WO2018093223A2 - 엘더칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체 - Google Patents

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WO2018093223A2
WO2018093223A2 PCT/KR2017/013209 KR2017013209W WO2018093223A2 WO 2018093223 A2 WO2018093223 A2 WO 2018093223A2 KR 2017013209 W KR2017013209 W KR 2017013209W WO 2018093223 A2 WO2018093223 A2 WO 2018093223A2
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이승종
문형욱
고은정
신현익
이기영
오창영
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연성정밀화학(주)
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing eldecalcitol and an intermediate therefor, and more particularly, to a method for efficiently and economically preparing eldercalcitol and an intermediate used therein.
  • vitamin D derivatives have useful physiological activity, and it is disclosed in US Pat. No. 4,555,634 that the 1 ⁇ -hydroxyvitamin D3 derivative represented by the following formula (I) is particularly useful as a therapeutic agent or an anti-tumor agent for diseases caused by calcium metabolism. It is.
  • Eldercalcitol of Formula 1, which is one of the compounds represented by Formula I, ((1R, 2R, 3R, 5Z, 7E) -2- (3-Hydroxypropyloxy) -9,10-secocholesta-5,7,10 ( 19) -triene-1,3,25-triol) is an active pharmaceutical ingredient (Edirol ® ) of the osteoporosis therapeutic edrol (Edirol ® ).
  • eldercalcitol is prepared by a photoreaction from a cholesterol derivative such as a vitamin D derivative and a method of coupling and preparing a major intermediate A-ring moiety and CD-ring moiety.
  • US Pat. No. 5,334,740 discloses 3,4: 5,6-O-diisopropylidene-D-mannitol (3,4: 5,6-O-diisopropylidene-D-mannitol) as starting point 1 in Scheme 1 below.
  • a process for preparing A-ring moiety, a cyclohexanetriol derivative, which is a major intermediate, and reacting with a CD-ring moiety after a complex process of more than 26 steps is disclosed.
  • the manufacturing method has a problem that a long manufacturing process to go through to produce the intermediate A-ring moiety.
  • the present inventors have studied diligently to solve the above-mentioned problems in the production of eldercalcitol, and as a result, it is possible to use (3R, 4R) -hexa-1,5-diene-3,4-diol as a starting material.
  • A-ring moiety which is a major intermediate of cytol, was prepared, and the Wittig-Horner reaction was used to find that eldercalcitol could be efficiently and economically prepared, thereby completing the present invention.
  • Another object of the present invention is to provide an intermediate used in the above production method.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing eldercalcitol of Formula 1 below,
  • PMP is p-methoxyphenyl
  • TBDPS is tert-butyldiphenylsilyl
  • TfO is trifluoromethanesulfonate
  • THP is tetrahydro-2H-pyran-2-yl
  • TBS is t-butyldimethylsilyl
  • TMS is trimethylsilyl.
  • the compound of formula 3 may be prepared by reacting the compound of formula 2 with p-anisaldehyde in the presence of an acid catalyst.
  • Sulfuric acid, camphorsulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, and the like may be used as the acid catalyst, and p-toluenesulphonic acid is particularly suitable.
  • Benzene, toluene, cyclohexane and the like may be used as the reaction solvent, and cyclohexane is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably about 40 to 50 ° C., and the reaction time is preferably about 4 to 6 hours.
  • the compound of formula 4 may be prepared by reduction reaction of the acetal group of the compound of formula 3.
  • the reduction reaction can be carried out in the presence of a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride (DIBAL).
  • DIBAL diisobutylaluminum hydride
  • Tetrahydrofuran, dichloromethane, benzene, toluene and the like may be used as the reaction solvent, and toluene is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably about -10 to 10 °C, the reaction time is preferably about 1 to 5 hours.
  • the compound of Formula 5 may be prepared by asymmetric epoxidation of allyl alcohol group of the compound of Formula 4.
  • the asymmetric epoxidation reaction is carried out in the presence of titanium isopropoxide (Ti (O-iPr) 4 ), (+)-diisopropyl tartrate ((+)-DIPT) and t-butyl hydroperoxide (tBuOOH). Can be performed.
  • dichloromethane may be used as the reaction solvent, and dichloromethane is particularly preferable.
  • the reaction temperature is suitably about 0 to 30 ° C., and the reaction time is preferably about 5 to 10 hours.
  • the compound of formula 7 may be prepared by reacting a compound of formula 5 with a compound of formula 6 in the presence of a base.
  • sodium t-butoxide, sodium t-pentoxide, sodium hydride and the like may be used, and sodium hydride is particularly suitable.
  • Dimethylformimide, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like may be used as the reaction solvent, and acetonitrile is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably about -10 to 20 ° C, and the reaction time is preferably about 30 minutes to 2 hours.
  • the compound of Chemical Formula 6 may be prepared by silyl protecting only one portion of two hydroxyl groups of the compound of Chemical Formula 20 to obtain a compound of Chemical Formula 21, and then reacting it with tricarboxylic acid anhydride.
  • the compound of formula 9 may be prepared by reacting a compound of formula 7 with a compound of formula 8.
  • the reaction may be performed in the presence of n-butyllithium and boron trifluoride diethyl ether, but is not limited thereto.
  • Acetone nitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran and the like may be used as the reaction solvent, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably about -78 to 30 °C, the reaction time is preferably about 2 to 4 hours.
  • the compound of formula 10 may be prepared by protecting the secondary hydroxyl group of the compound of formula 9.
  • the protection reaction can be carried out by reacting the compound of formula 9 with t-butyldimethylsilyl chloride in the presence of a base.
  • Pyridine, triethylamine, imidazole and the like can be used as the base, and imidazole is particularly suitable.
  • Acetone nitrile, tetrahydrofuran, dimethylformimide and the like may be used as the reaction solvent, and dimethylformimide is particularly preferable.
  • the reaction temperature is suitably about 20 to 80 ⁇ , and the reaction time is preferably about 12 to 24 hours.
  • the compound of formula 11 may be prepared by selectively deprotecting the PMB group of the compound of formula 10.
  • the deprotection reaction may be performed using 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ), but is not limited thereto.
  • DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
  • Chloroform, dichloromethane, water or a mixed solvent thereof may be used as the reaction solvent, and a mixed solvent of dichloromethane and water is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably about 0 to 30 ° C., and the reaction time is preferably about 30 minutes to 2 hours.
  • the compound of formula 12 may be prepared by protecting the secondary hydroxyl group of the compound of formula 11.
  • the protection reaction can be carried out by reacting the compound of formula 11 with t-butyldimethylsilyl chloride in the presence of a base.
  • Pyridine, triethylamine, imidazole and the like can be used as the base, and imidazole is particularly suitable.
  • Acetone nitrile, tetrahydrofuran, dimethylformimide and the like may be used as the reaction solvent, and dimethylformimide is particularly preferable.
  • the reaction temperature is suitably about 20 to 80 ° C., and the reaction time is preferably about 5 to 12 hours.
  • the compound of formula 13 may be prepared by selectively deprotecting the THP group of the compound of formula 12.
  • the deprotection reaction may be carried out in the presence of an acid, and as the acid, magnesium bromide, dimethylaluminum chloride, and the like may be used, and dimethylaluminum chloride is particularly suitable.
  • Tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane and the like can be used as the reaction solvent, and dichloromethane is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably about 0 to 30 ° C., and the reaction time is preferably about 3 to 10 hours.
  • the compound of formula 14 may be prepared by reduction reaction of the acetylene group of the compound of formula 13 and reaction with iodine.
  • the reduction reaction can be carried out in the presence of a reducing agent such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al), followed by the use of ethyl acetate to inhibit the role of the reducing agent and react with iodine Can be.
