CN1203049C - 快速溶解型氨溴索盐及制备方法 - Google Patents

快速溶解型氨溴索盐及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域。本发明提供了快速溶解型氨溴索盐制剂及制备方法。本发明的制剂所含活性成份为氨溴索酒石酸盐或氨溴索盐酸盐。用本发明方法制备的快速溶解型氨溴索盐能在30秒内快速溶于水，可用于制备口腔速溶制剂和注射剂。

Description

快速溶解型氨溴索盐及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域。具体涉及快速溶解型氨溴索盐及制备方法。
背景技术
氨溴索是溴己新的活性代谢产物，其毒性低，疗效确切，在临床上广泛用于伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎，喘息性支气管哮喘，新生儿呼吸窘迫征及肺部手术病人的辅助治疗。该药的首篇专利是由德国Boehring Ingelhelm公司申请的，应用日期为1966年5月10日，有关内容参见美国专利3,536,713(1970年)。在1984年，该药以盐酸盐的形式用于临床，到目前为止，还未见氨溴索的其它盐类用于临床。氨溴索的制剂形式主要有片剂，缓释微丸胶囊，溶液剂，糖浆，水针剂及其它复方制剂。
目前市售的盐酸氨溴索口服制剂是经胃肠道吸收，在服用后常有胃肠道不适，如烧灼感、恶心、呕吐。盐酸氨溴索有苦味，婴儿不愿服用。对于吞咽有困难的患者及老年人，目前市售的盐酸氨溴索口服制剂也不适合于他们。
目前市售的盐酸氨溴索针剂仅有15mg/2ml水针，且该水针见光不稳定，储存期稳定性差。
发明内容
本发明的目的在于克服上述制剂的不足之处，发明了快速溶解型氨溴索盐酸盐及制备方法。
本发明提供了一种下式I的快速溶解型氨溴索酒石酸盐
下式为快速溶解型氨溴索酒石酸盐的结构式：
Figure C0211156100041
这里的酒石酸包括混旋体酒石酸(DL型)及单旋体酒石酸(D型或L型)。
本发明的快速溶解型氨溴索酒石酸盐的急性毒性研究结果：
用生理盐水将快速溶解型氨溴索酒石酸盐制成溶液，向20只一组的昆明种小鼠腹腔单次给药，每只动物接受容量为0.5ml，动物保持观察14天，记录死亡率和中毒病状的出现，实验结果以Bliss方法计算LD50值。
实验结果显示：昆明小鼠腹腔单次给以快速溶解型氨溴索酒石酸盐后，其LD50为382.9mg/Kg，死亡动物解剖巨检未见异常，未死亡动物解剖后各脏器，也未见实质性脏器病变。
快速溶解型氨溴索酒石酸盐和盐酸氨溴索的溶解速度和堆密度的对比研究结果：
按欧洲药典EP2001中盐酸氨溴索的pH测定方法，分别测定两种盐的pH值。按中国药典2000年版附录要求测定其熔点。分别取1g两种盐加100ml水，轻轻振摇测定其溶解速度。用量筒轻敲法测定其堆密度。对比测定结果如下表：
    PH值       熔点   溶解速度   堆密度
快速溶解型氨溴索酒石酸盐     6.06   238～240℃   27秒   0.104g/cc
盐酸氨溴索     5.10   208～210℃   6分钟   0.758g/cc
结果显示：快速溶解型氨溴索酒石酸盐，其堆密度是盐酸氨溴索的7倍左右，并能在30秒内溶于水。快速溶解型氨溴索酒石酸盐可用于制备口腔速溶制剂和注射剂。
本发明的另一目的是提供了上述快速溶解型氨溴索酒石酸盐制剂的制备方法，该方法包括下列步骤：
a)将氨溴索溶于2～50倍量的C1-4的醇溶剂或四氢呋喃。
b)将与氨溴索等摩尔量的酒石酸溶于2～10倍量的含水量在0～100％的C1-4醇-水的混合溶剂，或四氢呋喃-水混合溶剂。
c)在0～80℃，搅拌下，将b)溶液迅速加至a)溶液中，搅拌1～6小时，吸滤，用少量相应的无水溶剂漂洗，40～60℃烘干，得到化合物I。
本发明的方法制得的快速溶解型氨溴索酒石酸盐的熔点为205～215℃(熔融分解)，堆密度为0.090～0.150g/cc，用100ml水溶解1克样品，在30秒内完全溶解。
      表1  快速溶解型氨溴索酒石酸盐X-RAY粉末衍射分析数据
    D值/A     相对强度     D值/A°     相对强度
    15.5     VS     3.40     M
    10.4     VW     3.64     W
    7.7     VW     3.49     W
    5.2     W     3.37     W
    5.0     M     3.25     M
    4.8     W     3.11     M
    4.7     M     2.98     W
    4.5     W     2.93     W
    4.4     W     2.87     M
    4.3     M     2.81     M
    4.14     W     2.66     W
    4.06     S     2.62     W
    3.99     S     2.54     W
    3.91     W     2.47     M
    3.83     W
快速溶解型氨溴索酒石酸盐X-RAY粉末衍射分析图谱(见图1)。
具体数据见下表：
Peak no.  2theta  FWHM  d-value  intensity  I/Io  Peak no. 2theta  FWHM   d-value  intensity I/Io
    1     5.680   0.235  15.5464      1383  1002     8.480   0.259  10.4184      262   193     11.420  0.282  7.7420       185   144     13.040  ****   6.7836       192   145     17.180  0.235  5.1571       360   27       16  23.200  0.259  3.8308      363    2717  24.060  0.282  3.6957      624    4618  24.440  0.212  3.6391      530    3919  25.500  0.282  3.4902      462    3420  26.420  0.259  3.3707      726    53
