KR20090063256A

KR20090063256A - 함불소 카타란틴 유도체, 이의 제조방법 및 빈카 이합체성 알카로이드 전구체로서의 용도

Info

Publication number: KR20090063256A
Application number: KR1020097007521A
Authority: KR
Inventors: 리옹엘 므와상; 쎄쓰띠앙 꽁메쓰; 앙르쏭 지오방넬리; 브르날 루쏘; 에릭 도리; 뽈 엘리엘
Original assignee: 피에르 파브르 메디카먼트; 꼬미싸리아 아 레네흐지 아또미끄
Priority date: 2006-09-20
Filing date: 2007-09-20
Publication date: 2009-06-17
Also published as: CA2664040A1; NZ575884A; CN101522679A; MA31134B1; MX2009003121A; US8101748B2; RU2448957C2; AU2007298920B2; FR2905949B1; RU2009113535A; PL2078017T3; IL197640A; JP5280364B2; CN101522679B; NO20091491L; WO2008034882A1; TN2009000097A1; JP2010504303A; EP2078017A1; IL197640A0

Abstract

일반식 I의 함불소 카타란틴 유도체:

여기서:

- 점선은 -X 치환이 없을 때 이중결합을 보이는 것이고, 또는 -X 가 그룹: H, OR, NR'R", SR, 또는 할로겐 원자로 치환될 때 단일결합을 보이는 것이며, 이때 R, R' 및 R" 은 독립적으로 수소원자 또는 선형 또는 분지형 C₁ 내지 C₆ 알킬 그룹들이고,

- R₁, R₂ 및 R₃ 는, 라디칼 R₁ 및 R₂ 중 최소한 하나가 불소원자를 나타내면, 독립적으로 수소, 불소 또는 메틸화 그룹이고, 및

- n = 1 또는 2 이다.

Description

함불소 카타란틴 유도체, 이의 제조방법 및 빈카 이합체성 알카로이드 전구체로서의 용도{Fluorinated catharanthine Derivatives, their preparation and their utilisation as Vinca dimeric alkaloid precursors}

본 발명은 함불소 카타란틴 유도체, 이의 제조방법 및 함불소 이합체성 빈카 알카로이드 전구체로서의 용도에 관한 것이다.

빈플루닌 1은 피에르 파브르 실험실에서 개발된 광범위한 항암제이다. 본 분자는 유방암 및 폐암 치료 표준약물인 빈노렐빈 5 (나벨빈^®)의 함불소 유사체이다. 빈플루닌 구조는 빈노렐빈과 매우 유사하며, 단지 C_20'에서 젬(gem)-2불소화 그룹이 존재하고, 이중결합 C_3'-C_4'이 없다는 것만이 다르다. 빈플루닌 1 (자브롤^®)은 최근 개발된 활성이 가장 좋은 함불소 화합물이다. 현재 유방암, 방광암 및 폐암 치료에 있어서 임상3상 중이며 빈카 알카로이드 군에서 유래되는 가장 유력한 분자로 예고되고 있다.

빈플루닌은 3’,4’-안히드로빈블라스틴 4 전구체로부터 제조될 수 있으며, 3’,4’-안히드로빈블라스틴 4 전구체는 카타란틴 2 및 빈돌린 3의 두 서브-단위체들과의 커플링에 의해 얻어질 수 있고, 이것들은 매일초(Madagascar periwinkle) 잎에서 직접 추출된다 (반응식 1). 달리 빈플루닌은 빈노렐빈의 직접 불소화에 의해 얻어질 수 있다.

반응식 1

3’,4’- 안히드로빈블라스틴 4는 이후 고리 축소를 통하여 빈노렐빈 5으로, 또는 두 개의 불소원자들을 “북향” 부분 측쇄에 도입한 후 고리 축소를 통하여 빈플루닌 1으로 전환될 수 있다 (반응식 2). 이러한 불소화 과정은 염소화 용매 존재하의 초 강산 매질 (HF-SbF₅)에서 일어난다. 이러한 반응조건들은 매우 격렬하여, 이합체성 알카로이드 4의 부분적인 분해를 일으키며, 이에 따라 전반적인 화학 전환 수율이 감소된다. C_20'에서의 젬-2불소화는 C_3'-C_4' 이중결합의 환원을 동반한다. 4'위치에서 형성되는 입체중심은 절대배열(R)을 가진다. 또한 빈플루닌은 빈노렐빈 5 (나벨빈^®)의 불소화를 통하여 수행될 수 있다. 본 합성은 3’,4’ 안히드로빈블라스틴 4의 고리 축소를 통하여 수행된다.

반응식 2

3’,4’ 안히드로빈블라스틴 4는 부가체가 많은 생성물이다. 따라서 불소화 단계에서 본 중간체의 상당한 정량적 손실이 발생된다. 이러한 상황으로 인하여 많은 경우 매일초 잎에 대한 요구가 상당히 증가될 위험이 있다. 빈플루닌 1 개발을 위한 여러 전략들이 계속적으로 연구되었다.

3’,4’ 안히드로빈블라스틴 4를 초 강산 혼합물에서 불소화하면 카타란틴의 “북향” 부분만이 변경된다는 사실로부터, 불소원자들을 카타란틴 2 골격에 직접 도입하는 방안이 본 발명의 범위 내에서 시도되었다. 이러한 접근은 여러 장점이 있다: 합성 앞 단계에서 3’,4’ 안히드로빈블라스틴 4보다 적은 수가 부가된 생성물에 불소가 도입된다. 빈플루닌 합성은 이후 빈돌린 3과의 생체모방적 커플링을 통하여 진행될 수 있다. 20’, 20’-디플루오로카타란틴 6은 이후 빈돌린 3과 커플링 되어 3’,4’-안히드로-20’,20’-디플루오로빈블라스틴 7이 수득된다. 후자는, 전문가에게 친밀한 방법으로, 고리 축소 반응 및 이어 불-포화 C_3'-C_4' 이중결합 환원에 의해 최종적으로 빈플루닌 1로 전환된다.