  • a reducing agent such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al)
  • Red-Al sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride
  • Toluene, dichloromethane, tetrahydrofuran, diethyl ether and the like may be used as the reaction solvent, and diethyl ether and tetrahydrofuran are particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably about -78 to 30 °C, the reaction time is preferably about 5 to 10 hours.
  • the compound of formula 15 may be prepared by cyclization of the compound of formula 14.
  • the cyclization reaction can be carried out in the presence of a base and a palladium catalyst (Pd (PPh 3 ) 4 ).
  • Calcium carbonate, silver carbonate, triethylamine and the like can be used as the base, and triethylamine is particularly suitable.
  • Dimethylformimide, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like may be used as the reaction solvent, and acetonitrile is particularly preferable.
  • the reaction temperature is suitably about 20 to 90 ° C., and the reaction time is preferably about 1 to 10 hours.
  • the compound of formula 16 may be prepared by converting allyl alcohol to allyl chloride by halogenating the compound of formula 15.
  • the halogenation reaction may be performed using, but is not limited to, N-chlorosuccinimide and dimethyl sulfide.
  • Tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane and the like can be used as the reaction solvent, and dichloromethane is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably about -30 to 30 ° C, and the reaction time is preferably about 1 to 5 hours.
  • the compound of formula 17 may be prepared by reacting the compound of formula 16 with diphenylphosphine and subjecting it to oxidation.
  • the reaction with the diphenylphosphine may be performed in the presence of a base, and n-butyllithium may be used as the base, but is not limited thereto.
  • reaction solvent dichloromethane, diethyl ether, tetradrafurfuran and the like can be used, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably about -78 to 0 deg. C, and the reaction time is preferably about 1 to 5 hours.
  • the oxidation reaction can be carried out using an oxidizing agent such as hydrogen peroxide.
  • dichloromethane, chloroform and the like may be used as the reaction solvent, and chloroform is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably about 0 to 30 ° C., and the reaction time is preferably about 1 to 5 hours.
  • the compound of formula 19 may be prepared by reacting a compound of formula 17 with a Wittig-Horner compound.
  • the Wittig-Horner reaction may be performed in the presence of a base, and n-butyllithium may be used as the base, but is not limited thereto.
  • reaction solvent dichloromethane, diethyl ether, tetradrafurfuran and the like can be used, and tetrahydrofuran is particularly preferable.
  • the reaction temperature is preferably about -78 to 30 ° C, and the reaction time is preferably about 1 to 5 hours.
  • the compound of formula 1 may be prepared by deprotecting the compound of formula 19.
  • the deprotection reaction may be carried out in the presence of an acid catalyst, and as the acid catalyst, camphorsulphonic acid, methanesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, and the like may be used, and p-toluenesulphonic acid is particularly suitable.
  • Methanol, ethanol, dichloromethane, a mixed solvent thereof, and the like may be used as the reaction solvent, and a mixed solvent of methanol and dichloromethane is particularly preferable.
  • the reaction temperature is suitably about 0 to 30 ° C., and the reaction time is preferably about 2 to 10 hours.
  • One embodiment of the present invention relates to a compound of formula (5) which is an intermediate for preparing eldercalcitol.
  • PMB is p-methoxybenzyl
  • Another embodiment of the invention relates to a compound of formula (7) which is an intermediate for the preparation of eldercalcitol.
  • TBDPS is tert-butyldiphenylsilyl.
  • Yet another embodiment of the present invention relates to a compound of formula 9, which is an intermediate for preparing eldercalcitol.
  • TBDPS is tert-butyldiphenylsilyl
  • THP is tetrahydro-2H-pyran-2-yl.
  • One embodiment of the present invention relates to a method for preparing the compound of Formula 17, which is an intermediate for preparing eldercalcitol, and according to one embodiment of the present invention,
  • TBDPS is tert-butyldiphenylsilyl
  • THP is tetrahydro-2H-pyran-2-yl
  • TBS is t-butyldimethylsilyl.
  • eldercalcitol can be efficiently and economically produced without undergoing a complicated and long production process.
  • Impurity-containing (3R, 4R, 5R) -4- (3- (tert-butyldiphenylsilyloxy) propoxy) -3- (4-methoxybenzyloxy) -9- (tetrahydro-2H- Pyran-2-yloxy) non-1-ene-7-yn-5-ol (9) (123 g, theoretical yield) was diluted in dimethylformimide (1,230 ml), imidazole (3.1 g), t-butyldimethylsilyl chloride (60.7 g) was added. The temperature of the reaction was raised to about 60-70 ° C. and stirred for at least 12 hours.
  • N-chlorosuccinimide (15.5 g) was diluted in dichloromethane (375 ml) and the reaction solution was cooled to 0 ° C. Dimethylsulfide (9.14 ml) was added dropwise and stirred at about 0 ° C for 30 minutes. The temperature of the reaction solution was cooled to -20 ° C and (Z) -2-((3R, 4R, 5R) -3,5-bis- (tert-butyldimethylsilyloxy) -4-3- (tert-butyldimethyl Silyloxy) propoxy) -2-methylenecyclohexylidene) ethanol (15) (40 g) was added dropwise in dichloromethane (229 ml).
  • Diphenylphosphine 14.52 ml was diluted in tetrahydrofuran (500 ml) and the reaction was cooled to 0 ° C.
  • n-butyllithium (33.4 ml, 2.0 M in hexane) was added dropwise and stirred at 0 ° C. for about 30 minutes.

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Abstract

본 발명은 엘더칼시톨의 제조방법 및 그에 사용되는 중간체에 관한 것이다, 본 발명의 제조방법에 따르면, 엘더칼시톨을 복잡하고 긴 제조 과정을 거치지 않고, 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.

Description

엘더칼시톨의 제조방법 및 그를 위한 중간체
본 발명은 엘더칼시톨(Eldecalcitol)의 제조방법 및 그를 위한 중간체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 엘더칼시톨을 효율적이고 경제적으로 제조하는 방법 및 그에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
각종 비타민 D 유도체가 유용한 생리활성을 가지며, 특히 하기 화학식 I로 나타낸 1α-히드록시비타민 D3 유도체가 칼슘 대사이상으로 인한 질병에 대한 치료제로서 또는 항종양제로서 유용하다는 것이 미국 특허 제4,555,634호에 개시되어 있다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000001
상기 화학식 I로 나타내는 화합물 중 하나인 하기 화학식 1의 엘더칼시톨((1R,2R,3R,5Z,7E)-2-(3-Hydroxypropyloxy)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triene-1,3,25-triol)은 골다공증 치료제인 에디롤(Edirol®)의 활성 약학적 성분(API)이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000002
엘더칼시톨은 비타민 D 유도체와 같이 콜레스테롤 유도체로부터 광반응을 이용하여 제조하는 방법과 주요 중간체인 A-ring moiety와 CD-ring moiety를 제조하여 커플링하는 방법이 알려져 있다.
