HU230701B1 - Hepatitis C inhibitor tripeptidek - Google Patents

Hepatitis C inhibitor tripeptidek Download PDF

Info

Publication number
HU230701B1
HU230701B1 HU1300080A HUP1300080A HU230701B1 HU 230701 B1 HU230701 B1 HU 230701B1 HU 1300080 A HU1300080 A HU 1300080A HU P1300080 A HUP1300080 A HU P1300080A HU 230701 B1 HU230701 B1 HU 230701B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mixture
formula
alkyl
mmol
het
Prior art date
Application number
HU1300080A
Other languages
English (en)
Inventor
Montse Llinas-Brunet
Murray D. Bailey
Dale Cameron
Anne-Marie Faucher
Elise Ghiro
Nathalie Goudreau
Teddy Halmos
Marc-André Poupart
Jean Rancourt
Youla S. Tsantrizos
Dominik M. Wernic
Bruno Simoneau
Original Assignee
Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. filed Critical Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.
Publication of HUP1300080A2 publication Critical patent/HUP1300080A2/hu
Publication of HU230701B1 publication Critical patent/HU230701B1/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08Tripeptides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21Interferons [IFN]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08Tripeptides
    • C07K5/0802Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08Tripeptides
    • C07K5/0802Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08Tripeptides
    • C07K5/0802Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08Tripeptides
    • C07K5/0802Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya az
,.NS
Y r
V rb(CH?h.
y
Ο Ν'
3;—Όό 1) ο általános képletű - amely képletben
B hidrogénatom, adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroaril-csoport, vagy aciI-, karboxil-, karbamoil-, tiokarbamoil vagy szulfonil-csoport,
Y hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R3 adott esetben szubsztituált alkil- vagy cikloalkil-csoport,
R2 CH2-R, NH-R, O-R vagy S-R csoport, ahol R jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport, és
R1 hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport -, a hepatitis C vírusát gátló tripeptidek építőelemét képező 1-amino-ciklopropán-karbonsav-származékok enantiomer keverékeinek enzimes rezolválására szolgáló eljárás.
709815/80
A találmány tárgyát sz igénypontokban meghatározott l~amino~
-cikiopropán-karbensav-származékok ensntiomer kőváré keinek retóivá kására szolgáié eljárás képezz.
Jimenez et al. [Tetrahsörön hetters 35/32; 5945-5948 {19945] sztereo·''kontrollált szintéziar Írnak le az i-smino-ciklopropán~·
-i-karbonsav-származékok enantlomeresen tiszta tormáinak előállítására ,
Fliche et ek [Synthetio Communications 24 (20) ; 2873-2876
1994}] leírják az (lar2S)- és (IS,25}-dehidrokoronámsav szintézisét két különböző regioszeiektivitásö észterét egymást köretek valamint hagyományos kémia alkalmazásával.,
Yoe et el, [J, Org. Chem, 57; 3525-3527 (1392} 1 o-stubstti teáit karbonsav-észterek enzimes retóivá iására szolgélé eljárást Írnak le.
Spero és Kapadia (ni Ctg. Cheto 81; 7399-7901 (1998) j aga-dlszőneztifcuáit aminosav-szármatokok enzimes retolvazásával megvalósított enantioszeiektiv szintézisét Írják le.
Az alábbi tripeptidek vagy ezek gyógyszerészeti lég elfogadható sói vagy észterei a hepatitis C városénak 883 proteézát gátié vagyöletek;
R1 ahol jelentése hidrogénatom, € vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-11 ssénsteoos aralkriosoport, Hat- vagy Her-siki!-osoporr, s»sivek mindegyike adott esetben 1-6 széna romos al kit', 1-1 szénatomos átkozz-, 1-6 szénatomos elkenőiI-, hidroxi- vagy h i d r o z1-a1ki1-csopor11 a1, haleg énatomma1, halogénezett alkil-, nitro-, eiano- vagy ciano-aikil-esoporttal, adott esetben 1-6 ssénatomos aIkiicsoportéai szahszttreált amire» osoperttai, karbamoil- vagy (rövid széniénél alkils-karbamoii-csoporttel szabsztittálrak? vagy jelentése k’-C (O; - általános képlett aoil-, R’-O-Cirp- általános képlete karközi-, Fi-8 (R:p -C (O) - általános képiért karbamoil-, 8 — 8 bt}-C (S}- általános képletű tiokarbamoilvagy kl-SO:- általános képleté sznlfonilosoport, amelyekben Y jelentése
0)1-10 sxénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karhoz!-, 1-6 szénatomot aikanoii-, hidroxi- vagy 1-6 szánatomos a1kozi o aopor t1a1, ado11 e setbeη I - 6 s z énetomo s a1k i1c soporttal mono- vagy disznbsztitnált amino-osopörttai, karbamoil· vagy (rövid szénláneű alkil i-karbamoil-csoport·-tál s z ab s z t i t né11 í (ü)3-7 a zéna tomos c 1 k I os 1 k í 1 ~, 3-7 szénatomo s ο1ki oa1koz1vagy 4-10 szánatomos eikioslkil-alkil-csoport, amelyet mindegyike adott esetben hidroxi-, karboxi™, (1-6 szénatomos síkosig-karbon!l-osoporitsl, adott esetben 1-6 szénatomos slkiiosoportta! mono- vagy disznbsztitaált aminocsoporttal, karbamoil- vagy (rövid szánláncú alkil)-kar.· f) i r*> / te a®o i 1 - c » ο p o r t te cl s z vb s z te i te a a I te;
(ni) adot t esetben 1-6 szénatomos atkltosoportteat mono- vagy diszobsztltenálte aminocsoportef karteamoál™ vagy (rövid ;:nnznlánca aikit)-karteamoál.-csoport;
(ív) 6 vagy 10 s rónát onoz arái- vagy 7-16 s zénat omos aratkiscsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos atkái™, hádrozi···, karteamoál···,· (rövid szénláncü atkái:-karba mo:s. i- vagy adott eseteben 1-6 szénatomos aikiscsoporttal mono- vagy diszubsztáteoélte aminoosoportot hordoz; vagy (v)Hete- vagy Hete-(rövid szénásod atkái)-csoport, amely mindkét csoport adott ecetben 1-6 szénatomos atkái-, teidroxi-, karteamoál-, (rövid szénlánon alkáli-karteamoálvagy adott esetben á-6 szénatomos atkáicsoporttat mono™ vagy dászobsziáteaálte aminocsoportót hordoz;
id jelenrése hidrogénatom vagy 1.-6 azénatomos alki1-csoport; sorai a fenntartással hogy tea
R: jelentése Karteemoil- vagy táekarteameit -csoport; akkor sd (iá; jelentése csak clkloslkori-csoporttebi eltérő lehet; és ki jelentése hidrogénatom vagy i-r szénatomon aikiscsoport; jetentéee i-8 szénatomos sikál-, 3-7 szénatomon oáktoaskitvagy 4-10 szénatomos cáksoatkll-alkál-osoport, amelyek mindegyike adóst esetben hidroxl™, 1-6 szénatomon alkoss.···, 1-0 szénatomos alkál-táo-, karteamoát-, (rövid szénlancd atkái)-karteamoál6 vagy 10 szénatomos árit- vagy 7-t6 szénatomos ara .1 ki 1c s opO r t te a .1. s z ohs a te á te n á t te;
jelentése b2<í-Cáh-, Ri''~bK~, te-C~ vagy Rrö~S- általános kép/•ne; som letö. csoport, amelyekben tfe jelentése adott esetben telítetlen 3-7 szénatomot cikloaikll- vagy 4-1.0 szénatomos oikloalkii-aikil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben ni csoporttal mono-, dl- vagy trisznbsztitnalti vagy
7r; jelentése δ vagy 10 szénatomon aril- vagy 7-lé szénatcmos araikilesöpört, amelyek mindegyike adott esetben R'n csoporttal mono-, dl- vagy tris zsbe éti teái t; vagy
Ti'' jelentése Hét- vagy bet-(rövid ssénláncú alkii}-osoport, amelyek mindegyike adott esetben 37 csoport tál mono-, dl- vagy trisznbszt i tnalt; ahol mindegyik R2; jelentése egymásról raggallenöl 1-0 szénatomot alkii-, 1-0 soénatomos ai.koxi···, rövid szénláncö alkii-tic-, szalfonil-, nii.ro-, hidroxi- vagy m er kaptοo sοport, halogénétcm, na i ogén esett alkii-, vagy adott esetben 1-6 szénatomos a!ki1-, 6 vagy lö szénatomos aril···, 7-lé a sása romos aralkil-, kot- va g y Hat-(rOvid s z ο n 1 á η c ú aIk11}-osopertla 1 mono- vagy ezströsztit célr aminoosoport; adott esetben l-ö széna romos alkii-, « vagy lö szénatomos aril- vagy 7-17 szénatomos aralkil···, net- vagy Rét-{.rövid széniétől alkii}'-csoporttal, mon os moss 11 tus 11 ka mámor 1 - csoport.? t ovabbá kartoni-, karbon1-{rövid ezéη1ancn alkii}-, 6 vagy szénatomos aril-, 7~14 szénatomos aralkil-, vagy Het-csöpört, ee az illető aril-, aralkilvagy Hét-csoportok adott esetben iö2 csoporttal ζηηο s 2gb sz títná1t a k; ahol
H<;'· jelentéae 1-6 szénatomos alki.l 3-7 szénatomos cikloslkli™, 1-n szénatomos aikozi-, adott esetben
1-6 szénatomos aikilosoporttai mono- vagy d.i~ asnbsztitnáit ammocsoportf szülfőniisznlfonil-{rövid szénlancű aikii)-, nitro™, hidroxi- vagy menkaptoosoport, halogénatom, halogénezett alkii-, karnoxi ···, karbonéii ···, (rövid széniáncü alkil)-katbamoi 1 -csoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos aikilosoporttai sxnbsztitoáit Het-eaoport;
RJ' jelentése hl drogéria ont 1-6 szénát omos aikii-, 3-7 szénatonos cikloslkil-f 2-6 sxénatcmoa alkenii- vagy 2-6 azénatomos alkinilcsoport, valamennyi csoport adott esetben halogénatómmal szabszfitnála„
Λ leírásban at egyes megjelölésekre, amennyiben azt másképp nem említjük, az alábbi meghatározások almaimaxandök;
Λ „ki, k2 és P3 jelölések at aminösav-marabékok helyzetét matatják a pepiid analógokban a C-termináiistól kiindulva és az h-terminális felé haladva; példán! a Pl a C-terminálístol számított első helyet jelöli, a P2 a C-terminálIstői ki indáivá a második helyet jelöli, és Így tovább (lásd: in Bergen és 11 Scheohtery Transaotions of the Boyai koelety London, serien B2S7, 249-267 fbCb.
ét m-aminosavak jelöléseit az A táblázat tartalmazza;
A báblássat,
Aminosav Szimbólum
1 amzno-ci klopropáaksrbonsav hona
elán in nla
ama
A „naiogérh'' meghatározás az itt alkalmazott értelemben a bróm-, klór-, fluor- vagy jodatom közöl kiválasztott halogéngyököt jalatti.
Az itt alkalmazott ártalomban az „1-6 szénatomos alkilb vagy a „rövid széniénél aikilw kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban egyenes vagy elágazd láncú, légfeljobb hat szénatomot tartalmazó alkilgyököt jelent. Például ilyenek a metál-, etil-, propil-, boti!··, terc-bati1~, nexii-, izonropilezekbatil-, izobntil- vagy a tero-hatii-csoport.
