CN101522679A - 氟化长春碱衍生物、其制备和其作为长春花二聚生物碱前体的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的长春碱氟化衍生物是指通式(I)其中：当取代基－X不存在时虚线表示双键的存在，或者当－X代表以下基团的取代基时虚线表示单键的存在：H、OR、NR′R″、SR或卤原子且R、R′和R″彼此独立地代表氢原子或C1至C6的直链或支链烷基，R1、R2和R3彼此独立地代表氢原子、氟原子或甲基化基团，但条件是基团R1和R2至少一个代表氟原子，且n＝1或2。
Description
本发明涉及氟化长春碱(catharanthine)衍生物、其制备和其作为氟化二聚长春花生物碱前体，特别是长春氟宁的用途。
长春氟宁1是皮埃尔法布雷(Pierre Fabre)实验室开发的广谱抗癌药。该分子是长春瑞滨5(
)的氟化类似物，而长春瑞滨5是治疗乳腺癌和肺癌的对照药物。长春氟宁的结构与长春瑞滨的结构很相似，区别仅在于在C20′存在偕-二氟化基团，在C3′-C4′缺少双键。长春氟宁1
是最近几年开发的活性最强的含氟化合物。最近，它进入治疗乳腺癌、膀胱癌和肺癌的III期临床试验，目前被认为是来自长春花生物碱家族的最有希望的分子。
长春氟宁可以由3′，4′-脱水长春花碱(anhydrovinblastine)4前体制备而来，而3′，4′-脱水长春花碱4前体由两个亚单元长春碱2和文多林(vindoline)3偶合而来，其中长春碱2和文多林3直接由马达加斯加玉黍螺(periwinkle)的叶子提取得到(流程图1)。或者，通过长春瑞滨直接氟化来制备长春氟宁。
流程图1
然后，3′，4′-脱水长春花碱4可以通过环缩小反应转化成长春瑞滨5，或者通过在“上”部(“north”fragment)的侧链引入两个氟原子，接着环缩小反应转化成长春氟宁1(流程图2)。氟化操作在过酸溶剂(HF-SbF5)中于氯化溶剂存在下发生。这些反应的条件特别剧烈，导致二聚生物碱4的部分降解，因此降低整个转化的化学产率。C20’的偕-二氟化伴随C3′-C4双键的还原。在4′位形成的立体中心具有绝对构型(R)。也可以通过长春瑞滨5(
)的氟化来制备长春氟宁。它的合成通过3′，4′-脱水长春花碱4的环缩小反应进行。
流程图2
3′，4′-脱水长春花碱4是高附加值的产品。因此氟化过程引起相当数量的这种宝贵的中间体的浪费。这种情况的风险多次导致对玉黍螺叶子的大量增加的需求。因此研究了多种策略来继续开发长春氟宁1。
基于这样的观察，即3′，4′-脱水长春花碱在过酸混合物中的氟化作用仅仅修饰了其来自长春碱的“上”部，提倡使用这样的溶液，该溶液由直接在长春碱2的骨架上引入氟原子组成，其在本发明的范围内。这种方法有许多优点：它在合成的上游引入氟形成比3′，4′-脱水长春花碱4更低附加值的产品。然后，用文多林3通过拟生态偶合进行长春氟宁的合成。事实上，随后20′，20′-二氟长春碱6可以与文多林3偶合得到3′，4′-脱水-20′，20′-二氟长春花碱7。对本领域技术人员而言，采用熟悉的方法，通过环缩小反应，接着还原非饱和的C3′-C4双键，后者最终转化成长春氟宁1(流程图3)。
流程图3
该方法也可以获得其它原有的二氟化衍生物(3′，4′-脱水-20′，20′-二氟长春花碱7，20′，20′-二氟长春瑞滨8)，这些在常规过酸条件下不能得到。由于结构活性关系研究已显示长春花生物碱的4′和20′位与它们抗肿瘤的活性有很大关联，因此这些分子都有意义。而且，合成氟化长春碱中间体(和衍生物)的偶合反应同样生产其它长春花二聚生物碱的原有氟化衍生物。
因此，本发明涉及通式I所示的长春碱的氟化衍生物：
其中：
—当取代基-X不存在时虚线表示双键的存在，或者当-X代表以下基团的取代基时虚线表示单键的存在：
·H，
·OR，
·NR′R＂，
·SR，或者
·卤原子且R、R′和R＂彼此独立地代表氢原子或C1至C6的直链或支链烷基，
—R1，R2和R3彼此独立地代表氢原子、氟原子或甲基化基团，但条件是基团R1和R2至少一个代表氟原子，且
—n＝1或2。
本发明还涉及这些氟化衍生物作为合成中间体，特别是作为与文多林或与文多林衍生物进行偶合反应的反应试剂，在制备长春花二聚生物碱中的用途。特别地，文多林与20，20-20，20-二氟长春碱偶合，生成20′，20′-二氟-3′，4′-脱水长春花碱，然后依次进行环缩小反应，接着在C3′-C4′位进行内环双键的还原反应从而得到长春氟宁。
通过长春碱侧链的氧化反应和氟化反应可以预测将氟原子引入到长春碱2。
流程图4
因此，本发明氟化长春碱衍生物的制备包括长春碱侧链的氧化步骤，该步骤在导致通式II所示的长春碱氧化衍生物生成的条件下进行：
其中：
—n＝1或2，
—X代表C＝O或C＝S基团，
—Y代表CO2R、SO2R或COR基团且R代表芳基或C1至C4的直链或支链烷基，且
—Z代表CH-OH或C＝O基团。
因此，本发明还涉及通式II所示的长春碱的氧化衍生物：
其中：
—n＝1或2，
—X代表C＝O或C＝S基团，
—Y代表CO2R、SO2R或COR基团且R代表芳基或C1至C4的直链或支链烷基，且
—Z代表CH-OH或C＝O基团。
优选的通式II所述的长春碱氧化衍生物是以下衍生物其中：
—n＝2，
—X代表C＝O基团，
—Y代表CO2R基团且R代表C1至C4的直链或支链烷基，且
—Z代表CH-OH或C＝O基团。
本发明还涉及这些氧化衍生物作为合成中间体在制备长春花氟化二聚生物碱，特别是长春氟宁中的用途。该制备包括长春碱氧化衍生物的氟化反应，接着进行两个氮原子的脱保护，生成本发明长春碱的氟化衍生物。该制备进一步包括所述氟化衍生物与文多林或文多林衍生物的偶合反应。特别是，通过文多林和20，20-二氟-长春碱的偶合反应(20，20-二氟-长春碱通过氟化如上所定义的长春碱氧化衍生物和对两个氮原子的脱保护制备而来，其中n＝2，X＝C＝O，Y＝CO2R且R如上所定义且Z＝C＝O)，得到20′，20′-二氟-3′，4′-脱水长春花碱，其依次进行环缩小反应，接着在C3′-C4′位进行内环双键的还原反应从而得到长春氟宁。
本文中术语“芳基”指5至7个碳原子的环状芳香基，其包括任选的杂原子，特别是氧或氮，例如苯基或吡啶基。
因此，作为一个实例，可以如下合成20，20-二氟长春碱。
在进一步官能化前，通过在内环位置的内环双键的异构化可以实现侧链的活化。10个中的两个的异构化反应在氢分压于钯碳存在下进行。然后将吲哚环以氨基甲酸甲酯11的形式和酰胺的叔氮形式12保护。
流程图5
然后用OsO4二羟基化12的双键，将得到的二醇13活化两次成环硫酸酯14的形式。通过氟化四丁基铵的作用，接着用硫酸处理得到烯丙基醇15。然后用MnO2氧化醇官能团，将得到的烯酮16通过DeoxofluorTM(双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫)作用进行二氟化反应。通过甲醇中的碳酸钾的作用脱去吲哚(氨基甲酸酯)保护基。17的酰氨基最终还原成20，20-二氟长春碱6。后者可以天然来源的长春碱相同的方式与文多林偶合，得到3′，4′-脱水长春花碱的氟化类似物(7)，经过环缩小后，由7得到长春瑞滨的氟化类似物(8)。选择性还原上部的双键生成长春氟宁1。