미국 특허 제5,334,740호에는 하기 반응식 1과 같이, 3,4:5,6-O-디이소프로필리덴-D-만니톨(3,4:5,6-O-diisopropylidene-D-mannitol)을 출발물질로 26 단계 이상의 복잡한 공정을 거쳐 주요 중간체인 사이클로헥산트리올 유도체인 A-ring moiety를 제조하고 CD-ring moiety와 반응시킨 후, 탈보호 반응을 진행하여 엘더칼시톨을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 상기 제조방법은 중간체인 A-ring moiety를 제조하기 위하여 긴 제조 과정을 거쳐야 하는 문제점이 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000003
본 발명자들은 엘더칼시톨의 제조에 있어서 상기한 문제점을 해결하고자 예의 연구 검토한 결과, (3R,4R)-헥사-1,5-디엔-3,4-디올을 출발물질로 이용하여 엘더칼시톨의 주요 중간체인 A-ring moiety를 제조하고, 이를 이용하여 Wittig-Horner 반응을 진행하여 효율적이고 경제적으로 엘더칼시톨을 제조할 수 있음을 알아내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 엘더칼시톨을 효율적이고 경제적으로 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 사용되는 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 엘더칼시톨의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 화합물을 산 촉매의 존재 하에 p-아니스알데히드와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
(ii) 하기 화학식 3의 화합물의 아세탈기를 환원반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 하기 화학식 4의 화합물의 알릴 알코올기를 비대칭 에폭시화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
(iv) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 염기의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
(v) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(vi) 하기 화학식 9의 화합물의 2급 히드록실기를 보호하여 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 하기 화학식 10의 화합물의 PMB기를 선택적으로 탈보호 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 하기 화학식 11의 화합물의 2급 히드록실기를 보호하여 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
(ix) 하기 화학식 12의 화합물의 THP기를 선택적으로 탈보호 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계;
(x) 하기 화학식 13의 화합물의 아세틸렌기를 환원 반응시키고, 요오드와 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계;
(xi) 하기 화학식 14의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계;
(xii) 하기 화학식 15의 화합물을 할로겐화 반응시켜 하기 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계;
(xiii) 하기 화학식 16의 화합물을 디페닐포스핀과 반응시키고, 산화 반응시켜 하기 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계;
(xiv) 하기 화학식 17의 화합물을 하기 화학식 18의 화합물과 위티그-오너 반응시켜 하기 화학식 19의 화합물을 수득하는 단계; 및
(xv) 하기 화학식 19의 화합물을 탈보호 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000004
[화학식 2]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000005
[화학식 3]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000006
[화학식 4]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000007
[화학식 5]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000008
[화학식 6]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000009
[화학식 7]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000010
[화학식 8]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000011
[화학식 9]
[화학식 10]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000013
[화학식 11]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000014
[화학식 12]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000015
[화학식 13]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000016
[화학식 14]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000017
[화학식 15]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000018
[화학식 16]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000019
[화학식 17]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000020
[화학식 18]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000021
[화학식 19]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000022
상기 식에서,
PMP는 p-메톡시페닐이고,
PMB는 p-메톡시벤질이며,
TBDPS는 tert-부틸디페닐실릴이고,
TfO는 트리플루오로메탄설포네이트이며,
THP는 테트라히드로-2H-피란-2-일이고,
TBS는 t-부틸디메틸실릴이며,
TMS는 트리메틸실릴이다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 2와 반응식 3을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 2와 반응식 3에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000023
[반응식 3]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000024
제1단계: 화학식 3의 화합물의 합성
화학식 3의 화합물은 화학식 2의 화합물을 산 촉매의 존재 하에 p-아니스알데히드와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 산 촉매로는 황산, 캠포설포닉산, p-톨루엔설포닉산 등이 사용될 수 있고, 특히 p-톨루엔설포닉산이 적합하다.
반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 시클로헥산 등이 사용될 수 있고, 특히 시클로헥산이 바람직하다.
반응온도는 약 40 내지 50 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 4 내지 6 시간이 바람직하다.
제2단계: 화학식 4의 화합물의 합성
화학식 4의 화합물은 화학식 3의 화합물의 아세탈기를 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL)와 같은 환원제의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응용매로는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔 등이 사용될 수 있고, 특히 톨루엔이 바람직하다.
반응온도는 약 -10 내지 10 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 1 내지 5시간이 바람직하다.
제3단계: 화학식 5의 화합물의 합성
화학식 5의 화합물은 화학식 4의 화합물의 알릴 알코올기를 비대칭 에폭시화 반응(Sharpless asymmetric epoxidation)시켜 제조할 수 있다.
상기 비대칭 에폭시화 반응은 티타늄 이소프로폭사이드(Ti(O-iPr)4), (+)-디이소프로필 타르트레이트((+)-DIPT) 및 t-부틸 히드로퍼옥사이드(tBuOOH)의 존재 하에 수행될 수 있다.
반응용매로는 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄 등이 사용될 수 있고, 특히 디클로로메탄이 바람직하다.
반응온도는 약 0 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 5 내지 10 시간이 바람직하다.
제4단계: 화학식 7의 화합물의 합성
화학식 7의 화합물은 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물과 염기의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 소듐 하이드라이드 등이 사용될 수 있고, 특히 소듐 하이드라이드가 적합하다.
반응용매로는 디메틸포름이미드, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 등이 사용될 수 있고, 특히 아세토니트릴이 바람직하다.
반응온도는 약 -10 내지 20 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 30분 내지 2 시간이 바람직하다.
상기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 20의 화합물의 두 개의 히드록실기를 한 부분만 실릴 보호시켜 하기 화학식 21의 화합물을 수득한 후, 이를 무수 트리플릭산과 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 20]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000025
[화학식 21]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000026
제5단계: 화학식 9의 화합물의 합성
화학식 9의 화합물은 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 n-부틸리튬과 보론 트리플로라이드 디에틸에테르의 존재 하에 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응용매로는 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로퓨란 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
반응온도는 약 -78 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 2 내지 4 시간이 바람직하다.
제6단계: 화학식 10의 화합물의 합성
화학식 10의 화합물은 화학식 9의 화합물의 2급 히드록실기를 보호하여 제조할 수 있다.
상기 보호 반응은 화학식 9의 화합물을 염기의 존재 하에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 수행될 수 있다.
상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 이미다졸 등이 사용될 수 있고, 특히 이미다졸이 적합하다.
반응용매로는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름이미드 등이 사용될 수 있고, 특히 디메틸포름이미드가 바람직하다.
반응온도는 약 20 내지 80 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 12 내지 24 시간이 바람직하다.
제7단계: 화학식 11의 화합물의 합성
화학식 11의 화합물은 화학식 10의 화합물의 PMB기를 선택적으로 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 탈보호 반응은 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)을 사용하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 물 또는 이들의 혼합용매 등이 사용될 수 있고, 특히 디클로로메탄과 물의 혼합용매가 바람직하다.
반응온도는 약 0 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 30분 내지 2 시간이 바람직하다.
제8단계: 화학식 12의 화합물의 합성
화학식 12의 화합물은 화학식 11의 화합물의 2급 히드록실기를 보호하여 제조할 수 있다.
상기 보호 반응은 화학식 11의 화합물을 염기의 존재 하에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 수행될 수 있다.
상기 염기로는 피리딘, 트리에틸아민, 이미다졸 등이 사용될 수 있고, 특히 이미다졸이 적합하다.
반응용매로는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름이미드 등이 사용될 수 있고, 특히 디메틸포름이미드가 바람직하다.
반응온도는 약 20 내지 80 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 5 내지 12 시간이 바람직하다.
제9단계: 화학식 13의 화합물의 합성
화학식 13의 화합물은 화학식 12의 화합물의 THP기를 선택적으로 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 탈보호 반응은 산 존재 하에 수행될 수 있으며, 상기 산으로는 마그네슘 브로마이드, 디메틸알루미늄 클로라이드 등이 사용될 수 있고, 특히 디메틸알루미늄 클로라이드가 적합하다.
반응용매로는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디클로로메탄 등이 사용될 수 있고, 특히 디클로로메탄이 바람직하다.
반응온도는 약 0 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 3 내지 10 시간이 바람직하다.
