ES2349387T3 - Derivados fluorados de catarantina, su preparación y su utilización como precursores de alcaloides diméricos de la vinca. - Google Patents
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Abstract
Derivados fluorados de catarantina que responden a la fórmula general I: **(Ver fórmula)** en la que: - la línea discontinua expresa la posibilidad de la presencia de un doble enlace cuando la sustitución -X está ausente, o también de un enlace sencillo cuando -X designa una sustitución para un grupo: - H, - OR, - NR'R'', - SR, o - un átomo de halógeno; designando R, R' y R'', independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C1 a C6, - R1, R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, flúor o un grupo metilado, con la condición de que por lo menos uno de los radicales R1 y R2 represente un átomo de flúor, y - n = 1 ó 2.
Description
Derivados fluorados de catarantina, su
preparación y su utilización como precursores de alcaloides
diméricos de la vinca.
La presente invención se refiere a derivados
fluorados de catarantina, a su preparación y a su utilización como
un precursor de alcaloides diméricos fluorados de la Vinca, y a
vinflunina en particular.
Vinflunina 1 es un antineoplásico de amplio
espectro desarrollado por los laboratorios Pierre Fabre. Esta
molécula es un análogo fluorado de vinorelbina 5 (Navelbine®), que
es el fármaco de referencia para el tratamiento de cáncer de mama y
de pulmón. La estructura de vinflunina es muy similar a la de
vinorelbina, de la que difiere sólo por la presencia de un grupo
gem-difluorado en C_{20'}, y por la ausencia del
doble enlace C_{3'}-C_{4'}. Vinflunina 1
(Javlor®) es el compuesto fluorado más activo descubierto a lo largo
de años recientes. Actualmente está en fase III de ensayos clínicos
en el tratamiento de cáncer de mama, de vejiga y de pulmón, y hoy en
día se anuncia como la molécula más prometedora que se ha originado
a partir de la familia de alcaloides de la Vinca.
La Vinflunina se puede preparar a partir del
precursor 3',4'-anhidrovinblastina 4, que se obtiene
mediante el acoplamiento de dos subunidades de catarantina 2 y
vindolina 3, que se extraen directamente de las hojas de la
vincapervinca de Madagascar (Diagrama 1). Como alternativa, la
vinflunina se puede preparar mediante fluoración directa de
vinorelbina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La 3',4'-anhidrovinblastina 4 se
puede transformar entonces en vinorelbina 5 mediante contracción del
anillo, o en vinflunina 1 mediante introducción de dos átomos de
flúor en la cadena lateral del fragmento "norte", seguido de
la contracción del anillo (Diagrama 2). Esta operación de fluoración
tiene lugar en un medio superácido (HF-SbF_{5}),
en presencia de un disolvente clorado. Estas condiciones de reacción
son particularmente drásticas, dando como resultado la degradación
parcial del alcaloide dimérico 4, y de este modo una caída en el
rendimiento químico global de la transformación. La
gem-difluoración en C_{20'} transcurre con
reducción concomitante del doble enlace de
C_{3'}-C_{4'}. El estereocentro formado en 4'
tiene una configuración absoluta (R). La vinflunina también
se puede preparar mediante fluoración de vinorelbina 5 (Navelbine®).
Su síntesis se lleva a cabo mediante contracción del anillo de
3',4'-anhidrovinblastina 4.
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La 3',4'-anhidrovinblastina 4 es
un producto con alto valor añadido. La etapa de fluoración provoca
así el sacrificio de una considerable cantidad de este intermedio
precioso. Esta situación es arriesgada, dando a veces como resultado
un fuerte incremento en la demanda de hojas de vincapervinca. Se
están estudiando varias estrategias para continuar el desarrollo de
vinflunina 1.
Basándose en la observación de que la fluoración
de 3',4'-anhidrovinblastina en un medio superácido
modifica sólo su fragmento "norte" que se origina a partir de
catarantina, dentro del alcance de la presente invención se ha
abogado por una solución que consiste en introducir directamente
átomos de flúor en el esqueleto de catarantina 2. Este enfoque
tiene un número de ventajas: introduce flúor aguas arriba en la
síntesis en un producto con un menor valor añadido que
3',4'-anhidrovinblastina 4. La síntesis de
vinflunina podría ser entonces accesible vía un acoplamiento
biomimético con vindolina 3. De hecho,
20',20'-difluorocatarantina 6 se puede acoplar
entonces a vindolina 3 para obtener
3',4'-anhidro-20',20'-difluorovinblastina
7. Esta última se convierte finalmente en vinflunina 1, en un
procedimiento familiar para el especialista, mediante reacción de
contracción del anillo, seguido de la reducción del doble enlace
C_{3'}-C_{4'} no saturado (Diagrama 3).
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Este enfoque también permite el acceso a otros
derivados fluorados originales
(3',4'-anhidro-20',20'-difluorovinblastina
7, 20',20'-difluorovinorelbina 8), que no son
accesibles en condiciones superácidas convencionales. Estas
moléculas son todas las más interesantes, puesto que el estudio de
la relación actividad/estructura ha mostrado que la región 4' y 20'
de los alcaloides de la Vinca está asociada fuertemente con
su actividad antitumoral. También, el acoplamiento de intermedios
sintéticos (y derivados) de catarantina fluorada produce igualmente
otros derivados fluorados originales de alcaloides diméricos de la
Vinca.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
derivados fluorados de catarantina que responden a la fórmula
general I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- la línea discontinua expresa la posibilidad de la presencia de un doble enlace cuando la sustitución -X está ausente, o también de un enlace sencillo cuando -X designa una sustitución para un grupo:
- \bullet
- H,
- \bullet
- OR,
- \bullet
- NR'R'',
- \bullet
- SR, o
- \bullet
- un átomo de halógeno; designando R, R' y R'', independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{6},
- -
- R_{1}, R_{2} y R_{3} representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, flúor o un grupo metilado, con la condición de que por lo menos uno de los radicales R_{1} y R_{2} represente un átomo de flúor, y
- -
- n = 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, la presente invención se refiere a la
utilización de estos derivados fluorados como intermedios
sintéticos útiles para la preparación de alcaloides diméricos
fluorados de la Vinca, en particular como parejas reactivas
en reacciones de acoplamiento con vindolina o con un derivado de
indolina. En particular, la vinflunina se obtendrá acoplando
vindolina con
20,20-20,20-difluorocatarantina,
dando como resultado
20',20'-difluoro-3',4'-anhidrovinblastina,
la cual, a su vez, se someterá a una reacción de contracción del
anillo, seguido de una reacción de reducción del doble enlace
endocíclico en la posición C_{3'}-C_{4'}.
La introducción de los átomos de flúor en
catarantina 2 se podría idear vía oxidación de la cadena lateral de
catarantina y fluoración.
La preparación de los derivados fluorados de
catarantina de la invención implica así una etapa de oxidación de la
cadena lateral de catarantina, que se lleva a cabo en condiciones
que conducen a un derivado oxidado de catarantina que responde a la
fórmula general II:
en la
que:
- -
- n = 1 ó 2,
- -
- X designa un grupo C=O o C=S,
- -
- Y designa un grupo CO_{2}R, SO_{2}R o COR, designando R un grupo arilo o un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4}, y
- -
- Z designa un grupo CH-OH o C=O.
\newpage
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a derivados oxidados de catarantina que responden a la
fórmula general II:
en la
que:
- -
- n = 1 ó 2,
- -
- X designa un grupo C=O o C=S,
- -
- Y designa un grupo CO_{2}R, SO_{2}R o COR, designando R un grupo arilo o un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4}, y
- -
- Z designa un grupo CH-OH o C=O.
\vskip1.000000\baselineskip
Un derivado oxidado preferido de catarantina
según la fórmula II es un derivado en el que:
- -
- n = 2,
- -
- X designa un grupo C=O,
- -
- Y designa un grupo CO_{2}R, designando R un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4}, y
- -
- Z designa un grupo CH-OH o C=O.