根据可变的合成途径，烯丙醇15也可以这样得到：最初将长春碱2的吲哚环以氨基甲酸甲酯(化合物26)和酰胺的叔氮形式27保护。然后可以用SeO2将后者直接氧化成烯丙醇15(流程图6)。
流程图6
对中间体20，20-二氟长春碱6的合成可以通过功能排列导致不生成20，20-二氟长春碱，但生成结构类似物。这些类似物可以天然来源的长春碱相同的方式与文多林偶合，得到相应的氟化二聚生物碱。
相应地，从中间体13开始，氧化仲醇官能以得到酮18。用DAST(二乙基氨基三氟化硫)氟化酮醇18生成二氟-醇19。常规阶段脱保护之后(→20)，后者可以与文多林偶合形成长春花碱的二氟化类似物21，其同样是具有显著抗癌活性的生物碱(流程图7)。
流程图7
而且，在长春碱骨架上引入单个氟原子可以从中间体15开始(流程图8)。当后者用DAST处理时，生成侧链的单氟化产物(22)。如前文所述，该产物导致单氟类似物3′，4′-脱水-20′-氟长春花碱24和20′-氟长春瑞滨25的生成，20′-氟长春瑞滨25通过附加的双键还原阶段可以生成长春氟宁的单氟化类似物。
流程图8
最后，异长春碱10也可以作为合成中间体制备长春花的氟化二聚生物碱，特别是长春氟宁。该制备包括所述异长春碱和文多林或文多林衍生物的偶合反应。
因此，长春氟宁1可以通过文多林3和异长春碱偶合得到，生成4′，20′-脱水长春花碱28。然后，使用3′，4′-脱水长春花碱4的氟化反应所述的条件(J.-C.Jacquesy等人，Journal of Fluorine Chemistry，2002，114，139)二氟化该中间体。得到的产物(4′R)-4′-脱氧-20′，20′-二氟长春花碱30与通过3′，4′-脱水长春花碱4的氟化反应生成的产物相同。通过环缩小反应将30转化成长春氟宁1在文献有描述(J.-C.Jacquesy等人，Journal of Fluorine Chemistry，2002，114，139)(流程图9)。
或者，还可以通过4′，20′-脱水长春花碱28的环缩小反应生成29，接着根据上面所述的相同方法进行偕二氟化反应得到长春氟宁1。
流程图9
似乎本发明对长春氟宁的经典合成提供了可选择的策略，允许使用更有效和更经济的方法。另外，本发明的长春碱氟化中间体，例如20-氟长春碱23和20，20-二氟-3-氢-4-羟基长春碱20，与文多林3的偶合反应的用途允许制备新型具有潜在抗癌活性的二聚生物碱。通过本方法容易得到长春瑞滨和长春氟宁其它的特别结构的类似物。
本文上面所述的所有制备方法和反应流程图已经详细描述于下列制备中，该制备为通式(I)所示的长春碱氟化衍生物的制备，其中n＝2。通过本领域技术人员熟知的技术，特别是Andriamialisoa，R.Z.；Langlois，N.；Langlois Y.；Potier P.Tetrahedron，1980，36，3053-3060中所述的那些技术，通过二聚体的上部的、源自长春碱的部分的环缩小反应，可以容易地得到通式(I)所示的所有n＝1的相应衍生物。
现在以下面提及的制备实施例的方式更详细地描述本发明，说明长春碱的氟化衍生物特别是20，20-二氟长春碱生成的主要阶段。
异长春碱(10)
将(+)-长春碱2(9.0g，26.8mmol，1equiv.)的MeOH(100mL)溶液加至先前通过氢化激活的钯(10％以质量计)碳(5.7g，5.4mmol，0.2equiv.)的MeOH混悬液(150mL)中。将反应混合物置于减压氢中(0.3bar)，然后分离并在环境温度低速搅拌。通过1H NMR继续该反应直至初始产物消失(大约2小时)。然后用硅藻土545过滤反应混合物，在MeOH中重结晶得到半透明结晶状的化合物10(6.5g，19.3mmol，72％)。
化学式：C21H24N2O2 M＝336g.mol-1
Rf＝0.35(己烷/AcOEt 3/7)
F＝78℃-81℃
1H NMR(CDCl3)：8.08(sl，1H，NH)；7.53(d，J＝7.3Hz，1H，H-11)；7.26(d，J＝7.3Hz，1H，H-14)；7.22-7.10(m，2H，H-12和H-13)；5.48-5.32(m，1H，H-20)；4.05(s，1H，H-5)；3.73(s，3H，CO2CH3)；3.62-3.46(m，1H，H-7)；3.44-3.24(m，2H，H-7和H-8)；3.18-3.10(m，1H，H-19)；3.08-2.92(m，2H，H-19和H-8)；2.88-2.74(m，1H，H-1)；2.44-2.26(m，2H，H-3)；2.20-2.08(m，1H，H-2)；1.90-1.78(m，1H，H-1)；1.62(d，J＝6.7Hz，3H，H-21)。
13C NMR(CDCl3)：175.2；137.7；135.9；129.5；122.6；120.1；119.4；119.0；111.2；111.1；64.2；56.1；53.8；53.3；51.1；38.0；30.3；27.9；22.0；13.4。
IR(膜)：3368，2916，2855，1714，1461，1264，740cm-1。
MS(ESI TOF)：337[M+H+](100)。
[α]D 20＝+35(c＝2.3；CHCl3)
Na-甲酯基异长春碱(11)
在0℃将10(1.35g，4mmol，1equiv.)的THF(20mL)溶液滴加至氢化钾(0.72g，6.3mmol，1.5equiv.)的THF(10mL)的混悬液中。在0℃搅拌30分钟后，滴加氯甲酸甲酯(0.5mL，6.3mmol，1.5equiv.)。在0℃搅拌1小时后，将反应介质置于环境温度并持续搅拌18小时。加入饱和K2CO3水溶液(10mL)。用CH2Cl2(3 x 20mL)萃取水相，收集有机相，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。然后采用硅胶层析法纯化粗产物(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 97/3)，得到白色固体状的11(1.3g，3.3mmol，82％)。
化学式：C23H26N2O4 M＝394g.mol-1
Rf＝0.4(CH2Cl2/MeOH 94/6)
F＝62℃-64℃
1H NMR(CDCl3)：8.08(d，J＝7.9Hz，1H，H-11)；7.48(d，J＝7.3Hz，1H，H-14)；7.38-7.16(m，2H，H-12和H-13)；5.32-5.18(m，1H，H-20)；4.06(s，1H，H-5)；3.86(s，3H，CO2CH3)；3.68(m，1H，H-7)；3.54(s，3H，CO2CH3)；3.40-3.12(m，2H，H-7和H-8)；2.99(m，1H，H-19)；2.86(m，1H，H-19)；2.80-2.65(m，2H，H-8和H-1)；2.44(d，J＝16Hz，1H，H-3)；2.30(d，J＝16Hz，1H，H-3)；2.06(m，1H，H-2)；1.76(d，J＝14Hz，1H，H-1)；1.56(d，J＝6.7Hz，3H，H-21)。
13C NMR(CDCl3)：173.4；151.8；138.1；135.8；129.5；124.6；122.7；119.7；118.2；115.5；60.6；57.9；54.1；53.0；52.0；37.5；29.7；27.9；21.8；12.6。
