TR201802271T4 - Gamma-hidroksibütirat bileşimleri ve bu bileşimlerin hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı. - Google Patents
Gamma-hidroksibütirat bileşimleri ve bu bileşimlerin hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802271T4 TR201802271T4 TR2018/02271T TR201802271T TR201802271T4 TR 201802271 T4 TR201802271 T4 TR 201802271T4 TR 2018/02271 T TR2018/02271 T TR 2018/02271T TR 201802271 T TR201802271 T TR 201802271T TR 201802271 T4 TR201802271 T4 TR 201802271T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- ghb
- salt
- salts
- pharmaceutical composition
- acid
- Prior art date
Links
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 273
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 147
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 120
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims abstract description 40
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000005439 Sleep paralysis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010020927 Hypnagogic hallucination Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000037007 arousal Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 100
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 44
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 36
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- -1 gamma-hydroxybutyrate magnesium salt Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 20
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 14
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 10
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 9
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 claims description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 abstract 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 50
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fernenol Chemical compound CC1(C)C(O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C5CCC(C(C)C)C5(C)CCC4(C)C3CCC21 VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960003928 sodium oxybate Drugs 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229940051225 xyrem Drugs 0.000 description 6
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 5
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 5
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- NJGRSTRMISTCEB-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(CCC(O)=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NJGRSTRMISTCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100394312 Catostomus clarkii hbba gene Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 240000002943 Elettaria cardamomum Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 3
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 3
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 3
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 3
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 3
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 235000005300 cardamomo Nutrition 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000001649 glycyrrhiza glabra l. absolute Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000020725 licorice root extract Nutrition 0.000 description 3
- 229940051810 licorice root extract Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VGKURASSSAVYQK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-hydroxyhexanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CCCCO VGKURASSSAVYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017443 Hedysarum boreale Nutrition 0.000 description 2
- 235000007858 Hedysarum occidentale Nutrition 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001947 glycyrrhiza glabra rhizome/root Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 2
- RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N trans-anethole Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C)C=C1 RUVINXPYWBROJD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001584765 Amomum subulatum Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005976 Citrus sinensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002319 Citrus sinensis Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 244000165082 Lavanda vera Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 229910019440 Mg(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000007021 Prunus avium Species 0.000 description 1
- 235000010401 Prunus avium Nutrition 0.000 description 1
- 244000141353 Prunus domestica Species 0.000 description 1
- 235000013992 Prunus padus Nutrition 0.000 description 1
- 235000013647 Prunus pensylvanica Nutrition 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 235000008981 Smilax officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002493 Smilax officinalis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940011037 anethole Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- XDFCIPNJCBUZJN-UHFFFAOYSA-N barium(2+) Chemical compound [Ba+2] XDFCIPNJCBUZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011094 buffer selection Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical group 0.000 description 1
- MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 MQRKKLAGBPVXCD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVXZPASOJPQGKN-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxybutanoate Chemical compound [Ca+2].CCC(O)C([O-])=O.CCC(O)C([O-])=O BVXZPASOJPQGKN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000015120 cherry juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000020426 cherry syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000010634 clove oil Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010636 coriander oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000001567 elettaria cardamomum seed Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000010643 fennel seed oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical group 0.000 description 1
- QWZIZKOBUUSCLO-UHFFFAOYSA-L magnesium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Mg+2].OCCCC([O-])=O.OCCCC([O-])=O QWZIZKOBUUSCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002991 molded plastic Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001627 myristica fragrans houtt. fruit oil Substances 0.000 description 1
- 208000023046 narcolepsy-cataplexy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenyl Natural products COC1=CC=C(C=CC)C=C1 RUVINXPYWBROJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- YXGJEZRSNHUDFV-UHFFFAOYSA-M potassium;2-hydroxybutanoate Chemical compound [K+].CCC(O)C([O-])=O YXGJEZRSNHUDFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TXSIWDVUJVMMKM-UHFFFAOYSA-M potassium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [K+].OCCCC([O-])=O TXSIWDVUJVMMKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 235000013995 raspberry juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000020440 raspberry syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 239000010668 rosemary oil Substances 0.000 description 1
- 229940058206 rosemary oil Drugs 0.000 description 1
- 229940043243 saccharin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- MOSCXNXKSOHVSQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].CCC(O)C([O-])=O MOSCXNXKSOHVSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000001432 zingiber officinale rosc. oleoresin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Burada karışık gamma-hidroksibütirat (GHB) tuzlarını içeren farmasötik bileşimler ve formülasyonlar sağlanmaktadır. Aynı zamanda burada, farmasötik bileşimlerin ve formülasyonların yapılmasına yönelik yöntemler ve apne, uyku süresi bozuklukları, narkolepsi, katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarılma, uykusuzluk ve nokturnal myoklonus gibi uyku bozukluklarının tedavisinde bunların kullanılmasına yönelik yöntemler sağlanmaktadır.
