JP6075903B2 - Pfkfb2阻害剤および抗癌治療法としての使用方法 - Google Patents
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(a) 有効量の(E)−1−(ピリジン−4−イル)−3−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−プロプ−2−エン−1−オン、またはその薬学的に許容される塩、および
(b)少なくとも1種類の薬学的に許容される担体、
を含む組成物が提供される。
1つの実施の形態において、以下の構造式:
(E)−1−(ピリジン−4−イル)−3−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−プロプ−2−エン−1−オン、すなわち、PFK−158は、有機合成の技術分野の当業者に公知の合成方法およびそのバリエーションと共に、下記のスキームIまたはIIに記載された一般方法を使用して調製される。
イソプロピルアルコール(75mL)中の7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルバルデヒド(1−7)(3g、13.32ミリモル)および4−アセチルピリジン(4−1)(1.93g、15.98ミリモル、1.2当量)の混合物にトリエチルアミン(0.96mL、6.6ミリモル、0.5当量)を室温で加えた。この反応混合物を室温で4時間に亘り撹拌し、次いで、16時間に亘り加熱して還流させた。この反応混合物を35mLに濃縮し、0℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過により収集し、冷えたイソプロピルアルコールでよく洗浄し(5×2mL)、真空下で乾燥させて、化合物3−5(1.47g、33%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (d, J = 5.40 Hz, 2H), 8.66 (d, J = 8.70 Hz, 1H), 8.42-8.36 (m, 2H), 8.33-8.26 (m, 2H), 8.02 (d, J = 5.40 Hz, 2H),7.95-7.87 (m, 2H). HPLC 純度 (面積 %): DMSO中1000 ppmで100 %。
その薬学的に許容される塩を含む、(E)−1−(ピリジン−4−イル)−3−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−プロプ−2−エン−1−オン(PFK−158)は、単独で、または医薬組成物の一部としてのいずれかで、対象に投与することができる。
(E)−1−(ピリジン−4−イル)−3−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−プロプ−2−エン−1−オン(PFK−158)およびその化合物を含む組成物が、細胞増殖を阻害するおよび/または癌を治療する方法に有用である。
癌細胞増殖の阻害
PFK−158の癌細胞を死滅させるまたはその増殖を阻害する能力を、48または72時間の曝露を使用した、MTTアッセイ、AlamarBlue(登録商標)アッセイ(ニューヨーク州、グランドアイランド所在のInvitrogen社)、またはCellTiter Glo(商標)アッセイ(ウィスコンシン州、マディソン所在のPromega社)のいずれかを使用して測定した。様々な癌細胞株に関するMTTアッセイ結果が、下記の表5に示されており、PFK−158が、いくつかのタイプの癌細胞株に亘り低いナノモル濃度で癌細胞の増殖を阻害することを示している。
細胞中の組換えPFKFB3、PFKFB3、および細胞中のグルコース取込みの阻害
PFK−158が酵素活性を阻害するか否かを判定するために、誘導型二官能性6−ホスホフルクト−2−キナーゼ/フルクトース−2,6−ビホスファターゼ酵素(PFKFB3)を発現し、精製した。PFKFB3は、大腸菌内の発現により調製し、GSTカラムおよびカラムクロマトグラフィーにより精製した。SDS Pageクマシー染色ゲルは、純度が高い(>95%)ことを示した。組換えタンパク質は、市販のキナーゼ活性アッセイ(ウィスコンシン州、マディソン所在のPromega社、ADP−Glo(商標))の結果により、純粋かつ活性であると判定された。同じアッセイを使用して、そのタンパク質の阻害を判定し、その結果が、137±15nMのIC50をもたらすPFK−158の阻害曲線を表す図1に示されている。
薬物動態学
マウスとラットにおけるIV(静脈内)投与後に、マウスにおいてPFK−158に関する薬物速度論的(PK)パラメータを決定した。典型的な研究設計は、週齢7から8週の6匹の動物(雄または雌)を含む。
有効性研究
PFK−158の有効性を腫瘍モデルにおいてインビボで研究した。これらの研究において、いくつかの腫瘍モデルを使用した(Lewis肺癌、すなわちLLCモデル、CT−26結腸癌腫瘍モデル、またはBXPC3膵臓癌モデル)。LLC研究に関する実験プロトコルが下記に記載されている。腫瘍細胞の皮下移植後に、腫瘍が成長し始め、腫瘍が平均で100〜125mm3の所望の容積に一旦到達したら、治療を開始した。腫瘍容積を両方の群においてモニタし、対照群と治療群の両方に関するその平均を、体重と共に、週に3回測定した。
