HU230701B1 - Hepatitis C inhibitor tripeptidek - Google Patents
Hepatitis C inhibitor tripeptidek Download PDFInfo
- Publication number
- HU230701B1 HU230701B1 HU1300080A HUP1300080A HU230701B1 HU 230701 B1 HU230701 B1 HU 230701B1 HU 1300080 A HU1300080 A HU 1300080A HU P1300080 A HUP1300080 A HU P1300080A HU 230701 B1 HU230701 B1 HU 230701B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mixture
- formula
- alkyl
- mmol
- het
- Prior art date
Links
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- -1 methyl-1-amino-2-aminocyclopropanecarboxylate Chemical compound 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010014579 Enanthema Diseases 0.000 claims 1
- 101000693444 Homo sapiens Zinc transporter ZIP2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100025451 Zinc transporter ZIP2 Human genes 0.000 claims 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 208000011324 enanthem Diseases 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 abstract description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 2,4-dimethoxy-1-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical group COC1=CC=C(\C=C\[N+]([O-])=O)C(OC)=C1 NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- FLJPGEWQYJVDPF-UHFFFAOYSA-L caesium sulfate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]S([O-])(=O)=O FLJPGEWQYJVDPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKLDSTLVEPZASR-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1-methoxyprop-1-ene Chemical group O(C)C(=CC)OCC IKLDSTLVEPZASR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QCFAKTACICNQGT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethoxymethoxy]propane Chemical compound CC(C)(C)OCOCOC(C)(C)C QCFAKTACICNQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXWDSZWTBOCWBK-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)C=C1 MXWDSZWTBOCWBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100006370 Arabidopsis thaliana CHX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000405217 Viola <butterfly> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000012505 colouration Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N ethyl(trimethyl)silane Chemical class CC[Si](C)(C)C UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 1
- 235000021189 garnishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008266 hair spray Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya az
,.NS
Y r
V rb(CH?h.
y
Ο Ν'
3;—Όό 1) ο általános képletű - amely képletben
B hidrogénatom, adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroaril-csoport, vagy aciI-, karboxil-, karbamoil-, tiokarbamoil vagy szulfonil-csoport,
Y hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R3 adott esetben szubsztituált alkil- vagy cikloalkil-csoport,
R2 CH2-R, NH-R, O-R vagy S-R csoport, ahol R jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkil-, aril- vagy heteroaril-csoport, és
R1 hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, cikloalkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport -, a hepatitis C vírusát gátló tripeptidek építőelemét képező 1-amino-ciklopropán-karbonsav-származékok enantiomer keverékeinek enzimes rezolválására szolgáló eljárás.
709815/80
A találmány tárgyát sz igénypontokban meghatározott l~amino~
-cikiopropán-karbensav-származékok ensntiomer kőváré keinek retóivá kására szolgáié eljárás képezz.
Jimenez et al. [Tetrahsörön hetters 35/32; 5945-5948 {19945] sztereo·''kontrollált szintéziar Írnak le az i-smino-ciklopropán~·
-i-karbonsav-származékok enantlomeresen tiszta tormáinak előállítására ,
Fliche et ek [Synthetio Communications 24 (20) ; 2873-2876
1994}] leírják az (lar2S)- és (IS,25}-dehidrokoronámsav szintézisét két különböző regioszeiektivitásö észterét egymást köretek valamint hagyományos kémia alkalmazásával.,
Yoe et el, [J, Org. Chem, 57; 3525-3527 (1392} 1 o-stubstti teáit karbonsav-észterek enzimes retóivá iására szolgélé eljárást Írnak le.
Spero és Kapadia (ni Ctg. Cheto 81; 7399-7901 (1998) j aga-dlszőneztifcuáit aminosav-szármatokok enzimes retolvazásával megvalósított enantioszeiektiv szintézisét Írják le.
Az alábbi tripeptidek vagy ezek gyógyszerészeti lég elfogadható sói vagy észterei a hepatitis C városénak 883 proteézát gátié vagyöletek;
R1 ahol jelentése hidrogénatom, € vagy 10 szénatomos aril- vagy 7-11 ssénsteoos aralkriosoport, Hat- vagy Her-siki!-osoporr, s»sivek mindegyike adott esetben 1-6 széna romos al kit', 1-1 szénatomos átkozz-, 1-6 szénatomos elkenőiI-, hidroxi- vagy h i d r o z1-a1ki1-csopor11 a1, haleg énatomma1, halogénezett alkil-, nitro-, eiano- vagy ciano-aikil-esoporttal, adott esetben 1-6 ssénatomos aIkiicsoportéai szahszttreált amire» osoperttai, karbamoil- vagy (rövid széniénél alkils-karbamoii-csoporttel szabsztittálrak? vagy jelentése k’-C (O; - általános képlett aoil-, R’-O-Cirp- általános képlete karközi-, Fi-8 (R:p -C (O) - általános képiért karbamoil-, 8 — 8 bt}-C (S}- általános képletű tiokarbamoilvagy kl-SO:- általános képleté sznlfonilosoport, amelyekben Y jelentése
0)1-10 sxénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karhoz!-, 1-6 szénatomot aikanoii-, hidroxi- vagy 1-6 szánatomos a1kozi o aopor t1a1, ado11 e setbeη I - 6 s z énetomo s a1k i1c soporttal mono- vagy disznbsztitnált amino-osopörttai, karbamoil· vagy (rövid szénláneű alkil i-karbamoil-csoport·-tál s z ab s z t i t né11 í (ü)3-7 a zéna tomos c 1 k I os 1 k í 1 ~, 3-7 szénatomo s ο1ki oa1koz1vagy 4-10 szánatomos eikioslkil-alkil-csoport, amelyet mindegyike adott esetben hidroxi-, karboxi™, (1-6 szénatomos síkosig-karbon!l-osoporitsl, adott esetben 1-6 szénatomos slkiiosoportta! mono- vagy disznbsztitaált aminocsoporttal, karbamoil- vagy (rövid szánláncú alkil)-kar.· f) i r*> / te a®o i 1 - c » ο p o r t te cl s z vb s z te i te a a I te;
(ni) adot t esetben 1-6 szénatomos atkltosoportteat mono- vagy diszobsztltenálte aminocsoportef karteamoál™ vagy (rövid ;:nnznlánca aikit)-karteamoál.-csoport;
(ív) 6 vagy 10 s rónát onoz arái- vagy 7-16 s zénat omos aratkiscsoport, amelyek mindegyike adott esetben 1-6 szénatomos atkái™, hádrozi···, karteamoál···,· (rövid szénláncü atkái:-karba mo:s. i- vagy adott eseteben 1-6 szénatomos aikiscsoporttal mono- vagy diszubsztáteoélte aminoosoportot hordoz; vagy (v)Hete- vagy Hete-(rövid szénásod atkái)-csoport, amely mindkét csoport adott ecetben 1-6 szénatomos atkái-, teidroxi-, karteamoál-, (rövid szénlánon alkáli-karteamoálvagy adott esetben á-6 szénatomos atkáicsoporttat mono™ vagy dászobsziáteaálte aminocsoportót hordoz;
id jelenrése hidrogénatom vagy 1.-6 azénatomos alki1-csoport; sorai a fenntartással hogy tea
R: jelentése Karteemoil- vagy táekarteameit -csoport; akkor sd (iá; jelentése csak clkloslkori-csoporttebi eltérő lehet; és ki jelentése hidrogénatom vagy i-r szénatomon aikiscsoport; jetentéee i-8 szénatomos sikál-, 3-7 szénatomon oáktoaskitvagy 4-10 szénatomos cáksoatkll-alkál-osoport, amelyek mindegyike adóst esetben hidroxl™, 1-6 szénatomon alkoss.···, 1-0 szénatomos alkál-táo-, karteamoát-, (rövid szénlancd atkái)-karteamoál6 vagy 10 szénatomos árit- vagy 7-t6 szénatomos ara .1 ki 1c s opO r t te a .1. s z ohs a te á te n á t te;
jelentése b2<í-Cáh-, Ri''~bK~, te-C~ vagy Rrö~S- általános kép/•ne; som letö. csoport, amelyekben tfe jelentése adott esetben telítetlen 3-7 szénatomot cikloaikll- vagy 4-1.0 szénatomos oikloalkii-aikil-csoport, amelyek mindegyike adott esetben ni csoporttal mono-, dl- vagy trisznbsztitnalti vagy
7r; jelentése δ vagy 10 szénatomon aril- vagy 7-lé szénatcmos araikilesöpört, amelyek mindegyike adott esetben R'n csoporttal mono-, dl- vagy tris zsbe éti teái t; vagy
Ti'' jelentése Hét- vagy bet-(rövid ssénláncú alkii}-osoport, amelyek mindegyike adott esetben 37 csoport tál mono-, dl- vagy trisznbszt i tnalt; ahol mindegyik R2; jelentése egymásról raggallenöl 1-0 szénatomot alkii-, 1-0 soénatomos ai.koxi···, rövid szénláncö alkii-tic-, szalfonil-, nii.ro-, hidroxi- vagy m er kaptοo sοport, halogénétcm, na i ogén esett alkii-, vagy adott esetben 1-6 szénatomos a!ki1-, 6 vagy lö szénatomos aril···, 7-lé a sása romos aralkil-, kot- va g y Hat-(rOvid s z ο n 1 á η c ú aIk11}-osopertla 1 mono- vagy ezströsztit célr aminoosoport; adott esetben l-ö széna romos alkii-, « vagy lö szénatomos aril- vagy 7-17 szénatomos aralkil···, net- vagy Rét-{.rövid széniétől alkii}'-csoporttal, mon os moss 11 tus 11 ka mámor 1 - csoport.? t ovabbá kartoni-, karbon1-{rövid ezéη1ancn alkii}-, 6 vagy szénatomos aril-, 7~14 szénatomos aralkil-, vagy Het-csöpört, ee az illető aril-, aralkilvagy Hét-csoportok adott esetben iö2 csoporttal ζηηο s 2gb sz títná1t a k; ahol
H<;'· jelentéae 1-6 szénatomos alki.l 3-7 szénatomos cikloslkli™, 1-n szénatomos aikozi-, adott esetben
1-6 szénatomos aikilosoporttai mono- vagy d.i~ asnbsztitnáit ammocsoportf szülfőniisznlfonil-{rövid szénlancű aikii)-, nitro™, hidroxi- vagy menkaptoosoport, halogénatom, halogénezett alkii-, karnoxi ···, karbonéii ···, (rövid széniáncü alkil)-katbamoi 1 -csoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos aikilosoporttai sxnbsztitoáit Het-eaoport;
RJ' jelentése hl drogéria ont 1-6 szénát omos aikii-, 3-7 szénatonos cikloslkil-f 2-6 sxénatcmoa alkenii- vagy 2-6 azénatomos alkinilcsoport, valamennyi csoport adott esetben halogénatómmal szabszfitnála„
Λ leírásban at egyes megjelölésekre, amennyiben azt másképp nem említjük, az alábbi meghatározások almaimaxandök;
Λ „ki, k2 és P3 jelölések at aminösav-marabékok helyzetét matatják a pepiid analógokban a C-termináiistól kiindulva és az h-terminális felé haladva; példán! a Pl a C-terminálístol számított első helyet jelöli, a P2 a C-terminálIstői ki indáivá a második helyet jelöli, és Így tovább (lásd: in Bergen és 11 Scheohtery Transaotions of the Boyai koelety London, serien B2S7, 249-267 fbCb.
ét m-aminosavak jelöléseit az A táblázat tartalmazza;
A báblássat,
Aminosav | Szimbólum |
1 amzno-ci klopropáaksrbonsav | hona |
elán in | nla |
ama
A „naiogérh'' meghatározás az itt alkalmazott értelemben a bróm-, klór-, fluor- vagy jodatom közöl kiválasztott halogéngyököt jalatti.
Az itt alkalmazott ártalomban az „1-6 szénatomos alkilb vagy a „rövid széniénél aikilw kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban egyenes vagy elágazd láncú, légfeljobb hat szénatomot tartalmazó alkilgyököt jelent. Például ilyenek a metál-, etil-, propil-, boti!··, terc-bati1~, nexii-, izonropilezekbatil-, izobntil- vagy a tero-hatii-csoport.
Az itt alkalmazott értelemben az ,,ü~7 szénatomos oi kínai ki 1 kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombinációban báromtól hétig terjedd számú szénatomot tartalmazó ezklealkiigyékct jelent, Péidáni ilyenek a czkiopropzi-, cikiobomii-, cikienantil-, cikleteszi- és a clkloheptil-csoport. Ide tartoznak még a „spiro-ciklasos csoportok is, példáéi a spiro-ciklopropii- vagy a sp 1 r o.....ciki oh a. t i 1 - csoport:
vagy
A „telitetlen cikieaikii meghatsrc dán! a oikXohexenil-csoport;
k;; -n e * m ; o. t * <
V'
J éz itt a 1 kaimazott értelemben az «4-10 szénatomös alkhl-cikioaikil^ kifejezés egyedül vagy másik gyökkel kombináéióban egy legfeljebb fia szénetomoe alkilgyökkel ősszekapcaolt haromkői hétig terjedő srácé szénatomot tartalmazö oü.kloalkiigyökot jelcet. ilyenek példáéi a elklopropi 1 -met.l b··, cikiopentii-et 11-, tikiohexál-metii···, ciklohexil-etil- v-agy a oikloheptii-et ii-csoport <
Az itt alkalmazott értelexben a «2-10 szénatomos alkenii kifejezés egyedül vagy másik gyekkel kombináciéban kekkétől tízig terjedő szarná szénatomot tartalmazó olyan, fentebb meghatározott alkilgyököt jelent, amely meg legalább egy kettes kötést is tartalmaz, ilyenek példáéi, az allil- és a vioiicaoport,
Az itt alkalmazott értelemben ez «1-0 szénatomos slkanoiJA'' kifejezés egyedül, vagy másik gyökkel kombinációban egyenes vagy elágazó láncú, egytől hatig terjedő száma szénatomot tartalmazó 1-űXő-alkil-gyököt jelent, Például ilyenek e formál™, aeetil™, propióril™, izóbntiril- vagy a. hexanoilesöpört és hasonlók, óz itt alkalmazott értelemben az ,á.-l szénetomos alkomig kifejezés egyedül, vagy másik gyökkel kombiné óiéban -0-(1-0 szénatomos alkil) gyököt jelent, amelyben a fenti meghatározás szerinti alkil-rész legfeljebb hat szénatomot tartalmaz. Példáéi ilyen alkcxiosoportok a metexi-, etexi-, propöéi™, izooropoxi-, hatóéi™ és a tero-butozl-osoport,
Az itt alkalmazott értelemben a „3~? az én a romos el ki ősi közli' kifejezés egyebei, vagy másik gyökkel kombinációban egy oxigénatommal összekapesolt háromtól hétig terjedd számú szériát omot tartalmazd clkioalkílgyökdt jelent. Ilyen például ez alábbi képiét á csoport:
,··-' X..A „6 vagy 10 azénatoros ariJA kifejezés az Itteni értelemben egyedül vagy másik gyekkel ke?nbinéclóban vagy egy 6 szénatomét tartalmazó monoéi,kiazon aromás csoportot, vagy agy 10 szénáiéról tartalmazd bioi kiűzés aromás csoportét jelent. Ilyenek például a feni!-, 1-nafti.l- vagy a z-nafti.I-csoport.
