−オキシドの脱酸素化反応によって製
造する(E、 C,Taylor et、 a、1.、
J、 Am、 Chew、 Soc、。
96、6781(+974))か、または次の反応式に
従って水酸基を保護したT’APと4−アセトキシ−2
,3−エポキシペンタナールとを反応させ、次いでヨウ
素酸化、脱保護することによって製造され(松浦ら、日
本化学会第53秋季年会、講演番号(J −02(19
86))でいる。
従って水酸基を保護したT’APと4−アセトキシ−2
,3−エポキシペンタナールとを反応させ、次いでヨウ
素酸化、脱保護することによって製造され(松浦ら、日
本化学会第53秋季年会、講演番号(J −02(19
86))でいる。
上記した既知方法のうち、前四者はいずれも5−デオキ
シ−し−アラビノースを出発原料とする方法であるが、
この5−デオキシ−L−アラビノースは工業的に大量に
入手することが困難で高価なし一ラムノースを出発原料
とし、これを糖化学において既知の減成反応に付して得
られるものであるから、これらの方法は必ずしも経済的
に有利な方法ではない。
シ−し−アラビノースを出発原料とする方法であるが、
この5−デオキシ−L−アラビノースは工業的に大量に
入手することが困難で高価なし一ラムノースを出発原料
とし、これを糖化学において既知の減成反応に付して得
られるものであるから、これらの方法は必ずしも経済的
に有利な方法ではない。
上記した既知方法のうち後二者は、L−ラムノースを出
発原料とするものではないが、得られるビオプテリンは
cN2体であるので所望のa−ビオプテリンを取得する
ためには光学分割を必要とし工程は繁雑化し、収率は低
くなる。
発原料とするものではないが、得られるビオプテリンは
cN2体であるので所望のa−ビオプテリンを取得する
ためには光学分割を必要とし工程は繁雑化し、収率は低
くなる。
上記したように、本出願前に既知であっI;a−ビオプ
テリンの製造方法の夫々は、入手が困難で従って高価格
なL−ラムノースを出発原料とし、しかして収率が悪い
反応経路によってa−ビオブテリンとするものであるか
、L−ラムノースを出発原料としない方法にあっては必
然的にラセミ分割を行わなければ所望のa−ビオプテリ
ンを得ることができない反応を用いるものであるのでそ
の収率は好ましくないという固有の欠点があった。従っ
てL−ラムノースを出発原料とはせず、しかも反応中に
ラセミ化の起こらない反応を見出すことにより安価な原
料物等を用いてしかも好収率でa−ビオグチリンを得る
方法の開発が求められたのである。
テリンの製造方法の夫々は、入手が困難で従って高価格
なL−ラムノースを出発原料とし、しかして収率が悪い
反応経路によってa−ビオブテリンとするものであるか
、L−ラムノースを出発原料としない方法にあっては必
然的にラセミ分割を行わなければ所望のa−ビオプテリ
ンを得ることができない反応を用いるものであるのでそ
の収率は好ましくないという固有の欠点があった。従っ
てL−ラムノースを出発原料とはせず、しかも反応中に
ラセミ化の起こらない反応を見出すことにより安価な原
料物等を用いてしかも好収率でa−ビオグチリンを得る
方法の開発が求められたのである。
本発明者は上記した課題を解決するために鋭意研究を行
い、既に(S)−乳酸アルキルを原料とするQ−ビオプ
テリンの製造法を開発している(特頼昭63−4458
3)。そしてこの研究の過程において見出された知見を
基に更に研究を重ねl;結果、D−リボースを出発原料
として幾つかの中間体化合物を経由して5−デオキシ−
し−リボースを合成し、この5−デオキシ−L−リボー
スのフェニルとドラシンあるいはそのアシル化合物と、
3.5.6− トリアミノピリミジノール塩との反応に
よってQ−ビオプテリンが得られることを見出して本発
明を完成させるに至ったのである。
い、既に(S)−乳酸アルキルを原料とするQ−ビオプ
テリンの製造法を開発している(特頼昭63−4458
3)。そしてこの研究の過程において見出された知見を
基に更に研究を重ねl;結果、D−リボースを出発原料
として幾つかの中間体化合物を経由して5−デオキシ−
し−リボースを合成し、この5−デオキシ−L−リボー
スのフェニルとドラシンあるいはそのアシル化合物と、
3.5.6− トリアミノピリミジノール塩との反応に
よってQ−ビオプテリンが得られることを見出して本発
明を完成させるに至ったのである。
本発明の中間体化合物である5−デオキシ−2,3−0
−シクロヘキシリデン−し−リボースは既にレットらに
よりミオノシトールより数工程を経て合成されているも
のであり(Bull、 Sac。
−シクロヘキシリデン−し−リボースは既にレットらに
よりミオノシトールより数工程を経て合成されているも
のであり(Bull、 Sac。
Chim、 Fr、、 2299 (1972))まI
;、5−デオキシ−し−リボースも既にスナイダーらに
よってラムノースより数工程を経て合成されているもの
である(Ca、rbohydra、te Res、 1
63,169(1987))が、それらはいずれも製法
上異性体が多く副生じやすいという固有の欠点があり、
従ってより安価な原料を用いて、しかも高選択的な反応
で収率よく5−デオキシ−し−リボースを得る方法の開
発が求められたのである。
;、5−デオキシ−し−リボースも既にスナイダーらに
よってラムノースより数工程を経て合成されているもの
である(Ca、rbohydra、te Res、 1
63,169(1987))が、それらはいずれも製法
上異性体が多く副生じやすいという固有の欠点があり、
従ってより安価な原料を用いて、しかも高選択的な反応
で収率よく5−デオキシ−し−リボースを得る方法の開
発が求められたのである。
すなわち、D−リボースを出発原料とし、これに触媒量
の酸存在下にケトン化合物あるいはそのアセタール体を
