CN1091660A - 银黄冲剂及其制备方法和检验方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗上呼吸道感染、急性扁桃体 炎、咽炎等的银黄冲剂及其制备方法和检测方法。其 银黄冲剂的组成：金银花提取物(以绿原酸计)100～ 200g，黄芩提取物(以黄芩甙计)160～320g、蔗糖 2000～7000g、糊精1000～4000g、碳酸氢钠40～ 60g。本发明生产工艺简便，检测手段先进，产品质 量稳定，生物利用度高，抗菌效果显著，毒副作用甚 低，产品使用方便，口感好，疗效显著，具有清热、解 毒、消炎功效。

Description

本发明涉及一种治疗上呼吸道感染，急性扁桃体炎、咽炎等病的银黄冲剂及其制备方法和检验方法，更具体地说本发明涉及一种由金银花提取物和黄芩提取物为主要成份的复方制剂及其制备方法和检验方法。

自1977年银黄注射液（中国药典一部）问世后，于1985年、1986年又产生了银黄片剂[川卫药准字（85）-3519号、山东药品标准（86版）]。在长期的临床应用中，不但没被其它同类药品所取代，而且久用不衰。正是它的药效价值所在，在1988年，银黄制剂的剂型又得到了发展，产生了银黄口服液[（87）卫药准字Z-04]。至今世上银黄制剂已有三种剂型，即银黄片，银黄注射液，银黄口服液。但是上述三种剂型存在以下问题：1、片剂服药口感不如冲剂，特别是儿童用药服用溶解成溶液不如冲剂容易，从药的吸收来看，片剂也不如冲剂容易吸收;2、注射液的给药途径窄，在用药上不太方便，且稳定性不如冲剂;3、口服液中黄芩甙类物是以水溶液形式存在，甙类物质在水溶液中长时间存放是容易水解的，因而影响质量。而冲剂以固体形式存在，不影响药的质量。

本发明的目的是提供一种使用方便，口感好，稳定性好，疗效显著，能治疗由上呼吸道感染所致的发热、头痛、急性扁桃体炎、咽喉炎、咳嗽等常见病多发病的银黄冲剂及其制备方法和检验方法。

本发明的目的由以下内容实现：

治疗上呼吸道感染，急性扁桃体炎，咽炎等的银黄冲剂，其组成包含：

金银花提取物（以绿原酸计）        100～200g

黄芩提取物（以黄芩甙计）        160～320g

蔗糖        2000～7000g

糊精        1000～4000g

碳酸氢钠        40～60g

本发明的优选方案为：

金银花提取物（以绿原酸计）        100～150g

黄芩提取物（以黄芩甙计）        160～240g

蔗糖        2000～6000g

糊精        1000～3000g

碳酸氢钠        50～60g

由以上组成能制备1000包银黄冲剂，每包8g，其中含黄芩甙不低于160mg，绿原酸不低于100mg。

制备银黄冲剂的方法是：取金银花4～8Kg加入沸水中煎煮2～3次，每次煎煮1～1.5小时，药液滤过，滤液合并浓缩至2500～4000ml，加入等量乙醇，搅匀，放置过夜，滤过，滤液回收乙醇浓缩至900～2500ml，测药液中绿原酸含量，备用，另取黄芩加水煎煮2～3次，每次1～1.5小时，滤过，放置至70～90℃时加盐酸调PH值为1～3，保温静置，滤过，收集沉淀物，烘干，测黄芩甙含量备用，碳酸氢钠加少量蒸馏水溶解，备用，将黄芩提取物、蔗糖、糊精混匀，用碳酸氢钠液和金银花提取液制成软料再用12目筛制成颗粒于50～70℃干燥，整粒，测颗粒中黄芩甙、绿原酸含量，根据两主药含量计算每包的重量，分装封口即得。