\vskip1.000000\baselineskip
Igualmente, la presente invención se refiere a
la utilización de estos derivados oxidados como intermedios
sintéticos útiles para la preparación de alcaloides diméricos
fluorados de la Vinca, en particular vinflunina. Esta
preparación implica una fluoración del derivado oxidado de
catarantina, seguido de la desprotección de los dos átomos de
nitrógeno, dando como resultado un derivado fluorado de catarantina
de la invención. La preparación implica además una reacción de
acoplamiento entre el mencionado derivado fluorado y vindolina, o
un derivado de vindolina. En particular, la vinflunina se obtendrá
acoplando vindolina y
20,20-difluoro-catarantina,
obtenida mediante fluoración y desprotección de los dos átomos de
nitrógeno de un derivado oxidado de catarantina como se define
anteriormente, para el cual n = 2, X = C=O, Y = CO_{2}R, con R
como se define anteriormente, y Z = C=O, dando como resultado
20',20'-difluoro-3',4'-anhidrovinblastina,
la cual, a su vez, se someterá a una reacción de contracción del
anillo, seguido de una reacción de reducción del doble enlace
endocíclico en la posición C_{3'}-C_{4'}.
El término "arilo" se refiere en la
presente memoria a un grupo aromático cíclico de 5 a 7 átomos de
carbono, que comprende opcionalmente un heteroátomo, en particular
un oxígeno o un nitrógeno, tal como, por ejemplo, un fenilo o un
grupo piridinilo.
De este modo, como ejemplo, la
20,20-difluorocatarantina se puede sintetizar según
lo siguiente.
La activación de la cadena lateral se puede
lograr mediante isomerización del doble enlace endocíclico a la
posición exocíclica antes de la funcionalización posterior. La
reacción de isomerización de 2 a 10 se lleva a cabo con presión
parcial de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón. El anillo
indólico se protege entonces en forma de metilcarbamato 11, y el
nitrógeno terciario en forma de amida 12.
El doble enlace de 12 se dihidroxila entonces
mediante OsO_{4}, y el diol resultante 13 se activa dos veces en
forma de sulfato cíclico 14. El alcohol alílico 15 se obtiene
mediante acción de fluoruro de tetrabutilamonio, seguido del
tratamiento con ácido sulfúrico. La función alcohólica se oxida
entonces mediante MnO_{2}, y la enona resultante 16 se difluora
por acción de Deoxofluor^{TM} (trifluoruro de
bis(2-metoxietil)aminoazufre). El
grupo protector de indol (carbamato) se elimina por la acción de
carbonato potásico en metanol. El grupo amida de 17 se reduce
finalmente para dar como resultado
20,20-difluorocatarantina 6. Esta última se puede
acoplar, de la misma manera que catarantina de origen natural, a
vindolina para proporcionar el análogo fluorado de
3',4'-anhidrovinblastina (7), el cual, tras la
contracción del anillo, da como resultado el análogo fluorado de
vinorelbina (8). Finalmente, la reducción selectiva del doble enlace
del fragmento norte da como resultado la formación de vinflunina
1.
Según una ruta sintética variante, el alcohol
alílico 15 también se puede obtener mediante una protección inicial
del anillo indólico de catarantina 2 mediante un carbamato de metilo
(compuesto 26), y del nitrógeno terciario en forma de amida 27. Este
último se puede oxidar entonces directamente a alcohol alílico 15
mediante SeO_{2} (Diagrama 6).
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Los intermedios sintéticos para
20,20-difluorocatarantina 6 se pueden aprovechar
mediante transposiciones funcionales que no dan como resultado
20,20-difluorocatarantina sino análogos
estructurales. Estos análogos se pueden acoplar, de la misma manera
que catarantina de origen natural, a vindolina para dar como
resultado los alcaloides diméricos fluorados correspondientes.
En consecuencia, partiendo del intermedio 13, la
oxidación de la función alcohol secundario da acceso a la cetona 18.
La fluoración del cetoalcohol 18 mediante DAST (trifluoruro de
dietilaminoazufre) genera el difluoroalcohol 19. Este último se
podría acoplar, después de las etapas habituales de desprotección
(\rightarrow 20), con vindolina para formar el análogo difluorado
21 de vinblastina, el cual es igualmente un alcaloide que tiene
notables propiedades anticancerosas (Diagrama 7).
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\vskip1.000000\baselineskip
Además, la introducción de un único átomo de
flúor en el esqueleto de catarantina es posible a partir del
intermedio 15 (Diagrama 8). Cuando este último se trata con DAST, se
forma el producto monofluorado de la cadena lateral (22). Como ya se
ha mencionado aquí anteriormente, este producto da como resultado
los análogos monofluorados
3',4'-anhidro-20'-fluorovinblastina
24 y 20'-fluorovinorelbina 25, que puede conducir al
análogo monofluorado de vinflunina mediante una etapa adicional de
reducción del doble enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
Finalmente, la isocatarantina 10 también se
puede usar como un intermedio sintético en la preparación de
alcaloides diméricos fluorados de la Vinca, y en particular
vinflunina. Esta preparación implica una reacción de acoplamiento
entre la mencionada isocatarantina y vindolina, o un derivado de
vindolina.
De este modo, la vinflunina 1 se puede obtener
acoplando vindolina 3 e isocatarantina, dando como resultado
4',20'-anhidrovinblastina 28. Este intermedio se
puede difluorar entonces usando las condiciones descritas para la
fluoración de 3',4'-anhidrovinblastina 4 (J.-C.
Jacquesy et al., Journal of Fluorine Chemistry, 2002,
114, 139). El producto obtenido,
(4'R)-4'-desoxi-20',20'-difluorovinblastina
30, es idéntico al producto formado mediante fluoración de
3',4'-anhidrovinblastina 4. La transformación de 30
en vinflunina 1 mediante contracción del anillo se describe en la
bibliografía (J.-C. Jacquesy et al., Journal of Fluorine
Chemistry, 2002, 114, 139) (Diagrama 9).
Como alternativa, la vinflunina 1 también se
puede obtener mediante contracción del anillo de
4',20'-anhidrovinblastina 28, dando como resultado
29, seguido de una gem-difluoración según los mismos métodos
como se describe anteriormente.
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Parece que la presente invención ofrece una
estrategia alternativa a la síntesis clásica de vinflunina,
permitiendo la utilización de un procedimiento más eficaz y de este
modo más económico. Además, la utilización de intermedios fluorados
de catarantina según la invención, por ejemplo
20-fluorocatarantina 23 y
20,20-difluoro-3-hidro-4-hidroxicatarantina
20, en reacciones de acoplamiento con vindolina 3, permite la
preparación de nuevos alcaloides diméricos que tienen actividades
anticancerosas potenciales. Mediante este método son fácilmente
accesibles otros análogos estructurales específicos de vinorelbina y
vinflunina.
Todos los métodos de preparación y diagramas de
reacción descritos en la presente memoria anteriormente se han
detallado en el caso de la preparación de derivados fluorados de
catarantina que responden a la fórmula general (I) en la que n = 2.
Todos los derivados correspondientes que responden a la fórmula
general (I) en la que n = 1 se pueden obtener fácilmente mediante
un procedimiento de contracción del anillo de la porción norteña,
derivada de catarantina, de los dímeros, mediante técnicas
familiares para el especialista, y en particular los descritos por
Andriamialisoa, R.Z.; Langlois, N.; Langlois Y.; Potier P.
Tetrahedron, 1980, 36, 3053-3060.
La presente invención se describirá a
continuación con mayor detalle por medio de los ejemplos de
preparación mencionados a continuación a título ilustrativo de las
principales etapas que dan como resultado los derivados fluorados de
catarantina, y en particular
20,20-difluorocatarantina.
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A una suspensión de paladio (10% en masa) sobre
carbón (5,7 g, 5,4 mmoles, 0,2 equiv.) previamente activado por
hidrógeno en MeOH (150 ml) se añadió (+)-catarantina
2 (9,0 g, 26,8 mmoles, 1 equiv.) en disolución en MeOH (100 ml). La
mezcla de reacción se colocó a presión reducida en hidrógeno (0,3
bares), después se aisló y se dejó con agitación reducida a
temperatura ambiente. La reacción se siguió mediante RMN ^{1}H
hasta que el producto de partida desapareció (aproximadamente 2 h).