反応させD−リボースの2.3位の水酸基をアセタール
基で保護した。例えば2.3−0−シクロへキシリデン
−D−リボースを生成せしめ、この2.3−0−シクロ
ヘキシリデン−D−リボースにメチルマグネシウムハラ
イドを反応させて立体特異的グリニヤール反応により6
−ジオキシ−2,3−0−シクロへキシリデンアリトー
ルを生成せしめ、この6−ジオキシ−2,3−0−シク
ロヘキシリデンアリトールを酸化的に開裂させて2,3
−位の水a基をシクロへキシリデンアセタールで保護し
た5−デオキシ−2,3−0−シクロヘキシリデン−し
−リボースとし、この5−デオキシ−2,3−〇−シク
ロヘキシリデンーし一リポースを加水分解して5−デオ
キシ−し−リボースとし、この5−デオキシ−し−リボ
ースとフェニルヒドラジンとを反応させて5−デオキシ
−し−リボ−スフェニルヒドラゾンとし、必要によって
このヒドラゾンをアシル化し、このヒドラゾンまたはア
シル化されたヒドラゾンと3.5.6− トリアミノピ
リミジノールとを反応させ、次いで反応生成物を酸化す
るかまたはこの酸化反応生成物がアシル化されている場
合は脱アシル化することによって所望のa−ビオプテリ
ンを得ることができることを見出して本発明を完成させ
t;のである。
の酸存在下にケトン化合物あるいはそのアセタール体を
反応させD−リボースの2.3位の水酸基をアセタール
基で保護した。例えば2.3−0−シクロへキシリデン
−D−リボースを生成せしめ、この2.3−0−シクロ
ヘキシリデン−D−リボースにメチルマグネシウムハラ
イドを反応させて立体特異的グリニヤール反応により6
−ジオキシ−2,3−0−シクロへキシリデンアリトー
ルを生成せしめ、この6−ジオキシ−2,3−0−シク
ロヘキシリデンアリトールを酸化的に開裂させて2,3
−位の水a基をシクロへキシリデンアセタールで保護し
た5−デオキシ−2,3−0−シクロヘキシリデン−し
−リボースとし、この5−デオキシ−2,3−〇−シク
ロヘキシリデンーし一リポースを加水分解して5−デオ
キシ−し−リボースとし、この5−デオキシ−し−リボ
ースとフェニルヒドラジンとを反応させて5−デオキシ
−し−リボ−スフェニルヒドラゾンとし、必要によって
このヒドラゾンをアシル化し、このヒドラゾンまたはア
シル化されたヒドラゾンと3.5.6− トリアミノピ
リミジノールとを反応させ、次いで反応生成物を酸化す
るかまたはこの酸化反応生成物がアシル化されている場
合は脱アシル化することによって所望のa−ビオプテリ
ンを得ることができることを見出して本発明を完成させ
t;のである。
上記したD−リポースとケトン化合物の反応はD−リポ
ースlこ対してケトン化合物あるいはそのアセタール体
を等モル−溶媒量で使用でき、通常は溶媒量で用いて行
われる。この際用いられるケトン化合物あるいはそのア
セタール体としては例えばアセトン、ジエチルケトン、
メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサ
ノン、2.2−ジメトキシプロパン、1.1−ジメトキ
シシグロヘキサノンなどを使用することができる。また
この反応はケトン化合物あるいはそのアセタール体を溶
媒量用いて行わせる他、不活性溶媒例えばDMFなどを
溶媒として行うこともできる。用いられる酸触媒として
は、有機酸例えばバラ−トルエンスルホン酸などをD−
リポースに対してo、oiモル〜0.1モル、通常は0
.02モル量位で用いて行われる。反応温度は室温〜ケ
トン化合物、あるいはそのアセタール体の沸ms度の範
囲で行われる。この反応によって2,3−位の水酸基を
アセタール基で保護したD−リポースを得る。
ースlこ対してケトン化合物あるいはそのアセタール体
を等モル−溶媒量で使用でき、通常は溶媒量で用いて行
われる。この際用いられるケトン化合物あるいはそのア
セタール体としては例えばアセトン、ジエチルケトン、
メチルエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサ
ノン、2.2−ジメトキシプロパン、1.1−ジメトキ
シシグロヘキサノンなどを使用することができる。また
この反応はケトン化合物あるいはそのアセタール体を溶
媒量用いて行わせる他、不活性溶媒例えばDMFなどを
溶媒として行うこともできる。用いられる酸触媒として
は、有機酸例えばバラ−トルエンスルホン酸などをD−
リポースに対してo、oiモル〜0.1モル、通常は0
.02モル量位で用いて行われる。反応温度は室温〜ケ
トン化合物、あるいはそのアセタール体の沸ms度の範
囲で行われる。この反応によって2,3−位の水酸基を
アセタール基で保護したD−リポースを得る。
次いでこの2.3−0−アルキリデン−D−リポースは
選択的゛グリニヤール反応に付されそのヘミアセタール
基部分を1炭素増炭せしめられる。このグリニヤール反
応にはグリニヤール試薬としてメチルマグネシウムヨー
シト、メチルマグネシウムプロミドあるいはメチルマグ
ネシウムクロリドなどのグリニヤール試薬を使用するこ
とができる。反応は2.3−0−アルキリデン−D−リ
ポースに対して3〜20倍モル量のグリニヤール試薬を
用いて行われ、通常は10倍モル量で行われる。この際
用いられる溶媒は不活性溶媒、例えばエーテル、ジメト
キシメタンTHFなどを使用することができる。反応温
度は一り0℃〜室温の範囲の温度で行われる。反応時間
は2〜24時間、通常は4〜12時間で行われる。
選択的゛グリニヤール反応に付されそのヘミアセタール
基部分を1炭素増炭せしめられる。このグリニヤール反
応にはグリニヤール試薬としてメチルマグネシウムヨー
シト、メチルマグネシウムプロミドあるいはメチルマグ
ネシウムクロリドなどのグリニヤール試薬を使用するこ
とができる。反応は2.3−0−アルキリデン−D−リ
ポースに対して3〜20倍モル量のグリニヤール試薬を
