ES2199826T3 - Analogos de sulfostina y procedimientos para la preparacion de sulfostina y de sus analogos. - Google Patents

Analogos de sulfostina y procedimientos para la preparacion de sulfostina y de sus analogos.

Info

Publication number
ES2199826T3
ES2199826T3 ES00925639T ES00925639T ES2199826T3 ES 2199826 T3 ES2199826 T3 ES 2199826T3 ES 00925639 T ES00925639 T ES 00925639T ES 00925639 T ES00925639 T ES 00925639T ES 2199826 T3 ES2199826 T3 ES 2199826T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
general formula
group
reaction
followed
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00925639T
Other languages
English (en)
Inventor
Tomio Takeuchi
Yasuhiko Muraoka
Masatoshi Abe
Tetsuo Akiyama
Shigeko Harada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Microbial Chemistry Research Foundation
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chemistry Research Foundation filed Critical Microbial Chemistry Research Foundation
Application granted granted Critical
Publication of ES2199826T3 publication Critical patent/ES2199826T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Nonmetallic Welding Materials (AREA)

Abstract

Un análogo de la sulfostina representado por una fórmula general (IV¿), en la que n es un número entero de 0 a 3, con tal que se excluya un caso en el que n sea 2 y las configuraciones estéricas de C* y P*, sean S y R, respectivamente, o una sal suya farmacéuticamente aceptable.

Description

Análogos de sulfostina y procedimientos para la preparación de sulfostina y de sus análogos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a sustancias fisiológicamente activas, sulfostina y un análogo de la sulfostina, y a un procedimiento para producirlos. Los compuestos según la presente invención poseen una actividad inhibidora de la dipeptidilpeptidasa IV y se supone que van a ser sustancias fisiológicamente activas que se van a utilizar, por ejemplo, como agentes inmunomoduladores, agente moduladores de las hormonas, fármacos anti-VIH, fármacos antialérgicos, fármacos antiinflamatorios y fármacos antirreumáticos.
Técnica antecedente
La dipeptidilpeptidasa IV presente en la superficie de las células T se sabe que tiene que ver con la activación de las células T (Inmunol. Today, 15, 180-184 (1994)) y que juega un papel importante en un sistema inmune. Además, la dipeptidilpeptidasa IV tiene que ver con la descomposición de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (J. Cin. Invest., 83, 1533-1540 (1989)).
Previamente, se conocen la diprotina A y B y similares como sustancias fisiológicamente activas que poseen una actividad inhibidora de la dipeptidilpeptidasa IV (J. Antibiotics, 37, 422-425 (1984)).
Sin embargo, no se puede decir que la actividad inhibidora de la diprotina A y B contra los enzimas es suficientemente alta. Por lo tanto, se desea una sustancia fisiológicamente activa que posea una actividad inhibidora más alta.
Los presentes inventores descubrieron previamente la sulfostina como una sustancia fisiológicamente activa, y desarrollaron un procedimiento para producirla de forma que los microorganismos que pertenecen a los Streptomyces y son capaces de producir sulfostina de una sustancia fisiológicamente activa, se cultivan en un medio, y se recoge la sustancia fisiológicamente activa, la sulfostina, producida y acumulada en la sustancia cultivada (Solicitud de Patente Japonesa Nº 9-317221). Sin embargo, la sulfostina puede exhibir una fuerte actividad inhibidora de los enzimas, aunque el procedimiento de recogerla a partir de la sustancia cultivada de microorganismos se dice que no siempre va a tener alta productividad, y el procedimiento no es adecuado para la producción en masa.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han puesto en claro, forma satisfactoria, una estructura química de la sustancia fisiológicamente activa, sulfostina, y han descubierto que se puede obtener por un medio químico de síntesis. Además, se ha descubierto que los estereoisómeros y análogos de la sulfostina, que no de dan de forma natural, se pueden obtener, de forma similar, por un medio químico de síntesis, y pueden exhibir una fuerte actividad inhibidora del enzima similar a la sulfostina. La presente invención se ha llevado a cabo sobre la base de los conocimientos anteriormente mencionados.
La presente invención proporciona un análogo de la sulfostina representado por una fórmula general (IV') o una sal suya farmacéuticamente aceptable,
1
en la que n es un número entero de 0 a 3, con tal que se excluya un caso en el que n sea 2 y las con uraciones estéricas de C* y P*, sean S y R, respectivamente.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para producir sulfostina o un análogo de la sulfostina representado por la fórmula general (IV),
2
en la que n es un número de 0 a 3,
que comprende dejar un compuesto representado por una fórmula general (II),
3
en la que n es como se definió anteriormente, y Z es un grupo protector del grupo amino, para la reacción con trióxido de azufre o con un complejo suyo, si es necesario, seguido por intercambio catiónico, obteniendo por ello un compuesto representado por la fórmula general (III),
4
en la que n y Z son como se definieron anteriormente, y M es un catión monovalente,
y luego separar el grupo protector.
Más aún, la presente invención proporciona un procedimiento para producir un compuesto representado por una fórmula general (II)
5
en la que n es un número entero de 0 a 3, y Z es un grupo protector del grupo amino,
que comprende permitir que un compuesto representado por una fórmula general (I),
6
en la que n y Z son como se definieron anteriormente,
reaccione con una base, seguido de la reacción con oxicloruro de fósforo o POX_{3}, en el que X es un halógeno o imidazol, y seguido además de la reacción con amoníaco, por ese orden.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Los presentes inventores han puesto en claro que según una variedad de espectrografía, la sulfostina tiene una estructura química representada por la siguiente fórmula (V). Además, en base al hecho de que se obtiene L-ornitina mediante un experimento que comprende su hidrólisis, se ha puesto en claro también que una configuración estérica en una unión del grupo amino es S.
7
Según semejantes conocimientos, la sulfostina se ha sintetizado de una forma mencionada más adelante.
La L-ornitina se esterifica, seguido del cierre del anillo, obteniendo por ello la L-ornitina-lactama, cuyo grupo amino se protege luego de forma convencional para obtener un compuesto de una fórmula general (VI).
8
En la fórmula, Z es un grupo convencional protector del grupo amino, por ejemplo, grupos protectores de tipo carbamato tales como un grupo benciloxicarbonilo, cuyo grupo bencilo se puede sustituir con aquellos tales como un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxilo inferior, un grupo aciloxilo, un grupo nitro y un halógeno, y un grupo t-butoxicarbonilo, grupos protectores de tipo amido tales como formilo, acetilo y trifluoroacetilo, y grupos protectores de tipo imido tal como ftaloilo. Se prefieren los grupos protectores de tipo carbamato, y se prefiere más un grupo benciloxicarbonilo.
