JPH01143873A

JPH01143873A - プテリジン誘導体

Info

Publication number: JPH01143873A
Application number: JP29998087A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Tatsuhiko Suzuki; 建彦鈴木; Kunio Yagi; 國夫八木
Original assignee: BITAMIN KENKYUSHO KK
Current assignee: BITAMIN KENKYUSHO KK
Priority date: 1987-11-30
Filing date: 1987-11-30
Publication date: 1989-06-06
Anticipated expiration: 2011-12-25
Also published as: JP2567639B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規なプテリジン誘導体に係る。

本発明による化合物は、芳香族アミノ酸水酸化酵蕪の補
酵素であり且つ医薬としても有用な５．６，７．８−テ
トラヒドロ−し−エリスロービオプテリン（以下、ｒＢ
Ｈ４Ｊと略記する）やその関連物質を合成するための中
間体として用いることができる。

（従来の技術）ＢＨ，は芳香族アミノ酸水酸化酵素の補酵素であり、従
ってドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン、メ
ラトニンの生合成に必須の化合物であり、式にて示される構造を有している。

このＢＨ４が欠乏すると、悪性高フェニルアラニン血症
、パーキンソン病等の重篤な神経症が発症することが判
明しており、最近に至りこれら疾患による症状がＢＨ４
の投与により著しく改善されることが判明している。更
に、ＢＨ４は小児自閉症や欝病の治療にも有効であると
されている。

このように、有用な薬理学的性質を有しているために、
ＢＨ４の合成に関しては従来から種々の研究がなされて
きた０例えばＥ、　Ｌ、　Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ等“Ｊ、
　Ａｍ、　Ｃｂｓｍ、　Ｓｏｃ、”第７８巻、第５８６
８頁（１９５６年）、Ｈ，Ｒｅ腸ｂｏｌｄ等“Ｃｂｓｍ
、　Ｂｅｒ、”第９６巻、第１３９５頁（１９６３年）
、Ｅ、　ｃ、　Ｔａｙ１０ｒ等“Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｗ、　Ｓｏｃ、”第９８巻、第２３０１頁（１９７６年
）、Ｍ、　Ｖｉｓｃｏｎｔｉｎｉ等“Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈ
ｉｎ。

Ａｃｔａ”第５２巻、第１２２５頁（１９６９年）、同
５５巻、第５７４頁（１９７２年）、同６０巻、第２１
１頁（１９７７年）、同６２巻、第２５７７頁（１９７
９年）、Ｋ、　Ｊ、　Ｍ、　Ａｎｄｒｅｗｓ等“Ｊ、　
Ｃｈｅｗ。

Ｓｏｅ、　”　（ｃ）第９２８頁（１９６９年）、Ｓ、
　Ｍａｔｓｕｕｒａ　＠″Ｂａ１１．　Ｃｈｅｗ、　Ｓ
ｏｃ、Ｊｐｎ、”第４８巻、第３７６７頁（１９７５年
）、同５２巻、第１８１頁（１９７９年）、”Ｃｈｅｗ
、　Ｌｅｔｔ、”第７３５頁（１９８４年）、特開昭５
９−２１６８５、同５９−８２０９１、同６０−２０４
７８６等。

（発明が解決しようとする問題点）従来提案されてきたＢＨ４合成法は、側鎖の不斉源とし
て、何れも高価な糖を出発原料としている点に先ず問題
があり、更に合成に多段階を要し、不安定な中間体を経
由し、又反応処理が煩雑であるために、収率や純度の低
下を招き、然かも精製が面倒であり、従って工業的製造
に適用し難いのが実情であった。