用いて行われ、通常は10倍モル量で行われる。この際
用いられる溶媒は不活性溶媒、例えばエーテル、ジメト
キシメタンTHFなどを使用することができる。反応温
度は一り0℃〜室温の範囲の温度で行われる。反応時間
は2〜24時間、通常は4〜12時間で行われる。
次いで得られたトリオールは酸化的開裂反応に付され、
そのa−ジオール部分がアルデヒド基に変換せしめられ
る。この開裂反応には酸化剤としてメタ過ヨウ素酸塩が
用いられ、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムをトリオー
ルに対して1.0〜1.5倍モル量、通常1.3倍モル
量用いて行われる。反応は通常不活性有機溶媒、例えば
エーテル、ベンゼンなどと水との2層系で行われ、反応
温度は0″〜溶媒の沸騰温度の範囲の温度で行われる。
そのa−ジオール部分がアルデヒド基に変換せしめられ
る。この開裂反応には酸化剤としてメタ過ヨウ素酸塩が
用いられ、例えばメタ過ヨウ素酸ナトリウムをトリオー
ルに対して1.0〜1.5倍モル量、通常1.3倍モル
量用いて行われる。反応は通常不活性有機溶媒、例えば
エーテル、ベンゼンなどと水との2層系で行われ、反応
温度は0″〜溶媒の沸騰温度の範囲の温度で行われる。
この酸化反応は上記酸化剤の他に任意のσ−ジオール開
裂のための酸化反応で行うことができる。かかる酸化反
応の例としてはクロム酸、四酢酸鉛、ヨードシル化合物
あるいは酸素などを酸化剤として用いる反応が挙げられ
る。
裂のための酸化反応で行うことができる。かかる酸化反
応の例としてはクロム酸、四酢酸鉛、ヨードシル化合物
あるいは酸素などを酸化剤として用いる反応が挙げられ
る。
次いでこの5−デオキシ−2,3−0−アルキリデン−
L−リポースは加水分解に付され、脱アセタール化して
5−デオキシ−L−リポースを得る。この加水分解反応
は脱アセタール化反応の通常の反応条件下に行われる。
L−リポースは加水分解に付され、脱アセタール化して
5−デオキシ−L−リポースを得る。この加水分解反応
は脱アセタール化反応の通常の反応条件下に行われる。
例えば、1%)I!SO,aq、、0.IN HCII
aq、、0.2N HCl2 aq、、水あるいは、
THF、 1.4−ジオキサン、イソプロピルアルコー
ル、ジメトキシエタン、ジグライムなどの不活性溶媒と
前記酸水溶液との混合溶媒中でO″〜〜溶媒騰温度の範
囲で行われる。
aq、、0.2N HCl2 aq、、水あるいは、
THF、 1.4−ジオキサン、イソプロピルアルコー
ル、ジメトキシエタン、ジグライムなどの不活性溶媒と
前記酸水溶液との混合溶媒中でO″〜〜溶媒騰温度の範
囲で行われる。
またDOWEX 50WやアンバーライトIR−120
B、118などの強酸性イオン交換樹脂を酸触媒として
用いて行うこともできる。
B、118などの強酸性イオン交換樹脂を酸触媒として
用いて行うこともできる。
次いでこの5−デオキシ−し−リポースは3.5.6−
トリアミノピリミジノールと縮合反応せしめられ引続
いて縮合物は酸化反応に付される。この反応は例えば5
−デオキシ−し−リポースにフェニルヒドラジンをメタ
ノ−・ル中で作用させてフェニルヒドラゾンとした後、
2−メルカプトエタノールの存在下に3.5.6− ト
リアミノビリミジノールニ塩酸塩を水−メタノール混液
中、約40°Cの温度で2時間反応させ、引き続きヨウ
素、ヨウ化カリウム、7エリシアン化カリウムのギ酸酸
性水溶液を加えて酸化を行うか、マタは上記のフェニル
ヒドラゾンを無水酢酸等のアシル化剤でアシル化した後
、酢酸カリウムとハイドロサルファイドナトリウムの存
在下に3.5.6−1−リアミノピリミジノール硫酸塩
を水−メタノール混液中で40℃の温度で約24時間反
応させた後ヨウ素のメタノール溶液を加えて酸化し、更
に塩基性条件下例えばアンモニア水により、あるいは酸
性条件下例えば希塩酸水または希酢酸水中で脱アシル化
して行なわれ、かくして所望のa−ビオプテリンを得る
ことができた。
トリアミノピリミジノールと縮合反応せしめられ引続
いて縮合物は酸化反応に付される。この反応は例えば5
−デオキシ−し−リポースにフェニルヒドラジンをメタ
ノ−・ル中で作用させてフェニルヒドラゾンとした後、
2−メルカプトエタノールの存在下に3.5.6− ト
リアミノビリミジノールニ塩酸塩を水−メタノール混液
中、約40°Cの温度で2時間反応させ、引き続きヨウ
素、ヨウ化カリウム、7エリシアン化カリウムのギ酸酸
性水溶液を加えて酸化を行うか、マタは上記のフェニル
ヒドラゾンを無水酢酸等のアシル化剤でアシル化した後
、酢酸カリウムとハイドロサルファイドナトリウムの存
在下に3.5.6−1−リアミノピリミジノール硫酸塩
を水−メタノール混液中で40℃の温度で約24時間反
応させた後ヨウ素のメタノール溶液を加えて酸化し、更
に塩基性条件下例えばアンモニア水により、あるいは酸
性条件下例えば希塩酸水または希酢酸水中で脱アシル化
して行なわれ、かくして所望のa−ビオプテリンを得る
ことができた。
この反応を反応図式で示すと、例えば次の反応図式の通
りである。
りである。
反応図式
以上本発明の詳細な説明したが、次に本発明を実施例に
よって更に詳細かつ具体的に説明する。
よって更に詳細かつ具体的に説明する。
実施例 1
2.3−0−シクロへキシリデン−D−リポースシクロ
へキサノン(200md)にD−リポース30.09
(0,200モル)を懸濁させ、p−)ルエンスルホン
酸0.70g(3,68ミリモル)を加え室温下1晩反
応させt;後、反応液を酢酸エチル500m(1(×2
)で抽出し、水、飽和型1水、飽和食塩水(各300*
ff)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮し淡黄色オイル55gを得た。この粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Sins :3
