JPS61275265A - レチノイン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｌ１上立上皿±！ 本発明はレチノイン酸誘導体に関し、更に詳しくは腫瘍
抑制作用を有し医薬として有用な１１２−２０．２０．
２０−トリフルオロレチノイン酸誘導体の新規な合成中
間体に関する。

。古 レチノイン酸に抗腫瘍作用がある事が１９７１年ボーラ
グ（Ｂｅ　ｌ　ｌａｇ）等により報告されて以来、種々
の関連誘導体の合成が精力的に試みられて来た。

１１２−２０．２０．２０−トリフルオロレチノイン酸
誘導体に関しては、ニー、イー、アサト（Ａ、Ｅ。

Ａｓａｔｏ）等〔ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミ
カル　ソサエティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）
　、１０４４９７９（１９８２））の報告がある。

しかしながら、そこに記載されている合成法では１１２
−２０，２０．２０−　）リフルオロレチノイン酸誘導
体の収率がきわめて低く、工業的合成法とは言い難い。

１１　　占　　　中るため　一 本発明者らは、立体選択的に、高純度のＵＺ　−２０，
２０，２０−トリフルオロレチノイン酸誘導体を収率よ
く合成する工業的方法を確立すべく鋭意検討を行なった
。

その結果、本発明の一般式 １６　　　　ｚ７　　　　　　１ｇ 〔式中Ｒは炭素数１〜６個のアルキル基を、また波線は
Ｅ体又は２体を示す、〕で表わされる新規な１１．１２
−デヒドロ−２０，２０，２０−トリフルオロレチノイ
ン酸誘導体が、立体選択的に、効率よ〈ｔｌＺ−２０，
２０，２０−トリフルオロレチノイン酸誘導体を合成す
る上で、極めて有用な合成中間体となり得る事を見い出
し本発明を一完成した。

一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、例えば以
下の製造法により得られる。

（反応式） 即ち１式（■）で表わされる１１　、１２−デヒドロ−
Ｃ，８−ケ）ン体に、一般式（ＩＩＩ）　　（式中、Ｒ
は前記と同じ意味を示す、〕で表わされるトリメチルシ
リル酢酸誘導体を、塩基の存在下反応させる事により本
発明の化合物（１）が得られる。更に詳述すれば、一般
式（１）および（ｍ）におけるＲは、炭素数１〜６＠の
アルキル基を表わし、直鎖１分枝または環状のいずれを
も含む。

例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−アミル、
イソアミル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル基などであ
る。

また、反応に使用される塩基は、特に限定は無く、アル
カリ金属水素化物〔水素化ナトリウムまたは水素化カリ
ウム〕、アルカリ金属アミド〔ナトリウムアミドまたは
カリウムアミド〕　、有機塩基〔トリエチルアミン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザ
ビシクロ（４゜３．０〕ノン−５−エンまたは１，４−
ジアザビシクロ（２、２、２）オクタン〕またはリチウ
ム化合物〔ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウムイソプロピル
シクロヘキシルアミドおよびジ（トリメチルシリル）リ
チウムアミド〕などである。

この反応に使用される溶媒は、芳香族炭化水素ｆｌ（ヘ
ンゼン、トルエンまたはキシレン〕、エーテル類〔ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン〕
、アミド類（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ、
Ｎ−ジメチルアセタミド〕およびジメチルスルホキシド
等である。

反応温度は、−７８℃から室温である０反応時間は、原
料化合物、使用される塩基の種類または反応温度により
異なるが、１０分間から２４時間である。ここに得られ
る一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、常法により単離
、精製する事が出来る。

上記反応により得られた一般式（Ｉ）で表わされる化合
物には、新たに生成した二重結合に起因する二種類の幾
何異性体（Ｅ体または２体）が存在するが、一般式（Ｉ
）はその幾何異性体の一種またはそれ等の混合物を意味
する。

本発明の化合物ＣＩ）は１種々の方法により容易に抗１
ｌｆｉ瘍作用を有する１１２−２０．２０．２０−トリ
フルオロレチノイン酸誘導体に導くことができる。

例えば下記一般式（１’Ｖ）で表わされる化合物は、以
下に示す方法により合成することができる。

（反応式） （！ｌ／） 即ち、一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物をパラ
ジウム系触媒を用いる接触還元（水素添加）反応に付す
事により、収率よく目的とするｔｌＺ　−２０，２０，
２０−トリフルオロレチノイン酸誘導体（■）〔式中、
Ｒは前記と同じ意味を示す、〕が得られる。

尺１目と丸！ 本発明の化合物は抗腫瘍作用を有し医薬として有用な１
１２−２０．２０．２０−トリフルオロレチノイン酸誘
導体を工業的に製造する上で極めて有利な合成中間体と
して利用することができる。