检验银黄冲剂的方法（即银黄冲剂的质量标准）是：

性状：本品为棕黄色或褐黄色颗粒，味甜，微苦。

鉴别：1）取本品细粉1.8～2.2g，加水5ml使其溶解，滤过，取滤液1ml，加5%亚硝酸钠溶液0.3ml，加10%硝酸铝溶液0.3ml，再加5%氢氧化钠溶液使其成碱性，即显红色;2）取本品半包研细，称取1g，加甲醇4ml放置12小时，滤过，滤液作为供试品溶液，另取绿原酸、黄芩甙对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法（中国药典90版一部附录57页）试验，吸取供试品溶液10～20μl，对照品溶液10μl，分别点于同一含羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝10∶2∶3为展开剂，展开，展距8cm取出，晾干，在紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与黄芩甙对照品色谱相应的位置上显相同颜色的棕色莹光斑点，在与绿原酸对照品色谱相应的位置上显相同颜色的兰色莹光斑点。

含量测定：取本品2包研细，精密称取0.15g，加1ml        PH＝5的缓冲液使其溶解后，置100ml容量瓶中加60%乙醇至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密吸取滤液5ml于25ml容量瓶中，用盐酸液0.2mol/l稀释至刻度，摇匀，照分光光度计法（中国药典90版一部附录51页），在276nm及324nm波长处测定吸收度，按以下公式计算：

C_绿（mg/100ml）＝2.599D₃₂₄-1.522D₂₇₆

C_黄（mg/100ml）＝2.121D₂₇₆-0.9169D₃₂₄

绿原酸mg/包 ＝ (C_绿×100×25×平均包重（mg))/(样品重（mg)×5×100)

黄芩甙mg/包 ＝ (C_黄×100×25×平均包重（mg))/(样品重（mg)×5×100)

其他质量指标应符合冲剂项下的各项规定（中国药典90版一部附录10页）。

本发明的成份中：

金银花为忍冬科植物忍冬及其同属植物干燥花蕾。含有木犀草素等黄酮成份，并含有绿原酸、异绿原酸和皂甙等。中医认为金银花性味甘、寒、入肺、胃经、具有清热解毒之功效，能主治温病发热，热毒血痢，痈疡，肿毒等，现代药理实验表明：金银花具有抗病原微生物作用，抗炎作用，加强防御机能作用，中枢兴奋作用，降血脂作用。金银花的抗菌有效成份以绿原酸和异绿原酸为主，而金银花的提取物中绿原酸是本发明的主要有效成份之一。

黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，有清热燥湿，泻火解毒功效，含有以黄芩甙、汉黄芩甙为主的黄酮类成份，中医认为黄芩性味苦，性寒、入心、肺、胆、大肠经，具泻实火、除湿热、止血、安胎之功能，主治壮热烦渴，肺热咳嗽，湿热泻痢，黄疸、热淋、吐、衄、崩、漏、目赤肿痛等。现代药理实验表明：黄芩具有广谱抗菌作用，抗变态反应与抗炎作用。黄芩提取物中黄芩甙是本发明的主要成份之一。

碳酸氢钠：针对黄芩甙在中性或碱性水溶液中易溶的特点，在银黄冲剂的配方中加了此成份以调节冲剂溶解过程中溶液的PH值，达到保持溶液酸碱度处于中性，又能使黄芩甙迅速而完全溶解，且不至于造成溶解后溶液偏碱，从而加快甙类物质水解，降低药效。

蔗糖：从冲剂溶解后的口感上考虑，选择了低糖型冲剂，配方中加入了此成份即作为调味剂，又是冲剂制粒中的赋型剂。

糊精：由于冲剂颗粒与片剂颗粒在粒度强度等指标上有所不同，为了得到良好颗粒，在配方中又增加了此成份作赋形剂，这又不至于改变药品的药效。

本发明的稳定性试验：

为了保证制剂质量，按新药审批中的药品稳定性试验要求[卫生部编，新药审批办法1992年9月，四川省卫生厅编，新药（中药）审批学习班1990年3月，卫生部药品卫生标准1986年，1990年]，照自拟银黄冲剂质量标准进行检查，三批样品室温留样观察12个月，结果如下：