La mezcla de reacción se filtró entonces sobre celita 545, y
después se recristalizó en MeOH para dar el compuesto 10 (6,5 g,
19,3 mmoles, 72%) en forma de cristales translúcidos.
- Fórmula química: C_{21}H_{24}N_{2}O_{2}
- M = 336 g.mol^{-1}
Rf = 0,35 (Hexano/AcOEt 3/7)
F = 78ºC-81ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,08 (sl, 1H, NH);
7,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H, H-11); 7,26 (d,
J = 7,3 Hz, 1H, H-14);
7,22-7,10 (m, 2H, H-12 y
H-13); 5,48-5,32 (m, 1H,
H-20); 4,05 (s, 1H, H-5); 3,73 (s,
3H, CO_{2}CH_{3}); 3,62-3,46 (m, 1H,
H-7); 3,44-3,24 (m, 2H,
H-7 y H-8);
3,18-3,10 (m, 1H, H-19);
3,08-2,92 (m, 2H, H-19 y
H-8); 2,88-2,74 (m, 1H,
H-1); 2,44-2,26 (m, 2H,
H-3); 2,20-2,08 (m, 1H,
H-2); 1,90-1,78 (m, 1H,
H-1); 1,62 (d, J = 6,7 Hz, 3H,
H-21).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 175,2; 137,7; 135,9;
129,5; 122,6; 120,1; 119,4; 119,0; 111,2; 111,1; 64,2; 56,1; 53,8;
53,3; 51,1; 38,0; 30,3; 27,9; 22,0; 13,4.
IR (película): 3368, 2916, 2855, 1714, 1461,
1264, 740 cm^{-1}.
MS (ESI TOF): 337 [M+H^{+}] (100).
[\alpha]_{D}^{20} = + 35 (c = 2,3;
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de hidruro de potasio (0,72 g,
6,3 mmoles, 1,5 equiv.) en THF (10 ml) a 0ºC se añadió gota a gota
una disolución de 10 (1,35 g, 4 mmoles, 1 equiv.) en THF (20 ml).
Después de 30 minutos en agitación a 0ºC, se añadió gota a gota
cloroformiato de metilo (0,5 ml, 6,3 mmoles, 1,5 equiv.). Después de
1 h en agitación a 0ºC, el medio de reacción se llevó hasta la
temperatura ambiente, y la agitación se mantuvo durante 18 h. Se
añadió una disolución acuosa de K_{2}CO_{3} saturado (10 ml). La
fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, (3 x 20 ml), las fases
orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. El producto bruto se purificó entonces
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH
97/3) para dar 11 (1,3 g, 3,3 mmoles, 82%) en forma de un sólido
blanco.
- Fórmula química: C_{23}H_{26}N_{2}O_{4}
- M = 394 g.mol^{-1}
Rf = 0,4 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 94/6)
F = 62ºC-64ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,08 (d, J =
7,9 Hz, 1H, H-11); 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H,
H-14); 7,38-7,16 (m, 2H,
H-12 y H-13);
5,32-5,18 (m, 1H, H-20); 4,06 (s,
1H, H-5); 3,86 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}); 3,68 (m,
1H, H-7); 3,54 (s, 3H, CO_{2}CH_{3});
3,40-3,12 (m, 2H, H-7 y
H-8); 2,99 (m, 1H, H-19); 2,86 (m,
1H, H-19); 2,80-2,65 (m, 2H,
H-8 y H-1); 2,44 (d, J = 16
Hz, 1H, H-3); 2,30 (d, J = 16 Hz, 1H,
H-3); 2,06 (m, 1H, H-2); 1,76 (d,
J = 14Hz, 1H, H-1); 1,56 (d, J = 6,7
Hz, 3H, H-21).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 173,4; 151,8; 138,1;
135,8; 129,5; 124,6; 122,7; 119,7; 118,2; 115,5; 60,6; 57,9; 54,1;
53,0; 52,0; 37,5; 29,7; 27,9; 21,8; 12,6.
MS (ESI TOF): 395 [M+H^{+}] (100).
HRMS (TOF MS ES^{+}):
- Valor calculado para C_{23}H_{27}N_{2}O_{4}
- 395,1971
- Valor encontrado
- 395,1956
[\alpha]_{D}^{20} = + 48 (c = 1,0;
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
A 5 ml de una disolución acuosa de
Na_{2}CO_{3} (675 mg, 6,4 mmoles, 9,3 equiv.) se añadió una
disolución de 11 (270 mg, 0,69 mmoles, 1 equiv.) en THF (10 ml). Se
añadió yodo (800 mg, 3,2 mmoles, 4,6 equiv.) en disolución en THF
(12 ml), gota a gota, a 0ºC. La mezcla de reacción se llevó entonces
hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. A
continuación, se añadió una disolución acuosa saturada en
Na_{2}S_{2}O_{3} (15 ml), y la mezcla de reacción se dejó en
agitación durante 30 minutos. La fase acuosa se extrajo entonces
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El
producto bruto se purificó entonces mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) para dar 12 (230 mg,
0,56 mmoles, 82%) en forma de un sólido blanco.
- Fórmula química: C_{23}H_{24}N_{2}O_{5}
- M = 408 g.mol^{-1}
Rf = 0,4 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 94/6)
F = 94ºC-96ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
8,04-7,97 (m, 1H, H-11);
7,52-7,43 (m, 1H, H-14);
7,36-7,21 (m, 2H, H-12 y
H-13); 5,53-5,41 (m, 1H,
H-20); 4,66 (s, 1H, H-5);
4,32-4,17 (m, 1H, H-7); 3,93 (s, 3H,
CO_{2}CH_{3}); 3,60 (s, 3H, CO_{2}CH_{2});
3,28-3,15 (m, 3H, H-7 y
H-8); 2,97 (dd, J = 14 Hz y J = 1,8
Hz, 1H, H-1); 2,84-2,76 (m, 1H,
H-2); 2,56-2,48 (m, 2H,
H-3); 2,00-1,89 (m,1H,
H-1); 1,59 (d, J = 6,7 Hz, 3H,
H-21).
RMN ^{13}C (CDCl_{2}): 174,6; 172,0; 151,6;
136,4; 135,1; 132,5; 129,2; 124,9; 122,8; 120,9; 118,1; 117,0;
115,6; 61,5; 60,1; 58,7; 53,2; 52,1; 40,3; 38,9; 37,2; 28,5; 21,2;
20,8; 13,9; 13,1.
MS (ESI TOF): 409 [M+H^{+}] (100); 817
[2M+H^{+}] (34).
[\alpha]_{D}^{20} = + 255 (c = 0,4;
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 12 (1,26 g, 3,08 mmoles, 1
equiv.) en una mezcla de acetona/agua (8/1) (27 ml) a 0ºC se
añadieron OsO_{4} en disolución en t-BuOH (2,5%, 1,9 ml,
0,154 mmoles, 0,05 equiv.), y después en porciones, a 15 minutos,
NMO (0,72 g, 6,2 mmoles, 2 equiv.). Después de 15 minutos a 0ºC, la
mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente
durante 18 h. La reacción se detuvo añadiendo una disolución acuosa
saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} (15 ml) y agua (15 ml), y se
dejó en agitación durante 20 minutos. La mezcla de reacción se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml). Las fases orgánicas se
combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a
vacío. El producto bruto se purificó entonces mediante cromatografía
sobre sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97/3) para dar 13
(1,16 g, 2,61 mmoles, 85%) en forma de un sólido blanco.
- Fórmula química: C_{23}H_{26}N_{2}O_{7}
- M = 442 g.mol^{-1}
Rf = 0,5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1)
F = 102ºC-104ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,98 (d, J =
7,9 Hz, 1H, H-11); 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H,
H-14); 7,35-7,20 (m, 2H,
H-12 y H-13); 4,77 (s, 1H,
H-5); 4,30-4,18 (m, 1H,
H-7); 4,05-3,93 (m, 1H,
H-20); 3,92 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}); 3,63 (s, 3H,
CO_{2}CH_{2}); 3,34-3,08 (m, 3H,
H-7 y H-8); 2,88 (dd, J =
14,0 Hz J = 1,8 Hz, 1H, H-1);
2,65-2,60 (m, 1H, H-2);
2,02-1,74 (m, 3H, H-1 y
H-3); 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 3H,
H-21).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 174,1; 172,5; 151,7;
135,3; 129,0; 125,1; 123,0; 118,2; 117,2; 115,6; 69,8; 59,2; 55,9;
53,4; 53,3; 52,9; 42,1; 38,5; 37,5; 36,7; 21,1; 17,8.