009 、 cucL:Ls−11CHCQs/ Me
OH−20/ 1)にて精製し微黄色オイルとして43
.6gの2.3−0−シクロへキシリデン−D−リポー
スを得た(収率95%)。
へキサノン(200md)にD−リポース30.09
(0,200モル)を懸濁させ、p−)ルエンスルホン
酸0.70g(3,68ミリモル)を加え室温下1晩反
応させt;後、反応液を酢酸エチル500m(1(×2
)で抽出し、水、飽和型1水、飽和食塩水(各300*
ff)で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮し淡黄色オイル55gを得た。この粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Sins :3
009 、 cucL:Ls−11CHCQs/ Me
OH−20/ 1)にて精製し微黄色オイルとして43
.6gの2.3−0−シクロへキシリデン−D−リポー
スを得た(収率95%)。
n231.4938、(a )26−20−8°(c−
1,01,CHCl25)。
1,01,CHCl25)。
D D
IRνmax(film)cm−’ : 3400(s
)、2940(s)、2865(ll)、1455(m
)、1375(m)、1338(v)、1290(v)
、1252(v)、1235(m)、1168(m)、
1104(s)、1160(m)、1000(v) 、
945(m)。’ H−NIJRδ : 1.45−
1.85(m、10B)、3.72 (d、2H,J=
2Hz)、4.40(s、IH)、4.57(d。
)、2940(s)、2865(ll)、1455(m
)、1375(m)、1338(v)、1290(v)
、1252(v)、1235(m)、1168(m)、
1104(s)、1160(m)、1000(v) 、
945(m)。’ H−NIJRδ : 1.45−
1.85(m、10B)、3.72 (d、2H,J=
2Hz)、4.40(s、IH)、4.57(d。
1)1. J−6H2)、4−81 (d、lH,J
−6Hz)、5.42(s。
−6Hz)、5.42(s。
IH)。HR−MASS実測値: m/ z230.1
131. C+1HzzOsに対する計算値230.1
153゜ 実施例 2 6−ジオキシ−3,4−0−シクロヘキシリデン−し−
アリトール 金属マグネシウム52.8g(2,17モル)にエーテ
ル(210+*Q)とヨウ素の結晶(少量)を加えて水
冷下、ヨウ化メチル3249 (2,28モル)のエー
テル(100+iα)溶液のうち約100i+2を注意
深く滴下した。反応が開始したら、ゆるやかに撹拌しな
がら残りのヨウ化メチル溶液を穏やかな還流を維持する
程度の速さで滴下した。滴下終了後、水浴を除去し室温
下で45分間撹拌しI;。
131. C+1HzzOsに対する計算値230.1
153゜ 実施例 2 6−ジオキシ−3,4−0−シクロヘキシリデン−し−
アリトール 金属マグネシウム52.8g(2,17モル)にエーテ
ル(210+*Q)とヨウ素の結晶(少量)を加えて水
冷下、ヨウ化メチル3249 (2,28モル)のエー
テル(100+iα)溶液のうち約100i+2を注意
深く滴下した。反応が開始したら、ゆるやかに撹拌しな
がら残りのヨウ化メチル溶液を穏やかな還流を維持する
程度の速さで滴下した。滴下終了後、水浴を除去し室温
下で45分間撹拌しI;。
得られたヨウ化メチルマグネシウム溶液を食塩−氷浴に
て−lO℃まで冷却し、2.3−0−シクロへキシリデ
ン−D−リボース50.0g(0,217モル)のTH
F (40012)溶液を1時間かけて、内温を5°C
以下に保って滴下した。滴下終了後水浴を除去し、室温
下5時間撹拌し次いで1晩静置した。
て−lO℃まで冷却し、2.3−0−シクロへキシリデ
ン−D−リボース50.0g(0,217モル)のTH
F (40012)溶液を1時間かけて、内温を5°C
以下に保って滴下した。滴下終了後水浴を除去し、室温
下5時間撹拌し次いで1晩静置した。
反応液を食塩−氷浴で冷却し、ゆっくり撹拌しながら飽
和塩化アンモニウム水溶液(5001112)を滴下し
l;。生成した固形物に更に水(400m+2)を加え
て室温下1時間撹拌し灰白色のスラリー状の反応液に酢
酸エチル(500mffi)を加えて抽出した。更に水
層を酢酸エチル(500+(2)で3回抽出し、合せた
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾
燥゛後減圧濃縮した。得られた橙色の粗生成物50.8
9をシリカゲルクロマトグラフィー(Sins : 3
50g、 CHCJ)で精製し、淡黄色オイルとして目
的のトリオール48.7gを得た(収率91%)。
和塩化アンモニウム水溶液(5001112)を滴下し
l;。生成した固形物に更に水(400m+2)を加え
て室温下1時間撹拌し灰白色のスラリー状の反応液に酢
酸エチル(500mffi)を加えて抽出した。更に水
層を酢酸エチル(500+(2)で3回抽出し、合せた
有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾
燥゛後減圧濃縮した。得られた橙色の粗生成物50.8
9をシリカゲルクロマトグラフィー(Sins : 3
50g、 CHCJ)で精製し、淡黄色オイルとして目
的のトリオール48.7gを得た(収率91%)。
n231.4870、(a )26+ 20.9°(c
m 1.20.CH(Js)。
m 1.20.CH(Js)。
D D
IRy max(f目m)cm−’ : 3350(s
)、2940(s)、1455(o+)、1372(m
)、1338(v)、1280(m)、1235(v)
。