Az itt alkalmazott értelemben az ,,ü~7 szénatomos oi kínai ki 1 kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban báromtól hétig terjedd számú szénatomot tartalmazó ezklealkiigyékct jelent, Péidáni ilyenek a czkiopropzi-, cikiobomii-, cikienantil-, cikleteszi- és a clkloheptil-csoport. Ide tartoznak még a „spiro-ciklasos csoportok is, példáéi a spiro-ciklopropii- vagy a sp 1 r o.....ciki oh a. t i 1 - csoport:
vagy
A „telitetlen cikieaikii meghatsrc dán! a oikXohexenil-csoport;
k;; -n e * m ; o. t * <
V'
J éz itt a 1 kaimazott értelemben az «4-10 szénatomös alkhl-cikioaikil^ kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombináéióban egy legfeljebb fia szénetomoe alkilgyökkel ősszekapcaolt haromkői hétig terjedő srácé szénatomot tartalmazö oü.kloalkiigyökot jelcet. ilyenek példáéi a elklopropi 1 -met.l b··, cikiopentii-et 11-, tikiohexál-metii···, ciklohexil-etil- v-agy a oikloheptii-et ii-csoport <
Az itt alkalmazott értelexben a «2-10 szénatomos alkenii kifejezés egyedül vagy másik gyekkel kombináciéban kekkétől tízig terjedő szarná szénatomot tartalmazó olyan, fentebb meghatározott alkilgyököt jelent, amely meg legalább egy kettes kötést is tartalmaz, ilyenek példáéi, az allil- és a vioiicaoport,
Az itt alkalmazott értelemben ez «1-0 szénatomos slkanoiJA'' kifejezés egyedül, vagy másik gyökkel kombinációban egyenes vagy elágazó láncú, egytől hatig terjedő száma szénatomot tartalmazó 1-űXő-alkil-gyököt jelent, Például ilyenek e formál™, aeetil™, propióril™, izóbntiril- vagy a. hexanoilesöpört és hasonlók, óz itt alkalmazott értelemben az ,á.-l szénetomos alkomig kifejezés egyedül, vagy másik gyökkel kombiné óiéban -0-(1-0 szénatomos alkil) gyököt jelent, amelyben a fenti meghatározás szerinti alkil-rész legfeljebb hat szénatomot tartalmaz. Példáéi ilyen alkcxiosoportok a metexi-, etexi-, propöéi™, izooropoxi-, hatóéi™ és a tero-butozl-osoport,
Az itt alkalmazott értelemben a „3~? az én a romos el ki ősi közli' kifejezés egyebei, vagy másik gyökkel kombinációban egy oxigénatommal összekapesolt háromtól hétig terjedd számú szériát omot tartalmazd clkioalkílgyökdt jelent. Ilyen például ez alábbi képiét á csoport:
,··-' X..A „6 vagy 10 azénatoros ariJA kifejezés az Itteni értelemben egyedül vagy másik gyekkel ke?nbinéclóban vagy egy 6 szénatomét tartalmazó monoéi,kiazon aromás csoportot, vagy agy 10 szénáiéról tartalmazd bioi kiűzés aromás csoportét jelent. Ilyenek például a feni!-, 1-nafti.l- vagy a z-nafti.I-csoport.
A „7-1.6 szénatomot araiki 17’ kifej esés az Itt a lkaira zott értelemben egyedül vagy másik gyekkel kcmbináoiőtan. a fenti meghatározás szerinti 6 szénatcmoz vagy 10 szénatomos olyan árucsoportot jelent, amely egy alkilozoporthoz kapósé;óéik, amely a iái lesöpört a fentebb meghatározottak szerint egytől hatig terjedd számú szénatomot tartalmaz, A 7-16 szénátomoz araikiicsoportok közé tartozik például a benzin-, a bot11-fonti - és a naftíi-metil-osopert., éz „ami.no-ar a i ki 1 kifejezés az itt a lkaira zott értelemben egyedül vagy másik gyökkel kombinációban egy eoo.noosoporttal szuhsztituái.t 7-16 szénetomos araikilosbportot jelent, amilyen például az alábbi képiéin smino-aralkil-csoport:
A „(rövid szánláncú aikilj-karbamoil kifejezés az itt alkalmazott értelemben egyedül vagy másik gyökkel kombinációban a
nltrogénatomon egy i~S ssénatomös alkiiosopörttal szoboztlteáit karbamöilosoportot jelent? ilyen példáéi az alábbi Képlete csoport ;
A „karbozr~irövid széniáncé alkil) kifejezés az itt átkelne zott ár te leniben egyedül vagy másik gyükkel kombi náci óban olyas karboxioseportet (COéH) jelent, amely egy fentebbi meghatározás szerinti rövid széniáncé alti 1 csoporton keresztéi kapcsolódik, és Ide tartozik példáéi a vaj sav,
A „heterooíkleeos vagy „Hét kifejezés az itt alkalmazott értelemben egyedél vagy másik gyökkel kombioáóiéban egy vegyértéké gyököt jelent, amely egy öt-, hat- vagy héttagú telített vagy telítetlen (az aromásokat is ideértve), egytől négyig terjedd számú, a nitrogén-, öregén- és kénatom közéi, kiválasztott heteroatomot tartalmazó haterocikínéból egy él drogéra som elvonásával keletkezik. Továbbá a „Hét kifejezés az itteni értelemben az előzőek szerint megtatározctt olyan teterooiklest Is jelent, amely egy vagy több másik gyűrűvel, heterociklusos vagy más gyűrűvel kondenzalddofct, A megfelelő heseroolklnsos közé tartozik a pirrolzöin, tetrehidrefurán, tiazoiiöin, pírról, tiefén, dzazepin, XH-imiöszol, Izoxazoi, tiazol, tetrazol, piperidln, 1,4-ölozán, 4-morfoi.in, pitidin, pirimidin, tiazoio;4, Ιοί pitiéin, kinolin vagy az indol vagy az alábbi képleté betöröd kiások:
A felet-(rövid szénláncú áltól}* deghatározás az itteni értelemben egy fentebb meghatározott heterociklusos gyököt jelent, abély egy egyenes vagy elégető láncúi s fentiekben maghatározott 1-6 szénatemos alkfleseperton keresetül kapcsclödik, A Hét-{rövid szonlánoá áltól) csoportok közé tartoznak példán! az alábbi képletnek:
é „gyégysterészetileg elfogadható eaeter* kifejezet ez itt aikainazntt érteledben egyedül vagy másik gyökkel kotfeinácidban olyan (!} általános képleté vegyélet észtereit jelentif amelyekben a éoleküla bármelyik karboxifunkcióját; de előnyösen a C-terminális karboxi-funkcióját a! kcxi-karbonil-funkcié helyettesítő az alábbi általános képlet szerint:
amely képletben az
R észter-maradék jelentését az aifciicsoport (például detil-, etil; propii~f terc-batil-' vagy boti lesöpört}, aikoxl-alkll-csoport (például oetoxf-metii-csoport} f alkoxi-eoil-csopo r t (pé1dáη1 a oetοχ1eme t i1-o sopo r t}, a r a 1k11e soport (pé1dén1 bentilesöpört)f arii-oxl-altól-oscport (példán! fenoxi-mbtilcsoport} vagy adott esetben halogénétómmal, 1-4 szénatomos aikii- vagy .1-4 szénatomon alkotócsoporttal szubszt ituált árucsoport (például fen alcsoport} közül választjuk ki.
Egyéb megfelelő prodrog-észtereket lehet felélni a Design of prozírags, szerkesztő: H, Bunágsarö, Ezsevier (1985) eimu szakkönyvben. Ezek e gyógyszerészet Heg eliogaöbafö észterek, be. ezeket emlősnek injekcióban beadjuk, in vivő rendszerint hzárol!zárnak, és ez (1) általános Képlete vegyeletek sav· -formájává alakulnak át,
A lentebb leint észterekre tekintettel, amíg másként meg nem határozzuk, a bennük jelen léve elkizesopertek előnyösen l~i6 szénatoménak, különösen r--é szénatomosek. Az ilyen észterekben jelen léve bármelyik orzlesepert előnyösen egy feni lessportos tartaimaz.
Ezek az észterek különösen 1-16 szánatomos elkil-észterek, szubsztitnálatlan benzii-észterek vagy legalább egy helegénatoméul, l-Ő szénatomon alkil- vagy 1-6 széna temet aikosi-, nitro- vagy trzf Inéz~metál-csoporttal szubsztitnált benzol -'észterek lehetnek.
A „gyógyszerészet ileg elfogadható só' kifejezés az itteni értelemben a gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal képződő töt jelenti, Á megfelelő bázisok közé tartoznak a koiin, etanoi-amin és az etzlén-áiamzn, A nátrium, kálium' és a kaicium···sok ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak [lásd: S,H< Sirge et az,, o, Pharm, Sói,, vő, 1-19 (1977)1, el jelentése oikiopropil-gyűrű, amelyben az 1 pozíciójú szénatom A kentigarációjú.
rozs:
:·>·· A ··*·. ξ*·'; *$ ;
...mi ,at
PG v APG-P2
APG~-P2-~“P1-~CRG ~CPG 4- APG~
SPG~
CFG xís·
így
...-Rí
,.m
V %
R1 W az észterhez.
a) Röviden, a (VXal általános képlefd kétszeresen védett malonátót és a [vizű X,2~dihalogén~alkánt vagy a (VIc) gyűrűn szulfátét [amelyet X„ Sürgess és Chnn-Yen RE, üynthesis, 1463-1467 {ISüü} közleménye szerint szintetizálunk] oázises körülmények kőzett reegéitatva megkapjuk a (Vld) általános képleté diésztert.
5on.svK<;
•tót
b) Se utóbbi kissé gátolt észtert regloszelektiv hidroHzlasoi a (VIe) általános képleté savvá alakítjuk át.
e) Ezt s (vlet általános képleté savat turties-lebontással a (VXf) á Ital ásó s képleté .1 -ami no -- c 1 k 1 opr op á n ~ ka rn ο n. s a v - a z á r ma ,z e ko k récém. keverékévé reagálhatjak, amelyben az ró szabsztitasnx s karbo-xicsoporthoz árit térállása, Ennek a szintézisnek Spéeilikas megvalósítását a ló kiviteli pólósban Írlak le.
ót Alternatívaként, a ;'Vle) általános képleté savból egy megtelelő halogéneddel ír*Cl; vagy alkohollal (E*Onj szelektív észtetszéssel előállítják a (Víg) általános képleté éleszt ért, amelyben a P* észter kompatibilis a E észter szelektív nidroii···· zisével. A E észter hidrolízise a (Vih) általános képleté sava t e r e dmé övezi, t; A (Vlh) általános képleté savat Cartias-lebcntásssl a (VXi;
általános képleté 1 -amino-ci kleprepán-karbensav-származékck rezem keverékévé reagálástjak, amelyben az só szabsztitaens a karbozicsoporthoz anti téráliásű. Ennek a szintézisnek speoifikáz megvalósítását a 14, kiviteli példában Írjak lé.
A (Vilii) általános képleté vegyéletek {amelyben é jelentése vIn11csoport, és ennek térállása a kafhoxicsoporthoz szia} alternatív szintézisét az alábbiakban Írjak le,
> ,·· V
?. reakoiővázlat
Ph 'hl' cogp
Hűi ,,Rai
Ph'
R V7·····
Á X
Ν’ CöyP
R~H. alkil, ars!
víní) sx/«” a2 észterbe;
b, c, d, ..x
HCi» Η2ΙΨ \V
X
CO2P ymh 'W 32 észterhez
A kereskedelemben beszerezhető téllé) áltaiánon képleté isd.nt a hViib) általános képlete 1, á-dihalogén-butánnal bázis jelenlétében. reagáltatva, majd a keletkeze (Vllc) általános képlett! Imin hidrolízise okán megkapjuk a (Viid) általános képlete végtermékek, amelyben az a.l Íz lesöpört a karboxicsoporthoz szán térál.lásá, Ezt az eljárást a 15. és Iá. kivikeli példákban motatjuk be.
Valamennyi fenti, az 1 szénatomén enantiomet keverékeket plie és Viid; általános képieké vegynietek) rezoiválásáé a kevet ke ző médοn vége z z ük:
enzimes elválasztás (13., I?. és 20. kiviteli példák) észterázzai.
A rezoiváiás után az abszolút konfígnráeiő meghatározását a
1.1, kiviteli, példában leírtak szerint végezzek.
A rezolválást és a sztereokémia meghatározását ugyanígy lehet végezni azoknál az 1 szénatomon enantiomer keverékek esetében is, amelyekben a Cz szabnak bt neon a ka tkom lesöpört hoz antl 'ítSSZSZSS téréiiásű (VI1 általából képleté vegyületek}<
Kiviteli pél dók.
Az igénypontokban meghatározott eljárésokhoz nem Kapcsolódó példák tájékoztató céllal kerülnek bemutatásra.