Description
TEKNIK ALAN
Burada, gamma-hidroksibütirat (GHB) tuzlarlüçeren farmasötik bilesimler ve formülasyonlar
saglanmaktadlE Tercih edilen bir yapllândIElnada, tuzlar, birden fazla katyon tipini
kapsamaktadB Aynüamanda burada farmasötik bilesimlerin ve formülasyonlar. yaplßialela
yönelik yöntemler ve bunlar. fibromiyalji ve uyku bozukluklarülahil hastalllZlarI tedavisi Için
kullanllüiasl yönelik yöntemler saglanmaktadlü Bu tür uyku bozukluklarlZlapne, uyku süresi
bozukluklarü narkolepsi, katapleksi, uyku felci, hipnogojik halüsinasyon, uykuda uyarllIha
(seksomanya), uykusuzluk, ve nokturnal myoklonus hastaIlKlarIEiçermektedir.
3.ÖNCEKI TEKNIK
AynEtamanda "oksibat" olarak da bilinen gamma-hidroksibütirat (GHB), birçok insan vücut
dokusunda bulunan hipnotik özelliklere sahip bir endojen bilesiktir. GHB, örnegin memelilerin
beyin dokularIa ve diger dokularIda mevcut olmaktadIB Beyinde, en yüksek GHB
konsantrasyonu, hipotalamus ve bazal ganglionda bulunmakta ve GHB'nin bir nörotransmitter
olarak islev gördügü kabul edilmektedir (Bkz. Snead ve Morley, 1981, Brain Res. 227(4):
579-89). GHB'nin nörofamakolojik etkileri, beyindeki asetilkolin artlglarlElÇlbeyindeki dopamin
artlglarIÇlGABA-ketoglutarat transaminaz inhibisyonu ve glukoz kullanIiII bastlüüiasllîl
içermekte, ancak beyindeki oksijen tüketimini içermemektedir. GHB tedavisi, narkolepsi,
diger bir ifadeyle gündüz uyku hali, katapleksi, uyku felci ve hipnagojik halüsinasyonlarl
belirti ve semptomlarlülîbüyük ölçüde azaltmaktadlEl Buna ek olarak, GHB, toplam uyku
süresini ve REM uykusunu arttlîilnakta, REM gecikmesini azaltmakta, uyku apnesini
Piyasada Xyrem® markaslîla satliân sodyum oksibat (NaoGHB), narkolepsiye sahip
hastalarda gündüz aslBlliyku hali ve katapleksinin tedavi edilmesi konusunda onaylanmlgtlü
AynEl zamanda Na-GHB'nin fibromiyalji sendromuna sahip hastalarda fonksiyonun
vd., 2009, Arthritis. Rheum. 60: 299), ve Parkinson hastaligi. sahip hastalarda gündüz aslElEl
uyku hali ve yorgunlugun hafifletilmesinde, myoklonus ve esansiyel tremorun
gelistirilmesinde ve tardif diskinezi ve bipolar bozuklugun azaltHB1asIa etkili oldugu rapor
Narkolepsiye sahip hastalarda kullanllân Xyrem®, yüksek ilaç seviyelerini gerektiren kronik
olarak kullaniiân bir üründür. Ilaçtan alin sodyum miktarü hastalarI diyetli tuz aIiIEi
çarplîllbir sekilde arttlElnakta ve bu da yüksek tansiyonu, kalp hastalEglÇlböbrek hastaligilîrhlan
ve felç riski taslýbn hastalar için Istenmeyen bir durum olmaktadE Ilaveten, reçetede
belirtildigi gibi kullanI[glIa olan genel güvenlik kaydII aksine, Xyrem® ürününün yanllgl
kullanl ve baglEiEJ riskleri bulunmakta ve bu riskler, nöbet, bilinç kayblZlkoma ve ölüm gibi
ciddi tlEbi sorunlara sebep olabilmektedir (örnegin, bkz. 021196 sayHJDNDA'ya iliskin
NaiGHB'nin dlglEUa diger GHB tuzlarEüzerinde çok az arastHna yapilmg olmakla birlikte
birden çok tuzun herhangi bir kombinasyonu hakkIEUa bilgi bulunmamaktadlîl(bkz. örnegin,
Forensic science International 216: 158-162).