A „7-1.6 szénatomot araiki 17’ kifej esés az Itt a lkaira zott értelemben egyedül vagy másik gyekkel kcmbináoiőtan. a fenti meghatározás szerinti 6 szénatcmoz vagy 10 szénatomos olyan árucsoportot jelent, amely egy alkilozoporthoz kapósé;óéik, amely a iái lesöpört a fentebb meghatározottak szerint egytől hatig terjedd számú szénatomot tartalmaz, A 7-16 szénátomoz araikiicsoportok közé tartozik például a benzin-, a bot11-fonti - és a naftíi-metil-osopert., éz „ami.no-ar a i ki 1 kifejezés az itt a lkaira zott értelemben egyedül vagy másik gyökkel kombinációban egy eoo.noosoporttal szuhsztituái.t 7-16 szénetomos araikilosbportot jelent, amilyen például az alábbi képiéin smino-aralkil-csoport:
A „(rövid szánláncú aikilj-karbamoil kifejezés az itt alkalmazott értelemben egyedül vagy másik gyökkel kombinációban a
nltrogénatomon egy i~S ssénatomös alkiiosopörttal szoboztlteáit karbamöilosoportot jelent? ilyen példáéi az alábbi Képlete csoport ;
A „karbozr~irövid széniáncé alkil) kifejezés az itt átkelne zott ár te leniben egyedül vagy másik gyükkel kombi náci óban olyas karboxioseportet (COéH) jelent, amely egy fentebbi meghatározás szerinti rövid széniáncé alti 1 csoporton keresztéi kapcsolódik, és Ide tartozik példáéi a vaj sav,
A „heterooíkleeos vagy „Hét kifejezés az itt alkalmazott értelemben egyedél vagy másik gyökkel kombioáóiéban egy vegyértéké gyököt jelent, amely egy öt-, hat- vagy héttagú telített vagy telítetlen (az aromásokat is ideértve), egytől négyig terjedd számú, a nitrogén-, öregén- és kénatom közéi, kiválasztott heteroatomot tartalmazó haterocikínéból egy él drogéra som elvonásával keletkezik. Továbbá a „Hét kifejezés az itteni értelemben az előzőek szerint megtatározctt olyan teterooiklest Is jelent, amely egy vagy több másik gyűrűvel, heterociklusos vagy más gyűrűvel kondenzalddofct, A megfelelő heseroolklnsos közé tartozik a pirrolzöin, tetrehidrefurán, tiazoiiöin, pírról, tiefén, dzazepin, XH-imiöszol, Izoxazoi, tiazol, tetrazol, piperidln, 1,4-ölozán, 4-morfoi.in, pitidin, pirimidin, tiazoio;4, Ιοί pitiéin, kinolin vagy az indol vagy az alábbi képleté betöröd kiások:
A felet-(rövid szénláncú áltól}* deghatározás az itteni értelemben egy fentebb meghatározott heterociklusos gyököt jelent, abély egy egyenes vagy elégető láncúi s fentiekben maghatározott 1-6 szénatemos alkfleseperton keresetül kapcsclödik, A Hét-{rövid szonlánoá áltól) csoportok közé tartoznak példán! az alábbi képletnek:
é „gyégysterészetileg elfogadható eaeter* kifejezet ez itt aikainazntt érteledben egyedül vagy másik gyökkel kotfeinácidban olyan (!} általános képleté vegyélet észtereit jelentif amelyekben a éoleküla bármelyik karboxifunkcióját; de előnyösen a C-terminális karboxi-funkcióját a! kcxi-karbonil-funkcié helyettesítő az alábbi általános képlet szerint:
amely képletben az
R észter-maradék jelentését az aifciicsoport (például detil-, etil; propii~f terc-batil-' vagy boti lesöpört}, aikoxl-alkll-csoport (például oetoxf-metii-csoport} f alkoxi-eoil-csopo r t (pé1dáη1 a oetοχ1eme t i1-o sopo r t}, a r a 1k11e soport (pé1dén1 bentilesöpört)f arii-oxl-altól-oscport (példán! fenoxi-mbtilcsoport} vagy adott esetben halogénétómmal, 1-4 szénatomos aikii- vagy .1-4 szénatomon alkotócsoporttal szubszt ituált árucsoport (például fen alcsoport} közül választjuk ki.
Egyéb megfelelő prodrog-észtereket lehet felélni a Design of prozírags, szerkesztő: H, Bunágsarö, Ezsevier (1985) eimu szakkönyvben. Ezek e gyógyszerészet Heg eliogaöbafö észterek, be. ezeket emlősnek injekcióban beadjuk, in vivő rendszerint hzárol!zárnak, és ez (1) általános Képlete vegyeletek sav· -formájává alakulnak át,
A lentebb leint észterekre tekintettel, amíg másként meg nem határozzuk, a bennük jelen léve elkizesopertek előnyösen l~i6 szénatoménak, különösen r--é szénatomosek. Az ilyen észterekben jelen léve bármelyik orzlesepert előnyösen egy feni lessportos tartaimaz.
Ezek az észterek különösen 1-16 szánatomos elkil-észterek, szubsztitnálatlan benzii-észterek vagy legalább egy helegénatoméul, l-Ő szénatomon alkil- vagy 1-6 széna temet aikosi-, nitro- vagy trzf Inéz~metál-csoporttal szubsztitnált benzol -'észterek lehetnek.
A „gyógyszerészet ileg elfogadható só' kifejezés az itteni értelemben a gyógyszerészetileg elfogadható bázisokkal képződő töt jelenti, Á megfelelő bázisok közé tartoznak a koiin, etanoi-amin és az etzlén-áiamzn, A nátrium, kálium' és a kaicium···sok ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak [lásd: S,H< Sirge et az,, o, Pharm, Sói,, vő, 1-19 (1977)1, el jelentése oikiopropil-gyűrű, amelyben az 1 pozíciójú szénatom A kentigarációjú.
rozs:
:·>·· A ··*·. ξ*·'; *$ ;
...mi ,at
PG v APG-P2
APG~-P2-~“P1-~CRG ~CPG 4- APG~
SPG~
CFG xís·
így
...-Rí
,.m
RÍ
V %
R1 W az észterhez.
a) Röviden, a (VXal általános képlefd kétszeresen védett malonátót és a [vizű X,2~dihalogén~alkánt vagy a (VIc) gyűrűn szulfátét [amelyet X„ Sürgess és Chnn-Yen RE, üynthesis, 1463-1467 {ISüü} közleménye szerint szintetizálunk] oázises körülmények kőzett reegéitatva megkapjuk a (Vld) általános képleté diésztert.
5on.svK<;
•tót
b) Se utóbbi kissé gátolt észtert regloszelektiv hidroHzlasoi a (VIe) általános képleté savvá alakítjuk át.
e) Ezt s (vlet általános képleté savat turties-lebontással a (VXf) á Ital ásó s képleté .1 -ami no -- c 1 k 1 opr op á n ~ ka rn ο n. s a v - a z á r ma ,z e ko k récém. keverékévé reagálhatjak, amelyben az ró szabsztitasnx s karbo-xicsoporthoz árit térállása, Ennek a szintézisnek Spéeilikas megvalósítását a ló kiviteli pólósban Írlak le.
ót Alternatívaként, a ;'Vle) általános képleté savból egy megtelelő halogéneddel ír*Cl; vagy alkohollal (E*Onj szelektív észtetszéssel előállítják a (Víg) általános képleté éleszt ért, amelyben a P* észter kompatibilis a E észter szelektív nidroii···· zisével. A E észter hidrolízise a (Vih) általános képleté sava t e r e dmé övezi, t; A (Vlh) általános képleté savat Cartias-lebcntásssl a (VXi;
általános képleté 1 -amino-ci kleprepán-karbensav-származékck rezem keverékévé reagálástjak, amelyben az só szabsztitaens a karbozicsoporthoz anti téráliásű. Ennek a szintézisnek speoifikáz megvalósítását a 14, kiviteli példában Írjak lé.
A (Vilii) általános képleté vegyéletek {amelyben é jelentése vIn11csoport, és ennek térállása a kafhoxicsoporthoz szia} alternatív szintézisét az alábbiakban Írjak le,
> ,·· V
?. reakoiővázlat
Ph 'hl' cogp
Hűi ,,Rai
Ph'
R V7·····
Á X
Ν’ CöyP
R~H. alkil, ars!
víní) sx/«” a2 észterbe;
b, c, d, ..x
HCi» Η2ΙΨ \V
X
CO2P ymh 'W 32 észterhez
A kereskedelemben beszerezhető téllé) áltaiánon képleté isd.nt a hViib) általános képlete 1, á-dihalogén-butánnal bázis jelenlétében. reagáltatva, majd a keletkeze (Vllc) általános képlett! Imin hidrolízise okán megkapjuk a (Viid) általános képlete végtermékek, amelyben az a.l Íz lesöpört a karboxicsoporthoz szán térál.lásá, Ezt az eljárást a 15. és Iá. kivikeli példákban motatjuk be.
Valamennyi fenti, az 1 szénatomén enantiomet keverékeket plie és Viid; általános képieké vegynietek) rezoiválásáé a kevet ke ző médοn vége z z ük:
enzimes elválasztás (13., I?. és 20. kiviteli példák) észterázzai.
A rezoiváiás után az abszolút konfígnráeiő meghatározását a
1.1, kiviteli, példában leírtak szerint végezzek.
A rezolválást és a sztereokémia meghatározását ugyanígy lehet végezni azoknál az 1 szénatomon enantiomer keverékek esetében is, amelyekben a Cz szabnak bt neon a ka tkom lesöpört hoz antl 'ítSSZSZSS téréiiásű (VI1 általából képleté vegyületek}<
Kiviteli pél dók.
Az igénypontokban meghatározott eljárésokhoz nem Kapcsolódó példák tájékoztató céllal kerülnek bemutatásra.
A. találmányt a következő, ennek elteled, körét nem korlatozé kiviteli példánké1 mutatjuk be.
A hőmérsékletet delelne fokban adjak .meg. Az oldatok százalékos összetétele téneg./térfogat arányt fejez ki, óig az oldatok aránya, amíg más; ként meg nem határozzuk,, térf ogat/tat fogat viszonyt jelent, A mágneses magrezonancia spektrumokat (HAH· Bruker 400 MHz spektrométerrel, vesszük fel, és a kémiai eltolódása. értékeket (S) parte per millión (ppm} értekekben adjuk oeg. A fiash-krooatoetáfiát a still-fále kromatográfiás technikával ík,C< Stili et al,, a, Org, Chem,, 43, 2923 (1973}1 szilikagéien (Sitt} végezzük,
A kiviteli példákban a következe rövidítéseket alkalmazzuk:
Bn- benzil-'í Boo-: tere -bút oxí-karbonéi- [MeglOC (0) -1 ; BSA- szarvasmarha szeruoal tansün (bovine seruo albumán); CBABS- 3-((3-koiamido-ptopii} -dioetil-aomőníoj -1-propánsxuifonát; DBS··· 1,8-diazabíoikio(5.4 , uj undeo-ü-én,; DCM-CipClz™ metilén-diklorid; DBA D'~ d l e t i I - a z o d i k a r be a 11 á t; DIÁD- d 1 i topr op i 1 - a z od l ka r b ox i.iát; HIEA- dietíl-aoin? BIBBA- diizoprobii-etii.-sol.n; DMA?- 4-(dimet i 1 - ami no} - p i r i d i n; DCC - d 1 o i k 1 oh e x i I - ka r bőd i í old; DM 3k:: 1,2 - d 1 oetoxi-efán; DMF- H,D-dimetil-formaoid; DMSta dimetíi-szaifoxid; DTT- ditio-treit vagy treo-1,4-dl.merkapto-2f3-baténöioi; DHium d i f en i 1 - f o s z f o r i 1 - a z 1 d; Bel A- etilén- d i ami n -1 e t r ae o e t s a v; bt:::
etil-? Stök- etanol? EtOAr- ev.il -ecetét? Ftsö- dietii-étar; HATVA [ö- (7-aze-henztrizzói-1 -11} -1,1,3,B-tetrametil.-órdvciomj -hetétiooro-hoezrát? HPLC- negyhétékonysagó fgiyedéhkremetogz'áf ie; M3ztrceqapoKtrosz képié (MALFI-TOF; Mátrix Assisted Leset Disorption leni zation-Time oi Fii eh t? FÁS: Fást Atom Sombaráment ; LAH- IIttom- (tetredidridoborat (Irt) j? he^ macii·····? MeOH==: metenel? ito
2-IS-morrorinö} -eténsznifonsev?: MaHMSS— nátriam-hisz tlrimetil-szil11}-amid? HMM- M-met11-motfellő? IMF- h-metil-pltrolidin? Fr- propil-? Sose- 3-karboxl-prop.ion.il-; PMA- 4 -nit.ro- an.il in vagy p-nitro-end.Ii n ? TBAF- tetrabVitil-hmmőniom-floor id; FF1F;:: 12-íId-l-benzttiszelii}-1, 1,L2-tetrametil-orénlunb-tetraflooro-botét; TCEP- trisz{2-karbozi-et11}-foszidn-nzdroklorio? TEAtri f ioot-eeet sav; THF-: tetnehidrofnrsn; US- triizopropil-szi léé; TLC> vékony rét eg-kt evest egrá fis? TMSE- tr imetii-szí iil-etii-; Ttts-BCl- trisz(hidroxi-metil}-amino-metán-hidroklörid.
g, példa;
iSuíOgC OOyíhe
pí 50'. > vtzss HaQH
SnEtsNCS
ButGgC'’ XSÖgt8.u <Be>
5} f8uOK. H yO E!2<>
Ö'C-Í6! ombaröm
r) B3N, DPPA, benzol utána 2-(trimeíit s.?tö$)-aunöi -------------,-------------------....-----Péyái-^/0
(Ba) stíl tó 1.0 M T W
THF ezc&ehöTO - 'otraiás
,.·~χ.