반응식 3

이러한 접근법을 통하여, 종래 초강산 조건에서 얻을 수 없었던, 기타 천연(original) 함2불소 유도체 (3', 4'-안히드로-20',20'-디플루오로빈블라스틴 7,20',20'-디플루오로빈노렐빈 8)로의 접근이 가능하다. 이들 분자들 모두는 더욱 관심이 있는데, 왜냐하면 구조 활성 관계식 연구에서 빈카 알카로이드의 영역 4’ 및 20’은 항-종양 효과와 매우 연관되어 있음을 보이고 있기 때문이다. 또한, 함불소 카타란틴의 합성 중간체 (및 유도체)의 커플링을 통하여 유사하게 이합체성 빈카 알카로이드의 기타 천연 함불소 유도체를 제조한다.

따라서, 본 발명은 일반식 I의 함불소 카타란틴 유도체에 관한 것이다:

여기서:

- n = 1 또는 2 이다.

본 발명은 유사하게 빈카의 함불소 이합체성 알카로이드 제조용 합성중간체, 특히 빈돌린 또는 빈돌린 유도체와의 커플링 반응에서 반응 파트너로서 이러한 함불소 유도체의 이용에 관한 것이다. 특히, 빈플루닌은, 빈돌린 및 20,20-20,20 디플루오로카타란틴과 커플링 되어 생성된 20’,20’-디플루오로-3’, 4’-안히드로빈블라스틴이 고리 축소 반응 및 이어 C_3'-C_4'위치의 엔도사이클릭 이중결합에서 환원반응에 의해 수득될 것이다.

불소원자들을 카타란틴 2에 도입하는 것은 카타란틴 측쇄 산화 및 불소화를 통하여 달성될 것이다.

반응식 4

따라서 본 발명의 함불소 카타란틴 유도체 제조방법은, 일반식 II의 카타란틴 산화 유도체에 이르는 조건에서 수행되는 카타란틴 측쇄 산화단계를 포함한다:

여기서:

- n = 1 또는 2,

- X는 C=O 또는 C=S 그룹이며,

- Y는 CO₂R, SO₂R 또는 COR 그룹이며, 이때 R은 아릴 그룹 또는 선형 또는 분지형 C₁ 내지 C₄ 알킬 그룹이고, 및

- Z는 CH-OH 또는 C=O 그룹이다.

따라서, 본 발명은 또한 일반식 II에 해당하는 카타란틴 산화 유도체에 관한 것이다:

여기서:

- n = 1 또는 2,

- X는 C=O 또는 C=S 그룹이며,

- Z는 CH-OH 또는 C=O 그룹이다.

일반식 II에 의한 바람직한 카타란틴 산화 유도체는:

- n = 2,

- X는 C=O 그룹,

- Y는 CO₂R 그룹, 이때 R은 선형 또는 분지형 C₁ 내지 C₄ 알킬 그룹이고, 및

- Z는 CH-OH 또는 C=O 그룹이다.

본 발명은 유사하게 빈카의 함불소 이합체성 알카로이드, 특히 빈플루닌 제조용 합성중간체로서 이러한 산화 유도체의 이용에 관한 것이다. 본 제조방법은 카타란틴 산화유도체의 불소화, 이어 두 질소원자들의 탈보호반응을 포함하며 함불소 카타란틴 유도체를 생성한다. 또한 본 제조방법은 상기 함불소 유도체 및 빈돌린 또는 빈돌린 유도체와의 커플링반응을 포함한다. 특히, 빈플루닌은, 빈돌린 및 20,20-디플루오로-카타란틴과의 커플링에 의해 생성된 20’,20’-디플루오로-3’, 4’-안히드로빈블라스틴에 대하여 고리 축소반응 및 이어 C_3'-C_4'위치의 엔도사이클릭 이중결합 환원반응에 의해 수득될 것이며, 상기 20,20-디플루오로-카타란틴은 상기 n = 2, X = C=O, Y = CO₂R, 이때 R은 상기 정의된 바와 같고, Z = C=O로 정의된 카타란틴 산화 유도체의 불소화 및 두 질소원자들 탈보호반응에 의해 얻어진다.

“아릴” 용어는 탄소원자가 5 내지 7인 사이클릭 방향족 그룹을 의미하며, 선택적으로, 특히 산소 또는 질소인 헤테로원자를 포함하고, 따라서 예를들면 페닐 또는 피리디닐 그룹이다.

따라서, 예로써, 20,20-디플루오로카타란틴은 다음과 같이 합성될 수 있다.

기능화 이전에 측쇄 활성은 엔도사이클릭 이중결합을 엔도사이클릭 위치로 이성질체화하여 달성될 수 있다. 2의 10으로의 이성질체화 반응은 탄소상 팔라듐 존재에서 부분 수소감압으로 수행될 수 있다. 이어 인돌 고리는 메틸 카바메이트 11 형태로 및 3급 질소는 아미드 12 형태로 보호된다.

반응식 5

이어 12의 이중결합은 OsO₄에 의해 2수산화되며 생성된 디올 13은 사이클릭 설페이트 14 형태에서 활성된다. 이어 테트라부틸암모늄플루오라이드의 작용, 이어 황산 처리되어 알릴알콜 15이 얻어진다. 알코올 관응기는 MnO₂로 산화되고 생성된 엔온 16은 데옥소플루오르^TM(Deoxofluor^TM)(비스(2-메톡시에틸)아미노설파이드 트리플루오라이드) 작용에 의해 2불소화된다. 인돌 (카바메이트) 보호기는 메탄올 중의 탄산칼륨에 의해 제거된다. 17의 아미드 그룹은 최종적으로 환원되어 20,20-디플루오로카타란틴 6을 생성한다. 후자는, 천연에서 유래하는 카타란틴과 동일한 방식으로, 빈돌린과 커플링 되어, 함불소 3’,4'-안히드로빈블라스틴 유사체 (7)를 제공하고, 고리 축소 후, 함불소 빈노렐빈 유사체 (8)를 생성한다. 최종적으로, 북향 부분의 이중결합에 대한 선택적 환원으로 빈플루닌 1을 형성한다.