)、2940(s)、1455(o+)、1372(m
)、1338(v)、1280(m)、1235(v)
。
1170(+m)、1100(s)、1045(s)、
942(m)、905(m)。
942(m)、905(m)。
’H−NMRδ : 1.34(d、3H,J−6Hz
)、1.30〜1.45(bs、2)り、1.45〜1
.70(s、8H)、3.60(b、3H)、3.65
−4.15(m、 6H)。HR−MASS実測値:
246.1438゜C+1HzzOsに対する計算値:
246.1466゜別法として、次の反応操作によっ
て同様に6−ジオキシ−3,4−0−シクロヘキシリデ
ン−し−アリトールを得I;。
)、1.30〜1.45(bs、2)り、1.45〜1
.70(s、8H)、3.60(b、3H)、3.65
−4.15(m、 6H)。HR−MASS実測値:
246.1438゜C+1HzzOsに対する計算値:
246.1466゜別法として、次の反応操作によっ
て同様に6−ジオキシ−3,4−0−シクロヘキシリデ
ン−し−アリトールを得I;。
金属マグネシウム1.83g(75,3ミリモル)にT
HF(38TAQ)とヨウ素の結晶(少量)を加えて、
室温下激しく撹拌しながら塩化メチルガスを吹き込んだ
。反応が開始したらTHFがゆるやかな還流を維持する
程度に水浴にて冷却した。マグネシウム片が完全に反応
した後、塩化メチルガスの吹き込みを中止し、室温下3
0分間撹拌した。得られた塩化メチルマグネシウム溶液
を食塩−氷浴にて−lO℃まで冷却し、2.3−0−シ
クロへキシリデン−〇−リボース1.73g(75,1
ミリモル)のT旺溶液(20m(2)を30分間かけて
、内温を5°C以下に保って滴下した。滴下終了後水浴
を除去し、室温下に5時間撹拌し、次いで反応液を食塩
−氷浴で冷却し、ゆっくり撹拌しながら飽和塩化アンモ
ニウム水溶液(20@(2)を滴下した。
HF(38TAQ)とヨウ素の結晶(少量)を加えて、
室温下激しく撹拌しながら塩化メチルガスを吹き込んだ
。反応が開始したらTHFがゆるやかな還流を維持する
程度に水浴にて冷却した。マグネシウム片が完全に反応
した後、塩化メチルガスの吹き込みを中止し、室温下3
0分間撹拌した。得られた塩化メチルマグネシウム溶液
を食塩−氷浴にて−lO℃まで冷却し、2.3−0−シ
クロへキシリデン−〇−リボース1.73g(75,1
ミリモル)のT旺溶液(20m(2)を30分間かけて
、内温を5°C以下に保って滴下した。滴下終了後水浴
を除去し、室温下に5時間撹拌し、次いで反応液を食塩
−氷浴で冷却し、ゆっくり撹拌しながら飽和塩化アンモ
ニウム水溶液(20@(2)を滴下した。
生成しI;固形物に更に水(2f)!IR)を加えて室
温下に1時間撹拌し、灰白色のスラリー状の反応液に酢
酸エチル(40肩ff)を加えて抽出した。更に水層を
酢酸エチル(40m12)で抽出し、合せた有機層を水
、飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥後減圧濃
縮した。得られI;無色の粗生成物1.70gをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ(Stow : 40g、
、CHCQs)で精製し、無色オイルとして目的のトリ
オール1.51gを得た(収率82%)。
温下に1時間撹拌し、灰白色のスラリー状の反応液に酢
酸エチル(40肩ff)を加えて抽出した。更に水層を
酢酸エチル(40m12)で抽出し、合せた有機層を水
、飽和食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥後減圧濃
縮した。得られI;無色の粗生成物1.70gをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ(Stow : 40g、
、CHCQs)で精製し、無色オイルとして目的のトリ
オール1.51gを得た(収率82%)。
実施例 3
5−デオキシ−2,3−0−シクロヘキシリデン−し−
リボース トリオール46.Og(0,187モル)のエーテル(
700m12)溶液に水冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム
54.09(0,253モル)の水(400I2)溶液
をゆっくり注加し、1時間撹拌した後有機層を分取し、
水層を酢酸エチル(800mff)で2回抽出した。合
わせた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水
MgSO4で乾燥後濃縮し淡黄色オイル33.9gを得
I;。これをシリカゲルクロマトグラフィー(5ins
; 3009. CHCΩ、)で精製し、微黄色オイ
ルとして目的の5−デオキシ−2,3−0−シクロヘキ
シリデン−し−リボース30.5gを得た(収率76%
)。
リボース トリオール46.Og(0,187モル)のエーテル(
700m12)溶液に水冷下メタ過ヨウ素酸ナトリウム
54.09(0,253モル)の水(400I2)溶液
をゆっくり注加し、1時間撹拌した後有機層を分取し、
水層を酢酸エチル(800mff)で2回抽出した。合
わせた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水
MgSO4で乾燥後濃縮し淡黄色オイル33.9gを得
I;。これをシリカゲルクロマトグラフィー(5ins
; 3009. CHCΩ、)で精製し、微黄色オイ
ルとして目的の5−デオキシ−2,3−0−シクロヘキ
シリデン−し−リボース30.5gを得た(収率76%
)。
n231.4818、(a )M6+ 36.lo(c
−1,19,CHCffs)。
−1,19,CHCffs)。
IRy +max(film)c+m−’ = 343
0(s)、2940(s)、2865(m)、1455