IR (pastilla de KBr): 3402, 2954, 1741, 1657,
1458, 760 cm^{-1}
MS (ESI TOF): 443 [M+H^{+}] (11); 465
[M+Na^{+}] (100); 907 [2M+Na^{+}] (36).
HRMS (TOF MS ES^{+}):
- Valor calculado para C_{23}H_{26}N_{2}O_{7}Na
- 465,1638
- Valor encontrado
- 465,1631
[\alpha]_{D}^{20} = + 97 (c = 0,5;
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del diol 13 (200 mg, 0,45
mmoles, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a 0ºC se añadieron
trietilamina (0,15 ml, 1,04 mmoles, 2,3 equiv.), y a continuación,
gota a gota, cloruro de tionilo (43 \mul, 0,59 mmoles, 1,3
equiv.). Después de 30 min a 0ºC, la reacción se detuvo añadiendo
una disolución saturada de NaCl (5 ml) y agua (5 ml). La fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío.
El producto bruto se colocó entonces
directamente en una mezcla de 7,5 ml CH_{3}CN y 6,5 ml H_{2}O, y
se agitó vigorosamente. Entonces se añadieron sucesivamente
RuCl_{3} (5 mg, 0,023 mmoles, 0,05 equiv.) y NaIO_{4} (242 mg,
1,13 mmoles, 2,5 equiv.), y después de 1 h 30 se añadió Et_{2}O
(12 ml). La agitación se prolongó durante 10 min. La fase acuosa se
extrajo mediante 3 x 10 ml de Et_{2}O, y después las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), con una disolución
saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y con una disolución saturada de
NaCl (30 ml). La fase orgánica se secó entonces sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. La purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) dio
como resultado 14 (137 mg, 0,27 mmoles, 60%) en forma de un sólido
blanco.
- Fórmula química: C_{23}H_{24}N_{2}O_{9}S
- M = 504 g.mol^{-1}
Rf = 0,5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5)
F -140ºC-142ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,98 (d, J =
7,3 Hz, 1H, H-11); 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H,
H-14); 7,37-7,30 (m, 2H,
H-12 y H-13); 5,12 (s, 1H,
H-5); 4,75 (q, J = 6,7 Hz, 1H,
H-20); 4,24-4,13 (m, 1H,
H-5); 3,99 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}); 3,68 (s, 3H,
CO_{2}CH_{3}); 3,53-3,47 (m, 1H,
H-7); 3,35-2,95 (m, 2H,
H-8); 2,97 (dd, J = 14,0 Hz y J = 1,6
Hz, 1H, H-1); 2,90-2,85 (m, 1H,
H-2); 2,45-2,38 (m, 2H,
H-3); 2,02-1,96 (m, 1H,
H-1); 1,64 (d, J = 6,7 Hz, 3H,
H-21) .
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 173,2; 171,5; 152,4;
136,1; 134,8; 129,3; 125,6; 123,5; 118,8; 117,5; 116,0; 94,8; 84,9;
56,9; 55,1; 54,0; 53,4; 40,9; 38,4; 37,7; 32,3; 21,2; 15,8.
IR (pastilla de KBr): 1735, 1687, 1459, 1382,
1215, 904 cm^{-1}.
MS (ESI TOF): 505 [M+H^{+}] (100); 1009
[M+Na^{+}] (13).
[\alpha]_{D}^{20} = + 165 (c = 0,3;
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del sulfato 14 (1,59, g, 3,16
mmoles, 1 equiv.) en THF (25 ml) se añadió gota a gota una
disolución de NBu_{4}F (1M en THF, 6,3 ml, 6,3 mmoles, 2 equiv.).
Después de 18 h de agitación a temperatura ambiente, se añadieron
una disolución de H_{2}SO_{4} 2M en THF (37 ml) y 3,7 ml de
agua. Después de 48 h de agitación a temperatura ambiente, se
añadió una disolución saturada de NaHCO_{3} (200 ml). La fase
acuosa se extrajo con AcOEt (4 x 50 ml), las fases orgánicas se
combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y
después se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó
entonces mediante cromatografía sobre sílice, y se aisló 15 (828 mg,
1,95 mmoles, 62%) en forma de un sólido blanco.
- Fórmula química: C_{23}H_{24}N_{2}O_{6}
- M = 424 g.mol^{-1}
Rf = 0,3 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5)
F = 188ºC-190ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,98 (d, J = 7,9 Hz,
1H, H-11); 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H,
H-14); 7,35-7,20 (m, 2H,
H-12 y H-13); 6,43 (d, J =
6,3 Hz, 1H, H-3); 5,24 (d, J = 1,7Hz, 1H,
H-5); 4,41-4,33 (m, 1H,
H-20); 4,17-4,03 (m, 1H,
H-7); 3,94 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}); 3,57 (s, 3H,
CO_{2}CH_{3}); 3,47-3,17 (m, 4H,
H-8, H-2 y H-7);
2,88 (dd, J = 14,0 Hz y J = 1,8 Hz, 1H,
H-1); 2,02 (dd, J = 14,0 Hz y J = 1,8
Hz, 1H, H-1); 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H,
H-21).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 174,1; 173,8; 152,0;
145,3; 136,6; 135,3; 129,3; 128,5; 125,1; 123,1; 118,4; 116,7;
115,8; 67,1; 58,0; 54,3; 53,6; 52,8; 44,0; 40,7; 38,4; 21,3;
21,1.
IR (pastilla de KBr): 3414, 2944, 1743, 1653,
1458, 1437, 1327, 1242, 754 cm^{-1}.
MS (ESI TOF): 447 [M+Na^{+}] (100); 871
[2M+Na^{+}] (64).
[\alpha]_{D}^{20} = +181 (c = 0,7;
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del alcohol alílico 15 (100 mg,
0,236 mmoles, 1 equiv.) en 8 ml de diclorometano se enfrió hasta
0ºC. Se le añadieron de una vez 140 mg de dióxido de manganeso
activado (16 mmoles, 70 equiv.). La suspensión negra obtenida se
agitó a 0ºC durante 1 h 30 en atmósfera de nitrógeno, y después se
llevó hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
filtró sobre celita 545, y después se lavó a conciencia usando
diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida para dar
la enona 16 (85 mg, 0,201 mmoles, 85%) en forma de un sólido
blanco.
- Fórmula química: C_{23}H_{22}N_{2}O_{6}
- M = 422 g.mol^{-1}
Rf = 0,4 (EtOAc)
F = 108ºC-110ºC
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,01 (d, J =
8,5 Hz, 1H, H-11); 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H,
H-14); 7,45 (d, J = 6,7 Hz, 1H,
H-3); 7,37-7,23 (m, 2H,
H-12 y H-13); 5,80 (d, J =
1,8 Hz, 1H, H-5); 4,18-4,02 (m, 1H,
H-7); 3,91 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}); 3,65 (m, 1H,
H-2); 3,49 (s, 3H, CO_{2}CH_{3});
3,48-3,34 (m, 1H, H-8);
3,32-3,16 (m, 2H, H-7 y
H-8); 2,82 (dd, J = 12,8 Hz y J = 2,4
Hz, 1H, H-1); 2,35 (s, 3H, H-21);
2,07 (dd, J = 13,4 Hz y J = 3,0 Hz, 1H,
H-1).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 193,3; 172,2; 171,6;
151,9; 143,6; 142,3; 135,8; 135,3; 129,2; 125,2; 123,1; 118,4;
117,0; 115,8; 57,3; 53,5; 52,6; 52,5; 45,5; 41,3; 37,4; 24,6;
20,9.
IR (pastilla de KBr): 1740, 1668, 1252, 751
cm^{-1}.