변형 합성 경로에 의하면, 카타란틴 2의 인돌 고리를 메틸 카바메이트로 초기 보호하고 (화합물 26) 3차 질소는 아미드 27 형태로 보호하여 알릴알콜을 얻을 수 있다. 후자는 이어 SeO₂에 의해 직접 알릴알콜 (화합물 15)로 산화될 수 있다 (반응식 6).

반응식 6

20,20-디플루오로카타란틴 6으로의 합성 중간체들은 관능기 배열에 의해 20,20-디플루오로카타란틴이 아닌 구조 유사체에 이르도록 이용될 수 있다. 이러한 유사체는 천연 유래 카타란틴과 동일한 방식으로 빈돌린과 커플링 되어 상응하는 함불소 이형체성 알카로이드를 얻을 수 있다.

따라서, 중간체 13에서 출발하여 2차 알코올 기를 산화하여 케톤 18을 얻는다. 케토알콜 18을 DAST (디에틸아미노설파이드 트리플루오라이드)로 불소화하여 디플루오로-알코올 19를 생성한다. 후자는, 탈보호반응 후 (-> 20), 빈돌린과 커플링 되어 함2불소 빈블라스틴 유사체 21를 형성하고, 이것은 현저한 항암 특성을 가지는 알카로이드이다 (반응식 7).

반응식 7

또한, 중간체 15로부터 단일 불소원자를 카타란틴 골격에 도입하는 것이 가능하다 (반응식 8). 후자를 DAST로 처리하면, 단일-불소화 측쇄 생성물 (22)이 형성된다. 상기된 바와 같이, 이러한 생성물은 단일 함불소 유사체인 3’,4’-안히드로-20’-플루오로빈블라스틴 24 및 20’-플루오로빈노렐빈 25을 제공하며, 이것들은 추가적인 이중결합 환원에 의해 단일 불소화 빈플루닌 유사체에 이른다.

반응식 8

마지막으로, 이소카타란틴 10 또한 함불소 이형체성 빈카 알카로이드, 및 특히 빈플루닌 제조에 있어서 합성중간체로 이용될 수 있다. 본 제조방법은 상기 이소카타란틴 및 빈돌린 또는 빈돌린 유도체와의 커플링 반응을 포함한다.

따라서, 빈플루닌 1은 빈돌린 3 및 이소카타란틴과의 커플링 결과 얻어진 4’,20’-안히드로빈블라스틴 28에서 얻어질 수 있다. 본 중간체는 이어 3’,4’-안히드로빈블라스틴 4 불소화에 대하여 기술된 조건 (J.-C. Jacquesy et al., Journal of Fluorine Chemistry, 2002, 114, 139)을 적용하여 2불소화될 수 있다. 얻어진 생성물, (4’R)-4’-데옥시-20’,20’-디플루오로빈블라스틴 30은 3’,4’-안히드로빈블라스틴4 불소화에 의해 형성된 생성물과 동일하다. 고리 축소에 의한 30의 빈플루닌 1로의 변형은 문헌(J.-C. Jacquesy et al., Journal of Fluorine Chemistry, 2002, 114, 139)에 기재된다 (반응식 9).

달리, 빈플루닌 1은 4’,20’-안히드로빈블라스틴 28의 고리 축소에 의해 생성된 29, 이어 상기와 동일한 방법에 의한 젬 2불소화에 의해 얻어질 수도 있다.

반응식 9

본 발명은 종래 빈플루닌 합성과는 다른 효율적이며 경제적인 경로를 제공한다. 또한, 본 발명에 의한 함불소 카타란틴 중간체, 예를들면 20-플루오로카타란틴 23 및 20,20-디플루오로-3-히드로-4-히드록시카타란틴 20을 빈돌린 3과의 커플링 반응에서 적용하면 잠재적인 항-암 활성을 가지는 새로운 이형체성 알카로이드를 제조할 수 있다. 기타 특정한 빈노렐빈 및 빈플루닌의 구조 유사체들도 본 방법에 의해 쉽게 접근될 수 있다.

상기 모든 제조방법 및 반응식들은 n=2인 일반식 (I)에 해당하는 카타란틴 함불소 유도체 제조의 경우에 상세하게 설명된다. N=1인 일반식 (I)에 해당되는 모든 상응 유도체는 이형체성 유도 카타란틴의 북향 부분의 고리 축소에 따라, 전문가에게 친밀한 방법으로 및 Andriamialisoa, R.Z. ; Langlois, N. ; Langlois Y. ; Potier P. Tetrahedron, 1980, 36, 3053?3060. 에 기재된 방법으로 쉽게 수득될 것이다.

본 발명은 함불소 카타란틴, 및 특히 20,20-디플루오로카타란틴을 생성하는 주요 단계들을 예시하여 하기 제조 예들에 의해 더욱 상세하게 설명될 것이다.

이소카타란틴 (10)

MeOH (150 mL) 중의 미리 수소로 활성된 탄소(5.7 g, 5.4 mmol, 0.2 당량)상 팔라듐 (10% 중량) 현탁액에, MeOH (100 mL) 중의 (+)-카타란틴 2 (9.0 g, 26.8 mmol, 1 당량)이 첨가되었다. 반응혼합물을 수소 감압하에 (0.3 bar) 놓고, 주위온도에서 저속으로 교반되었다. 출발물질이 없어질 때까지 1H NMR 측정되었다. 이어 반응혼합물은 셀라이트 545로 여과되고, MeOH에서 재결정되어 반투명 결정 형태의 화합물10 (6.5 g, 19.3 mmol, 72%)을 수득하였다.

화학식: C₂₁H₂₄N₂O₂M = 336 g.mol^-1

Rf = 0.35 (헥산/ AcOEt 3/7)

Na-카보메톡시이소카타란틴 (11)

THF (10 mL) 중의 0°C 칼륨하이드라이드 현탁액(0.72 g, 6.3 mmol, 1.5 당량)에 THF (20 mL) 중의 10 용액(1.35 g, 4 mmol, 1 당량)이 적가되었다. 0°C에서 30분 교반 후, 반응혼합물을 주위온도로 맞추고 18 h 교반을 유지하였다. 포화 K₂CO₃ 수용액(10 mL)이 첨가되었다. 수상은 CH₂Cl₂ (3×20 mL)로 추출되었고, 유기상은 수집되어 Na₂SO₄로 건조되고 진공하에서 농축되었다. 이후 조 생성물은 실리카상에서 크로마토그래피로 정제되어 (용출액: CH₂Cl₂/MeOH 97/3) 백색 고체 형태의 11 (1.3 g, 3.3 mmol, 82%)이 수득되었다.