    6     17.900  0.235  4.9531       702   517     18.620  0.212  4.7614       415   318     19.020  0.235  4.6622       701   519     19.700  0.212  4.5027       288   2110    20.000  0.235  4.4359       286   21       21  27.460  0.235  3.2454      562    4122  28.640  0.235  3.1143      312    2323  29.940  0.212  2.9820      314    2324  30.480  0.282  2.9309      549    4025  31.180  0.235  2.8661      663    48
    11    20.500  0.235  4.3288       716   5212    21.440  0.306  4.1411       484   3613    21.860  0.329  4.0625       1051  7614    22.240  0.212  3.9939       832   6115    22.700  0.235  3.9140       463   34       26  31.820  0.259  2.8099      311    2327  33.640  0.259  2.6620      300    2228  34.260  0.353  2.6152      484    3529  35.300  0.329  2.5405      343    2530  36.320  0.259  2.4714      570    42
本发明的又一目的提供了快速溶解型氨溴索盐酸盐的制备方法，该方法是在盐酸氨溴索中添加2％-20％的固体羟基化物质，溶于蒸馏水后，活性炭脱色处理，经0.22μm的微孔膜无菌过滤，冷冻干燥得冻干粉，然后按常规方法制成制剂。
本发明的方法中，添加的多羟基物质为多羟基醇的甘露醇、三梨醇或木糖醇；糖为乳糖、蔗糖或葡萄糖以及酒石酸、柠檬酸或乳酸。
使用该方法能将每1ml含盐酸氨溴索2mg～20mg的水溶液进行冷冻干燥，得到的快速溶解型氨溴索盐酸盐可在30秒内快速溶解于水，此速溶型氨溴索盐酸盐可用于制备注射剂，口腔速溶制剂。
具体实施方式
实施例1  快速溶解型氨溴索酒石酸盐的制备
在500ml装有机械搅拌器，回流冷凝管，温度计的四口玻璃烧瓶中，投入氨溴索15g(39.5mmol)，乙醇200ml，搅拌溶解。在另一烧杯中，加入酒石酸(DL型)5.93g(39.5mmol)，蒸馏水20ml，乙醇80ml，搅拌溶解，将此溶液迅速加到烧瓶中，在20℃搅拌反应2小时，得含白色固体浆料，抽滤，用无水乙醇60ml漂洗，60℃烘干，得12g快速溶解型氨溴索酒石酸盐。熔点：208～210℃(熔融分解)。元素分析结果相应于氨溴索酒石酸盐，有关数据如下表：
      C     H     N     Br
计算值   38.64％    4.55％    5.30％    30.30％
实验值   38.52％    4.51％    5.38％    30.37％
取快速溶解型氨溴索酒石酸盐，加100ml水使其溶解，27秒钟即全溶。
实施例2 快速溶解型氨溴索酒石酸盐的制备
在20L装有搅拌浆，回流冷凝管，温度计的搪瓷反应锅中，投入氨溴索1Kg(2.63mol)，乙醇13L，搅拌溶解。在15L三角烧瓶中，加入酒石酸(DL型)0.395Kg(2.63mol)，蒸馏水1.3L，乙醇5.2L，搅拌溶解。将此溶液迅速加到反应锅中，在20℃搅拌反应4小时，得含白色固体浆料，甩料，用无水乙醇1L漂洗，60℃烘干，得0.72Kg快速溶解型氨溴索酒石酸盐。熔点：209～210℃(熔融分解)。取快速溶解型氨溴索酒石酸盐1g，加100ml水使其溶解，29秒钟即全溶。
实施例3 快速溶解型氨溴索酒石酸(L)盐的制备
在500ml装有机械搅拌器，回流冷凝管，温度计的四口玻璃烧瓶中，投入氨溴索15g(39.5mmol)，四氢呋喃250ml，搅拌溶解。在另一烧杯中，加入酒石酸(L型)5.93g(39.5mmol)，蒸馏水20ml，乙醇60ml，搅拌溶解，将此溶液迅速加到烧瓶中，在20℃搅拌反应6小时，得含白色固体浆料，抽滤，用无水乙醇60ml漂洗，60℃烘干，得16g快速溶解型氨溴索酒石酸(L)盐。熔点：212～213℃(熔融分解)。元素分析结果相应于氨溴索酒石酸盐，有关数据如下表：
    C     H     N     Br
计算值     38.64％     4.55％     5.30％     30.30％
实验值     38.60％     4.53％     5.32％     30.26％
取快速溶解型氨溴索酒石酸(L)盐1g，加100ml水使其溶解，20秒钟即全溶。
实施例4 快速溶解型氨溴索盐酸盐的制备
每瓶含盐酸氨溴索30mg的处方：
盐酸氨溴索                30g
甘露醇                    60g
注射用水溶解并定容至      5000ml
                          1000瓶
将盐酸氨溴索和甘露醇溶于水并定容至5000ml，用10g药用活性炭脱色，再经0.22μm的微孔膜无菌过滤，取5ml分装于西林瓶中，冷冻干燥，得快速溶解型氨溴索盐酸盐。取本品一瓶，加10ml注射用水使其溶解，15秒钟即全溶。本品可作注射剂。
实施例5 快速溶解型氨溴索盐酸盐的制备
每瓶含盐酸氨溴索100mg的处方：
盐酸氨溴索                 100g
甘露醇                     333g
注射用水溶解并定容至       5000ml
                           1000瓶
将盐酸氨溴索和甘露醇溶于水并定容至5000ml，用10g药用活性炭脱色，再经0.22μm的微孔膜无菌过滤，取5ml分装于西林瓶中，冷冻干燥，得快速溶解型氨溴索盐酸盐。取本品一瓶，加10ml注射用水使其溶解，26秒钟即全溶。本品可作注射剂。
实施例6 快速溶解型氨溴索盐酸盐的制备
每100g含盐酸氨溴索10g的处方：
盐酸氨溴索                13.97g
乳糖                      86.03g
蒸馏水                    1500ml
将盐酸氨溴索和乳糖溶于蒸馏水，冷冻干燥。得快速溶解型氨溴索盐酸盐。取本品1g，加10ml注射用水使其溶解，30秒钟即全溶。该快速溶解型氨溴索盐酸盐可用于制备口腔速溶制剂。

