JP5148941B2 - スルフォスチン、及びスルフォスチン関連化合物を有効成分とした抗腫瘍剤 - Google Patents
スルフォスチン、及びスルフォスチン関連化合物を有効成分とした抗腫瘍剤 Download PDFInfo
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Description
したがって、癌細胞(腫瘍細胞)に対する特異的な阻害活性を有し、かつ、副作用が少なく、安全性の高い、新規な抗腫瘍剤、及び医薬組成物の開発が求められているのが現状である。
<1> 下記一般式(I)で表されるスルフォスチン関連化合物、その薬理学上許容され得る塩、及びその水和物の少なくともいずれかを有効成分とすることを特徴とする抗腫瘍剤である。
<2> 下記構造式(II)で表されるスルフォスチンを有効成分とする前記<1>に記載の抗腫瘍剤である。
<4> 大腸癌治療用医薬組成物である前記<3>に記載の医薬組成物である。
本発明の抗腫瘍剤は、下記一般式(I)で表されるスルフォスチン関連化合物、その薬理学上許容され得る塩、及びその水和物の少なくともいずれかを有効成分として含有し、必要に応じて更にその他の成分を含有する。
前記一般式(I)で表されるスルフォスチン関連化合物の入手方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、国際公開第99/25719号パンフレット、特開2000−327689号公報、特開2003−183292号公報、特開2003−246754号公報、Akiyama Tら,J Antibiot(Tokyo).2001 Sep;54(9):744−6、Abe Mら,J Nat Prod.2004 Jun;67(6):999−1004などに記載の製造方法に従って製造することにより得ることができる。
また、前記抗腫瘍剤の有効成分としては、前記スルフォスチン関連化合物のほか、その薬理学上許容され得る塩や、その水和物を用いてもよい。
前記薬理学上許容され得る塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸、硫酸、燐酸等との無機酸塩、p−トルエンスルホン酸等との有機酸塩、Na、K、Ca等との無機金属塩、メチルアミン、エチルアミン、ジエタノールアミン等との有機アミン塩などが挙げられる。
また、前記抗腫瘍剤中の前記有効成分(スルフォスチン関連化合物、その薬理学上許容され得る塩、及び/又はその水和物)の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、また、前記抗腫瘍剤は、前記スルフォスチン関連化合物、その薬理学上許容され得る塩、及び/又はその水和物そのものであってもよい。
前記その他の成分としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記スルフォスチン関連化合物、その薬理学上許容され得る塩、及び/又はその水和物を溶解、希釈等するための、生理食塩液などが挙げられる。また、前記抗腫瘍剤中の前記その他の成分の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
本発明の医薬組成物は、本発明の前記抗腫瘍剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、薬理学上許容され得る担体などが挙げられる。前記担体としても、特に制限はなく、例えば、後述する前記医薬組成物の剤型等に応じて適宜選択することができる。また、前記医薬組成物中の前記その他の成分の含有量としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記医薬組成物の剤型としては、特に制限はなく、例えば、後述するような所望の投与方法に応じて適宜選択することができ、例えば、経口固形剤(錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、粉末剤、散剤、カプセル剤等)、経口液剤(内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等)、注射剤(溶液、懸濁液、用事溶解用固形剤等)、坐剤などが挙げられる。
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸などが挙げられる。前記結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。前記崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖などが挙げられる。前記滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。前記着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。
前記矯味・矯臭剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸などが挙げられる。前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。