PFK−158のキノリル−プロペノン化合物との比較
先の表1に詳述されたのと同じ方法を使用して、PFK−158を、PFK−015足場:1−ピリジン−4−イル−3−(キノリン−2−イル)−プロペノンに官能基を担持する5つの構造的に類似するキノリル−プロペノン化合物と比較した:3−(6−メトキシ−キノリン−2−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(PFK−138)、1−(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−3−(6−メトキシ−キノリン−2−イル)−プロペノン(PFK−144)、3−(6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−キノリン−2−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(PFK−150)、1−ピリジン−4−イル−3−(8−トリフルオロメチル−キノリン−2−イル)−プロペノン(PFK−153)、および3−(7−メチル−キノリン−2−イル)−1−ピリジン−4−イル−プロペノン(PFK−154)。
IV投与のための製剤
PFK−158およびその塩は、Cremophor(登録商標)系製剤において調製できる。1つの実施の形態において、10mgのPFK−158を、1mlの1:1 v:vのCremophor(登録商標):エチルアルコールの溶液中に、激しい撹拌を使用して溶解させる。一旦、この化合物が効果的に溶解されたら、その溶液を濾過し、次いで、1:9の比率で、生理食塩水、注射用蒸留水、乳酸菌リンゲル液、またはD5Wに加え、PFK−158の濃度が約1mg/mlの、粒子を含まない透明な溶液を得る。この組成物は、少なくとも6時間に亘り化学的に安定であり、ヒトを含む哺乳類に投与できる。
40mg/kgでのラットおよびイヌにおけるIV薬物速度論的パラメータ
別の実施の形態において、シクロデキストリン系溶液を使用して、ラットとイヌの両方においてより高い濃度でのPFK−158、HClのPKプロファイルを調査した。
40mg/kgでのイヌにおける毒性研究
別の実施の形態において、合計で3週間の投薬計画について、週3日を使用して、雄と雌のビーグル犬における40mg/kgでのPFK−158(そのジカチオンの形態)の潜在毒性を調査した。PFK−158の潜在毒性は、生存期間中の全ての臨床的兆候をモニタし、完全な臨床化学パネルと尿検査のために血液サンプルと尿酸プルを採取し、体重と食物摂取をモニタすることによって、調査した。終了時に、全体の解剖および完全な組織病理学を行った。
Claims (9)
- 下記式を有する、(E)−1−(ピリジン−4−イル)−3−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−プロプ−2−エン−1−オン、またはその薬学的に許容される塩。
- (a) 有効量の(E)−1−(ピリジン−4−イル)−3−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−プロプ−2−エン−1−オン、またはその薬学的に許容される塩、および
(b)少なくとも1種類の薬学的に許容される担体、
を含む、癌または腫瘍の治療用医薬組成物。 - 第2の抗癌剤をさらに含む、請求項2記載の医薬組成物。
- 第2の抗癌剤と組み合わせて投与される、請求項2記載の医薬組成物。
- 第2の抗癌剤と同時投与される、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記第2の抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、5−FU、イリノテカン、メトトレキサート、ロイコボリン、ベバシズマブ、セツキシマブ、スニチニブ、イマチニブ、テモゾロミド、およびゲムシタビンからなる群より選択される、請求項3から5いずれか1項記載の医薬組成物。
- 前記癌が、多形性膠芽腫、皮膚癌、結合組織癌、脂肪癌、乳癌、肺癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌と生殖器癌、子宮頸がん、子宮癌、肛門性器癌、腎臓癌、膀胱癌、肝臓癌、結腸直腸癌または結腸癌と消化(GI)管癌、前立腺癌と生殖器癌、中枢神経系(CNS)癌、網膜癌、血液癌、リンパ球癌、および頭部癌と頚部癌からなる群より選択される、請求項2記載の医薬組成物。
- 下記式を有する、有効量の(E)−1−(ピリジン−4−イル)−3−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−プロプ−2−エン−1−オンまたはその薬学的に許容される塩を含む、細胞中の解糖流量を抑制するための組成物。
- 下記式を有する、有効量の(E)−1−(ピリジン−4−イル)−3−(7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−イル)−プロプ−2−エン−1−オンまたはその薬学的に許容される塩を含む、細胞中のPFKFB3の酵素活性を抑制するための組成物。
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