MS (ESI TOF): 423 (M+H^{+}] (10); 445
[M+Na^{+}] (100); 867 [2M+Na^{+}] (32).
HRMS (TOF MS ES^{+}):
- Valor calculado para C_{23}H_{22}N_{2}O_{6}Na
- 445,1376
- Valor encontrado
- 445,1357
[\alpha]_{D}^{20} = + 183 (c = 1,8;
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
La enona 16 (300 mg, 0,71 mmoles, 1 equiv.) se
colocó en disolución en Deoxofluor^{TM} (3 ml, 16,4 mmoles, 23
equiv.). Después se añadieron tres gotas de etanol, y la mezcla de
reacción se dejó en agitación a 80ºC durante 24 h. Después se
añadieron 0,6 ml de Deoxofluor^{TM} (3,3 mmoles, 5 equiv.) y dos
gotas de etanol, y la agitación se continuó a esta temperatura
durante otras 48 h (la reacción se siguió mediante RMN ^{1}H
hasta que el producto de partida desapareció). El medio de reacción
se diluyó en 200 ml de diclorometano, y después se añadieron 100 ml
de una disolución acuosa saturada en K_{2}CO_{3}. La mezcla se
dejó durante 15 min. en agitación a temperatura ambiente, y después
la fase acuosa se extrajo mediante 3 x 50 ml de diclorometano. Las
fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó entonces
mediante dos filtraciones sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
98/2 y C_{6}H_{12}/AcOEt 6/4), y el residuo entró en la
siguiente etapa.
- Fórmula química: C_{23}H_{22}N_{2}O_{5}F_{2}
- M = 444 g.mol^{-1}
Rf = 0,3 (Hexano/AcOEt 40/60)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
8,01-7,99 (m, 1H, H-11);
7,53-7,47 (m, 1H, H-14);
7,38-7,28 (m, 2H, H-12 y
H-13); 6,87-6,77 (m, 1H,
H-3); 5,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H,
H-5); 4,20-4,03 (m, 1H,
H-7); 3,93 (s, 3H, CO_{2}CH_{3});
3,61-3,54 (m, 1H, H-2);3,57 (s, 3H,
CO_{2}CH_{3}); 3,45-3,20 (m, 3H,
H-8 y H-7);
2,93-2,83 (m, 1H, H-1);
2,09-1,98 (m, 1H, H-1); 1,81 (dd,
J = 18 Hz, J = 18 Hz, 3H, H-21).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la
20,20-difluorocatarantina protegida anterior en 100
ml de metanol se añadieron de una vez 2 g de carbonato de potasio
(14,5 mmol), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante
18 h. Después se añadieron 50 ml de agua al medio de reacción ahora
transparente, y la mezcla se extrajo mediante 3 x 50 ml de
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. El residuo
obtenido se precipitó en una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo
7/3 para dar 17 (118 mg, 0,307 mmoles, 43% en dos etapas) en forma
de un sólido blanco.
- Fórmula química: C_{21}H_{20}F_{2}N_{2}O_{3}
- M = 386 g.mol^{-}
Rf = 0,3 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,95 (s, 1H, NH); 7,52
(d, J = Hz, 1H, H-11); 7,26 (d, J =
Hz, 1H, H-14); 7,16-7,11 (m, 2H,
H-12 y H-13); 6,83 (m, 1H,
H-3); 5,55 (d, J = 1 Hz, 1H,
H-5); 4,24 (m, 1H, H-7); 3,67 (s,
3H, CO_{2}CH_{3}); 3,58 (m, 1H, H-2);
3,36-3,24 (m, 3H, H-8 y
H-7); 2,82 (dd, J = 13 Hz, J = 2 Hz,
1H, H-1); 2,27 (dd, J = 13 Hz, J = 2
Hz, 1H, H-1); 1,82 (dd, J = 18 Hz, J =
18 Hz, 3H, H-21).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 172,8; 171,6; 139,5
(t, J = 30 Hz); 135,8; 135,2 (t, J = 9 Hz); 133,8;
127,7; 122,4; 119,7; 119,1 (t, J = 233 Hz); 118,4; 110,6;
108,8; 56,3; 53,6; 53,0; 44,0; 42,8; 35,6; 22,4 (t, J = 28
Hz); 20,7.
[\alpha]_{D}^{20} = + 155 (c = 0,4;
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 17 (140 mg, 0,36 mmoles, 1
equiv.) en 50 ml de tetrahidrofurano se añadieron de una vez 360 mg
de borohidruro de sodio (9,5 mmoles, 26,5 equiv.). La suspensión
resultante se enfrió hasta 0ºC, y se colocó en agitación y
atmósfera de nitrógeno. Se añadieron gota a gota 1,9 ml (14,6
mmoles, 40,5 equiv.) de trifluoroborano-eterato
dietílico, después la mezcla de reacción se llevó hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El disolvente se
evaporó a vacío y se sustituyó por 30 ml de metanol, al que se
añadieron 6 ml de agua y 4,5 ml de una disolución de ácido
clorhídrico al 10%. El conjunto se agitó a temperatura ambiente
durante 15 h. El metanol se evaporó y se sustituyó por 20 ml de
diclorometano. El medio se neutralizó mediante adición de 40 ml de
una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y
después se extrajo mediante 3 x 20 ml de diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentraron a presión reducida. La purificación del residuo
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH
98/2) produjo 74 mg (0,2 mmoles, 55%) de 6 en forma de un sólido
blanco.
- Fórmula química: C_{21}H_{22}F_{2}N_{2}O_{2}
- M = 372 g.mol^{-1}
Rf = 0,5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,68 (s, 1H, NH); 7,53
(d, J = 7,5 Hz, 1H, H-11); 7,27 (d, J
= 7,5 Hz, 1H, H-14); 7,20 (td, J = 7,5 Hz,
J = 1,5 Hz, 1H, H-13); 7,14 (td, J =
7,5 Hz, J = 1,5 Hz, 1H, H-12); 6,61 (m, 1H,
H-3); 4,64 (d, J = 2 Hz, 1H,
H-5); 3,72 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}); 3,63 (ddd,
J = 14 Hz, J = 10 Hz, J = 5 Hz, 1H,
H-7); 3,43 (ddd, J = 14 Hz, J = 5 Hz,
J = 5 Hz, 1H, H-7); 3,32 (ddd, J = 17
Hz, J = 10 Hz, J = 5 Hz, 1H, H-8);
3,01 (ddd, J = 17 Hz, J = 5 Hz, J = 5 Hz, 1H,
H-8); 2,88 (m, 3H, H-2 y
H-19); 2,81 (dd, J = 13 Hz, J = 2 Hz,
1H, H-1); 1,84 (dd, J = 18 Hz, J = 18
Hz, 3H, H-21); 1,81 (d, J = 13 Hz, 1H,
H-1).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 173,4; 143,3 (t,
J = 28 Hz); 136,1; 135,3; 132,1 (t, J = 9 Hz); 128,8;
122,1; 119,7 (t, J = 232 Hz); 119,4; 118,3; 110,6; 110,4;
57,0; 55,3; 52,7; 52,3; 47,0; 37,0; 30,8; 22,6 (t, J = 28
Hz); 21,6.
SM (ESI TOF): 353 [M-HF+H^{+}]
(6); 373 [M+H^{+}] (100).
[\alpha]_{D}^{20} = + 43 (c = 0,4;
CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de cloruro de oxalilo (0,56 ml,
6,47 mmoles, 2,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) mantenida a
-65ºC (temperatura interna) se añadió gota a gota DMSO (1,15 ml,
16,2 mmoles, 5,5 equiv.) en disolución en CH_{2}Cl_{2} (0,850
ml). La mezcla se agitó durante 20 min., y después se añadió gota a
gota una disolución del diol 13 (1,3 g, 2,94 mmoles, 1 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) mientras la temperatura se reguló entre
-60ºC y -65ºC. Después de 45 min. de agitación, se añadió
trietilamina (3,7 ml, 26,5 mmoles, 9,0 equiv.), y después la
temperatura de la mezcla se llevó hasta la temperatura ambiente
durante un período de 45 min. Se añadieron agua (20 ml) y salmuera
(10 ml), y después la mezcla de reacción se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El
producto bruto se purificó entonces mediante cromatografía
ultrarrápida sobre sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH 97/3) para dar el
ceto-alcohol 18 (647 mg, 1,47 mmoles, 50%) en forma
de un sólido blanco y 13 (520 mg, 1,17 mmoles, 40%).