Se forma sucesiva, el compuesto de la fórmula (VI) se trata en un disolvente no acuoso con una base, seguido de la reacción con POX_{3}, en el que X es un grupo eliminador tal como un halógeno e imidazol, preferiblemente un halógeno, y seguido además por la reacción con amoníaco, obteniendo por ello un compuesto de una fórmula general (VII).
9
En la fórmula, Z es el mismo grupo protector del grupo amino que en la fórmula general (VI). El disolvente incluye un disolvente aprótico, y puede ser cualquiera capaz de disolver el compuesto de la fórmula (VI). Se prefiere un disolvente de éter tal como THF. La base puede ser cualquiera capaz de sustituir un hidrógeno de la lactama con un metal, e incluye butil-litio, hidruro de sodio, hidruro de litio, hidruro de potasio, bistrimetilsililamida de sodio y bistrimetilsililamida de litio. Se prefiere butil-litio. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de -80 a 100ºC, preferiblemente de -80 a 0ºC.
De forma sucesiva, el compuesto de la fórmula (VII) se deja reaccionar con trióxido de azufre o un complejo suyo. tal como un complejo de piridina, un complejo de DMF y un complejo de trimetilamina, a una temperatura de 0 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 10ºC, seguido si se desea de un intercambio catiónico, obteniendo con ello un compuesto de fórmula general (VIII).
10
En la fórmula, Z es el mismo grupo protector del grupo amino que en la fórmula general (VI), y M^{+} es un catión monovalente tal como Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, R_{3}NH^{+}, R_{2}NH_{2}^{+}, RNH_{3}^{+} y piridinio, en las que R es un grupo alquilo inferior no sustituido o sustituido con un grupo arilo, tal como fenilo o naftilo. El disolvente incluye un disolvente aprótico tal como 1,2-dicloroetano, cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, DMF, dimetilacetamida, hexametilfosforamida (HMPA), N-metilpirrolidona, y acetonitrilo. Se prefiere la dimetilformamida (DMF). El compuesto de fórmula general (VIII) es una mezcla de dos diastereoisómeros en relación con el carbono asimétrico en una unión del grupo amino protegido, porque la asimetría se genera nuevamente en el átomo de fósforo. Estos isómeros se pueden separar uno de otro de forma tal que se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, o similares, a la mezcla de reacción anteriormente mencionada para llevar a cabo la neutralización, obteniendo con ello una sal suya de sodio, o se añade una solución acuosa de hidróxido de potasio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio o similares, a la mezcla de reacción anteriormente mencionada para llevar a cabo la neutralización, obteniendo con ello una sal suya de potasio, sal que es sometida luego a una cromatografía. En la cromatografía, se puede utilizar SEPHADEX LH 20, resinas cambiadoras de aniones, resinas de adsorción basadas en poliestireno (DIAION HP 20, AMBERLITE XAD 2 y similares), y geles de sílice en fase inversa (gel de sílice ODS, gel de octil-sílice y similares).
En ambos casos, el fraccionamiento cromatográfico se puede llevar a cabo mientras que se confirma la separación por medio de cromatografía líquida de alta resolución. La confirmación de la separación se puede llevar a cabo detectando una absorción ultravioleta con el uso de, por ejemplo, una columna de gel de sílice ODS y una solución tampón o una mezcla de una solución acuosa de un ácido con metanol o acetonitrilo como eluyente.
Por ejemplo, se ha confirmado que con respecto a una sal de sodio de un compuesto de la fórmula general (VIII), en la que Z es benciloxicarbonilo, cuando se somete a elución por medio de cromatografía utilizando DIAION HP 20 como relleno, según un método de gradiente lineal de concentración, en el que una relación de constitución del eluyente va desde agua a metanol, ambos isómeros del compuesto de fórmula general (VIII) en cada sal de sodio se pueden separar uno de otro en una concentración de metanol entre 20 y 60%, aunque la separación no es completa.
Ambos estereoisómeros del compuesto de la fórmula general (VIII) se someten a la separación del grupo protector del grupo amino, Z, según un método convencional, obteniendo con ello un compuesto de la fórmula (V). En la técnica se conocen algunos medios de separación del grupo protector diferentes, que dependen de la naturaleza del grupo protector. Por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxi-carbonilo y un grupo ftaloilo, se pueden separar por medio de una reducción catalítica, un ácido, una reducción catalítica o un ácido, y una descomposición de hidracina, respectivamente.
11
Entre los estereoisómeros del compuesto de la fórmula (V) así obtenidos, se ha descubierto una sustancia que concuerda perfectamente con la sulfostina anteriormente mencionada obtenida mediante el cultivo de microorganismos sobre la base de su comportamiento en la cromatografía, sus propiedades físico-químicas y las actividades de inhibición de los enzimas mencionadas más adelante, sustancia que se obtiene sometiendo al compuesto de la fórmula (VIII) que tiene un grupo benciloxicarbonilo a cromatografía utilizando DIAION HP 20, y sometiendo además un posterior producto eluido a la reducción catalítica para separar el grupo benciloxicarbonilo. De este modo, se ha conseguido un procedimiento químico sintético para producir sulfostina según la presente invención.
De forma similar que en la síntesis de la sulfostina anteriormente mencionada, se han obtenido dos estereoisómeros de la sulfostina obtenida a partir de la D-ornitina.
Con respecto a un compuesto de la fórmula general (IV), en la que n es 0, es decir, un compuesto de 4 miembros, se puede obtener utilizando la conocida 4-(carbobenzoxiamino-2-acetidinona) como tal.
Además, los compuestos de fórmulas generales (IX), (X), (XI) y (XII) se han obtenido, de forma similar, a partir 2-aminocaprolactama y L-2,4-diaminobutirato de metilo obtenido mediante la degradación de Hofmann del glutamato de metilo N-protegido.
12
En la fórmula, n es 0, 1 ó 3, y Z es el mismo grupo protector del grupo amino que en la fórmula general (VI).
13
En la fórmula, n es 0, 1 ó 3, y Z es el mismo grupo protector del grupo amino que en la fórmula general (VI).
14
En la fórmula, n es 0, 1 ó 3, y Z es el mismo grupo protector del grupo amino que en la fórmula general (VI), y M^{+} es el mismo catión monovalente que en la fórmula general (VIII).
15
En la fórmula, n es 0, 1 ó 3.
Ya que se ha descubierto que el compuesto de la fórmula general (XI) va a ser una mezcla de diastómeros como en el caso de la sulfostina, los respectivos isómeros se han separado cromatográficamente. El compuesto de la fórmula general (XI) separado se ha sometido a separación del grupo protector, obteniendo con ello un estereoisómero del compuesto de la fórmula general (XII).