（問題点を解決するための手段及び作用）本発明者等は
、ＢＨ４の実用的な合成法を開発するために、出発原料
が廉価なこと、合成工程数が少ないこと、収率が良好な
こと、出来得ればＢＨ４のみならず関連物質、即ち■４
類縁体の合成にも適用可能なこと等を考慮して研究を重
ねた結果、−最大（式中Ｒ１は水素、アルキル、アラルキル又はアリール
を意味し、Ｒ２はアルキル、ヒドロキシアルキル又はポ
リヒドロキシアルキルを意味し、１ｊｔｏ及びＲ１１は
同一又は異なり、水素又はアシルを意味し、ｎは５又は
それ以下の整数を意味し、ＨＸは酸を意味する）にて示
されるプテリジン誘導体がｉｔ　１１４及びその類縁体
合成用の中間体として好適であることを見出し、本発明
を完成するに至った。

本発明によるプテリジン誘導体の合成工程並びに該誘導
体からＢＩ３及びその類縁体の合成工程を示せば、下記
の通りである。尚、この工程図において、本発明による
プテリジン誘導体（Ｖ）に関して、Ｒ１０及びＲ１１が
共に水素を意味するものを（Ｖｏ）とした。

（ＶＴｌｌ）（ＴＸ）（丁）（式中Ｒ，，Ｒ２、ｎ及びＨｘは前記の意味を有し、Ｒ
，、Ｒ４及びＲ９同一又は異なり、アルキル、アラルキ
ル又はアリールを意味し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ）及びＲ８は
同一又は異なり、水素又はアシルを意味する）テトラヒドロフラニルピリミジン体（１）は、エポキシ
−テトラヒドロフラン体（ＩＸ）におけるエポキサイド
を２．４．５−）−リアミノピリミジン体（Ｖｌｌｌ）
により開裂させることにより製造することができる。

このテトラヒドロフラニルピリミジン体（Ｉ）は、アセ
タール部分を酸により加水分解させ且つアミノ基部分に
おいて閉環させることによって、ジヒドロプテリジン体
（ＩＩＩ’）又はテトラヒドロプテリジン体（ｒｖ’）
に変することができる。ジヒドロプテリジン体（ＩＩＩ
’）は、プテリジン環を酸ｆヒすることによって本発明
によるプテリジン体（Ｖｏ）に導くことができ、又アシ
ル化によりアシル−ジヒドロプテリジン体（ＩＩＩ”）
に導くことができる。このアシル−ジヒドロプテリジン
体（ＩＩＩ“）は、これにアルコール類を作用させれば
容易にアシル−テトラヒドロプテリジン体（ＩＶ”）と
なり、このアシル−テトラヒドロプテリジン体（ＩＶ”
）は、これを酸処理することによって再びジヒドロプテ
リジン体（ＩＩＩ’）に変することができる。一方、テ
トラヒドロプテリジン体（ＩＶ’）は酸処理によりジヒ
ドロプテリジン体（ＩＩＩ’）に変することができ、又
アシル化によりアシル−テトラヒドロプテリジン体（Ｉ
Ｖ″）に変することもできる。

本発明によるプテリジン体（Ｖｏ）は、その側鎖におけ
るカルボニルを還元することによりビオプテリン体（Ｖ
ｌ）に変することができ、この場合の還元はＳ、　Ｋａ
ｔｏｈ等″Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅ
ｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、”第１１８巻、第８５９頁（１９８４年
）が行っているようにセピアプテリンリダクターゼを用
いることにより、或は他の通常の還元試薬を用いること
により実施することができる。尚、ビオプテリン体（Ｖ
ｌ）からテトラヒドロビオプテリン体（ＶＩＩ）への変
換は、Ｓ、　Ｍａｔｓｕｕｒａ等“Ｃｈｅｗ、　Ｌｅｔ
ｔ、”第７３５頁（１９８４年）、特開昭５９−２１６
８５、同５９−８２０９１及び同６０−２０４７８６等
において既に報告されている。

上記の合成工程において、置換基Ｒ１が水素を意味し且
つＲ３がメチルの場合には最終生成物としてＢＨ，が生
成し、Ｒ１が水素を意味し且つＲ２がヒドロキシメチル
の場合にはネオプテリンが生成する。従って本発明によ
るプテリジン誘導体（Ｖ）を用いることにより、旧■４
のみならず、種々の類縁体を廉価に且つ容易に合成する
ことが可能となる。