三批样品经室温留样观察12个月，各项检测数据与0月比较无明显差别，各项指标均符合自拟质量标准和药品卫生标准。考查结果表明，银黄冲剂质量稳定，贮存期至少在一年以上。

银黄冲剂长期毒性及致癌试验结论：

黄芩及黄芩甙口服毒性很小，未见明显的副作用。给狗口服黄芩煎剂，每次相当于生药6g/Kg，连服8周，未见毒性反应。血象和病理检查均未见异常。金银花提取物（绿原酸）大鼠口服LD50大于1g/Kg，水浸液灌服对家兔、犬等无明显毒性反应，对呼吸血压、尿量均无影响。表明黄芩、金银花提取物毒性甚低，用于临床是安全的。

银黄冲剂临床药代动力学试验结论：

生物利用度试验结果，银黄冲剂所含黄芩甙、绿原酸其血药浓度达峰均值（mg/ml）分别为0.00190，0.00141，达峰时间分别为60、90分钟，曲线下面积（Ao→∞_uc）为0.4159及0.3637。相对生物利用度比较，银黄片仅为银黄冲剂的59.56%及48.78%，表明银黄冲剂相对生物利用度、达峰时间、峰浓度等方面均比片剂为优。

与功能主治有关的主要药效学试验：

为比较银黄冲剂同传统的银黄片的作用效果，对这两种不同剂型在体外、体内抗菌抑菌作用进行了一系列实验：

一、材料和方法

1、银黄冲剂：每包8g，其中含黄芩甙160mg，绿原酸100mg。

2、银黄片：每片含金银花提取物干浸膏100mg，黄芩甙40mg，由泸州医学院制药厂提供。

3、昆明纯种小白鼠，体重30～32g，由泸州医学院动物科提供。

4、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、大肠杆菌及甲型溶血性链球菌均为泸州医学院微生物教研室保存的菌种。培养基也由泸州医学院微生物教研室临时配制。

二、试管法体外抗菌试验

用含10%血清的肉汤培养基将肺炎球菌和乙型溶血性链球菌调成1.2×10⁷/ml的浓度和用普通肉汤培养基将金黄色葡萄球菌和大肠杆菌调成1.2×10⁷/ml浓度后，置这些菌液10ml至培养试管中。分别加银黄片（2片组/10ml、3片组/10ml、4片组/10ml）和银黄冲剂（4g/10ml组、6g/10ml组、8g/10ml组）于各菌液培养试管中，设置不加药对照组，于4℃放置2小时后，在37℃孵箱内培养24小时，得表一结果。

三、小白鼠体内抗菌试验

1、小白鼠的药物最大耐受量试验：随机将小白鼠分为三组，每组三只，第一组小白鼠用银黄冲剂4g/10ml灌胃，第二组则用6g/10ml灌胃，第三组用8g/10ml灌胃，每日两次灌胃，连续三天，以不引起小白鼠死亡的最大剂量为小白鼠的药物最大耐受量。实验结果表明，仅仅在8g/10ml灌胃组中有二只小白鼠皮毛稀疏，故小白鼠对药物的最大耐受量应大于8g/10ml。

2、细菌对小白鼠最小致死量试验：随机将小白鼠分为四组，每组三只。将浓度为1.2×10⁷/ml的金黄色葡萄球菌0.5ml、1.0ml和1.5ml分别从第1组的1至3号小白鼠的腹腔注入;同量的肺炎球菌注入第二组的1至3号小白鼠的体内;同量的甲型链球菌注入第三组的1至3号小白鼠体内;同量的大肠杆菌注入第四组的1至3号小白鼠体内。以在五日内引起小白鼠80～100%死亡的最小剂量为细菌对小白鼠的最小致死量。实验结果显示，各菌种的0.5ml菌液（6×10⁶个细菌）均引起了各相应组小白鼠的死亡，故以该量定为细菌的最小致死量。