MS(ESI TOF)：395[M+H+](100)。
HRMS(TOF MS ES+)：
C23H27N2O4的计算值 395.1971
实际值 395.1956
[α]D 20＝+48(c＝1.0；CHCl3)
Na-甲酯基-19-氧代异长春碱(12)
将11(270mg，0.69mmol，1equiv.)的THF(10mL)溶液加至5mLNa2CO3(675mg，6.4mmol，9.3equiv.)的水溶液中。在0℃滴加碘(800mg，3.2mmol，4.6equiv.)的THF(12mL)溶液。然后将反应介质置于环境温度并持续搅拌18小时。接着加入饱和Na2S2O3(15mL)水溶液，并将反应混合物搅拌30分钟。然后用CH2Cl2(3 x 20mL)萃取水相。合并有机相，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。然后采用硅胶层析法纯化粗产物(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 98/2)，得到白色固体状的12(230mg，0.56mmol，82％)。
化学式：C23H24N2O5 M＝408g.mol-1
Rf＝0.4(CH2Cl2/MeOH 94/6)
F＝94℃-96℃
1H NMR(CDCl3)：8.04-7.97(m，1H，H-11)；7.52-7.43(m，1H，H-14)；7.36-7.21(m，2H，H-12和H-13)；5.53-5.41(m，1H，H-20)；4.66(s，1H，H-5)；4.32-4.17(m，1H，H-7)；3.93(s，3H，CO2CH3)；3.60(s，3H，CO2CH3)；3.28-3.15(m，3H，H-7和H-8)；2.97(dd，J＝14Hz和J＝1.8Hz，1H，H-1)；2.84-2.76(m，1H，H-2)；2.56-2.48(m，2H，H-3)；2.00-1.89(m，1H，H-1)；1.59(d，J＝6.7Hz，3H，H-21)。
13C NMR(CDCl3)：174.6；172.0；151.6；136.4；135.1；132.5；129.2；124.9；122.8；120.9；118.1；117.0；115.6；61.5；60.1；58.7；53.2；52.1；40.3；38.9；37.2；28.5；21.2；20.8；13.9；13.1。
MS(ESI TOF)：409[M+H+](100)；817[2M+H+](34)。
[α]D 20＝+255(c＝0.4；CHCl3)
(4R，20R)-Na-甲酯基-3-氢-4，20-二羟基-19-氧代长春碱(13)
在0℃将OsO4的t-BuOH(2.5％，1.9mL，0.154mmol，0.05equiv.)溶液加至12(1.26g，3.08mmol，1equiv.)的丙酮/水混合(8/1)溶液(27mL)中，在15分钟分步加入NMO(0.72g，6.2mmol，2equiv.)。在0℃ 15分钟后，将反应介质置于环境温持续搅拌18小时。加入饱和Na2S2O3水溶液(15mL)和水(15mL)终止反应，再搅拌20分钟。用CH2Cl2(4 x 30mL)萃取反应混合物。合并有机相，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。然后采用硅胶层析法纯化粗产物(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 97/3)，得到白色固体状的13(1.16g，2.61mmol，85％)。
化学式：C23H26N2O7 M＝442g.mol-1
Rf＝0.5(CH2Cl2/MeOH 9/1)
F＝102℃-104℃
1H NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝7.9Hz，1H，H-11)；7.44(d，J＝7.9Hz，1H，H-14)；7.35-7.20(m，2H，H-12和H-13)；4.77(s，1H，H-5)；4.30-4.18(m，1H，H-7)；4.05-3.93(m，1H，H-20)；3.92(s，3H，CO2CH3)；3.63(s，3H，CO2CH3)；3.34-3.08(m，3H，H-7和H-8)；2.88(dd，J＝14.0Hz J＝1.8Hz，1H，H-1)；2.65-2.60(m，1H，H-2)；2.02-1.74(m，3H，H-1和H-3)；1.16(d，J＝6.1Hz，3H，H-21)。
13C NMR(CDCl3)：174.1；172.5；151.7；135.3；129.0；125.1；123.0；118.2；117.2；115.6；69.8；59.2；55.9；53.4；53.3；52.9；42.1；38.5；37.5；36.7；21.1；17.8。
IR(KBr片)：3402，2954，1741，1657，1458，760cm-1
MS(ESI TOF)：443[M+H+](11)；465[M+Na+](100)；907[2M+Na+](36)。
HRMS(TOF MS ES+)：
C23H26N2O7Na的计算值 465.1638
实际值 465.1631
[α]D 20＝+97(c＝0.5；CHCl3)
(4R，20R)-Na-甲酯基-3-氢-4，20-二羟基硫酸酯-19-氧代长春碱(14)
在0℃将三乙胺(0.15mL，1.04mmol，2.3equiv.)加入二醇13(200mg，0.45mmol，1equiv.)的CH2Cl2(5mL)溶液，然后滴加亚硫酰氯(43μL，0.59mmol，1.3equiv.)。在0℃ 30分钟后，加入饱和NaCl(5mL)溶液和水(5mL)结束反应。用CH2Cl2(3 x 10mL)萃取水相。合并有机相，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。
然后将粗产物直接置于7.5mL CH3CN和6.5mL H2O的混合物中，并剧烈搅拌。然后相继加入RuCl3(5mg，0.023mmol，0.05equiv.)和NaIO4(242mg，1.13mmol，2.5equiv.)，1小时30分钟后，加入Et2O(12mL)。延长搅拌10分钟。用3 x 10mL Et2O萃取水相，然后用水(30mL)，饱和NaHCO3(30mL)溶液和饱和NaCl(30mL)溶液洗涤合并的有机相。用Na2SO4干燥有机相并在真空下浓缩。采用硅胶层析法(洗脱液CH2Cl2/MeOH 98/2)纯化，生成白色固体状的14(137mg，0.27mmol，60％)。
化学式：C23H24N2O9S M＝504g.mol-1
Rf＝0.5(CH2Cl2/MeOH 95/5)
F＝140℃-142℃