\newpage
- Fórmula química: C_{23}H_{24}N_{2}O_{7}
- M = 440 g.mol^{-1}
F = 123ºC-125ºC
Rf = 0,2 (AcOEt)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,97 (d, J =
8,5 Hz, 1H, H-11); 7,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H,
H-14); 7,35-7,20 (m, 2H,
H-12 y H-13); 5,16 (sl, 1H, OH);
5,04 (s, 1H, H-5); 4,23-4,04 (m, 1H,
H-7); 3,91 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}); 3,48 (s, 3H,
CO_{2}CH_{3}); 3,41-3,35 (m, 2H,
H-7 y H-8);
3,35-3,11 (m, 1H, H-8); 2,85 (dd,
J = 14,0 Hz y J = 1,8 Hz, 1H, H-1);
2,79-2,71 (m, 1H, H-2); 2,59 (d,
J = 14,0 Hz, 1H, H-3); 2,25 (s, 3H,
H-21); 2,26-2,15 (m, 1H,
H-3); 1,91-1,79 (m, 1H,
H-1).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 204,5; 174,3; 173,0;
151,9; 137,1; 135,0; 129,3; 125,1; 123,1; 118,4; 116,6; 115,8; 57,6;
54,9; 53,5; 52,7; 42,1; 38,9; 38,6; 34,9; 24,7; 21,2.
IR (pastilla de KBr): 3270, 2953, 1732, 1652,
1461, 759, 747 cm^{-1}.
MS (ESI TOF): 441 [M+H^{+}] (100).
HRMS (TOF MS ES+):
- Valor calculado para C_{23}H_{24}N_{2}O_{7}Na
- 463,1481
- Valor encontrado
- 463,1472
[\alpha]_{D}^{20} = + 121 (c = 0,4;
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del
ceto-alcohol 18 (44 mg, 0,1 mmoles, 1 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a -78ºC se añadió DAST (67 \mul, 0,5
mmoles, 5 eq). La mezcla de reacción se dejó entonces en agitación a
temperatura ambiente durante 18h. Después, se añadió gota a gota, a
0ºC, una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 10% (5 ml), la mezcla
se dejó durante 15 min. en agitación a temperatura ambiente, y
después la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml).
Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}
y se concentraron a vacío. Después, el producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre sílice (eluyente: hexano/AcOEt 6/4)
para dar 19 (26 mg, 0,056 mmoles, 56%).
- Fórmula química: C_{22}H_{24}F_{2}N_{2}O_{6}
- M = 462 g.mol^{-1}
Rf = 0,3 (EtOAc)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,98 (d, J =
8,5 Hz, 1H, H-11); 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H,
H-14); 7,36-7,26 (m, 2H,
H-12 y H-13); 5,74 (s, 1H,
H-5); 4,21-4,05 (m, 1H,
H-7); 3,97 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}); 3,66 (s, 3H,
CO_{2}CH_{3}); 3,30-3,15 (m, 4H,
H-8, H-7 y H-1);
2,73 (m, 1H, H-2); 2,62-2,52 (m, 1H,
H-1); 2,15-2,05 (m, 1H,
H-3); 1,83 (d, J = 14 Hz, 1H,
H-1); 1,66 (dd, J = 19 Hz, J = 19 Hz,
3H, H-21).
MS (ESI TOF): 485 [M+Na^{+}] (100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de DAST (8 \mul, 0,06 mmoles,
1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (0,1 ml) se añadió alcohol alílico
15 (20 mg, 0,05 mmoles, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (0,7 ml). La
mezcla de reacción se dejó entonces en agitación a temperatura
ambiente durante 15 min. Después se añadió gota a gota, a 0ºC, una
disolución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} (2 ml), la mezcla se
dejó durante 15 min. en agitación a temperatura ambiente, y después
la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 2 ml). Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. El producto bruto se purificó entonces sobre
una placa de sílice preparativa (eluyente CH_{2}Cl_{2}/MeOH
98/2) para dar 22 (10 mg, 0,023 mmoles, 49%) en forma de dos
epímeros A y B (sólido blanco).
- Fórmula química: C_{23}H_{23}FN_{2}O_{5}
- M = 426 g.mol^{-1}
Rf = 0,4 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,02 (d, J =
7,9 Hz, 1H, H-11); 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H,
H-14); 7,35-7,20 (m, 2H,
H-12 y H-13);
6,53-6,48 (m, 1H, H-3); 5,26 (d,
J = 1,8 Hz, 1H A, H-5); 5,22 (d, J =
1,8 Hz, 1H B, H-5); 4,98 (dq, J = 47,6Hz y
J = 6,1 Hz, 1H, H-20);
4,20-4,04 (m, 1H, H-7); 3,93 (s, 3H,
CO_{2}CH_{3}); 3,59 (s, 3H, CO_{2}CH_{3});
3,53-3,48 (m, 1H, H-7);
3,43-3,19 (m, 3H, H-8 y
H-2); 2,89-2,77 (m, 1H,
H-1); 1,90 (d, J = 13,4 Hz, 1H,
H-1); 1,51 (dd, J = 23,8 Hz, J = 6,7
Hz, 1H A, H-21); 1,46 (dd, J = 23,8 Hz,
J = 6,7 Hz, 1H B, H-21).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 173,5; 171,8; 171,6;
151,9; 142,1; 141,9; 136,5; 136,4; 135,3; 130,0; 129,3; 125,1;
123,1; 118,3; 116,8; 115,8; 87,7 (d, J = 161 Hz); 87,6 (d,
J = 161 Hz); 57,9; 57,7; 55,2; 54,7; 53,4; 53,3; 52,6; 44,3;
41,1; 40,9; 40,6; 38,7; 37,4; 29,6; 21,5; 21,1; 19,1 (d, J =
23 Hz); 18,4 (d, J = 23 Hz).
MS (ESI TOF): 465 [M + K^{+}] (100), 891 [2M +
K^{+}] (33).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución de
(+)-catarantina 2 (1,0 g, 3,0 mmoles, 1 equiv.) en
THF (6 ml) a una suspensión de hidruro de potasio a 0ºC (510 mg,
4,5 mmoles, 1,5 equiv.) en THF (5 ml). Después de 1 h en agitación
a 0ºC, se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,35 ml, 4,5
mmoles, 1,5 equiv.). Después de 30 minutos en agitación a 0ºC, se
añadió una disolución acuosa de K_{2}CO_{3} saturado (10 ml). La
fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml), las fases
orgánicas se recogieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó
entonces mediante cromatografía sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 97/3) para dar 26 (280 mg, 2,1 mmoles, 70%) en
forma de un sólido blanco.
- Fórmula química: C_{23}H_{26}N_{2}O_{4}
- M = 394 g.mol^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 8,10 (d, J =
7,3 Hz, 1H, H-11); 7,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H,
H-14); 7,33-7,24 (m, 2H,
H-12 y H-13); 5,99 (m, 1H,
H-3); 4,21 (s, 1H, H-5); 3,87 (s,
3H, CO_{2}CH_{3}); 3,65 (m, 1H, H-7); 3,54 (s,
3H, CO_{2}CH_{3}); 3,23 (m, 1H, H-8);
3,03-2,85 (m, 3H, H-7 y
H-19); 2,47 (m, 2H, H-2 y
H-8); 2,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H,
H-1); 2,24 (m, 1H, H-20); 1,91 (m,
1H, H-20); 1,71 (d, J = 10,3 Hz, 1H,
H-1); 1,08 (d, J = 7,3 Hz, 3H,
H-21).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 172,9; 151,7; 147,3;
138,6; 135,9; 129,5; 124,5; 123,3; 122,7; 119,6; 118,2; 115,4; 58,5;
55,9; 55,8; 52,9; 52,7; 52,0; 38,2; 31,5; 26,7; 21,9; 10,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 15 ml de una disolución acuosa de
Na_{2}CO_{3} (2,07 g, 19,5 mmoles, 9,3 equiv.) se añadió una
disolución de 26 (820 mg, 2,1 mmoles, 1 equiv.) en THF (30 ml). Se
añadió gota a gota, a 0ºC, yodo (2,46 g, 9,7 mmoles, 4,6 equiv.) en
disolución en THF (40 ml). La mezcla de reacción se llevó entonces
hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Después
se añadió una disolución acuosa saturada de Na_{2}S_{2}O_{3}
(30 ml), y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30
minutos. La fase acuosa se extrajo entonces con CH_{2}Cl_{2} (3
x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El
producto bruto se purificó entonces mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2) para dar 27 (787 mg,
1,93 mmoles, 92%) en forma de un sólido blanco.