3、银黄冲剂、片剂的体内抗菌试验：随机将小白鼠分为十六组，每组五只。将第一至第八组的小白鼠腹腔内注入最小致死量的肺炎球菌（6×10⁶/0.5ml），并于1小时后用三种不同浓度的银黄冲剂和银黄片剂对感染的小白鼠进行灌胃，每日两次连续三天，没有不灌药的对照组。第九至第十六组的小白鼠用最小致死量的大肠杆菌（6×10⁶/0.5ml），从腹腔注入，1小时后，也用三种不同浓度的银黄冲剂（4g/10ml组、6g/10ml组和8g/10ml组）和银黄片剂（2片组、3片组和4片组）进行灌胃，每日两次，连续三天，也没有不给药的对照组。连续观察六天，记录各组小白鼠的死亡情况，其结果如表二、表三。

体外实验证明，银黄冲剂对革兰氏阳性球菌（肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、甲型溶血性链球菌）以及革兰氏阴性杆菌（大肠杆菌）是有明显的抑菌杀菌作用;体内实验表明，银黄冲剂对肺炎球菌和大肠杆菌感染的小白鼠模型具有明显的抗菌抗感染作用。从用药剂量看，6g银黄冲剂已有效果，本发明以8g装已有显著效果。

表一        银黄冲剂、片剂的体外抗菌试验结果

注：“+”表示有细菌生长;“-”表示无细菌生长。“对照”为未加药物组。

表二        银黄冲剂的小白鼠体内抗菌试验结果

n＝5        ＊表示同对照组比较P＜0.05

表三        银黄片剂的小白鼠体内抗菌试验结果

n＝5        ＊表示同对照组比较P＜0.05

根据以上说明，本发明的优点在于：

1、银黄冲剂具有生产工艺简便，检测手段优于现有检测水平，产品质量稳定，生物利用度高，抗菌效果显著，毒副作用甚低。

2、银黄冲剂具有清热、解毒、消炎功效，临床用于治疗上呼吸道感染、急性扁桃体炎、咽炎等疗效确切，服用方便，较银黄片、银黄注射液为优。

本发明的实施例如下：

成份        实例1(g)        实例2(g)        实例3(g)        实例4(g)

金银花提取物(以绿原酸计)        100        200        150        180

黄芩提取物(以黄芩甙计)        160        320        240        200

蔗糖        6000        7000        2000        4000

糊精        2000        4000        3000        1000

碳酸氢钠        50        60        40        55

上述实施例用以下方法制备：

取金银花6Kg加入沸水中煎煮3次，每次煎煮1.5小时，药液滤过，滤液合并浓缩至3000ml，加入等量乙醇，搅匀，放置过夜，滤过，滤液回收乙醇浓缩至1000ml，测药液中绿原酸含量，备用，另取黄芩加水煎煮3次，每次1.5小时，滤过，放置至80℃时加盐酸调PH值为1～3，保温静置，滤过，收集沉淀物，烘干，测黄芩甙含量备用，碳酸氢钠加少量蒸馏水溶解，备用，将黄芩提取物、蔗糖、糊精混匀，用碳酸氢钠液和金银花提取液制成软料，再用12目筛制成颗粒，于60℃干燥，整粒，包装即得。

制成的产品用以下方法检验：

性状：本品为棕黄色或褐黄色颗粒，味甜、微苦。

鉴别：1）取本品细粉2g，加水5ml使其溶解，滤过，取滤液1ml，加5%亚硝酸钠溶液0.3ml，加10%硝酸铝溶液0.3ml，再加5%氢氧化钠溶液使其成碱性，即显红色;2）取本品半包研细，称取1g，加甲醇4ml放置12小时，滤过，滤液作为供试品溶液，另取绿原酸、黄芩甙对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10～20μl，对照品溶液10μl，分别点于同一含羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝10∶2∶3为展开剂，展开，展距8cm取出，晾干，在紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与黄芩甙对照品色谱相应的位置上显相同颜色的棕色莹光斑点，在与绿原酸对照品色谱相应的位置上显相同颜色的兰色莹光斑点。