화학식: C₂₃H₂₆N₂O₄M = 394 g.mol^-1

Rf = 0.4 (CH₂Cl₂/MeOH 94/6)

C₂₃H₂₇N₂O₄ 이론수치 395.1971

측정수치 395.1956

Na-카보메톡시-19-옥소이소카타란틴 (12)

5 mL Na₂CO₃ (675 mg, 6.4 mmol, 9.3 당량) 수용액에 THF (10 mL)중의 11 (270 mg, 0.69 mmol, 1 당량) 용액이 첨가되었다. THF (12 mL) 중의 아이오딘 용액 (800 mg, 3.2 mmol, 4.6 당량)이 0°C에서 적가되었다. 이어 반응혼합물을 주위온도로 맞추고 18h 교반되었다. 다음 포화 Na₂S₂O₃ 수용액 (15 mL)이 첨가되었고 반응혼합물은 30분간 교반되었다. 이어 수상은 CH₂Cl₂ (3×20 mL)로 추출되었다. 유기상은 수집되어, Na₂SO₄ 에서 건조되어 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 실리카상에서 크로마토그래피 (용출액: CH₂Cl₂/MeOH 98/2)로 정제되어 백색 고체 형태의 12 (230 mg, 0.56 mmol, 82%)가 수득되었다.

화학식: C₂₃H₂₄N₂O₅M = 408 g.mol^-1

Rf = 0.4 (CH₂Cl₂/MeOH 94/6)

(4R, 20R)-Na-카보메톡시-3-히드로-4,20-디히드록시-19-옥소카타란틴 (13)

아세톤/물 혼합물 (8/1) (27 mL) 내의 0°C의 12 (1.26 g, 3.08 mmol, 1 당량) 용액에 t-BuOH (2.5%, 1.9 mL, 0.154 mmol, 0.05 당량)내의 OsO₄ 용액이, 이어 15분간 NMO (0.72 g, 6.2 mmol, 2 당량) 분량이 첨가되었다. 0°C에서 15분 후, 반 응혼합물은 주위온도에서 18h 교반되었다. 포화 Na₂S₂O₃ 용액 (15 mL) 및 물 (15 mL)을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 20 분 교반하였다. 반응혼합물은 CH₂Cl₂ (4×30 mL)로 추출되었다. 유기상이 수집되고, Na₂SO₄로 건조되고 진공하에서 농축되었다. 이호 조 생성물은 실리카상에서 크로마토그래피로 정제되어 (용출액: CH₂Cl₂/MeOH 97/3) 백색 고체 형태의 13 (1.16 g, 2.61 mmol, 85%)이 수득되었다.

화학식: C₂₃H₂₆N₂O₇M = 442 g.mol^-1

Rf = 0.5 (CH₂Cl₂/MeOH 9/1)

C₂₃H₂₆N₂O₇Na 이론수치 465.1638

측정수치 465.1631

(4R, 20R)-N_a-카보메톡시-3-히드로-4,20-디히드록시설페이트-19-옥소카타란틴 (14)

CH₂Cl₂ (5 mL) 중의 0°C 의 디올 13 (200 mg, 0.45 mmol, 1 당량) 용액에 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.04 mmol, 2.3 당량)이 첨가되고, 이후 티오닐 클로라이드 (43 μL, 0.59 mmol, 1.3 당량)가 적가되었다. 0°C에서 30 분 후, 반응은 포화 NaCl 용액 (5 mL) 및 물 (5 mL)이 첨가되어 중지되었다. 수상은 CH₂Cl₂ (3×10 mL)로 추출되었다. 유기상은 수집되어 Na₂SO₄ 에서 건조되고, 진공하에서 농축되었다.

이후 조 생성물은 직접 7.5 mL CH₃CN 및 6.5 mL H₂O 혼합물에 투입되고 격렬하게 교반되었다. 이어 RuCl₃ (5 mg, 0.023 mmol, 0.05 당량) 및 NaIO₄ (242 mg, 1.13 mmol, 2.5 당량)이 계속하여 첨가되었고 1시간30분 후 Et₂O (12 mL)이 첨가되 었다. 10 분 동안 교반이 진행되었다. 수상은 3×10 mL Et₂O로 추출되었고 수집된 유기상은 물 (30 mL), 포화 NaHCO₃ 용액 (30 mL) 및 포화 NaCl 용액 (30 mL)으로 세척되었다. 이어 유기상은 Na₂SO₄ 로 건조되고 진공하에서 농축되었다. 실리카상에서의 크로마토그래피 (용출액 CH₂Cl₂/MeOH 98/2) 결과 백색 고체 형태의 14 (137 mg, 0.27 mmol, 60%)를 얻었다.

화학식: C₂₃H₂₄N₂O₉S M = 504 g.mol^-1

Rf = 0.5 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5)

(20R)-Na-카보메톡시-20-히드록시-19-옥소카타란틴 (15)

THF (25 mL) 중의 설페이트 14 (1.59 g, 3.16 mmol, 1 당량) 용액에 NBu₄F (THF내의 1M, 6.3 mL, 6.3 mmol, 2 당량) 용액이 적가되었다. 주위온도에서 18h 교반 후, THF (37 mL)내의 H₂SO₄ 2M 용액이 첨가되었다. 주위온도에서 48h 교반 후, 포화 NaHCO₃용액 (200 mL)이 첨가되었다. 수상은 AcOEt (4×50 mL)로 추출되었고, 유기상은 수집되어, Na₂SO₄로 건조되고, 여과 이후 진공하에서 농축되었다. 조 생성물은 이후 실리카상에서 크로마토그래피로 정제되어 백색 고체 형태의 15 (828 mg, 1.95 mmol, 62%)가 분리되었다.