- Fórmula química: C_{23}H_{24}N_{2}O_{5}
- M = 408 g.mol^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
8,06-7,98 (m, 1H, H-11);
7,53-7,44 (m, 1H, H-14);
7,36-7,22 (m, 2H, H-12 y
H-13); 6,23-6,17 (m, 1H,
H-3); 4,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H,
H-5); 4,19-4,03 (m, 1H,
H-7); 3,92 (s, 3H, CO_{2}CH_{3}); 3,60 (s, 3H,
CO_{2}CH_{3}); 3,47-3,37 (m, 1H,
H-2); 3,36-3,15 (m, 3H,
H-8 y H-7);
2,83-2,73 (m, 1H, H-1);
2,24-1,89 (m, 3H, H-20 y
H-1); 1,08 (t, J = 7,3 Hz, 3H,
H-21).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 174,5; 171,9; 151,8;
144,1; 136,8; 135,3; 129,3; 125,6; 125,0; 123,0; 118,2; 116,8;
115,7; 59,0; 57,7; 53,4; 52,4; 44,1; 41,0; 37,8; 26,5; 21,1;
IR (película): 2996, 2959, 2881, 1739, 1681,
1461, 1443 cm^{-1}.
MS (IC): 409 [M+H^{+}] (100).
[\alpha]_{D}^{20} = + 141 (c = 1,9;
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de presión de 25 ml, se disolvieron
50 mg de catarantina protegida 27 (0,123 mmoles, 1 equiv.) en 1,5
ml de etanol al 95%. Se añadieron 51 mg de dióxido de selenio (0,459
mmoles, 3,7 equiv.) en disolución en 2,5 ml de etanol al 95%. El
tubo se cerró herméticamente con un tapón de Teflón (equipado con
una junta) y se colocó a 120ºC (temperatura del baño de aceite) en
agitación magnética. Después de 24 horas, se añadieron 40 mg (0,36
mmoles, 2,9 equiv.) de SeO_{2} en una porción (en forma sólida).
Esta operación se repitió cada 24 horas durante 4 días (antes de
cada adición, el tubo se llevó a temperatura ambiente para
destaparlo sin peligro). Después de 5 días de reacción, el material
de partida se consumió completamente. La mezcla de reacción se
llevó a temperatura ambiente y se diluyó con Et_{2}O. Se lavó con
20 ml de salmuera. La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 20
ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El
producto bruto se purificó entonces mediante cromatografía sobre
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98/2, después 95/5) para
dar 35 mg (0,083 mmoles, 67%) de un sólido blanco que corresponde
al alcohol alílico 15, cuyas características espectrales eran
idénticas a las del alcohol alílico obtenido mediante el protocolo
usando isocatarantina.
\newpage
De este modo, la
20,20-difluoro-catarantina (6), la
(4R)-N_{a}-carbometoxi-20,20-difluoro-3-hidro-4-hidroxi-19-oxocatarantina
(19) después de las desprotecciones, y
N_{a}-carbometoxi-20-fluoro-19-oxocatarantina
(22) después de las desprotecciones, se pueden acoplar, de manera
bien conocida per se en la técnica anterior, con vindolina,
después se pueden someter a una reacción de contracción del anillo
y, si se requiere, a una reducción del doble enlace endocíclico
C_{3'}-C_{4'}, para dar como resultado
respectivamente vinflunina (1),
20',20'-difluorovinblastina (21) y
20'-fluorovinorelbina (25), que a su vez se puede
someter a una etapa adicional de reducción del doble enlace para dar
como resultado el análogo monofluorado de vinflunina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 60 ml de un tampón de glicina y
de 100 ml de una disolución acuosa 0,1M de ácido clorhídrico se
añadió de una vez 1 g (2,98 mmoles, 1 equiv.) de isocatarantina 10.
Tras la completa disolución, se añadieron 1,36 g (1 equiv.) de
vindolina, y después 2,43 g (5 equiv.) de FeCl_{3}. La mezcla de
reacción, colocada en atmósfera de nitrógeno, se agitó a
temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se detuvo mediante
adición gota a gota de una disolución de 172 mg (1,5 equiv.) de
NaBH_{4} en 15 ml de una disolución acuosa al 28% de NH_{3}.
Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se
añadieron 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y 30 ml de una disolución de
sal de Rochelle, y la mezcla se agitó vigorosamente durante 4 h. Se
extrajo entonces con CH_{2}Cl_{2} (4 x 80 ml). Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío. Después el producto bruto se
purificó mediante cromatografía sobre sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) para dar 28 (1,18 g, 1,49 mmoles,
50%).
- Fórmula química: C_{46}H_{56}N_{4}O_{8}
- M = 792 g.mol^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 9,82 (sl, 1H); 7,99
(sl, 1H); 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,20-7,05
(m, 3H); 6,52 (s, 1H); 6,10 (s, 1H); 5,85 (dd, J = 4 y 10 Hz,
1H); 5,57 (q, J = 6,4 Hz, 1H); 5,43 (s, 1H); 5,28 (d,
J = 12 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,76 (s, 1H);
3,61 (s, 3H); 3,60-3,08 (m, 10H);
2,91-2,79 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,65 (s, 1H);
2,45-2,31 (m, 3H); 2,16-2,05 (m,
5H); 1,84-1,71 (m, 2H); 1,67 (d, J = 6,4 Hz,
3H); 1,35-1,29 (m, 1H); 1,24-1,18
(m, 1H); 0,78 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 8,3; 12,8; 21,1;
24,6; 30,7; 31,8; 33,3; 34,7; 38,2; 42,6; 44,6; 47,5; 50,0; 50,2;
52,2; 52,4; 53,2; 55,2; 55,8; 56,9; 59,9; 65,2; 76,4; 79,7; 83,2;
94,0; 110,5; 116,8; 118,2; 119,0; 119,8; 120,6; 122,5; 122,7; 123,3;
124,6; 129,0; 129,9; 130,0; 133,1; 135,1; 152,8; 158,0; 170,9;
171,6; 174,6.
MS (ESI-TOF): 793 [M+H^{+}]
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 30 \mul (1 equiv.) de ácido
trifluoroacético en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió gota a gota,
a 0ºC, a una disolución de 296 mg (0,374 mmoles, 2 equiv.) de
4',20'-anhidrovinblastina 28, diluida en 3 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro. Después de 10 min. de agitación, la mezcla
se enfrió a -78ºC y se añadieron gota a gota 67 mg (1 equiv.) de
NBS en disolución en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 20 min a
-78ºC, se retiró el baño frío y, tras 15 min., se añadieron 15 ml
de una disolución acuosa al 10% de K_{2}CO_{3}. La mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Las fases orgánicas se
combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío. El producto bruto se disolvió en 40 ml de una
mezcla de THF/agua 1/1, y se añadieron de una vez 182 mg (2,5
equiv.) de tetrafluoroborato de plata. La mezcla se llevó a
temperatura ambiente, y se añadieron 30 ml de una disolución acuosa
al 10% de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo con Et_{2}O (2 x
30 ml), y después con CH_{2}Cl_{2}, (2 x 30 ml). Las fases
orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío. La purificación mediante
cromatografía sobre sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 93/7)
dio 29 (58 mg, 0,075 mmoles, 20%) en forma de un sólido beige.