제10단계: 화학식 14의 화합물의 합성
화학식 14의 화합물은 화학식 13의 화합물의 아세틸렌기를 환원 반응시키고, 요오드와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 환원 반응은 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드(Red-Al)와 같은 환원제의 존재 하에 수행될 수 있으며, 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 환원제의 역할을 억제시키고, 요오드와 반응시킬 수 있다.
반응용매로는 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 등이 사용될 수 있고, 특히 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
반응온도는 약 -78 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 5 내지 10 시간이 바람직하다.
제11단계: 화학식 15의 화합물의 합성
화학식 15의 화합물은 화학식 14의 화합물을 고리화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 고리화 반응은 염기 및 팔라듐 촉매(Pd(PPh3)4)의 존재 하에 수행될 수 있다.
상기 염기로는 탄산 칼슘, 탄산 은, 트리에틸아민 등이 사용될 수 있고, 특히 트리에틸아민이 적합하다.
반응용매로는 디메틸포름이미드, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 등이 사용될 수 있고, 특히 아세토니트릴이 바람직하다.
반응온도는 약 20 내지 90 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 1 내지 10 시간이 바람직하다.
제12단계: 화학식 16의 화합물의 합성
화학식 16의 화합물은 화학식 15의 화합물을 할로겐화 반응시켜 알릴 알코올을 알릴 클로라이드로 전환하여 제조할 수 있다.
상기 할로겐화 반응은 N-클로로숙신이미드 및 디메틸설파이드 등을 사용하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응용매로는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 디클로로메탄 등이 사용될 수 있고, 특히 디클로로메탄이 바람직하다.
반응온도는 약 -30 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 1 내지 5 시간이 바람직하다.
제13단계: 화학식 17의 화합물의 합성
화학식 17의 화합물은 화학식 16의 화합물을 디페닐포스핀과 반응시키고, 산화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 디페닐포스핀과의 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있으며, 상기 염기로는 n-부틸리튬 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응용매로는 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테드라히드로퓨란 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
반응온도는 약 -78 내지 0 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 1 내지 5 시간이 바람직하다.
상기 산화 반응은 과산화수소와 같은 산화제를 사용하여 수행될 수 있다.
이때, 반응용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 사용될 수 있고, 특히 클로로포름이 바람직하다.
반응온도는 약 0 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 1 내지 5 시간이 바람직하다.
제14단계: 화학식 19의 화합물의 합성
화학식 19의 화합물은 화학식 17의 화합물을 화학식 18의 화합물과 위티그-오너(Wittig-Horner) 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 위티그-오너(Wittig-Horner) 반응은 염기의 존재 하에 수행될 수 있으며, 상기 염기로는 n-부틸리튬 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
반응용매로는 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테드라히드로퓨란 등이 사용될 수 있고, 특히 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
반응온도는 약 -78 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 1 내지 5 시간이 바람직하다.
제15단계: 화학식 1의 화합물의 제조
화학식 1의 화합물은 화학식 19의 화합물을 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 탈보호 반응은 산 촉매의 존재 하에 수행될 수 있으며, 상기 산 촉매로는 캠퍼설포닉산, 메탄설포닉산, p-톨루엔설포닉산 등이 사용될 수 있고, 특히 p-톨루엔설포닉산이 적합하다.
반응용매로는 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 이들의 혼합용매 등이 사용될 수 있고, 특히 메탄올과 디클로로메탄의 혼합용매가 바람직하다.
반응온도는 약 0 내지 30 ℃가 적합하고, 반응시간은 약 2 내지 10 시간이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태는 엘더칼시톨의 제조 중간체인 하기 화학식 5의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000027
상기 식에서,
PMB는 p-메톡시벤질이다.
본 발명의 다른 실시형태는 엘더칼시톨의 제조 중간체인 하기 화학식 7의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 7]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000028
상기 식에서,
PMB는 p-메톡시벤질이고,
TBDPS는 tert-부틸디페닐실릴이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 엘더칼시톨의 제조 중간체인 하기 화학식 9의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 9]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000029
상기 식에서,
PMB는 p-메톡시벤질이고,
TBDPS는 tert-부틸디페닐실릴이며,
THP는 테트라히드로-2H-피란-2-일이다.
본 발명의 일 실시형태는 엘더칼시톨의 제조 중간체인 상기 화학식 17의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법은
(vi) 하기 화학식 9의 화합물의 2급 히드록실기를 보호하여 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 하기 화학식 10의 화합물의 PMB기를 선택적으로 탈보호 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 하기 화학식 11의 화합물의 2급 히드록실기를 보호하여 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
(ix) 하기 화학식 12의 화합물의 THP기를 선택적으로 탈보호 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계;
(x) 하기 화학식 13의 화합물의 아세틸렌기를 환원 반응시키고, 요오드와 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계;
(xi) 하기 화학식 14의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계;
(xii) 하기 화학식 15의 화합물을 할로겐화 반응시켜 하기 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계; 및
(xiii) 하기 화학식 16의 화합물을 디페닐포스핀과 반응시키고, 산화 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 9]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000030
[화학식 10]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000031
[화학식 11]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000032
[화학식 12]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000033
[화학식 13]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000034
[화학식 14]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000035
[화학식 15]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000036
[화학식 16]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000037
[화학식 17]
Figure PCTKR2017013209-appb-I000038
상기 식에서,
PMB는 p-메톡시벤질이고,
TBDPS는 tert-부틸디페닐실릴이며,
THP는 테트라히드로-2H-피란-2-일이고,
TBS는 t-부틸디메틸실릴이다.
상기 화학식 17의 화합물의 제조방법에 대한 상세한 설명은 엘더칼시톨의 제조방법과 관련하여 상술한 제6단계 내지 제13단계와 동일하므로, 중복을 피하기 위해 구체적인 설명을 생략한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 엘더칼시톨을 복잡하고 긴 제조 과정을 거치지 않고, 효율적이고 경제적으로 제조할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 발명을 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 3의 화합물의 제조
(3R,4R)-헥사-1,5-디엔-3,4-디올(2) (503 g)을 시클로헥산(5,000 ml)에 희석하였다. p-아니스알데히드(2,027 ml), p-톨루엔설포닉산(1,170 g)을 가하고 반응액의 온도를 약 45 내지 50 ℃로 승온하여 4 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 반응액을 실온으로 냉각하고 5% 중조수(3,000 ml)을 넣어 교반하였다. 유기층을 분리하여 10% 아황산수소나트륨(6,940 ml)를 가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 5% 중조수(1,780 ml)를 가하여 교반하였다. 유기층을 분리하고 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 불순물이 함유되어 있는 (4R,5R)-2-(4-메톡시페닐)-4,5-디비닐-1,3-디옥소란(3)을 수득하였다. 더 이상의 정제과정 없이 다음 단계의 반응을 진행하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.45-7.43 (2H, dd, J = 1.8, 6.6 Hz), 6.92-6.89 (2H, dd, J = 1.9, 6.7 Hz), 6.00-5.85 (2H, m), 5.45-5.35 (2H, m), 4.37-4.19 (2H, m), 3.81 (3H, s).