화학식: C₂₃H₂₄N₂O₆M = 424 g.mol^-1

Rf = 0.3 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5)

Na-카보메톡시-19,20-디옥소카타란틴 (16)

8mL 디클로로메탄 중의 알릴 알코올 15 (100 mg, 0.236 mmol, 1 당량) 용액은 0°C로 냉각되었다. 140 mg의 활성 이산화망간 (16 mmol, 70 당량)이 일회 첨가 되었다. 얻어진 검정색의 현탁액은 0°C에서 1시간30분 동안 질소분위기에서 교반되었고 이어 주위온도로 맞추어졌다.

반응혼합물은 셀라이트 545로 여과되었고 디클로로메탄으로 완전히 세척되었다. 여과액은 감압하에서 농축되어 백색 고체 형태의 엔온 16 (85 mg, 0.201 mmol, 85%)이 수득되었다.

화학식: C₂₃H₂₂N₂O₆M = 422 g.mol^-1

Rf = 0.4 (EtOAc)

HRMS (TOF MS ES+):

C₂₃H₂₂N₂O₆Na 이론수치 445.1376

측정수치 445.1357

20,20-디플루오로-19-옥소카타란틴 (17)

불소화: Na-카보메톡시-20,20-디플루오로-19-옥소카타란틴

엔온 16 (300 mg, 0.71 mmol, 1 당량)이 데옥소플루오르™ (Deoxofluor™) (3 mL, 16.4 mmol, 23 당량) 용액에 투입되었다. 에탄올 3방울이 첨가되고 반응혼합물은 80°C에서 24h 동안 교반되었다. 0.6 mL 데옥소플루오르™ (3.3 mmol, 5 당량) 및 에탄올 2 방울이 첨가되어 이 온도에서 추가로 48 h 동안 교반이 계속되었다 (출발물질이 없어질 때까지 1H NMR 측정되었다). 반응물은 200 mL 디클로로메탄으로 희석되었고 이어 100 mL 포화 K₂CO₃ 수용액이 첨가되었다. 혼합물은 주위온도에서 15분간 교반되었고, 이어 수상은 3×50mL 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기상이 수집되어, Na₂SO₄로 건조되고, 진공하에서 농축되었다. 이어 조 생성물은 실리카겔에서 2회 여과에 의해 정제되었고 (CH₂Cl₂/MeOH 98/2 및 C₆H₁₂/AcOEt 6/4) 잔사 는 다음 단계에 도입되었다.

화학식: C₂₃H₂₂N₂O₅F₂M = 444 g.mol^-1

Rf = 0.3 (헥산/AcOEt 40/60)

인돌의 탈보호화: 20,20-디플루오로-19-옥소카타란틴 (17)

100 mL 메탄올 중의 상기 보호된 20,20-디플루오로카타란틴 용액에 일회에 2g 칼륨카보네이트 (14.5 mmol)이 첨가되고, 현탁액은 주위온도에서 18 h 교반되었다. 이어 50 mL 물이 현재 투명한 반응물에 첨가되고 혼합물은 3×50 mL 디클로로메탄으로 추출되었다. 수집된 유기상은 Na₂SO₄ 로 건조되고 감압하에서 농축되었다. 수득된 잔사는 사이클로헥산/ 에틸아세테이트 혼합물 7/3에서 침전되어 백색 고체 형태의 17 (118 mg, 0.307 mmol, 43% 두 단계에서)이 수득되었다.

화학식: C₂₁H₂₀F₂N₂O₃M = 386 g.mol^-1

Rf = 0.3 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5)

20,20-디플루오로카타란틴 (6)

50 mL 테트라히드로푸란 중의 17 (140 mg, 0.36 mmol, 1 당량) 용액에 일회360 mg 수소화붕소나트륨 (9.5 mmol, 26.5 당량)이 첨가되었다. 생성된 현탁액은 0°C로 냉각되고 질소분위기에서 교반되었다. 1.9 mL (14.6 mmol, 40.5 당량) 트리플루오로보란 디에틸릭 에테레이트가 적가되고, 이어 반응혼합물은 주위온도로 맞추어지고 3h 교반되었다. 용매는 진공하에 증발되고 30 mL 에탄올로 대체된 후 6 mL 물 및 4.5 mL 10% 염산용액이 첨가되었다. 전체 혼합물이 주위온도에서 15h 교반되었다. 에탄올이 증발되고 20 mL 디클로로메탄으로 대체되었다. 40 mL 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시킨 후 3×20 mL 디클로로메탄으로 추출되었다. 수집된 유기상은 Na₂SO_4로 건조되고 감압하에서 농축되었다. 실리카상에서 크로마토그래피로 (용출액: CH₂Cl₂/MeOH 98/2) 잔사를 정제하여 백색 고체 형태의 74 mg (0.2 mmol, 55%)의 6을 얻었다.

화학식: C₂₁H₂₂F₂N₂O₂M = 372 g.mol^-1

Rf = 0.5 (CH₂Cl₂/MeOH 95/5)

(4R)-Na-카보메톡시-3-히드로-4-히드록시-19,20-디옥소카타란틴 (18)

CH₂Cl₂ (25 mL) 중의 -65°C (내부온도)로 유지되는 옥사릴 클로라이드 (0.56 mL, 6.47 mmol, 2.2 당량) 용액에 CH₂Cl₂ (0.850 mL) 중의 DMSO (1.15 mL, 16.2 mmol, 5.5 당량) 용액이 적가되었다. 혼합물은 20 분 교반되었고, 이어 -60°C 내지 -65°C로 온도 조절하면서 CH₂Cl₂ (25 mL) 중의 디올 13 (1.3 g, 2.94 mmol, 1 당량) 용액이 적가되었다. 교반 45 분 후, 트리에틸아민 (3.7 mL, 26.5 mmol, 9.0 당량)이 첨가되고, 이어 45분에 걸쳐 혼합물 온도는 주위온도로 맞추어졌다. 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)가 첨가되고, 이어 반응혼합물은 CH₂Cl₂ (3×50 mL)로 추출되었다. 유기상이 수집되고 Na₂SO₄로 건조되고 진공하에서 농축되었다. 이어 조 생성물은 실리카상에서 플래시 크로마토그래피로 정제되어 (용출액: CH₂Cl₂ /MeOH 97/3) 백색 고체 형태의 케토-알콜 18 (647 mg, 1.47 mmol, 50%) 및 13 (520 mg, 1.17 mmol, 40%)을 수득하였다.