- Fórmula química: C_{45}H_{54}N_{4}O_{8}
- M = 778 g.mol^{-1}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 9,81 (s, 1H); 8,40 (s,
1H); 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,18-7,09 (m,
3H); 6,28 (s, 1H); 6,09 (s, 1H); 5,84 (dd, J = 4 y 10,4 Hz,
1H); 5,74 (q, J = 6,4 Hz, 1H); 5,38 (s, 1H); 5,26 (d,
J = 10,8 Hz, 1H); 4,55-4,45 (m, 2H); 3,86 (d,
J = 13,6 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,71 (s, 1H);
3,68 (s, 3H); 3,50-3,21 (m, 5H);
2,81-2,71 (m, 6H); 2,63-2,45 (m,
4H); 2,12-2,05 (m, 4H); 1,83 (m, 12H); 1,77 (d,
J = 6,4 Hz, 3H); 1,91 (m, 1H); 1,41 (m, 1H); 1,23 (m, 1H);
0,69 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): 8,1; 13,0; 21,0;
30,0; 30,6; 32,4; 33,5; 38,1; 42,6; 44,5; 45,4; 47,5; 49,7; 50,2;
52,1; 52,7; 53,2; 55,0; 55,7; 59,8; 65,0; 76,3; 79,6; 83,0; 93,9;
110,4; 118,9; 119,8; 120,6; 122,2; 122,9; 123,3; 124,8; 128,4;
129,7; 133,5; 134,5; 152,9; 157,9; 170,8; 171,5; 174,0.
MS (ESI-TOF): 779 [M+H^{+}]
(100).
Claims (18)
1. Derivados fluorados de catarantina que
responden a la fórmula general I:
en la
que:
- -
- la línea discontinua expresa la posibilidad de la presencia de un doble enlace cuando la sustitución -X está ausente, o también de un enlace sencillo cuando -X designa una sustitución para un grupo:
- \bullet
- H,
- \bullet
- OR,
- \bullet
- NR'R'',
- \bullet
- SR, o
- \bullet
- un átomo de halógeno; designando R, R' y R'', independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{6},
- -
- R_{1}, R_{2} y R_{3} representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, flúor o un grupo metilado, con la condición de que por lo menos uno de los radicales R_{1} y R_{2} represente un átomo de flúor, y
- -
- n = 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados fluorados de catarantina según la
reivindicación 1, caracterizados porque se seleccionan de
entre:
- -
- 20,20-Difluorocatarantina que corresponde a un compuesto de formula (I) en el que está presente el doble enlace en las líneas discontinuas, R_{1} representa un grupo metilado, R_{2}, R_{3} representan, cada uno, un átomo de flúor, y n = 2,
- -
- 20-Fluorocatarantina que corresponde a un compuesto de formula (I) en el que está presente el doble enlace en las líneas discontinuas, R_{1}, R_{2} y R_{3} representan respectivamente un hidrógeno, un flúor y un grupo metilado, y n = 2, y
- -
- 20,20-Difluoro-4-hidroxicatarantina que corresponde a un compuesto de formula (I) en el que está ausente el enlace en las líneas discontinuas, -X representa el grupo -OH, R_{1} es el grupo metilado, R_{2}, R_{3} representan, cada uno, un átomo de flúor, y n = 2.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Utilización de un derivado fluorado de
catarantina según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 como un
intermedio sintético útil en la preparación de alcaloides diméricos
fluorados de la Vinca, y en particular vinflunina, que
implica opcionalmente una reacción de acoplamiento con vindolina, o
también con un derivado de vindolina.
4. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque vinflunina se prepara acoplando
vindolina con 20,20-difluorocatarantina, dando como
resultado
20',20'-difluoro-3',4'-anhidrovinblastina,
sometiéndose opcionalmente dicha
20',20'-difluoro-3',4'-anhidrovinblastina
a una reacción de contracción del anillo, seguido de una reacción de
reducción del doble enlace endocíclico en la posición
C_{3'}-C_{4'}.
5. Procedimiento para la preparación de un
derivado fluorado de catarantina según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque implica la
oxidación de la cadena lateral de catarantina antes de la reacción
de fluoración, tal como una oxidación alílica de la cadena lateral
de catarantina en alcohol o en cetona, que es precedida por una
protección de los dos átomos de nitrógeno de catarantina.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque dicha oxidación está precedida por una
etapa de activación de la cadena lateral mediante isomerización del
doble enlace endocíclico a la posición exocíclica mediante
hidrogenación catalítica.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque dicho doble enlace exocíclico se somete
a una reacción de dihidroxilación, después de la protección de los
dos átomos de nitrógeno, dando como resultado la formación de un
diol.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el diol obtenido se activa en forma de
un sulfato cíclico, se transforma en alcohol alílico, después se
oxida a la enona correspondiente, que se somete a una reacción de
difluoración, a continuación desprotección del indol y reducción del
grupo amídico para dar como resultado
20,20-difluorocatarantina.
9. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la etapa de oxidación se lleva a cabo en
condiciones que conducen a la formación de un derivado oxidado de
catarantina que responde a la fórmula general II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- n = 1 ó 2,
- -
- X designa un grupo C=O, o C=S,
- -
- Y designa un grupo CO_{2}R, SO_{2}R o COR, designando R un grupo arilo o un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4}, y
- -
- Z designa un grupo CH-OH o C=O.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Derivado oxidado de catarantina que responde
a la fórmula general II:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- n = 1 ó 2,
- -
- X designa un grupo C=O, o C=S,
- -
- Y designa un grupo CO_{2}R, SO_{2}R o COR, designando R un grupo arilo o un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4}, y
- -
- Z designa un grupo CH-OH o C=O.
\newpage
11. Derivado oxidado de catarantina según la
formula II tal como se reivindica en la reivindicación 10, en el
que
- -
- n = 2,
- -
- X designa un grupo C=O,
- -
- Y designa un grupo CO_{2}R, designando R un grupo alquilo lineal o ramificado de C_{1} a C_{4},
- -
- Z designa un grupo CH-OH o C=O.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Utilización de un derivado oxidado de
catarantina según cualquiera de las reivindicaciones 10 y 11 como un
intermedio sintético útil en la preparación de alcaloides diméricos
fluorados de la Vinca, y en particular vinflunina.
13. Utilización según la reivindicación 12,
caracterizada porque la preparación del alcaloide dimérico
implica una reacción de fluoración del derivado oxidado de
catarantina, seguido de la desprotección de los dos átomos de
nitrógeno, dando como resultado un derivado fluorado de catarantina
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
14. Utilización según la reivindicación 13,
caracterizada porque la preparación del alcaloide dimérico
implica además una reacción de acoplamiento entre dicho derivado
fluorado de catarantina, que resulta de reacciones de fluoración y
desprotección, y vindolina o un derivado de vindolina.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14, caracterizada porque vinflunina se
prepara acoplando vindolina con
20,20-difluorocatarantina, obtenida mediante
fluoración y desprotección de los dos átomos de nitrógeno del
derivado oxidado de catarantina según la reivindicación 16 para la
cual Z = C=O, dando como resultado
20',20'-difluoro-3',4'-anhidrovinblastina,
sometiéndose opcionalmente dicha
20',20'-difluoro-3',4'-anhidrovinblastina
a una reacción de contracción del anillo, seguido de una reacción de
reducción del doble enlace endocíclico en la posición
C_{3'}-C_{4'}.
16. Isocatarantina que responde a la siguiente
formula (10):
17. Utilización de un isocatarantina como un
intermedio sintético útil en la preparación de alcaloides diméricos
fluorados de la Vinca, y en particular vinflunina, que
implica opcionalmente una reacción de acoplamiento con vindolina, o
también con un derivado de vindolina.
18. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 16 y 17, caracterizada porque vinflunina se
prepara acoplando vindolina con isocatarantina, dando como resultado
4',20'-anhidrovinblastina, sometiéndose
opcionalmente dicha 4',20'-anhidrovinblastina a una
reacción de contracción del anillo, seguido de una reacción de
gem-difluoración, pudiéndose invertir el orden de estas dos
etapas.
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