1H NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝7.3Hz，1H，H-11)；7.44(d，J＝7.3Hz，1H，H-14)；7.37-7.30(m，2H，H-12和H-13)；5.12(s，1H，H-5)；4.75(q，J＝6.7Hz，1H，H-20)；4.24-4.13(m，1H，H-5)；3.99(s，3H，CO2CH 3)；3.68(s，3H，CO2CH 3)；3.53-3.47(m，1H，H-7)；3.35-2.95(m，2H，H-8)；2.97(dd，J＝14.0Hz和J＝1.6Hz，1H，H-1)；2.90-2.85(m，1H，H-2)；2.45-2.38(m，2H，H-3)；2.02-1.96(m，1H，H-1)；1.64(d，J＝6.7Hz，3H，H-21)。
13C NMR(CDCl3)：173.2；171.5；152.4；136.1；134.8；129.3；125.6；123.5；118.8；117.5；116.0；94.8；84.9；56.9；55.1；54.0；53.4；40.9；38.4；37.7；32.3；21.2；15.8。
IR(KBr片)：1735，1687，1459，1382，1215，904cm-1。
MS(ESI TOF)：505[M+H+](100)；1009[M+Na+](13)。
[α]D 20＝+165(c＝0.3；CHCl3)
(20R)-Na-甲酯基-20-羟基-19-氧代长春碱(15)
将NBu4F(1M，在THF中，6.3mL，6.3mmol，2 equiv.)溶液滴加入硫酸酯14(1.59g，3.16mmol，1equiv.)的THF(25mL)溶液中。在环境温度搅拌18小时后，加入H2SO42M的THF(37mL)溶液和3.7mL水。在环境温度搅拌48小时后，加入饱和NaHCO3溶液(200mL)。用AcOEt(4x50mL)萃取水相，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤然后在真空下浓缩。然后采用硅胶层析法纯化粗产物，并分离到白色固体状的15(828mg，1.95mmol，62％)。
化学式：C23H24N2O6 M＝424g.mol-1
Rf＝0.3(CH2Cl2/MeOH 95/5)
F＝188℃-190℃
1HNMR(CDCl3)：7.98(d，J＝7.9Hz，1H，H-11)；7.44(d，J＝7.9Hz，1H，H-14)；7.35-7.20(m，2H，H-12和H-13)；6.43(d，J＝6.3Hz，1H，H-3)；5.24(d，J＝1.7Hz，1H，H-5)；4.41-4.33(m，1H，H-20)；4.17-4.03(m，1H，H-7)；3.94(s，3H，CO2CH3)；3.57(s，3H，CO2CH3)；3.47-3.17(m，4H，H-8，H-2和H-7)；2.88(dd，J＝14.0Hz和J＝1.8Hz，1H，H-1)；2.02(dd，J＝14.0Hz和J＝1.8Hz，1H，H-1)；1.33(d，J＝6.1Hz，3H，H-21)。
13C NMR(CDCl3)：174.1；173.8；152.0；145.3；136.6；135.3；129.3；128.5；125.1；123.1；118.4；116.7；115.8；67.1；58.0；54.3；53.6；52.8；44.0；40.7；38.4；21.3；21.1。
IR(KBr片)：3414，2944，1743，1653，1458，1437，1327，1242，754cm-1。
MS(ESI TOF)：447[M+Na+](100)；871[2M+Na+](64)。
[α]D 20＝+181(c＝0.7；CHCl3)
Na-甲酯基-19，20-二氧代长春碱(16)
将烯丙醇15(100mg，0.236mmol，1equiv.)的8mL二氯甲烷溶液冷却至0℃。立刻加入140mg活化的二氧化锰(16mmol，70equiv.)。将得到的黑色混悬液在0℃于氮气中搅拌1小时30分钟，然后置于环境温度。
用硅藻土545过滤反应混合物，然后用二氯甲烷彻底洗涤。在减压下浓缩过滤液，得到白色固体状的烯酮16(85mg，0.201mmol，85％)。
化学式：C23H22N2O6 M＝422g.mol-1
Rf＝0.4(EtOAc)
F＝108℃-110℃
1H NMR(CDCl3)：8.01(d，J＝8.5Hz，1H，H-11)；7.49(d，J＝7.3Hz，1H，H-14)；7.45(d，J＝6.7Hz，1H，H-3)；7.37-7.23(m，2H，H-12和H-13)；5.80(d，J＝1.8Hz，1H，H-5)；4.18-4.02(m，1H，H-7)；3.91(s，3H，CO2CH3)；3.65(m，1H，H-2)；3.49(s，3H，CO2CH3)；3.48-3.34(m，1H，H-8)；3.32-3.16(m，2H，H-7和H-8)；2.82(dd，J＝12.8Hz和J＝2.4Hz，1H，H-1)；2.35(s，3H，H-21)；2.07(dd，J＝13.4Hz和J＝3.0Hz，1H，H-1)。
13C NMR(CDCl3)：193.3；172.2；171.6；151.9；143.6；142.3；135.8；135.3；129.2；125.2；123.1；118.4；117.0；115.8；57.3；53.5；52.6；52.5；45.5；41.3；37.4；24.6；20.9。
IR(KBr片)：1740，1668，1252，751cm-1。
MS(ESI TOF)：423[M+H+](10)；445[M+Na+](100)；867[2M+Na+](32)。
HRMS(TOF MS ES+)：
C23H22N2O6Na的计算值 445.1376
实际值 445.1357
[α]D 20＝+183(c＝1.8；CHCl3)
20，20-二氟-19-氧代长春碱(17)
氟化反应：Na-甲酯基-20，20-二氟-19-氧代长春碱
将烯酮16(300mg，0.71mmol，1equiv.)置于DeoxofluorTM溶液中(3mL，16.4mmol，23 equiv.)。然后加入三滴乙醇，将反应混合物在80℃搅拌24小时。然后加入0.6mL DeoxofluorTM(3.3mmol，5equiv.)和两滴乙醇，并进一步在该温度持续搅拌48小时(通过1H NMR继续该反应直至初始产物消失)。用200mL二氯甲烷稀释反应介质，然后加入100mL饱和K2CO3水溶液。将混合物在环境温度搅拌15分钟，然后用3 x 50mL二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。然后采用硅胶两次过滤纯化粗产物(CH2Cl2/MeOH 98/2和C6H12/AcOEt6/4)，残余物进入下一阶段。
化学式：C23H22N2O5F2 M＝444g.mol-1
Rf＝0.3(己烷/AcOEt 40/60)
1H NMR(CDCl3)：8.01-7.99(m，1H，H-11)；7.53-7.47(m，1H，H-14)；7.38-7.28(m，2H，H-12和H-13)；6.87-6.77(m，1H，H-3)；5.36(d，J＝1.8Hz，1H，H-5)；4.20-4.03(m，1H，H-7)；3.93(s，3H，CO2CH3)；3.61-3.54(m，1H，H-2)；3.57(s，3H，CO2CH3)；3.45-3.20(m，3H，H-8和H-7)；2.93-2.83(m，1H，H-1)；2.09-1.98(m，1H，H-1)；1.81(dd，J＝18Hz，J＝18Hz，3H，H-21)。