A. találmányt a következő, ennek elteled, körét nem korlatozé kiviteli példánké1 mutatjuk be.
A hőmérsékletet delelne fokban adjak .meg. Az oldatok százalékos összetétele téneg./térfogat arányt fejez ki, óig az oldatok aránya, amíg más; ként meg nem határozzuk,, térf ogat/tat fogat viszonyt jelent, A mágneses magrezonancia spektrumokat (HAH· Bruker 400 MHz spektrométerrel, vesszük fel, és a kémiai eltolódása. értékeket (S) parte per millión (ppm} értekekben adjuk oeg. A fiash-krooatoetáfiát a still-fále kromatográfiás technikával ík,C< Stili et al,, a, Org, Chem,, 43, 2923 (1973}1 szilikagéien (Sitt} végezzük,
A kiviteli példákban a következe rövidítéseket alkalmazzuk:
Bn- benzil-'í Boo-: tere -bút oxí-karbonéi- [MeglOC (0) -1 ; BSA- szarvasmarha szeruoal tansün (bovine seruo albumán); CBABS- 3-((3-koiamido-ptopii} -dioetil-aomőníoj -1-propánsxuifonát; DBS··· 1,8-diazabíoikio(5.4 , uj undeo-ü-én,; DCM-CipClz™ metilén-diklorid; DBA D'~ d l e t i I - a z o d i k a r be a 11 á t; DIÁD- d 1 i topr op i 1 - a z od l ka r b ox i.iát; HIEA- dietíl-aoin? BIBBA- diizoprobii-etii.-sol.n; DMA?- 4-(dimet i 1 - ami no} - p i r i d i n; DCC - d 1 o i k 1 oh e x i I - ka r bőd i í old; DM 3k:: 1,2 - d 1 oetoxi-efán; DMF- H,D-dimetil-formaoid; DMSta dimetíi-szaifoxid; DTT- ditio-treit vagy treo-1,4-dl.merkapto-2f3-baténöioi; DHium d i f en i 1 - f o s z f o r i 1 - a z 1 d; Bel A- etilén- d i ami n -1 e t r ae o e t s a v; bt:::
etil-? Stök- etanol? EtOAr- ev.il -ecetét? Ftsö- dietii-étar; HATVA [ö- (7-aze-henztrizzói-1 -11} -1,1,3,B-tetrametil.-órdvciomj -hetétiooro-hoezrát? HPLC- negyhétékonysagó fgiyedéhkremetogz'áf ie; M3ztrceqapoKtrosz képié (MALFI-TOF; Mátrix Assisted Leset Disorption leni zation-Time oi Fii eh t? FÁS: Fást Atom Sombaráment ; LAH- IIttom- (tetredidridoborat (Irt) j? he^ macii·····? MeOH==: metenel? ito
2-IS-morrorinö} -eténsznifonsev?: MaHMSS— nátriam-hisz tlrimetil-szil11}-amid? HMM- M-met11-motfellő? IMF- h-metil-pltrolidin? Fr- propil-? Sose- 3-karboxl-prop.ion.il-; PMA- 4 -nit.ro- an.il in vagy p-nitro-end.Ii n ? TBAF- tetrabVitil-hmmőniom-floor id; FF1F;:: 12-íId-l-benzttiszelii}-1, 1,L2-tetrametil-orénlunb-tetraflooro-botét; TCEP- trisz{2-karbozi-et11}-foszidn-nzdroklorio? TEAtri f ioot-eeet sav; THF-: tetnehidrofnrsn; US- triizopropil-szi léé; TLC> vékony rét eg-kt evest egrá fis? TMSE- tr imetii-szí iil-etii-; Ttts-BCl- trisz(hidroxi-metil}-amino-metán-hidroklörid.
g, példa;
iSuíOgC OOyíhe
pí 50'. > vtzss HaQH
SnEtsNCS
ButGgC'’ XSÖgt8.u <Be>
5} f8uOK. H yO E!2<>
Ö'C-Í6! ombaröm
r) B3N, DPPA, benzol utána 2-(trimeíit s.?tö$)-aunöi -------------,-------------------....-----Péyái-^/0
(Ba) stíl tó 1.0 M T W
THF ezc&ehöTO - 'otraiás
,.·~χ.
V '
Axpdm síi; moh a? (RRXCSSi osbvmsvorékher
a) 21,0 g ( 92,19 mmol) benzzi-triótil-ammoniem-kiorrdot adunk 92,4 g nátrium-hídrontd 135 mi vízzel készített {50%-osi oldá tóhoz, majd a kelet kezd szuszpenziohoz egymás után 20,0 g (92,47 tanéi) dii terc-butü) mtelonátot és 30,0 g (138, 93 mmoll 1,2'dibrdm-bnxánz adunk. A reekeióeiegyet éjjelen át szobahőmérsékleten Intenziven keverjek, majd. jég és víz elegyek adjak hozzá, A kapott elegyedi a nyersterméket metilén-dikloriedai haremazöros eztrakeiden 1 izoláljuk, majd az extraktamet vízzel háromszor és telített vizes nazzlum-klorid-oidattai egyszer mossuk. A szerves réteget magnézium-szoliáton szárítónk, szórjuk, majd az üld anyagokat ledesztilláljuk, A maradékot tlash-'krdmatográfiával tisztítjuk □ cm, eiuens; 2-47 dletilesz te/se étert tartalmazd határ·}, ekkor megkapjuk a kívánt (9c) képietü cikleprcpán-származékot. Kitermelés: 19, i g (70,7 mmol), az elméleti érték 76%·····a.
•'K-'KMB spektrum (CDClm : n ppm ::: 1,78-1,70 (m, 16} , 1,47 a, OH), 1,40 (s, 9H), 1,44-1,00 (m, 1H) , 1,26-1,64 (m, 3H) , 1,02 (t, á-7,OHz, 3H) ,
b) 0,71 g (50, 7 0 mmol, 4,4 ekvivalens} kálium-1 ero-bu teáid. 100 ml dietil-éterrel készitett sznszpenziéjéhez: 0®C hőmérsékleten hozzáadunk 27 0 >.;) (1(3,60 mmol, 1,1 ekvivalens) vizet, 5 perc eltel re után 7, 67 5 g 717,77 mmol; (9c) képlett; dl észter 10 mi dietli-éterrei. készített oldatét adjuk a sznszpenziohoz, A reakoióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és víz eisgyéba ontjuk, és dietl1-éterrel háromszor mossuk, A vizes téreget 0*7 hőmérsékleten léé vizes oitromsavoldattal savanyítjuk, majd ezzi-acezáztál háromszor ettraháijuk. Az egyesített szerves réteget vízzel kétezer és telített vizes nátrium-klorid-oidattsl egyszer mossuk, A szokásos kezelés után (szárítás nátrium-szulfáton, szűrés, az Ilié anyagok leöeszt 1.1.látása) e kívánt (Od) képleté vegyüietet halványsárga színű, olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés: 1,66 g, (0,66 mmol?,ez elméleti értek 64z-a,
31-6HH spektrum (üDClő; 6 ppm - 2,00-2,03. (m, 1H) , 1,96 (dd,
0-7,6Hz, 0,2Hz, In), 1, 01-1,70 (m, In), 7,66 (dd, 7==:3,0hz,
0,2Hz, 31b, 1,63-1,56 (m, 16}, 1,51 (s, 96} , 1,0 (t, 0-7, 25z,
56) .
e) 2,03.7 g (0,414 mmol) (9d) képietű sav 32 ml vízmentes benzollal készített oldatéhoz egymás után hozzáadunk 1,50 ml (1(3,76 orr-r mmol, .1,14 ekvivalens) trietii-amint és 2,20 ml (10,21 mmol,
1,08 ekvivalens; dlzenil-íoszforii-szidot (DPRA), A reakcióalegyet 3,5 érán át vlsszefolyető hüto alatt melegítjük, majd 2,70 ml (18,84 mraoi, 2,0 ekvivalens} 2-{tremeti1-esi1i1}etanéit adunk hozná, A vi.sszafeiyé hűtő alatti melegítést meg éjjelen ét folytat jak, maid a reekoldelegyhez dietil-étert adnék, A kapott oldatot 101 vizes citromsavoldattai, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogen-karbonát-oldattel, lemét kétezer vízzel, vénái teiitett vizez nátriam-klorid-olhattal mossak, A. szokásos kezelés után (szárítás magnézium-szoltáton, szűrés, az Ilié anyagok iedesztiliálása} a maradékot fiashkromafográfiávai (3 cm, eluens: 101 etil-aoetátofc tartalmazd hexán· tisztítva a kívánt (se) képleté fcarbamátor halványsárga szint olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés: 2,00 g, (7,08 attól}, az elméleti érték 341-a.
Tömeg spektrum (48-RAB; 380 (HH :) , ui-BMR spektrum. (CnCIK : $ ppm - 5,1 (széles s, 1H), 3,10-4,13 öt, 2H) , 1,00-1,38 (m, 48), 1,45 (s, 90} , 1,24-1,10 (m, in),
1,00-0,90 öt, OH), 0,03 (a, 9H) , d} 253 mg (0,783 mmol} (9e) képleté karbamáthoz hozzáadunk 010 pl (0,94 mmol, 1,2 ekvivalens) i,0M tettahidrofurános tetrabatil-asvsénitm-fltorid(TBAR) -oldatot. 4, 5 óra reakcióidé eltelte után további 020 μΐ (0,03 mmol, 0,8 ekvivalens) I,0M TBAF-oidstet adunk hozzá, majd a reakeiéelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, végül 30 percig vlsszafolyatd hűtő alatt melegítjük. Az elegyhez etil-aoetátot adónk, majd egymás után vízzel kétszer és telített vizes nátrium-klo.rlöve sn a··· se oldattal egyszer mossak, A szokásos kezelés után (szárítás magnézioz:-azal taton, szórás, az illő anyagok leoesztiilalása} a kívánt (9f; kápletó amint halványsárga színá folyadék formájában Kapjak meg. kitermelés: öá mg, (0, 453 mmol),az elméleti érték kb-m hf-HMH spektrum (CbClul ; 5 ppm - 1,00 (széles s, ok, 1,60-1,4 0 (m, hl·, 1,47 le, OH; , 1,31-1,20 (m, 1H), 1,14 idd, JM:,lHz,
7,3Hz, 1H) , 1,02 idd, J:::4,iHz, 0,2Hz, UH, 0,04 It, ű'-7,3Hz, 3B;., feew-Sufeil-i pl A, Ok) / -x-^intí-R-^kiX-gXkXöiíku^íá.X'· (& S, példából) kémiai. rmzolválése
Az izomereket osziopkromatográriával választjuk el egymástól, 0,50 g (25,00 mmol) az: 9. példából származó lse} képletó vegyulethez hozzáadunk 26 mi TBAf/Tüá oldatot, majd, áz elegye! 4 5 peróig visszafolyato hű tó alatt melegítjük. A lehull reakcióeiegydez etil-aeetátos adunk, majd vízzel háromszor' és telített vizes nátriom-klorid-öldattal egyszer mossak, A szerves fázist magnéztum-szniféten szárítjuk, szűrjük, majd az fiié anyagokat iedeeztilláivá a szabad amint vliagossárga színű olajként kapjuk meg, A szabad amint feloldjuk 120 ml vízmentes méfiién703815/SÖ
-dikloridban, majd az oldathoz egymás után 8,5 mi {77,57 mmol) h-metíi-motfolint (0HH1, 10,08 g (27,15 zrol; (4) képletü vagyaié t e 1 (a 4 . pólóéból) és 11,78 g (31,03 mmο1) Hale- reagenst adunk, A. reakeiéelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az előzőekben leírtak szerint feldolgozzuk, A nyers olaszteteomer keveréket flash-kromszograrlévai választjak ei (eluens: hexén/dietiI-éter 25,75(, A (lOaj képletü dipeptid (a kevésbe polárisán eluálédó folt) fehér színű hab, kitermelésed, 42 g, az elméleti érték 84%-a, A (10b) képletü dipeptid (a polátiaebfean eluélddé tolt) elefánttsont színű hab, kitermelése; 4 g, az elméleti érték 57%-a. Mindkét izomert elválasztottuk, azonban az abszolút sztereekémiéjak még nem ismert.
A (10a) és <IGk) képleté vegye letek abszolút eztereekémiéjának stegba tár étára ár iáaart tefeé-batrl™( (XJQ -asriré--etil-eiklopmepén-kerboxilátj -tel vele kormléciéval
RR Izomer
A közvetlen öeszehasenlítáe vékonyréteg-kromatógráfiával, nagyhatékonyságú felyadékkrometográfiával és mágneses magrezonancia vizsgálattal történt.