실시예 2: 화학식 4의 화합물의 제조
불순물이 함유되어 있는 (4R,5R)-2-(4-메톡시페닐)-4,5-디비닐-1,3-디옥소란(3) (200 g)을 톨루엔(1,800 ml)에 희석하였다. 반응액의 온도를 약 -5 내지 0 ℃로 냉각하고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL, 1.2 M in toluene) (1,552 ml)를 0 ℃를 유지하면서 적가하였다. 반응액을 등 온도에서 약 1 내지 2 시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 반응액에 메탄올(50.3 ml)을 적가하여 반응을 종료시키고 5% NaOH 수용액(50.3 ml)을 10 ℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 반응액을 약 10 내지 20 분 동안 교반하고, 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였고, 외부온도 120 ℃에서 진공 중에 증류하여 순수한 (3R,4R)-4-(4-메톡시벤질옥시)헥사-1,5-디엔-3-올(4) (127 g, 35%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.27-7.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.90-6.87 (2H, dd, J = 1.9, 6.7 Hz), 5.86-5.67 (2H, m), 5.99-5.35 (2H, m), 5.32-5.28 (1H, m), 5.22-5.17 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz), 4.61-4.29 (2H, dd, J = 11.1, 86.1 Hz), 4.07-4.01 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.67-3.62 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.77-2.76 (1H, d, J = 3.0 Hz).
실시예 3: 화학식 5의 화합물의 제조
디클로로메탄(960 ml)에 분자체(molecular sieve) 3 Å (80 g), 티타늄 이소프로폭사이드(245 ml), (+)-디이소프로필 타르트레이트(203 ml)를 가하여 실온에서 약 20 분 동안 교반하였다. (3R,4R)-4-(4-메톡시벤질옥시)헥사-1,5-디엔-3-올(4) (162 g)을 디클로로메탄(640 ml)에 희석하여 적가하고 실온에서 약 20 분 동안 교반하였다. t-부틸 히드로퍼옥사이드(248 ml)를 20 ℃ 이하를 유지하면서 적가하고 실온에서 약 5 시간 동안 교반하였고 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 셀라이트(celite)를 이용하여 녹지 않는 고체를 여과하여 제거하고, 여액에 황산제일철7수화물(230 g), 구연산(79.5 g)을 물(2,400 ml)에 녹여 가하였다. 반응 혼합액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 이용하여 녹지 않는 고체를 여과하여 제거하고 여액의 유기층을 분리시켰다. 수산화나트륨(115 g)을 20% 소금물(1,615 ml)에 녹이고, 분리된 유기층에 가하여 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 반응에 사용된 (+)-디이소프로필 타르트레이트가 제거되는 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1)에 의해 관측하였다. 유기층을 분리하여 1 N 염산수용액(500 ml)을 가하고 약 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 5% 중조수(1,600 ml)을 가하고 약 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였고, 외부온도 140 ℃에서 진공 중에 증류하여 순수한 (1S,2R)-2-(4-메톡시벤질옥시)-1-((R)-옥시란-2-일)부트-3-엔-1-올(5) (160 g, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.27-7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90-6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.92-5.80 (1H, m), 5.42 (1H, s), 5.39-5.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.64-4.33 (1H, dd, J = 11.4, 81.9 Hz), 3.93-3.89 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.50-3.46 (1H, t, J = Hz ), 3.66-3.61 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.05-3.01 (1H, m), 2.75-2.77 (2H, d, J = 3.3 Hz).
실시예 4: 화학식 6의 화합물의 제조
1,3-프로판디올(75.6 g)을 디클로로메탄(1,130 ml)에 희석시키고, 트리에틸아민(139 ml)을 가하여 교반하였다. 반응물의 온도를 0℃로 냉각시키고, t-부틸디페닐실릴 클로라이드(258 ml)를 적가하였다. 반응물의 온도를 실온으로 승온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 물(1,130 ml)을 가하여 약 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였고, 외부온도 150 ℃에서 진공 중에 증류하여 순수한 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로판-1-올(284 g, 91%)을 수득하였다. 얻어진 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로판-1-올(284 g)을 헵탄(2,840 ml)에 녹이고, 디이소프로필에틸아민(165 ml)을 가하였다. 반응물의 온도를 약 10 ℃로 냉각시키고, 무수트리플릭산(152 ml)을 적가하였다. 반응물의 온도를 약 10 ℃를 유지하면서 30 분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 물(1,420 ml)을 가하여 약 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로필 트리플루오로메탄설포네이트(6) (395 g, 98%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.66-7.63 (4H, m), 7.47-7.35 (6H, m), 4.76-4.72 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.79-3.75 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.05-1.97 (1H, m), 1.07-1.04 (9H, m).
실시예 5: 화학식 7의 화합물의 제조
60% 소듐하이드라이드(35.4 g)를 아세토니트릴(990 ml)에 천천히 가하여 현탁시키고, 반응물의 온도를 -5 ℃로 냉각시켰다. (1S,2R)-2-(4-메톡시벤질옥시)-1-((R)-옥시란-2-일)부트-3-엔-1-올(5) (142.9 g)을 아세토니트릴(425 ml)에 희석하여 0 ℃ 이하를 유지하면서 천천히 적가하였다. 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로필 트리플루오로메탄설포네이트(6) (420 g)를 아세토니트릴(285 ml)에 희석하여 0 ℃ 이하를 유지하면서 천천히 적가하고, 실온으로 서서히 승온하여 약 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 4 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 메탄올 (46 ml)을 가하여 반응을 종료시키고, 물(1,400 ml), 에틸아세테이트(1,400 ml)를 가하여 약 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 물(1,400 ml)을 가하여 약 10 분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였고, 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 순수한 (3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-11,11-디메틸-4-((R)-옥시란-2-일)-10,10-디페닐-3-비닐-2,5,9-트리옥사-10-실라도데칸(7) (262 g, 84%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.67-7.61 (4H, m), 7.44-7.33 (6H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 6.86-6.83 (2H, m), 5.91-5.81 (1H, m), 5.31-5.24 (2H, m), 4.62-4.58 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.36-4.32 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.93-3.90 (1H, q, J = 3.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.76-3.68 (3H, m), 3.64-3.56 (1H, m), 3.23-3.20 (1H, t, J = 4.5 Hz), 3.10-3.06 (1H, m), 2.76-2.72 (2H, m), 1.83-1.74 (2H, m), 1.03 (9H, s).
실시예 6: 화학식 9의 화합물의 제조
2-(프로피-2-이닐옥시)테트라히드로-2H-피란(8) (75 g)을 테트라히드로퓨란(750 ml)에 희석하고, 반응물의 온도를 -65 ℃ 이하로 냉각시켰다. n-부틸리튬(2.5 M in hexane, 200 ml)을 - 60 ℃ 이하를 유지하면서 적가하였다. 반응물을 등 온도에서 30 분 동안 교반하고, (3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-11,11-디메틸-4-((R)-옥시란-2-일)-10,10-디페닐-3-비닐-2,5,9-트리옥사-10-실라도데칸(7) (98 g)을 테트라히드로퓨란(250 ml)에 희석하여 - 60 ℃ 이하를 유지하면서 적가하였다. 보론 트리플로라이드 디에틸 에테르(BF3·OEt2) (24.3 ml)을 - 60 ℃ 이하를 유지하면서 적가하고, 반응물의 온도를 서서히 실온으로 승온하여 약 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 10% 염화암모늄(980 ml)을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트(1,500 ml)를 가하여 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 불순물이 함유되어 있는 (3R,4R,5R)-4-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)-3-(4-메톡시벤질옥시)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)논-1-엔-7-인-5-올(9)을 수득하였다. 더 이상의 정제 과정 없이 다음 단계의 반응을 진행하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.66-7.63 (4H, m), 7.45-7.34 (6H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 6.88-6.83 (1H, dt, J = 2.5, 9.2 Hz), 5.98-5.86 (1H, m), 5.35-5.29 (2H, m), 4.80-4.78 (1H, t, J = 3.3 Hz ), 4.61-4.57 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.32-4.28 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.27-4.23 (2H, m), 4.11-4.07 (1H, m), 3.87-3.82 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.75-3.65 (4H, m), 3.55-3.46 (1H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 3.00-2.98 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.56-2.40 (2H, m), 1.82-1.49 (8H, m), 1.04 (9H, s).