V '
Axpdm síi; moh a? (RRXCSSi osbvmsvorékher
a) 21,0 g ( 92,19 mmol) benzzi-triótil-ammoniem-kiorrdot adunk 92,4 g nátrium-hídrontd 135 mi vízzel készített {50%-osi oldá tóhoz, majd a kelet kezd szuszpenziohoz egymás után 20,0 g (92,47 tanéi) dii terc-butü) mtelonátot és 30,0 g (138, 93 mmoll 1,2'dibrdm-bnxánz adunk. A reekeióeiegyet éjjelen át szobahőmérsékleten Intenziven keverjek, majd. jég és víz elegyek adjak hozzá, A kapott elegyedi a nyersterméket metilén-dikloriedai haremazöros eztrakeiden 1 izoláljuk, majd az extraktamet vízzel háromszor és telített vizes nazzlum-klorid-oidattai egyszer mossuk. A szerves réteget magnézium-szoliáton szárítónk, szórjuk, majd az üld anyagokat ledesztilláljuk, A maradékot tlash-'krdmatográfiával tisztítjuk □ cm, eiuens; 2-47 dletilesz te/se étert tartalmazd határ·}, ekkor megkapjuk a kívánt (9c) képietü cikleprcpán-származékot. Kitermelés: 19, i g (70,7 mmol), az elméleti érték 76%·····a.
•'K-'KMB spektrum (CDClm : n ppm ::: 1,78-1,70 (m, 16} , 1,47 a, OH), 1,40 (s, 9H), 1,44-1,00 (m, 1H) , 1,26-1,64 (m, 3H) , 1,02 (t, á-7,OHz, 3H) ,
b) 0,71 g (50, 7 0 mmol, 4,4 ekvivalens} kálium-1 ero-bu teáid. 100 ml dietil-éterrel készitett sznszpenziéjéhez: 0®C hőmérsékleten hozzáadunk 27 0 >.;) (1(3,60 mmol, 1,1 ekvivalens) vizet, 5 perc eltel re után 7, 67 5 g 717,77 mmol; (9c) képlett; dl észter 10 mi dietli-éterrei. készített oldatét adjuk a sznszpenziohoz, A reakoióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és víz eisgyéba ontjuk, és dietl1-éterrel háromszor mossuk, A vizes téreget 0*7 hőmérsékleten léé vizes oitromsavoldattal savanyítjuk, majd ezzi-acezáztál háromszor ettraháijuk. Az egyesített szerves réteget vízzel kétezer és telített vizes nátrium-klorid-oidattsl egyszer mossuk, A szokásos kezelés után (szárítás nátrium-szulfáton, szűrés, az Ilié anyagok leöeszt 1.1.látása) e kívánt (Od) képleté vegyüietet halványsárga színű, olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés: 1,66 g, (0,66 mmol?,ez elméleti értek 64z-a,
31-6HH spektrum (üDClő; 6 ppm - 2,00-2,03. (m, 1H) , 1,96 (dd,
0-7,6Hz, 0,2Hz, In), 1, 01-1,70 (m, In), 7,66 (dd, 7==:3,0hz,
0,2Hz, 31b, 1,63-1,56 (m, 16}, 1,51 (s, 96} , 1,0 (t, 0-7, 25z,
56) .
e) 2,03.7 g (0,414 mmol) (9d) képietű sav 32 ml vízmentes benzollal készített oldatéhoz egymás után hozzáadunk 1,50 ml (1(3,76 orr-r mmol, .1,14 ekvivalens) trietii-amint és 2,20 ml (10,21 mmol,
1,08 ekvivalens; dlzenil-íoszforii-szidot (DPRA), A reakcióalegyet 3,5 érán át vlsszefolyető hüto alatt melegítjük, majd 2,70 ml (18,84 mraoi, 2,0 ekvivalens} 2-{tremeti1-esi1i1}etanéit adunk hozná, A vi.sszafeiyé hűtő alatti melegítést meg éjjelen ét folytat jak, maid a reekoldelegyhez dietil-étert adnék, A kapott oldatot 101 vizes citromsavoldattai, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogen-karbonát-oldattel, lemét kétezer vízzel, vénái teiitett vizez nátriam-klorid-olhattal mossak, A. szokásos kezelés után (szárítás magnézium-szoltáton, szűrés, az Ilié anyagok iedesztiliálása} a maradékot fiashkromafográfiávai (3 cm, eluens: 101 etil-aoetátofc tartalmazd hexán· tisztítva a kívánt (se) képleté fcarbamátor halványsárga szint olaj formájában kapjuk meg. Kitermelés: 2,00 g, (7,08 attól}, az elméleti érték 341-a.
Tömeg spektrum (48-RAB; 380 (HH :) , ui-BMR spektrum. (CnCIK : $ ppm - 5,1 (széles s, 1H), 3,10-4,13 öt, 2H) , 1,00-1,38 (m, 48), 1,45 (s, 90} , 1,24-1,10 (m, in),
1,00-0,90 öt, OH), 0,03 (a, 9H) , d} 253 mg (0,783 mmol} (9e) képleté karbamáthoz hozzáadunk 010 pl (0,94 mmol, 1,2 ekvivalens) i,0M tettahidrofurános tetrabatil-asvsénitm-fltorid(TBAR) -oldatot. 4, 5 óra reakcióidé eltelte után további 020 μΐ (0,03 mmol, 0,8 ekvivalens) I,0M TBAF-oidstet adunk hozzá, majd a reakeiéelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, végül 30 percig vlsszafolyatd hűtő alatt melegítjük. Az elegyhez etil-aoetátot adónk, majd egymás után vízzel kétszer és telített vizes nátrium-klo.rlöve sn a··· se oldattal egyszer mossak, A szokásos kezelés után (szárítás magnézioz:-azal taton, szórás, az illő anyagok leoesztiilalása} a kívánt (9f; kápletó amint halványsárga színá folyadék formájában Kapjak meg. kitermelés: öá mg, (0, 453 mmol),az elméleti érték kb-m hf-HMH spektrum (CbClul ; 5 ppm - 1,00 (széles s, ok, 1,60-1,4 0 (m, hl·, 1,47 le, OH; , 1,31-1,20 (m, 1H), 1,14 idd, JM:,lHz,
7,3Hz, 1H) , 1,02 idd, J:::4,iHz, 0,2Hz, UH, 0,04 It, ű'-7,3Hz, 3B;., feew-Sufeil-i pl A, Ok) / -x-^intí-R-^kiX-gXkXöiíku^íá.X'· (& S, példából) kémiai. rmzolválése
Az izomereket osziopkromatográriával választjuk el egymástól, 0,50 g (25,00 mmol) az: 9. példából származó lse} képletó vegyulethez hozzáadunk 26 mi TBAf/Tüá oldatot, majd, áz elegye! 4 5 peróig visszafolyato hű tó alatt melegítjük. A lehull reakcióeiegydez etil-aeetátos adunk, majd vízzel háromszor' és telített vizes nátriom-klorid-öldattal egyszer mossak, A szerves fázist magnéztum-szniféten szárítjuk, szűrjük, majd az fiié anyagokat iedeeztilláivá a szabad amint vliagossárga színű olajként kapjuk meg, A szabad amint feloldjuk 120 ml vízmentes méfiién703815/SÖ
-dikloridban, majd az oldathoz egymás után 8,5 mi {77,57 mmol) h-metíi-motfolint (0HH1, 10,08 g (27,15 zrol; (4) képletü vagyaié t e 1 (a 4 . pólóéból) és 11,78 g (31,03 mmο1) Hale- reagenst adunk, A. reakeiéelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az előzőekben leírtak szerint feldolgozzuk, A nyers olaszteteomer keveréket flash-kromszograrlévai választjak ei (eluens: hexén/dietiI-éter 25,75(, A (lOaj képletü dipeptid (a kevésbe polárisán eluálédó folt) fehér színű hab, kitermelésed, 42 g, az elméleti érték 84%-a, A (10b) képletü dipeptid (a polátiaebfean eluélddé tolt) elefánttsont színű hab, kitermelése; 4 g, az elméleti érték 57%-a. Mindkét izomert elválasztottuk, azonban az abszolút sztereekémiéjak még nem ismert.
A (10a) és <IGk) képleté vegye letek abszolút eztereekémiéjának stegba tár étára ár iáaart tefeé-batrl™( (XJQ -asriré--etil-eiklopmepén-kerboxilátj -tel vele kormléciéval
RR Izomer
A közvetlen öeszehasenlítáe vékonyréteg-kromatógráfiával, nagyhatékonyságú felyadékkrometográfiával és mágneses magrezonancia vizsgálattal történt.
A. Charette, a Montreali Egyetem professzora. szerint a · 7a) képleté vegyüiet abszoiüt konfigurációja a. képletnek megfelelő, és ezt röntgen-krisztallográfiái vizsgálattal határozták meg {ük Aon ühem, Sor., llff 12721 (1295)}. 13,2 mg <0,040 mmol} illa) képlete vegyüietst feloldunk 240 pl ÍM étii-acetaton hidrogén-kiorid-oldatbán, majd mintegy 4 2 őrén keresztül keverjük az oldatét. Az elegybel az Ilié anyagokat teljesen XedesztíHáljók, ekkor a. (11b? képleté vegyül etet halványsárga színé paszta formájában kapjak meg., Ezt az anyagok a 10, példában leírtak sze~ tirit kapcsoljuk '1.8 mg (0,049 mmol) {4) képiéin vegytiietiel, és a kapcsolást 20,3 pl (0,185 mmol} ü-met 11 *aor telin és 21,1 j«g (0,058 sittel} HATÓ segít Ságéval mefiién-dt kloridos oldatban végezzék, A nyersterméket 1 lash-ktomatográ f iával tisztítva elásná: hexán/diet11-éter 50:50} a 011c} képlet n dl pepii dér. olaj formájában kapjak meg, kitermelés: 7,7 mg, az elméleti értek 315-a, Vékonyréteg·· ktomatográilés, HPI,C és PHk-vizsgálat szerint a {11c} képiéi. 0 vegyüietet azonosnak találtuk a IQ. példában előállított kevésbé poláris {10a} képiéin vegyiiettei, ennélfogva a (10a) képié tű vegyülőt abszolút konfigurációját, amely (00,1.81, azonosít ettek ,
MegSt
X
N COgtSu < <X2&) képX^fcű eXóáXXi.éáss
1. TFA.CPG Q VZ
2. vizes NaOH, THF* <Böc)2 / (fe) (12>>
z,6 g (7,83 mmol) (9ei kenieiO karbonátot (az 0- példából} ttif lucr-ecetsavban keverünk 40 percig O';'C hőmérsékleten, Az elegyedi az illő anyagokat ledssztilláijak, a maradékhoz 10 ml tetrahidroíntánt adónk. A kapott oldathoz 700 mg (17,5 mól· nátrium-hidroxid 8,8 ml vízzel készített oldatát, majd 2,01 g (9,44 mmol, 1,2 ekvivalens? dl{tero-botii}-díkarbonát 18 ml teirahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A teakoroelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük (közben 10% vizes nátriammravapoo 'hidrexid-Oldet szükség szerinti hozzáadásé vei a pR-t állandóan értéken tartjuk) majd az eleqyhez vizet adunk, és diétái-éterrei háromszor mossuk, A vizes fázist 0°C hőmérsékleten 10% vizes oltromsavoldattel savanyítjuk, majd etII-acélátfal háremszőr extránál jak. Az extraktomat vízzel, kétszer es telített vizes nárrium-klcrid-cidattel egyszer mossak, A szokásos kezelés után (szántás macnezzum-szalrázon, szűrés, az iiié anyagok leteszti.Ilátása) a kívánt (íze) képiéin.; sec-védett amíeesavat kapjak meg. Kitermelés: 788 mg, (0,344 mmol),az elméleti érték 44i-s. Ri-KMR spektrum (CéClh : § ppm - 5,18 (széles s, hit 1,64-1,58 Cm, 2«), 1,55-1,42 (m, 2R) , 1,45 (s, 9R) , 1,32-1,25 (m, ÍR) ,
0,99 (t, 3^7,3hz, 3H).