A. Charette, a Montreali Egyetem professzora. szerint a · 7a) képleté vegyüiet abszoiüt konfigurációja a. képletnek megfelelő, és ezt röntgen-krisztallográfiái vizsgálattal határozták meg {ük Aon ühem, Sor., llff 12721 (1295)}. 13,2 mg <0,040 mmol} illa) képlete vegyüietst feloldunk 240 pl ÍM étii-acetaton hidrogén-kiorid-oldatbán, majd mintegy 4 2 őrén keresztül keverjük az oldatét. Az elegybel az Ilié anyagokat teljesen XedesztíHáljók, ekkor a. (11b? képleté vegyül etet halványsárga színé paszta formájában kapjak meg., Ezt az anyagok a 10, példában leírtak sze~ tirit kapcsoljuk '1.8 mg (0,049 mmol) {4) képiéin vegytiietiel, és a kapcsolást 20,3 pl (0,185 mmol} ü-met 11 *aor telin és 21,1 j«g (0,058 sittel} HATÓ segít Ságéval mefiién-dt kloridos oldatban végezzék, A nyersterméket 1 lash-ktomatográ f iával tisztítva elásná: hexán/diet11-éter 50:50} a 011c} képlet n dl pepii dér. olaj formájában kapjak meg, kitermelés: 7,7 mg, az elméleti értek 315-a, Vékonyréteg·· ktomatográilés, HPI,C és PHk-vizsgálat szerint a {11c} képiéi. 0 vegyüietet azonosnak találtuk a IQ. példában előállított kevésbé poláris {10a} képiéin vegyiiettei, ennélfogva a (10a) képié tű vegyülőt abszolút konfigurációját, amely (00,1.81, azonosít ettek ,
MegSt
X
N COgtSu < <X2&) képX^fcű eXóáXXi.éáss
1. TFA.CPG Q VZ
2. vizes NaOH, THF* <Böc)2 / (fe) (12>>
z,6 g (7,83 mmol) (9ei kenieiO karbonátot (az 0- példából} ttif lucr-ecetsavban keverünk 40 percig O';'C hőmérsékleten, Az elegyedi az illő anyagokat ledssztilláijak, a maradékhoz 10 ml tetrahidroíntánt adónk. A kapott oldathoz 700 mg (17,5 mól· nátrium-hidroxid 8,8 ml vízzel készített oldatát, majd 2,01 g (9,44 mmol, 1,2 ekvivalens? dl{tero-botii}-díkarbonát 18 ml teirahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A teakoroelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük (közben 10% vizes nátriammravapoo 'hidrexid-Oldet szükség szerinti hozzáadásé vei a pR-t állandóan értéken tartjuk) majd az eleqyhez vizet adunk, és diétái-éterrei háromszor mossuk, A vizes fázist 0°C hőmérsékleten 10% vizes oltromsavoldattel savanyítjuk, majd etII-acélátfal háremszőr extránál jak. Az extraktomat vízzel, kétszer es telített vizes nárrium-klcrid-cidattel egyszer mossak, A szokásos kezelés után (szántás macnezzum-szalrázon, szűrés, az iiié anyagok leteszti.Ilátása) a kívánt (íze) képiéin.; sec-védett amíeesavat kapjak meg. Kitermelés: 788 mg, (0,344 mmol),az elméleti érték 44i-s. Ri-KMR spektrum (CéClh : § ppm - 5,18 (széles s, hit 1,64-1,58 Cm, 2«), 1,55-1,42 (m, 2R) , 1,45 (s, 9R) , 1,32-1,25 (m, ÍR) ,
0,99 (t, 3^7,3hz, 3H).
Metál [ -Í.-Boc-am.iuok-etrl'o£k.lopr«>péu'
H (12a)
0,3(1 g (1,31. mmol) (Ize) képleté Roo-származékot feloldunk d1e r11-etetben, ma j d £ r1s s en ké s zít a1t diet i1-ét ere s d1azo-metán-oldzitct adunk hozza 0vC hőmérsékleten, amíg a diazo-raezán csekély feleslegének sárga színe megmarad. Az elegyét szótanémérséklete:; 2 0 percig keverjük, majd az ilió anyagokat teljesen iedesztiiiáljak, A (Iztd képleté vegyület színtérén olaj. Kitermelés: 0,32 g, az elméleti érték 100%-a, •Ή-ΝΗΗ spektrum. (CSClj) : 8 ppm 5,1 (széles s, Uh,
33), 1,02-1,57 {m, 23], 1,55 is, 85) , 1,53-1,43 (m, 23} , 1,281,21 (m, 23), 0,85 ir, 1X7, 36ζ, 35) ,
13, példa;
böSSlKfe] ·»&όΧν<ΧΑ®&
* az analízis ChiraIceYoö-8 oszlopon HaLO-vel történik ** egyéb észterek ipéIdául etil-észter) is elfogadhatók
a) Ű, 31 g Π , 27 mmoi} mezt!- ( 275, 257 / 213,2ο) ••I-Soo-amino-z-etii·· - c i k 1 o p r op á n - ka r b ox 1 Iát) ez;antlomér keveréket (a 12, pé 1 dá b é 1) feloldunk 3 ml acélosban, majd erős keverés közben 7 ml vizet adunk ez oldathoz. Az oldat pH-ját ö,öSM vizes nátrium-hidroxid-oldattai 7,5-re állítják, majd hozzáadnak 300 mg Álcalese enzimet [2,4b extraktum a Növő bordásk IndustriaIs cégtől], Az inkubálás alatt a pk-t stabilán tarjuk/ és a natrium-hldrcxid-cidat hozzáadásának ellenőrzésére pn-sztát titrátort alkalmazunk,. 48 óra eltelte után az elegyhez etil-acélától és 5 mi telített vizes nátr lum-Ízidregéu-karbenét-oidatet tartalmazó vizet adunk, majd a fázisokat elválasztjak, A vizes fázist 10% vizes sosavoldattai savanyítjuk; etil-acntáttal extrahál jak, v extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd át illő anyagokat lédesztül éljnfc. A (13 a } kép1e i ü sa v kitenmelese: 4 8 f5 mg . Az a b s z ο 12 i sztereókémiét a 10. és a Ii- példákban leírt korrelációsai határozzék meg <
b) a (13a) képietü vegyüiet aiikvot részéből dietii-étoras oldatban előállítják a mer11-ésKiért, amelyet királis oszlopot (ChiralceÍ73o-H, 2,51 1 zopropl 1 ~al kohol/hexán, ízökratikas körülmények] alkalmazva HPLC~vel analizálva ati találtok, hogy Siti arányban tartalmazza át fid, 23)-izomert.
• 1 -émino-2 -e t.il -olklopr opán - karbonsav
M
MOgC OOpBu (Sd>
etil ártasz ésrteüxn
c)DBU. 8r
OH3C-N szsbahöm.
atiiiOaC- 'COatBu <X4&>
efsíártáaz észterhez x^~ <5) π-’A, CHX2 V szobahöm. ·».·..·<; ·..· u ,.Λη
U4fe} es E&N. DPPA, ben2OÍ, utána 2-(fomet!!-srtii!}~stónei fonvás sdiiQX
(íte) t,0 Μ TBAF
THF szsbaböro -forralás élílÍÖX
HZ (14d)
ÍXW.ű; etil snt: s savhoz
A 3. példában leírt (Sd) képietü savból indulunk ki:
1,023 g (4,77 mmol) (5d) képietü vegyület 25 ml acotonittéllel készített oldatához egymás után hozzáadunk 360 μΐ (5/75 tűm;, tor:
·' ν' ί» mmol, 1,2 ekvivalens) DBU-t és €20 al (7,16 mmol, 1,5 ekvivalens) allil-bromldot. A raakcléelegyer 4 erén keresetűi, szobahőmérsékleten nevetjük, majd az illő anyagétat ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dletll-éterben, majd az oldatot egymást kővetően 10% vizes eltremsavőldattal kétszer, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát el esttel egyszer, vízzel kétszer, végül telített vizes nétrium-klori.d-oldatt al egyszer mossuk. A szokásos kezelés után (szárítás magnéziumszulfáton, szűrés, az illő anyagok lebeaztilláiáaa) a kívánt (láa) képletű észtert színtelen olajként kapjuk meg, Kiterme1 e s ; 1, 10 8 g, (3,35 aszó 1} , a z e Íme le t i ért ék 91 % - a .
Tömegsport rum MS-FAB; 2 55 (M6'j , •l6-9M8. spektrum (ÜDCIP t ö ppm - 5,95-5,86 (m, 16} , 5,37-5,22 (m, 26), 4,76-4,55 (m, Ili) , 4,57-4,52 (m, 16), 1,87-1,79 (m, 16),
1,4? (a, 96·, 1,45-1,40 (m, 1H), 1, 33-1,24 tm, 36), 1,03 (t,
6—7,3Hz, 36).
d) 1,105 g (4,343 mmel) (14a) képleté észter 5 ml vízmentes rnetilén-dlkloriddai készített oldatához szebahémársékleten 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, A reakeiéelegyet 1,5 erén át szobahőmérsékleten keverjük, majd az Ilié anyagokat ledesztilláljuk, ekkor megkapjuk e (14p) képletű vegyületet. Kitermelés: 654 mg, (4,306 mmol), az elméleti érték 931-a.
Tömegspektrum MS-há.8; 199 (MHÚ ,
-966 spektrum iüüül.P : 5 pom - 5,99-5,79 (m, 16), 5,40-5,30 (m
26) , 4,71-4,6 •2 (m, 26) , 2,22-2,66 (m, 26;, 1,95-1,83 (m, 16)
1,84 -1, 57 (m. 26} , 0, 98 (t, Ü-7,36z, 36).
353 mg (1,36 mmol) (14b) képletű sav 14,8 mi vízmentes benzol
mse is ne lal készített oldatához egymás után 659 ul (4,91 mól, 1,14 ekvivalens) triet 11 -amint és 992 pl (4,60 síméi, 1,07 ekvivalens dllenll-foszforíl-azldot(Dekán sdunk, A reakcióelegyet viaszafolyató hó tő alatt 9,5 órán keresztül melegítjók, majd 1,23 mi (6,53 nmei, 2,0 ervlvaiens} 2- {trimetil-sziiil} -etanöit adunk hozta, Az elegyet éjjelen át vlsarafolyatő hűtő alatt melegítjük, Másnap ólat11-étert adónk hozzá, majd az szegyet egymás alán 10% vizes citromsavoleatzai, vízzel, telített vizes nátr í um-h1drogén-kar bo nát-oIda 11 a 1, vízzel kétszer, végű1 telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk. A szokásos kezelés ötén (szárítás magnézium-szulfáton, sztirés, az illő anyagok iedesztlliálssa} a maradékot flash-kromatográfiával (5 cm, elnens; 10-15% etil-ecetétót tartalmazó hexáné tisztítva megkapjuk a (Idol képlezü karbamátoz, amely halványsárga színű.
olaj, kitermelés; 1,212 g (3,366 mmol}, az elméleti érték 90%-a. Tömegspekorom M3-FAB: 319 (MH'b ,
;7i-hMR spektrum (2021 y ; 6 ppm -- 5,93-5,69 (m. 19}, 5,32-5,20 (m,
29) , 5,05 (széles s, 19 h, 4,60-4,56 (m, 29), 4,20-4,11. (m, 29},
1,71-1,60 (m, 3.8), 1,37 1-1,22 (m, 16), 1,03 (t, 0::::::::7,69z, 39} ,
0,96-0,66 (m, 1B), 0,04 (s, 99),
f) 267 mg (0,610 mmol) (19c) képlett karbamathoz hozzáadunk 1,62
mi (1, 62 mmol, 2, 0 e kv 1 v a 1 a n s} 1, 0M t a t r a h 1 d r o f u r án o s
totrabutil-amménium-finorid(TBAF) -oldatot, A zeakoióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjek, majd 30 nercig viasza™ folyató futó alatt melegítjük,. Ftil-acetátot adunk hozza, majd a kapott oldatot vízzel kétszer és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk* A szokásos kezelés után (szárítsa mag'' íf$ssast cézium-szulfáton, szűrés, az illő anyagok leoesztiilálása} megkapjuk a kívánt (léd) képieta amint, amely halványsárga szína folyadék. Kitermelés: 122 mg (0,721 mm©!}, az elméleti érték 896-a.
-ÜMR spekfram (CDŐ1P : S ppm 8,34-5,85 (m. 1H5 , 5,31-5,22 (m.
2H>, 4,58 (d, 0===5,7Hz, 2 H}, 1. j 75 (széles s, 2K: , 1,61-1,53 (m,
2 a) , 1,51-1,42 (m, 25}, I, 00 (te, 0-7,3Hz, 3ü= .< 0,70-0,62 im.
IS. példa:
S-fcil* t (íá?#.M/«Í~a^»ö=“2~viail~·
-kaazhomfXáé]
Pb
Ph W CögEt (ISa)
virtö W» az észtemhez
a) 4,62 g (41,17 mmol, 1,1 ekvivalenst kailum-tero-bnfősid 180 mi tetrahidrofarannal készített oldatához ~7S*C hőmérsékleten hozzáadjuk 10,0 g (37,41 mmol} (Itat képleten, a kereskedelemben beszerezhető Imin 45 ml tétrahldroinráhnal készített oldatát. A reakciőelegyet falmelegltjnk OŐC hőmérsékletre, majd ezen a hőmérsékleten 40 poréig keverjük. Szarán az elegyet isno ín re mát lehatjak -78 Ή hőmérsékletre, hozzáadank 8,0 g (37,40 mmoi) (13b) képleté 1,4-dibrőm-bntént, az eieyyet IV hőmérsékleten 1 erén át keverjük, ismét viaszahütjék -78 H hőmérsékletre, majd 4,52 g (41,17 emel, 1,1 ekvivalens) káiionfs.ro“óütoxidot adunk hozzá. Végül a reakciőelegyet egy vagy több érán át 0:'C hőmérsékleten keverjük, az illő anyagokét ledesztillál luk, ekkor megkapjak a (iSc) képleta vegyületet.
b),o),d) A (15c) képleté vegyéleteé feloldjak 265 ni dietil-éterpon, majd löt ml 1M vizes sósavaidétól adunk borrá. Az elogyet 3,5 őrén keresztéi szobahőmérsékleten reagáltakjok, majd a rétegeket elválaszt jak, a vizes réteget dletil-éterrel kétszer mossuk, végül telített vizes nátrinm-hidrogénkarbonát-oldattal lűgos.rtjnk. 3 kívánt amint dletil-éterrel háromszor végzett eztrakőióval izoláljak, majd ez egyesített extráktanokat telitett vizes nátrinm-klórid-oldattel mossak. A szokásos kezelés (szárítás magnézlam-szalfátón, szűrés, az illő anyagok ledesz ti Hálása; a tán a maradékhoz 107 ml. <748 nmei) 43 dioxános hldrogén-kiorid-oldatot adónk, Az oldószert ledesztiliéiva a (löd) képleté hidrokiorid-sőt barna színe szilárd anyagként kapjuk meg. Kitermelés: 2,407 g (12,87 mrnol;, az elméleti érték 343-a.