含量测定：取本品2包研细，精密称取0.15g，加1mlPH＝5的缓冲液使其溶解后，置100ml容量瓶中加60%乙醇至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密吸取滤液5ml于25ml容量瓶中，用盐酸液0.2mol/l稀释至刻度，摇匀，照分光光度计法，在276nm及324nm波长处测定吸收度，按以下公式计算：

C_绿（mg/100ml）＝2.599D₃₂₄-1.522D₂₇₆

C_黄（mg/100ml）＝2.121D₂₇₆-0.9169D₃₂₄

绿原酸mg/包 ＝ (C_绿×100×25×平均包重（mg))/(样品重（mg)×5×100)

黄芩甙mg/包 ＝ (C_黄×100×25×平均包重（mg))/(样品重（mg)×5×100)

其他质量指标按冲剂项下的各项规定检测。

生产出的银黄冲剂其用法与用量为：开水冲服，一次一包，一日4次。

Claims (4)

1、一种治疗上呼吸道感染，急性扁桃体炎，咽炎等的银黄冲剂，其组成包含：

金银花提取物(以绿原酸计)        100～200g

黄芩提取物(以黄芩甙计)                160～320g

蔗        糖                                                                                2000～7000g

糊        精                                                                                1000～4000g

碳酸氢钠                                                                        40～60g

2、根据权利要求1所述的银黄冲剂，其组成包含：

金银花提取物（以绿原酸计）        100～150g

黄芩提取物（以黄芩甙计）        160～240g

蔗糖        2000～6000g

糊精        1000～3000g

碳酸氢钠        50～60g

3、制备权利要求1所述银黄冲剂的方法，其特征在于：

取金银花4～8Kg加入沸水中煎煮2～3次，每次煎煮1～1.5小时，药液滤过，滤液合并浓缩至2500～4000ml，加入等量乙醇，搅匀放置过夜，滤过，滤液回收乙醇浓缩至900～2500ml，测药液中绿原酸含量，备用，另取黄芩加水煎煮2～3次，每次1～1.5小时，滤过，放置至70～90℃时加盐酸调PH值为1～3，保温静置，滤过，收集沉淀物，烘干，测黄芩甙含量备用，碳酸氢钠加少量蒸馏水溶解备用，将黄芩提取物、蔗糖、糊精混匀，用碳酸氢钠液和金银花提取液制成软料，再用12目筛制成颗粒，于50～70℃干燥，整粒，包装即得。

4、检验权利要求1所述银黄冲剂的方法，其特征在于：

鉴别：1）取本品细粉1.8～2.2g，加水5ml使其溶解，滤过，取滤液1ml，加5%亚硝酸钠溶液0.3ml，加10%硝酸铝溶液0.3ml，再加5%氢氧化钠溶液使其成碱性，即显红色;2）取本品半包研细，称取1g，加甲醇4ml放置12小时，滤过，滤液作为供试品溶液，另取绿原酸，黄芩甙对照品，分别加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10～20ml，对照品溶液10ml，分别点于同一含羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯∶甲酸∶水＝10∶2∶3为展开剂，展开，展距8cm取出，晾干，在紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与黄芩甙对照品色谱相应的位置上显相同颜色的棕色莹光斑点，在与绿原酸对照品色谱相应的位置上显相同颜色的兰色莹光斑点;

含量测定：取本品2包研细，精密称取0.15g，加1mlPH＝5的缓冲液使其溶解后，置100ml容量瓶中加60%乙醇至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密吸取滤液5ml于25ml容量瓶中，用盐酸液0.2mol/l稀释至刻度，摇匀，照分光光度计法，在276nm及324nm波长处测定吸收度，按以下公式计算：

C_绿（mg/100ml）＝2.599D₃₂₄-1.522D₂₇₆

C_黄（mg/100ml）＝2.121D₂₇₆-0.9169D₃₂₄

绿原酸mg/包 ＝ (C_绿×100×25×平均包重（mg))/(样品重（mg)×5×100)

黄芩甙mg/包 ＝ (C_黄×100×25×平均包重（mg))/(样品重（mg)×5×100)