\newpage
La presente invención se explica en detalle con referencia a los Ejemplos y Ejemplo de Ensayo, que no pretenden limitar el alcance de la presente invención. En lo sucesivo, la "temperatura ambiente" es de 10 a 30ºC.
Ejemplo 1 3(S)-bencioloxicarbonilamino-2-piperidona (compuesto 1)
Se añadió cloruro de tionilo (69,2 ml, 0,9487 moles) a metanol (1,2 l) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. De forma sucesiva, se le añadió cada hidrocloruro de L-ornitina (80,00 g, 0,4744 moles) dividido en 4 porciones, y la mezcla resultante se agitó a esa temperatura durante horas, y se agitó más a temperatura ambiente durante 19 horas.
El líquido de reacción se concentró a presión reducida y luego se cristalizó en éter-hexano, seguido de un lavado con éter, obteniendo con ello cristales incoloros de dihidrocloruro del éster metílico de la L-ornitina.
Los cristales incoloros obtenidos se disolvieron en agua (1 l), se le añadió cada hidrogenocarbonato de sodio (119,56 g, 1,4232 moles) dividido en varias porciones, bajo enfriando en hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.
De forma sucesiva, después de añadir THF (0,5 l) e hidrogenocarbonato de sodio (59,78 g, 0,7116 moles) al líquido de reacción se le añadió cloruro de benciloxicarbonilo (81,3 ml, 0,5695 moles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
El líquido de reacción que se separó en dos capas, se sometió a separación, y la capa acuosa separada se neutralizó con ácido clorhídrico, seguido de extracción con cloroformo. Una combinación del extracto con la capa orgánica separada anteriormente, se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se evaporó el disolvente. Se añadió éter al residuo para llevar a cabo la cristalización, seguido de lavado con éter, obteniendo con ello un cristal bruto (105,60 g). Se purificó una combinación de las aguas madres de cristalización y el éter líquido de lavado por medio de cromatografía con gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 10:1 \sim 2:1), obteniendo con ello otro cristal bruto (2,20 g). Se combinaron ambos cristales brutos, seguido de recristalización (cloroformo-éter), obteniendo con ello el compuesto deseado (106,34).
^{1}H-RMN(CDC_{3})
\delta: 7,2\sim87,38(5H, m), 6,36(1H, br s), 5,79(1H, br s), 5,11(2H, s), 4,06\sim4,12(1H, m), 3,27\sim3,33(2H, m), 2,46\sim2,53(1H, m), 1,82\sim1,95(2H, m), 1,61(1H, tdd, J = 11,7, 12,7, 5,4 Hz)
MS(FAB, POS)
m/Z:249[M+H]^{+}, 271[M+Na]^{+}.
Ejemplo 2 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinilo-2-piperidona (compuesto 2)
El compuesto 1 obtenido anteriormente (40,00 g, 0,1611 moles) se disolvió en THF anhidro (450 ml) bajo corriente de nitrógeno, y después de enfriar la solución resultante a una temperatura exterior de -78ºC, se le añadió gradualmente un solución en hexano de n-butil-litio (1,54 M, 99 ml, 0,1525 moles). La mezcla se agitó durante 45 minutos. Luego, se le añadió una solución en THF anhidro (20 ml) de cloruro de fosforilo (15,0 ml, 0,1609 moles), y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1,5 horas y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriar, de nuevo, a una temperatura exterior de -78ºC, se le añadió amoníaco licuado (25 ml, 0,6791 moles), y se agitó la mezcla durante 5 minutos.
Al líquido de reacción se le añadió una solución acuosa saturada con cloruro de sodio (aproximadamente 500 ml). El líquido de reacción de dos capas se sometió a separación, y la capa acuosa se sometió a extracción con cloroformo. Se lavó una combinación del extracto y la capa orgánica, separada anteriormente, con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en cloroformo-éter, obteniendo con ello el compuesto deseado (19,63 g).
^{1}H-RMN(DMSO-D_{6})
\delta: 7,28\sim7,41(6H, m), 5,00(2H, s), 4,19(2H, br s), 4,14(2H, br s), 4.06\sim4,12(1H, m), 3,55\sim3,61(1H, m), 3,43\sim3,48(1H, m), 1,98\sim2,03(1H, m)1,73\sim1,78(2H, m), 1,58\sim1,66(1H, m).
MS(FAB, POS)
m/Z: 327[M+H]^{+}.
Ejemplo 3 Sal de (S)-fenetilamina de 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-((S*)-amino(sulfoamino)fosfinil)-2-piperidona (compuesto 3 y sal de (S)-fenetilamina de 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-((R*)-amino(sulfoamino)-fosfonil)-2-piperidona (compuesto 4)
A una suspensión del compuesto (2) obtenido anteriormente (5,00 g, 15,32 milimoles) y DMF (40 ml) se añadió un complejo de trióxido de azufre-piridina (3,17 g, 19,92 milimoles), y la mezcla se agitó a una temperatura exterior de 6 a 8ºC durante 18 horas.
Se añadió agua (250 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (3,22, 38,33 milimoles) hasta el líquido de reacción resultante. Se lavó la capa acuosa con cloroformo, y más tarde se sometió a elución, con gradiente de concentración con agua-metanol, utilizando una columna DIAION HP-20SS, obteniendo con ello un primer producto eluido de un isómero (1,04 g, tentativamente denominado sal de sodio de la 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-((S*)-amino(sulfonamino)-fosfinil)-2-piperidona, y un posterior producto eluido de un isómero (0,80 g, tentativamente denominado sal de sodio de la 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-((R*)-amino(sulfonamino)-fosfinil)-2-piperidona. De forma sucesiva, se añadió hidrocloruro de (S)-feniletilamina (0,60 g) a cada uno de los diastómeros, seguido de una purificación utilizando de nuevo una columna DIAION HP-20SS, obteniendo con ello los deseados compuesto 3 (0,81 g) y
compuesto 4 (0,88 g).
Compuesto 3
^{1}H-RMN(CD_{3}OD)
\delta: 7,26\sim7,47(10H, m), 5,06(2H, s), 4,46(1H, q, J = 6,8 Hz), 4,20\sim4,24(1H, m), 3,73\sim3,80(1H, m), 3,57\sim3,62(1H, m), 2,16\sim2,23(1H, m), 1,85\sim1,96(2H, m), 1,71\sim1,81(1H, m), 1,62(3H, d, J = 6,8 Hz).