H-3MR spektrum (CbCij) : § ppn =;; 5,17 (széles s, 33) , 5,7 5-5,55 (m, 13), 5,58 (d, H17,z3zf 13), 5,21 (d, Hlö,23z, 13), 4,35-4,21 (m, 23), 2,77-2,70 (n, 13; , 2,05 (ad, -HO,43z, 10,23z,
13), 1,75 (dd, >7-5, 43z, 3,33z, 13), 1,3 3 (t, H7,03z, 33),
vlnil sz/o az észterhez
1,0 g (5,2 mmoi) (1 5d; képleta bidroklorid-sdt és 1,2 g (5,7 mmo 15 d 1 ( 5src-but i 1.} - d 1, karbonátot f e 1 o x da n k 30 ml h e t r a h x d r ofurábban, majd 0,13 g (1,04 mmol, 0,2 ekvivalens; 4-ídimefcxl- ami no 5 - p x r i d x n t1 OH A P) és 2,3 ml ( 15,6 mmo 15 d i i z op rop 11 - e t fi -amint adunk hozzá, A teakcxóeiegyex 21 étán keresztül keverjük. Hozzáadunk 4a mi eril-aoetátOt, majd egymás után telített vizes nátrfam-bidrogén-karbonáf-oldattal, 0% vizes sösavoidattsi és telített vizes nárrxnm-kiorid-oidattal moasak, A szerves fázist magbéziam-szuifáfón szárítjuk, szűrjük, sz Ilid anyagokat ledesztilláljuk, majd a sutádékor flash-kromatooráfiává 1 seiuaos; 15% etii-aestátof tartalmazd hexán; tisztázva megkapjak a (Ina) képlete terméket, bxtetmelés; 0,29 g, az elméleti érték 23%-a, H-dMH spektrum <0X11 ; d ppm - 5,30-5,72 (m, lb), 5,29-5, 25 (dd, a-17,2bz, 17,2nz, 1H5 , 5,24-5,1 (széles s, lb) , 5,10 idd, tofo,2Hz, s,2Hz, In), 4,22-4,13 (m, 255, 2,15-2,04 (m, lb) , 1,55-1,7 3 (széles s, lb), 1,55-1,5 im, lb) , 1,49 is, 9b), 1,2 0 (t, tov,3Hx, 3Hí ,
Stil-( ΠΚ,£51 /(IS,ab~X~amiao~2onzrmes
L.T <xe&) vizit ez észterhez •Out
á>
* Analízis Ghrrácéi OP-H oszlopon RPLOvel
á) 0,29 g (1,14 omol) (16a) képletű rácom származékot feloldunk 5 ml aookonban, hozzáadunk 10 ml vizek, az elegy ph-ják 0,ld vi~ zas nátr ium-hidro.x.id-oldaktal 7f2-re állítjuk, majd 300 mg AlcalasV enzimek adunk hozzá, Az inkabálás alatt a pH állandó értéken való tartását pH-eztát titráior segítségével vizes nátrium-hidrozid-oidat adagolásával biztosítjuk, ás az inkubáiást 9 napon ák végezzük, ezalatt az elméletileg számított bázis mennyiségét hozzáadjuk, A 13, példában leirt sav/báxis eztzakoicvai visszanyerünk 0,15 g (1001) el nem hídtól izéit észtert és 0,130 g (05%) hldtolizált anyagot izolálunk, Az el nem tidzoJdzáit észter klráiis oszlopon végzett HFLG vizsgálata szerint ennek összetétele 43:1 a (17c) képlekü kivánt vegyelek javéra, amelynek az (A,aj sztereokémiáját a
10. és 11, példákban leírt kémiai korreláció alapján határozzuk meg, á H?LC analízis feltételei: ChiraIceVöD-H oszlop (4,6 x 25 cm), i z o k r a t i k u s kord Imán vek, mozgó fáz 1 e: 2,5% 1 z op rop 11 -- s 1 k o h ο 1t tartalmazd hexán.
3?<&«ο1ν£Χ&«* <áU4w»«oiX~DRhö£k$sawáX -való zksstsrse
25,0 g (93,5 mmol) etil™(h™(dlfeníI-metilén;-glioínát]-bdl a 15, példában leírtak szerint eléállitott nyers racém etil••;;dá,2d.) és (11:,22) -l-amino-2-vinii-éikiopropán-?<arOcxiiát : 800 föl etil-acetáttsl készített oldatához 35,5 g (53,5 mmoi) dibenzox l-Dborköseeat adunk. Az elegyes forrásig felmelegítjük, 15 percig szobahöísérsékieten állni hagyjuk, majd lehűtjük 0*G hőmérsékletre, A kiváló fehér azina szilárd anyagot 30 peré eltelte után szűrjük, 100 ni éti i-acetáttal mossuk, majd levegőn szárítják, Azt a szilárd' anyagot 70 ml aoetondan szaszpendáljak, a szuszpenziót ultrahanggal kezeljük, majd szűrjük. Ezeket a műveleteket háromszor megismételjük. Ezután a szilárd anyagot forró aoetonbél kétszer átkristályositjuk (A frakció}, Az anyalűgből az fiié anyagokat ledesztilláljuk, a maradékot forró acetonbgl háromszor át kristályosítjuk (® frakció}, A fehér színű amorf díbenzoí1-D-tártárat-SŐ két frakcióját egyesitjük (mennyisége *, 5,53 g) , majd 2 50 mi diátíi-étar és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldat keverékében szaszpendáljok, A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, magnézium-szulfát ön szárit juk, majd szűrjük, A szűrlethez 100 ml lé élet ii-éteres h 1 drogén·· kiorid-oldatot adunk, majd az llló anyagokat csökkentett nyomáson leőesztilláijok. Az olajos maradékról szén™ tét raklcrű dót desztillálunk le, akkor megkapjuk az etil™ - [1 f2) -amino™2 (lő -vinii-oí ki op répán-kar boriiét ] -hidrcki oridot, amely teher színű nedvszívó {higroszkőpos} szilárd anyag. Kitér™ wssziomi meiés: 040 az elméleti érték 11%-a.
ί«}·/': kok (e-l,14, metanol H (cd/mó 168,5* ic-l, 14 , metanol 1. AH-5MR spektrum (ΡΗΗΟ'Ά) r 6 ppm ::: 3; 07 (széles 5·, 2R), 3,64 (add, J-17,2Rz, lö,45z, 8,7Hz, 1H1 , 3, 36 (dd, M17,2Bz, 1,6Hz,
16; , 5,16 (dd, kk.O,4Hz, 1, 65 z , 15} , 4,24-4,16 (m, 25) , 2,512,45 (p, a 5555 által gátéit csúcsok, 16}, 1,24 (dd, J-Xö,öHz,
6,0Hz, 1H), 1,64 idd, A8,3Hz, 6,05z, 25), 1,23 (t, 7-7, 1 Hz,
35} „
Tömegsportrom MS-ESlo m/z 156 (Mik),
Az enanv.remezt'isr.tssagct a Boc-szarmazek HktC analízisével (CH1RALPA.K ASs oszlop, mozgó fázis HexánZizeprepii-aikoHei) '311 ee-nek tálé1tok.
1$.;
Metól-t 55R,767 / fik,77,} ”l-wlkö':“2“'vltíkX'’ -hidmokkomid [ (XSf > képleté vegpüXestd
8r (XSa>
LiO*Bu (2,1 ekv.} tokiéi/ szebgúiőm. utána HgO'4'. majd NaÖH
HgNX/CQ2B 6oc9O PocdtaM'OMt , X ζΐ„Λ ·· ’ kp
NaOáfe
BocNH
T8ME
MeOH
CO'dde
Imim
1513,2 g (10,82 mól; 1 ekvivalens etil-gilcinét-úídrokie'· ridot δ liter terc-hutil-metii-éterben szoszpcsdá1 ónk, Hozzá'
ÖZSÍS/ZÖ a
adunk 1155 g (10,88 mai? 1 ekvivalens) benzaidehidet és 77 3 g (5,44 mól? 0,3 ekvivalens) vízmentes nátrium-szulfátot, majd ez elegyed jeges-vizes fürdővel lehűtjük 5ÖC hőmérsékletre. 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2275 mi (16,32 mól; 1,5 ekvivalens) trietil-amiet (az edényt 0,5 liter tere-butil-metil-éterrel öblítjük át), majd a reá keidé legyet 4Ö érán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 5 liter jéghideg víz hozzáadásával leállítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk, A vizes fázist 1 liter fero-butil-metíi-éterrei extraháljuk, az egyesített szerves iázisökat először 400 ml telített vizes nátriam-hidrogén-karbonát-oldat és 1,6 liter víz elegyévei, majd telített vizes nátriumkierid-eldattai mossuk, A szerves fázist magnézium-sznlfáton szárítjuk, az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztíHáljnk, majd a visszamaradó sárga színű olajat csökkentett nyomásom adóig szárítjuk, amin a tömege állandó lesz. A (lén) képletü Imin sűrű, sárga színű olaj, amely -20 *C hőmérsékleten megszilárdul. kitermelés: 2081 g, az elméleti érték 96 %-a, dl-MMR spektrum. (CDCIS, 4 00 MHz):; A ppm: - 6,30 (s, l.H) , 7,?9 un, 2H), 7,48-7,39 (m, 3H{ , 4,40 (d, JM.,3üz, 2.H) , 4,24 (g, J-7Hz,
2H), 1,31 (t, 3-7HZ, 3E) , £a<^a ©tál- £ A'-Bce- £1A, / £1A, -eáJfelo 4,203 g (52,5 mmol; 2,1 ekvivalens; iitiam-f ero-bxrtoaidot 60 mi vízmentes töltőiben szuszpendálunk. 5,020 g (26,3 mmol; 1,05 ekvivalens) (19b) képlett amint és 5,348 g (25 mmol; 1 ekvivalens) (lse) képletü dibromidot feloldunk .30 ml. vízmentes töltőiben, majd a kapott oldatét a lítium-tere-oatoxid-oldathez fcevezv. í/sy rés közben szobanós-íérsáKleten 30 pere alatt eseppenként hozzáadjuk, Az adagolás befojezáse után a sbtetvörös szína oldatét még 10 percig keverjük, majd 30 ml vizet és 50 ml tero-butix-metii-étert(TBME) adva hozzá a reakciót leállítják, A vizes fázist elválasztjak, majd további 50 mi texu-buxxl-meth;.-éterrel extrahaljak, A szerves fázisokét egyesitjak, hozzáadunk 00 mi xH vizes sósaveldatot, majd az elegyet z órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, A szerves fázist elválasztjak, majd 40 ml vízzel extraháljak, A vizes fázisokat egyesítjük, 35 g natriam-kioriddsl telítjük, majd 50 ml tero-bütil-metil-ótert aöank hozzá. Az elegyet keverés közben laM vizes nátriem-hxdroxiö™
-oldat övatos hozzáadásával pH 13-lé-tg lűgoaltjuk, A szerves:
réteget elválasztjuk, majd a vizes réteget 3 x 50 ml zero-bstii-metil-éterrel extraháljak, A (Í3d) képletü amint tarhalmazé szerves extrsktamokat egyesítjük, majd hozzáadunk 5,40 g ízt zárol; 1 ekvivalens) dl|tero-butii}-dikarhönátöt, A reakcióéi e~ gyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor a vékonyrateg-kromatográfla még jelez valamennyi el nem reagált amint. További 1,09 g |5 mmoi; 0,2 ekvivalens; dx(tero-but11}-dikarbonátot áriánk hozzá, az elegyet z órán át visszafolyató hütő alatt melegítjük, ekkorra a vékonyréteg-kromatografla szerint a ílsd) képletü amin teljesen átalakul a ílse, képletü karbamáttá, Az oldatot lehűtjük szobahömársékietre, magnézium-szulfáton száritjük, majd az illő anyagokat csökkentett nyomásba iedesztilláijuk, A maradékot f lash-kromatográfiával. (elaens:103, majd 20% etil-a ceté tót tarts issazé hexán) tisztítjuk, A tiszta fisé) képlete termek tiszta sárga színű olaj, amely csökkentett nyomáson
SS :O?:5 tartva lassan megszilárdul, Kitermelés: 4,814 g, az elméleti értét 53%-a>
üi-NMR spektrum. (CDClo, 908 MHz) ; S ppm - 5/77 Idád, J-d/Hz, lösz, 8Hz, 1H) , 5,28 (dd, PHHn 1,5Hz, 1H) , 5,18 (széles s,
1H), 5,11 idd, J-lOHz, 1,5Hz, 18), 4,29-4,09 (m, 2H:, 2,13 (g,
7:::8,5Hz, In), 1,78 (széles m. In), 1,9 6 in, In), 1,4 5 (s, 9H) ,
1,25 (t, J—7Rz, 3H) .