실시예 7: 화학식 10의 화합물의 제조
불순물이 함유되어 있는 (3R,4R,5R)-4-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)-3-(4-메톡시벤질옥시)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)논-1-엔-7-인-5-올(9) (123 g, 이론 수율)을 디메틸포름이미드(1,230 ml)에 희석하고, 이미다졸(3.1 g), t-부틸디메틸실릴 클로라이드(60.7 g)를 가하였다. 반응물의 온도를 약 60 내지 70 ℃로 승온하여 12 시간 이상 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 5% 염화암모늄(1,000 ml)을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트(1,000 ml)를 가하여 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 물(1,000 ml)을 가하여 10 분 동안 교반하고, 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 불순물이 함유되어 있는 (5R,6S)-6-((R)-1-(4-메톡시벤질옥시)알릴)-2,2,3,3,13,13-헥사메틸-12,12-디페닐-5-(4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)부트-2-이닐)-4,7,11-트리옥사-3,12-디실라테트라데칸(10)을 수득하였다. 더 이상의 정제 과정 없이 다음 단계의 반응을 진행하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.43-7.33 (6H, m), 7.23-7.20 (2H, m), 6.84-6.79 (1H, dt, J = 2.5, 9.2 Hz), 5.93-5.81 (1H, m), 5.31-5.28 (1H, m), 5.25 (1H, s), 4.30-4.21 (3H, m), 3.97-3.74 (10H, m), 3.53-3.47 (1H, m), 3.38-3.34 (1H, m), 2.51-2.49 (1H, m), 1.89-1.48 (8H, m), 1.04 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.07 (3H, s), 0.01 (3H, s).
실시예 8: 화학식 11의 화합물의 제조
불순물이 함유되어 있는 (5R,6S)-6-((R)-1-(4-메톡시벤질옥시)알릴)-2,2,3,3,13,13-헥사메틸-12,12-디페닐-5-(4-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)부트-2-이닐)-4,7,11-트리옥사-3,12-디실라테트라데칸(10) (143.6 g, 이론 수율)을 메틸렌클로라이트(1,430 ml)에 희석하고, 물(70.2 ml)을 가하였다. 반응액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) (40.7 g)을 가하여, 실온에서 약 1 내지 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 수산화나트륨(10.8 g)을 물(1,500 ml)에 녹여 가하여 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 아황산 수소나트륨(280 g), 물(1,000 ml)을 가하여 10 분 동안 교반하고, 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 불순물이 함유되어 있는 (3R,4S,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)논-1-엔-7-인-3-올(11)을 수득하였다. 더 이상의 정제 과정 없이 다음 단계의 반응을 진행하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.67-7.64 (4H, m), 7.45-7.35 (6H, m), 5.99-5.88 (1H, m), 5.38-5.31 (1H, dt, J = 1.7, 17.2 Hz), 5.20-5.16 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz), 4.81-4.79 (1H, t, J = 3.1 Hz), 4.31-4.22 (3H, m), 3.93-3.79 (3H, m), 3.75-3.64 (3H, m), 3.54-3.47 (1H, m), 3.35-3.31 (1H, dd, J = 3.9, 5.7 Hz), 2.67-2.65 (1H, d, J = 6.3 Hz), 2.58-2.43 (2H, m), 1.87-1.65 (4H, m), 1.61-1.50 (4H, m), 1.04 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.11 (3H, s), 0.09 (3H, s).
실시예 9: 화학식 12의 화합물의 제조
불순물이 함유되어 있는 (3R,4S,5R)-5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)-9-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)논-1-엔-7-인-3-올(11) (122.1 g, 이론 수율)을 디메틸포름이미드(1,220 ml)에 희석하고, 이미다졸(19.5 g), t-부틸디메틸실릴클로라이드(40.5 g)를 가하였다. 반응물의 온도를 약 50 내지 60 ℃로 승온하여 약 4 내지 5 시간 이상 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1, 10 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 5% 염화암모늄(1,000 ml)을 가하여 반응을 종료시키고, 에틸 아세테이트(1,000 ml)를 가하여 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 물(1,000 ml)을 가하여 10 분 동안 교반하고, 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였고, 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 30 : 1)로 정제하여 순수한 (5R,6R)-6-((1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-3-이닐)-2,2,3,3,13,13-헥사메틸-12,12-디페닐-5-비닐-4,7,11-트리옥사-3,12-디실라테트라데칸(12) (89 g, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.93-5.81 (1H, m), 5.27-5.20 (1H, dt, J = 1.5, 17.4 Hz), 5.14-5.10 (1H, m), 4.79-4.78 (1H, m), 4.30-4.25 (1H, m), 4.20-4.13 (2H, m), 3.98-3.94 (1H, m), 3.86-3.67 (5H, m), 3.54-3.47 (1H, m), 3.27-3.25 (1H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 2.51-2.33 (2H, m), 1.86-1.47 (8H, m), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.87 (9H, s), 0.08 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.02 (3H, s).
실시예 10: 화학식 13의 화합물의 제조
(5R,6R)-6-((1R)-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)펜트-3-이닐)-2,2,3,3,13,13-헥사메틸-12,12-디페닐-5-비닐-4,7,11-트리옥사-3,12-디실라테트라데칸(12) (80 g)을 디클로로메탄(800 ml)에 희석하고, 반응물의 온도를 0 ℃로 냉각시켰다. 디메틸알루미늄 클로라이드(201.2 ml, 0.9 M in heptane)를 적가하고, 실온으로 승온하여 약 5 내지 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1, 10 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 반응물의 온도를 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올(12.3 ml)을 적가하여 10 분 동안 교반하여 반응을 종료시켰다. 수산화나트륨(28.2 g)을 물(800 ml)에 녹여 반응물에 적가하고, 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였고, 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 순수한 (5R,6R,7R)-5,7-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-6-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)논-8-엔-2-인-1-올(13) (72 g, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.68-7.64 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.93-5.81 (1H, m), 5.27-5.20 (1H, dt, J = 1.6, 17.3 Hz), 5.15-5.10 (1H, dt, J = 1.5, 10.5 Hz), 4.29-4.21 (2H, m), 4.18-4.13 (1H, m), 3.98-3.93 (1H, m), 3.87-3.67 (4H, m), 3.28-3.25 (1H, dd, J = 1.8, 6.6 Hz), 2.49-2.34 (2H, m), 1.87-1.78 (2H, m), 1.39-1.35 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.88 (9H, s), 0.09 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.02 (3H, s).
실시예 11: 화학식 14의 화합물의 제조
(5R,6R,7R)-5,7-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-6-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)논-8-엔-2-인-1-올(13) (75 g)을 디에틸 에테르(1,120 ml)에 희석하고, 반응물의 온도를 0 ℃로 냉각시켰다. 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드(Red-Al) (82.3 ml, 60% in toluene)를 적가하고, 실온으로 승온하여 약 4 시간 내지 5 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 에틸 아세테이트(10.3 ml)를 가하고, 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 반응물의 온도를 약 -65 내지 -60 ℃로 냉각시키고, 요오드(53.5 g)를 테트라히드로퓨란(150 ml)에 녹여 -60 ℃ 이하를 유지하면서 적가하였다. 반응물을 약 -65 내지 -60 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 서서히 승온하여 반응을 완료시켰다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 10% 염화암모늄 수용액(750 ml)을 가하여 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 10% 티오황산 나트륨 수용액(750 ml)을 가하여 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 무수황산나트륨을 여과 후 여과액을 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였고, 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 7 : 1)로 정제하여 순수한 (5R,6R,7R,Z)-5,7-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-6-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)-3-아이오도노나-2,8-디엔-1-올(14) (62 g, 70%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.69-7.62 (4H, m), 7.45-7.34 (6H, m), 5.93-5.76 21H, m), 5.34-5.27 (1H, dt, J = 1.5, 17.3 Hz), 5.20-5.16 (1H, dt, J = 1.4, 10.5 Hz), 4.20-4.01 (4H, m), 3.89-3.69 (4H, m), 3.29-3.26 (1H, dd, J = 0.9, 7.5 Hz), 2.74-2.67 (1H, m), 2.61-2.56 (1H, m), 1.89-1.80 (2H, m), 1.41-1.37 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.05 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.84 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.02 (3H, s).