(m)、1375(m)、1338(v)、1285(
v)。
0(s)、2940(s)、2865(m)、1455
(m)、1375(m)、1338(v)、1285(
v)。
1232(w)、1168(n+)、1105(s)、
1062(s)、995(m)。
1062(s)、995(m)。
944(m)、’H−NMRδ : 1.34(d、3
H,J−7Hz)、1.30〜1.50(m、2H)、
1.55〜1.85(m、8H)、3.51(d、LH
,J=2Hz)、4.36(q、18.J−6Hz)、
4.55(d、Hl、J−6Hz)、4.66(d、1
B、J−Hz)、5.44(d、 IH,J −2Hz
)、 HR−MASS実測値: 214.1,202゜
C++H+i0aに対する計算値: 214.1204
゜実施例 4 5−デオキシ−L−リボース 5−デオキシ−2,3−0−シクロヘキシリデン−し−
リボース27.39(0,128モル)の1.4−ジオ
キサン(150tQ)溶液に0.28 HCQ水(15
0+a(1)を加え、浴aaO℃で3時間、更に70℃
で7時間反応させた後反応液を冷却して希アンモニア水
でpH7とした。次いで反応液を全量の173まで減圧
濃縮し、残液をクロロホルム(200mff)で2回洗
浄した後液を濃縮して14.7gの黄色オイルを得た。
H,J−7Hz)、1.30〜1.50(m、2H)、
1.55〜1.85(m、8H)、3.51(d、LH
,J=2Hz)、4.36(q、18.J−6Hz)、
4.55(d、Hl、J−6Hz)、4.66(d、1
B、J−Hz)、5.44(d、 IH,J −2Hz
)、 HR−MASS実測値: 214.1,202゜
C++H+i0aに対する計算値: 214.1204
゜実施例 4 5−デオキシ−L−リボース 5−デオキシ−2,3−0−シクロヘキシリデン−し−
リボース27.39(0,128モル)の1.4−ジオ
キサン(150tQ)溶液に0.28 HCQ水(15
0+a(1)を加え、浴aaO℃で3時間、更に70℃
で7時間反応させた後反応液を冷却して希アンモニア水
でpH7とした。次いで反応液を全量の173まで減圧
濃縮し、残液をクロロホルム(200mff)で2回洗
浄した後液を濃縮して14.7gの黄色オイルを得た。
一方クロロホルム層は濃縮し5.009の黄色オイルと
して未反応原料を回収しl;。得られた粗5−デオキシ
−し一リボースは分析用としてその一部をメタノール中
フェニルヒドラジンと反応させヒドラゾンとし、残りは
直ちに次の反応の原料として用いた。
して未反応原料を回収しl;。得られた粗5−デオキシ
−し一リボースは分析用としてその一部をメタノール中
フェニルヒドラジンと反応させヒドラゾンとし、残りは
直ちに次の反応の原料として用いた。
フェニルヒドラゾンとして分析、rn、p、11.5〜
117℃。IRy wax(KBr)cm−’ : 3
450(s)、 3270(s)。
117℃。IRy wax(KBr)cm−’ : 3
450(s)、 3270(s)。
3200(s)、 2940(m)、 1610(
s)、 1532(m)、1500(m)。
s)、 1532(m)、1500(m)。
1452(m)、 1432(v)、1410(v)、
1340(v)、 1250(v)。
1340(v)、 1250(v)。
1260(s)、 1140(m)、1125(m)、
1062(s)、 1010(s)。
1062(s)、 1010(s)。
928(w)、 888(m)。
実施例 5
Q−ビオプテリン
実施例4において得られた粗5−デオキシ−し一リボー
ス14.7gをメタノール(150讃Q)に溶解し、フ
ェニルヒドラジン12.0g(0,111モル)と酢酸
(0,1m4)を加えて室温下2時間静置した後、反応
液を減圧濃縮した。残渣をIPE及びヘキサンで洗浄し
得られた粗フェニルヒドラゾン約18.9gを次の反応
に供した。
ス14.7gをメタノール(150讃Q)に溶解し、フ
ェニルヒドラジン12.0g(0,111モル)と酢酸
(0,1m4)を加えて室温下2時間静置した後、反応
液を減圧濃縮した。残渣をIPE及びヘキサンで洗浄し
得られた粗フェニルヒドラゾン約18.9gを次の反応
に供した。
3.5.6− )リアミノピリミジノール・2塩酸塩1
8.09(0,084モル)をメタノール・水(3・2
)混液(540mm)に懸濁させ・これにメルカプトエ
タノール(1,otQ)を滴下し、続いて先に調製した
粗フェニルヒドラゾン18.9gをメタノール・水(3
・2)混液200+iQに溶解して注加した。
8.09(0,084モル)をメタノール・水(3・2
)混液(540mm)に懸濁させ・これにメルカプトエ
タノール(1,otQ)を滴下し、続いて先に調製した
粗フェニルヒドラゾン18.9gをメタノール・水(3
・2)混液200+iQに溶解して注加した。
アルゴン雰囲気中、室温下にて1時間撹拌した後60″
〜70℃で40分間加熱撹拌した。反応液を一1θ℃ま
で冷却した後、ヨウ素409(0,158モル)、ヨウ
化カリウム66g(0,398モル)、フェリシアン化
カリウム40g(0,122% k )及び80%ギ酸
(40m12)を水(lQ)に溶解し10分間で注加し
た。0℃で1.5時間空気を吹き込み反応した後、反応
液を減圧濃縮し、残渣を10%アンモニア水(IQ)で
抽出し、不溶物を炉去後、炉液を濃縮し、残渣を再度2
%アンモニア水(2a)に溶解してイオン交換樹脂カラ
ムクロマトグラフィー(DOWEXI X 8 ; 1
0c+xX 40cva ; 0.15Nギ酸アンモニ
ウム緩衝液(pH9))により分離を行った。流出液を
減圧濃縮し、残渣を10%アンモニア水(240mff
)に溶解し活性炭により脱色した。液を全量の1/3ま
で減圧濃縮し、水冷下1晩静置後、析出しl;淡黄色固
体を氷水、エタノールで洗浄し、真空乾燥(80°0.