A exm baexiatx íláá} kőplató vegyület előállítóba a /2tó) kőplató vegyülni őtósztóresasáveü
10,807 g (42,35 nmei) (19e) képletü éti/-észteré feloldunk 50 mi vízmentes metanolban, majd 9/7 ml (25 tnmeg %-os, 42 mmol, ekvivalens) metanolos nátrium-meiozrd oldatot adónk hozza. Az eiegyet /// hőmérsékleten melegítjük 2 érán keresztül, ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt untatja, nagy az átészterezés teljesen végbement, i(19e) képleté vegyület 1/ értéke 0,38, a (1.91) képleté vegyület R, értéke 0,39; kifejlesztő elegy: 201 etii-aeetátor tartalmazó hazán). A reakoiőelegyat lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 9(4 dioxános: hidrogén-ki orid-oldattai pH 4-ig savanyítják. A kicsapódó nátrism-kioridot szűrjük (a mosást tero-batil-metil-aterrei végezzük), majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson loöesztiiiáijak. A maradékhoz hozzáadunk 100 ml tsro-butí1-metii-étert, majd a fel nem oldódó részt szűrjük. A szúrletből az illő anyagokat osókkentett nyomáson Iedesztiiiáijak, a maradékot osókkentett nyomáson szárítják. A tiszta (19f) képletü metii-észtar kitermelése 10,11 g, az elméleti érték 99%-a.
‘H-NKR spektrum (C0CI3, 9 80 MHz): 5 ppm - 5,75 (ddd, á-X7nz, zssytam
10Hz, 9Hz, Írd, 5,2 9 (dd. •Pb.'?Hz, 1Hz, XKí, 5,18 (széles s, ( bi)
5,11 (ddd. J-düHz, I, 50 z , 0,5hz, 11b , 3,71 (s,3Hl, 2,14 (g
é::::9Hz, 10;, 1,7 9 (széles ; t, IÁ) , 1,50 (széles m, 107 1,4 8 (s
93} ,
Λ metál— £ (ΧΗ, 29) -X-amino-'S“vXnál-cákXepr ’hxdxOklorid ^urnámén réstnáváXáee
Aícalase 2.4 U
BöcNH^ ^COsMe pH 8,2-8,5
CÖ2Me
M HCI/díOxán
^-Bzsc-metlX- £ £117. .997 -X-aíaino-^-íránxX -ciáXcprmpán-AambojrlXát) £ £20a) képletd wgyűlefcj ö,200 g (0,83 mmol) (19£7 képietü raeém észtert feloldunk 3 mi eceten és 9 mi viz szegyében, Az oldat p.8~jáf 1 oeepp 0, Oob vizes oátrium-hidroxid-oldattal -8~ra állítjuk, majd X ad. vizáén feloldott' 0,3 g Alcalese^B,4L (Nőve hereiek nicchem) enzimet adunk hozzá. Az elegyek szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük, és ennek ρΗ-ját automata hitrátör eegitségévei 8 értéken tartjuk x A keverés 4, és 8. napjának kezdetén további enzim-cldetót (2 x 0,9 g) adunk hozzá, 2 napig végzett keverés után összesen 8,9 ed 0,05M vizes nétrium-hidroxid-cidat fogy el, A reakciózajé a szerves fázist el elegyhez etil-aoétátot és vizet adunk, választjuk, A szerves fázist telített vizes nátriem-kiorid-oldattal mossuk, magnézium-sztiféten szárítjuk, majd az Illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljak, A ttOai képletü vogyület viztiszta olaj. Kitermelési 0,059 g, az elméleti érték
30%~a, üi-bMA spektrum: azonos a (191) képletű vagyaiét spektrumával,
HPLC (Chiralcei ODH, 4, 6 x 250 mm, izokrat1tus, 1% etanoit tartalmazó hexán, átfolyási sebességi 0,6 mi/perc): (15,21)-2 ut 19,3 pere (971) ; (21,21)--2 JA 17,6 perc (31),
Merál-£ (15,211 “2.-am2,no“2-vluiI-ozk2oprnpán-5a.rbox.ilát7-Azidzoklorid ((2 Oh) XrépJetd vegyületj
39,96 g (165,7 omol] (20a) képletü vegyoietet feloldunk 25 ml diexánnan, majd a kapott oldatot eseppenként hozzáadjuk 250 mi 42 dioxános hídrogén-kierid-oldathoz (Aidrieh}. 45 pere eltelte után a vékonyréteg-kremategráfla azt mutatja, hegy a vedé·· csoport teljesen ittasadé. Az illő anyagokat csökkentett nyomáson iedeszfilláijuk, majd a maradékról még 2 x 100 mi metanolt is leleszi zilálunk, A barna szint olajos maradékhoz 300 ml áietil-étert és 10 mi metanolt adunk, az slegyez éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor félig szilárd csapadékot kapunk. Hozzáadunk további 15 ml metanolt, majd a keverést még 6 érán keresztül folytatjuk, A keletkező sárgás szint, szilárd anyagot szűrjük, a terméket 50 mi 51 metanolt tartalmazó diétái-éterrel, majd tiszta dietii-éterrel mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk, A (20b) képletü vegyölei sárgás színű szilárd anyag. Kitermelés: 22,60 g, az elméleti érték 762-a, A szürletet és a őst® mosofolvadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson ledesztIllái jak az Illő anyagokat, ekkor barna színű olajét kapunk, titermelés: 7,82 g, az elméleti érték zSi-a, Mindkét frskoió eléggé tiszte ahhoz, hogy a KCV protesz inhibitorok szintézisénél alkalmazzak, ία]/* 1,0; metanol}.
H-döR spektrum (400 kHz, DRSO-db : δ ppm - 0,15 (széles e, 38} ,
3,63 (edd, J-17ÖZ, IOHz, 9Hz, 1H> , 3,33 (dd, élhz, lf5Bz, 1K} , o, 19 (db, felOHz, 1,5Hz, 1H) , 3,'?9 (s, 3H) , 2,50 (q, a DMSO jelével átlapol, d“;9Hz, 1H) , 1,9 6 (dd, J-lOHt, 6Hz, 1H9, 1,64 (dd, J-SHz, 6Hz, in}.

Claims (6)

1. El járás a metil- {Í-amino-2-vimil-oikiopropán-karboeiÍét) egy snantloxner keverékének vagy ennek egy ö-védett keverékének resóiválábára, amely eljárás megában foglalja az illető keveréknek egy alkalázzai történő kezelését, abbéi a célból, hogy a metil-· 1-aminö-z-vlnii-ciklopropán-karbokiiát) vagy ennek az álvédett főórájának kívánt enantiomerét nyerjük,
2, Az 1, igénypont szerinti eljárás, amelyben az illető alkaiaz Ba el Idus su.bt.ilis-böi nyert alkaláz,
3, Eljárás a képlete me t i 1 - f f 1A, d.E) / f 1 ő, d S j - Boc -1 - ami n e - z - e 111 - o 1 k .1. op r ep á n -karboxilátj egy enantiemer keverékének rezolválására, amely eljárás magéban foglalja a keveréknek Baclllue enbtiiia-bői nyert alkalázzai történő kezelését, abbéi a célból, hogy a képlett termékeket nyerjék.
4. A 3, igénypont szerinti eljárás, amelyben a keveréket az Bacillua subt.ilie~böl nyert alkalázzai olyan körülmények között kezeljék, hogy a pH-f 7,2 és 8,S között kontrollál jak,.
5, Eljárás a ' p b ' e t i 1 - i (:í r, 2 2 ) / f 7 3,221 - B o c -1 - ami no -2 - v 1 ni 1 - é i k lop r op &n ~ ~ karbont átJ agy enantiomer keverékének reze ívé zására, amely eljárás magában roglaija a kaveréknek Bacálins snbtilis-'-böl nyert aikeiázzál történő keretesét, abból a célból, hogy a o t5 - -'VAU · 0' r gr - ábk?
- -1 m i ' t v k. 1 >t v . '
Ő, Az 5. igénypont szerinti eljárás, amelyben a keveréket a Baoxi.ius sobt.il.: o~böi nyert alkelástel olyan, körülmények között kezeljük, hogy a pk-t 7,2 és 3,5 között kontrolláljnk.
7. eljárás a képlete metál--- ( f.;2, 23: / (12, 22j - 8oo-i-am.;.nO-2--v 1 ni 1-ö.ikiopropán-karboailét] egy enantiomer keverékének rezeivé!ásóra, amely eljárás magában foglalja a: keveréknek Saciiios sebtijbs-bö'i nyert alkalázzal történő kezelését, abbéi a célból, hogy a.
képleté vermeket nyerjük.
B. A igénypont szerinti eljárás, amelyben a keveréket a Bao.t.llaa sobtllas-böi nyert alkalázzal olyan körülmények között kezeljük, hogy a pB-t 7,2 és 8,5 között kontrolláljak.