Claims (6)

1.一种快速溶解型氨溴索酒石酸盐，其特征在于具有下列结构式：
这里的酒石酸包括混旋体酒石酸DL型及单旋体酒石酸D型或L型。
2.根据权利要求1的化合物I，其特征在于该化合物上具有下列d-值和强度的X-射线粉未衍射特征：   D值/A°   相对强度   D值/A°   相对强度     15.5     VS     3.40     M     10.4     VW     3.64     W     7.7     VW     3.49     W     5.2     W     3.37     W     5.0     M     3.25     M     4.8     W     3.11     M     4.7     M     2.98     W     4.5     W     2.93     W     4.4     W     2.87     M     4.3     M     2.81     M     4.14     W     2.66     W     4.06     S     2.62     W     3.99     S     2.54     W     3.91     W     2.47     M     3.83     W
3.根据权利要求1的化合物I，其特征在于：1g化合物I，用100ml水使溶解，在30秒内即完全溶解，熔点为205～215℃，熔融分解，堆密度为0.090～0.150g/cc。
4.根据权利要求1-3，其特征在于其中所述的化合物I用作制备口腔速溶制剂和注射剂。
5.一种如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
a)将氨溴索溶于2～50倍量的C1-4的醇溶剂或四氢呋喃；
b)将与氨溴索等摩尔量的酒石酸溶于2～10倍量的含水量在0～100％的C1-4醇—水的混合溶剂，或四氢呋喃—水混合溶剂；
c)在0～80℃，搅拌下，将b)溶液迅速加至a)溶液中，搅拌1～6小时，吸滤，用少量相应的无水溶剂漂洗，40～60℃烘干，得到化合物I。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于其中所述的的C1-4醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇。
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