Compuesto 4
^{1}H-RMN(CD_{3}OD)
\delta: 7,26\sim7,45(10H, m), 5,09(2H, s), 4,47(1H, q, J = 6,8 Hz), 4,20(1H, dd, J = 6,3, 11,2 Hz), 3,82\sim3,89(1H, m), 3,54\sim3,61(1H, m), 2,04\sim2,19(2H, m), 1,72\sim1,85(2H, m), 1,62(3H, d, J = 6,8 Hz).
Ejemplo 4 3(S)-amino-1-((S*)-amino(sulfonamino)fosfinil)-2-piperidona (compuesto 5)
A una solución obtenida disolviendo el compuesto 3 anteriormente obtenido (814, 5 mg, 1,5440 milimoles) en metanol (18 ml) y agua (2 ml), se añadió negro de paladio (80 mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas bajo una corriente de hidrógeno.
Después de añadir agua (10 ml) al líquido de reacción resultante, se llevó a cabo la separación del catalizador mediante filtración y la concentración del disolvente a vacío, y el residuo se sometió a purificación utilizando DIAION HP-20SS. Después de esto, la recristalización (agua-etanol) dio el compuesto deseado (270,0 mg).
^{1}H-RMN(D_{2}O)
\delta: 4,15(1H, dd, J = 6,8, 11,7 Hz), 3,62\sim3,77(2H, m), 2,43(1H, td, J = 12,2 5,4 Hz), 1,98\sim2,12(2H, m), 1,93(1H, tdd, J = 12,2, 2,9, 5,6 Hz).
^{13}C-RMN(D_{2}O)
\delta: 172,3, 51,3 ,45,7, 24,6, 20,9
^{31}P-NMR(D_{2}O)
\delta: 6,31
MS(FAB, POS)
m/Z: 193[M-SO_{3}+H]^{+}, 273(M+H]^{+}.
MS(FAB, NEG)
m/Z: 271[M-H]^{-}.
[\alpha]_{D}^{22} + 43,8º (agua, c = 0,5)
Ejemplo 5 3(S)-Amino-1-((R*)-amino(sulfoamino)fosfinil)-2-piperidona (compuesto 6)
A una solución obtenida disolviendo el compuesto 4 anteriormente obtenido (3379,8 mg) en metanol (30 ml) y agua (30 ml), se añadió negro de paladio (365 mg). Utilizando un aparato de reducción catalítica a baja presión, PARR, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora bajo presión de hidrógeno de 296 kPa.
El catalizador se separó del líquido de reacción por filtración, y después de esto el filtrado se hizo pasar a través de una columna rellena con una resina de cambio catiónico. IRC (50 (Typo H), (50 ml). El líquido fue positivo a una reacción con nihidrina, y se hizo pasar a través de la columna y se recogió el líquido del lavado con agua, seguido por el sometimiento a concentración del disolvente a vacío. El residuo se recristalizó en agua-etanol, obteniendo con ello el compuesto deseado (1625,6 mg). Se descubrió que la sustancia resultante concordaba con la sulfostina natural y sus propiedades físico-químicas y las actividades de inhibición de los enzimas.
^{1}H-RMN(D_{2}O)
\delta: 4,18(1H, dd, J = 6,8, 12,0 Hz), 3,82(1H, tdd, J = 5,1, 7,3, 13,0 Hz), 3,70(1H, tdd, J = 5,1, 6,7, 13,0 Hz), 2,39\sim2,44(1H, m), 2,10\sim2,28(1H, m), 1,89\sim2,03(2H, m).
^{13}C-RMN(D_{2}O)
\delta: 172,4, 51,3 ,45,4, 24,2, 20,5
^{31}P-NMR(D_{2}O)
\delta: 6,01
MS(FAB, POS)
m/Z: 193[M-SO_{3}+H]^{+}, 273(M+H]^{+}.
MS(FAB, NEG)
m/Z: 271[M-H]^{-}.
[\alpha]_{D}^{28} - 21,5º (agua, c = 0,5)
Ejemplo 6 3(R)-amino-1-((R*)-amino(sulfonamino)fosfinil)-2-piperidona (compuesto 7) y 3(R)-amino-1-((S*)-amino(sulfoamino)-fosfinilo)-2-piperidona (compuesto 8)
Se repitieron los ejemplos 1 a 4, excepto que se utilizó hidrocloruro de D-ornitina como material y se generó la sal de (R)-fenetilamina sobre la marcha, realzando con ello la síntesis deseada.
Compuesto 7
^{1}H-RMN(D_{2}O)
\delta: 4,13(1H, dd, J = 6,8, 11,7 Hz), 3,67\sim3,72(2H,m), 3,42(1H, td, J = 12,2, 5,3, Hz), 1,96\sim2,11(2H, m), 1,90(1H, tdd, J = 12,2, 9,3, 6,4 Hz).
MS(FAB, POS)
m/Z: 193[M-SO_{3}+H]^{+}, 273(M+H]^{+}.
[\alpha]_{D}^{22} - 43,6º (agua, c = 0,5)
Compuesto 8
^{1}H-RMN(D_{2}O)
\delta: 4,13(1H, dd, J = 6,8, 11,7 Hz), 3,78(1H, tdd, J = 5,3, 7,4, 13,0 Hz), 3,64(1H, tdd, J = 4,9, 7,4, 13,0 Hz), 2,34\sim2,43(1H,m), 2,05\sim2,16(1H, m), 1,84\sim2,00(2H, m).
MS(FAB, POS)
m/Z: 193[M-SO_{3}+H]^{+}, 273(M+H]^{+}.
[\alpha]_{D}^{23} + 21,5º (agua, c = 0,5)
Ejemplo 7 3(S)-Benciloxicarbonilamino-2-caprolactama (compuesto 9)
A una solución obtenida disolviendo 3(S)-amino-2-caprolactama (5,00 g, 39,01 milimoles) en THF (20 ml) y agua (40 ml), se añadió hidrogenocarbonato de sodio (4,92 g, 58,56 moles) y cloruro de benciloxicarbonilo (5,57 ml, 39,01 milimoles) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
Se concentró el líquido de reacción a vacío, después de esto se le añadió agua, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Después de lavar con éter, se disolvieron los cristales en cloroformo, seguido de secado sobre sulfato de sodio anhidro. La evaporación del disolvente y la recristalización (cloroformo-éter) dio el compuesto deseado (5,23 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 7,26\sim7,36(5H, m), 6,14\sim6,24(2H, m), 5,10(2H, d, J = 2,8 Hz), 4,34(1H, ddd, J = 1,6, 6,8, 13,6 Hz), 3,19\sim3,31(2H, m), 2,09\sim2,15(1H, m), 1,98\sim2,05 (1H, m), 1,73\sim1,87(2H, m), 1,48\sim1,58(1H, m), 1,33\sim1,44(1H, m).