6h)I、テff−ビオプテリン5.0h(0,021
モル)を得た。
〜70℃で40分間加熱撹拌した。反応液を一1θ℃ま
で冷却した後、ヨウ素409(0,158モル)、ヨウ
化カリウム66g(0,398モル)、フェリシアン化
カリウム40g(0,122% k )及び80%ギ酸
(40m12)を水(lQ)に溶解し10分間で注加し
た。0℃で1.5時間空気を吹き込み反応した後、反応
液を減圧濃縮し、残渣を10%アンモニア水(IQ)で
抽出し、不溶物を炉去後、炉液を濃縮し、残渣を再度2
%アンモニア水(2a)に溶解してイオン交換樹脂カラ
ムクロマトグラフィー(DOWEXI X 8 ; 1
0c+xX 40cva ; 0.15Nギ酸アンモニ
ウム緩衝液(pH9))により分離を行った。流出液を
減圧濃縮し、残渣を10%アンモニア水(240mff
)に溶解し活性炭により脱色した。液を全量の1/3ま
で減圧濃縮し、水冷下1晩静置後、析出しl;淡黄色固
体を氷水、エタノールで洗浄し、真空乾燥(80°0.
6h)I、テff−ビオプテリン5.0h(0,021
モル)を得た。
m、p、> 300°C(約270℃で褐変)。(a
岩65.0’(c セ0.2 + 0− IN HCl
2) o I Ry wax (KBr)cm−’ :
3400(s)、 3270(s)、 2800(v)
、 1720(m)、1680(s)。
岩65.0’(c セ0.2 + 0− IN HCl
2) o I Ry wax (KBr)cm−’ :
3400(s)、 3270(s)、 2800(v)
、 1720(m)、1680(s)。
1535(n)、 1412(v)、 1290(w)
、 1125(v)。’ H−NMRδ: 1.17(
d、3H,J・6Hz)、422(q 、 1B 、
J−6Hz)、4−94(a 、 l H、J−5Hz
)、8−96(s、IH)。元素分析:実測値、 c
、 43.62. H; 4.83. N : 28.
45%。
、 1125(v)。’ H−NMRδ: 1.17(
d、3H,J・6Hz)、422(q 、 1B 、
J−6Hz)、4−94(a 、 l H、J−5Hz
)、8−96(s、IH)。元素分析:実測値、 c
、 43.62. H; 4.83. N : 28.
45%。
CsH+ +N5Os・1/2 H,Oに対する計算値
、 C、43,90゜H,4,,91,N ; 28
.44%。
、 C、43,90゜H,4,,91,N ; 28
.44%。
実施例 6
Q−ビオプテリン
フェニルヒドラゾン28.59(0,127モル)をピ
リジン(200+m(2)に溶解し、これに無水酢酸(
100+112)を加えて室温下2時間静置した後、反
応液をトルエン(20h+ff)で希釈し減圧濃縮した
。
リジン(200+m(2)に溶解し、これに無水酢酸(
100+112)を加えて室温下2時間静置した後、反
応液をトルエン(20h+ff)で希釈し減圧濃縮した
。
更に残渣にトルエン(200m12)を加えて減圧濃縮
した。得られたトリアセチル体をメタノール’ (40
0m12)とピリジン(90mff)の混液に溶解し、
続いてこれにハイドロサルファイドナトリウム3.0g
(0,017モル)、酢酸ナトリウム・3水和物38.
5g(0,283モル)の水(900mM)溶液と3.
5.6−トリアミノピリミジノール・硫酸塩30.0g
(0,125モル)の水(1200tQ)懸濁液を順次
注加し、アルゴン置換して浴温40〜45℃で終日反応
させた。得られた赤かっ色均−溶液にヨウ素75.0g
(0,926モル)のメタノール(900+!+2)溶
液を約50分間で滴下しI;。反応液を約300m12
まで濃縮し、赤かっ色懸濁溶液を食塩−氷浴で1時間冷
却し析出物を枦取した。これを冷水(160IIIQ)
、冷エタノール(300mQ)、エーテル(300m1
2)で洗浄し、粗ジアセチルビオプテリンを得た。
した。得られたトリアセチル体をメタノール’ (40
0m12)とピリジン(90mff)の混液に溶解し、
続いてこれにハイドロサルファイドナトリウム3.0g
(0,017モル)、酢酸ナトリウム・3水和物38.
5g(0,283モル)の水(900mM)溶液と3.