吲哚脱保护：20，20-二氟-19-氧代长春碱(17)
将2g碳酸钾(14.5mmol)一次加至上述保护的20，20-二氟长春碱的100mL甲醇溶液中，并在环境温度搅拌该混悬液18小时。然后将50mL水加至现在澄清的反应介质中，并用3 x 50mL二氯甲烷萃取混合物。合并有机相，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。在环己烷/乙酸乙酯混合液中沉淀得到的残余物，得到白色固体状的17(118mg，0.307mmol，43％在两步中)。
化学式：C21H20F2N2O3 M＝386g.mol-1
Rf＝0.3(CH2Cl2/MeOH 95/5)
1H NMR(CDCl3)：7.95(s，1H，NH)；7.52(d，J＝Hz，1H，H-11)；7.26(d，J＝Hz，1H，H-14)；7.16-7.11(m，2H，H-12和H-13)；6.83(m，1H，H-3)；5.55(d，J＝I Hz，1H，H-5)；4.24(m，1H，H-7)；3.67(s，3H，CO2CH3)；3.58(m，1H，H-2)；3.36-3.24(m，3H，H-8和H-7)；2.82(dd，J＝13Hz，J＝2Hz，1H，H-1)；2.27(dd，J＝13Hz，J＝2Hz，1H，H-1)；1.82(dd，J＝18Hz，J＝18Hz，3H，H-21)。
13C NMR(CDCl3)：172.8；171.6；139.5(t，J＝30Hz)；135.8；135.2(t，J＝9Hz)；133.8；127.7；122.4；119.7；119.1(t，J＝233Hz)；118.4；110.6；108.8；56.3；53.6；53.044.0；42.8；35.6；22.4(t，J＝28Hz)；20.7。
[α]D20＝+155(c＝0.4；CHCl3).
20，20-二氟长春碱(6)
将360mg硼氢化钠(9.5mmol，26.5equiv.)一次加至17(140mg，0.36mmol，1equiv.)的50mL四氢呋喃溶液中。将所得的混悬液冷却至0℃，置于氮气中搅拌。滴加入1.9mL三氟化硼乙醚(14.6mmol，40.5equiv.)，然后将反应混合物置于环境温度并搅拌3小时。在减压下蒸去溶剂，替换成30mL甲醇，该甲醇中含有6mL水和4.5mL 10％盐酸溶液。蒸去甲醇并替换成20mL二氯甲烷。加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液中和介质，然后用3×20mL二氯甲烷萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。采用硅胶层析法纯化残余物(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 98/2)，得到白色固体状的6(74mg，0.2mmol，55％)。
化学式：C21H22F2N2O2 M＝372g.mol-1
Rf＝0.5(CH2Cl2/MeOH 95/5)
1H NMR(CDCl3)：7.68(s，1H，NH)；7.53(d，J＝7.5Hz，1H，H-11)；7.27(d，J＝7.5Hz，1H，H-14)；7.20(td，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz，1H，H-13)；7.14(td，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz，1H，H-12)；6.61(m，1H，H-3)；4.64(d，J＝2Hz，1H，H-5)；3.72(s，3H，CO2CH3)；3.63(ddd，J＝14Hz，J＝10Hz，J＝5Hz，1H，H-7)；3.43(ddd，J＝14Hz，J＝5Hz，J＝5Hz，1H，H-7)；3.32(ddd，J＝17Hz，J＝10Hz，J＝5Hz，1H，H-8)；3.01(ddd，J＝17Hz，J＝5Hz，J＝5Hz，1H，H-8)；2.88(m，3H，H-2和H-19)；2.81(dd，J＝13Hz，J＝2Hz，1H，H-1)；1.84(dd，J＝18Hz，J＝18Hz，3H，H-21)；1.81(d，J＝13Hz，1H，H-1)。
13C NMR(CDCl3)：173.4；143.3(t，J＝28Hz)；136.1；135.3；132.1(t，J＝9Hz)；128.8；122.1；119.7(t，J＝232Hz)；119.4；118.3；110.6；110.4；57.0；55.3；52.7；52.3；47.0；37.0；30.8；22.6(t，J＝28Hz)；21.6。
SM(ESI TOF)：353[M-HF+H+](6)；373[M+H+](100)。
[α]D 20＝+43(c＝0.4；CHCl3)。
(4R)-Na-甲酯基-3-氢-4-羟基-19，20-二氧代长春碱(18)
将DMSO(1.15mL，16.2mmol，5.5equiv.)的CH2Cl2(0.850mL)溶液滴加至保持在-65℃(内部温度)的草酰氯(0.56mL，6.47imol，2.2equiv.)的CH2Cl2(25mL)溶液中。搅拌混合物20分钟，然后在温度调节到-60℃和-65℃之间时滴加入二醇13(1.3g，2.94mmol，1equiv.)的CH2Cl2(25mL)溶液。搅拌45分钟后，加入三乙胺(3.7mL，26.5mmol，9.0equiv.)，然后将化合物的温度置于环境温度45分钟。加入水(20mL)和溴(10mL)，然后用CH2Cl2(3 x 50mL)萃取反应混合物。合并有机相，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。然后采用快速硅胶层析法纯化粗产物(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 97/3)，得到白色固体状的酮醇18(647mg，1.47mmol，50％)和13(520mg，1.17mmol，40％)。
化学式：C23H24N2O7 M＝440g.mol-1
F＝123℃-125℃
Rf＝0.2(AcOEt)
1H NMR(CDCl3)：7.97(d，J＝8.5Hz，1H，H-11)；7.44(d，J＝7.3Hz，1H，H-14)；7.35-7.20(m，2H，H-12和H-13)；5.16(sl，1H，OH)；5.04(s，1H，H-5)；4.23-4.04(m，1H，H-7)；3.91(s，3H，CO2CH3)；3.48(s，3H，CO2CH3)；3.41-3.35(m，2H，H-7和H-8)；3.35-3.11(m，1H，H-8)；2.85(dd，J＝14.0Hz和J＝1.8Hz，1H，H-1)；2.79-2.71(m，1H，H-2)；2.59(d，J＝14.0Hz，1H，H-3)；2.25(s，3H，H-21)；2.26-2.15(m，1H，H-3)；1.91-1.79(m，1H，H-1)。