（実施例等）次に、実施例及び参考例により本発明を更に具体的に且
つ詳細に説明する。

２−メチルフラン１２３ｇ　（１，５０ｍｏｌ）、炭酸
ナトリウム３１１１ｇ　（３，００ｍｏｌ）及びメタノ
ール２１８０＋＊ｌの混合物を攪拌下に、ドライアイス
−アセトン浴により一７５℃に冷却させた。臭素２４０
ｇ　（１，５０ｍｏｌ）を溶解かせたジクロルメタン８
７．９ｍｌを、上記の冷混合物に緩徐に４時間をかけて
滴下した。

滴下完了後に反応溶液を室温に戻し、析出した臭化ナト
リウムを濾去し、濾液に飽和食塩水を添加し、次いでジ
クロルメタンで３回抽出した。

ジクロルメタン層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。その後、エバポレータにより
浴温５０℃以下で濃縮させ、減圧蒸留に供して表題化合
物を１７１ｇ得た（収率７９．１％）。

沸点：５４℃（ｂｐｔ４） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、　、δｐｐｍ）　
：１．５１．１．５７　（３１１，ｓ　ｘ　２．−Ｃ８
４）３．１２．３．２０　（３Ｈ，ｓ　ｘ　２．−０Ｃ
Ｈ３）３．４３．３．５０　（３１１，ｓ　ｘ　２．−
０ＣＩｈ）５．４ｇ、　５．７６　（Ｉｌｌ、　５位の
プロトン）５．９６　　　　（２１１，ｍ、オレフィン
プロトン）シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ・０．５３．０．５９　（ヘキサン：酢酸エチル＝
　５　：　１）２．５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ−２−メチルフ
ラン２１．６ｇ　（１５０＋ｕ＋ｏｌ）、ベンゾニトリ
ル１７．０ｇ（１６５ｍｍｏｌ）及びメタノール４０１
の混合物を６０℃に加熱し、この混合物を水酸化ナトリ
ウムによ’）　ｐＨｔｒ　７．５０−８．００　ニ維持
しながら、３１％過酸化水素水１１．０ｇ　（１００ｍ
ｍｏｌ）を緩徐に、２．５時間かけて滴下させた０次い
で、この反応溶液を６０℃に且つｐＨを７．５０−８．
００に維持しながら更に１７．５時間反応させた。

沃素滴定により過酸化物がすべて消費されたことを確認
した後に、反応混合物を室温まで冷却させ、水６０ｍ１
を添加し、クロロホルムにより　３回抽出した。クロロ
ホルム層を水により　３回洗浄した後にペンタンを添加
し、析出したベンズアミドを濾去する。濾液を濃縮させ
て粗生成物３０．７ｇを得た。この粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチ
ル・６：ｌ）に供して表題化合物を２．２１ｇ得た（収
率　：９．２％）。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、、δｐｐｍ）　：
１．５１　　（３Ｈ，ｓ、　−Ｃ８４）３ｊ３　　（３
Ｈ，ｓ、　−０ＣＲｓ）３．４７　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　＝　２．７）１ｚ、　３位のプロトン）３．５２　　（３Ｈ，ｓ、　−０ＣＨ３）３．６７　　
（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　＝　２．７Ｈｚ、　４位のプ
ロトン）５．１０　　（１１，ｂｒ、ｓ、　５位のプロトン）シ
リカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．４７　（ヘキサン：酢酸エチル＝　２　
：　１）２．４．５−）リアミノ−６−ヒドロキシピリミジン硫
酸塩８．６６ｇ　（３６，２＋＊ｍｏｌ）をエタノール
１８ｍ１に懸濁させ、これに蒸留水７２．５ｍｌに溶解
させた炭酸ナトリウム７．６９ｇ　（７２，５＋ａｍｏ
ｌ）を添加した。この溶液において、炭酸ガスによる発
泡が終了した後に、エタノール１８３ｍｌに溶解させた
３、４−エポキシ−２，５−ジメトキシ−２−メチルテ
トラヒドロフラン２．９０ｇ　（１８，１ｍ＋＋＋ｏｌ
）を添加し、窒素ガス雰囲気下に１００℃に加熱して６
９時間にわたり反応させた。