Metál [ -Í.-Boc-am.iuok-etrl'o£k.lopr«>péu'
H (12a)
0,3(1 g (1,31. mmol) (Ize) képleté Roo-származékot feloldunk d1e r11-etetben, ma j d £ r1s s en ké s zít a1t diet i1-ét ere s d1azo-metán-oldzitct adunk hozza 0vC hőmérsékleten, amíg a diazo-raezán csekély feleslegének sárga színe megmarad. Az elegyét szótanémérséklete:; 2 0 percig keverjük, majd az ilió anyagokat teljesen iedesztiiiáljak, A (Iztd képleté vegyület színtérén olaj. Kitermelés: 0,32 g, az elméleti érték 100%-a, •Ή-ΝΗΗ spektrum. (CSClj) : 8 ppm 5,1 (széles s, Uh,
33), 1,02-1,57 {m, 23], 1,55 is, 85) , 1,53-1,43 (m, 23} , 1,281,21 (m, 23), 0,85 ir, 1X7, 36ζ, 35) ,
13, példa;
böSSlKfe] ·»&όΧν<ΧΑ®&
* az analízis ChiraIceYoö-8 oszlopon HaLO-vel történik ** egyéb észterek ipéIdául etil-észter) is elfogadhatók
a) Ű, 31 g Π , 27 mmoi} mezt!- ( 275, 257 / 213,2ο) ••I-Soo-amino-z-etii·· - c i k 1 o p r op á n - ka r b ox 1 Iát) ez;antlomér keveréket (a 12, pé 1 dá b é 1) feloldunk 3 ml acélosban, majd erős keverés közben 7 ml vizet adunk ez oldathoz. Az oldat pH-ját ö,öSM vizes nátrium-hidroxid-oldattai 7,5-re állítják, majd hozzáadnak 300 mg Álcalese enzimet [2,4b extraktum a Növő bordásk IndustriaIs cégtől], Az inkubálás alatt a pk-t stabilán tarjuk/ és a natrium-hldrcxid-cidat hozzáadásának ellenőrzésére pn-sztát titrátort alkalmazunk,. 48 óra eltelte után az elegyhez etil-acélától és 5 mi telített vizes nátr lum-Ízidregéu-karbenét-oidatet tartalmazó vizet adunk, majd a fázisokat elválasztjak, A vizes fázist 10% vizes sosavoldattai savanyítjuk; etil-acntáttal extrahál jak, v extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd át illő anyagokat lédesztül éljnfc. A (13 a } kép1e i ü sa v kitenmelese: 4 8 f5 mg . Az a b s z ο 12 i sztereókémiét a 10. és a Ii- példákban leírt korrelációsai határozzék meg <
b) a (13a) képietü vegyüiet aiikvot részéből dietii-étoras oldatban előállítják a mer11-ésKiért, amelyet királis oszlopot (ChiralceÍ73o-H, 2,51 1 zopropl 1 ~al kohol/hexán, ízökratikas körülmények] alkalmazva HPLC~vel analizálva ati találtok, hogy Siti arányban tartalmazza át fid, 23)-izomert.
• 1 -émino-2 -e t.il -olklopr opán - karbonsav
M
MOgC OOpBu (Sd>
etil ártasz ésrteüxn
c)DBU. 8r
OH3C-N szsbahöm.
atiiiOaC- 'COatBu <X4&>
efsíártáaz észterhez x^~ <5) π-’A, CHX2 V szobahöm. ·».·..·<; ·..· u ,.Λη
U4fe} es E&N. DPPA, ben2OÍ, utána 2-(fomet!!-srtii!}~stónei fonvás sdiiQX
(íte) t,0 Μ TBAF
THF szsbaböro -forralás élílÍÖX
HZ (14d)
ÍXW.ű; etil snt: s savhoz
A 3. példában leírt (Sd) képietü savból indulunk ki:
1,023 g (4,77 mmol) (5d) képietü vegyület 25 ml acotonittéllel készített oldatához egymás után hozzáadunk 360 μΐ (5/75 tűm;, tor:
·' ν' ί» mmol, 1,2 ekvivalens) DBU-t és €20 al (7,16 mmol, 1,5 ekvivalens) allil-bromldot. A raakcléelegyer 4 erén keresetűi, szobahőmérsékleten nevetjük, majd az illő anyagétat ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk dletll-éterben, majd az oldatot egymást kővetően 10% vizes eltremsavőldattal kétszer, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát el esttel egyszer, vízzel kétszer, végül telített vizes nétrium-klori.d-oldatt al egyszer mossuk. A szokásos kezelés után (szárítás magnéziumszulfáton, szűrés, az illő anyagok lebeaztilláiáaa) a kívánt (láa) képletű észtert színtelen olajként kapjuk meg, Kiterme1 e s ; 1, 10 8 g, (3,35 aszó 1} , a z e Íme le t i ért ék 91 % - a .
Tömegsport rum MS-FAB; 2 55 (M6'j , •l6-9M8. spektrum (ÜDCIP t ö ppm - 5,95-5,86 (m, 16} , 5,37-5,22 (m, 26), 4,76-4,55 (m, Ili) , 4,57-4,52 (m, 16), 1,87-1,79 (m, 16),
1,4? (a, 96·, 1,45-1,40 (m, 1H), 1, 33-1,24 tm, 36), 1,03 (t,
6—7,3Hz, 36).
d) 1,105 g (4,343 mmel) (14a) képleté észter 5 ml vízmentes rnetilén-dlkloriddai készített oldatához szebahémársékleten 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, A reakeiéelegyet 1,5 erén át szobahőmérsékleten keverjük, majd az Ilié anyagokat ledesztilláljuk, ekkor megkapjuk e (14p) képletű vegyületet. Kitermelés: 654 mg, (4,306 mmol), az elméleti érték 931-a.
Tömegspektrum MS-há.8; 199 (MHÚ ,
-966 spektrum | iüüül.P : 5 | pom - 5,99-5,79 (m, 16), 5,40-5,30 (m | ||
26) , | 4,71-4,6 | •2 (m, | 26) , | 2,22-2,66 (m, 26;, 1,95-1,83 (m, 16) |
1,84 | -1, 57 (m. | 26} , | 0, 98 | (t, Ü-7,36z, 36). |
353 | mg (1,36 | mmol) | (14b) | képletű sav 14,8 mi vízmentes benzol |
mse is ne lal készített oldatához egymás után 659 ul (4,91 mól, 1,14 ekvivalens) triet 11 -amint és 992 pl (4,60 síméi, 1,07 ekvivalens dllenll-foszforíl-azldot(Dekán sdunk, A reakcióelegyet viaszafolyató hó tő alatt 9,5 órán keresztül melegítjók, majd 1,23 mi (6,53 nmei, 2,0 ervlvaiens} 2- {trimetil-sziiil} -etanöit adunk hozta, Az elegyet éjjelen át vlsarafolyatő hűtő alatt melegítjük, Másnap ólat11-étert adónk hozzá, majd az szegyet egymás alán 10% vizes citromsavoleatzai, vízzel, telített vizes nátr í um-h1drogén-kar bo nát-oIda 11 a 1, vízzel kétszer, végű1 telített vizes nátrium-klorid-oidattal mossuk. A szokásos kezelés ötén (szárítás magnézium-szulfáton, sztirés, az illő anyagok iedesztlliálssa} a maradékot flash-kromatográfiával (5 cm, elnens; 10-15% etil-ecetétót tartalmazó hexáné tisztítva megkapjuk a (Idol képlezü karbamátoz, amely halványsárga színű.
olaj, kitermelés; 1,212 g (3,366 mmol}, az elméleti érték 90%-a. Tömegspekorom M3-FAB: 319 (MH'b ,
;7i-hMR spektrum (2021 y ; | 6 ppm -- 5,93-5,69 (m. | 19}, 5,32-5,20 (m, | |
29) , 5,05 | (széles s, 19 | h, 4,60-4,56 (m, 29), | 4,20-4,11. (m, 29}, |
1,71-1,60 | (m, 3.8), 1,37 | 1-1,22 (m, 16), 1,03 | (t, 0::::::::7,69z, 39} , |
0,96-0,66 | (m, 1B), 0,04 | (s, 99), | |
f) 267 mg | (0,610 mmol) | (19c) képlett karbamathoz hozzáadunk 1,62 | |
mi (1, | 62 mmol, 2, | 0 e kv 1 v a 1 a n s} 1, 0M | t a t r a h 1 d r o f u r án o s |
totrabutil-amménium-finorid(TBAF) -oldatot, A zeakoióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjek, majd 30 nercig viasza™ folyató futó alatt melegítjük,. Ftil-acetátot adunk hozza, majd a kapott oldatot vízzel kétszer és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk* A szokásos kezelés után (szárítsa mag'' íf$ssast cézium-szulfáton, szűrés, az illő anyagok leoesztiilálása} megkapjuk a kívánt (léd) képieta amint, amely halványsárga szína folyadék. Kitermelés: 122 mg (0,721 mm©!}, az elméleti érték 896-a.
-ÜMR | spekfram (CDŐ1P : S | ppm | 8,34-5,85 (m. | 1H5 , | 5,31-5,22 (m. | |
2H>, | 4,58 (d, 0===5,7Hz, 2 | H}, | 1. j | 75 (széles s, | 2K: , | 1,61-1,53 (m, |
2 a) , | 1,51-1,42 (m, 25}, | I, | 00 | (te, 0-7,3Hz, | 3ü= .< | 0,70-0,62 im. |
IS. példa:
S-fcil* t (íá?#.M/«Í~a^»ö=“2~viail~·
-kaazhomfXáé]
Pb
Ph W CögEt (ISa)
virtö W» az észtemhez
a) 4,62 g (41,17 mmol, 1,1 ekvivalenst kailum-tero-bnfősid 180 mi tetrahidrofarannal készített oldatához ~7S*C hőmérsékleten hozzáadjuk 10,0 g (37,41 mmol} (Itat képleten, a kereskedelemben beszerezhető Imin 45 ml tétrahldroinráhnal készített oldatát. A reakciőelegyet falmelegltjnk OŐC hőmérsékletre, majd ezen a hőmérsékleten 40 poréig keverjük. Szarán az elegyet isno ín re mát lehatjak -78 Ή hőmérsékletre, hozzáadank 8,0 g (37,40 mmoi) (13b) képleté 1,4-dibrőm-bntént, az eieyyet IV hőmérsékleten 1 erén át keverjük, ismét viaszahütjék -78 H hőmérsékletre, majd 4,52 g (41,17 emel, 1,1 ekvivalens) káiionfs.ro“óütoxidot adunk hozzá. Végül a reakciőelegyet egy vagy több érán át 0:'C hőmérsékleten keverjük, az illő anyagokét ledesztillál luk, ekkor megkapjak a (iSc) képleta vegyületet.
b),o),d) A (15c) képleté vegyéleteé feloldjak 265 ni dietil-éterpon, majd löt ml 1M vizes sósavaidétól adunk borrá. Az elogyet 3,5 őrén keresztéi szobahőmérsékleten reagáltakjok, majd a rétegeket elválaszt jak, a vizes réteget dletil-éterrel kétszer mossuk, végül telített vizes nátrinm-hidrogénkarbonát-oldattal lűgos.rtjnk. 3 kívánt amint dletil-éterrel háromszor végzett eztrakőióval izoláljak, majd ez egyesített extráktanokat telitett vizes nátrinm-klórid-oldattel mossak. A szokásos kezelés (szárítás magnézlam-szalfátón, szűrés, az illő anyagok ledesz ti Hálása; a tán a maradékhoz 107 ml. <748 nmei) 43 dioxános hldrogén-kiorid-oldatot adónk, Az oldószert ledesztiliéiva a (löd) képleté hidrokiorid-sőt barna színe szilárd anyagként kapjuk meg. Kitermelés: 2,407 g (12,87 mrnol;, az elméleti érték 343-a.
H-3MR spektrum (CbCij) : § ppn =;; 5,17 (széles s, 33) , 5,7 5-5,55 (m, 13), 5,58 (d, H17,z3zf 13), 5,21 (d, Hlö,23z, 13), 4,35-4,21 (m, 23), 2,77-2,70 (n, 13; , 2,05 (ad, -HO,43z, 10,23z,
13), 1,75 (dd, >7-5, 43z, 3,33z, 13), 1,3 3 (t, H7,03z, 33),
vlnil sz/o az észterhez
1,0 g (5,2 mmoi) (1 5d; képleta bidroklorid-sdt és 1,2 g (5,7 mmo 15 d 1 ( 5src-but i 1.} - d 1, karbonátot f e 1 o x da n k 30 ml h e t r a h x d r ofurábban, majd 0,13 g (1,04 mmol, 0,2 ekvivalens; 4-ídimefcxl- ami no 5 - p x r i d x n t1 OH A P) és 2,3 ml ( 15,6 mmo 15 d i i z op rop 11 - e t fi -amint adunk hozzá, A teakcxóeiegyex 21 étán keresztül keverjük. Hozzáadunk 4a mi eril-aoetátOt, majd egymás után telített vizes nátrfam-bidrogén-karbonáf-oldattal, 0% vizes sösavoidattsi és telített vizes nárrxnm-kiorid-oidattal moasak, A szerves fázist magbéziam-szuifáfón szárítjuk, szűrjük, sz Ilid anyagokat ledesztilláljuk, majd a sutádékor flash-kromatooráfiává 1 seiuaos; 15% etii-aestátof tartalmazd hexán; tisztázva megkapjak a (Ina) képlete terméket, bxtetmelés; 0,29 g, az elméleti érték 23%-a, H-dMH spektrum <0X11 ; d ppm - 5,30-5,72 (m, lb), 5,29-5, 25 (dd, a-17,2bz, 17,2nz, 1H5 , 5,24-5,1 (széles s, lb) , 5,10 idd, tofo,2Hz, s,2Hz, In), 4,22-4,13 (m, 255, 2,15-2,04 (m, lb) , 1,55-1,7 3 (széles s, lb), 1,55-1,5 im, lb) , 1,49 is, 9b), 1,2 0 (t, tov,3Hx, 3Hí ,
Stil-( ΠΚ,£51 /(IS,ab~X~amiao~2onzrmes
L.T <xe&) vizit ez észterhez •Out
á>
* Analízis Ghrrácéi OP-H oszlopon RPLOvel
á) 0,29 g (1,14 omol) (16a) képletű rácom származékot feloldunk 5 ml aookonban, hozzáadunk 10 ml vizek, az elegy ph-ják 0,ld vi~ zas nátr ium-hidro.x.id-oldaktal 7f2-re állítjuk, majd 300 mg AlcalasV enzimek adunk hozzá, Az inkabálás alatt a pH állandó értéken való tartását pH-eztát titráior segítségével vizes nátrium-hidrozid-oidat adagolásával biztosítjuk, ás az inkubáiást 9 napon ák végezzük, ezalatt az elméletileg számított bázis mennyiségét hozzáadjuk, A 13, példában leirt sav/báxis eztzakoicvai visszanyerünk 0,15 g (1001) el nem hídtól izéit észtert és 0,130 g (05%) hldtolizált anyagot izolálunk, Az el nem tidzoJdzáit észter klráiis oszlopon végzett HFLG vizsgálata szerint ennek összetétele 43:1 a (17c) képlekü kivánt vegyelek javéra, amelynek az (A,aj sztereokémiáját a
10. és 11, példákban leírt kémiai korreláció alapján határozzuk meg, á H?LC analízis feltételei: ChiraIceVöD-H oszlop (4,6 x 25 cm), i z o k r a t i k u s kord Imán vek, mozgó fáz 1 e: 2,5% 1 z op rop 11 -- s 1 k o h ο 1t tartalmazd hexán.
3?<&«ο1ν£Χ&«* <áU4w»«oiX~DRhö£k$sawáX -való zksstsrse
25,0 g (93,5 mmol) etil™(h™(dlfeníI-metilén;-glioínát]-bdl a 15, példában leírtak szerint eléállitott nyers racém etil••;;dá,2d.) és (11:,22) -l-amino-2-vinii-éikiopropán-?<arOcxiiát : 800 föl etil-acetáttsl készített oldatához 35,5 g (53,5 mmoi) dibenzox l-Dborköseeat adunk. Az elegyes forrásig felmelegítjük, 15 percig szobahöísérsékieten állni hagyjuk, majd lehűtjük 0*G hőmérsékletre, A kiváló fehér azina szilárd anyagot 30 peré eltelte után szűrjük, 100 ni éti i-acetáttal mossuk, majd levegőn szárítják, Azt a szilárd' anyagot 70 ml aoetondan szaszpendáljak, a szuszpenziót ultrahanggal kezeljük, majd szűrjük. Ezeket a műveleteket háromszor megismételjük. Ezután a szilárd anyagot forró aoetonbél kétszer átkristályositjuk (A frakció}, Az anyalűgből az fiié anyagokat ledesztilláljuk, a maradékot forró acetonbgl háromszor át kristályosítjuk (® frakció}, A fehér színű amorf díbenzoí1-D-tártárat-SŐ két frakcióját egyesitjük (mennyisége *, 5,53 g) , majd 2 50 mi diátíi-étar és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldat keverékében szaszpendáljok, A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattai mossuk, magnézium-szulfát ön szárit juk, majd szűrjük, A szűrlethez 100 ml lé élet ii-éteres h 1 drogén·· kiorid-oldatot adunk, majd az llló anyagokat csökkentett nyomáson leőesztilláijok. Az olajos maradékról szén™ tét raklcrű dót desztillálunk le, akkor megkapjuk az etil™ - [1 f2) -amino™2 (lő -vinii-oí ki op répán-kar boriiét ] -hidrcki oridot, amely teher színű nedvszívó {higroszkőpos} szilárd anyag. Kitér™ wssziomi meiés: 040 az elméleti érték 11%-a.
ί«}·/': kok (e-l,14, metanol H (cd/mó 168,5* ic-l, 14 , metanol 1. AH-5MR spektrum (ΡΗΗΟ'Ά) r 6 ppm ::: 3; 07 (széles 5·, 2R), 3,64 (add, J-17,2Rz, lö,45z, 8,7Hz, 1H1 , 3, 36 (dd, M17,2Bz, 1,6Hz,
16; , 5,16 (dd, kk.O,4Hz, 1, 65 z , 15} , 4,24-4,16 (m, 25) , 2,512,45 (p, a 5555 által gátéit csúcsok, 16}, 1,24 (dd, J-Xö,öHz,
6,0Hz, 1H), 1,64 idd, A8,3Hz, 6,05z, 25), 1,23 (t, 7-7, 1 Hz,
35} „
Tömegsportrom MS-ESlo m/z 156 (Mik),
Az enanv.remezt'isr.tssagct a Boc-szarmazek HktC analízisével (CH1RALPA.K ASs oszlop, mozgó fázis HexánZizeprepii-aikoHei) '311 ee-nek tálé1tok.
1$.;
Metól-t 55R,767 / fik,77,} ”l-wlkö':“2“'vltíkX'’ -hidmokkomid [ (XSf > képleté vegpüXestd
8r (XSa>
LiO*Bu (2,1 ekv.} tokiéi/ szebgúiőm. utána HgO'4'. majd NaÖH
HgNX/CQ2B 6oc9O PocdtaM'OMt , X ζΐ„Λ ·· ’ kp
NaOáfe
BocNH
T8ME
MeOH
CO'dde
Imim
1513,2 g (10,82 mól; 1 ekvivalens etil-gilcinét-úídrokie'· ridot δ liter terc-hutil-metii-éterben szoszpcsdá1 ónk, Hozzá'
ÖZSÍS/ZÖ a
adunk 1155 g (10,88 mai? 1 ekvivalens) benzaidehidet és 77 3 g (5,44 mól? 0,3 ekvivalens) vízmentes nátrium-szulfátot, majd ez elegyed jeges-vizes fürdővel lehűtjük 5ÖC hőmérsékletre. 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 2275 mi (16,32 mól; 1,5 ekvivalens) trietil-amiet (az edényt 0,5 liter tere-butil-metil-éterrel öblítjük át), majd a reá keidé legyet 4Ö érán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót 5 liter jéghideg víz hozzáadásával leállítjuk, majd a szerves réteget elválasztjuk, A vizes fázist 1 liter fero-butil-metíi-éterrei extraháljuk, az egyesített szerves iázisökat először 400 ml telített vizes nátriam-hidrogén-karbonát-oldat és 1,6 liter víz elegyévei, majd telített vizes nátriumkierid-eldattai mossuk, A szerves fázist magnézium-sznlfáton szárítjuk, az illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztíHáljnk, majd a visszamaradó sárga színű olajat csökkentett nyomásom adóig szárítjuk, amin a tömege állandó lesz. A (lén) képletü Imin sűrű, sárga színű olaj, amely -20 *C hőmérsékleten megszilárdul. kitermelés: 2081 g, az elméleti érték 96 %-a, dl-MMR spektrum. (CDCIS, 4 00 MHz):; A ppm: - 6,30 (s, l.H) , 7,?9 un, 2H), 7,48-7,39 (m, 3H{ , 4,40 (d, JM.,3üz, 2.H) , 4,24 (g, J-7Hz,
2H), 1,31 (t, 3-7HZ, 3E) , £a<^a ©tál- £ A'-Bce- £1A, / £1A, -eáJfelo 4,203 g (52,5 mmol; 2,1 ekvivalens; iitiam-f ero-bxrtoaidot 60 mi vízmentes töltőiben szuszpendálunk. 5,020 g (26,3 mmol; 1,05 ekvivalens) (19b) képlett amint és 5,348 g (25 mmol; 1 ekvivalens) (lse) képletü dibromidot feloldunk .30 ml. vízmentes töltőiben, majd a kapott oldatét a lítium-tere-oatoxid-oldathez fcevezv. í/sy rés közben szobanós-íérsáKleten 30 pere alatt eseppenként hozzáadjuk, Az adagolás befojezáse után a sbtetvörös szína oldatét még 10 percig keverjük, majd 30 ml vizet és 50 ml tero-butix-metii-étert(TBME) adva hozzá a reakciót leállítják, A vizes fázist elválasztjak, majd további 50 mi texu-buxxl-meth;.-éterrel extrahaljak, A szerves fázisokét egyesitjak, hozzáadunk 00 mi xH vizes sósaveldatot, majd az elegyet z órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, A szerves fázist elválasztjak, majd 40 ml vízzel extraháljak, A vizes fázisokat egyesítjük, 35 g natriam-kioriddsl telítjük, majd 50 ml tero-bütil-metil-ótert aöank hozzá. Az elegyet keverés közben laM vizes nátriem-hxdroxiö™
-oldat övatos hozzáadásával pH 13-lé-tg lűgoaltjuk, A szerves:
réteget elválasztjuk, majd a vizes réteget 3 x 50 ml zero-bstii-metil-éterrel extraháljak, A (Í3d) képletü amint tarhalmazé szerves extrsktamokat egyesítjük, majd hozzáadunk 5,40 g ízt zárol; 1 ekvivalens) dl|tero-butii}-dikarhönátöt, A reakcióéi e~ gyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor a vékonyrateg-kromatográfla még jelez valamennyi el nem reagált amint. További 1,09 g |5 mmoi; 0,2 ekvivalens; dx(tero-but11}-dikarbonátot áriánk hozzá, az elegyet z órán át visszafolyató hütő alatt melegítjük, ekkorra a vékonyréteg-kromatografla szerint a ílsd) képletü amin teljesen átalakul a ílse, képletü karbamáttá, Az oldatot lehűtjük szobahömársékietre, magnézium-szulfáton száritjük, majd az illő anyagokat csökkentett nyomásba iedesztilláijuk, A maradékot f lash-kromatográfiával. (elaens:103, majd 20% etil-a ceté tót tarts issazé hexán) tisztítjuk, A tiszta fisé) képlete termek tiszta sárga színű olaj, amely csökkentett nyomáson
SS :O?:5 tartva lassan megszilárdul, Kitermelés: 4,814 g, az elméleti értét 53%-a>
üi-NMR spektrum. (CDClo, 908 MHz) ; S ppm - 5/77 Idád, J-d/Hz, lösz, 8Hz, 1H) , 5,28 (dd, PHHn 1,5Hz, 1H) , 5,18 (széles s,
1H), 5,11 idd, J-lOHz, 1,5Hz, 18), 4,29-4,09 (m, 2H:, 2,13 (g,
7:::8,5Hz, In), 1,78 (széles m. In), 1,9 6 in, In), 1,4 5 (s, 9H) ,
1,25 (t, J—7Rz, 3H) .
A exm baexiatx íláá} kőplató vegyület előállítóba a /2tó) kőplató vegyülni őtósztóresasáveü
10,807 g (42,35 nmei) (19e) képletü éti/-észteré feloldunk 50 mi vízmentes metanolban, majd 9/7 ml (25 tnmeg %-os, 42 mmol, ekvivalens) metanolos nátrium-meiozrd oldatot adónk hozza. Az eiegyet /// hőmérsékleten melegítjük 2 érán keresztül, ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt untatja, nagy az átészterezés teljesen végbement, i(19e) képleté vegyület 1/ értéke 0,38, a (1.91) képleté vegyület R, értéke 0,39; kifejlesztő elegy: 201 etii-aeetátor tartalmazó hazán). A reakoiőelegyat lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 9(4 dioxános: hidrogén-ki orid-oldattai pH 4-ig savanyítják. A kicsapódó nátrism-kioridot szűrjük (a mosást tero-batil-metil-aterrei végezzük), majd az illő anyagokat csökkentett nyomáson loöesztiiiáijak. A maradékhoz hozzáadunk 100 ml tsro-butí1-metii-étert, majd a fel nem oldódó részt szűrjük. A szúrletből az illő anyagokat osókkentett nyomáson Iedesztiiiáijak, a maradékot osókkentett nyomáson szárítják. A tiszta (19f) képletü metii-észtar kitermelése 10,11 g, az elméleti érték 99%-a.
‘H-NKR spektrum (C0CI3, 9 80 MHz): 5 ppm - 5,75 (ddd, á-X7nz, zssytam
10Hz, | 9Hz, | Írd, 5,2 9 (dd. | •Pb.'?Hz, 1Hz, | XKí, 5,18 (széles s, ( | bi) |
5,11 | (ddd. | J-düHz, I, 50 z | , 0,5hz, 11b | , 3,71 (s,3Hl, 2,14 | (g |
é::::9Hz, | 10;, | 1,7 9 (széles ; | t, IÁ) , 1,50 | (széles m, 107 1,4 8 | (s |
93} ,
Λ metál— £ (ΧΗ, 29) -X-amino-'S“vXnál-cákXepr ’hxdxOklorid ^urnámén réstnáváXáee
Aícalase 2.4 U
BöcNH^ ^COsMe pH 8,2-8,5
CÖ2Me
M HCI/díOxán
^-Bzsc-metlX- £ £117. .997 -X-aíaino-^-íránxX -ciáXcprmpán-AambojrlXát) £ £20a) képletd wgyűlefcj ö,200 g (0,83 mmol) (19£7 képietü raeém észtert feloldunk 3 mi eceten és 9 mi viz szegyében, Az oldat p.8~jáf 1 oeepp 0, Oob vizes oátrium-hidroxid-oldattal -8~ra állítjuk, majd X ad. vizáén feloldott' 0,3 g Alcalese^B,4L (Nőve hereiek nicchem) enzimet adunk hozzá. Az elegyek szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük, és ennek ρΗ-ját automata hitrátör eegitségévei 8 értéken tartjuk x A keverés 4, és 8. napjának kezdetén további enzim-cldetót (2 x 0,9 g) adunk hozzá, 2 napig végzett keverés után összesen 8,9 ed 0,05M vizes nétrium-hidroxid-cidat fogy el, A reakciózajé a szerves fázist el elegyhez etil-aoétátot és vizet adunk, választjuk, A szerves fázist telített vizes nátriem-kiorid-oldattal mossuk, magnézium-sztiféten szárítjuk, majd az Illő anyagokat csökkentett nyomáson ledesztilláljak, A ttOai képletü vogyület viztiszta olaj. Kitermelési 0,059 g, az elméleti érték
30%~a, üi-bMA spektrum: azonos a (191) képletű vagyaiét spektrumával,
HPLC (Chiralcei ODH, 4, 6 x 250 mm, izokrat1tus, 1% etanoit tartalmazó hexán, átfolyási sebességi 0,6 mi/perc): (15,21)-2 ut 19,3 pere (971) ; (21,21)--2 JA 17,6 perc (31),
Merál-£ (15,211 “2.-am2,no“2-vluiI-ozk2oprnpán-5a.rbox.ilát7-Azidzoklorid ((2 Oh) XrépJetd vegyületj
39,96 g (165,7 omol] (20a) képletü vegyoietet feloldunk 25 ml diexánnan, majd a kapott oldatot eseppenként hozzáadjuk 250 mi 42 dioxános hídrogén-kierid-oldathoz (Aidrieh}. 45 pere eltelte után a vékonyréteg-kremategráfla azt mutatja, hegy a vedé·· csoport teljesen ittasadé. Az illő anyagokat csökkentett nyomáson iedeszfilláijuk, majd a maradékról még 2 x 100 mi metanolt is leleszi zilálunk, A barna szint olajos maradékhoz 300 ml áietil-étert és 10 mi metanolt adunk, az slegyez éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, ekkor félig szilárd csapadékot kapunk. Hozzáadunk további 15 ml metanolt, majd a keverést még 6 érán keresztül folytatjuk, A keletkező sárgás szint, szilárd anyagot szűrjük, a terméket 50 mi 51 metanolt tartalmazó diétái-éterrel, majd tiszta dietii-éterrel mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk, A (20b) képletü vegyölei sárgás színű szilárd anyag. Kitermelés: 22,60 g, az elméleti érték 762-a, A szürletet és a őst® mosofolvadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson ledesztIllái jak az Illő anyagokat, ekkor barna színű olajét kapunk, titermelés: 7,82 g, az elméleti érték zSi-a, Mindkét frskoió eléggé tiszte ahhoz, hogy a KCV protesz inhibitorok szintézisénél alkalmazzak, ία]/* 1,0; metanol}.
H-döR spektrum (400 kHz, DRSO-db : δ ppm - 0,15 (széles e, 38} ,
3,63 (edd, J-17ÖZ, IOHz, 9Hz, 1H> , 3,33 (dd, élhz, lf5Bz, 1K} , o, 19 (db, felOHz, 1,5Hz, 1H) , 3,'?9 (s, 3H) , 2,50 (q, a DMSO jelével átlapol, d“;9Hz, 1H) , 1,9 6 (dd, J-lOHt, 6Hz, 1H9, 1,64 (dd, J-SHz, 6Hz, in}.
Claims (6)
1. El járás a metil- {Í-amino-2-vimil-oikiopropán-karboeiÍét) egy snantloxner keverékének vagy ennek egy ö-védett keverékének resóiválábára, amely eljárás megában foglalja az illető keveréknek egy alkalázzai történő kezelését, abbéi a célból, hogy a metil-· 1-aminö-z-vlnii-ciklopropán-karbokiiát) vagy ennek az álvédett főórájának kívánt enantiomerét nyerjük,
2, Az 1, igénypont szerinti eljárás, amelyben az illető alkaiaz Ba el Idus su.bt.ilis-böi nyert alkaláz,
3, Eljárás a képlete me t i 1 - f f 1A, d.E) / f 1 ő, d S j - Boc -1 - ami n e - z - e 111 - o 1 k .1. op r ep á n -karboxilátj egy enantiemer keverékének rezolválására, amely eljárás magéban foglalja a keveréknek Baclllue enbtiiia-bői nyert alkalázzai történő kezelését, abbéi a célból, hogy a képlett termékeket nyerjék.
4. A 3, igénypont szerinti eljárás, amelyben a keveréket az Bacillua subt.ilie~böl nyert alkalázzai olyan körülmények között kezeljék, hogy a pH-f 7,2 és 8,S között kontrollál jak,.
5, Eljárás a ' p b ' e t i 1 - i (:í r, 2 2 ) / f 7 3,221 - B o c -1 - ami no -2 - v 1 ni 1 - é i k lop r op &n ~ ~ karbont átJ agy enantiomer keverékének reze ívé zására, amely eljárás magában roglaija a kaveréknek Bacálins snbtilis-'-böl nyert aikeiázzál történő keretesét, abból a célból, hogy a o t5 - -'VAU · 0' r gr - ábk?
- -1 m i ' t v k. 1 >t v . '
Ő, Az 5. igénypont szerinti eljárás, amelyben a keveréket a Baoxi.ius sobt.il.: o~böi nyert alkelástel olyan, körülmények között kezeljük, hogy a pk-t 7,2 és 3,5 között kontrolláljnk.
7. eljárás a képlete metál--- ( f.;2, 23: / (12, 22j - 8oo-i-am.;.nO-2--v 1 ni 1-ö.ikiopropán-karboailét] egy enantiomer keverékének rezeivé!ásóra, amely eljárás magában foglalja a: keveréknek Saciiios sebtijbs-bö'i nyert alkalázzal történő kezelését, abbéi a célból, hogy a.
képleté vermeket nyerjük.
B. A igénypont szerinti eljárás, amelyben a keveréket a Bao.t.llaa sobtllas-böi nyert alkalázzal olyan körülmények között kezeljük, hogy a pB-t 7,2 és 8,5 között kontrolláljak.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9593198P | 1998-08-10 | 1998-08-10 | |
US60/095,931 | 1998-08-10 | ||
US13238699P | 1999-05-04 | 1999-05-04 | |
US60/132,386 | 1999-05-04 | ||
PCT/CA1999/000736 WO2000009543A2 (en) | 1998-08-10 | 1999-08-09 | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP1300080A2 HUP1300080A2 (hu) | 2002-04-29 |
HU230701B1 true HU230701B1 (hu) | 2017-10-30 |
Family
ID=26790767
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU1300080A HU230701B1 (hu) | 1998-08-10 | 1999-08-09 | Hepatitis C inhibitor tripeptidek |
HU0105144A HU229262B1 (en) | 1998-08-10 | 1999-08-09 | Hepatitis c inhibitor tri-peptides, process for production thereof, pharmaceutical compositions copmprising thereof, intermediates and their use |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0105144A HU229262B1 (en) | 1998-08-10 | 1999-08-09 | Hepatitis c inhibitor tri-peptides, process for production thereof, pharmaceutical compositions copmprising thereof, intermediates and their use |
Country Status (43)
Families Citing this family (423)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2409985A3 (en) | 1996-10-18 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus |
US6767991B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
KR100878334B1 (ko) * | 1999-06-25 | 2009-01-14 | 백광산업 주식회사 | 대사 경로 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰유전자 |
KR20030036152A (ko) | 2000-04-05 | 2003-05-09 | 쉐링 코포레이션 | N-사이클릭 p2 잔기를 포함하는 c형 간염 바이러스의매크로사이클릭 ns3-세린 프로테아제 억제제 |
NZ521456A (en) | 2000-04-19 | 2004-07-30 | Schering Corp | Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties |
JP2003532726A (ja) | 2000-05-05 | 2003-11-05 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規抗感染症薬 |
PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
HUP0303358A3 (en) | 2000-07-21 | 2005-10-28 | Schering Corp | Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus and pharmaceutical compositions containing them |
AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
DK1385870T3 (da) | 2000-07-21 | 2010-07-05 | Schering Corp | Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus |
AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
SV2003000617A (es) * | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
US6846806B2 (en) | 2000-10-23 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein |
EP1337550B1 (en) * | 2000-11-20 | 2006-05-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c tripeptide inhibitors |
CN1301994C (zh) | 2000-12-12 | 2007-02-28 | 先灵公司 | 作为c型肝炎病毒ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽 |
EP1539188B1 (en) | 2001-01-22 | 2015-01-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
WO2003006490A1 (en) | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bridged bicyclic serine protease inhibitors |
CA2455683C (en) | 2001-09-14 | 2010-06-08 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Front grill impact-absorbing structure for a vehicle |
EP1441720B8 (en) | 2001-10-24 | 2012-03-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system |
JP2005511572A (ja) * | 2001-11-02 | 2005-04-28 | グラクソ グループ リミテッド | Hcv阻害剤としてのアシルジヒドロピロール誘導体 |
US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
WO2003062228A1 (en) | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Schering Corporation | Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection |
US7119072B2 (en) * | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
CA2369970A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
US7091184B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CA2370396A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
US6642204B2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
PL373399A1 (en) | 2002-04-11 | 2005-08-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
AU2003299519A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2003099316A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
AU2003301959A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
KR100457857B1 (ko) * | 2002-05-23 | 2004-11-18 | (주) 비엔씨바이오팜 | 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
TW200500374A (en) | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenlx Cayman Ltd | 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections |
US20040033959A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
AU2003261434A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication |
EP1408031A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-14 | 3 D Gene Pharma | Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection |
ATE418554T1 (de) | 2002-10-24 | 2009-01-15 | Glaxo Group Ltd | 1-acyl-pyrrolidin-derivate für die behandlung von viralen infektionen |
US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7601709B2 (en) | 2003-02-07 | 2009-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
ATE486889T1 (de) * | 2003-03-05 | 2010-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
WO2004101605A1 (en) * | 2003-03-05 | 2004-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibiting compounds |
KR100960802B1 (ko) * | 2003-03-08 | 2010-06-01 | 주식회사유한양행 | 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제 |
US7148347B2 (en) * | 2003-04-10 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
US7173004B2 (en) * | 2003-04-16 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus |
CA2522561C (en) | 2003-04-18 | 2012-07-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US6846836B2 (en) | 2003-04-18 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase |
UY28323A1 (es) * | 2003-05-21 | 2004-12-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos inhibidores de la hepatitis c |
WO2005003147A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
WO2004113365A2 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors |
US7273851B2 (en) | 2003-06-05 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors |
US7125845B2 (en) * | 2003-07-03 | 2006-10-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
WO2005009418A2 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Idenix (Cayman) Limited | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c |
CN1867579A (zh) | 2003-08-26 | 2006-11-22 | 先灵公司 | 丙肝病毒的新的肽模拟物ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
MY148123A (en) | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
PE20050431A1 (es) * | 2003-09-22 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c |
BRPI0414814A (pt) * | 2003-09-26 | 2006-11-14 | Schering Corp | inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c |
KR20060130027A (ko) | 2003-10-10 | 2006-12-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 hcv ns3-ns4a 프로테아제의억제제 |
NZ546347A (en) | 2003-10-14 | 2009-11-27 | Intermune Inc | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
KR20060120166A (ko) | 2003-10-27 | 2006-11-24 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Hcv ns3-ns4a 단백질분해효소 저항성 돌연변이 |
WO2005043118A2 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery method |
EP1944042A1 (en) | 2003-10-27 | 2008-07-16 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combinations for HCV treatment |
US20050119318A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-06-02 | Hudyma Thomas W. | Inhibitors of HCV replication |
US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CA2546290A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Schering Corporation | Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
US7135462B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP2007513200A (ja) * | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 超臨界流体処理によるルテニウム副生物の除去 |
CA2549660A1 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Japan Tobacco Inc. | Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof |
GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2358333T3 (es) * | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
SE0400199D0 (sv) * | 2004-01-30 | 2004-01-30 | Medivir Ab | HCV Protease inhbitors |
WO2005073195A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Medivir Ab | Hcv ns-3 serine protease inhibitors |
AU2005212257A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
TWI368507B (en) | 2004-02-20 | 2012-07-21 | Boehringer Ingelheim Int | Viral polymerase inhibitors |
US20070049593A1 (en) | 2004-02-24 | 2007-03-01 | Japan Tobacco Inc. | Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
SI1719773T1 (sl) | 2004-02-24 | 2009-08-31 | Japan Tobacco Inc | Kondenzirane heterotetraciklične spojine in njihova uporaba kot inhibitorji polimeraze HCV |
CA2557247A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-22 | Schering Corporation | Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
US7635694B2 (en) | 2004-02-27 | 2009-12-22 | Schering Corporation | Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
ES2349328T3 (es) | 2004-02-27 | 2010-12-30 | Schering Corporation | Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. |
US7816326B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-10-19 | Schering Corporation | Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
CA2557301A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Schering Corporation | Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
DE602005015834D1 (de) | 2004-02-27 | 2009-09-17 | Schering Corp | 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus |
EP1730165A1 (en) | 2004-02-27 | 2006-12-13 | Schering Corporation | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
CA2557495C (en) | 2004-02-27 | 2014-04-15 | Schering Corporation | Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
WO2005090334A2 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors |
CA2556917C (en) * | 2004-03-15 | 2013-07-09 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
CA2560897C (en) * | 2004-03-30 | 2012-06-12 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
CN1980657A (zh) | 2004-05-05 | 2007-06-13 | 耶鲁大学 | 新颖的抗病毒赛菊宁黄质类似物 |
EP1773868B1 (en) | 2004-05-20 | 2009-07-15 | Schering Corporation | Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
JP5156374B2 (ja) * | 2004-05-25 | 2013-03-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 非環式hcvプロテアーゼインヒビターの調製方法 |
AU2005254057B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
US20070265222A1 (en) | 2004-06-24 | 2007-11-15 | Maccoss Malcolm | Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
WO2006000085A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
NZ552405A (en) | 2004-07-16 | 2011-04-29 | Gilead Sciences Inc | Pyrrolidine containing antiviral compounds |
WO2006007708A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Boehringer Engelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
UY29016A1 (es) * | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
US7597884B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
AU2005273968A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-23 | Alios Biopharma Inc. | Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same |
JP2008511633A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-17 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウィルスns3セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物 |
SI3109244T1 (sl) * | 2004-09-14 | 2019-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov |
WO2006030892A1 (ja) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | 複素環化合物の製造方法 |
CN101072575A (zh) | 2004-10-01 | 2007-11-14 | 威特克斯医药股份有限公司 | Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制 |
US7659263B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-02-09 | Japan Tobacco Inc. | Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
US7323447B2 (en) * | 2005-02-08 | 2008-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
PL1863833T3 (pl) | 2005-03-08 | 2014-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Sposób otrzymywania związków makrocyklicznych |
CA2606195C (en) * | 2005-05-02 | 2015-03-31 | Merck And Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US7592336B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR20080016597A (ko) | 2005-05-13 | 2008-02-21 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 플라비바이러스 감염의 예방 또는 치료용 화합물 및 그의예방 또는 치료 방법 |
US20060276404A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Anima Ghosal | Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor |
JP5160415B2 (ja) * | 2005-06-02 | 2013-03-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 医薬処方物およびそれを用いる治療方法 |
US20070237818A1 (en) * | 2005-06-02 | 2007-10-11 | Malcolm Bruce A | Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same |
NZ563361A (en) | 2005-06-02 | 2011-02-25 | Schering Corp | HCV protease inhibitors in combination with food |
AU2006259348B2 (en) | 2005-06-17 | 2010-07-22 | Novartis Ag | Use of sanglifehrin in HCV |
TWI449711B (zh) * | 2005-06-30 | 2014-08-21 | Virobay Inc | C型肝炎病毒(hcv)抑制劑 |
US7608592B2 (en) | 2005-06-30 | 2009-10-27 | Virobay, Inc. | HCV inhibitors |
US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AR057456A1 (es) * | 2005-07-20 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc |
EP1910378B1 (en) * | 2005-07-20 | 2012-06-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
US20090148407A1 (en) * | 2005-07-25 | 2009-06-11 | Intermune, Inc. | Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication |
MY141245A (en) | 2005-07-29 | 2010-03-31 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus |
CN101273042B (zh) * | 2005-07-29 | 2013-11-06 | 泰博特克药品有限公司 | 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
PE20070343A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c |
PE20070210A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-04-16 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
BRPI0614242A2 (pt) | 2005-07-29 | 2011-03-15 | Medivir Ab | inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores |
PL1913015T3 (pl) | 2005-07-29 | 2014-04-30 | Janssen R&D Ireland | Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C |
TW200745061A (en) | 2005-07-29 | 2007-12-16 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus |
MY139988A (en) | 2005-07-29 | 2009-11-30 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus |
BRPI0614205A2 (pt) * | 2005-08-01 | 2016-11-22 | Merck & Co Inc | composto, composição farmacêutica, e, uso de composto |
CN101277950B (zh) * | 2005-08-02 | 2013-03-27 | 弗特克斯药品有限公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
WO2007021610A2 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Merck & Co., Inc. | Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
US8076365B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-12-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US8399615B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
ES2449268T3 (es) * | 2005-08-19 | 2014-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Procesos |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
ES2364426T3 (es) | 2005-09-09 | 2011-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Proceso de metátesis con cerrado del anillo para la preparación de péptidos macrocíclicos. |
ATE493409T1 (de) | 2005-10-11 | 2011-01-15 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
RU2008123606A (ru) | 2005-11-11 | 2009-12-20 | Вертекс Фармасьютикалз, Инк (Us) | Варианты вируса гепатита с |
US7705138B2 (en) | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
US7910595B2 (en) * | 2005-12-21 | 2011-03-22 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
EP2345652A1 (en) | 2005-12-21 | 2011-07-20 | Abbott Laboratories | Antiviral compounds |
CN102702194A (zh) | 2005-12-21 | 2012-10-03 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
EP1971611B1 (en) | 2005-12-21 | 2012-10-10 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
US7816348B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
CN102614490A (zh) | 2006-02-27 | 2012-08-01 | 弗特克斯药品有限公司 | 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物 |
JP2009529059A (ja) | 2006-03-08 | 2009-08-13 | アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 抗c型肝炎ウイルス活性を有する置換アミノチアゾール誘導体 |
WO2007109080A2 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated hepatitis c protease inhibitors |
RU2448976C2 (ru) | 2006-04-11 | 2012-04-27 | Новартис Аг | Ингибиторы hcv/вич и их применение |
GB0609492D0 (en) * | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
KR101069051B1 (ko) | 2006-05-23 | 2011-09-29 | 아이알엠 엘엘씨 | 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
US20080187516A1 (en) * | 2006-06-06 | 2008-08-07 | Ying Sun | Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors |
US7728148B2 (en) * | 2006-06-06 | 2010-06-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
US8268776B2 (en) | 2006-06-06 | 2012-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
US9526769B2 (en) | 2006-06-06 | 2016-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
GB0612423D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
UY30437A1 (es) * | 2006-06-26 | 2008-01-31 | Enanta Pharm Inc | Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c |
RU2008152171A (ru) * | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
EP2049474B1 (en) | 2006-07-11 | 2015-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US7635683B2 (en) * | 2006-08-04 | 2009-12-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors |
US7718612B2 (en) * | 2007-08-02 | 2010-05-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US20090035267A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Moore Joel D | Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors |
US7605126B2 (en) * | 2006-08-11 | 2009-10-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors |
US7687459B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-03-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors |
US7582605B2 (en) * | 2006-08-11 | 2009-09-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
WO2008022006A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors |
US20080038225A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Ying Sun | Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US20090098085A1 (en) * | 2006-08-11 | 2009-04-16 | Ying Sun | Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
CA2660555A1 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
CA2666814A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-05-29 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for treatment of viral infections |
CA2667165A1 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2008051514A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
EP2079479B1 (en) * | 2006-10-24 | 2014-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
KR101615500B1 (ko) * | 2006-10-27 | 2016-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
CA2667032A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
TW200827364A (en) * | 2006-11-02 | 2008-07-01 | Taigen Biotechnology Co Ltd | HCV protease inhibitors |
US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR20090086081A (ko) | 2006-11-15 | 2009-08-10 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체 |
US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EA200970493A1 (ru) | 2006-11-17 | 2009-10-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с |
MX2009006056A (es) * | 2006-12-07 | 2009-06-16 | Schering Corp | Formulacion de matriz sensible al ph. |
WO2008133753A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-11-06 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
GB0625345D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
GB0625349D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
JP2010513450A (ja) * | 2006-12-20 | 2010-04-30 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | 抗ウイルス性インドール |
WO2008074035A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-06-19 | Abbott Laboratories | Hcv protease inhibitors and uses thereof |
WO2008095058A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Taigen Biotechnology Co. Ltd. | Hcv protease inhibitors |
ATE542815T1 (de) | 2007-02-27 | 2012-02-15 | Vertex Pharma | Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit |
CA2679426A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Luc Farmer | Inhibitors of serine proteases |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
ATE525068T1 (de) | 2007-02-28 | 2011-10-15 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830 |
MX2009010205A (es) * | 2007-03-23 | 2009-10-19 | Schering Corp | Inhibidores de cetoamida p1-no epimerizables de proteasa ns3 de virus de hepatitis c. |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US7910587B2 (en) * | 2007-04-26 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors |
US20080317712A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-12-25 | Deqiang Niu | Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors |
US20080267917A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Deqiang Niu | N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors |
US8377872B2 (en) | 2007-04-26 | 2013-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors |
US20080292587A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-27 | Ying Sun | Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors |
US20090155209A1 (en) * | 2007-05-03 | 2009-06-18 | Blatt Lawrence M | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
MX2009011930A (es) | 2007-05-04 | 2009-11-18 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c. |
MX2009012117A (es) * | 2007-05-09 | 2009-11-23 | Pfizer | Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos. |
EP2185524A1 (en) | 2007-05-10 | 2010-05-19 | Intermune, Inc. | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
GB0709791D0 (en) * | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
WO2009005677A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
KR101596524B1 (ko) * | 2007-06-29 | 2016-02-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 항바이러스 화합물 |
AU2008277442A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections |
JP5433573B2 (ja) * | 2007-07-19 | 2014-03-05 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ | 抗ウイルス剤としての大環状化合物 |
CA2693997C (en) | 2007-08-03 | 2013-01-15 | Pierre L. Beaulieu | Viral polymerase inhibitors |
JP5443360B2 (ja) | 2007-08-30 | 2014-03-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 共結晶体およびそれを含む医薬組成物 |
GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
US8419332B2 (en) * | 2007-10-19 | 2013-04-16 | Atlas Bolt & Screw Company Llc | Non-dimpling fastener |
US20090111757A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
US8383583B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
JP2011503201A (ja) | 2007-11-14 | 2011-01-27 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環状テトラゾリルc型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤 |
US8030307B2 (en) * | 2007-11-29 | 2011-10-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease |
US8263549B2 (en) * | 2007-11-29 | 2012-09-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
EP2224942A4 (en) * | 2007-12-05 | 2012-01-25 | Enanta Pharm Inc | FLUORATED TRIPEPTIDE HCV SERINE PROTEASE INHIBITORS |
WO2009076166A2 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Oximyl hcv serine protease inhibitors |
US8193346B2 (en) | 2007-12-06 | 2012-06-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
WO2009079353A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors |
EP2234977A4 (en) | 2007-12-19 | 2011-04-13 | Boehringer Ingelheim Int | VIRAL POLYMERASE INHIBITORS |
US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
MX2010008109A (es) * | 2008-01-24 | 2010-09-22 | Enanta Pharm Inc | Tripéptidos difluorizados como inhibidores de proteasa de serina de virus de hepatitis c (hcv). |
US8101567B2 (en) * | 2008-01-24 | 2012-01-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl-containing tripeptide HCV serine protease inhibitors |
AU2009210789B2 (en) | 2008-02-04 | 2014-01-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
MX2010008371A (es) * | 2008-02-07 | 2010-10-04 | Virobay Inc | Inhibidores de catepsina b. |
US8591878B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Therapeutic compounds |
US8372802B2 (en) * | 2008-03-20 | 2013-02-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
AP2010005416A0 (en) | 2008-04-15 | 2010-10-31 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication. |
US8163921B2 (en) * | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AU2009241445A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
US8211891B2 (en) * | 2008-04-30 | 2012-07-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
US20090285774A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
CN101580535B (zh) * | 2008-05-16 | 2012-10-03 | 太景生物科技股份有限公司 | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8044023B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
EP2476690A1 (en) | 2008-07-02 | 2012-07-18 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
ES2491090T3 (es) | 2008-07-22 | 2014-09-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC |
ES2383273T3 (es) | 2008-07-23 | 2012-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos heterocíclicos antivíricos |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
EP2687526A1 (en) * | 2008-09-16 | 2014-01-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor |
MY152824A (en) * | 2008-09-17 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin. |
WO2010034671A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrine or pyrazine derivatives for treating hcv |
US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2341924A4 (en) | 2008-10-02 | 2013-01-23 | David Gladstone Inst | METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS |
AU2009303483A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
MX2011004133A (es) | 2008-10-30 | 2011-05-24 | Hoffmann La Roche | Derivados de arilpiridona antiviral heterociclica. |
CA2738732A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration |
PT2373172E (pt) | 2008-12-03 | 2013-10-21 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inibidores de ns5a de hcv |
WO2010065668A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
US20100272674A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR20110114582A (ko) | 2008-12-19 | 2011-10-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
AU2009330333A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-07-07 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
KR20110094352A (ko) | 2008-12-22 | 2011-08-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물 |
SG172363A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
WO2010075517A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
CL2009002207A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c. |
MX2011007195A (es) | 2009-01-07 | 2013-07-12 | Scynexis Inc | Derivado de ciclosporina para el uso en el tratamiento de infección de virus de hepatitis c (vhc) y virus de inmunodeficiencia humana (vih). |
WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
US8102720B2 (en) * | 2009-02-02 | 2012-01-24 | Qualcomm Incorporated | System and method of pulse generation |
AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
US8193372B2 (en) | 2009-03-04 | 2012-06-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors |
WO2010100178A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
WO2010107739A2 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection |
KR20110131312A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-06 | 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 융합된 고리 c형 간염 억제제 |
US8927576B2 (en) | 2009-04-06 | 2015-01-06 | PTC Therpeutics, Inc. | HCV inhibitor and therapeutic agent combinations |
TW201040181A (en) | 2009-04-08 | 2010-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
MX2011011112A (es) | 2009-04-25 | 2011-11-18 | Hoffmann La Roche | Compuestos antivirales heterociclicos. |
US8936781B2 (en) | 2009-05-13 | 2015-01-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
TWI428332B (zh) | 2009-06-09 | 2014-03-01 | Hoffmann La Roche | 雜環抗病毒化合物 |
CA2762675A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compound |
US8232246B2 (en) * | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
EP2448912A4 (en) * | 2009-07-02 | 2014-05-28 | Reddys Lab Ltd Dr | ENZYMES AND METHODS FOR DEDOLDING AMINOVINYL-CYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES |
ME01718B (me) | 2009-07-07 | 2014-09-20 | Boehringer Ingelheim Int | Farmaceutska kompozicija za inhibitor proteaze virusnog Hepatitis C |
WO2011014487A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
TW201117812A (en) | 2009-08-05 | 2011-06-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
CN102471239A (zh) | 2009-08-10 | 2012-05-23 | 住友化学株式会社 | 光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法 |
US8324417B2 (en) | 2009-08-19 | 2012-12-04 | Virobay, Inc. | Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof |
SI2477980T1 (sl) * | 2009-09-15 | 2017-01-31 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Inhibitorji HCV proteaze |
CN102741270B (zh) * | 2009-09-28 | 2015-07-22 | 英特穆恩公司 | C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂 |
WO2011049908A2 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
EA201200650A1 (ru) | 2009-10-30 | 2012-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин |
US20110117055A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-19 | Macdonald James E | Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds |
CA2781614A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections |
MX2012006877A (es) | 2009-12-18 | 2012-08-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado. |
US20130072523A1 (en) | 2009-12-24 | 2013-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
US20110178107A1 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-21 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
CN102140100B (zh) | 2010-01-27 | 2014-06-11 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途 |
US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
CA2794145A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
MX2012010919A (es) | 2010-03-24 | 2013-02-01 | Vertex Pharma | Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. |
TW201141857A (en) | 2010-03-24 | 2011-12-01 | Vertex Pharma | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
TW201139438A (en) | 2010-03-24 | 2011-11-16 | Vertex Pharma | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
AP3515A (en) | 2010-03-31 | 2016-01-11 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
WO2011123586A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
CA2800509A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
WO2011159826A2 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hcv ns5b protease mutants |
WO2012006070A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
AR081691A1 (es) | 2010-06-28 | 2012-10-10 | Vertex Pharma | Derivados de tiofeno, metodos para su preparacion y su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus |
WO2012006060A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
WO2012024363A2 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections |
NZ608720A (en) | 2010-09-21 | 2015-03-27 | Enanta Pharm Inc | Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors |
MX2013003060A (es) * | 2010-09-30 | 2013-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para tratar infeccion por hcv. |
EA201390532A1 (ru) | 2010-10-08 | 2013-09-30 | Новартис Аг | Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е |
JP6069215B2 (ja) | 2010-11-30 | 2017-02-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 化合物 |
MX2013006951A (es) * | 2010-12-16 | 2013-10-03 | Abbvie Inc | Compuestos antivirales. |