支ムｌ 以下に実施例および参考例をあげて本発明を具体的に説
明するが、これ等は本発明を限定するものではない。

実施例 ＋　　　　　工 １）　アルゴン気流下、リチウムイソプロピルシクロヘ
キシルアミド２２８厘ｇ（１，５５■■ｏ１）のテトラ
ヒドロフラン１０ａｌｌ溶液に、トリメチルシリル酢酸
エチル２４８ｍｇ（１，５５ｍｍｏ１）を−７８℃にて
加え、更に同温度にて１０分間攪拌した。これに１１．
１２−デヒドロ体史＜８ｈｇ　（ｆ、５５ｗ＊ａ１）の
テトラヒドロフラン３ｄ溶液を一７８℃にて加え、２０
分間攪拌した後、更に一２３℃で３０分反応させた０反
応後、反応液に３％塩酸水１５ｄを加え、ジエチルエー
テルで３回抽出した。抽出液を５％重曹水。

飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた油
状物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：メチレンクロリド＝４：１）、ついで中圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル±４０＝１）で分離精製し、フラクションｌとし
−（１３Ｅ−１１，１２−デヒドロ−２０，２０，２０
−トリフルオロレチノイン酸エチルエステル■　ｌ状物
）　１７５脂８を得た。

’）Ｉ−ＮＭＲ６＜　ｃｎｃｉ３）　：６．５３（ｓ、
ＩＨ，ＨＩＯ） ８．４３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１８，５Ｈｚ、Ｈ７）８．１
７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ、Ｈａ）５．６８（ｇ
、１１．　Ｈ，、） ４．２５（（１，２Ｈ，Ｊ−７）１２．０（：Ｈ２ＣＨ
３）２．１８（ｓ、３８．９−ＣＲ２） １．８９（ｇ、３１，５−ＣＲ２） １．３０（ｔ　、３Ｈ，Ｊ−７Ｈ２，０ＣＨ２（：Ｈａ
）１．０１（３，８Ｈ，！−ＣＭ３Ｘ２）１９、ＮにＲ
（ＣｒＪＣｌ　３）：　　＋　２．９７ＰＰ園　（ｓ）
外部標準物質：ベンゾトリフルオラ イドに比べ高磁場側を（＋）、低磁場 側を（−）と表示する。

２）更にフラクション２としテ１３Ｚ　−１１，１２−
デヒドロ−２０，２０，２０−）リフルオロレチノイン
酸エチルエステル±　（油状物）　１８８．５ＩＩｇを
得た。

高分解能質量分析”　２２Ｈ２□Ｆ３０２として計算値
：　３８０．１９ｆ１２ 実測値：　３８０．１９８１ １Ｒ（ＣＨ（Ｊｌ　３）　ｃｍ　　：　２１８０（Ｆ　
、−ＣＴＣ−）！７３５（ν、＞０） ’）Ｉ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ交３）： ［Ｊ、４１（ｓ、ＩＨ，Ｈｌｏ） ８．４１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ、　８７）８−
１３（ｄ　、ＩＨ，Ｊ−１８，５Ｈｚ、ｌ５）５．５８
（ｇ、ＩＨ，ＨＩ３） ４．２３（ｑ、２Ｈ９Ｊ−７Ｈｚ、−０（：Ｈ２ＣＨ３
）２．０７（３，３Ｈ２９−ＣＨ３） １．７０（ｇ、３Ｈ，５−ＣＨ５） １．３１（ｔ、３）１．Ｊ−７８２，−０ＣＲ２Ｃ’Ｈ
３）１．０８（ｇ、０Ｍ−１−ＣＨ３Ｘ２　）１９Ｆ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：　−２，８７ｐｐ會（ｓ）
参考例 上 前記実施例で得た！３２−１１．１２−デヒドロ体史１
８０鵬ｇ（０，５８履■ａｔ）をメタノール３ｄに溶解
した。これに触媒量のパラジウム−硫酸バリウムおよび
微量のキノリンを加え、水素雰囲気下で攪拌した。相当
量の水素の吸収後、触媒を濾別し、濾液を濃縮し得られ
た油状物を中圧カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝７９　：　１）で精製し、ＩＩＺ、１３２
−２０．２０．２０−　）リフルオロレチノイン酸エチ
ルエステル史（油状物）５８■客を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは炭素数１〜６個のアルキル基を、また波線
   はＥ体またはＺ体を示す。〕で表わされる１１，１２．
   −デヒドロ−２０，２０，２０−トリフルオロレチノイ
   ン酸誘導体。