5.6−トリアミノピリミジノール・硫酸塩30.0g
(0,125モル)の水(1200tQ)懸濁液を順次
注加し、アルゴン置換して浴温40〜45℃で終日反応
させた。得られた赤かっ色均−溶液にヨウ素75.0g
(0,926モル)のメタノール(900+!+2)溶
液を約50分間で滴下しI;。反応液を約300m12
まで濃縮し、赤かっ色懸濁溶液を食塩−氷浴で1時間冷
却し析出物を枦取した。これを冷水(160IIIQ)
、冷エタノール(300mQ)、エーテル(300m1
2)で洗浄し、粗ジアセチルビオプテリンを得た。
これを3.512の熱水に溶解し活性炭で脱色し、食塩
−氷浴で2時間冷却し析出した淡黄色固体を戸数し、冷
水(50m12) 、冷エタノール(50盾Q)、エー
テル(50票+2)で洗浄し、乾燥し12.99(0,
040モル)のジアセチルビオプテリンを得た。次いで
このジアセチル体を38 H(j!(130tQ)に溶
解し50℃〜60℃で3時間加熱反応した後、反応液を
減圧濃縮し残った赤色シロップを希アンモニア水(20
0Q)で抽出した。抽出液を残量50mQまで減圧濃縮
し、液を冷蔵中で1晩静置した。析出しl;淡黄色固体
を戸数し、冷水(20+aR) 、冷エタノール(20
++Q) 、エーテル(2011I2)で洗浄し乾燥し
た得られた固体を20%酢酸水より再結晶化し、a−ビ
オブチリ79.9h (0,042モル)を得た。
−氷浴で2時間冷却し析出した淡黄色固体を戸数し、冷
水(50m12) 、冷エタノール(50盾Q)、エー
テル(50票+2)で洗浄し、乾燥し12.99(0,
040モル)のジアセチルビオプテリンを得た。次いで
このジアセチル体を38 H(j!(130tQ)に溶
解し50℃〜60℃で3時間加熱反応した後、反応液を
減圧濃縮し残った赤色シロップを希アンモニア水(20
0Q)で抽出した。抽出液を残量50mQまで減圧濃縮
し、液を冷蔵中で1晩静置した。析出しl;淡黄色固体
を戸数し、冷水(20+aR) 、冷エタノール(20
++Q) 、エーテル(2011I2)で洗浄し乾燥し
た得られた固体を20%酢酸水より再結晶化し、a−ビ
オブチリ79.9h (0,042モル)を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)2,3位の水酸基をアセタール基で保護したD−リ
ボースをメチルマグネシウムハライドと反応させて得ら
れた3,4位の水酸基を保護したヘキサン−1,2,3
,4,5−ペンタオールの1,2位を酸化的に開裂して
2,3位の水酸基を保護した5−デオキシ−L−リボー
スとし、これを脱アセタール化して5−デオキシ−L−
リボースとし、これをフエニルヒドラジンと反応させて
5−デオキシ−L−リボースフエニルヒドラゾンとし、
必要によってはこの5−デオキシ−L−リボースフエニ
ルヒドラゾンをアシル化し、このヒドラゾンまたはアシ
ル化されたヒドラゾンを3,5,6−トリアミノピリミ
ジノール塩と縮合させ、次いでこの縮合物を酸化するか
またはこの酸化反応生成物がアシル化されている場合は
脱アシル化することを特徴とするブリテン誘導体の製造
法。 2)5−デオキシ−L−リボースフエニルヒドラゾン。
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EP90103683A EP0385336B1 (en) | 1989-02-28 | 1990-02-26 | Processes for the preparation of pterin derivatives |
DE9090103683T DE69001767T2 (de) | 1989-02-28 | 1990-02-26 | Verfahren zur herstellung von pterin-derivaten. |
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Cited By (2)
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JP2011508781A (ja) * | 2008-01-07 | 2011-03-17 | ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド | テトラヒドロビオプテリンの合成方法 |
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EP1708690B1 (en) | 2003-11-17 | 2016-07-20 | BioMarin Pharmaceutical Inc. | Treatment of phenylketonuria with bh4 |
CA2581814C (en) * | 2004-11-17 | 2015-10-13 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Stable tablet formulation of tetrahydrobiopterin |
EP1669355A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Vasopharm Biotech GmbH | Aminotetrahydropteridines and processes for manufacture thereof |
JP2009067695A (ja) * | 2007-09-11 | 2009-04-02 | Kaneka Corp | ビオプテリンの結晶多形、及びそれらの製造方法 |
US20110218339A1 (en) * | 2010-03-08 | 2011-09-08 | Kaneka Corporation | Crystalline polymorph of biopterin and production method thereof |
US9216178B2 (en) | 2011-11-02 | 2015-12-22 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Dry blend formulation of tetrahydrobiopterin |
WO2016189542A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Natco Pharma Ltd | Novel process for the preparation of sapropterin dihydrochloride and its key intermediate, l-biopterin |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH500999A (de) * | 1967-04-07 | 1970-12-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Pterinderivaten |
JPS5883691A (ja) * | 1981-11-13 | 1983-05-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 1′,2′−ジアシル−(6r,s)−5,6,7,8−テトラヒドロ−l−ビオプテリンおよびその製法 |
EP0318926B1 (en) * | 1987-11-30 | 1995-05-03 | Kabushiki Kaisha Vitamin Kenkyusyo | Intermediates for synthesizing 5,6,7,8-tetrahydro-L-erythro-biopterin and its derivatives |
JPH0221380A (ja) * | 1988-07-08 | 1990-01-24 | Sharp Corp | 画像処理装置 |
-
1989
- 1989-02-28 JP JP1045357A patent/JP2843592B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-23 US US07/485,274 patent/US5043446A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-26 AT AT90103683T patent/ATE90097T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-26 DE DE9090103683T patent/DE69001767T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-26 EP EP90103683A patent/EP0385336B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-27 CA CA002010980A patent/CA2010980C/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008525312A (ja) * | 2004-12-27 | 2008-07-17 | 白鳥製薬株式会社 | L−ビオプテリンの製造方法 |
JP2011508781A (ja) * | 2008-01-07 | 2011-03-17 | ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド | テトラヒドロビオプテリンの合成方法 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
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DE69001767D1 (de) | 1993-07-08 |
CA2010980A1 (en) | 1990-08-31 |
EP0385336A3 (en) | 1991-04-17 |
JP2843592B2 (ja) | 1999-01-06 |
US5043446A (en) | 1991-08-27 |
EP0385336B1 (en) | 1993-06-02 |
EP0385336A2 (en) | 1990-09-05 |
DE69001767T2 (de) | 1993-09-09 |
CA2010980C (en) | 1999-12-28 |
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LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |