ES2405930T3 - Tripéptidos inhibidores de la hepatitis C - Google Patents
Tripéptidos inhibidores de la hepatitis C Download PDFInfo
- Publication number
- ES2405930T3 ES2405930T3 ES08169026T ES08169026T ES2405930T3 ES 2405930 T3 ES2405930 T3 ES 2405930T3 ES 08169026 T ES08169026 T ES 08169026T ES 08169026 T ES08169026 T ES 08169026T ES 2405930 T3 ES2405930 T3 ES 2405930T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- mixture
- mmol
- amino
- alkyl
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimienrto para la resolución de una mezcla enantiomérica de éster metílico de ácidos 1-amino-2-vinilcilciclopropil-carboxílicos, o una mezcla N-protegida de los mismos, que comprende la etapa de tratar dicha mezclacon una esterasa para obtener un enantiómero deseado de éster metílico de ácidos 1-amino-2-vinilcilciclopropilcarboxílicoso la forma N-protegida del mismo.
Description
Tripéptidos inhibidores de la hepatitis C.
El presente invento se refiere a un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de derivados de ácidos 5 1-aminocilciclopropil-carboxílicos según se define en las reivindicaciones.
Jimenez et al describen en Tetrahedron Letters 35/32: 5945-5948 (1994) una vía de síntesis estereo-controlada para obtener derivados de ácidos 1-aminociclopropano-1-carboxílicos purso en cuanto a los enantiómeros.
10 Fliche et al describen en Synthetic Communications 24 (20): 2873-2876 (1994) la síntesis de ácidos (1R,2S) y (1S,2S) dehidrocoronámicos utilizando sucesivamente dos esterasas con diferentes regioselectividades y una química convencional.
Yee et al describen en J Org. Chem 57: 3525-3527 (1992) un método para resolver enzimáticamente ésteres de ácidos 15 carboxílicos a-sustituidos.
Spero y Kaqpadia describen en J Org. Chem 61: 7398-7401 (1996) una síntesis enantioselectiva de derivados de aminoácidos a,a-sustituidos a través de resolución enzimática.
en la que B es H, un arilo C6 o C10, arilalquilo C7-16; Het o (alquil inferior)-Het, todos ellos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6; alcoxi C1-6; alcanoílo C1-6; hidroxi; hidroxialquilo; halo; haloalquilo; nitro; ciano; cianoalquilo; amino
25 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; amido; o (alquil inferior)amida;
o B es un derivado de acilo de fórmula R4-C(O)-; un carboxilo de fórmula R4-O-C(O)-; una amida de fórmula R4-NH-
C(O)-; una tioamida de fórmula R4-N(R5)-C(S)-; o un sulfonilo de fórmula R4-SO2, en que R4 es (i) alquilo C1-10 opcionalmente sustituido con carboxilo, alcanoílo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6, amido o (alquil inferior)-amida;
30 (ii) cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7 o alquil-cicloalquilo C4-10, todos ellos opcionalmente sustituidos con hidroxi, carboxilo, (alcoxi C1-6)-carbonilo, amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6, amido
o (alquil inferior)-amida;
(iii) amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6; amido; o (alquil inferior)amida;
(iv) arilo C6 o C10 o aralquilo C7-16, todos ellos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxi, amido, 35 (alquil inferior)amida o amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6; o
(v) Het o (alquil inferior)-Het, ambos opcionalmente sustituidos con alquilo C1-6, hidroxi, amido, (alquil
inferior)amida o amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6;
R5 es H o alquilo C1-6;
con la condición de que cuando R4 es una amida o una tioamida, R4 no es (ii) un cicloalcoxi; e 40 Y es H o alquilo C1-6;
R3 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, todos ellos opcionalmente sustituidos con hidroxi, alcoxi C
1-6, tioalquilo C1-6, amido, (alquil inferior)amido, arilo C6 o C10 o aralquilo C7-16;
R2 es CH2-R20, NH-R20, O-R20 o S-R20, en que R20 es un cicloalquilo C3-7 o (alquilcicloalquilo) C4-10 saturado o
insaturado, todos ellos opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R21,
45 o R20 es un arilo C6 o C10 o aralquilo C7-14, todos ellos opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R21,
o R20 es Het o (alquil inferior)-Het, ambos opcionalmente mono-, di- o tri-sustituidos con R21, en que cada R21 es independientemente alquilo C1-6; alcoxi C1-6; tioalquilo inferior; sulfonilo; NO2; OH; SH; halo; haloalquilo; amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo C1-6, arilo C6 o C10, aralquilo C7-14, Het o (alquil inferior)-Het;
amido opcionalmente mono-sustituido con alquilo C1-6, arilo C6 o C10, aralquilo C7-14, Het o (alquil inferior)
5 Het; carboxilo; carboxi(alquilo inferior); arilo C6 o C10, aralquilo C7-14 o Het, estando dichos arilo, aralquilo o Het opcionalmente sustituidos con R22;
en que R22 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alcoxi C1-6; amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo C1-6; sulfonilo; (alquil inferior)sulfonilo; NO2; OH; SH; halo; haloalquilo;
10 carboxilo; amida; (alquil inferior)amida; o Het opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;
R1 es H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, todos ellos opcionalmente sustituidos con halógeno;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres.
Como se utilizan en el presente contexto, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se señale otra cosa distinta:
20 La designación "P1, P2 y P3" tal como se utiliza en el presente contexto, se refiere a la posición de los residuos de aminoácidos comenzando desde el extremo terminal de C del péptido y extendiéndose hacia el extremo terminal de N [es decir que P1 se refiere a la posición 1 desde el extremo terminal de C, P2: a la segunda posición desde el extremo terminal de C, etc.) (véase Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249264].
Las abreviaturas para los a-aminoácidos utilizados en esta solicitud se exponen en la Tabla A.
TABLA A
- Aminoácido
- Símbolo
- Ácido 1-aminociclopropil-carboxílico
- Acca
- Alanina
- Ala
- Ácido aspártico
- Asp
- Cisteína
- Cys
- Ciclohexil-glicina (también denominada: ácido 2-amino-2-ciclohexil-acético)
- Chg
- Ácido glutámico
- Glu
- Isoleucina
- Ile
- Leucina
- Leu
- Fenilalanina
- Phe
- Prolina
- Pro
- Valina
- Val
- terc.-butil-glicina
- Tbg
El término "halo", tal como se utiliza en el presente contexto, significa un sustituyente halógeno seleccionado entre bromo, cloro, fluoro o yodo.
El término "alquilo C1-6" o "(alquil inferior)" como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con
otro sustituyente, significa sustituyentes alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a seis átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, terc.-butilo, hexilo, 1-metil-etilo, 1-metil-propilo, 2-metil5 propilo, 1,1-dimetil-etilo.
El término "cicloalquilo C3-7" como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro
sustituyente, significa un sustituyente cicloalquilo que contiene de tres a siete átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Este término incluye también un grupo "espiro"-cíclico tal como espiro10 ciclopropilo o espiro-ciclobutilo:
El término "(alquilcicloalquilo) C4-10" tal como se utiliza en el presente contexto, significa un radical cicloalquilo que
contiene de tres a siete átomos de carbono enlazado a un radical alquilo, conteniendo los radicales enlazados hasta diez 20 átomos de carbono; por ejemplo, ciclopropil-metilo, ciclopentil-etilo, ciclohexil-metilo, ciclohexil-etilo o cicloheptil-etilo.
El término "alquenilo C2-10" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical,
significa un radical alquilo como antes se ha definido, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene además por lo menos un doble enlace. Por ejemplo, alquenilo incluye alilo y vinilo.
El término "alcanoílo C1-6" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical,
significa radicales 1-oxo-alquilo lineales o ramificados que contienen de uno a seis átomos de carbono, e incluyen formilo, acetilo, 1-oxo-propilo (propionilo), 2-metil-1-oxo-propilo, 1-oxo-hexilo y otros similares.
30 El término "alcoxi C1-6" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa el radical -O(alquilo C1-6) en el que alquilo es como antes se ha definido, que contiene hasta seis átomos de carbono. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, 1-metil-etoxi, butoxi y 1,1-dimetil-etoxi. Este último radical es conocido
corrientemente como terc.-butoxi.
35 El término "cicloalcoxi C3-7" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un grupo cicloalquilo C3-7 enlazado a un átomo de oxígeno tal como, por ejemplo:
40 El término "arilo C6 o C10" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical,
significa o bien un grupo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono o un grupo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono. Por ejemplo, arilo incluye fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo.
El término "aralquilo C7-16" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, 45 significa un arilo C6 o C10 como antes se define, enlazado a un grupo alquilo, en el que alquilo es como antes se define y contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Aralquilo C7-16 incluye, por ejemplo, bencilo, butilfenilo y 1-naftilmetilo.
El término "amino-aralquilo" como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical,
significa un grupo amino sustituido con un grupo aralquilo C7-16 tal como por ejemplo el amino-aralquilo:
El término "(alquil inferior)amido" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un amido mono-sustituido con un alquilo C1-6, tal como:
El término "carboxi-alquilo(inferior)", tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un grupo carboxilo (COOH) enlazado a través de un grupo alquilo(inferior) como antes se define, e incluye por ejemplo ácido butírico.
El término "heterociclo" o "Het", tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro radical, significa un radical monovalente derivado de la eliminación de un hidrógeno a partir de un heterociclo saturado o insaturado (inclusive aromático) de cinco, seis o siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Además, "Het" tal como se utiliza en el presente contexto, significa un heterociclo como antes se ha definido, condensado con uno o más de otros ciclos, ya sean un heterociclo o cualquier otro ciclo. Ejemplos de heterociclos apropiados incluyen: pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, tiofeno, diazepina, 1Himidazol, isoxazol, tiazol, tetrazol, piperidina, 1,4-dioxano, 4-morfolina, piridina, pirimidina, tiazolo[4,5-b]piridina, quinolina
o indol, o los siguientes heterociclos:
El término "(alquil inferior)-Het" tal como se utiliza en el presente contexto, significa un radical heterocíclico como antes se define, enlazado a través de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificado, en que alquilo es como antes se ha definido y contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de (alquil inferior)-Het incluyen:
La expresión "éster farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en el presente contexto, ya sea a solas o en combinación con otro sustituyente, significa ésteres del compuesto de fórmula I en los que cualquiera de las funciones carboxilo de la molécula, pero preferiblemente el extremo terminal de carboxi, ha sido reemplazado por una función alcoxicarbonilo:
en la que el resto R del éster se selecciona entre alquilo (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, t-butilo, n-butilo); alcoxialquilo (p.ej. metoximetilo); alcoxiacilo (p.ej. acetoximetilo); aralquilo (p.ej. bencilo); ariloxialquilo (p.ej. fenoximetilo); arilo (p.ej. fenilo), opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4. Otros ésteres profármacos apropiados pueden
encontrarse en la obra Desing of prodrugs, Bundgaard, H. coordinador de edición, Elsevier (1985), incorporada en esta memoria como referencia. Dichos ésteres farmacéuticamente aceptables son hidrolizados usualmente in vivo cuando se inyectan a un mamífero y son transformados en la forma ácida del compuesto de fórmula I.
Con respecto a los ésteres antes descritos, a menos que se especifique otra cosa distinta, cualquier resto alquilo presente contiene ventajosamente de 1 a 16 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto arilo presente en tales ésteres constituye ventajosamente un grupo fenilo.
En particular, los ésteres pueden ser un éster de alquilo C1-16, un éster de bencilo sin sustituir o un éster de bencilo sustituido con al menos un halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro o trifluorometilo.
5 La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente contexto, incluye las derivadas de bases farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de bases apropiadas incluyen colina, etanolamina y etilendiamina. Las
sales de Na+, K+ y Ca++ son también consideradas como encontrándose dentro del alcance del invento (véase también el artículo de Pharmaceutical salts, Birge, S.M. y colaboradores, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
10 P1 es un anillo de ciclopropilo en que el carbono 1 tiene la configuración R,
y R1 es etilo, vinilo, ciclopropilo, 1- ó 2-bromo-etilo o 1- ó 2-bromo-vinilo.
15 Los compuestos se sintetizan de acuerdo con un procedimiento general como se ilustra en el Esquema I (en el que CPG es un grupo protector de carboxilo y APG es un grupo protector de amino):
Síntesis de los 4 posibles isómeros de derivados de un ácido 1-amino-ciclopropil-carboxílico sustituido en posición 2 se puede realizar de acuerdo con el Esquema VI.
ESQUEMA VI
5 a) Dicho brevemente, el malonato di-protegido VIa y el 1,2-dihalo-alcano VIb o el sulfato cíclico VIc (sintetizado de acuerdo con K. Burgess y Chun-Yen KE (Synthesis, (1996), 1463-1467) se hacen reaccionar en condiciones básicas para dar el diéster VId.
b) Una hidrólisis regio-selectiva del éster menos impedido estéricamente se realiza para dar el ácido VIe.
10 c) Este ácido VIe es sometido a una transposición de Curtius para dar una mezcla racémica de derivados de ácido 1amino-ciclopropilcarboxílico VIf, estando R1 en "sin" con respecto al grupo carboxilo. Una realización específica de esta síntesis se presenta en el Ejemplo 9.
15 d, e) Alternativamente, la formación selectiva de los ésteres a partir del ácido VIe con un apropiado haluro (P*Cl) o alcohol (P*OH) forma el diéster VIg en que el P* éster es compatible con la hidrólisis selectiva del P éster. La hidrólisis del P éster proporciona el ácido VIh.
f) Una transposición de Curtius en VIh da una mezcla racémica de derivados de ácidos 1-amino-ciclopropil-carboxílicos VIi, estando el grupo R1 en "anti" con respecto al grupo carboxilo. Una realización específica para esta síntesis se presenta en el Ejemplo 14.
Una síntesis alternativa para la preparación de derivados VIIf (cuando R1 es vinilo y está en "sin" con respecto al grupo carboxilo) se describe seguidamente.
ESQUEMA VII
10 El tratamiento de iminas VIIa comercialmente disponibles o fácilmente obtenibles con 1,4-dihalo-buteno VIIb en presencia de una base produce, después de hidrólisis de la imina resultante VIIc, el compuesto VIId que tiene el sustituyente alilo en "sin" con respecto al grupo carboxilo. Una realización específica de este procedimiento se presenta en los Ejemplos 15 y 19.
15 La resolución de todas las anteriores mezclas enantioméricas en el carbono 1 (VIe y VIId) se puede llevar a cabo por medio de: separación enzimática (Ejemplos 13, 17 y 20) con esterasa.
20 Después de resolución, la determinación de la estereoquímica absoluta se puede llevar a cabo tal como se presenta en el Ejemplo 11.
La resolución enantiomérica y la determinación de la estereoquímica se pueden llevar a cabo de la misma manera para las mezclas enantioméricas en el carbono 1 en que el sustituyente en C2 está en "anti" con relación al grupo carboxilo
25 (VIi).
Los Ejemplos que no se refieren a los procedimientos definidos en las reivindicaciones son para fines de referencia.
El presente invento es ilustrado con mayor detalle por los siguientes Ejemplos no limitativos.
Las temperaturas están dadas en grados Celsius. Los porcentajes de las soluciones expresan una relación de peso a volumen, y las relaciones de las soluciones expresan una relación de volumen a volumen, a menos que se señale otra
35 cosa distinta. Los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) se registraron en un espectrómetro Bruker de 400 MHz; los desplazamientos químicos (5) se dan en partes por millón. La cromatografía con resolución rápida se llevó a cabo sobre gel de sílice (SiO2) de acuerdo con la técnica de cromatografía con resolución rápida de Still (W.C. Still y colaboradoress, J. Org. Chem., (1978), 43, 2923).
40 Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos incluyen Bn: bencilo; Boc: terc.-butiloxicarbonilo {Me3COC(O)}; BSA: albúmina de suero bovino; CHAPS: 3-[(3-colamidopropil)-dimetilamonio]-1-propanosulfonato; DBU: 1,8-diaza-biciclo-[5.4.0]undec-7eno; CH2Cl2 = DCM: cloruro de metileno; DEAD: azo-dicarboxilato de dietilo; DIAD: azo-dicarboxilato de diisopropilo; DIEA: diisopropil-etilamina; DIPEA: diisopropil-etilamina; DMAP: dimetilamino-piridina; DCC: 1,3-diciclohexil-carbodiimida; DME: 1,2-dimetoxi-etano; DMF: dimetil-formamida; DMSO: dimetil-sulfóxido; DTT: ditiotreitol o treo-1,4-dimercapto-2,3
45 butanodiol; DPPA: difenil-fosfonil-azida; EDTA: ácido etilendiamina-tetraacético; Et: etilo; EtOH: etanol; EtOAc: acetato de etilo; Et2O: dietil-éter; HATU: [hexafluorofosfato de O-7-aza-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio; HPLC: cromatografía de líquido de alto rendimiento; MS: espectrometría de masas (MALDI-TOF: ionización-desorción con láser ayudada por matriz-tiempo de vuelo, FAB: bombardeo con átomos rápidos); LAH: hidruro de litio y aluminio; Me: metilo; MeOH: metanol; MES: (ácido 2-{N-morfolino}etano-sulfónico); NaHMDS: bis(trimetil-silil)amiduro de sodio; NMM: N-metil
50 morfolina; NMP: N-metil-pirrolidina; Pr: propilo; Succ: 3-carboxi-propanoílo; PNA: 4-nitro-fenilamino o p-nitro-anilida; TBAF: fluoruro de tetra-n-butil-amonio; TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio: TCEP: hidrocloruro de tris(2-carboxi-etil)fosfina; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TIS: triisopropil-silano; TLC: cromatografía de capa fina; TMSE: trimetil-silil-etilo; Tris/HCl: hidrocloruro de tris(hidroximetil)aminometano.
A) Síntesis de una mezcla de (1R,2R)/(1S,2S)-ácidos 1-amino-2-etil-ciclopropil-carboxílicos
a) A una suspensión de cloruro de bencil-trietil-amonio (21,0 g, 92,19 mmol) en una solución acuosa al 50% de NaOH (92,4 g en 185 mL de H2O) se le añadieron consecutivamente malonato de di-terc.-butilo (20,0 g, 92,47 mmol) y 1,2dibromo-butano (30,0 g, 138,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó enérgicamente durante una noche a TA, luego se añadió una mezcla de hielo y agua. El producto bruto se extrajo con CH2Cl2 (3x) y se lavó consecutivamente con agua
10 (3x) y salmuera. La capa orgánica se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió con resolución rápida (7 cm, 2 a 4% de Et2O en hexano) para proporcionar el deseado derivado de ciclopropano 9c (19,1 g, 70,7 mmol, rendimiento 76%). 1H NMR (CDCl3): 5 1,78-1,70 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,44-1,39 (m, 1H), 1,261,64 (m, 3H), 1,02 (t, 3H, J= 7,6 Hz).
15 b) A una suspensión de terc.-butóxido de potasio (6,71 g, 59,79 mmol, 4,4 eq.) en éter seco (100 ml) a 0ºC se le añadió H2O (270 IL, 15,0 mmol, 1,1 eq.). Después de 5 min, se añadió a la suspensión el diéster 9c (3,675 g, 13,59 mmol) en éter (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, luego se vertió en una mezcla de hielo y agua y se lavó con éter (3x). La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a 0ºC y se extrajo con AcOEt (3x). La capa orgánica combinada se lavó consecutivamente con agua (2x) y salmuera. Después del tratamiento
20 usual (con Na2SO4, filtración y concentración), el deseado ácido 9d se aisló como un aceite de color amarillo pálido (1,86 g, 8,68 mmol, rendimiento 64%). 1H NMR (CDCl3): 5 2,09-2,01 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 3,8, 9,2 Hz, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,66 (dd, J = 3,0, J = 8,2 Hz, 1H), 1,63-1,56 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,0 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
c) Al ácido 9d (2,017 g, 9,414 mmol) en benceno seco (32 mL) se le añadieron consecutivamente Et3N (1,50 mL, 10,76
25 mmol, 1,14 eq.) y DPPA (2,20 mL, 10,21 mmol, 1,08 eq.). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3,5 h y luego se añadió 2-trimetil-silil-etanol (2,70 mL, 18,84 mmol, 2,0 eq.). El reflujo se mantuvo durante una noche y luego la mezcla de reacción se diluyó con Et2O y se lavó consecutivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, con agua, con NaHCO3 acuoso saturado, con agua (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración), el residuo se purificó por cromatografía con resolución rápida (5 cm, mezcla de 10% de AcOEt y hexano)
30 para proporcionar el deseado carbamato 9e (2,60 g, 7,88 mmol, rendimiento 84%) como un aceite de color amarillo pálido. MS (FAB) 330
(MH)+; 1H NMR (CDCl3): 5 5,1 (bs, 1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 1,68-1,38 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,24-1,18 (m, 1H), 1,00-0,96 (m, 5H), 0,03 (s, 9H).
35 d) Al carbamato 9e (258 mg, 0,783 mmol) se le añadió una solución 1,0 M de TBAF en THF (940 IL, 0,94 mmol, 1,2 eq.). Después de 4,5 h se añadió una cantidad adicional de TBAF 1,0 M (626 IL, 0,63 mmol, 0,8 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, se puso a reflujo durante 30 min y luego se diluyó con AcOEt. La solución se lavó consecutivamente con agua (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración) se aisló la deseada amina 9f (84 mg, 0,453 mmol, rendimiento 58%) como un líquido de color amarillo pálido. 1H NMR
40 (CDCl3): 5 1,96 (bs, 2H), 1,60-1,40 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,31-1,20 (m, 1H), 1,14 (dd, J = 4,1, 7,3 Hz, 1H), 1,02 (dd, J = 4,1, 9,2 Hz, 1H), 0,94 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
EJEMPLO 10
Resolución química de (1R,2R)/(1S,2S)-1-amino-2-etil-ciclopropil-carboxilatos de t-butilo (procedentes del Ejemplo 9):
El compuesto 9e procedente del Ejemplo 9 (8,50 g, 25,86 mmol) se trató con TBAF/THF 1 M (26 mL) a reflujo durante 45
10 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y con salmuera (1x), luego se secó (sobre MgSO4), se filtró y se evaporó para proporcionar la amina libre como un aceite de color amarillo claro. La amina libre se disolvió en CH2Cl2 anhidro (120 mL), NMM (8,5 mL, 77,57 mmol), se añadieron consecutivamente el compuesto 4 (Ejemplo 4) (10,08 g, 27,15 mmol) y HATU (11,79 g, 31,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche, luego se trató tal como se ha descrito con anterioridad. La mezcla diastereoisómera bruta se separó por
15 cromatografía con resolución rápida (eluyente - mezcla de hexano y Et2O; 25:75), para proporcionar los dipéptidos 10a (la mancha de elución menos polar) como una espuma de color blanco (4,42 g; 64% del rendimiento teórico) y 10b (la mancha de elución más polar) como una espuma de color marfil (4 g, 57% del rendimiento teórico). En este momento, ambos isómeros se habían separado, pero todavía no se conocía la estereoquímica absoluta.
Determinación de la estereoquímica absoluta de los compuestos 10a y 10b por correlación con el (1R-amino-2Retil-ciclopropil)-carboxilato de t-butilo conocido
El Profesor A. Charette, de la Universidad de Montreal, proporcionó el compuesto 11a que tenía la estereoquímica absoluta que se muestra, la cual fue determinada por cristalografía de rayos X (J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 12721). El compuesto 11a (13,2 mg, 0,046 mmol) se disolvió en una mezcla de HCl 1M y EtOAc (240 IL) y se agitó durante aproximadamente 48 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto 11b como una pasta 5 de color amarillo claro y se acopló al compuesto 4 (18 mg, 0,049 mmol) como se describe en el Ejemplo 10, utilizando NMM (20,3 IL, 0,185 mmol) y HATU (21,1 mg, 0,056 mmol) en CH2Cl2. El material bruto se purificó por cromatografía con resolución rápida (eluyente - mezcla de hexano y Et2O; 50:50) para proporcionar el dipéptido 11c en forma de un aceite (7,7 mg; 31%). Por comparación de las TLC, HPLC y NMR se encontró que el dipéptido 11c era idéntico al compuesto 10a menos polar obtenido en el Ejemplo 10, identificando por lo tanto la estereoquímica absoluta del 10a
10 como (1R,2R).
EJEMPLO 12
El carbamato 9e procedente del Ejemplo 9 (2,6 g, 7,88 mmol) se agitó durante 40 min en TFA a 0ºC. Luego la mezcla se concentró y diluyó con THF (10 mL). Se añadió una solución acuosa de NaOH (700 mg, 17,5 mmol en 8,8 mL de H2O) seguido por una solución en THF (13 mL) de (Boc)2O (2,06 g, 9,44 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó 20 durante una noche a TA (el pH se mantuvo en 8 añadiendo una solución acuosa al 10% de NaOH cuando se necesitaba), luego se diluyó con H2O, se lavó con Et2O (3x) y se acidificó a 0ºC con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y se lavó consecutivamente con H2O (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración) se aisló el deseado aminoácido protegido por Boc (12a) (788 mg, 3,44 mmol, rendimiento 44%). 1H NMR (CDCl3): 5 5,18 (bs, 2H), 1,64-1,58 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,45 (s, 9H),
25 1,32-1,25 (m, 1H), 0,99 (t, 3H, J= 7,3 Hz).
30 El derivado con Boc 12a (0,30 g, 1,31 mmol) se disolvió en Et2O (10 mL) y se trató con diazometano recientemente preparado en Et2O a 0ºC hasta que persistiese el color amarillo de un ligero exceso de diazometano. Después de haber agitado durante 20 min a TA, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para dar el compuesto 12b como un aceite incoloro transparente (0,32 g, 100%). 1H NMR (CDCl3): 5 5,1 (bs, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,62-1,57 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,28-1,21 (m, 2H), 0,95 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
a) La mezcla de enantiómeros (1S,2S)/(1R,2R)-éster metílico de ácido 1-Boc-amino-2-etil-carboxílico del Ejemplo 10 (0,31 g, 1,27 mmol) se disolvió en acetona (3 mL) y luego se diluyó con agua (7 mL) mientras que se estaba agitando rápidamente. El pH de la solución se ajustó a 7,5 con NaOH acuoso 0,05 M antes de que se añadiese Alcalase®
10 [extracto de 2,4 L procedente de Novo Nordisk Industrials] (300 mg). Durante la incubación, el pH fue estabilizado con NaOH y se ajustó un regulador del pH (pH-estato) para vigilar la adición de la solución de NaOH. Después de 40 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y H2O (con 5 mL de NaHCO3 saturado) y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó con HCl acuoso al 10% y se extrajo con EtOAc, se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró para dar el ácido 13a (48,5 mg). La estereoquímica absoluta se determinó utilizando la correlación descrita en los Ejemplos 10 y 11.
15 b) El tratamiento de una parte alícuota del ácido 13a con diazometano en Et2O para dar el éster metílico, seguido por un análisis mediante HPLC utilizando una columna quiral [Chiralcel® OD-H, mezcla de 2,5% de isopropanol y hexano, isocrática] pusieron de manifiesto una relación 51:1 del isómero (S,S).
20 EJEMPLO 14
Partiendo del ácido 9d descrito en el Ejemplo 9:
c) Al compuesto 9d (1,023 g, 4,77 mmol) en CH3CN (25 mL) se le añadieron consecutivamente DBU (860 IL, 5,75 mmol, 1,2 eq.) y bromuro de alilo (620 IL, 7,16 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA y luego se 5 concentró. El residuo se diluyó con Et2O y se lavó consecutivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (2x), con H2O, con NaHCO3 acuoso saturado, con H2O (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración) el éster 14a deseado se aisló (1,106 g, 3,35 mmol, rendimiento 91%) como un aceite incoloro.
MS (FAB) 255 (MH+); 1H NMR (CDCl3): 5 5,96-5,86 (m, 1H), 5,37-5,22 (m, 2H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,57-4,52 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 3H), 1,03 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
10 d) Al éster 14a (1,106 g, 4,349 mmol) en CH2Cl2 seco (5 mL) a TA se le añadió TFA (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto 14b (854 mg, 4,308 mmol, rendimiento 99%).
MS (FAB) 199 (MH+); 1H NMR (CDCl3): 5 5,99-5,79 (m, 1H), 5,40-5,30 (m, 2H), 4,71-4,62 (m, 2H), 2,22-2,00 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,84-1,57 (m, 2H), 0,98 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
15 e) Al ácido 14b (853 mg, 4,30 mmol) en benceno seco (14,8 mL) se le añadieron consecutivamente Et3N (684 IL, 4,91 mmol, 1,14 eq.) y DPPA (992 IL, 4,60 mmol, 1,07 eq.). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 4,5 h y luego se añadió 2-trimetil-silil-etanol (1,23 mL, 8,58 mmol, 2,0 eq.). El reflujo se mantuvo durante una noche y luego la mezcla de reacción se diluyó con Et2O y se lavó consecutivamente con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, con agua, con
20 NaHCO3 acuoso saturado, con agua (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración) el residuo se cromatografió con resolución rápida (5 cm, mezcla de 10 a 15% de AcOEt y hexano) para proporcionar el carbamato 14c (1,212 g, 3,866 mmol, rendimiento 90%) como un aceite de color amarillo pálido. MS (FAB) 314 (MH+); 1H NMR (CDCl3) 5 5,93-5,84 (m, 1H), 5,32-5,20 (m, 2H), 5,05 (bs, 1H), 4,60-4,56 (m, 2H), 4,20-4,11 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 3H), 1,39-1,22 (m, 1H), 1,03 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 0,96-0,86 (m, 1H), 0,04 (s, 9H).
25 f) Al carbamato 14c (267 mg, 0,810 mmol) se le añadió una solución 1,0 M de TBAF en THF (1,62 mL, 1,62 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, se puso a reflujo durante 30 min y luego se diluyó con AcOEt. La solución se lavó consecutivamente con agua (2x) y con salmuera. Después del tratamiento usual (sobre MgSO4, filtración y concentración) se aisló la amina 14d deseada (122 mg, 0,721 mmol, rendimiento 89%) como un
30 líquido de color amarillo pálido. 1H NMR (CDCl3) 5 5,94-5,86 (m, 1H), 5,31-5,22 (m, 2H), 4,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,75 (bs, 2H), 1,61-1,53 (m, 2H), 1,51-1,42 (m, 2H), 1,00 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 0,70-0,62 (m, 1H).
EJEMPLO 15
a) A una solución en THF (180 mL) de terc.-butóxido de potasio (4,62 g, 41,17 mmol, 1,1 eq.) a -78ºC se le añadió la imina 15a comercialmente disponible (10,0 g, 37,41 mmol) en THF (45 mL). La mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se
40 agitó a esta temperatura durante 40 min. Luego la mezcla se enfrió de vuelta a -78ºC para la adición de 1,4-dibromobuteno 15b (8,0 g, 37,40 mmol) y luego se agitó a 0ºC durante 1 h y se enfrió de retorno a -78ºC para la adición de terc.butóxido de potasio (4,62 g, 41,17 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó finalmente durante una hora más a 0ºC y se concentró para proporcionar el compuesto 15c.
45 b, c, d) El compuesto 15c se recogió en Et2O (265 mL) y se trató con una solución acuosa 1 N de HCl (106 mL). Después de 3,5 h a TA, las capas fueron separadas y la capa acuosa fue lavada con Et2O (2x) y alcalinizada con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La amina deseada se extrajo con Et2O (3x) y el extracto orgánico combinado se lavó con salmuera. Después del tratamiento usual (con MgSO4, filtración y concentración) el residuo se trató con una solución 4 N de HCl en dioxano (187 mL, 748 mmol). Después de concentración, la sal hidrocloruro 15d se aisló como un sólido de color pardo (2,467 g, 12,87 mmol, rendimiento 34%). 1H NMR (CDCl3) 5 9,17 (bs, 3H), 5,75-5,66 (m, 1H), 5,39 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,35-4,21 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,05 (dd, J = 6,4, 10,2 Hz, 1H), 1,75 (dd, J = 6,4, 8,3 Hz, 1H), 1,33 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
EJEMPLO 16
Preparación de (1R,2S/1S,2R)-éster etílico de ácido 1-Boc-amino-2-vinil-ciclopropil-carboxílico:
10 La sal hidrocloruro 15d (1,0 g, 5,2 mmol) y (Boc)2O (1,2 g, 5,7 mmol) se disolvieron en THF (30 mL) y se trataron con DMAP (0,13 g, 1,04 mmol, 0,2 eq.) y diisopropil-etilamina (2,8 mL, 15,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h antes de ser diluida con EtOAc (40 mL) y se lavó consecutivamente con una solución (acuosa) saturada de NaHCO3, con HCl acuoso al 5% y con salmuera saturada. La fase orgánica se secó (sobre MgSO4), se filtró y se concentró para
15 dar, después de purificación por cromatografía con resolución rápida (en una mezcla de 15% de EtOAc y hexano), el compuesto 16a (0,29 g, 23%). 1H NMR (CDCl3) 5 5,80-5,72 (m, 1H), 5,29-5,25 (dd, J = 17,2, 17,2 Hz, 1H), 5,24-5,1 (bs, 1H), 5,10 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 4,22-4,13 (m, 2H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,85-1,73 (bs, 1H), 1,55-1,5 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,25 (t, J= 7,3 Hz, 3H).
Resolución enzimática de (1R,2S)/(1S,2R) 1-amino-2-vinil-ciclopropil-carboxilato de etilo:
a) El derivado racémico 17a (0,29 g, 1,14 mmol) se disolvió en acetona (5 mL) y se diluyó con H2O (10 mL). El pH se ajustó con NaOH acuoso 0,2 N a 7,2 antes de que se añadiese Alcalase® (300 mg). Para mantener constante el pH durante la incubación, se añadió una solución de NaOH mediante un valorador con pH-estato durante 9 días hasta que se hubiera añadido la cantidad teórica de la base. Después de extracción con un ácido y con una base como se describe
30 en el Ejemplo 13, se aislaron el éster sin hidrolizar (0,15 g, 100%) y el material hidrolizado (0,139 g, 95%). El análisis del éster sin hidrolizar por HPLC utilizando una columna quiral, puso de manifiesto una relación de 43:1 del compuesto 17c deseado al que se asignó la estereoquímica (R,S) basándose en la correlación química, como se describe en los Ejemplos 10 y 11. Condiciones para el análisis por HPLC: columna Chiralcel® OD-H (4,6 mm x 25 cm), condiciones isocráticas utilizando
35 una fase móvil a base de una mezcla de 2,5% de isopropanol y hexano.
EJEMPLO 18
Resolución de (1R,2S)/(1S,2R)-1-amino-2-vinil-ciclopropil-carboxilato por cristalización con ácido dibenzoil-Dtartárico
A una solución de una mezcla racémica bruta de (1S,2R y 1R,2S)-1-amino-2-vinil-ciclopropil-carboxilatos de etilo [obtenida a partir del éster etílico de N-(difenilmetilen)-glicina (25,0 g, 93,5 mol) como se describe en el Ejemplo 15] en 10 EtOAc (800 mL) se le añadió ácido dibenzoil-D-tartárico (33,5 g, 93,5 mol). La mezcla se calentó a reflujo, se dejó a TA durante 15 min y luego se enfrió a 0ºC. Se obtuvo un sólido de color blanco después de 30 min. El sólido se filtró, se lavó con EtOAc (100 mL) y se secó en aire. El sólido se suspendió en acetona (70 mL), se sonicó y se filtró (3x). Luego el sólido se recristalizó dos veces en acetona caliente (tanda cosechada A). Las aguas madres se concentraron y el residuo se recristalizó tres veces en acetona caliente (tanda cosechada B). Las dos tandas cosechadas de los sólidos 15 amorfos de color blanco de sal de ácido dibenzoil-D-tartárico se combinaron (5,53 g) y suspendieron en una mezcla de Et2O (250 mL) y solución saturada de NaHCO3 (150 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (sobre MgSO4) y se filtró. El material filtrado se diluyó con una mezcla de HCl 1 N y Et2O (100 mL) y se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso se evaporó con CCl4 para proporcionar hidrocloruro de 1(R)-amino-2(S)-vinil-ciclopropano-carboxilato de etilo (940 mg, rendimiento 11%) como un sólido higroscópico de color blanco: [a]25D +39,5º (c 1,14 MeOH); [a]25365
20 +88,5º (c 1,14 MeOH); 1H NMR (DMSO-d6) 5 9,07 (s ancho 2H), 5,64 (ddd, J=17,2, 10,4, 8,7 Hz, 1H), 5,36 (dd, J=17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,19 (dd, J=10,4, 1,6 Hz, 1H), 4,24-4,16 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, picos impedidos por DMSO, 1H), 1,84 (dd, J=10,0, 6,0 Hz, 1H), 1,64 (dd, J=8,3, 6,0 Hz, 1H), 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 156 (MH)+; se determinó que la pureza enantiomérica era de 91% ee según el análisis por HPLC (columna CHIRALPAK AS®, mezcla de Hex y i-PrOH) del derivado de Boc.
EJEMPLO 19
Preparación de (1R,2S)/(1S,2R)-hidrocloruro de éster metílico de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropano-carboxílico
Preparación de la imina 19b El hidrocloruro del éster etílico de glicina 19a (1519,2 g, 10,88 mol, 10 eq.) se suspendió en terc.-butil-metil-éter (8 L). Se añadieron benzaldehído (1115 g, 10,88 mol, 1 eq.) y sulfato de sodio anhidro (773 g, 5,44 mol, 0,5 eq.) y la mezcla se
35 enfrió a 5ºC en un baño de hielo y agua. Se añadió gota a gota trietilamina (2275 mL, 16,32 mol, 1,5 eq.) en el transcurso de 15 min (con uso de 0,5 L de terc.-butil-metil-éter para enjuagados) y la mezcla se agitó durante 40 h a la temperatura ambiente. Luego la mezcla de reacción se sofocó por adición de agua enfriada con hielo (5 L) y la capa orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con terc.-butil-metil-éter (1 L) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una mezcla de NaHCO3 saturado (400 mL) y agua (1,6 L) y luego con salmuera. La solución se secó sobre MgSO4, se
40 concentró bajo presión reducida y el aceite residual de color amarillo se secó hasta peso constante en vacío. La imina 19b se obtuvo como un aceite amarillo espeso que solidifica a -20ºC (2001 g, rendimiento 96%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5 8,30 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 3H), 4,40 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,31 (t, J= 7 Hz, 3H).
Preparación de una mezcla racémica de N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-hidrocloruros de ésteres etílicos de ácidos 1-amino-2
vinil-ciclopropano-carboxílicos 19e:
Se suspendió terc.-butóxido de litio (4,203 g, 52,5 mmol, 2,1 equiv.) en tolueno seco (60 mL). La imina 19b (5,020 g, 26,3
5 mmol, 1,05 equiv.) y el dibromuro 19c (5,348 g, 25 mmol, 1 equiv.) se disolvieron en tolueno seco (30 mL) y esta solución se añadió gota a gota durante 30 min a la solución agitada de LiOtBu a la temperatura ambiente. Después de compleción, la mezcla de color rojo oscuro se agitó durante 10 min adicionales y se sofocó por adición de agua (50 mL) y terc.-butil-metil-éter (TBME, 50 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo una segunda vez con TBME (50 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se añadió HCl 1 N (60 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h.
10 La fase orgánica se separó y extrajo con agua (40 mL). Las fases acuosas se combinaron luego, se saturaron con sal (35 g) y se añadió TBME (50 mL). La mezcla agitada se alcalinizó luego a pH 13 - 14 por cuidadosa adición de NaOH 10 N. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con TBME (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos que contenían la amina libre 19d se combinaron y se añadió carbonato de di-terc.-butilo (5,46 g, 25 mmol, 1 equiv.). Después de haber agitado durante una noche a la temperatura ambiente, la TLC puso de manifiesto algo de amina libre sin reaccionar. Se
15 añadió una cantidad adicional de di-carbonato de di-terc.-butilo (1,09 g, 5 mmol, 0,2 equiv.) y la mezcla se puso a reflujo durante 2 h, en cuyo punto el análisis por TLC indicó una conversión completa del compuesto 19d en el carbamato 19e. La solución se enfrió a la temperatura ambiente, se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con resolución rápida utilizando mezclas de 10% y luego 20% de EtOAc y hexano como eluyente. El compuesto 19e purificado se obtuvo como un aceite de color amarillo transparente que solidificaba
20 lentamente en vacío (4,014 g, rendimiento 63%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5 5,77 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 17, 1,5 Hz, 1H), 5,18 (s ancho, 1H), 5,11 (dd, J = 10, 1,5 Hz, 1H), 4,24-4,09 (m, 2H), 2,13 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 1,79 (m ancho, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,28 (t, J= 7 Hz, 3H).
Preparación del compuesto del título 19f por medio de trans-esterificación del compuesto 19e:
25 El éster etílico 19e (10,807 g, 42,35 mmol) se disolvió en metanol seco (50 mL) y se añadió una solución de metóxido de sodio en MeOH (al 25% p/p, 9,7 mL, 42 mmol, 1 equivalente). La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h, en cuyo punto el análisis por TLC indicó una transesterificación completa (19e Rf 0,38, 19f Rf 0,34 en una mezcla 20% de EtOAc y hexano). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se acidificó a pH 4 utilizando HCl 4 N en dioxano.
30 El NaCl precipitado se eliminó por filtración (con uso de terc.-butil-metil-éter para los lavados) y los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se añadió terc.-butil-metil-éter (100 mL) al residuo y los sólidos se eliminaron por filtración. La evaporación del material filtrado bajo presión reducida y la desecación bajo vacío dieron el éster metílico 19f puro (10,11 g, rendimiento 99%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5 5,75 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 17, 1 Hz, 1H), 5,18 (s ancho, 1H), 5,11 (ddd, J = 10, 1,5, 0,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,14 (q, J = 9 Hz, 1H), 1,79 (m ancho, 1H),
35 1,50 (m ancho, 1H), 1,46 (s, 9H).
EJEMPLO 20
Resolución enzimática del (1R,2S)/(1S/2R)-hidrocloruro de éster metílico de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropano40 carboxílico
(1R,2S)
Preparación de N-Boc-(1R,2S)-éster metílico de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropano-carboxílico 20a:
45 El éster racémico 19f (0,200 g, 0,83 mmol) se disolvió en acetona (3 mL) y se añadió agua (7 mL). Se añadió NaOH 0,05 M (1 gota) para llevar el pH de la solución a ~8 y luego se añadió Alcalase® 2.4L (Novo Nordisk Biochem, 0,3 g en un mL de agua). La mezcla se agitó enérgicamente a la temperatura ambiente, manteniéndose el pH de la solución en 8 utilizando un valorador automático. Al comienzo de los días 4º y 5º de agitar a pH 8, se añadió una solución adicional de enzima (2 x 0,3 g). Después de un total de 5 días, se consumió un total de 8,3 mL de NaOH 0,05 M. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y la fase orgánica se separó. Después de haber lavado con salmuera, el extracto orgánico se secó (sobre MgSO4) y se concentró en vacío. El compuesto 20a (0,059 g, rendimiento 30%) se obtuvo como un aceite transparente: la 1H NMR era idéntica a la del compuesto 19f. HPLC (Chiralcel ODH, 4,6 x 250 mm, mezcla
5 isocrática al 1% de EtOH en hexano, caudal 0,8 mL/min):(1R,2S)-2 Rt 19,3 min (97%); (1S,2R)-2 Rt 17,0 min (3%).
Preparación del (1R,2S)-hidrocloruro de éster metílico de ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropano-carboxílico 20b:
El compuesto 20a (39,96 g, 165,7 mmol) se disolvió en dioxano (25 mL) y la solución se añadió gota a gota con agitación
10 a HCl 4 N en dioxano (Aldrich, 250 mL). Después de 45 min, el análisis por TLC indicó una desprotección completa. Los materiales volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se evaporó conjuntamente dos veces con MeOH (2 x 100 mL). Se añadieron éter (300 mL) y MeOH (10 mL) al residuo oleoso de color pardo y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, dando como resultado la precipitación de un material semi-sólido. Se añadió una cantidad adicional de MeOH (15 mL) y se continuó la agitación durante 6 h, en cuyo punto se recogió un sólido de color
15 amarillento por filtración. El producto se lavó con 5% de MeOH en éter (50 mL) y con éter (2 x 50 mL), y se secó en vacío para dar el compuesto 20b como un sólido de color amarillento (22,60 g, rendimiento 76%). Los materiales filtrados (inclusive los líquidos de lavado) se evaporaron en vacío para dar una cantidad adicional del compuesto 20b como un aceite de color pardo (7,82 g, rendimiento 26%). Ambas fracciones fueron suficientemente puras para utilizarse en la síntesis de inhibidores de proteasa de HCV: [a]25D +38,2º (c 1,0, MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,15 (s ancho,
20 3H), 5,65 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 17, 1,5 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 10, 1,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,50 (q, solapa con señal de DMSO, J = 9 Hz, 1H), 1,86 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H).
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Un procedimienrto para la resolución de una mezcla enantiomérica de éster metílico de ácidos 1-amino-2vinilcilciclopropil-carboxílicos, o una mezcla N-protegida de los mismos, que comprende la etapa de tratar dicha mezcla5 con una esterasa para obtener un enantiómero deseado de éster metílico de ácidos 1-amino-2-vinilcilciclopropilcarboxílicos o la forma N-protegida del mismo.
- 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha esterasa es Alcalase®.10 3. Un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de (1R,2R)/(1S,2S)-Boc-1-amino-2etilciclopropil-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:que comprende tratar la mezcla con Alcalase® para proporcionar productos de las fórmulas:
-
- 4.
- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la mezcla se trata con Alcalase® bajo condiciones en las que se controla el pH.
-
- 5.
- Un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de (1R,2S)/(1S,2R)-Boc-1-amino-2vinilciclopropil-carboxilato de etilo que tiene la fórmula:
25 que comprende tratar la mezcla con Alcalase® para proporcionar productos de las fórmulas: - 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la mezcla se trata con Alcalase® bajo30 condiciones en las que se controla el pH.
- 7. Un procedimiento para la resolución de una mezcla enantiomérica de (1R,2S)/(1S,2R)-Boc-1-amino-2vinilciclopropil-carboxilato de metilo que tiene la fórmula:que comprende tratar la mezcla con Alcalase® para proporcionar un producto de la fórmula:
- 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la mezcla se trata con Alcalase® bajo condiciones en las que se controla el pH.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9593198P | 1998-08-10 | 1998-08-10 | |
US95931P | 1998-08-10 | ||
US13238699P | 1999-05-04 | 1999-05-04 | |
US132386P | 1999-05-04 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2405930T3 true ES2405930T3 (es) | 2013-06-04 |
Family
ID=26790767
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99938084T Expired - Lifetime ES2326707T3 (es) | 1998-08-10 | 1999-08-09 | Tripeptidos inhibidores de la hepatitis c. |
ES08169026T Expired - Lifetime ES2405930T3 (es) | 1998-08-10 | 1999-08-09 | Tripéptidos inhibidores de la hepatitis C |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99938084T Expired - Lifetime ES2326707T3 (es) | 1998-08-10 | 1999-08-09 | Tripeptidos inhibidores de la hepatitis c. |
Country Status (43)
Families Citing this family (423)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2409985A3 (en) | 1996-10-18 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus |
US6767991B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
UA74546C2 (en) * | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
KR100878334B1 (ko) * | 1999-06-25 | 2009-01-14 | 백광산업 주식회사 | 대사 경로 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰유전자 |
KR20030036152A (ko) | 2000-04-05 | 2003-05-09 | 쉐링 코포레이션 | N-사이클릭 p2 잔기를 포함하는 c형 간염 바이러스의매크로사이클릭 ns3-세린 프로테아제 억제제 |
NZ521456A (en) | 2000-04-19 | 2004-07-30 | Schering Corp | Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties |
JP2003532726A (ja) | 2000-05-05 | 2003-11-05 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規抗感染症薬 |
PE20011350A1 (es) | 2000-05-19 | 2002-01-15 | Vertex Pharma | PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE) |
HUP0303358A3 (en) | 2000-07-21 | 2005-10-28 | Schering Corp | Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus and pharmaceutical compositions containing them |
AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
DK1385870T3 (da) | 2000-07-21 | 2010-07-05 | Schering Corp | Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus |
AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
SV2003000617A (es) * | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
US6846806B2 (en) | 2000-10-23 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein |
EP1337550B1 (en) * | 2000-11-20 | 2006-05-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c tripeptide inhibitors |
CN1301994C (zh) | 2000-12-12 | 2007-02-28 | 先灵公司 | 作为c型肝炎病毒ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽 |
EP1539188B1 (en) | 2001-01-22 | 2015-01-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
WO2003006490A1 (en) | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bridged bicyclic serine protease inhibitors |
CA2455683C (en) | 2001-09-14 | 2010-06-08 | Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha | Front grill impact-absorbing structure for a vehicle |
EP1441720B8 (en) | 2001-10-24 | 2012-03-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system |
JP2005511572A (ja) * | 2001-11-02 | 2005-04-28 | グラクソ グループ リミテッド | Hcv阻害剤としてのアシルジヒドロピロール誘導体 |
US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
WO2003062228A1 (en) | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Schering Corporation | Proline compounds as ns3-serine protease inhibitors for use in treatment of hepatites c virus infection |
US7119072B2 (en) * | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
CA2369970A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
US7091184B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
CA2370396A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
US6642204B2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
PL373399A1 (en) | 2002-04-11 | 2005-08-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
AU2003299519A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2003099316A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
AU2003301959A1 (en) * | 2002-05-20 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors |
KR100457857B1 (ko) * | 2002-05-23 | 2004-11-18 | (주) 비엔씨바이오팜 | 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
TW200500374A (en) | 2002-06-28 | 2005-01-01 | Idenlx Cayman Ltd | 2' and 3' -nucleoside produrgs for treating flavivridae infections |
US20040033959A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
AU2003261434A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication |
EP1408031A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-14 | 3 D Gene Pharma | Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection |
ATE418554T1 (de) | 2002-10-24 | 2009-01-15 | Glaxo Group Ltd | 1-acyl-pyrrolidin-derivate für die behandlung von viralen infektionen |
US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7601709B2 (en) | 2003-02-07 | 2009-10-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
ATE486889T1 (de) * | 2003-03-05 | 2010-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
WO2004101605A1 (en) * | 2003-03-05 | 2004-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibiting compounds |
KR100960802B1 (ko) * | 2003-03-08 | 2010-06-01 | 주식회사유한양행 | 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제 |
US7148347B2 (en) * | 2003-04-10 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
US7173004B2 (en) * | 2003-04-16 | 2007-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus |
CA2522561C (en) | 2003-04-18 | 2012-07-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US7176208B2 (en) * | 2003-04-18 | 2007-02-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US6846836B2 (en) | 2003-04-18 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase |
UY28323A1 (es) * | 2003-05-21 | 2004-12-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos inhibidores de la hepatitis c |
WO2005003147A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
WO2004113365A2 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors |
US7273851B2 (en) | 2003-06-05 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors |
US7125845B2 (en) * | 2003-07-03 | 2006-10-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
WO2005009418A2 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Idenix (Cayman) Limited | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c |
CN1867579A (zh) | 2003-08-26 | 2006-11-22 | 先灵公司 | 丙肝病毒的新的肽模拟物ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
MY148123A (en) | 2003-09-05 | 2013-02-28 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease |
PE20050431A1 (es) * | 2003-09-22 | 2005-07-19 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidos macrociclicos activos contra el virus de la hepatitis c |
BRPI0414814A (pt) * | 2003-09-26 | 2006-11-14 | Schering Corp | inibidores macrocìclicos de protease de serina ns3 de vìrus de hepatite c |
KR20060130027A (ko) | 2003-10-10 | 2006-12-18 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 세린 프로테아제, 특히 hcv ns3-ns4a 프로테아제의억제제 |
NZ546347A (en) | 2003-10-14 | 2009-11-27 | Intermune Inc | Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication |
US7491794B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
KR20060120166A (ko) | 2003-10-27 | 2006-11-24 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Hcv ns3-ns4a 단백질분해효소 저항성 돌연변이 |
WO2005043118A2 (en) | 2003-10-27 | 2005-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Drug discovery method |
EP1944042A1 (en) | 2003-10-27 | 2008-07-16 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combinations for HCV treatment |
US20050119318A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-06-02 | Hudyma Thomas W. | Inhibitors of HCV replication |
US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
CA2546290A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Schering Corporation | Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
US7135462B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
JP2007513200A (ja) * | 2003-12-08 | 2007-05-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 超臨界流体処理によるルテニウム副生物の除去 |
CA2549660A1 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Japan Tobacco Inc. | Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof |
GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2358333T3 (es) * | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
SE0400199D0 (sv) * | 2004-01-30 | 2004-01-30 | Medivir Ab | HCV Protease inhbitors |
WO2005073195A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Medivir Ab | Hcv ns-3 serine protease inhibitors |
AU2005212257A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
TWI368507B (en) | 2004-02-20 | 2012-07-21 | Boehringer Ingelheim Int | Viral polymerase inhibitors |
US20070049593A1 (en) | 2004-02-24 | 2007-03-01 | Japan Tobacco Inc. | Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
SI1719773T1 (sl) | 2004-02-24 | 2009-08-31 | Japan Tobacco Inc | Kondenzirane heterotetraciklične spojine in njihova uporaba kot inhibitorji polimeraze HCV |
CA2557247A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-22 | Schering Corporation | Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
US7635694B2 (en) | 2004-02-27 | 2009-12-22 | Schering Corporation | Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
ES2349328T3 (es) | 2004-02-27 | 2010-12-30 | Schering Corporation | Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. |
US7816326B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-10-19 | Schering Corporation | Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
CA2557301A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Schering Corporation | Cyclobutenedione groups-containing compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
DE602005015834D1 (de) | 2004-02-27 | 2009-09-17 | Schering Corp | 3,4-(cyclopentyl)kondensierte prolinverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus |
EP1730165A1 (en) | 2004-02-27 | 2006-12-13 | Schering Corporation | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
CA2557495C (en) | 2004-02-27 | 2014-04-15 | Schering Corporation | Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
WO2005090334A2 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors |
CA2556917C (en) * | 2004-03-15 | 2013-07-09 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Process for preparing macrocyclic compounds |
CA2560897C (en) * | 2004-03-30 | 2012-06-12 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
CN1980657A (zh) | 2004-05-05 | 2007-06-13 | 耶鲁大学 | 新颖的抗病毒赛菊宁黄质类似物 |
EP1773868B1 (en) | 2004-05-20 | 2009-07-15 | Schering Corporation | Substituted prolines as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