화학식: C₂₃H₂₄N₂O₇M = 440 g.mol^-1

HRMS (TOF MS ES+):

C₂₃H₂₄N₂O₇Na 이론수치 463.1481

측정수치 463.1472

(4R)-Na-카보메톡시-20,20-디플루오로-3-히드로-4-히드록시-19-옥소카타란틴 (19)

CH₂Cl₂ (1 mL) 중의 -78°C의 케토-알코올18 (44 mg, 0.1 mmol, 1 당량) 용액에 DAST (67 uL, 0.5 mmol, 5 당량)이 첨가되었다. 반응혼합물은 18h 교반되었다. 다음, 10% NaHCO₃ 수용액 (5 mL)이 0°C에서 적가되고, 혼합물은 15분 주위온도에서 교반되고, 이어 수상은 CH₂Cl₂ (3×10 mL)로 추출되었다. 유기상이 수집되고, Na₂SO₄ 로 건조되고 진공하에서 농축되었다. 이어 조 생성물은 실리카상에서 크로마토그래피로 정제되어 (용출액: 헥산/AcOEt 6/4) 19 (26 mg, 0.056 mmol, 56%)를 얻었다.

화학식: C₂₂H₂₄F₂N₂O₆M = 462 g.mol^-1

Na-카보메톡시-20-플루오로-19-옥소카타란틴 (22)

CH₂Cl₂ (0.1 mL) 중의 DAST (8 μL, 0.06 mmol, 1.2 당량) 용액에 CH₂Cl₂ (0.7 mL) 중의 알릴알콜 15 (20 mg, 0.05 mmol, 1 당량)이 첨가되었다. 이어 반응혼합물은 주위온도에서 15분 교반되었다. 다음, 포화 K₂CO₃ 수용액(2 mL)이 0°C에서 적가되고, 혼합물은 15분 주위온도에서 교반되고, 이어 수상은 CH₂Cl₂ (3×2 mL) 로 추출되었다. 유기상이 수집되고, Na₂SO₄로 건조되고 진공하에서 농축되었다. 이어 조 생성물은 프렙 (preparative) 실리카 플레이트상에서 정제되어 (용출액 CH₂Cl₂/MeOH 98/2) 두 가지 에피머 A, B (백색 고체) 형태로 22 (10 mg, 0.023 mmol, 49%)를 수득하였다.

화학식: C₂₃H₂₃FN₂O₅M = 426 g.mol^-1

Na-카보메톡시카타란틴 (26)

THF (6mL) 중의 (+)-카타란틴 2 (1.0 g, 3.0 mmol, 1 당량) 용액이 THF (5 mL) 중의 0°C 칼슘하이드라이드 (510 mg, 4.5 mmol, 1.5 equiv.) 현탁액에 적가되었다. 0°C에서 1h 교반 후, 메틸 클로로포르메이트 (0.35 mL, 4.5 mmol, 1.5 당량)가 적가되었다. 0°C에서 30분 교반 후, 포화 K₂CO₃ (10 mL) 수용액이 첨가되었다. 수상은 CH₂Cl₂ (3×10 mL)로 추출되었고, 유기상은 수집, Na₂SO₄로 건조, 여과 및 진공하에서 농축되었다. 이어 조 생성물은 실리카상에서 크로마토그래피로 정제되어 (용출액: CH₂Cl₂/MeOH 97/3) 백색 고체 형태의 26 (280 mg, 2.1 mmol, 70%)을 수득하였다.

화학식: C₂₃H₂₆N₂O₄M = 394 g.mol^-1

Na-카보메톡시-9-옥소카타란틴 (27)

15 mL Na₂CO₃(2.07 g, 19.5 mmol, 9.3 당량) 수용액에 THF (30 mL)중의 26 (820 mg, 2.1 mmol, 1 당량) 용액이 첨가되었다. THF (40 mL)중의 아이오딘 (2.46 g, 9.7 mmol, 4.6 당량) 용액이 0°C에서 적가되었다. 이어 반응혼합물은 주위온도로 맞추어지고 18h 교반되었다. 다음 포화 Na₂S₂O₃ 수용액(30 mL)이 첨가되고 반응 혼합물은 30 분 교반되었다. 수상은 CH₂Cl₂ (3×30 mL)로 추출되었다. 유기상은 수집, Na₂SO₄로 건조, 여과 및 진공하에서 농축되었다. 이어 조 생성물은 실리카상에서 크로마토그래피로 정제되어 (용출액: CH₂Cl₂/MeOH 98/2) 백색 고체 형태로 27 (787 mg, 1.93 mmol, 92%)을 수득하였다.

화학식: C₂₃H₂₄N₂O₅M = 408 g.mol^-1

(20R)-Na-카보메톡시-20-히드록시-19-옥소카타란틴 (15)을 수득하기 위한 보호 카타란틴 (27)의 알릴 산화

25 mL 압축튜브에, 50 mg 보호 카타란틴 27 (0.123 mmol, 1 당량) 이 1.5 mL의 95% 에탄올에 용해되었다. 2.5 mL의 95% 에탄올 중의 51 mg 이산화세레늄 (0.459 mmol, 3.7 당량) 용액이 첨가되었다. 튜브는 테프론 코르크 (조인트로 장착된)로 밀봉되어, 자석 교반하에 120°C (오일조 온도)에 방치되었다. 24 h 후, 40 mg (0.36 mmol, 2.9 당량) SeO₂ (고체 형태)가 일회분량으로 첨가되었다. 이러한 조작은 매 24시간마다 4일 동안 반복되었다 (첨가 전 안전한 마개 개봉을 위하여 주위온도로 맞추어졌다). 반응 5일 후, 출발물질은 완전히 소모되었다. 반응혼합물은 주위온도로 맞추어지고 Et₂O로 희석되었다. 20 mL 염수로 세척되었다. 수상은 Et₂O (3x20 mL)로 추출되었다. 유기상은 수집, Na₂SO₄로 건조, 여과 및 진공하에서 농축되었다. 이어 조 생성물은 실리카상에서 크로마토그래피로 정제되어 (용출액: CH₂Cl₂/MeOH 98/2 이어 95/5) 알릴알콜 15에 해당되는 백색 고체 35 mg (0.083 mmol, 67%)을 얻었고, 이들의 분광특성은 이소카타란틴을 이용한 프로토콜에 의하여 얻은 알릴알콜의 것과 일치하였다.