Dolayiîlýla, özellikle yüksek tansiyon, kalp hastallgiÇl böbrek hastal[gil:bulunan ve felç riski
taslýhn hastalarda sodyumun istenmeyen yan etkilerini asgari seviyeye indiren ve yine de
diger tuzlarI mevcudiyetinden ek saglilZJfaydalarlîdyardlimsaglayan GHB formülasyonlar.
yönelik bir ihtiyaç bulunmaktadlü Bu tür modiûye edilmis formülasyonlarI hastalara güvenli,
etkili ve tutarlEdozlar saglamak amacma iyi çözünebilirlik, kararlÜJKI ve saflllg saglamasB/e
aynlîtamanda kabul edilebilir farmakodinamik ve farmakokinetik özellikler sergilemesi arzu
edilebilmektedir.
4.BULU UN KISAA IKLAMASI
Burada, GHB'ye yan[El verebilen durumlariüi, örnegin fibromiyalji ve apne, uyku süresi
bozukluklarlZl narkolepsi, katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarllüia,
uykusuzluk ve nokturnal myoklonus gibi uyku bozukluklarII tedavisinde kullanlSlElolan
gamma-hidroksibütirat (GHB) tuzlarIEiçeren farmasötik bilesimler saglanmaktadlB
Belirli yapllândlüinalarda, burada saglanan farmasötik bilesimler, sodyum içerigi bak“an
indirgenmekte ve bu da bu bilesimleri hipertansiyon, kalp hastaligiüleya böbrek hastaligllîhlan
veya felç riski taslýlan hastalarItedavi edilmesi için özellikle uygun kHBîaktadlÜ
Bir yönde, burada GHB tuzlarII bir karlgßllîiçeren farmasötik bilesimler saglanmakta,
burada karlgEi, hidroksibütirat sodyum tuzu (Na-GHB), gamma-hidroksibütirat potasyum
tuzu (KoGHB), gamma-hidroksibütirat magnezyum tuzu (Mgo(GHB)2), ve gamma-
hidroksibütirat kalsiyum tuzundan olusan gruptan seçilen iki veya daha fazla tuz içermektedir
Belirli yapllând [Binalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'yi
içermektedir. Belirli yapüândlîilnalarda, NaoGHB tuzu, aglEl][Ei;a takriben (wt/wt) %5 ila
takriben %35 ila takriben %40 oranIa mevcut olmaktadlEI Belirli yapilândlElnalarda,
NaoGHB tuzu, aglEliiKça takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben %20, takriben
yapllândlEinalarda, KoGHB tuzu, aglîllllîba takriben %10 ila takriben %15, takriben %15 ila
ila takriben %35 veya takriben %35 ila takriben %40 oranIa mevcut olmaktadB Belirli
yapllândünalarda, KoGHB tuzu, agElillZça takriben %10, takriben %15, takriben %20,
takriben %25, takriben %30, takriben %35 veya takriben %40 oranIa mevcut olmaktadlîl
Belirli yapHândlElnalarda, Mgo(GHB)2 tuzu, aglEliHZça takriben %5 ila takriben %10, takriben
takriben %25 ila takriben %30 oranIa mevcut olmaktadB Belirli yapilândünalarda,
Mgo(GHB)2, aglîllüîça takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben %20, takriben
yapliândlElnalarda, Cao(GHB)2 tuzu, aglEIllEça takriben %20, takriben %25, takriben %30,
takriben %65, takriben %70, takriben %75 veya takriben %80 oranIda mevcut olmaktadlEl
Belirli yapilândünalarda, Na-GHB tuzu, agEHlEga takriben %5 ila takriben %40 oranIa
mevcut olmakta, K-GHB tuzu, agIEJIKÇa takriben %10 ila takriben %40 oranlEUa mevcut
olmakta, Mg-(GHB)2 tuzu aglEIllKga takriben %5 ila takriben %30 oranIia ve Ca-(GHB)2
tuzu, aglEHiEça takriben %20 ila takriben %80 oranIda mevcut olmaktadIEl Belirli
yapllând lîrlnalarda, Na-GHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2 tuzlarÇlagEHHZta takriben %8 :
mevcut olmaktadIEl Belirli yapUândHnalarda, Na-GHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2
tuzlarÇlaglEIlUZba takriben %8 : %23 : %21 : %48 orania mevcut olmaktadlEl
Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, KiGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'den
olusan gruptan seçilen üç tuzun herhangi birinin karlglmlübermektedir
Belirli yapüândlülnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, K-GHB, ve Ca-(GHB)2'yi içermektedir.
