CN1554336A - 水溶性青蒿素制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种水溶性青蒿素制剂的制备方法，特征在于该方法是用增溶剂10－20份加蒸馏水20－80份加青蒿素0.5－1份加添加剂0－20份，在0－80℃水浴搅拌反应2－8水时后室温放置12－18小时后过滤，滤液经干燥后即得到易溶于水的青蒿素包合物。本发明的方法简易，重现性好，成本低廉，很易制成注射剂，从而可发挥青蒿素速效治疗疟疾的特点，给不能采用胃肠道给药的重症疟疾患者带来福音。
Description
所属技术领域
本发明涉及青蒿素药物制剂，特别是水溶性青蒿素制剂的制备方法。
背景技术
青蒿素是我国1986年批准上市的优良抗疟药，具有速效、低毒、对抗氯喹原虫株有效等特点。当时是以青蒿素栓剂上市，未有其它剂型。后由于体外药效学试验表明青蒿素衍生物(双氯青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚)的效价比青蒿素高若干倍，因而使青蒿素类药物的研发放弃了母体而专著于其衍生物。但青蒿素衍生物的价格却比青蒿素高4倍以上，且其稳定性都不及青蒿素优。
中国发明青蒿素抗疟至今已30年，但由于青蒿素衍生物制剂在国际市场上价格高企，不能进入发展中国家的公立医疗机构(中国、越南除外)，因而全球95％的疟疾病人仍然用不上最优秀的抗疟药青蒿素。
最近，李国桥等通过临床试验证明，青蒿素的抗疟效价在病人体内与体外试验结果截然不同：等剂量的青蒿素与双氢青蒿素在病人体内的杀虫速度无明显区别。这表明青蒿素进入体内后迅速转化为双氢青蒿素而发挥杀虫作用，在实验室条件下或工业生产亦已证明，以青蒿素为原料合成双氢青蒿素，其得率在90％以上。有鉴于此，把青蒿素直接制成各种制剂，包括水溶性注射剂、口服剂和栓剂等，将可大大降低成本而广泛进入发展中国家的公立医疗机构，使全球大多数疟疾患者用得上青蒿素。由于青蒿素的稳定性良好，现有几种衍生物的稳定性均不如青蒿素，从而更有理由重新肯定以青蒿素直接研制各种制剂的优越性。
发明内容
本发明的目的是将难溶于水的青蒿素，采用药物增溶剂羟丙基环糊精(HPB)制成包合物，进而制成水溶性的注射用青蒿素，从而使其发挥速效的特点，用于治疗不能采用胃肠道给药的重症疟疾患者。
本发明的另一个目的，在于改善青蒿素的水溶性以后，对其片剂、栓剂、透皮吸收制剂等不仅能大幅度提高生物利用度，提高疗效，而且可以降低成本。
基于当前在环糊精类辅料中，HPB在增溶能力、提高药物稳定性以及安全性上均较好，故选取用HPB对药物进行包合。对包合物验证、药物含量测定、制备方法、制备工艺各条件和稳定性等进行了考察，制得了包合物，提高了水溶性，制成了水溶性良好的注射用青蒿素。
本发明的目的是这样实现的：
一种水溶性青蒿素制剂的制备方法，该方法是用增溶剂10-20份加蒸馏水20-80份加青蒿素0.5-1份加添加剂0-20份，在0-80℃水浴搅拌反应2-8水时后室温放置12-18小时后过滤，滤液经干燥后即得到易溶于水的青蒿素包合物。
——所述的增溶剂有羟丙基环糊精(HPB)，二甲基环糊精，羟乙基环糊精，以羟丙基环糊精为佳。
——所述的添加剂有乙醇、丙酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，以乙醇为佳。
——所述的干燥有在真空度0.08Mpa下减压真空干燥，或-40℃的冷冻干燥或喷雾干燥，以减压真空干燥为佳。
本发明方法制得的青蒿素包合物为白色透明晶状或粉末状，包合物验证：经外光谱中原青蒿素的1736.7cm-1的内酯峰和832.9cm-1、882.9cm-1、1116.9cm-1、过氧基峰均在包合物光谱中消失，说明青蒿素和HPB产生了包合作用，形成了包合物。
包合物中药物青蒿素的含量测定：采用中国药典2000年版的青蒿素的含量测定法，经扫描，仅在290.5nm处有青蒿素的最大吸收，而HPB无吸收，吸收光谱与克分子吸收光谱一致，因此确定在290.5nm测定吸收度，计算含量。
本发明的方法简易，重现性好，成本低廉，很易制成注射剂，从而可发挥青蒿素速效治疗疟疾的特点，给不能采用胃肠道给药的重症疟疾患者带来福音。
具体实施方式
实施例1
称取20份HPB置于三口瓶口，加蒸馏水75份，加入青蒿素1份，乙醇16份，在恒温水浴中50℃搅拌反应4小时。室温放置16小时，滤过，得滤液约65份，再以除菌过滤，滤液冷冻干燥，得白色粉末状包合物。包合率79％。
实施例2
称取10份HPB置于三口瓶口，加蒸馏水40份，加入青蒿素0.5份，在恒温水浴中80℃搅拌反应2小时，冷至室温，静置16小时，滤过，滤液无菌滤过，分装，冷冻干燥。
实施例3
称取10份HPB置于三口瓶口，加蒸馏水40份，加入青蒿素0.5份，乙醇8份，在恒温水浴中50℃搅拌反应4小时，冷至室温，静置16小时，滤过，滤液在80℃水浴中，真空度0.08Mpa下减压浓缩至干，真空干燥得白色透明晶体固体。
该固体在常温下，溶于30份蒸馏水中，其溶液与浓缩前滤液及纯客体物点于一薄层板上，结果三个样品的斑点完全一致。
实施例4
称取10份HPB置于三口瓶口，加蒸馏水30份，加入青蒿素0.5份，乙醇8份，在恒温水浴中50℃搅拌反应1小时，再在50-36℃搅拌4小时，冷至室温，静置16小时，滤过，滤液无菌滤过，分装，冷冻干燥。
实施例5
称取HPB 5g，加蒸馏水20ml溶解，至烧杯中，加含青蒿素0.5g的6ml乙醇溶液，搅拌8小时，静置16小时，滤过，滤液无菌滤过，分装，冷冻干燥。
在用于治疗疟疾患者时，可按医生所嘱剂量，用注射用水溶解后，即可注射。
Claims (4)
1.一种水溶性青蒿素制剂的制备方法，其特征在于该方法是用增溶剂10-20份加蒸馏水20-80份加青蒿素0.5-1份加添加剂0-20份，在0-80℃水浴搅拌反应2-8水时后室温放置12-18小时后过滤，滤液经干燥后即得到易溶于水的青蒿素包合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的增溶剂有羟丙基环糊精(HPB)，二甲基环糊精，羟乙基环糊精，以羟丙基环糊精为佳。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的添加剂有乙醇、丙酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)，以乙醇为佳。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的干燥有在真空度0.08Mpa下减压真空干燥，或-40℃的冷冻干燥或喷雾干燥，以减压真空干燥为佳。
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