JP5156374B2 (ja) * | 2004-05-25 | 2013-03-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 非環式hcvプロテアーゼインヒビターの調製方法 |
AU2005254057B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-02-17 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
US20070265222A1 (en) | 2004-06-24 | 2007-11-15 | Maccoss Malcolm | Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection |
WO2006000085A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
NZ552405A (en) | 2004-07-16 | 2011-04-29 | Gilead Sciences Inc | Pyrrolidine containing antiviral compounds |
WO2006007708A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-26 | Boehringer Engelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
UY29016A1 (es) * | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
US7597884B2 (en) * | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
AU2005273968A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-23 | Alios Biopharma Inc. | Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same |
JP2008511633A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-17 | シェーリング コーポレイション | C型肝炎ウィルスns3セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物 |
SI3109244T1 (sl) * | 2004-09-14 | 2019-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov |
WO2006030892A1 (ja) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | 複素環化合物の製造方法 |
CN101072575A (zh) | 2004-10-01 | 2007-11-14 | 威特克斯医药股份有限公司 | Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制 |
US7659263B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-02-09 | Japan Tobacco Inc. | Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
US7323447B2 (en) * | 2005-02-08 | 2008-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
PL1863833T3 (pl) | 2005-03-08 | 2014-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Sposób otrzymywania związków makrocyklicznych |
CA2606195C (en) * | 2005-05-02 | 2015-03-31 | Merck And Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US7592336B2 (en) | 2005-05-10 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR20080016597A (ko) | 2005-05-13 | 2008-02-21 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 플라비바이러스 감염의 예방 또는 치료용 화합물 및 그의예방 또는 치료 방법 |
US20060276404A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Anima Ghosal | Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor |
JP5160415B2 (ja) * | 2005-06-02 | 2013-03-13 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 医薬処方物およびそれを用いる治療方法 |
US20070237818A1 (en) * | 2005-06-02 | 2007-10-11 | Malcolm Bruce A | Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same |
NZ563361A (en) | 2005-06-02 | 2011-02-25 | Schering Corp | HCV protease inhibitors in combination with food |
AU2006259348B2 (en) | 2005-06-17 | 2010-07-22 | Novartis Ag | Use of sanglifehrin in HCV |
TWI449711B (zh) * | 2005-06-30 | 2014-08-21 | Virobay Inc | C型肝炎病毒(hcv)抑制劑 |
US7608592B2 (en) | 2005-06-30 | 2009-10-27 | Virobay, Inc. | HCV inhibitors |
US7601686B2 (en) | 2005-07-11 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AR057456A1 (es) * | 2005-07-20 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc |
EP1910378B1 (en) * | 2005-07-20 | 2012-06-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
US20090148407A1 (en) * | 2005-07-25 | 2009-06-11 | Intermune, Inc. | Novel Macrocyclic Inhibitors of Hepatitis C Virus Replication |
MY141245A (en) | 2005-07-29 | 2010-03-31 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus |
CN101273042B (zh) * | 2005-07-29 | 2013-11-06 | 泰博特克药品有限公司 | 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 |
PE20070211A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
PE20070343A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-05-12 | Medivir Ab | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c |
PE20070210A1 (es) | 2005-07-29 | 2007-04-16 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c |
BRPI0614242A2 (pt) | 2005-07-29 | 2011-03-15 | Medivir Ab | inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores |
PL1913015T3 (pl) | 2005-07-29 | 2014-04-30 | Janssen R&D Ireland | Makrocykliczne inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C |
TW200745061A (en) | 2005-07-29 | 2007-12-16 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis C virus |
MY139988A (en) | 2005-07-29 | 2009-11-30 | Tibotec Pharm Ltd | Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus |
BRPI0614205A2 (pt) * | 2005-08-01 | 2016-11-22 | Merck & Co Inc | composto, composição farmacêutica, e, uso de composto |
CN101277950B (zh) * | 2005-08-02 | 2013-03-27 | 弗特克斯药品有限公司 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
WO2007021610A2 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Merck & Co., Inc. | Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
US8076365B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-12-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
US8399615B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
ES2449268T3 (es) * | 2005-08-19 | 2014-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Procesos |
AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
ES2364426T3 (es) | 2005-09-09 | 2011-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Proceso de metátesis con cerrado del anillo para la preparación de péptidos macrocíclicos. |
ATE493409T1 (de) | 2005-10-11 | 2011-01-15 | Intermune Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus |
US7772183B2 (en) | 2005-10-12 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7741281B2 (en) | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
RU2008123606A (ru) | 2005-11-11 | 2009-12-20 | Вертекс Фармасьютикалз, Инк (Us) | Варианты вируса гепатита с |
US7705138B2 (en) | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
US7910595B2 (en) * | 2005-12-21 | 2011-03-22 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
EP2345652A1 (en) | 2005-12-21 | 2011-07-20 | Abbott Laboratories | Antiviral compounds |
CN102702194A (zh) | 2005-12-21 | 2012-10-03 | 雅培制药有限公司 | 抗病毒化合物 |
EP1971611B1 (en) | 2005-12-21 | 2012-10-10 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
US7816348B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
CN102614490A (zh) | 2006-02-27 | 2012-08-01 | 弗特克斯药品有限公司 | 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物 |
JP2009529059A (ja) | 2006-03-08 | 2009-08-13 | アキリオン ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 抗c型肝炎ウイルス活性を有する置換アミノチアゾール誘導体 |
WO2007109080A2 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated hepatitis c protease inhibitors |
RU2448976C2 (ru) | 2006-04-11 | 2012-04-27 | Новартис Аг | Ингибиторы hcv/вич и их применение |
GB0609492D0 (en) * | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
KR101069051B1 (ko) | 2006-05-23 | 2011-09-29 | 아이알엠 엘엘씨 | 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
US20080187516A1 (en) * | 2006-06-06 | 2008-08-07 | Ying Sun | Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors |
US7728148B2 (en) * | 2006-06-06 | 2010-06-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
US8268776B2 (en) | 2006-06-06 | 2012-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
US9526769B2 (en) | 2006-06-06 | 2016-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
GB0612423D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
UY30437A1 (es) * | 2006-06-26 | 2008-01-31 | Enanta Pharm Inc | Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c |
RU2008152171A (ru) * | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
EP2049474B1 (en) | 2006-07-11 | 2015-11-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
US7635683B2 (en) * | 2006-08-04 | 2009-12-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors |
US7718612B2 (en) * | 2007-08-02 | 2010-05-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
US20090035267A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Moore Joel D | Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors |
US7605126B2 (en) * | 2006-08-11 | 2009-10-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors |
US7687459B2 (en) * | 2006-08-11 | 2010-03-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors |
US7582605B2 (en) * | 2006-08-11 | 2009-09-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
WO2008022006A2 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-21 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors |
US20080038225A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Ying Sun | Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
US20090098085A1 (en) * | 2006-08-11 | 2009-04-16 | Ying Sun | Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
CA2660555A1 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
CA2666814A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-05-29 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for treatment of viral infections |
CA2667165A1 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2008051514A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-02 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
EP2079479B1 (en) * | 2006-10-24 | 2014-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
KR101615500B1 (ko) * | 2006-10-27 | 2016-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
CA2667032A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
TW200827364A (en) * | 2006-11-02 | 2008-07-01 | Taigen Biotechnology Co Ltd | HCV protease inhibitors |
US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR20090086081A (ko) | 2006-11-15 | 2009-08-10 | 바이로켐 파마 인코포레이티드 | 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체 |
US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EA200970493A1 (ru) | 2006-11-17 | 2009-10-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с |
MX2009006056A (es) * | 2006-12-07 | 2009-06-16 | Schering Corp | Formulacion de matriz sensible al ph. |
WO2008133753A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-11-06 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
GB0625345D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
GB0625349D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
JP2010513450A (ja) * | 2006-12-20 | 2010-04-30 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | 抗ウイルス性インドール |
WO2008074035A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-06-19 | Abbott Laboratories | Hcv protease inhibitors and uses thereof |
WO2008095058A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Taigen Biotechnology Co. Ltd. | Hcv protease inhibitors |
ATE542815T1 (de) | 2007-02-27 | 2012-02-15 | Vertex Pharma | Kokristalle und pharmazeutische zusammensetzungen damit |
CA2679426A1 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Luc Farmer | Inhibitors of serine proteases |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
ATE525068T1 (de) | 2007-02-28 | 2011-10-15 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830 |
MX2009010205A (es) * | 2007-03-23 | 2009-10-19 | Schering Corp | Inhibidores de cetoamida p1-no epimerizables de proteasa ns3 de virus de hepatitis c. |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
US7910587B2 (en) * | 2007-04-26 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors |
US20080317712A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-12-25 | Deqiang Niu | Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors |
US20080267917A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | Deqiang Niu | N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors |
US8377872B2 (en) | 2007-04-26 | 2013-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors |
US20080292587A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-27 | Ying Sun | Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors |
US20090155209A1 (en) * | 2007-05-03 | 2009-06-18 | Blatt Lawrence M | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
MX2009011930A (es) | 2007-05-04 | 2009-11-18 | Vertex Pharma | Terapia de combinacion para el tratamiento de infeccion de virus de hepatitis c. |
MX2009012117A (es) * | 2007-05-09 | 2009-11-23 | Pfizer | Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos. |
EP2185524A1 (en) | 2007-05-10 | 2010-05-19 | Intermune, Inc. | Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication |
GB0709791D0 (en) * | 2007-05-22 | 2007-06-27 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
WO2009005677A2 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
KR101596524B1 (ko) * | 2007-06-29 | 2016-02-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 항바이러스 화합물 |
AU2008277442A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections |
JP5433573B2 (ja) * | 2007-07-19 | 2014-03-05 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ | 抗ウイルス剤としての大環状化合物 |
CA2693997C (en) | 2007-08-03 | 2013-01-15 | Pierre L. Beaulieu | Viral polymerase inhibitors |
JP5443360B2 (ja) | 2007-08-30 | 2014-03-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 共結晶体およびそれを含む医薬組成物 |
GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
US8419332B2 (en) * | 2007-10-19 | 2013-04-16 | Atlas Bolt & Screw Company Llc | Non-dimpling fastener |
US20090111757A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
US8383583B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
JP2011503201A (ja) | 2007-11-14 | 2011-01-27 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 大環状テトラゾリルc型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤 |
US8030307B2 (en) * | 2007-11-29 | 2011-10-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease |
US8263549B2 (en) * | 2007-11-29 | 2012-09-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
EP2224942A4 (en) * | 2007-12-05 | 2012-01-25 | Enanta Pharm Inc | FLUORATED TRIPEPTIDE HCV SERINE PROTEASE INHIBITORS |
WO2009076166A2 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Oximyl hcv serine protease inhibitors |
US8193346B2 (en) | 2007-12-06 | 2012-06-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
WO2009079353A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors |
EP2234977A4 (en) | 2007-12-19 | 2011-04-13 | Boehringer Ingelheim Int | VIRAL POLYMERASE INHIBITORS |