13C NMR(CDCl3)：204.5；174.3；173.0；151.9；137.1；135.0；129.3；125.1；123.1；118.4；116.6；115.8；57.6；54.9；53.5；52.7；42.1；38.9；38.6；34.9；24.7；21.2。
IR(KBr片)：3270，2953，1732，1652，1461，759.747cm-1。
MS(ESI TOF)：441[M+H+](100)。
HRMS(TOF MS ES+)：
C23H24N2O7Na的计算值 463.1481
实际值 463.1472
[α]D20＝+121(c＝0.4；CHCl3)
(4R)-Na-甲酯基-20，20-二氟-3-氢-4-羟基-19-氧代长春碱(19)
在-78℃将DAST(67μL，0.5mmol，5eq)加至酮醇18(44mg，0.1mmol，1equiv.)的CH2Cl2(1mL)溶液中。然后将反应混合物置于环境温度搅拌18小时。接着，在0℃滴加入10％ NaHCO3的水溶液(5mL)，将混合物置于环境温度搅拌15分钟，然后用CH2Cl2(3 x 10mL)萃取水相。合并有机相，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。然后采用硅胶层析法纯化粗产物(洗脱液：己烷/AcOEt 6/4)，得到19(26mg，0.056mmol，56％)。
化学式：C22H24F2N2O6 M＝462g.mol-1
Rf＝0.3(EtOAc)
1H NMR(CDCl3)：7.98(d，J＝8.5Hz，1H，H-11)；7.49(d，J＝7.3Hz，1H，H-14)；7.36-7.26(m，2H，H-12和H-13)；5.74(s，1H，H-5)；4.21-4.05(m，1H，H-7)；3.97(s，3H，CO2CH3)；3.66(s，3H，CO2CH3)；3.30-3.15(m，4H，H-8，H-7和H-1)；2.73(m，1H，H-2)；2.62-2.52(m，1H，H-1)；2.15-2.05(m，1H，H-3)；1.83(d，J＝14Hz，1H，H-1)；1.66(dd，J＝19Hz，J＝19Hz，3H，H-21)。
MS(ESI TOF)：485[M+Na+](100)。
Na-甲酯基-20-氟-19-氧代长春碱(22)
将烯丙醇15(20mg，0.05mmol，1equiv.)的CH2Cl2(0.7mL)溶液加至DAST(8μL，0.06mmol，1.2equiv.)的CH2Cl2(0.1mL)溶液中。然后将反应混合物置于环境温度搅拌15分钟。接着在0℃滴加入饱和K2CO3水溶液(2mL)，将混合物置于环境温度搅拌15分钟，然后用CH2Cl2(3 x 2mL)萃取水相。合并有机相，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。然后采用制备型硅胶板纯化粗产物(洗脱液CH2Cl2/MeOH 98/2)，得到二个表异构体A和B(白色固体)形式的22(10mg，0.023mmol，49％)。
化学式：C23H23FN2O5 M＝426g.mol-1
Rf＝0.4(CH2Cl2/MeOH 95/5)
1H NMR(CDCl3)：8.02(d，J＝7.9Hz，1H，H-11)；7.49(d，J＝7.3Hz，1H，H-14)；7.35-7.20(m，2H，H-12和H-13)；6.53-6.48(m，1H，H-3)；5.26(d，J＝1.8Hz，1H A，H-5)；5.22(d，J＝1.8Hz，1H B，H-5)；4.98(dq，J＝47.6Hz和J＝6.1Hz，1H，H-20)；4.20-4.04(m，1H，H-7)；3.93(s，3H，CO2CH3)；3.59(s，3H，CO2CH3)；3.53-3.48(m，1H，H-7)；3.43-3.19(m，3H，H-8和H-2)；2.89-2.77(m，1H，H-1)；1.90(d，J＝13.4Hz，1H，H-1)；1.51(dd，J＝23.8Hz，J＝6.7Hz，1H A，H-21)；1.46(dd，J＝23.8Hz，J＝6.7Hz，1H B，H-21)。
13C NMR(CDCl3)：173.5；171.8；171.6；151.9；142.1；141.9；136.5；136.4；135.3；130.0；129.3；125.1；123.1；118.3；116.8；115.8；87.7(d，J＝161Hz)；87.6(d，J＝161Hz)；57.9；57.7；55.2；54.7；53.4；53.3；52.6；44.3；41.1；40.9；40.6；38.7；37.4；29.6；21.5；21.1；19.1(d，J＝23Hz)；18.4(d，J＝23Hz)。
MS(ESI TOF)：465[M+K+](100)，891[2M+K+](33)。
Na-甲酯基长春碱(26)
在0℃将(+)-长春碱2(1.0g，3.0mmol，1equiv.)的THF(6mL)溶液滴加至氢化钾(510mg，4.5mmol，1.5equiv.)的THF(5mL)混悬液中。在0℃搅拌1小时后，滴加入氯甲酸甲酯(0.35mL，4.5mmol，1.5equiv.)。在0℃搅拌30分钟后，加入饱和K2CO3水溶液(10mL)。用CH2Cl2(3x10mL)萃取水相，收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。然后采用硅胶层析法纯化粗产物(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 97/3)，得到白色固体状的26(280mg，2.1mmol，70％)。
化学式：C23H26N2O4 M＝394g.mol-1
1H NMR(CDCl3)：8.10(d，J＝7.3Hz，1H，H-11)；7.49(d，J＝7.3Hz，1H，H-14)；7.33-7.24(m，2H，H-12和H-13)；5.99(m，1H，H-3)；4.21(s，1H，H-5)；3.87(s，3H，CO2CH3)；3.65(m，1H，H-7)；3.54(s，3H，CO2CH3)；3.23(m，1H，H-8)；3.03-2.85(m，3H，H-7和H-19)；2.47(m，2H，H-2和H-8)；2.48(d，J＝8.5Hz，1H，H-1)；2.24(m，1H，H-20)；1.91(m，1H，H-20)；1.71(d，J＝10.3Hz，1H，H-1)；1.08(d，J＝7.3Hz，3H，H-21)。
13C NMR(CDCl3)：172.9；151.7；147.3；138.6；135.9；129.5；124.5；123.3；122.7；119.6；118.2；115.4；58.5；55.9；55.8；52.9；52.7；52.0；38.2；31.5；26.7；21.9；10.3。
Na-甲酯基-9-氧代长春碱(27)