따라서, 20,20-디플루오로-카타란틴 (6), 탈보호반응 이후의 (4R)-Na-카보메 톡시-20,20-디플루오로-3-히드로-4-히드록시-19-옥소카타란틴(19) 및 탈보호반응 이후의 Na-카보메톡시-20-플루오로-19-옥소카타란틴 (22)은, 선행기술에서 잘 알려진 방법으로, 빈돌린과 커플링 되고, 이어 고리 축소반응 및 필요하다면 엔도사이클릭 이중결합 C_3'-C_4'환원을 통하여, 각각 빈플루닌 (1), 20’,20’-디플루오로빈블라스틴 (21) 및 20’-플루오로빈노렐빈 (25)을 얻을 수 있고, 이것은 다시 추가적인 이중결합 환원 단계를 통하여 모노불소화 빈플루닌 유사체를 얻을 수 있다.

4’,20’-안히드로빈블라스틴 (28)

60 mL 글리신 버퍼 및 100 mL 의 0.1M 염산무수용액 혼합물에 일회 1 g (2.98 mmol, 1 당량) 이소카타란틴 10이 첨가되었다. 완전히 용해시킨 후, 1.36 g (1 당량) 빈돌린, 이어 2.43 g (5 당량) FeCl₃ 가 첨가되었다. 질소분위기에서 반응혼합물은 주위온도에서 15h 교반되었다. 반응은 15 mL 28% NH₃ 수용액 중의 172 mg (1.5 당량) NaBH₄ 용액이 적가되어 중지되었다. 주위온도에서 10 분 교반 후, 30 mL CH2Cl2 및 30 mL 로셸염 용액이 첨가되고 혼합물은 4h 격렬하게 교반되었다. 이어 CH₂Cl₂ (4x80 mL)로 추출되었다. 유기상 수집, Na₂SO₄로 건조, 여과 및 진공하 농축되었다. 이어 조 생성물은 실리카상에서 크로마토그래피로 정제되어 (용출액: CH₂Cl₂/MeOH 95/5) 28 (1.18 g, 1.49 mmol, 50%)을 수득하였다.

화학식: C₄₆H₅₆N₄O₈M = 792 g.mol^-1

노르-7'-4',20'-안히드로빈블라스틴 (29)

0°C에서, 3 mL CH₂Cl₂ 중의 30 μL (1 당량) 3불화아세트산 용액이 3mL 무수 CH₂Cl₂로 희석된 296 mg (0.374 mmol, 2 당량) 4’,20’-안히드로빈블라스틴 28 용액에 적가되었다. 10분 교반 후, 혼합물은 -78 °C로 냉각되고 3 mL CH₂Cl₂ 중의 67 mg (1 당량) NBS 용액이 적가되었다. 78 °C에서 20분 후, 냉각조가 제거되고 15분 후 15 mL의 K₂CO₃ 10% 수용액이 첨가되었다. 혼합물은 CH₂Cl₂ (3x15 mL)로 추출되었다. 유기상이 수집되어, Na₂SO₄에서 건조, 여과 및 진공하에서 농축되었다. 조 생성물이 40 mL 의 THF/물 1/1 혼합물에 용해되었고, 182 mg (2.5 당량) 의 실버 테트라플루오로보레이트가 일회 첨가되었다. 혼합물은 주위온도로 맞추어지고 30 mL 의 Na2CO3 10% 수용액이 첨가되었다. 혼합물은 Et₂O (2x30 mL)로, 이어 CH₂Cl₂ (2x30 mL)로 추출되었다. 유기상이 수집되고, Na₂SO₄로 건조, 여과 및 진공 농축되었다. 실리카상에서 크로마토그래피 정제하여 (용출액: CH₂Cl₂/MeOH 93/7) 배지색 고체 형태의 29 (58 mg, 0.075 mmol, 20%)를 얻었다.

화학식: C₄₅H₅₄N₄O₈M = 778 g.mol^-1

Claims

일반식 I의 함불소 카타란틴 유도체:

여기서:

- 점선은 -X 치환이 없을 때 이중결합을 보이는 것이고, 또는 -X 가 그룹: H, OR, NR'R", SR, 또는 할로겐 원자로 치환될 때 단일결합을 보이는 것이며, 이때 R, R' 및 R" 은 독립적으로 수소원자 또는 선형 또는 분지형 C₁ 내지 C₆ 알킬 그룹들이고,