反応混合物を室温まで冷却させた後に、メタノール５０
１を添加し、析出した固体を濾去し、濾液を濃縮させ、
メタノール５０１を添加し、不溶物を濾去した。得られ
た濾液を濃縮させ、粗生成物を得た。この粗生成物を、
イヤトロビーズを用いたカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：メタノール）に供して表題化合物を２．９４ｇ
得た（収率　：　５３．９％）。

ＩＨ−ＮＭＲスペクトル（ピリジン−Ｄ５＋δｐｐｍ）
　：１．７４　　（３Ｈ，ｓ、　−Ｃ８４）３．４４　
　（３Ｈ，ｓ、　−０ＣＲｓ）３．４９　　（３Ｈ，ｓ
、　　−０ＣＨ３）３．８１　　（ＩＨ，ｌ、　４’位
のプロトン）４．７１　　（１１，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　：
６Ｈｚ、　３゛位のプロトン）５４ｇ　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　：５Ｈｚ、　５゛
位のプロトン）Ｉ！ＩＣ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ、、δｐｐ
ｍ）：１９．４．４ｇ、１．５５．２．７０．１．７？
、２．９ｇ、１゜１０７．０．１０８．０．１５２．２
．１６０．９．１６１．４ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤
、　ｃｍ−’）　：３３２８、　１５８８ＭＳスペクトル（Ｅｌ）　：３０１　　（Ｍ十）、　　２邑９シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．２７　（クロロホルム：メタノール＝５
：ｌ）参考例１に記載の方法により得た２、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−］４°−（３°−ヒドロキシ−２°
、５°−ジメトキシ−２°−メチルテトラヒドロフラニ
ル）ｌピリミジン１０ｍｇ　（０，０３３＋ｕ＋ｏｌ）
に６Ｎ−塩酸１００μｍを添加し、室温で１０分間攪拌
した後に、直ちに真空ポンプを用いて濃縮させることに
より表題化合物（粗製物）を９ｍｇ得た。

この物質は、塩酸中では次式に示される平衡状態を呈す
る。

’Ｈ−ＮＭＲスヘクト／しく２０％　ＤＣＩ、δｐｐｍ
）　二２．５１．２．５４　　（３Ｈ，ｓ　ｘ　２．−
Ｃ８４）４．１？、　４ｊ７　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　
ｂｒ、ｓ、　Ｊ−７１１ｚ。

６位のプロトン）４．８８　　　　　（ｂｒ、ｄ、　Ｊ　ニアＨｚ、　１
’位のプロトン）５．６５．５．７４　　（１１，ｂｒ、ｓ　ｘ　２．７
位のプロトン）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤、　ｃｍ−’）　：３２６
０．１６．５０Ｍ５スペクトル（ＦＡＢ、ポジティブ）：２３ｇ　［（
Ｍ　＋　Ｈ）＋］、　１６５参考例１に記載の方法によ
り得た２、４−ジアミノ−６−ヒドロキシ−５−［４°
−（３′−ヒドロキシ−２゛、５−ジメトキシ−２′−
メチルテトラヒドロフラニル）ｌピリミジン７０ｍｇ　
（０，２３２ｍｍｏｌ）に酢酸３．０１を添加し、５０
℃で２０分間攪拌した０次いで、室温まで冷却させた後
に、真空ポンプを用いて減圧乾燥させることにより粗生
成物を得た。この粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィー（Ｈ開溶媒、クロロホルム：メタノール＝　５
　：　１）に供して表題化合物を１７．６＋ａｇ得た（
収率：２８　、２Ｘ）。

’トＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−０６，δｐｐｍ）　
：２．２２　　（３Ｈ，ｓ、　　−Ｃ１０）３．０３　
　（ＩＨ，＋ａ、　６位のプロトン）３．４９　　（３
Ｂ、　　ｓ、　　−０ＣＨｓ）４．１３　　（ＩＬ　ｂ
ｒ、ｔ、　１’位のプロトン）４．８８　　（１Ｂ、　
ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、　７位のプロトン）５．６９　　
（ｌ）ｌ、　ｂｒ、ｄ、　Ｊ　：６Ｈｚ、　１’位の水
酸基のプロトン）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル゛（ＤＭＳＯ−０６，δｐｐ
＋ａ）　：２６．６．５５．６．５５．７．７４．４．
９６．９．９８．５゜１５５．９．１５７．７．１５８
．１．２１０．４ＭＳスペクトル（Ｅｌ）　：２６９　（Ｍ＋）、　１９６シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．４８　（クロロホルム：メタノール・５
：１）髪ＪＪＬＬ参考例３に記載の方法により得た２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−７−メドキシー６−（１’−ヒドロキシ−２°
−オキソプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロプ
テリジン３０ｔａｇ　（０，１Ｂｍｍｏｌ）に６Ｎ−塩
酸６００μＩを添加し、室温下に１θ分間攪拌した後に
、真空ポンプを用いて濃縮させることにより表題化合物
（粗製物）を２３ｍｇ得な。

この化合物の物性データは参考例２に記載の値と合致し
た。

参考例１に記載の方法により得た２、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−［４’−（３’−ヒドロキシ−２°
、５°−ジメトキシ−２′−メチルテトラヒドロフラニ
ル）１ピリミジン２００ｍｇ　（０，６６４ｍｍｏｌ）
に６Ｎ−塩酸２．０（ｌｓｌを添加し、室温で１０分間
反応させた。

反応溶液の一部を採取し、真空ポンプを用いて濃縮乾燥
させた後に、ＩＩＩ−ＮＭＲスペクトルを測定した処、
２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−（１’−ヒドロキシ
−２゛−オキソプロピル）−５，６−シヒドロプテリジ
ン（この化合物の物性値については参考例２を参照）の
生成が認められた。

残余の反応溶液を、沃素６０ｈｇ　（２ｊ６ｍｍｏｌ）
のメタノール２．０ｈｌ懸濁液に添加し、更にメタノー
ル１．００ｍ１を添加した。

室温下に１０分間反応させた後に、蒸留水５．００ｍ１
を添加し、次いで炭酸ナトリウム７６４＋＊ｇ（７，２
１ａ＋＋ａｏｌ）を添加して中和させ、反応混合物に蒸
留水１０ｍ１を添加し、析出している黒褐色固体を濾取
した。この黒褐色固体を水洗し、メタノールで洗浄し、
真空ポンプを用いて乾燥させることによって表題化合物
を淡黄色固体として９９．２＋ａｇ得たく収率：　６３
．５％）。

’）ｌ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−１ｔ、、、δｐ
ｐｍ）　：２、１８　０１１．　’　ｓ、　−Ｃ１１３
）５．２４　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　：６１１７．、１’
位のプロトン）６．３３　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝６１
１ｚ、　１’位の水酸基のプロトン）６．９６　　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、　２位ノアミノ基ノフ
ロトン）１７１　　（ＩＨ，ｓ、　７位ノフロトン）ＩＲスペク
トル（ＫＢｒ錠剤、　ｃ＋ｓ−’）　：３２４８．１６
５２ミリＭＳスペクトル、　Ｃ，Ｈ８Ｎ、Ｏ，。