Ejemplo 8 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-caprolactama (compuesto 10)
El compuesto anteriormente obtenido (4,00 g, 15,25 milimoles) se disolvió en THF anhidro (120 ml) bajo corriente de nitrógeno, y después de enfriar la solución resultante en una temperatura exterior de - 78ºC, se le añadió gradualmente una solución de n-butil-litio en hexano (1,55 M, 8,9 ml, 13,80 milimoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Luego, se le añadió una solución de cloruro de fosforilo (2,57 g, 16,76 milimoles) en THF anhidro (10 ml), y se agitó la mezcla a esa temperatura durante 2 horas, y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de enfriar de nuevo a una temperatura exterior de - 78ºC, se le añadió amoníaco licuado (2 ml, 90,55 milimoles), y se agitó la mezcla durante 5 minutos.
Se añadió al líquido de reacción una solución acuosa saturada con cloruro de sodio para separarlo en una capa acuosa y una capa orgánica. La capa acuosa se sometió a extracción con cloroformo. Se lavó una combinación del extracto y de la capa orgánica anteriormente separada, con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (cloroformo:metanol = 29:1 - 14:1), y el cristal obtenido se lavó con cloroformo-éter, obteniendo con ello el compuesto deseado (1,55 g).
^{1}H-RMN(DMSO-D_{6})
\delta: 7,25\sim7,38(6H, m), 5,01(2H, d, J = 4,8 Hz), 4,39\sim4,45(1H, m), 4,16(2H, br, s), 4,11(2H, br, s), 3,20\sim3,30(2H, m), 1,48\sim1,80(5H, m), 1,33\sim1,43(1H, m).
Ejemplo 9 Sal de (S)-fenetilamina de 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-((R*)-amino(sulfoamino)fosfinil)-2-caprolactama (com-puesto 11) y sal de (S)-fenetilamina de 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-((S*)-amino(sulfoaamino)-fosfinil)-2-caprolactama (compuesto 12)
A una suspensión del compuesto 10 anteriormente obtenido (800,4 mg, 2,3519 milimoles) y DMF (8 ml), se añadió un complejo de trióxido de azufre-piridina (561,5 mg, 2,9291 milimoles), y la mezcla se agitó a una temperatura exterior de 6 a 8ºC durante 15 horas.
Se añadió agua (50 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (600 mg, 7,1420 milimoles) al líquido de reacción resultante. Después de lavar la mezcla con cloroformo, se llevó a cabo la separación y purificación utilizando DIAION HP20SS, obteniendo con ello un primer producto eluido de un isómero (tentativamente denominado sal de sodio de la 3(S)- benciloxicarbonilamino-1-((R*)-amino(sulfonamino)-fosfinil)-2-caprolactama, y un posterior producto eluido de un isómero (tentativamente denominado sal de sodio de la 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-((S*)-amino(sulfonamino)-fosfinil)-2-caprolactama. De forma sucesiva, se añadió hidrocloruro de (S)-feniletilamina (0,50 g) a cada uno de los diastómeros, seguido de una purificación utilizando de nuevo DIAION HP-20SS, obteniendo con ello los deseados compuesto 11 (69,8 mg) y compuesto 12 (30,0 mg).
\newpage
Compuesto 11
^{1}H-RMN(CD_{3}OD)
\delta: 7,22\sim7,42(10H, m), 5,02\sim5,06(2H, m), 4,42(1H, q, J = 6,8 Hz), 4,13\sim4,21(1H, m), 3,25\sim3,35(2H, m), 1,85\sim1,98(3H, m), 1,75\sim1,82(1H, m), 1,65\sim1,70(2H, m), 1,58(3H, dd, J = 3,4, 6,8 Hz).
Compuesto 12
^{1}H-RMN(CD_{3}OD)
\delta: 7,22\sim7,42(10H, m), 5,03(2H, m), 4,41(1H, q, J = 6,8 Hz), 4,14\sim4,22(1H, m), 3,27\sim3,32(2H, m), 1,71\sim1,96(4H, m), 1,54\sim1,64(1H, m), 1,58(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,38\sim1,48(1H, m).
Ejemplo 10 3(S)-amino-1-((R*)-amino(sulfoamino)fosfinil)-2-caprolactama (compuesto 13)
A una solución obtenida disolviendo el compuesto 11 anteriormente obtenido (69,3 mg, 0,1280 milimoles) en metanol (2 ml) y agua (2 ml), se añadió negro de paladio (6,9 mg), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante horas bajo corriente de hidrógeno.
Se llevó a cabo la separación del catalizador en el líquido de reacción mediante filtración, y la concentración del disolvente a vacío. El residuo se sometió a purificación utilizando DIAION HP-20SS. Después de esto, a recristalización (agua-etanol) dio el compuesto deseado (22,0 mg).
^{1}H-RMN(D_{2}O)
\delta: 4,34(1H, dd, J = 3,2, 10,0 Hz), 3,99(1H, ddd, J = 6,2, 11,0, 16,0 Hz), 3,26(1H, td, J = 11,0, 16,0 Hz), 1,82\sim1,92(3H, m), 1,73\sim1,79(1H, m), 1,60\sim1,70(2H, m).
MS(FAB, POS)
m/Z: 207[M-SO_{3}+H]^{+}, 287[M+H]^{+}.
Ejemplo 11 3(S)-amino-1-((S*)-amino(sulfoamino)fosfinil)-2-caprolactama (compuesto 14)
A una solución obtenida disolviendo el compuesto 12 anteriormente obtenido (30,0 mg, 0,0554 milimoles) en metanol (1 ml) y agua (0,5 ml), se añadió negro de paladio (3 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas bajo una corriente hidrógeno.
Se llevó a cabo la separación del catalizador en el líquido de reacción mediante filtración, y la concentración del disolvente a vacío. El residuo se sometió a purificación utilizando DIAION HP-20SS. Después de esto, la recristalización (agua-etanol) dio el compuesto deseado (22,0 mg).
^{1}H-RMN(D_{2}O)
\delta: 4,37(1H, d, J = 11,2, Hz), 4,00(1H, ddd, J = 5,4, 10,5, 15,6 Hz), 3,24(1H, td, J = 11,2, 15,6 Hz), 1,60\sim1,95(5H, m), 1,30\sim1,40(1H, m).
MS(FAB, POS)
m/Z: 207[M-SO_{3}+H]^{+}, 287[M+H]^{+}.
Ejemplo 12 L-benciloxicarbonilglutamato de metilo (compuesto 15)
A una solución obtenida disolviendo L-benciloxicarbonilglutamina (8,00 g, 28,54 milimoles) en DMF (80 ml), se añadió hidrogenocarbonato de sodio (4,80 g, 57,14 moles) y yoduro de metilo (4,44 ml, 71,32 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura a ambiente durante 22 horas.