- R₁, R₂ 및 R₃ 는, 라디칼 R₁ 및 R₂ 중 최소한 하나가 불소원자를 나타내면, 독립적으로 수소, 불소 또는 메틸화 그룹이고, 및

- n = 1 또는 2 이다.
제1항의 일반식 (I)에서 이중결합이 존재하고, R₁은 메틸화 그룹이고, R₂, R₃은 각각 불소원자이며, n=2인, 20,20-디플루오로카타란틴.
제1항의 일반식 (I)에서 이중결합이 존재하고, R₁, R₂, R₃은 각각 수소, 불소및 메틸화 그룹이며, n=2인, 20-플루오로카타란틴.
제1항의 일반식 (I)에서 이중결합이 존재하지 않고, -X는 -OH, R₁은 메틸화 그룹이고, R₂, R₃은 각각 불소원자이며, n=2인, 20,20-디플루오로-4-히드록시카타란틴.
함불소 이형체성 빈카 알카로이드, 특히 빈플루닌 제조에 유용한 합성중간체로서의 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 함불소 카타란틴 유도체의 용도.
제5항에 있어서, 이형체성 알카로이드 제조는 빈돌린 또는 이의 유도체와의 커플링 반응을 포함하는, 함불소 카타란틴 유도체의 용도.
제6항에 있어서, 빈플루닌은, 20',20'-디플루오로-3',4'-안히드로빈블라스틴을 생성하는 빈돌린 및 20,20-디플루오로카타란틴과의 커플링 반응에 의해 제조되는, 함불소 카타란틴 유도체의 용도.
제7항에 있어서, 상기 커플링에 의해 생성되는 20',20'-디플루오로-3',4'-안히드로빈블라스틴은 고리 축소반응, 이어 C_3'-C_4' 위치에서의 엔도사이클릭 이중결합 환원반응이 수행되는, 함불소 카타란틴 유도체의 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 의한 함불소 카타란틴 유도체 제조방법에 있어서, 불소화 반응 전에 카타란틴 측쇄 산화를 포함하는, 함불소 카타란틴 유도체 제조방법.
제9항에 있어서, 상기 산화반응 전에 촉매성 수소화에 의한 엔도사이클릭 이중결합의 엔도사이클릭 위치로의 이성질체화에 의한 측쇄 활성이 진행되는, 함불소 카타란틴 유도체 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 엑소사이클릭 이중결합은, 두 개의 질소원자들 보호화 이후, 디하이드록실화반응이 수행되어, 디올을 형성하는, 함불소 카타란틴 유도체 제조방법.
제11항에 있어서, 생성된 디올은 사이클릭 설페이트 형태로 활성되고, 알릴알콜로 변환되고, 이어 해당 엔온으로 산화되고, 2불소화 반응이 수행되고, 인돌 탈보호반응 및 아미드 그룹 환원되어 20,20-디플루오로카타란틴을 형성하는, 함불소 카타란틴 유도체 제조방법.
제9항에 있어서, 카타란틴의 두 개의 질소원자들의 보호화 반응을 포함하며, 이어 알콜 또는 케톤형으로 카타란틴의 알릴 산화반응이, 불소화반응 이전에 수행되는, 함불소 카타란틴 유도체 제조방법.
제9항에 있어서, 산화단계는 하기 일반식 (II)의 산화 카타란틴 유도체를 형성하는 조건에서 수행되는, 함불소 카타란틴 유도체 제조방법.

여기서:

- n = 1 또는 2,

- X는 C=O 또는 C=S 그룹이며,

- Y는 CO₂R, SO₂R 또는 COR 그룹이며, 이때 R은 아릴 그룹 또는 선형 또는 분지형 C₁ 내지 C₄ 알킬 그룹이고, 및

- Z는 CH-OH 또는 C=O 그룹이다.
일반식 II에 해당하는 카타란틴 산화 유도체:

여기서:

- n = 1 또는 2,

- X는 C=O 또는 C=S 그룹이며,

- Y는 CO₂R, SO₂R 또는 COR 그룹이며, 이때 R은 아릴 그룹 또는 선형 또는 분지형 C₁ 내지 C₄ 알킬 그룹이고, 및

- Z는 CH-OH 또는 C=O 그룹이다.
제15항에 있어서,

- n = 2,

- X는 C=O 그룹,

- Y는 CO₂R 그룹, 이때 R은 선형 또는 분지형 C₁ 내지 C₄ 알킬 그룹이고, 및

- Z는 CH-OH 또는 C=O 그룹인, 일반식 II에 해당하는 카타란틴 산화 유도체.
함불소 이형체성 빈카 알카로이드, 특히 빈플루닌 제조에 유용한 합성중간체로서의 제15항 내지 제16항 중 어느 하나의 산화 카타란틴 유도체의 용도.
제17항에 있어서, 이형체성 알카로이드 제조는 산화 카타란틴 불소화 반응을 포함하고, 이어 두 질소원자들의 탈보호반응으로 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 의한 함불소 카타란틴 유도체를 생성하는, 산화 카타란틴 유도체의 용도.
제18항에 있어서, 이형체성 알카로이드 제조는, 불소화 및 탈보호 반응에 의해 형성된 상기 함불소 카타란틴 유도체 및 빈돌린 또는 빈돌린 유도체와의 커플링 반응을 포함하는, 산화 카타란틴 유도체의 용도.
제17항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 빈플루닌은 빈돌린 및, 제16항에서 z= C=O인 경우 산화 카타란틴 유도체의 불소화 및 두 질소원자들의 탈보호반응에 의해 얻어진 20,20-디플루오로카타란틴과의, 20',20'-디플루오로-3',4'-안히드로빈블라스틴을 생성하는, 커플링 반응으로 제조되는, 산화 카타란틴 유도체의 용도.
제20항에 있어서, 상기 커플링 반응에 의한 20',20'-디플루오로-3',4'-안히드로빈블라스틴은 고리 축소반응, 이어 C_3'-C_4' 위치에서 엔도사이클릭 이중결합의 환원반응이 수행되는, 산화 카타란틴 유도체의 용도.
다음 식 (10)을 가지는 이소카타란틴:
함불소 이형체성 빈카 알카로이드, 특히 빈플루닌 제조에 유용한 합성중간체로서의 이소카타란틴의 용도.
제23항에 있어서, 이형체성 알카로이드 제조는 빈돌린 또는 빈돌린 유도체와의 커플링 반응을 포함하는,이소카타란틴의 용도.
제23항 및 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 빈플루닌은 빈돌린 및 이소카타란틴과의, 4',20'-안히드로빈블라스틴을 생성하는, 커플링에 의해 제조되는, 이소카타란틴의 용도.
제25항에 있어서, 상기 커플링 반응에 의해 생성되는 4',20'-안히드로빈블라스틴은 고리 축소반응, 이어 젬-2불소화 반응이 수행되며, 이들 두 단계들 순서는 바뀔 수 있는, 이소카타란틴의 용도.