２３５　（Ｍ”）、　２１９．１９２．１７７、１６３
．１３６．１２２参考例１に記載の方法により得た２、
４−ジアミノ−６−ヒドロキシ−５−［４’−（３°−
ヒドロキシ−２°、５°−ジメトキシ−２′−メチルテ
トラヒドロフラニル）ｌピリミジン２２０ｍｇ　（０，
７３０ｍｎ＋ｏｌ）に６Ｎ−塩酸２．２０ｍ１を添加し
、室温下に１０分間反応させた後に、真空ポンプを用い
て濃縮させた。この濃縮溶液を水冷した後に、無水酢酸
３．５０ｍ１及びピリジン３．５０　ｍｌを添加し、室
温下に１時間攪拌して反応させた。不溶物を濾去した後
に、濾液をエーテル６０１中に投入し、析出する半固体
状物質をデカンテーションにより採取し、更にエーテル
で３回洗浄し、真空ポンプを用いて乾燥させることによ
り表題化合物（粗製物）を４００−ｇ得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ピリジン−”５＋δｐｐｍ）
　：２．１５．２４４．２．５４　　（３８ｘ　３．　
ｓ　ｘ　３゜ＣＨ３ＣＯｘ　２．−ＣＩＩ３）５．６２　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　８１（ｚ、
　１’位のプロトン）５．９６　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、　７位の
プロトン）６．２４　　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　
＝ＭＨｚ。

６位のプロトン）ＭＳスペクトル（ＦＡＩ、ポジティブ）：３２２　［（
Ｍ　＋　Ｈ）町費」コＬｊ− 参考例１に記載の方法により得た２、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−［４’−（３°−ヒドロキシ−２′
、５−ジメトキシ−２°−メチルテトラヒドロフラニル
）］ピピリジ２２２２０ｍｇ（０，７３０鳳ｍｏｌ）に
６Ｎ−塩酸２．２０ｍ１を添加し、室温下に１０分間攪
拌した後に、真空ポンプを用いて濃縮させた。この濃縮
溶液を氷冷した後に、無水酢酸３．５０ｍ１及びピリジ
ン３．５０　ｍｌを添加し、室温下に１時間攪拌して反
応させた。不溶物を濾去した後に、濾液をエーテル６０
１中に投入し、析出する半固体状物質をデカンテーショ
ンにより採取し、更にエーテルで３回洗浄し、真空ポン
プを用いて乾燥させた０次に、これにメタノール７１を
添加し、室温下に３０分間攪拌して反応させた。この反
応混合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒、クロロホルム：メタノール＝　５　：　１）に供し
て表題化合物を７３．９ｍｇ得た（収率：２８．８％）
。

’トＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄ、、δｐｐ鳳）：
１．９６．１．９９．２．１４　　（３）１　ｘ　３．
　ｓ　ｘ　３゜ＣＨ３ＣＯｘ　２．−Ｃ１０）３．１９　　　　　　　　（３Ｈ，ｓ、　−０ＣＨｓ）
４．５８　　　　　　　　（１１，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　＝
４．５Ｈｚ。