将26(820mg，2.1mmol，1equiv.)的THF(30mL)溶液加至15mLNa2CO3(2.07g，19.5mmol，9.3equiv.)水溶液中。在0℃滴加入碘(2.46g，9.7mmol，4.6equiv.)的THF(40mL)溶液。然后将反应混合物置于环境温度并持续搅拌18小时。接着加入饱和Na2S2O3(30mL)水溶液，并将反应混合物搅拌30分钟。然后用CH2Cl2(3 x 30mL)萃取水相。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。然后采用硅胶层析法纯化粗产物(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 98/2)，得到白色固体状的27(787mg，1.93mmol，92％)。
化学式：C23H24N2O5 M＝408g.mol-1
1H NMR(CDCl3)：8.06-7.98(m，1H，H-11)；7.53-7.44(m，1H，H-14)；7.36-7.22(m，2H，H-12和H-13)；6.23-6.17(m，1H，H-3)；4.84(d，J＝1.8Hz，1H，H-5)；4.19-4.03(m，1H，H-7)；3.92(s，3H，CO2CH3)；3.60(s，3H，CO2CH3)；3.47-3.37(m，1H，H-2)；3.36-3.15(m，3H，H-8和H-7)；2.83-2.73(m，1H，H-1)；2.24-1.89(m，3H，H-20和H-1)；1.08(t，J＝7.3Hz，3H，H-21)。
13C NMR(CDCl3)：174.5；171.9；151.8；144.1；136.8；135.3；129.3；125.6；125.0；123.0；118.2；116.8；115.7；59.0；57.7；53.4；52.4；44.1；41.0；37.8；26.5；21.1；11.0。
IR(膜)：2996，2959，2881，1739，1681，1461，1443cm-1。
MS(IC)：409[M+H+](100)。
[α]D 20＝+141(c＝1.9；CHCl3)
丙烯氧化受保护的长春碱(27)以得到(20R)-Na-甲酯基-20-羟基-19-氧代长春碱(15)
在25mL压力管中，将50mg受保护的长春碱27(0.123mmol，1equiv.)溶解在1.5mL 95％的乙醇中。加入51mg二氧化硒(0.459mmol，3.7equiv.)的2.5mL 95％的乙醇中。用特氟龙软木塞密封该试管(装有连接处)并置于120℃(油浴温度)磁力搅拌。24小时后，一步加入40mg(0.36mmol，2.9equiv.)的SeO2。在4天里每24小时重复该操作。(在每次投料前，将管子安全的拔去塞子置于环境温度)。反应5天后，原料已完全消耗。将反应混合物置于环境温度并用Et2O稀释。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。然后采用硅胶层析法纯化粗产物(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 98/2然后95/5)，得到35mg白色固体状的烯丙醇15(0.083mmol，67％)，其光谱特征与使用异长春碱的方式得到的那些烯丙醇相同。
因此，20，20-二氟-长春碱(6)、(4R)-Na-甲酯基-20，20-二氟-3-氢-4-羟基-19-氧代长春碱(19)脱保护后和Na-甲酯基-20-氟-19-氧代长春碱(22)脱保护后的化合物，可以现有技术领域熟知的方式与文多林偶合，然后进行环缩小反应，如果需要就还原内环双键C3′-C4′，由此分别得到长春氟宁(1)、20′，20′-二氟长春花碱(21)和20′-氟长春瑞滨(25)，可以将它们依次进行双键还原的附加步骤以生成单氟化长春氟宁类似物。
4′，20′-脱水长春花碱(28)
将1g(2.98mmol，1equiv.)异长春碱10一次加至60mL甘氨酸缓冲液和100mL 0.1M盐酸水溶液的混合液中。溶解完全后，加入1.36g(1equiv.)文多林，然后加入2.43g(5equiv.)FeCl3。将反应混合物置于氮气中，在环境温度搅拌15小时。滴加入172mg(1.5equiv.)NaBH4的15mL 28％ NH3水溶液终止该反应。在环境温度搅拌10分钟后，加入30mL CH2Cl2和30mL罗谢尔盐溶液，并将混合物剧烈搅拌4小时。然后用CH2Cl2(4 x 80mL)萃取。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。然后采用硅胶层析法纯化粗产物(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 95/5)，得到28(1.18g，1.49mmol，50％)。
化学式：C46H56N4O8 M＝792g.mol-1
1H NMR(CDCl3)：9.82(sl，1H)；7.99(sl，1H)；7.45(d，J＝7.6Hz，1H)；7.20-7.05(m，3H)；6.52(s，1H)；6.10(s，1H)；5.85(dd，J＝4和10Hz，1H)；5.57(q，J＝6.4Hz，1H)；5.43(s，1H)；5.28(d，J＝12Hz，1H)；3.81(s，3H)；3.78(s，3H)；3.76(s，1H)；3.61(s，3H)；3.60-3.08(m，1OH)；2.91-2.79(m，2H)；2.72(s，3H)；2.65(s，1H)；2.45-2.31(m，3H)；2.16-2.05(m，5H)；1.84-1.71(m，2H)；1.67(d，J＝6.4Hz，3H)；1.35-1.29(m，1H)；1.24-1.18(m，1H)；0.78(t，J＝7.6Hz，3H)。
13C NMR(CDCl3)：8.3；12.8；21.1；24.6；30.7；31.8；33.3；34.7；38.2；42.6；44.6；47.5；50.0；50.2；52.2；52.4；53.2；55.2；55.8；56.9；59.9；65.2；76.4；79.7；83.2；94.0；110.5；116.8；118.2；119.0；119.8；120.6；122.5；122.7；123.3；124.6；129.0；129.9；130.0；133.1；135.1；152.8；158.0；170.9；171.6；174.6。
MS(ESI-TOF)：793[M+H+](100)。
降-7′-4′，20′-脱水长春花碱(29)
在0℃，将30μL(1equiv.)三氟乙酸的3mL CH2Cl2溶液滴加至296mg(0.374mmol，2equiv.)4′，20′-脱水长春花碱28的3mL无水CH2Cl2稀释的溶液中。搅拌10分钟后，将混合物冷却至-78℃，并滴加入67mg(1equiv.)NBS的3mL CH2Cl2溶液。在-78℃20分钟后，移走冷浴，15分钟后加入15mL 10％ K2CO3的水溶液。用CH2Cl2(3 x 15mL)萃取混合物。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗产物溶解在40mL THF/水1/1的混合液中，一次加入182mg(2.5 equiv.)四氟硼酸银。将混合物置于环境温度，并加入30mL 10％ Na2CO3水溶液。用Et2O(2 x 30mL)，然后用CH2Cl2(2 x 30mL)萃取水相。合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。采用硅胶层析法纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 93/7)，得到浅褐色固体状的29(58mg，0.075mmol，20％)。