El líquido de reacción se mezcló con agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% y una solución acuosa saturada con cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó por destilación. El residuo se lavó con acetato de etilo-éter, obteniendo con ello el compuesto deseado (6,60 g).
^{1}H-NMR(CD_{3}OD)
\delta: 7,26\sim7,37(5H, m), 5,09(2H, s), 4,12(1H, dd, J = 5,2, 9,2 Hz), 3,72(3H, s), 2,31(2H, t, J = 7,8 Hz), 2,10\sim2,19(1H, m), 1,88\sim1,97(1H, m).
Ejemplo 13 3(S)-benciloxicarbonilamino-2-pirrolidona (compuesto 16)
A una suspensión de bis(trifluoroacetoxi)-yodobenceno (10,45 g, 24,30 milimoles), acetonitrilo (50 ml), agua (50 ml) y piridina (3,02 ml, 37,34 milimoles), se añadió el compuesto 15 anteriormente obtenido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
Se concentró el líquido de reacción a vacío y se mezcló con agua, seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se separó el disolvente por destilación.
A una solución obtenida disolviendo el residuo en cloroformo (100 ml), se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (5 g/100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas.
El líquido de reacción se separó en una capa acuosa y una capa de cloroformo, y la capa acuosa se extrajo con cloroformo. La capa de cloroformo combinada se lavó con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después de esto se separó el disolvente por destilación. El residuo se lavó con éter, obteniendo con ello el compuesto deseado (2,41 g).
^{1}H-RMN(CDCl_{3})
\delta: 7,28\sim7,38(5H, m), 6,49(1H, br s), 5,49(1H, br d, J = 4,9 Hz), 5,11(2H, s), 4,21\sim4,27(1H, m), 3,29\sim3,38(2H, m), 2,65\sim2,73(1H, m), 1,98(1H, qd, J = 9,8, 12,2 Hz).
Ejemplo 14 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-diaminofosfinil-2-pirrolidona (compuesto 17)
A la solución obtenida disolviendo el compuesto 16 anteriormente obtenido (3,00 g, 12,81 milimoles) en THF anhidro (210 ml), se añadió gradualmente una solución en hexano de n-butil-litio (1,54 M, 7,9 ml, 12,17 milimoles) a una temperatura exterior de - 78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 45 minutos. De forma sucesiva, se le añadió una solución en THF anhidro (4 ml) de cloruro de fosforilo (1,96 g, 12,78 milimoles), y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 50 minutos, se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió de nuevo el líquido de reacción en una temperatura exterior de - 78ºC, y se le añadió amoníaco licuado 82,5 ml, 113 milimoles). La mezcla se agitó durante 5 minutos.
Se separó el disolvente por destilación a vacío, y se añadió al residuo una solución acuosa de cloruro de sodio. La capa acuosa se lavó con hexano y cloroformo, y después de esto se sometió a purificación utilizando DIAION HP-20SS. El cristal obtenido se lavó con cloroformo-éter, obteniendo con ello el compuesto deseado (1,83 g).
^{1}H-RMN(CD_{3}OD)
\delta: 7,26\sim7,37(5H, m), 5,01(2H, s), 4,35(1H, dd, J = 8,4, 11,2 Hz), 3,72(1H, dd, J = 8,8, 10,0 Hz), 3,53(1H, td, J = 10,0, 6,4 Hz), 2,37\sim2,44(1H, m), 1,95\sim2,06(1H, m).
MS(FAB, POS)
m/Z: 313[M+H]^{+}, 335[M+Na]^{+}.
Ejemplo 15 Sal de (S)-fenetilamina de 3(S)-benciloxicarbonilamino-1((S*)- amino(sulfoamino)fosfinil)-2-pirrolidona (compuesto 18) y sal de (S)-fenetilamina de 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-((R*)- amino(sulfoamino)-fosfinil)-2-pirrolidona (compuesto 19)
A una suspensión del compuesto 17 anteriormente obtenido (2,00 g, 6,40 milimoles) y DMF (30 ml), se añadió complejo de trióxido de azufre-piridina (2,04 g, 12,82 milimoles), y se agitó la mezcla en una temperatura exterior de 6 a 8ºC, durante 4 horas.
Se añadió agua (50 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (600 mg, 7,1420 milimoles) al líquido de reacción resultante. Después de lavar la mezcla con cloroformo, se llevó a cabo la separación y purificación utilizando DIAION HP-20SS, obteniendo con ello un primer producto eluido de un isómero (tentativamente denominado sal de sodio de la 3(S)-benciloxicarbonilamino-1-((S*)-amino(sulfonamino)-fosfinil)-2-pirrolidona), y un posterior producto eluido de un isómero (tentativamente denominado sal de sodio de la 3(S)-benciloxicarbonilamino-1- ((R*)-amino(sulfonamino)-fosfinil)-2-pirrolidona. De forma sucesiva, se añadió hidrocloruro de (S)-feniletilamina (1,00 g) a cada uno de los diastómeros, seguido de una purificación utilizando de nuevo DIAION HP-20SS y SEPHADEX LH-20, obteniendo con ello los deseados compuesto 18 (201,5 mg) y compuesto 19 (125,7 mg).
Compuesto 18
^{1}H-RMN(CD_{3}OD)
7,26\sim7,47(10H, m), 5,08(2H, s), 4,45(1H, q, J = 6,8 Hz), 4,40(1H, dd, J = 8,8, 12,0 Hz), 3,66\sim3,74(2H, m), 2,36\sim2,43(1H, m), 1,95\sim2,06(1H, m), 1,62(3H, d, J = 6,8 Hz).
MS(FAB, POS)
m/Z: 313[M-fenetilamina-SO_{3}+H]^{+}, 434[M-SO_{3}+H]^{+}, 635[M+fenetialmina+H]^{+}.
MS(FAB, NEG)
m/Z: 391[M-fenetilamina-H]^{-}.
Compuesto 19
^{1}H-RMN(CDCl_{3} + CD_{3}OD)
7,30\sim7,43(10H, m), 5,09(2H, s), 4,48(1H, dd, J = 8,3, 11,2 Hz), 4,41(1H, q, J = 6,8, Hz), 3,75\sim3,80(1H, m), 3,51(1H, td, 10,3, 3,9 Hz), 2,39\sim2,46(1H, m), 1,95\sim2,06(1H, m), 1,63(3H, d, J = 6,8 Hz).
MS(FAB, POS)
m/Z: 313[M-fenetilamina-SO_{3}H]^{+}, 434[M-SO_{3}+H]^{+}, 514[M+H]^{+}, 635[M+fenetilamina+H]^{+}.