US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
MX2010008109A (es) * | 2008-01-24 | 2010-09-22 | Enanta Pharm Inc | Tripéptidos difluorizados como inhibidores de proteasa de serina de virus de hepatitis c (hcv). |
US8101567B2 (en) * | 2008-01-24 | 2012-01-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl-containing tripeptide HCV serine protease inhibitors |
AU2009210789B2 (en) | 2008-02-04 | 2014-01-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
MX2010008371A (es) * | 2008-02-07 | 2010-10-04 | Virobay Inc | Inhibidores de catepsina b. |
US8591878B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Therapeutic compounds |
US8372802B2 (en) * | 2008-03-20 | 2013-02-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
AP2010005416A0 (en) | 2008-04-15 | 2010-10-31 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication. |
US8163921B2 (en) * | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AU2009241445A1 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
US8211891B2 (en) * | 2008-04-30 | 2012-07-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
US20090285774A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
CN101580535B (zh) * | 2008-05-16 | 2012-10-03 | 太景生物科技股份有限公司 | 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂 |
US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8044023B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
EP2476690A1 (en) | 2008-07-02 | 2012-07-18 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
ES2491090T3 (es) | 2008-07-22 | 2014-09-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC |
ES2383273T3 (es) | 2008-07-23 | 2012-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos heterocíclicos antivíricos |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
EP2687526A1 (en) * | 2008-09-16 | 2014-01-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor |
MY152824A (en) * | 2008-09-17 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin. |
WO2010034671A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrine or pyrazine derivatives for treating hcv |
US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
EP2341924A4 (en) | 2008-10-02 | 2013-01-23 | David Gladstone Inst | METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS |
AU2009303483A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
MX2011004133A (es) | 2008-10-30 | 2011-05-24 | Hoffmann La Roche | Derivados de arilpiridona antiviral heterociclica. |
CA2738732A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration |
PT2373172E (pt) | 2008-12-03 | 2013-10-21 | Presidio Pharmaceuticals Inc | Inibidores de ns5a de hcv |
WO2010065668A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
US20100272674A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-10-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C Virus Inhibitors |
US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
KR20110114582A (ko) | 2008-12-19 | 2011-10-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hcv ns3 프로테아제 억제제 |
AU2009330333A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-07-07 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
KR20110094352A (ko) | 2008-12-22 | 2011-08-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물 |
SG172363A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
WO2010075517A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
CL2009002207A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c. |
MX2011007195A (es) | 2009-01-07 | 2013-07-12 | Scynexis Inc | Derivado de ciclosporina para el uso en el tratamiento de infección de virus de hepatitis c (vhc) y virus de inmunodeficiencia humana (vih). |
WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
US8102720B2 (en) * | 2009-02-02 | 2012-01-24 | Qualcomm Incorporated | System and method of pulse generation |
AR075584A1 (es) | 2009-02-27 | 2011-04-20 | Intermune Inc | COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO. |
US8193372B2 (en) | 2009-03-04 | 2012-06-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors |
WO2010100178A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compounds |
WO2010107739A2 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection |
KR20110131312A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-06 | 프레시디오 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 융합된 고리 c형 간염 억제제 |
US8927576B2 (en) | 2009-04-06 | 2015-01-06 | PTC Therpeutics, Inc. | HCV inhibitor and therapeutic agent combinations |
TW201040181A (en) | 2009-04-08 | 2010-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
MX2011011112A (es) | 2009-04-25 | 2011-11-18 | Hoffmann La Roche | Compuestos antivirales heterociclicos. |
US8936781B2 (en) | 2009-05-13 | 2015-01-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
TWI428332B (zh) | 2009-06-09 | 2014-03-01 | Hoffmann La Roche | 雜環抗病毒化合物 |
CA2762675A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic antiviral compound |
US8232246B2 (en) * | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
EP2448912A4 (en) * | 2009-07-02 | 2014-05-28 | Reddys Lab Ltd Dr | ENZYMES AND METHODS FOR DEDOLDING AMINOVINYL-CYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES |
ME01718B (me) | 2009-07-07 | 2014-09-20 | Boehringer Ingelheim Int | Farmaceutska kompozicija za inhibitor proteaze virusnog Hepatitis C |
WO2011014487A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
TW201117812A (en) | 2009-08-05 | 2011-06-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Macrocyclic serine protease inhibitors |
CN102471239A (zh) | 2009-08-10 | 2012-05-23 | 住友化学株式会社 | 光学活性的1-氨基-2-乙烯基环丙甲酸酯的制造方法 |
US8324417B2 (en) | 2009-08-19 | 2012-12-04 | Virobay, Inc. | Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof |
SI2477980T1 (sl) * | 2009-09-15 | 2017-01-31 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Inhibitorji HCV proteaze |
CN102741270B (zh) * | 2009-09-28 | 2015-07-22 | 英特穆恩公司 | C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂 |
WO2011049908A2 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
EA201200650A1 (ru) | 2009-10-30 | 2012-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Курсы комбинированного лечения вируса гепатита с, включающие bi201335, интерферон-альфа и рибавирин |
US20110117055A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-19 | Macdonald James E | Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds |
CA2781614A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections |
MX2012006877A (es) | 2009-12-18 | 2012-08-31 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado. |
US20130072523A1 (en) | 2009-12-24 | 2013-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
US20110178107A1 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-21 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv protease inhibitors |
CN102140100B (zh) | 2010-01-27 | 2014-06-11 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途 |
US8530497B2 (en) | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
CA2794145A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
MX2012010919A (es) | 2010-03-24 | 2013-02-01 | Vertex Pharma | Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. |
TW201141857A (en) | 2010-03-24 | 2011-12-01 | Vertex Pharma | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
TW201139438A (en) | 2010-03-24 | 2011-11-16 | Vertex Pharma | Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
AP3515A (en) | 2010-03-31 | 2016-01-11 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
WO2011123586A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
CA2800509A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
WO2011159826A2 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hcv ns5b protease mutants |
WO2012006070A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
AR081691A1 (es) | 2010-06-28 | 2012-10-10 | Vertex Pharma | Derivados de tiofeno, metodos para su preparacion y su uso en el tratamiento o la prevencion de infecciones por flavivirus |
WO2012006060A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
WO2012024363A2 (en) | 2010-08-17 | 2012-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections |
NZ608720A (en) | 2010-09-21 | 2015-03-27 | Enanta Pharm Inc | Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors |
MX2013003060A (es) * | 2010-09-30 | 2013-05-30 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para tratar infeccion por hcv. |
EA201390532A1 (ru) | 2010-10-08 | 2013-09-30 | Новартис Аг | Композиции сульфамидых ингибиторов ns3, содержащие витамин е |
JP6069215B2 (ja) | 2010-11-30 | 2017-02-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 化合物 |
MX2013006951A (es) * | 2010-12-16 | 2013-10-03 | Abbvie Inc | Compuestos antivirales. |
CN103380132B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-31 | 益安药业 | 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
CA2822556A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
WO2012109398A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections |
WO2012107589A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections |
WO2012123298A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
EP2691409B1 (en) | 2011-03-31 | 2018-02-21 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2012171332A1 (zh) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用 |
JPWO2012176715A1 (ja) | 2011-06-21 | 2015-02-23 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 1−アミノ−2−ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法 |
WO2012175581A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
CN102807607B (zh) * | 2011-07-22 | 2013-10-23 | 爱博新药研发(上海)有限公司 | 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用 |
TW201317223A (zh) | 2011-07-26 | 2013-05-01 | Vertex Pharma | 噻吩化合物 |
WO2013016499A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for preparation of thiophene compounds |
DE202012012998U1 (de) | 2011-08-31 | 2014-06-13 | Daniel Elias | Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels |
US9403863B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-08-02 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2013039855A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
CN103917541B (zh) | 2011-10-10 | 2016-08-17 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗病毒化合物 |
EP2768838A1 (en) | 2011-10-14 | 2014-08-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
ES2527544T1 (es) | 2011-10-21 | 2015-01-26 | Abbvie Inc. | Tratamiento mono (PSI-7977) o de combinación con AAD para su uso en el tratamiento del VHC |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
AR088463A1 (es) | 2011-10-21 | 2014-06-11 | Abbvie Inc | Metodos para el tratamiento de hcv |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
WO2013074386A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
CA3131037A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Emory University | Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
AU2012347785B2 (en) | 2011-12-06 | 2017-03-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for treating viral diseases |
CN103987723B (zh) | 2011-12-16 | 2017-03-01 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | Hcv ns5a 的抑制剂 |
AU2012357986B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-02-02 | Riboscience Llc | 4'-Azido, 3'-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
AU2012357940B2 (en) | 2011-12-20 | 2017-02-16 | Riboscience Llc | 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication |
US20140356325A1 (en) | 2012-01-12 | 2014-12-04 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Novel 2'-c-methyl nucleoside derivative compounds |
CN104244926A (zh) | 2012-01-12 | 2014-12-24 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为强效的hcv 抑制剂的稳定的药物制剂 |
WO2013133927A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate] |
EP2817291A1 (en) | 2012-02-24 | 2014-12-31 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antiviral compounds |
WO2013137869A1 (en) | 2012-03-14 | 2013-09-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
US9012427B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-21 | Alios Biopharma, Inc. | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
WO2013147750A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
WO2013147749A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations |
WO2013143581A1 (en) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population |
US9109001B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-08-18 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3′,5′-cyclic phosphoramidate prodrugs for HCV infection |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
AU2013266393B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-09-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | D-amino acid compounds for liver disease |
US20140010783A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antiviral compounds |
US10513534B2 (en) | 2012-10-08 | 2019-12-24 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′-chloro nucleoside analogs for HCV infection |
EP2909223B1 (en) | 2012-10-19 | 2017-03-22 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Dinucleotide compounds for hcv infection |
EA025560B1 (ru) | 2012-10-19 | 2017-01-30 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Ингибиторы вируса гепатита с |
US10723754B2 (en) | 2012-10-22 | 2020-07-28 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2014071007A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
EP2914614B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
CN103804208B (zh) * | 2012-11-14 | 2016-06-08 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种丙肝药物中间体的制备方法 |
US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
EP2938624A1 (en) | 2012-11-14 | 2015-11-04 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
EP2935304A1 (en) | 2012-12-19 | 2015-10-28 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
KR20150109451A (ko) | 2013-01-23 | 2015-10-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항바이러스성 트라이아졸 유도체 |
WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
US20150065439A1 (en) | 2013-02-28 | 2015-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions |
EP2970358B1 (en) | 2013-03-04 | 2021-06-30 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014137930A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv |
RU2015136256A (ru) | 2013-03-05 | 2017-04-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Противовирусные соединения |
WO2014137869A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2014138374A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
EP2970195B1 (en) * | 2013-03-14 | 2017-08-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Processes for producing sovaprevir |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
MA46490A1 (fr) | 2013-05-16 | 2021-04-30 | Riboscience Llc | Dérivés de nucléosides 4'- fluoro-2' - méthyle substitués |
EA201592185A1 (ru) | 2013-05-16 | 2016-05-31 | Рибосайенс Ллк | 4'-азидо, 3'-дезокси-3'-фторзамещенные нуклеозидные производные |
US20180200280A1 (en) | 2013-05-16 | 2018-07-19 | Riboscience Llc | 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication |
WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
ES2900570T3 (es) | 2013-08-27 | 2022-03-17 | Gilead Pharmasset Llc | Formulación de combinación de dos compuestos antivirales |
EP3046924A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-07-27 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
WO2015066370A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
WO2015081297A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
US9717797B2 (en) | 2013-12-05 | 2017-08-01 | International Business Machines Corporation | Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery |
EP3083654A1 (en) | 2013-12-18 | 2016-10-26 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 4'-or nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
EP2899207A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-07-29 | Amikana.Biologics | New method for testing HCV protease inhibition |
WO2015134561A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
WO2015134560A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
EP3113763A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-01-11 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv |
EP3131914B1 (en) | 2014-04-16 | 2023-05-10 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
AR112702A1 (es) | 2017-09-21 | 2019-11-27 | Riboscience Llc | Derivados de nucleósidos sustituidos con 4-fluoro-2-metilo como inhibidores de la replicación de hcv arn |
US20220099637A1 (en) | 2018-12-04 | 2022-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0475255A3 (en) * | 1990-09-12 | 1993-04-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid |
JPH05155827A (ja) * | 1991-12-09 | 1993-06-22 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | cis−2−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法 |
IT1272179B (it) | 1994-02-23 | 1997-06-16 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv. |
CN1141591A (zh) * | 1994-02-23 | 1997-01-29 | 布·安格莱荻公司分子生物学研究所 | 体外再生丙型肝炎病毒(hcv)ns3蛋白酶的解蛋白活性的方法 |
GB9517022D0 (en) | 1995-08-19 | 1995-10-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
IT1277914B1 (it) * | 1995-08-22 | 1997-11-12 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e |
CA2165996C (en) * | 1995-12-22 | 2002-01-29 | Murray Douglas Bailey | Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives |
DE19600034C2 (de) | 1996-01-02 | 2003-12-24 | Degussa | 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure |
US5633388A (en) | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
EP2409985A3 (en) | 1996-10-18 | 2013-05-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors de serine proteases, especially of the NS3 protease of the hepatitis C virus |
JP2002512625A (ja) | 1997-05-29 | 2002-04-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物 |
ES2241157T3 (es) * | 1997-08-11 | 2005-10-16 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Peptidos inhibidores de la hepatitis c. |
US6767991B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
SE9704543D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
US6455571B1 (en) * | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
DE19835120C1 (de) * | 1998-08-04 | 1999-10-21 | Westfalia Separator Ag | Verfahren und Vorrichtung zum Einstellen des Flüssigkeitsgehalts des aus einer selbstentleerenden Schleudertrommel eines Separators ausgetragenen Feststoffes |
US6323180B1 (en) * | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6277830B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Schering Corporation | 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon |
US6608027B1 (en) | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
US7091184B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
US6642204B2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
WO2004101605A1 (en) * | 2003-03-05 | 2004-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibiting compounds |
ATE486889T1 (de) * | 2003-03-05 | 2010-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c |
-
1999
- 1999-08-05 US US09/368,866 patent/US6323180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 DE DE69940817T patent/DE69940817D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 HU HU1300080A patent/HU230701B1/hu unknown
- 1999-08-09 SK SK206-2001A patent/SK286994B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 WO PCT/CA1999/000736 patent/WO2000009543A2/en active Application Filing
- 1999-08-09 CA CA2445938A patent/CA2445938C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 CN CN2007101407405A patent/CN101143892B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 PH PH11999002002A patent/PH11999002002B1/en unknown
- 1999-08-09 CA CA2338946A patent/CA2338946C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 EP EP99938084A patent/EP1105413B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 RS YUP-94/01A patent/RS50798B/sr unknown
- 1999-08-09 RS RSP-2009/0459A patent/RS20090459A/sr unknown
- 1999-08-09 HU HU0105144A patent/HU229262B1/hu unknown
- 1999-08-09 EE EEP200100081A patent/EE05517B1/xx unknown
- 1999-08-09 SI SI9931071T patent/SI2028186T1/sl unknown
- 1999-08-09 CN CNB998105503A patent/CN100339389C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 PT PT99938084T patent/PT1105413E/pt unknown
- 1999-08-09 NZ NZ510396A patent/NZ510396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 PT PT81690265T patent/PT2028186E/pt unknown
- 1999-08-09 BR BRPI9913646A patent/BRPI9913646B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 EP EP08169026A patent/EP2028186B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 PE PE1999000800A patent/PE20000949A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 ES ES99938084T patent/ES2326707T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 EA EA200100228A patent/EA003906B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 TR TR2001/00432T patent/TR200100432T2/xx unknown
- 1999-08-09 RS YU20090459A patent/RS53562B1/sr unknown
- 1999-08-09 SI SI9931033T patent/SI1105413T1/sl unknown
- 1999-08-09 MY MYPI99003397A patent/MY127538A/en unknown
- 1999-08-09 CZ CZ20090004A patent/CZ302766B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 JP JP2000564993A patent/JP4485685B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 CZ CZ20010516A patent/CZ301268B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 AU AU52731/99A patent/AU769738B2/en not_active Expired
- 1999-08-09 DK DK99938084T patent/DK1105413T3/da active
- 1999-08-09 KR KR1020017001786A patent/KR100631439B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 SK SK50026-2009A patent/SK288068B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 IL IL14101299A patent/IL141012A0/xx unknown
- 1999-08-09 ES ES08169026T patent/ES2405930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-09 PL PL346626A patent/PL204850B1/pl unknown
- 1999-08-09 ID IDW20010316A patent/ID27839A/id unknown
- 1999-08-09 TR TR2002/00129T patent/TR200200129T2/xx unknown
- 1999-08-09 DK DK08169026.5T patent/DK2028186T3/da active
- 1999-08-09 IN IN127MUN2001 patent/IN211493B/en unknown
- 1999-08-09 KR KR1020067010736A patent/KR100672229B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 AT AT99938084T patent/ATE430158T1/de active
- 1999-08-09 BR BRPI9917805-2B1A patent/BR9917805B1/pt active IP Right Grant
- 1999-08-09 TW TW088113586A patent/TWI250165B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-08-09 ME MEP-2008-585A patent/ME00381B/me unknown
- 1999-08-10 AR ARP990103977A patent/AR020880A1/es active IP Right Grant
- 1999-08-10 CO CO99050714A patent/CO5261542A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-08 UA UA2001031603A patent/UA75026C2/uk unknown
- 1999-09-28 SA SA99200617A patent/SA99200617B1/ar unknown
-
2000
- 2000-09-12 US US09/660,030 patent/US6268207B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-29 US US09/675,398 patent/US6329379B1/en not_active Ceased
- 2000-11-01 US US09/703,751 patent/US6329417B1/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-22 IL IL141012A patent/IL141012A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 ZA ZA200100971A patent/ZA200100971B/en unknown
- 2001-02-07 MX MXPA06004222 patent/MX257413B/es unknown
- 2001-02-07 MX MXPA01001423 patent/MX261584B/es active IP Right Grant
- 2001-02-07 IN IN127MU2001 patent/IN2001MU00127A/en unknown
- 2001-02-08 BG BG105232A patent/BG65738B1/bg unknown
- 2001-02-08 HR HR20010102A patent/HRP20010102B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-02-09 NO NO20010683A patent/NO328952B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-06 US US09/827,976 patent/US6420380B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-04 US US09/849,057 patent/US6410531B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-25 HK HK02101407.3A patent/HK1040085B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-05 US US10/091,293 patent/US6534523B1/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-09-30 US US11/241,899 patent/USRE40525E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-05-11 IN IN706MU2007 patent/IN2007MU00706A/en unknown
-
2008
- 2008-03-05 US US12/042,627 patent/USRE41894E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-05-12 US US12/118,926 patent/USRE41356E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-05-13 US US12/119,609 patent/USRE42164E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2008-08-12 HK HK08108883.5A patent/HK1113164A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2008-12-05 AR ARP080105301A patent/AR069583A2/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-01-15 IL IL196545A patent/IL196545A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-23 CY CY20091100795T patent/CY1109291T1/el unknown
- 2009-11-18 JP JP2009262835A patent/JP5021711B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-11-27 AR ARP090104583A patent/AR073428A2/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-01-05 NO NO20100004A patent/NO336663B1/no not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-04-18 CY CY20131100317T patent/CY1113935T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2405930T3 (es) | Tripéptidos inhibidores de la hepatitis C | |
ES2642765T3 (es) | Inhibidores de proteasa de epoxi cetona tripeptídica | |
ES2602566T3 (es) | Proceso para preparar ácido 5-bifenil-4-amino-2-metil pentanoico | |
ES2199826T3 (es) | Analogos de sulfostina y procedimientos para la preparacion de sulfostina y de sus analogos. | |
ES2588056T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de ácido pirazol carboxílico | |
ES2830266T3 (es) | Compuestos intermedios para la preparación de sacubitril y su preparación | |
EP0035336A2 (en) | Novel processes for preparing proline derivatives and analogous compounds | |
Poncet et al. | Tetramic acid chemistry. Part 1. Reinvestigation of racemisation during the synthesis of tetramic acids via Dieckmann cyclisation | |
WO2011103933A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-ACYLOXY β-FORMAMIDO AMIDES | |
AU2011295170A1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the manufacture of NEP inhibitors | |
ES2472240T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de benzoxazina y de sus intermedios | |
Wei et al. | Scope and limitations in the use of N-(PhF) serine-derived cyclic sulfamidates for amino acid synthesis | |
Mues et al. | The asymmetric chelate-Claisen rearrangement as a key step in the syntheses of non-proteinogenic amino acids | |
BRPI0616707A2 (pt) | inibidores de renina, seus processos de fabricação e seu uso | |
Nakaya et al. | Relative and absolute configuration of antitumor agent SW-163D | |
Hirotsu et al. | Synthetic studies on bacitracin. VII. Isomerization of amino acid components of thiazoline peptides | |
Oba et al. | Synthesis of both enantiomers of cyclic methionine analogue:(R)-and (S)-3-aminotetrahydrothiophene-3-carboxylic acids | |
Cremonesi et al. | Stereoselective synthesis of β, ε-dihydroxy-α-amino acids by ring opening of 4, 5-dihydroisoxazolyl derivatives | |
Katsuki et al. | The stereoselective synthesis of threo-3-hydroxy-4-amino acids. | |
US4978759A (en) | Process for the stereospecific synthesis of optically pure 4-amino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives | |
Kondratyuk et al. | Reaction of diethyl 1-acylamino-2, 2-dichloroethenylphosphonates with amino acids esters | |
US6348484B1 (en) | Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof | |
US20020026081A1 (en) | Process for producing alpha-aminoketone derivatives | |
Mues et al. | A straightforward approach towards substituted cis hydroxyprolines | |
Panday et al. | Synthesis of N-[3′-(acetylthio) alkanoyl] and N-[3′-mercaptoalkanoyl]-4-α (s)-(phenylmethyl) pyroglutamic acids and prolines as potent ACE inhibitors |