７位のプロトン）４．１１６　　　　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝　７
．３Ｈｚ。

１゛位のプロトン）５．２２　　　　　　　　（ｌｌｌ、　ｂｒ、ｄ、　Ｊ
　＝　？ｊＨｚ。

６位のプロトン）７．９１　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　＝
４．５Ｈｚ。

８位のプロトン） ”Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−０６，δｐｐｍ）
：２０．２．２１．７．２６．５．４７．５．５３．５
．７４．７゜＄１．９．９２．２．１５３．９．１５３
．３．１５７．４．１６９．５゜１７１．０．２０４．
１１Ｒスペクトル（ＫＢｒ錠剤、　ｃｍ−’）　：３３４
４．１７１０．１６１６シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．２７　（クロロホルム：メタノール＝５
：１）参考例１に記載の方法により得た２、４−ジアミノ−６
−ヒドロキシ−５−（４°−（３゛−ヒドロキシ−２°
、５°−ジメトキシ−２゛−メチルテトラヒドロフラニ
ル）ｌピリミジン１５０＋ａｇ　（０，４９８＋＋＋ｍ
ｏｌ）に酢酸１．５１を添加し、５０℃で２０分間攪拌
した０反応混合物を室温まで冷却させた後に、真空ポン
プを用いて減圧乾燥させた。このサンプルの一部を採取
して１１−ＮＭＲスペクトルを測定した処、２−アミノ
−４−ヒドロキシ−７−メドキシー６〜（１’−ヒドロ
キシ−２°−オキソプロピル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロプテリジン（この化合物の物性データについて
は参考例３を参照）の生成が認められた。

残余のサンプルを水冷した後に、無水酢酸２．５１及び
ピリジン２．５１を添加し、室温下に１時間攪拌し、次
いで反応系にエーテル５０１を添加した。析出した固体
状物質を濾取し、エーテルで洗浄した後に乾燥させて粗
生成物を９４．１Ｂ得た。この粗生成物をシリカゲル薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム：メタ
ノール・５：ｌ）に供して表題化合物を２０．０ｍｇ得
た（収率　：　１１．４％）。

’）Ｉ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−０６，δｐｐｍ
）　：２．０１．２．１０．２．１７　　（３１ｘ　３
．　ｓ　ｘ　３゜ＣＨ３ＣＯｘ　２．−ＣＲ２）３．４２　　　　　　　　（３Ｂ、　ｓ、　−０ＣＲｓ
）３．８３　　　　　　　　（１１，ｔａ、　６位の１
０トン）４．８６　　　　　　　　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ　＝
６．８Ｈｚ。

５位のプロトン）５．１８　　　　　　　　（１８，ｄ、　Ｊ　＝　２．
０Ｈｚ。

７位のプロトン）５．２８　　　　　　　　（Ｈｌ、　ｄ、　Ｊ　＝３．
４Ｈｚ。

１′位のプロトン）１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−Ｄａ、δｐｐｍ
）　：２０．３，２４．１．２７．０．５２．４，５５
．３．７？、７゜９６．６，１０３．６，１４８ｊ、１
５２．４，１５５．０．１６Ｂ、９゜１６９．６，２０
３．９ＭＳスペクトル（ＥＩ）　：３５３　（Ｍ″′）シリカゲルＴＬＣ：Ｒｆ　＝　０．４５　（クロロホルム：メタノール＝　
５　：　１）参考例６に記載の方法により得た２−アセタミド−５−
アセチル−４−ヒドロキシ−７−メドキシー６−（１’
−ヒドロキシ−２′−オキソプロピル）−５，６，７，
８−テトラヒドロプテリジン１０ａ＋ｇ　（０，０２８
＋ａｍｏｌ）に６Ｎ−塩酸３００μｍを添加し、室温下
に６時間攪拌して反応さ亡な後に、真空ポンプを用いて
濃縮させることにより表題化合物（粗製物）を６．５ｍ
ｇ得た。