MS(FAB, NEG)
m/Z: 391[M-fenetilamina-H]^{-}.
Ejemplo 16 3(S)-amino-1-((S*)-amino(sulfoamino)fosfinil)-2-pirrolidona (compuesto 20)
A una solución obtenida disolviendo el compuesto 18 anteriormente obtenido (179,5 mg, 0,4396 milimoles) en metanol (3 ml) y agua (3 ml), se añadió negro de paladio (18 mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora bajo corriente de hidrógeno.
Se llevó a cabo la separación del catalizador en el líquido de reacción mediante filtración, y la concentración del disolvente a vacío. El residuo se sometió a purificación utilizando DIAION HP-20SS. Después de esto, la recristalización (agua-etanol) dio el compuesto deseado (73,0 mg).
^{1}H-RMN(D_{2}O)
4,16(1H, dd, J = 8,8, 12,2 Hz), 3,71\sim3,76(1H, m), 3,61(1H, td, 10,3, 6,3 Hz), 2,49\sim2,56(1H, m), 2,06(1H, tdd, J = 12,2, 9,3, 10,8 Hz).
MS(FAB, POS)
M/Z: 179[M-SO_{3}+H]^{+}, 259[M+H]^{+}.
Ejemplo 17 3(S)-amino-1-((R*)-amino(sulfoamino)fosfinil)-2-pirrolidona (compuesto 21)
A una solución obtenida disolviendo el compuesto 19 anteriormente obtenido (111,7 mg, 0,2175 milimoles) en metanol (3 ml) y agua (3 ml), se añadió negro de paladio (18 mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora bajo corriente de hidrógeno.
Se llevó a cabo la separación del catalizador en el líquido de reacción mediante filtración, y la concentración del disolvente a vacío. El residuo se sometió a purificación utilizando DIAION HP-20SS. Después de esto, la recristalización (agua-etanol) dio el compuesto deseado (50,5 mg).
^{1}H-RMN(D_{2}O)
4,16(1H, dd, J = 8,8, 11,7 Hz), 3,73\sim3,78(1H, m), 3,56(1H, td, 10,3, 6,3 Hz), 2,47\sim2,54(1H, m), 2,06(1H, tdd, J = 12,2, 9,3, 10,3 Hz).
MS(FAB, POS)
M/Z: 179[M-SO_{3}+H]^{+}, 259[M+H]^{+}.
Ejemplo de ensayo 1
Medida de la actividad inhibidora de la dipeptidilpeptidasa IV
Se añadió agua a una mezcla de 0',025 ml de glicidil-propil-\beta-naftilamida 3,2 mM (BACHEM, Suiza), 0,1 ml de solución tampón de ácido tris-maleico 0,1 M (pH 7,2) y un compuesto mostrado en la Tabla 1, de forma que se ajustó a un volumen final a 0,2 ml. La solución mixta resultante se calentó a 37ºC durante 10 minutos, y se le añadieron 0,025 ml de una solución de dipeptidilpeptidasa IV parcialmente purificada mediante fraccionamiento con sulfato de amonio de un producto homogeneizado obtenido a partir de un riñón de rata. Luego, la reacción continuó a 37ºC durante 1 hora. Después de esto, se le añadieron 0,1 ml de solución tampón de citrato de sodio 0,5 M (pH 3,78) que contenía 10% de polioxietileno (20), monolaurato de sorbitán y 0,2% de sal Fast Garnet GBC (Sigma, EE.UU.) para interrumpir la reacción, y luego se midió la absorbancia (a) a 525 nm. Al mismo tiempo, se realizó un ensayo en blanco para medir la absorbancia (b) de la solución tampón que no contenía muestra. Se calculó un tanto por ciento de inhibición de la dipeptidilpeptidasa IV a partir de la expresión: [(b - a)/b] x 100. Los valores de la actividad de inhibición de la dipeptidilpeptidasa IV de los compuestos según la presente invención son como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
Compuesto Nº IC_{50} (\mug/ml)
5 100
6 0,0060
7 0,0089
8 24
13 0,0076
14 0,67
20 0,47
21 0,0039
Como se puede ver, los estereoisómeros y los análogos de la sulfostina exhibían una fuerte actividad inhibición contra la dipeptidilpeptidasa IV.
Aplicabilidad industrial
El análogo de la sulfostina de la presente invención se puede utilizar como agentes inmunomoduladores, agentes moduladores de las hormonas, fármacos anti-VIH, fármacos antialérgicos, fármacos antiinflamatorios y fármacos antirreumáticos. Además, según el procedimiento de producción de la presente invención, la sulfostina y sus análogos se pueden obtener por medios químicos de síntesis.

Claims (10)

1. Un análogo de la sulfostina representado por una fórmula general (IV'),
16
en la que n es un número entero de 0 a 3, con tal que se excluya un caso en el que n sea 2 y las configuraciones estéricas de C* y P*, sean S y R, respectivamente, o una sal suya farmacéuticamente aceptable.
2. Un procedimiento para producir sulfostina o un análogo de la sulfostina representado por la fórmula general (IV)
17
en la que n es un número de 0 a 3,
que comprende dejar un compuesto representado por una fórmula general (II),
18
en la que n es como se definió anteriormente, y Z es un grupo protector del grupo amino, para reaccionar con trióxido de azufre o un complejo suyo, si es necesario, seguido por intercambio catiónico, obteniendo por ello un compuesto representado por la fórmula general (III),
19
en la que n y Z son como se definieron anteriormente, y M es un catión monovalente,
y luego separar el grupo protector.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicha Z es un grupo protector de tipo carbamato, amida o imida.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicha Z es benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o t-butoxicarbonilo.
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que dicho M es Li^{+}, Na^{+}, K^{+}, R_{1}R_{2}R_{3}NH^{+}, R_{1}R_{2}NH_{2}^{+}, R_{1}NH_{3}^{+}, o piridinio, en el que R_{1}, R_{2} y R_{3} son, independientemente, de otro grupo alquilo inferior C_{1}-C_{6} no sustituido o sustituido con un grupo arilo que incluye fenilo o naftilo.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que la reacción con trióxido de azufre o un complejo suyo se lleva a cabo en un disolvente aprótico a una temperatura de 0 a 100ºC.
7. Un procedimiento para producir un compuesto representado por una fórmula general (II),
20
en la que n es un número entero de 0 a 3, y Z es un grupo protector del grupo amino,
que comprende permitir que un compuesto representado por una fórmula de fórmula general (I),
21
en la que n y Z son como se definieron anteriormente, reaccione con una base, seguido de la reacción con oxicloruro de fósforo o POX_{3}, en la que X es un halógeno o imidazol, y seguido además de la reacción con amoníaco, por ese orden.