실시예 12: 화학식 15의 화합물의 제조
(5R,6R,7R,Z)-5,7-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-6-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)-3-아이오도노나-2,8-디엔-1-올(14) (62 g)을 아세토니트릴(1,860 ml)에 희석하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (4.3 g), 트리에틸아민(11.1 ml)을 가하고 약 1 시간 동안 환류교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였고, 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 7 : 1)로 정제하여 순수한 (Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-비스-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)-2-메틸렌시클로헥실리덴)에탄올(15) (49 g, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.67-7.64 (4H, m), 7.44-7.33 (6H, m), 5.54-5.50 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.23 (1H, s), 4.84-4.82 (1H, m), 4.25-4.09 (4H, m), 3.80-3.62 (4H, m), 3.19-3.16 (1H, dd, J = 2.1, 6.9 Hz), 2.43-2.36 (1H, m), 2.26-2.17 (1H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.04-0.03 (9H, m).
실시예 13: 화학식 16의 화합물의 제조
N-클로로숙신이미드(15.5 g)을 디클로로메탄(375 ml)에 희석하고 반응액의 온도를 0 ℃로 냉각하였다. 디메틸설파이드(9.14 ml)을 적가하고 약 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액의 온도를 -20 ℃로 냉각하고 (Z)-2-((3R,4R,5R)-3,5-비스-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)프로폭시)-2-메틸렌시클로헥실리덴)에탄올(15) (40 g)을 디클로로메탄(229 ml)에 희석하여 적가하였다. 적가 완료 후, 약 10 내지 20 분 동안 등 온도에서 교반하고, 천천히 실온으로 승온하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 반응물에 물(375 ml)을 가하여 10 분 동안 교반하고 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였고, 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 : 트리에틸아민 = 10 : 1)로 정제하여 순수한 ((1R,2R,3R,Z)-2-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)-5-(2-클로로에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디일)비스(옥시)비스(tert-부틸디메틸실란) (16) (40 g, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.67-7.63 (4H, m), 7.44-7.34 (6H, m), 5.54-5.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.29 (1H, s), 5.04-5.03 (1H, m), 4.26-4.23 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.19-4.09 (3H, m), 3.79-3.62 (4H, m), 3.17-3.15 (1H, m), 2.42-2.36 (1H, dd, J = 6.9, 13.5 Hz), 2.23-2.17 (1H, m), 1.88-1.79 (2H, m), 1.04 (9H, s), 0.89 (9H, s), 0.85 (9H, s), 0.06 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.02 (3H, s).
실시예 14: 화학식 17의 화합물의 제조
디페닐포스핀(14.52 ml)을 테트라히드로퓨란(500 ml)에 희석하고 반응물의 온도를 0℃ 로 냉각하였다. n-부틸리튬(33.4 ml, 2.0 M in 헥산)을 적가하고 약 30 분 동안 0℃에서 교반하였다. 다른 반응기에 ((1R,2R,3R,Z)-2-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)-5-(2-클로로에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디일)비스(옥시)비스(tert-부틸디메틸실란) (16) (40.6 g)을 테트라히드로퓨란(500 ml)에 희석하였다. 반응물의 온도를 -65 ℃ 이하로 냉각하고 제조된 리튬 디페닐포스핀 용액을 적가하였다. 반응물을 -65 ℃ 이하로 유지하면서 약 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 물(5.5 ml)을 적가하여 10 분 동안 교반하여 반응을 종료시켰다. 실온으로 승온하여 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였고, 농축 잔사물을 클로로포름(715 ml)에 녹이고 5% 과산화수소(340 ml)를 가하여 약 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 1 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 유기층을 분리하여 10% 티오황산 나트륨 수용액 (400 ml)를 가하여 약 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하였다. 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였고, 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 : 트리에틸아민 = 1 : 1 : 0.1 )로 정제하여 순수한 (Z)-[2-{(3R,4R,5R)-3,5-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸렌-4-(3-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)프로폭시)시클로헥실리덴}디페닐포스핀 옥사이드(17) (41.3 g, 83%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.78-7.71 (4H, m), 7.70-7.66 (4H, m), 7.59-7.37 (12H, m), 5.39-5.32 (1H, dd, J = 7.2, 14.4 Hz), 5.26 (1H, s), 4.84-4.83 (1H, t, J = 1.8 Hz), 4.28-4.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.15-4.11 (1H, m), 3.79-3.64 (4H, m), 3.43-3.31 (1H, m), 3.28-3.15 (1H, m), 3.13-3.10 (1H, dd, J = 2.0, 7.7 Hz), 2.38-2.33 (1H, m), 2.23-215 (1H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.07 (9H, s), 0.93 (9H, s), 0.83 (3H, s), 0.10 (3H, s), 0.05-0.03 (9H, m).
실시예 15: 화학식 19의 화합물의 제조
(Z)-[2-{(3R,4R,5R)-3,5-비스(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸렌-4-(3-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)프로폭시)시클로헥실리덴}디페닐포스핀 옥사이드(17) (5.1 g)을 테트라히드로퓨란(50 ml)에 희석하고, 반응물의 온도를 -65 ℃ 이하로 냉각하였다. n-부틸리튬(2.3 ml, 2.5 M in 헥산)을 -65 ℃ 이하에서 적가하고, 등 온도에서 약 1 시간 동안 교반하였다. (1R,3aR,7aR)-7a-메틸-1-((R)-6-메틸-6-(트리메틸실릴옥시)헵탄-2-일)헥사히드로-1H-인덴-4(2H)-온(18) (1.0 g)을 테트라히드로퓨란(10 ml)에 희석하여 적가하고, 실온으로 서서히 승온하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 10 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 5% 염화암모늄 수용액(50 ml), 에틸아세테이트(50 ml)를 가하여 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하고 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였다. 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 30 : 1 내지 20 : 1)로 정제하여 순수한 ((1R,2R,3R,Z)-2-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)-5-((E)-2-((1R,3aS,7aR)-7a-메틸-1-((R)-6-메틸-6-(트리메틸실릴옥시)헵탄-2-일)디히드로-1H-인덴-4(2H,5H,6H,7H,7aH)-일리덴)에틸리덴)-4-메틸렌시클로헥산-1,3-디일)비스(옥시)비스(tert-부틸디메틸실란) (19) (2.3 g, 86%)를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7.666-7.637 (4H, m), 7.437-7.329 (6H, m), 6.223 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.994 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.240-5.236 (1H, m), 4.958 (1H, d, J = 2.1 Hz), 4.183-4.085 (2H, m), 3.800-3.644 (4H, m), 3.230-3.202 (1H, m), 2.831-2.795 (1H, m), 2.480-2.410 (1H, m), 2.235-2.133 (1H, m), 2.043-1.214 (14H, m), 1.185 (6H, s), 1.039 (12H, s), 0.971-0.848 (27H, m ), 0.600-0.523 (9H, m), 0.062-0.036 (12H, m).