HU1300080A 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis C inhibitor tripeptidek HU230701B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9593198P 1998-08-10 1998-08-10
US60/095,931 1998-08-10
US13238699P 1999-05-04 1999-05-04
US60/132,386 1999-05-04
PCT/CA1999/000736 WO2000009543A2 (en) 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis c inhibitor tri-peptides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1300080A2 HUP1300080A2 (hu) 2002-04-29
HU230701B1 true HU230701B1 (hu) 2017-10-30

Family

ID=26790767

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1300080A HU230701B1 (hu) 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis C inhibitor tripeptidek
HU0105144A HU229262B1 (en) 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis c inhibitor tri-peptides, process for production thereof, pharmaceutical compositions copmprising thereof, intermediates and their use

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0105144A HU229262B1 (en) 1998-08-10 1999-08-09 Hepatitis c inhibitor tri-peptides, process for production thereof, pharmaceutical compositions copmprising thereof, intermediates and their use

Country Status (43)

Country Link
US (11) US6323180B1 (hu)
EP (2) EP1105413B1 (hu)
JP (2) JP4485685B2 (hu)
KR (2) KR100631439B1 (hu)
CN (2) CN101143892B (hu)
AR (3) AR020880A1 (hu)
AT (1) ATE430158T1 (hu)
AU (1) AU769738B2 (hu)
BG (1) BG65738B1 (hu)
BR (2) BRPI9913646B8 (hu)
CA (2) CA2445938C (hu)
CO (1) CO5261542A1 (hu)
CY (2) CY1109291T1 (hu)
CZ (2) CZ302766B6 (hu)
DE (1) DE69940817D1 (hu)
DK (2) DK1105413T3 (hu)
EA (1) EA003906B1 (hu)
EE (1) EE05517B1 (hu)
ES (2) ES2326707T3 (hu)
HK (2) HK1040085B (hu)
HR (1) HRP20010102B1 (hu)
HU (2) HU230701B1 (hu)
ID (1) ID27839A (hu)
IL (3) IL141012A0 (hu)
IN (3) IN211493B (hu)
ME (1) ME00381B (hu)
MX (2) MX257413B (hu)
MY (1) MY127538A (hu)
NO (2) NO328952B1 (hu)
NZ (1) NZ510396A (hu)
PE (1) PE20000949A1 (hu)
PH (1) PH11999002002B1 (hu)
PL (1) PL204850B1 (hu)
PT (2) PT1105413E (hu)
RS (3) RS50798B (hu)
SA (1) SA99200617B1 (hu)
SI (2) SI2028186T1 (hu)
SK (2) SK286994B6 (hu)
TR (2) TR200100432T2 (hu)
TW (1) TWI250165B (hu)
UA (1) UA75026C2 (hu)
WO (1) WO2000009543A2 (hu)
ZA (1) ZA200100971B (hu)

Families Citing this family (423)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
KR100878334B1 (ko) * 1999-06-25 2009-01-14 백광산업 주식회사 대사 경로 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰유전자
KR20030036152A (ko) 2000-04-05 2003-05-09 쉐링 코포레이션 N-사이클릭 p2 잔기를 포함하는 c형 간염 바이러스의매크로사이클릭 ns3-세린 프로테아제 억제제
NZ521456A (en) 2000-04-19 2004-07-30 Schering Corp Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
JP2003532726A (ja) 2000-05-05 2003-11-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規抗感染症薬
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
HUP0303358A3 (en) 2000-07-21 2005-10-28 Schering Corp Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus and pharmaceutical compositions containing them
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
EP1337550B1 (en) * 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
CN1301994C (zh) 2000-12-12 2007-02-28 先灵公司 作为c型肝炎病毒ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽
EP1539188B1 (en) 2001-01-22 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
WO2003006490A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
CA2455683C (en) 2001-09-14 2010-06-08 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Front grill impact-absorbing structure for a vehicle
EP1441720B8 (en) 2001-10-24 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system
JP2005511572A (ja) * 2001-11-02 2005-04-28 グラクソ グループ リミテッド Hcv阻害剤としてのアシルジヒドロピロール誘導体
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
WO2003062228A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Schering Corporation Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection
US7119072B2 (en) * 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
PL373399A1 (en) 2002-04-11 2005-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AU2003299519A1 (en) * 2002-05-20 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2003099316A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
AU2003301959A1 (en) * 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
KR100457857B1 (ko) * 2002-05-23 2004-11-18 (주) 비엔씨바이오팜 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
TW200500374A (en) 2002-06-28 2005-01-01 Idenlx Cayman Ltd 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
AU2003261434A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
EP1408031A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
ATE418554T1 (de) 2002-10-24 2009-01-15 Glaxo Group Ltd 1-acyl-pyrrolidin-derivate für die behandlung von viralen infektionen
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
ATE486889T1 (de) * 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
KR100960802B1 (ko) * 2003-03-08 2010-06-01 주식회사유한양행 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제
US7148347B2 (en) * 2003-04-10 2006-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
US7173004B2 (en) * 2003-04-16 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus
CA2522561C (en) 2003-04-18 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
UY28323A1 (es) * 2003-05-21 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Int Compuestos inhibidores de la hepatitis c
WO2005003147A2 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
WO2004113365A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7273851B2 (en) 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2005009418A2 (en) * 2003-07-25 2005-02-03 Idenix (Cayman) Limited Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
CN1867579A (zh) 2003-08-26 2006-11-22 先灵公司 丙肝病毒的新的肽模拟物ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
PE20050431A1 (es) * 2003-09-22 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Int Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c
BRPI0414814A (pt) * 2003-09-26 2006-11-14 Schering Corp inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c
KR20060130027A (ko) 2003-10-10 2006-12-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 hcv ns3-ns4a 프로테아제의억제제
NZ546347A (en) 2003-10-14 2009-11-27 Intermune Inc Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
KR20060120166A (ko) 2003-10-27 2006-11-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Hcv ns3-ns4a 단백질분해효소 저항성 돌연변이
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2546290A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2007513200A (ja) * 2003-12-08 2007-05-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 超臨界流体処理によるルテニウム副生物の除去
CA2549660A1 (en) 2003-12-15 2005-06-30 Japan Tobacco Inc. Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ES2358333T3 (es) * 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
WO2005073195A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
AU2005212257A1 (en) 2004-02-04 2005-08-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
SI1719773T1 (sl) 2004-02-24 2009-08-31 Japan Tobacco Inc Kondenzirane heterotetraciklične spojine in njihova uporaba kot inhibitorji polimeraze HCV
CA2557247A1 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
ES2349328T3 (es) 2004-02-27 2010-12-30 Schering Corporation Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
CA2557301A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Schering Corporation Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
DE602005015834D1 (de) 2004-02-27 2009-09-17 Schering Corp 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
EP1730165A1 (en) 2004-02-27 2006-12-13 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
CA2557495C (en) 2004-02-27 2014-04-15 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2005090334A2 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors
CA2556917C (en) * 2004-03-15 2013-07-09 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
CA2560897C (en) * 2004-03-30 2012-06-12 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
CN1980657A (zh) 2004-05-05 2007-06-13 耶鲁大学 新颖的抗病毒赛菊宁黄质类似物
EP1773868B1 (en) 2004-05-20 2009-07-15 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
JP5156374B2 (ja) * 2004-05-25 2013-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非環式hcvプロテアーゼインヒビターの調製方法
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
WO2006000085A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
NZ552405A (en) 2004-07-16 2011-04-29 Gilead Sciences Inc Pyrrolidine containing antiviral compounds
WO2006007708A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7597884B2 (en) * 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
AU2005273968A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
JP2008511633A (ja) 2004-08-27 2008-04-17 シェーリング コーポレイション C型肝炎ウィルスns3セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物
SI3109244T1 (sl) * 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
WO2006030892A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 複素環化合物の製造方法
CN101072575A (zh) 2004-10-01 2007-11-14 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) * 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PL1863833T3 (pl) 2005-03-08 2014-03-31 Boehringer Ingelheim Int Sposób otrzymywania związków makrocyklicznych
CA2606195C (en) * 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20080016597A (ko) 2005-05-13 2008-02-21 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 예방 또는 치료용 화합물 및 그의예방 또는 치료 방법
US20060276404A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
JP5160415B2 (ja) * 2005-06-02 2013-03-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 医薬処方物およびそれを用いる治療方法
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
NZ563361A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
AU2006259348B2 (en) 2005-06-17 2010-07-22 Novartis Ag Use of sanglifehrin in HCV
TWI449711B (zh) * 2005-06-30 2014-08-21 Virobay Inc C型肝炎病毒(hcv)抑制劑
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR057456A1 (es) * 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
EP1910378B1 (en) * 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US20090148407A1 (en) * 2005-07-25 2009-06-11 Intermune, Inc. Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication
MY141245A (en) 2005-07-29 2010-03-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
CN101273042B (zh) * 2005-07-29 2013-11-06 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
BRPI0614242A2 (pt) 2005-07-29 2011-03-15 Medivir Ab inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores
PL1913015T3 (pl) 2005-07-29 2014-04-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
TW200745061A (en) 2005-07-29 2007-12-16 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus
MY139988A (en) 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
BRPI0614205A2 (pt) * 2005-08-01 2016-11-22 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de composto
CN101277950B (zh) * 2005-08-02 2013-03-27 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂
WO2007021610A2 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
US8076365B2 (en) 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
ES2449268T3 (es) * 2005-08-19 2014-03-19 Vertex Pharmaceuticals Inc. Procesos
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
ES2364426T3 (es) 2005-09-09 2011-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Proceso de metátesis con cerrado del anillo para la preparación de péptidos macrocíclicos.
ATE493409T1 (de) 2005-10-11 2011-01-15 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RU2008123606A (ru) 2005-11-11 2009-12-20 Вертекс Фармасьютикалз, Инк (Us) Варианты вируса гепатита с
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7910595B2 (en) * 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
CN102702194A (zh) 2005-12-21 2012-10-03 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CN102614490A (zh) 2006-02-27 2012-08-01 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
JP2009529059A (ja) 2006-03-08 2009-08-13 アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド 抗c型肝炎ウイルス活性を有する置換アミノチアゾール誘導体
WO2007109080A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
RU2448976C2 (ru) 2006-04-11 2012-04-27 Новартис Аг Ингибиторы hcv/вич и их применение
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
KR101069051B1 (ko) 2006-05-23 2011-09-29 아이알엠 엘엘씨 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물
US20080187516A1 (en) * 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) * 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
RU2008152171A (ru) * 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7718612B2 (en) * 2007-08-02 2010-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) * 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
US7582605B2 (en) * 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
WO2008022006A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CA2660555A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
CA2667165A1 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2008051514A2 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) * 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) * 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Hcv ns3 프로테아제 억제제
CA2667032A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
TW200827364A (en) * 2006-11-02 2008-07-01 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20090086081A (ko) 2006-11-15 2009-08-10 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EA200970493A1 (ru) 2006-11-17 2009-10-30 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
MX2009006056A (es) * 2006-12-07 2009-06-16 Schering Corp Formulacion de matriz sensible al ph.
WO2008133753A2 (en) * 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2010513450A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
WO2008074035A1 (en) * 2006-12-27 2008-06-19 Abbott Laboratories Hcv protease inhibitors and uses thereof
WO2008095058A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
ATE542815T1 (de) 2007-02-27 2012-02-15 Vertex Pharma Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit
CA2679426A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Luc Farmer Inhibitors of serine proteases
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
MX2009010205A (es) * 2007-03-23 2009-10-19 Schering Corp Inhibidores de cetoamida p1-no epimerizables de proteasa ns3 de virus de hepatitis c.
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US20080292587A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-27 Ying Sun Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
MX2009011930A (es) 2007-05-04 2009-11-18 Vertex Pharma Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c.
MX2009012117A (es) * 2007-05-09 2009-11-23 Pfizer Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos.
EP2185524A1 (en) 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2009005677A2 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
KR101596524B1 (ko) * 2007-06-29 2016-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
AU2008277442A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
JP5433573B2 (ja) * 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
CA2693997C (en) 2007-08-03 2013-01-15 Pierre L. Beaulieu Viral polymerase inhibitors
JP5443360B2 (ja) 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
US20090111757A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
JP2011503201A (ja) 2007-11-14 2011-01-27 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状テトラゾリルc型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
US8030307B2 (en) * 2007-11-29 2011-10-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
US8263549B2 (en) * 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP2224942A4 (en) * 2007-12-05 2012-01-25 Enanta Pharm Inc FLUORATED TRIPEPTIDE HCV SERINE PROTEASE INHIBITORS
WO2009076166A2 (en) * 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl hcv serine protease inhibitors
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
EP2234977A4 (en) 2007-12-19 2011-04-13 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
MX2010008109A (es) * 2008-01-24 2010-09-22 Enanta Pharm Inc Tripéptidos difluorizados como inhibidores de proteasa de serina de virus de hepatitis c (hcv).
US8101567B2 (en) * 2008-01-24 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl-containing tripeptide HCV serine protease inhibitors
AU2009210789B2 (en) 2008-02-04 2014-01-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
MX2010008371A (es) * 2008-02-07 2010-10-04 Virobay Inc Inhibidores de catepsina b.
US8591878B2 (en) 2008-02-25 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
US8372802B2 (en) * 2008-03-20 2013-02-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
US8163921B2 (en) * 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009241445A1 (en) * 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8211891B2 (en) * 2008-04-30 2012-07-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044023B2 (en) 2008-05-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
EP2476690A1 (en) 2008-07-02 2012-07-18 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
ES2383273T3 (es) 2008-07-23 2012-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos heterocíclicos antivíricos
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
EP2687526A1 (en) * 2008-09-16 2014-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor
MY152824A (en) * 2008-09-17 2014-11-28 Boehringer Ingelheim Int Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin.
WO2010034671A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrine or pyrazine derivatives for treating hcv
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
AU2009303483A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
MX2011004133A (es) 2008-10-30 2011-05-24 Hoffmann La Roche Derivados de arilpiridona antiviral heterociclica.
CA2738732A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration
PT2373172E (pt) 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Inibidores de ns5a de hcv
WO2010065668A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US20100272674A1 (en) * 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR20110114582A (ko) 2008-12-19 2011-10-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hcv ns3 프로테아제 억제제
AU2009330333A1 (en) 2008-12-22 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
KR20110094352A (ko) 2008-12-22 2011-08-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
SG172363A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Synthesis of purine nucleosides
WO2010075517A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Nucleoside analogs
CL2009002207A1 (es) 2008-12-23 2011-02-18 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c.
MX2011007195A (es) 2009-01-07 2013-07-12 Scynexis Inc Derivado de ciclosporina para el uso en el tratamiento de infección de virus de hepatitis c (vhc) y virus de inmunodeficiencia humana (vih).
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
WO2010100178A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
KR20110131312A (ko) 2009-03-27 2011-12-06 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 융합된 고리 c형 간염 억제제
US8927576B2 (en) 2009-04-06 2015-01-06 PTC Therpeutics, Inc. HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
MX2011011112A (es) 2009-04-25 2011-11-18 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales heterociclicos.