8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicha Z es un grupo protector de tipo carbamato, amida o imida.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicha Z es benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o t-butoxicarbonilo.
10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico a una temperatura de -80ºC a 100ºC.
ES00925639T 1999-05-17 2000-05-12 Analogos de sulfostina y procedimientos para la preparacion de sulfostina y de sus analogos. Expired - Lifetime ES2199826T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13585499 1999-05-17
JP13585499A JP4121215B2 (ja) 1999-05-17 1999-05-17 スルフォスチン類縁体、並びにスルフォスチン及びその類縁体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2199826T3 true ES2199826T3 (es) 2004-03-01

Family

ID=15161335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00925639T Expired - Lifetime ES2199826T3 (es) 1999-05-17 2000-05-12 Analogos de sulfostina y procedimientos para la preparacion de sulfostina y de sus analogos.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6579989B1 (es)
EP (1) EP1184388B1 (es)
JP (1) JP4121215B2 (es)
AT (1) ATE246196T1 (es)
CA (1) CA2372068A1 (es)
DE (1) DE60004217T2 (es)
ES (1) ES2199826T3 (es)
WO (1) WO2000069868A1 (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CA2430967C (en) * 2001-01-16 2009-06-23 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Remedies for bone marrow suppression and infectious diseases and white blood cell count elevating agents
KR20040015298A (ko) 2001-06-27 2004-02-18 스미스클라인 비참 코포레이션 디펩티딜 펩티다제 억제제로서의 플루오로피롤리딘
WO2003051895A1 (fr) * 2001-12-17 2003-06-26 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Procedes de preparation de sulfostine et d'analogues ou d'intermediaires de celle-ci
DE60322857D1 (de) 2002-03-25 2008-09-25 Nippon Kayaku Kk Neues alpha-amino-n-(diaminophosphinyl)lactamderivat
JP2004026678A (ja) * 2002-06-24 2004-01-29 Microbial Chem Res Found ２型糖尿病治療剤
US7355049B2 (en) * 2003-06-24 2008-04-08 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activator
ATE550656T1 (de) * 2003-08-20 2012-04-15 Alere San Diego Inc Verfahren und zusammensetzungen zur messung biologisch aktiver natriuretischer peptide und zur verbesserung ihres therapeutischen potentials
JP4630192B2 (ja) * 2003-09-24 2011-02-09 日本化薬株式会社 プロリルオリゴペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP4915833B2 (ja) * 2005-07-01 2012-04-11 雪印メグミルク株式会社 ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤
EP2369341A3 (en) 2006-04-11 2012-01-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using gpr119 receptor to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP5148941B2 (ja) * 2007-07-11 2013-02-20 公益財団法人微生物化学研究会 スルフォスチン、及びスルフォスチン関連化合物を有効成分とした抗腫瘍剤
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
EP2462943A4 (en) 2009-08-03 2014-11-05 Kaneka Corp Dipeptidyl peptidase-4 INHIBITORS
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH120357A (de) 1956-04-05 1927-06-01 Siemens Schuckertwerke Gmbh Elektromagnetischer Selbstausschalter, insbesondere in Stöpselform.
CH570113A5 (es) 1972-07-13 1975-12-15 Ciba Geigy Ag
US4723002A (en) 1986-04-28 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-(substituted phosphorous)-azetidinone antibacterials
EP1043328B1 (en) * 1997-11-18 2008-03-19 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Novel physiologically active substance sulphostin, process for producing the same, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE60004217T2 (de) 2004-06-03
EP1184388B1 (en) 2003-07-30
US6579989B1 (en) 2003-06-17
DE60004217D1 (de) 2003-09-04
EP1184388A4 (en) 2002-10-16
JP4121215B2 (ja) 2008-07-23
JP2000327689A (ja) 2000-11-28
EP1184388A1 (en) 2002-03-06
CA2372068A1 (en) 2000-11-23
ATE246196T1 (de) 2003-08-15
WO2000069868A1 (fr) 2000-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2199826T3 (es) Analogos de sulfostina y procedimientos para la preparacion de sulfostina y de sus analogos.
KR0185440B1 (ko) 신규의 테트라 펩티트 유도체
ES2405930T3 (es) Tripéptidos inhibidores de la hepatitis C
Attwood et al. The design and synthesis of the angiotensin converting enzyme inhibitor cilazapril and related bicyclic compounds
ES2550485T3 (es) Intermedios de inhibidores de la endopeptidasa neutra y método de preparación de los mismos
EP0354583A1 (en) DC-88A derivatives
HU194279B (en) Process for producing n-alkylized dipeptide derivatives
Greenlee et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors: synthesis and biological activity of acyltripeptide analogs of enalapril
Sanière et al. Iminoiodane mediated aziridination of α-allylglycine: access to a novel rigid arginine derivative and to the natural amino acid enduracididine
CN116848096A (zh) 经取代的吗啉的衍生物及其用途
Amoroso et al. A new route to the synthesis of amino acids through the mercury cyclization of chiral amidals
PT1931629E (pt) Síntese de inibidores de renina que envolve uma reacção de cicloadição
Pfizenmayer et al. Synthesis and biological activities of [N-MeLeu5]-and [N-MePhe5]-didemnin B
Karanewsky et al. (Phosphinyloxy) acyl amino acid inhibitors of angiotensin converting enzyme. 2. Terminal amino acid analogs of (S)-1-[6-amino-2-[[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] oxy]-1-oxohexyl]-L-proline
Aoyagi et al. General asymmetric synthesis of hydroxymethylene and hydroxyethylene peptide isosteres
Wróblewski et al. Enantiomeric phosphonate analogs of the docetaxel C-13 side chain
Yuan et al. An efficient method for the preparation of amidinoureas
DK150490B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-aminooctahydro-oxazolo-(3,2-a)pyrrolo(2,1-c)pyrazinderivater
NISHIZAWA et al. Synthesis and biological activity of spergualin analogues. I.
FI83085C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyridazo/1,2-a//1,2/diazepinderivat.
KR890000769B1 (ko) 프롤린 유도체의 제법
Jørgensen et al. Efficient stereoselective preparation of protected isodityrosines
Kimura et al. Optically active P-chiral phosphinoselenoic amides: stereochemical outcome at the P-stereogenic center in the synthesis of these substances and their characterization
US4876359A (en) Novel gamma-butyrolactone derivatives
EP0691975B1 (de) Neue bis(aminomethyl)phosphinsäure-derivate und verfahren zur herstellung von bis(aminomethyl)phosphinsäure-derivaten