前記pH調節剤及び前記緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。前記安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。前記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。前記局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカインなどが挙げられる。
前記抗腫瘍剤、及び前記医薬組成物は、体内での腫瘍細胞の増殖を特異的かつ効果的に阻害することができ、副作用が少なく、安全性が高いので、例えば、各種悪性腫瘍の治療剤として好適である。前記抗腫瘍剤、前記医薬組成物の適用対象となる悪性腫瘍の種類としては、目的に応じて適宜選択することができるが、大腸癌、悪性黒色腫(メラノーマ)などに好適であり、中でも、大腸癌に特に好適である。
前記抗腫瘍剤、前記医薬組成物の投与方法としては、特に制限はなく、前記医薬組成物の剤型等に応じて適宜選択することができ、例えば、経口投与、注射による投与、直腸投与などが挙げられる。
また、前記抗腫瘍剤、前記医薬組成物の投与量としては、特に制限はなく、投与対象である患者の年齢、体重、所望の効果の程度等に応じて適宜選択することができるが、例えば、成人1人への1日の投与あたり、有効成分である前記スルフォスチン関連化合物、その薬理学上許容され得る塩、及び/又はその水和物の量として、0.01〜800mg程度が好ましい。なお、連投を必要とする場合には、1日あたりの使用量を抑えることが望ましい。
なお、前記抗腫瘍剤、前記医薬組成物の投与対象動物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、マウス、ラット、ウシ、ブタ、サルなどが挙げられる。
本発明の抗腫瘍剤、及び本発明の医薬組成物は、体内での腫瘍細胞の増殖を特異的かつ効果的に阻害することができ、副作用が少なく、安全性が高いので、各種悪性腫瘍の治療剤として、中でも、特に大腸癌の治療剤として有用である。
また、前記抗腫瘍剤、前記医薬組成物は、「体内(in vivo)」での腫瘍細胞の増殖を特異的かつ効果的に阻害する(実験例1〜3参照、後述)一方で、「体外(in vitro)」での腫瘍細胞の増殖は阻害しない(実験例5参照、後述)。このことから、前記抗腫瘍剤、前記医薬組成物は、従来の抗腫瘍剤とは異なる、全く新しいメカニズムにより、体内での腫瘍細胞の増殖を阻害できる作用を有していると考えられる。したがって、前記抗腫瘍剤、前記医薬組成物によれば、効果に優れ、かつ安全性にも優れた、新しい癌治療を提供できることが期待される。
なお、本実施例において、「スルフォスチン」としては前記構造式(II)で表されるスルフォスチンを用いた。該スルフォスチンは、Akiyama Tら,J Antibiot(Tokyo).2001 Sep;54(9):744−6や、Abe Mら,J Nat Prod.2004 Jun;67(6):999−1004等を参照し、ストレプトミセス属に属する微生物を培養することにより、或いは合成により得たものを使用した。「PT−100」は、Mol.Cancer Ther.,Vol.4,p351,2005等を参照し、合成したものを使用した。「フルツロン」(一般名:ドキシフルリジン)は、日本ロシュ株式会社から入手したものを使用した。
また、本実施例において、「抑制率」は下記式に基づき算出した。
[式]
抑制率(%)=(1−投与群の腫瘍重量/対照群の腫瘍重量)×100
BALB/cAnNCrjマウスの雌6週齢を試験に供した。群構成は6群構成で、第1群には溶媒である生理食塩水、第2群にはスルフォスチンの200mg/kg、第3群にはスルフォスチンの50mg/kg、第4群にはPT−100の200mg/kg、第5群にはPT−100の50mg/kg、第6群にはフルツロンの30mg/kgを設定した。動物数は、第1群(対照群)は8匹、第2群〜第6群(薬剤投与群)は各6匹とした。
Day0に、Colon26大腸癌細胞2×105個をマウスの鼠蹊部に移植した。スルフォスチン、及びPT−100は、day1〜6、8〜13、15〜20、22〜27に、前記各用量を1日1回、腹腔内に投与した。フルツロンは、同様な投与日程で、経口で投与した。スルフォスチン、及びPT−100は生理食塩水で、フルツロンは0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウムで懸濁させてから生理食塩水で、目的の濃度に調整した。Day28に腫瘍を採りだし、重量を測定して、各薬剤の効果の判定を行った。また、各薬剤投与中のマウスの体重変化、及び投与後のマウスの脱毛の様子を観察し、副作用の有無を確認した。
結果を図1〜4に示した。
また、スルフォスチンの連続投与による体重減少は、200、50mg/kgのいずれの投与量においても認められなかったが、PT−100の200mg/kgでは、強い体重減少が認められた(図3)。
また、スルフォスチンの連続投与による脱毛は、200、50mg/kgのいずれの投与量においてもほとんど認められなかったが、PT−100の200、50mg/kgの投与量では、全身極度の脱毛が認められた(図4)。
これらの結果から、スルフォスチンは、PT−100やフルツロンに比べ、腫瘍退縮を起こすほどの強い抗腫瘍作用を有していながら、副作用である体重減少、脱毛を示さないことが明らかとなった。