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI583692B (zh) 2009-05-20 2017-05-21 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
TWI428332B (zh) 2009-06-09 2014-03-01 Hoffmann La Roche 雜環抗病毒化合物
CA2762675A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compound
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2448912A4 (en) * 2009-07-02 2014-05-28 Reddys Lab Ltd Dr ENZYMES AND METHODS FOR DEDOLDING AMINOVINYL-CYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
ME01718B (me) 2009-07-07 2014-09-20 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutska kompozicija za inhibitor proteaze virusnog Hepatitis C
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
TW201117812A (en) 2009-08-05 2011-06-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
CN102471239A (zh) 2009-08-10 2012-05-23 住友化学株式会社 光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
SI2477980T1 (sl) * 2009-09-15 2017-01-31 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Inhibitorji HCV proteaze
CN102741270B (zh) * 2009-09-28 2015-07-22 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
WO2011049908A2 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
EA201200650A1 (ru) 2009-10-30 2012-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
CA2781614A1 (en) 2009-11-25 2011-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
US20130072523A1 (en) 2009-12-24 2013-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
CN102140100B (zh) 2010-01-27 2014-06-11 爱博新药研发(上海)有限公司 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010919A (es) 2010-03-24 2013-02-01 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
AP3515A (en) 2010-03-31 2016-01-11 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AR081691A1 (es) 2010-06-28 2012-10-10 Vertex Pharma Derivados de tiofeno, metodos para su preparacion y su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
NZ608720A (en) 2010-09-21 2015-03-27 Enanta Pharm Inc Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
MX2013003060A (es) * 2010-09-30 2013-05-30 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para tratar infeccion por hcv.
EA201390532A1 (ru) 2010-10-08 2013-09-30 Новартис Аг Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е
JP6069215B2 (ja) 2010-11-30 2017-02-01 ギリアド ファーマセット エルエルシー 化合物
MX2013006951A (es) * 2010-12-16 2013-10-03 Abbvie Inc Compuestos antivirales.
CN103380132B (zh) 2010-12-30 2016-08-31 益安药业 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
JPWO2012176715A1 (ja) 2011-06-21 2015-02-23 三菱瓦斯化学株式会社 1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
TW201317223A (zh) 2011-07-26 2013-05-01 Vertex Pharma 噻吩化合物
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
DE202012012998U1 (de) 2011-08-31 2014-06-13 Daniel Elias Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039855A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
ES2527544T1 (es) 2011-10-21 2015-01-26 Abbvie Inc. Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
AR088463A1 (es) 2011-10-21 2014-06-11 Abbvie Inc Metodos para el tratamiento de hcv
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AU2012347785B2 (en) 2011-12-06 2017-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
CN103987723B (zh) 2011-12-16 2017-03-01 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Hcv ns5a 的抑制剂
AU2012357986B2 (en) 2011-12-20 2017-02-02 Riboscience Llc 4'-Azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
AU2012357940B2 (en) 2011-12-20 2017-02-16 Riboscience Llc 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
US20140356325A1 (en) 2012-01-12 2014-12-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds
CN104244926A (zh) 2012-01-12 2014-12-24 勃林格殷格翰国际有限公司 作为强效的hcv 抑制剂的稳定的药物制剂
WO2013133927A1 (en) 2012-02-13 2013-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate]
EP2817291A1 (en) 2012-02-24 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral compounds
WO2013137869A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
US9012427B2 (en) 2012-03-22 2015-04-21 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
WO2013143581A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population
US9109001B2 (en) 2012-05-22 2015-08-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
AU2013266393B2 (en) 2012-05-22 2017-09-28 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US10513534B2 (en) 2012-10-08 2019-12-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection
EP2909223B1 (en) 2012-10-19 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC Dinucleotide compounds for hcv infection
EA025560B1 (ru) 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN103804208B (zh) * 2012-11-14 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种丙肝药物中间体的制备方法
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
KR20150109451A (ko) 2013-01-23 2015-10-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스성 트라이아졸 유도체
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
EP2970358B1 (en) 2013-03-04 2021-06-30 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
RU2015136256A (ru) 2013-03-05 2017-04-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
WO2014137869A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
EP2970195B1 (en) * 2013-03-14 2017-08-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Processes for producing sovaprevir
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
MA46490A1 (fr) 2013-05-16 2021-04-30 Riboscience Llc Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués
EA201592185A1 (ru) 2013-05-16 2016-05-31 Рибосайенс Ллк 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2900570T3 (es) 2013-08-27 2022-03-17 Gilead Pharmasset Llc Formulación de combinación de dos compuestos antivirales
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
WO2015081297A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US9717797B2 (en) 2013-12-05 2017-08-01 International Business Machines Corporation Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134560A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
AR112702A1 (es) 2017-09-21 2019-11-27 Riboscience Llc Derivados de nucleósidos sustituidos con 4’-fluoro-2’-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn
US20220099637A1 (en) 2018-12-04 2022-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) * 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
JPH05155827A (ja) * 1991-12-09 1993-06-22 Banyu Pharmaceut Co Ltd cis−2−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
CN1141591A (zh) * 1994-02-23 1997-01-29 布·安格莱荻公司分子生物学研究所 体外再生丙型肝炎病毒(hcv)ns3蛋白酶的解蛋白活性的方法
GB9517022D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
IT1277914B1 (it) * 1995-08-22 1997-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e
CA2165996C (en) * 1995-12-22 2002-01-29 Murray Douglas Bailey Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives
DE19600034C2 (de) 1996-01-02 2003-12-24 Degussa 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
EP2409985A3 (en) 1996-10-18 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
ES2241157T3 (es) * 1997-08-11 2005-10-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Peptidos inhibidores de la hepatitis c.
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
DE19835120C1 (de) * 1998-08-04 1999-10-21 Westfalia Separator Ag Verfahren und Vorrichtung zum Einstellen des Flüssigkeitsgehalts des aus einer selbstentleerenden Schleudertrommel eines Separators ausgetragenen Feststoffes
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6277830B1 (en) * 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
WO2004101605A1 (en) * 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
ATE486889T1 (de) * 2003-03-05 2010-11-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c

Also Published As

Publication number Publication date
US20020037998A1 (en) 2002-03-28
WO2000009543A3 (en) 2000-05-25
BR9913646B1 (pt) 2014-12-02
MEP58508A (en) 2011-05-10
BG65738B1 (bg) 2009-09-30
USRE40525E1 (en) 2008-09-30
PH11999002002B1 (en) 2007-10-19
ME00381B (me) 2011-10-10
IN2001MU00127A (hu) 2005-03-04
DK1105413T3 (da) 2009-08-17
BR9913646A (pt) 2001-06-05
RS53562B1 (sr) 2015-02-27
ID27839A (id) 2001-04-26
AU5273199A (en) 2000-03-06
SK286994B6 (sk) 2009-09-07
EP2028186A2 (en) 2009-02-25
IL141012A (en) 2009-09-01
DE69940817D1 (en) 2009-06-10
SK2062001A3 (en) 2001-10-08
BR9917805B1 (pt) 2014-06-17
IL196545A (en) 2012-06-28
NO336663B1 (no) 2015-10-12
TWI250165B (en) 2006-03-01
YU9401A (sh) 2003-02-28
HK1113164A1 (en) 2008-09-26
EE200100081A (et) 2002-08-15
IL196545A0 (en) 2011-07-31
USRE42164E1 (en) 2011-02-22
NO20010683L (no) 2001-04-02
US20020016442A1 (en) 2002-02-07
NO20100004L (no) 2001-04-02
NO20010683D0 (no) 2001-02-09
ES2405930T3 (es) 2013-06-04
CA2445938A1 (en) 2000-02-24
US6329417B1 (en) 2001-12-11
MXPA01001423A (es) 2001-08-01
PL346626A1 (en) 2002-02-25
DK2028186T3 (da) 2013-03-25
TR200100432T2 (tr) 2001-09-21
EE05517B1 (et) 2012-02-15
HK1040085A1 (en) 2002-05-24
PT1105413E (pt) 2009-06-30
SK288068B6 (sk) 2013-05-03
CA2338946C (en) 2010-10-12
NZ510396A (en) 2004-02-27
US6420380B2 (en) 2002-07-16
JP4485685B2 (ja) 2010-06-23
ATE430158T1 (de) 2009-05-15
JP2010043124A (ja) 2010-02-25
HU229262B1 (en) 2013-10-28
USRE41356E1 (en) 2010-05-25
CA2338946A1 (en) 2000-02-24
BRPI9913646B8 (pt) 2021-05-25
CZ301268B6 (cs) 2009-12-30
MY127538A (en) 2006-12-29
EP2028186B1 (en) 2013-01-23
CN101143892B (zh) 2010-12-08
BG105232A (en) 2001-11-30
CN101143892A (zh) 2008-03-19
KR100631439B1 (ko) 2006-10-09
EP1105413A2 (en) 2001-06-13
CN1323316A (zh) 2001-11-21
SA99200617A (ar) 2005-12-03
ZA200100971B (en) 2002-06-26
EP2028186A3 (en) 2009-04-01
RS20090459A (en) 2010-06-30
CY1109291T1 (el) 2014-07-02
KR100672229B1 (ko) 2007-02-28
HRP20010102A2 (en) 2002-02-28
IL141012A0 (en) 2002-02-10
CY1113935T1 (el) 2016-07-27
UA75026C2 (en) 2006-03-15
HRP20010102B1 (en) 2010-07-31
EA003906B1 (ru) 2003-10-30
EP1105413B1 (en) 2009-04-29
KR20060083992A (ko) 2006-07-21
CA2445938C (en) 2012-10-30
US6534523B1 (en) 2003-03-18
CN100339389C (zh) 2007-09-26
US6268207B1 (en) 2001-07-31
RS50798B (sr) 2010-08-31
JP5021711B2 (ja) 2012-09-12
AR073428A2 (es) 2010-11-03
PL204850B1 (pl) 2010-02-26
CZ2001516A3 (cs) 2001-08-15
US6323180B1 (en) 2001-11-27
CO5261542A1 (es) 2003-03-31
IN211493B (hu) 2008-01-25
PE20000949A1 (es) 2000-09-26
US6329379B1 (en) 2001-12-11
IN2007MU00706A (hu) 2007-07-20
AR020880A1 (es) 2002-06-05
HUP0105144A3 (en) 2002-11-28
MX261584B (es) 2008-10-22
US6410531B1 (en) 2002-06-25
EA200100228A1 (ru) 2001-10-22
HUP1300080A2 (hu) 2002-04-29
PT2028186E (pt) 2013-03-27
SA99200617B1 (ar) 2006-06-24
AU769738B2 (en) 2004-02-05
AR069583A2 (es) 2010-02-03
USRE41894E1 (en) 2010-10-26
SI1105413T1 (sl) 2009-10-31
TR200200129T2 (tr) 2002-06-21
SI2028186T1 (sl) 2013-06-28
CZ302766B6 (cs) 2011-10-26
JP2002522554A (ja) 2002-07-23
NO328952B1 (no) 2010-06-28
HK1040085B (zh) 2008-05-30
WO2000009543A2 (en) 2000-02-24
KR20010085363A (ko) 2001-09-07
MX257413B (es) 2008-05-27
HUP0105144A2 (hu) 2002-04-29
ES2326707T3 (es) 2009-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230701B1 (hu) Hepatitis C inhibitor tripeptidek
RU2382777C2 (ru) Способ получения эзомепразола и его солей
ES2657121T3 (es) Derivados de diazacarbazol como ligandos tau-pet
EP1309594B1 (fr) Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2006515829A5 (hu)
JPS6059226B2 (ja) プロリン誘導体および関連化合物
KR100189043B1 (ko) 갈란타민 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
JP3172185B2 (ja) コリンエステラーゼ阻害剤としてのゲネセリン誘導体
Georg et al. Asymmetric synthesis of α-alkylated α-amino acids via Schmidt rearrangement of α, α-bisalkylated β-keto esters
US5354760A (en) Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use
JPH11292886A (ja) ホスホン酸で置換されたベンズアゼピノン−n−酢酸誘導体、並びにその製法及びこの化合物を含有する薬剤
WO1995026335A1 (fr) Nouveaux amides n-arylaliphatiques-n-alkyl-fonctionnalises, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH10507462A (ja) エピポドフィロトキシンの水溶性誘導体、その製法、薬剤としてのその用途および抗癌治療におけるその意図的使用
JP2846484B2 (ja) ホスフィン酸エステルのジアステレオマー選択的製造法
US6348484B1 (en) Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof
US4346045A (en) Process for resolving DL-S-benzoyl-β-mercaptoisobutyric acid, and products obtained
JP2001521498A (ja) O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
IE902290L (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino) cyclohexane carboxylic¹acid and related compounds, a process for their preparation¹and their use as medicaments
WO2002092614A1 (fr) Nouveaux derives 5-thio-ss-d-xylopyranosides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique
CN104860898B (zh) 3‑芳基噁二唑类化合物及其用途
RU2809821C2 (ru) Соединения на основе триазолопиримидина и их соли, композиции на их основе и пути их применения
US6407087B1 (en) UCF116 derivatives
CA2601025C (fr) Nouveaux derives d&#39;aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2001521905A (ja) ペプチド合成用ヒプシン試薬
JP2022074008A (ja) トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法