化学式：C45H54N4O8 M＝778g.mol-1
1H NMR(CDCl3)：9.81(s，1H)；8.40(s，1H)；7.81(d，J＝8Hz，1H)；7.18-7.09(m，3H)；6.28(s，1H)；6.09(s，1H)；5.84(dd，J＝4和10.4Hz，1H)；5.74(q，J＝6.4Hz，1H)；5.38(s，1H)；5.26(d，J＝10.8Hz，1H)；4.55-4.45(m，2H)；3.86(d，J＝13.6Hz，1H)；3.82(s，3H)；3.77(s，3H)；3.71(s，1H)；3.68(s，3H)；3.50-3.21(m，5H)；2.81-2.71(m，6H)；2.63-2.45(m，4H)；2.12-2.05(m，4H)；1.83(m，12H)；1.77(d，J＝6.4Hz，3H)；1.91(m，1H)；1.41(m，1H)；1.23(m，1H)；0.69(t，J＝7.6Hz，3H)。
13C NMR(CDCl3)：8.1；13.0；21.0；30.0；30.6；32.4；33.5；38.1；42.6；44.5；45.4；47.5；49.7；50.2；52.1；52.7；53.2；55.0；55.7；59.8；65.0；76.3；79.6；83.0；93.9；110.4；118.9；119.8；120.6；122.2；122.9；123.3；124.8；128.4；129.7；133.5；134.5；152.9；157.9；170.8；171.5；174.0。
MS(ESI-TOF)：779[M+H+](100)。
Claims (26)
1、通式I所示的氟化长春碱衍生物：
其中：
—当取代基-X不存在时虚线表示双键的存在，或者当-X代表以下基团的取代基时虚线表示单键的存在：
·H，
·OR，
·NR′R＂，
·SR，或者
·卤原子且R、R′和R＂彼此独立地代表氢原子或C1至C6的直链或支链烷基，
—R1，R2和R3彼此独立地代表氢原子、氟原子或甲基化基团，但条件是基团R1和R2至少一个代表氟原子，且
—n＝1或2。
2、根据权利要求1所述的通式中的20，20-二氟长春碱，其中虚线的双键存在，R1代表甲基化基团，R2、R3各自代表氟原子，且n＝2。
3、根据权利要求1所述的通式中的20-氟长春碱，其中虚线的双键存在，R1、R2、R3分别代表氢、氟和甲基化基团，且n＝2。
4、根据权利要求1所述的通式中的20，20-二氟-4-羟基长春碱，其中虚线的双键不存在，-X代表基团-OH，R1为甲基化基团，R2、R3各自代表氟原子，且n＝2。
5、根据权利要求1至4任一项所述的长春碱氟化衍生物作为合成中间体在制备长春花氟化二聚生物碱，特别是长春氟宁中的用途。
6、根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述二聚生物碱的制备包括与文多林或与文多林衍生物的偶合反应。
7、根据权利要求6所述的用途，其特征在于通过文多林与20，20-二氟长春碱偶合反应，生成20′，20′-二氟-3′，4′-脱水长春花碱来制备长春氟宁。
8、根据权利要求7所述的用途，其特征在于将从所述偶合反应得到的20′，20′-二氟-3′，4′-脱水长春花碱进行环缩小反应，接着在C3′-C4′位进行内环双键的还原反应。
9、一种制备根据权利要求1至4任一项所述的长春碱氟化衍生物的方法，其特征在于所述方法包括在氟化反应前进行长春碱侧链的氧化反应。
10、根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在所述氧化反应之前，通过催化氢化作用在内环位置对内环双键进行异构化从而活化侧链。
11、根据权利要求10所述的方法，其特征在于在两个氮原子受保护后，将所述内环双键进行二羟基化反应，导致二醇的生成。
12、根据权利要求11所述的方法，其特征在于将得到的所述二醇活化成环硫酸酯，转化成烯丙醇，然后氧化成相应的烯酮，将所述烯酮进行二氟化反应，然后进行吲哚的脱保护和酰胺基的还原从而生成20，20-二氟长春碱。
13、根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述方法包括长春碱的两个氮原子的保护反应，接着在氟化反应前于醇或在酮中进行长春碱侧链的烯丙氧化反应。
14、根据权利要求9所述的方法，其特征在于所述氧化步骤在导致通式II所示的氧化长春碱衍生物生成的条件下进行：
其中：
—n＝1或2，
—X代表C＝O或C＝S基团，
—Y代表CO2R、SO2R或COR基团且R代表芳基或C1至C4的直链或支链烷基，且
—Z代表CH-OH或C＝O基团。
15、通式II所示的氧化长春碱衍生物：
其中：
—n＝1或2，
—X代表C＝O或C＝S基团，
—Y代表CO2R、SO2R或COR基团且R代表芳基或C1至C4的直链或支链烷基，且
—Z代表CH-OH或C＝O基团。
16、根据权利要求15所述的通式II的氧化长春碱衍生物，其中
—n＝2，
—X代表C＝O基团，
—Y代表CO2R基团且R代表C1至C4的直链或支链烷基，且
—Z代表CH-OH或C＝O基团。
17、根据权利要求15和16任一项所述的长春碱氧化衍生物作为合成中间体在制备长春花氟化二聚生物碱，且特别是长春氟宁中的用途。
18、根据权利要求17所述的用途，其特征在于所述二聚生物碱的制备包括长春碱氧化衍生物的氧化反应，接着进行两个氮原子的脱保护反应，生成如权利要求1至4任一项所述的长春碱氟化衍生物。
19、根据权利要求18所述的用途，其特征在于所述二聚生物碱的制备进一步包括从氟化和脱保护反应得到的所述长春碱氟化衍生物与文多林或文多林衍生物的偶合反应。
20、根据权利要求17至19任一项所述的用途，其特征在于通过文多林与20，20-二氟长春碱来制备长春氟宁，20，20-二氟-长春碱通过氟化如权利要求16所述的长春碱氧化衍生物和对两个氮原子的脱保护制备而来其中Z＝C＝O，得到20′，20′-二氟-3′，4′-脱水长春花碱。
21、根据权利要求20所述的用途，其特征在于将从所述偶合反应得到的20′，20′-二氟-3′，4′-脱水长春花碱进行环缩小反应，接着在C3′-C4位进行内环双键的还原反应。
22、下列通式(10)所示的异长春碱：
23、异长春碱作为合成中间体在制备长春花氟化二聚生物碱，且特别是长春氟宁中的用途。
24、根据权利要求23所述的用途，其特征在于所述二聚生物碱的制备包括与文多林或文多林衍生物的偶合反应。
25、根据权利要求23和24任一项所述的用途，其特征在于通过文多林与异长春碱偶合反应，生成4′，20′-脱水长春花碱来制备长春氟宁。
26、根据权利要求25所述的用途，其特征在于将从所述偶合反应得到的4′，20′-脱水长春花碱进行环缩小反应，接着进行偕-二氟化反应，这两步骤的顺序是不可逆的。
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