BALB/cAnNCrjマウスの雌6週齢を試験に供した。群構成は6群構成で、第1群には溶媒である生理食塩水、第2群にはスルフォスチンの50mg/kg、第3群にはスルフォスチンの3.1mg/kg、第4群にはPT−100の50mg/kg、第5群にはPT−100の3.1mg/kg、第6群にはフルツロンの30mg/kgを設定した。動物数は、第1群(対照群)は7匹、第2群〜第6群(薬剤投与群)は各5匹とした。
Day0に、Colon26大腸癌細胞2×105個をマウスの鼠蹊部に移植した。各薬剤は、移植癌細胞群が増殖していると考えられる10日後より投与を開始した。スルフォスチン、及びPT−100は、day10〜18、20〜25に、前記各用量を1日1回、腹腔内に投与した。フルツロンは、同様な投与日程で、経口で投与した。スルフォスチン、及びPT−100は生理食塩水で、フルツロンは0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウムで懸濁させてから生理食塩水で、目的の濃度に調整した。Day28に腫瘍を採りだし、重量を測定して、効果の判定を行った。また、各薬剤投与中のマウスの体重変化、及び脱毛の様子を観察し、副作用の有無を確認した。
結果を図5〜6に示した。
また、スルフォスチンの連続投与における体重減少は認められなかったが、PT−100の50mg/kg投与群では、体重減少及び脱毛が認められた(図6)。
これらのことより、腫瘍が増殖成長した段階(10日目)からのスルフォスチンの投与は、宿主の抗腫瘍免疫を調節して、抗腫瘍効果を示す可能性が明らかとなった。
なお、対照群、PT−100 3.1mg/kg投与群、及びフルツロン 30mg/kg投与群における体重増加(2〜4g)は、腫瘍重量の増加(2〜4g)を表していると考えられる(図6)。
C57BL/6NCrjマウスの雌5週齢を試験に供した。群構成は3群構成で、第1群には溶媒である生理食塩水、第2群にはスルフォスチンの200mg/kg、第3群にはスルフォスチンの50mg/kgを設定した。動物数は、第1群(対照群)は7匹、第2〜3群(薬剤投与群)は各5匹とした。
Day0に、B16−BL6メラノーマ細胞2×105個をマウスの鼠蹊部に移植した。スルフォスチンは、移植24時間後より、day1〜5、7〜12、14〜19に、前記各用量を1日1回、腹腔内に投与した。スルフォスチンは生理食塩水で目的の濃度に調整した。day21に腫瘍を採りだし、重量を測定して、効果の判定を行った。
結果を図7に示した。
ICRマウス(Crj:CD−1)の雌性4週齢を試験に供した。群構成は6群構成で、第1群には溶媒である生理食塩液、第2群にはスルフォスチンの50mg/kg、第3群にはスルフォスチンの25mg/kg、第4群にはPT−100の50mg/kg、第5群にはPT−100の25mg/kg、第6群にはPT−100の12.5mg/kg、第7群にはPT−100の6.3mg/kgを設定した。なお、前記各用量はそれぞれ1回あたりの投与量を示す。動物数は、各群3匹とした。投与は腹腔内に、1日2回、10日間連続で行い、適時に体重を測定、経過観察をした。また、投与開始から19日目に、各マウスを麻酔下で解剖して、所見を調べた。
体重変化を図8に、臓器重量(mg)を表1に示した。
これらの結果から、スルフォスチンは連続投与においても副作用を示さず、薬剤として安全性を有するものであることが確認された。
インビトロにおける、スルフォスチンの腫瘍細胞に対する増殖阻害活性を調べた。培養液は10%FCS添加RPMI1640培地を用い、37℃、5%CO2−air中で培養した。EL−4 mouse thymoma(マウス胸腺腫細胞)、Colon−26 mouse colon cancer(マウス大腸癌細胞)、及びB16−BL6 mouse melanoma(マウスメラノーマ細胞)を、それぞれ1×104個/ウェルで2日間培養し、MTT法により細胞数を測定した。即ち、MTT(0.4%、10μl)を細胞培養液に添加し、4時間培養後、更に20%Sodium dodecyl sulphate(SDS)を100μl添加して、マイクロプレートリーダーで570、690nmの吸収を測定した。スルフォスチンは、各腫瘍細胞培養開始と同時に添加した。
それぞれの細胞のIC50値を表2に示した。
スルフォスチンを30%(W/V)ポリエチレングリコール400を含む生理食塩水に溶解して0.05%溶液を調整し、滅菌濾過して、バイアル1個当たり15mgのスルフォスチンを含有する静脈注入用製剤を製造した。
スルフォスチン30質量部、結晶乳糖120質量部、結晶セルロース147質量部、及びステアリン酸マグネシウム3質量部をV型混合機で混合した後、打錠して1錠300mgの錠剤を得た。
Claims (4)
- 下記一般式(I)で表されるスルフォスチン関連化合物、その薬理学上許容され得る塩、及びその水和物の少なくともいずれかを有効成分とすることを特徴とする抗腫瘍剤。
- 下記構造式(II)で表されるスルフォスチンを有効成分とする請求項1に記載の抗腫瘍剤。
- 請求項1から2のいずれかに記載の抗腫瘍剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 大腸癌治療用医薬組成物である請求項3に記載の医薬組成物。
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