실시예 16: 엘더칼시톨의 제조
((1R,2R,3R,Z)-2-(3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)프로폭시)-5-((E)-2-((1R,3aS,7aR)-7a-메틸-1-((R)-6-메틸-6-(트리메틸실릴옥시)헵탄-2-일)디히드로-1H-인덴-4(2H,5H,6H,7H,7aH)-일리덴)에틸리덴)-4-메틸레시클로헥산-1,3-디일)비스(옥시)비스(tert-부틸디메틸실란) (19) (2.3 g)을 디클로로메탄 : 메탄올의 혼합용액(1 : 1, 34.5 ml)에 희석하고, p-톨루엔설포닉산(0.4 g)을 가하여 약 5 내지 6 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)에 의해 관측하였다. 반응 완료 후, 포화중조수(30 ml)을 가하여 반응을 종료시키고, 메틸렌클로라이드(40 ml)을 가하여 10 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨 중에 건조하고 진공 중에 농축하여 혼합물을 수득하였다. 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하여 순도 98% 이상인 엘더칼시톨(1) (1.0 g, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 6.353 (1H, d, J = 11.07 Hz), 6.043 (1H, d, J = 11.07 Hz), 5.496 (1H, t, 1.98 Hz), 5.076 (1H, t, J =1.98 Hz), 4.313 (1H, d, J = 8.16 Hz), 4.254 (1H, s), 3.949-3.880 (1H, m), 3.8314 (2H, s), 3.752-3.682 (1H, m), 3.273-3.234 (1H, dd, J = 9.06 Hz, J = 2.8 Hz), 2.828-2.2782 (1H, m), 2.538 (1H, dd, J = 14.49 Hz, J = 3.96 Hz), 2.435-2.387 (1H, m), 2.007-1.259 (16H, m), 1.212 (6H, s), 1.130-1.002 (1H, m), 0.935 (3H, d, J = 6.27 Hz), 0.547 (3H, s).

Claims (21)

  1. (i) 하기 화학식 2의 화합물을 산 촉매의 존재 하에 p-아니스알데히드와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
    (ii) 하기 화학식 3의 화합물의 아세탈기를 환원반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (iii) 하기 화학식 4의 화합물의 알릴 알코올기를 비대칭 에폭시화 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계;
    (iv) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 염기의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
    (v) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
    (vi) 하기 화학식 9의 화합물의 2급 히드록실기를 보호하여 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
    (vii) 하기 화학식 10의 화합물의 PMB기를 선택적으로 탈보호 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
    (viii) 하기 화학식 11의 화합물의 2급 히드록실기를 보호하여 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
    (ix) 하기 화학식 12의 화합물의 THP기를 선택적으로 탈보호 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계;
    (x) 하기 화학식 13의 화합물의 아세틸렌기를 환원 반응시키고, 요오드와 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계;
    (xi) 하기 화학식 14의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계;
    (xii) 하기 화학식 15의 화합물을 할로겐화 반응시켜 하기 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계;
    (xiii) 하기 화학식 16의 화합물을 디페닐포스핀과 반응시키고, 산화 반응시켜 하기 화학식 17의 화합물을 수득하는 단계;
    (xiv) 하기 화학식 17의 화합물을 하기 화학식 18의 화합물과 위티그-오너 반응시켜 하기 화학식 19의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (xv) 하기 화학식 19의 화합물을 탈보호 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 엘더칼시톨의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000039
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000040
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000041
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000042
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000043
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000044
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000045
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000046
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000047
    [화학식 11]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000048
    [화학식 12]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000049
    [화학식 13]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000050
    [화학식 14]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000051
    [화학식 15]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000052
    [화학식 16]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000053
    [화학식 17]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000054
    [화학식 18]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000055
    [화학식 19]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000056
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000057
    상기 식에서,
    PMP는 p-메톡시페닐이고,
    PMB는 p-메톡시벤질이며,
    TBDPS는 tert-부틸디페닐실릴이고,
    TfO는 트리플루오로메탄설포네이트이며,
    THP는 테트라히드로-2H-피란-2-일이고,
    TBS는 t-부틸디메틸실릴이며,
    TMS는 트리메틸실릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (i)에서 산 촉매는 p-톨루엔설포닉산인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 (ii)에서 환원 반응은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 비대칭 에폭시화 반응은 티타늄 이소프로폭사이드, (+)-디이소프로필 타르트레이트 및 t-부틸 히드로퍼옥사이드의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (iii)에서 비대칭 에폭시화 반응의 온도는 0 내지 30 ℃인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (iv)에서 염기는 소듐 하이드라이드인 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (v)에서 반응은 n-부틸리튬과 보론 트리플로라이드 디에틸에테르의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 (vi)에서 보호 반응은 화학식 9의 화합물을 염기의 존재 하에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 수행되는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (vii)에서 탈보호 반응은 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 사용하여 수행되는 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (viii)에서 보호 반응은 화학식 11의 화합물을 염기의 존재 하에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 수행되는 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (ix)에서 탈보호 반응은 디메틸알루미늄 클로라이드의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 단계 (x)에서 환원 반응은 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 (xi)에서 고리화 반응은 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계 (xii)에서 할로겐화 반응은 N-클로로숙신이미드 및 디메틸설파이드를 사용하여 수행되는 제조방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계 (xiii)에서 디페닐포스핀과의 반응은 염기의 존재 하에 수행되고, 산화 반응은 과산화수소를 사용하여 수행되는 제조방법.
  16. 제1항에 있어서, 단계 (xiv)에서 위티그-오너 반응은 염기의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  17. 제1항에 있어서, 단계 (xv)에서 탈보호 반응은 p-톨루엔설포닉산의 존재 하에 수행되는 제조방법.
  18. 하기 화학식 5의 화합물:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000058
    상기 식에서,
    PMB는 p-메톡시벤질이다.
  19. 하기 화학식 7의 화합물:
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000059
    상기 식에서,
    PMB는 p-메톡시벤질이고,
    TBDPS는 tert-부틸디페닐실릴이다.
  20. 하기 화학식 9의 화합물:
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000060
    상기 식에서,
    PMB는 p-메톡시벤질이고,
    TBDPS는 tert-부틸디페닐실릴이며,
    THP는 테트라히드로-2H-피란-2-일이다.
  21. (vi) 하기 화학식 9의 화합물의 2급 히드록실기를 보호하여 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
    (vii) 하기 화학식 10의 화합물의 PMB기를 선택적으로 탈보호 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계;
    (viii) 하기 화학식 11의 화합물의 2급 히드록실기를 보호하여 하기 화학식 12의 화합물을 수득하는 단계;
    (ix) 하기 화학식 12의 화합물의 THP기를 선택적으로 탈보호 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 수득하는 단계;
    (x) 하기 화학식 13의 화합물의 아세틸렌기를 환원 반응시키고, 요오드와 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 수득하는 단계;
    (xi) 하기 화학식 14의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 수득하는 단계;
    (xii) 하기 화학식 15의 화합물을 할로겐화 반응시켜 하기 화학식 16의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (xiii) 하기 화학식 16의 화합물을 디페닐포스핀과 반응시키고, 산화 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 17의 화합물의 제조방법:
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000061
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000062
    [화학식 11]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000063
    [화학식 12]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000064
    [화학식 13]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000065
    [화학식 14]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000066
    [화학식 15]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000067
    [화학식 16]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000068
    [화학식 17]
    Figure PCTKR2017013209-appb-I000069
    상기 식에서,
    PMB는 p-메톡시벤질이고,
    TBDPS는 tert-부틸디페닐실릴이며,
    THP는 테트라히드로-2H-피란-2-일이고,
    TBS는 t-부틸디메틸실릴이다.
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