CN103380132B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-31 | 益安药业 | 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
CA2822556A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
WO2012109398A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections |
WO2012107589A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections |
WO2012123298A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
EP2691409B1 (en) | 2011-03-31 | 2018-02-21 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2012171332A1 (zh) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用 |
JPWO2012176715A1 (ja) | 2011-06-21 | 2015-02-23 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法 |
WO2012175581A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
CN102807607B (zh) * | 2011-07-22 | 2013-10-23 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用 |
TW201317223A (zh) | 2011-07-26 | 2013-05-01 | Vertex Pharma | 噻吩化合物 |
WO2013016499A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparation of thiophene compounds |
DE202012012998U1 (de) | 2011-08-31 | 2014-06-13 | Daniel Elias | Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels |
US9403863B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-08-02 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013039855A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
CN103917541B (zh) | 2011-10-10 | 2016-08-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒化合物 |
EP2768838A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-08-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
ES2527544T1 (es) | 2011-10-21 | 2015-01-26 | Abbvie Inc. | Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
AR088463A1 (es) | 2011-10-21 | 2014-06-11 | Abbvie Inc | Metodos para el tratamiento de hcv |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
WO2013074386A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
CA3131037A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
AU2012347785B2 (en) | 2011-12-06 | 2017-03-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for treating viral diseases |
CN103987723B (zh) | 2011-12-16 | 2017-03-01 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | Hcv ns5a 的抑制剂 |
AU2012357986B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-02-02 | Riboscience Llc | 4'-Azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
AU2012357940B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-02-16 | Riboscience Llc | 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
US20140356325A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds |
CN104244926A (zh) | 2012-01-12 | 2014-12-24 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为强效的hcv 抑制剂的稳定的药物制剂 |
WO2013133927A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate] |
EP2817291A1 (en) | 2012-02-24 | 2014-12-31 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antiviral compounds |
WO2013137869A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
US9012427B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-21 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
WO2013147750A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
WO2013147749A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations |
WO2013143581A1 (en) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population |
US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
US20140010783A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antiviral compounds |
US10513534B2 (en) | 2012-10-08 | 2019-12-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection |
EP2909223B1 (en) | 2012-10-19 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Dinucleotide compounds for hcv infection |
EA025560B1 (ru) | 2012-10-19 | 2017-01-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Ингибиторы вируса гепатита с |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
CN103804208B (zh) * | 2012-11-14 | 2016-06-08 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种丙肝药物中间体的制备方法 |
US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
EP2938624A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
KR20150109451A (ko) | 2013-01-23 | 2015-10-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항바이러스성 트라이아졸 유도체 |
WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
US20150065439A1 (en) | 2013-02-28 | 2015-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions |
EP2970358B1 (en) | 2013-03-04 | 2021-06-30 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
RU2015136256A (ru) | 2013-03-05 | 2017-04-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Противовирусные соединения |
WO2014137869A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2014138374A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
EP2970195B1 (en) * | 2013-03-14 | 2017-08-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Processes for producing sovaprevir |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
MA46490A1 (fr) | 2013-05-16 | 2021-04-30 | Riboscience Llc | Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués |
EA201592185A1 (ru) | 2013-05-16 | 2016-05-31 | Рибосайенс Ллк | 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные |
US20180200280A1 (en) | 2013-05-16 | 2018-07-19 | Riboscience Llc | 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication |
WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
ES2900570T3 (es) | 2013-08-27 | 2022-03-17 | Gilead Pharmasset Llc | Formulación de combinación de dos compuestos antivirales |
EP3046924A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-07-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
WO2015066370A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
WO2015081297A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
US9717797B2 (en) | 2013-12-05 | 2017-08-01 | International Business Machines Corporation | Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery |
EP3083654A1 (en) | 2013-12-18 | 2016-10-26 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 4'-or nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
EP2899207A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-07-29 | Amikana.Biologics | New method for testing HCV protease inhibition |
WO2015134561A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
WO2015134560A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
EP3113763A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv |
EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
AR112702A1 (es) | 2017-09-21 | 2019-11-27 | Riboscience Llc | Derivados de nucleósidos sustituidos con 4-fluoro-2-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn |
US20220099637A1 (en) | 2018-12-04 | 2022-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0475255A3 (en) * | 1990-09-12 | 1993-04-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid |
JPH05155827A (ja) * | 1991-12-09 | 1993-06-22 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | cis−2−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法 |
IT1272179B (it) | 1994-02-23 | 1997-06-16 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv. |
CN1141591A (zh) * | 1994-02-23 | 1997-01-29 | 布·安格莱荻公司分子生物学研究所 | 体外再生丙型肝炎病毒(hcv)ns3蛋白酶的解蛋白活性的方法 |
GB9517022D0 (en) | 1995-08-19 | 1995-10-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
IT1277914B1 (it) * | 1995-08-22 | 1997-11-12 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e |
CA2165996C (en) * | 1995-12-22 | 2002-01-29 | Murray Douglas Bailey | Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives |
DE19600034C2 (de) | 1996-01-02 | 2003-12-24 | Degussa | 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
EP2409985A3 (en) | 1996-10-18 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus |
JP2002512625A (ja) | 1997-05-29 | 2002-04-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物 |
ES2241157T3 (es) * | 1997-08-11 | 2005-10-16 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Peptidos inhibidores de la hepatitis c. |
US6767991B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
SE9704543D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
US6455571B1 (en) * | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
DE19835120C1 (de) * | 1998-08-04 | 1999-10-21 | Westfalia Separator Ag | Verfahren und Vorrichtung zum Einstellen des Flüssigkeitsgehalts des aus einer selbstentleerenden Schleudertrommel eines Separators ausgetragenen Feststoffes |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6277830B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Schering Corporation | 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7091184B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6642204B2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
WO2004101605A1 (en) * | 2003-03-05 | 2004-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibiting compounds |
ATE486889T1 (de) * | 2003-03-05 | 2010-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
-
1999
- 1999-08-05 US US09/368,866 patent/US6323180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 DE DE69940817T patent/DE69940817D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 HU HU1300080A patent/HU230701B1/hu unknown
- 1999-08-09 SK SK206-2001A patent/SK286994B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 WO PCT/CA1999/000736 patent/WO2000009543A2/en active Application Filing
- 1999-08-09 CA CA2445938A patent/CA2445938C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 CN CN2007101407405A patent/CN101143892B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 PH PH11999002002A patent/PH11999002002B1/en unknown
- 1999-08-09 CA CA2338946A patent/CA2338946C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 EP EP99938084A patent/EP1105413B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 RS YUP-94/01A patent/RS50798B/sr unknown
- 1999-08-09 RS RSP-2009/0459A patent/RS20090459A/sr unknown
- 1999-08-09 HU HU0105144A patent/HU229262B1/hu unknown
- 1999-08-09 EE EEP200100081A patent/EE05517B1/xx unknown
- 1999-08-09 SI SI9931071T patent/SI2028186T1/sl unknown
- 1999-08-09 CN CNB998105503A patent/CN100339389C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 PT PT99938084T patent/PT1105413E/pt unknown
- 1999-08-09 NZ NZ510396A patent/NZ510396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 PT PT81690265T patent/PT2028186E/pt unknown
- 1999-08-09 BR BRPI9913646A patent/BRPI9913646B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 EP EP08169026A patent/EP2028186B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 PE PE1999000800A patent/PE20000949A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 ES ES99938084T patent/ES2326707T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 EA EA200100228A patent/EA003906B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 TR TR2001/00432T patent/TR200100432T2/xx unknown
- 1999-08-09 RS YU20090459A patent/RS53562B1/sr unknown
- 1999-08-09 SI SI9931033T patent/SI1105413T1/sl unknown
- 1999-08-09 MY MYPI99003397A patent/MY127538A/en unknown
- 1999-08-09 CZ CZ20090004A patent/CZ302766B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 JP JP2000564993A patent/JP4485685B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 CZ CZ20010516A patent/CZ301268B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 AU AU52731/99A patent/AU769738B2/en not_active Expired
- 1999-08-09 DK DK99938084T patent/DK1105413T3/da active
- 1999-08-09 KR KR1020017001786A patent/KR100631439B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 SK SK50026-2009A patent/SK288068B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 IL IL14101299A patent/IL141012A0/xx unknown
- 1999-08-09 ES ES08169026T patent/ES2405930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 PL PL346626A patent/PL204850B1/pl unknown
- 1999-08-09 ID IDW20010316A patent/ID27839A/id unknown
- 1999-08-09 TR TR2002/00129T patent/TR200200129T2/xx unknown
- 1999-08-09 DK DK08169026.5T patent/DK2028186T3/da active
- 1999-08-09 IN IN127MUN2001 patent/IN211493B/en unknown
- 1999-08-09 KR KR1020067010736A patent/KR100672229B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 AT AT99938084T patent/ATE430158T1/de active
- 1999-08-09 BR BRPI9917805-2B1A patent/BR9917805B1/pt active IP Right Grant
- 1999-08-09 TW TW088113586A patent/TWI250165B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 ME MEP-2008-585A patent/ME00381B/me unknown
- 1999-08-10 AR ARP990103977A patent/AR020880A1/es active IP Right Grant
- 1999-08-10 CO CO99050714A patent/CO5261542A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-08 UA UA2001031603A patent/UA75026C2/uk unknown
- 1999-09-28 SA SA99200617A patent/SA99200617B1/ar unknown
-
2000
- 2000-09-12 US US09/660,030 patent/US6268207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 US US09/675,398 patent/US6329379B1/en not_active Ceased
- 2000-11-01 US US09/703,751 patent/US6329417B1/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-22 IL IL141012A patent/IL141012A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 ZA ZA200100971A patent/ZA200100971B/en unknown
- 2001-02-07 MX MXPA06004222 patent/MX257413B/es unknown
- 2001-02-07 MX MXPA01001423 patent/MX261584B/es active IP Right Grant
- 2001-02-07 IN IN127MU2001 patent/IN2001MU00127A/en unknown
- 2001-02-08 BG BG105232A patent/BG65738B1/bg unknown
- 2001-02-08 HR HR20010102A patent/HRP20010102B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 NO NO20010683A patent/NO328952B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 US US09/827,976 patent/US6420380B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-04 US US09/849,057 patent/US6410531B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-25 HK HK02101407.3A patent/HK1040085B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 US US10/091,293 patent/US6534523B1/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-09-30 US US11/241,899 patent/USRE40525E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-05-11 IN IN706MU2007 patent/IN2007MU00706A/en unknown
-
2008
- 2008-03-05 US US12/042,627 patent/USRE41894E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-05-12 US US12/118,926 patent/USRE41356E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-05-13 US US12/119,609 patent/USRE42164E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-08-12 HK HK08108883.5A patent/HK1113164A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-12-05 AR ARP080105301A patent/AR069583A2/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-01-15 IL IL196545A patent/IL196545A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-23 CY CY20091100795T patent/CY1109291T1/el unknown
- 2009-11-18 JP JP2009262835A patent/JP5021711B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-11-27 AR ARP090104583A patent/AR073428A2/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-01-05 NO NO20100004A patent/NO336663B1/no not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-18 CY CY20131100317T patent/CY1113935T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU230701B1 (hu) | Hepatitis C inhibitor tripeptidek | |
RU2382777C2 (ru) | Способ получения эзомепразола и его солей | |
ES2657121T3 (es) | Derivados de diazacarbazol como ligandos tau-pet | |
EP1309594B1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JP2006515829A5 (hu) | ||
JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
KR100189043B1 (ko) | 갈란타민 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
JP3172185B2 (ja) | コリンエステラーゼ阻害剤としてのゲネセリン誘導体 | |
Georg et al. | Asymmetric synthesis of α-alkylated α-amino acids via Schmidt rearrangement of α, α-bisalkylated β-keto esters | |
US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
JPH11292886A (ja) | ホスホン酸で置換されたベンズアゼピノン−n−酢酸誘導体、並びにその製法及びこの化合物を含有する薬剤 | |
WO1995026335A1 (fr) | Nouveaux amides n-arylaliphatiques-n-alkyl-fonctionnalises, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
JPH10507462A (ja) | エピポドフィロトキシンの水溶性誘導体、その製法、薬剤としてのその用途および抗癌治療におけるその意図的使用 | |
JP2846484B2 (ja) | ホスフィン酸エステルのジアステレオマー選択的製造法 | |
US6348484B1 (en) | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof | |
US4346045A (en) | Process for resolving DL-S-benzoyl-β-mercaptoisobutyric acid, and products obtained | |
JP2001521498A (ja) | O−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法 | |
IE902290L (en) | (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino) cyclohexane carboxylic¹acid and related compounds, a process for their preparation¹and their use as medicaments | |
WO2002092614A1 (fr) | Nouveaux derives 5-thio-ss-d-xylopyranosides, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique | |
CN104860898B (zh) | 3‑芳基噁二唑类化合物及其用途 | |
RU2809821C2 (ru) | Соединения на основе триазолопиримидина и их соли, композиции на их основе и пути их применения | |
US6407087B1 (en) | UCF116 derivatives | |
CA2601025C (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JP2001521905A (ja) | ペプチド合成用ヒプシン試薬 | |
JP2022074008A (ja) | トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 |