（発明の効果）本発明による化合物を用いれば、医薬品として有用なり
Ｈ４、即ち５，６，７．８−テトラヒドロ−し−エリス
ロービオプテリンやその類縁体を簡便に且つ効率良く合
成することが可能となり、製造コストを低置ならしめる
ことができる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中Ｒ＿１は水素、アルキル、アラルキル又はアリー
ルを意味し、Ｒ＿２はアルキル、ヒドロキシアルキル又
はポリヒドロキシアルキルを意味し、Ｒ＿１＿０及びＲ
＿１＿１は同一又は異なり、水素又はアシルを意味し、
ｎは５又はそれ以下の整数を意味し、ＨＸは酸を意味する）にて示され
るプテリジン誘導体。
（２）Ｒ＿１が水素を意味していることを特徴とする、
特許請求の範囲第１項に記載のプテリジン誘導体。
（３）Ｒ＿１がアルキルを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載のプテリジン誘導体。
（４）Ｒ＿１がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル又はこれらの異性体を意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第３項に記載のプテリ
ジン誘導体。
（５）Ｒ＿１がアラルキルを意味していることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載のプテリジン誘導体
。
（６）Ｒ＿１がベンジル、キシリル又はフェネチルを意
味していることを特徴とする、特許請求の範囲第５項に
記載のプテリジン誘導体。
（７）Ｒ＿１がアリールを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載のプテリジン誘導体。
（８）Ｒ＿１がフェニル、トリル、アニシル又はナフチ
ルを意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第
７項に記載のプテリジン誘導体。
（９）Ｒ＿２がアルキルを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載のプテリジン誘導体。
（１０）Ｒ＿２がメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル又はこれらの異性体を意味している
ことを特徴とする、特許請求の範囲第９項に記載のプテ
リジン誘導体。
（１１）Ｒ＿２がヒドロキシアルキルを意味しているこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のプテリ
ジン誘導体。
（１２）Ｒ＿２がヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
又はヒドロキシプロピルを意味していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１１項に記載のプテリジン誘導体
。
（１３）Ｒ＿２がポリヒドロキシアルキルを意味してい
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のプ
テリジン誘導体。
（１４）Ｒ＿２が１，２−ジヒドロキシエチル、１，２
−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル又は１，２，３−トリヒドロキシプロピルを意味して
いることを特徴とする、特許請求の範囲第１３項に記載
のプテリジン誘導体。
（１５）Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１が共にアシルを意味
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のプテリジン誘導体。
（１６）Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１が同一又は異なるア
シルを意味し、そのアシルがアセチル、プロピオニル及
びベンゾイルから選択されたものであることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１５項に記載のプテリジン誘導体
。
（１７）Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１の一方が水素を意味
し、他方がアシルを意味していることを特徴とする、特
許請求の範囲第１項に記載のプテリジン誘導体。
（１８）アシルがアセチル、プロピオニル及びベンゾイ
ルから選択されたものであることを特徴とする、特許請
求の範囲第１７項に記載のプテリジン誘導体。
（１９）Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１が共に水素を意味し
ていることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
のプテリジン誘導体。
（２０）Ｒ＿１が水素を意味し、Ｒ＿２がメチルを意味
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記
載のプテリジン誘導体。
（２１）Ｒ＿１が水素を意味し、Ｒ＿２がヒドロキシメ
チル意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第
１項に記載のプテリジン誘導体。
（２２）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がメチルを意
味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
記載のプテリジン誘導体。
（２３）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキシ
メチルを意味していることを特徴とする、特許請求の範
囲第１項に記載のプテリジン誘導体。
（２４）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がメチルを
意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
に記載のプテリジン誘導体。
（２５）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキ
シメチルを意味していることを特徴とする、特許請求の
範囲第１項に記載のプテリジン誘導体。
（２６）Ｒ＿１が水素を意味し、Ｒ＿２がメチルを意味
し、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１が共に水素を意味してい
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のプ
テリジン誘導体。
（２７）Ｒ＿１が水素を意味し、Ｒ＿２がヒドロキシメ
チルを意味し、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１が共に水素を
意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
に記載のプテリジン誘導体。
（２８）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がメチルを意
味し、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１が共に水素を意味して
いることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の
プテリジン誘導体。
（２９）Ｒ＿１がブチルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキシ
メチルを意味し、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１が共に水素
を意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第１
項に記載のプテリジン誘導体。
（３０）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がメチルを
意味し、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１が共に水素を意味し
ていることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
のプテリジン誘導体。
（３１）Ｒ＿１がベンジルを意味し、Ｒ＿２がヒドロキ
シメチルを意味し、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１が共に水
素を意味していることを特徴とする、特許請求の範囲第
１項に記載のプテリジン誘導体。