Belirli yapilândlîilnalarda, Na-GHB tuzu, aglElliKça takriben %5 ila takriben %40 oranIa
mevcut olmakta, KoGHB tuzu, aglEHlEça takriben %10 ila takriben %40 oranla mevcut
olmakta, ve Cao(GHB)2 tuzu, aglElllKça takriben %20 ila takriben %80 oranIEUa mevcut
olmaktadü Belirli yapilândlElnalarda, sßsMa Na-GHB, KoGHB, ve Ca-(GHB)2 tuzlarüag Ellllîça
takriben %11 : %39 : %50 oranIa mevcut olmaktadlEl
Belirli yapllândIElnalarda, farmasötik bilesim, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarIEI
içermektedir Belirli yapllândlülnalarda, KoGHB tuzu, aglElllKÇa takriben %10 ila takriben %50
oranIa mevcut olmakta, Mg-(GHB)2 tuzu, aglîllilzça takriben %20 ila takriben %60 oranlEUa
mevcut olmakta ve Cao(GHB)2 tuzu ise agülllîça takriben %10 ila takriben %40 oranlElda
mevcut olmaktadß Belirli yapüândünalarda, slßslýla K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2
tuzlarÇlaglHliEga takriben %33 : %42 : %25 oranIa mevcut olmaktadlEl
Belirli yapllândIElnalarda, farmasötik bilesim, takriben 500 mg/mL miktarIa GHB tuz
karlgIEliII sulu solüsyonunu içermekte, burada bilesim, takriben 7.0 ila takriben 9.0 pH
degerine sahip olmakta, burada bilesim, kimyasal olarak kararlEl/e mikrobiyal büyümeye
dirençli olmakta ve burada bilesim, koruyucu içermemektedir. Belirli yapHândlîilnalarda,
takriben 8.9, veya takriben 9.0 pH degerine sahip olmaktadlEl Belirli yapüândlülnalarda,
8.5, veya takriben 7.5 ila takriben 9.0 pH degerine sahip olmaktadlü Belirli
yapHândlElnalarda, bilesim, takriben 7.3 ila takriben 8.5 pH degerine sahip olmaktadlü Belirli
yapllândülnalarda, farmasötik bilesim, ilaveten bir pH ayarlama ve tampon maddesini
içermektedir. Belirli yapilândünalarda, pH ayarlama veya tampon maddesi bir asittir. Belirli
yapllând Hnalarda asit, bir inorganik asit veya bir organik asittir. Belirli yapüândünalarda asit,
malik asit, sitrik asit, asetik asit, borik asit, Iaktik asit, hidroklorik asit, fosforik asit, sülfürik
asit, sülfonik asit ve nitrik asitten olusan gruptan seçilmektedir. Belirli yapllândlîrlnalarda, asit,
malik asittir.
Belirli yapllândlEnalarda, farmasötik bilesim, slîEformülasyon seklinde formüle edilmektedir.
Belirli yapllândlElnalarda, formülasyon, kimyasal olarak kararlü/e mikrobiyal büyümeye karslîl
dirençli olmakta ve koruyucu madde içermemektedir. Belirli yapllândlîilnalarda, gamma-
bütirolaseton seviyesi (GBL), formülasyonun %0,1'i veya daha azIZIolmaktadIE Belirli
yapllândünalarda, formülasyon, oral uygulama için uygundur. Belirli yapllânlelnalarda,
formülasyon, ilaveten bir aroma maddesini içermektedir. Belirli yapüândlülnalarda
formülasyon, tek veya çoklu doz rejimi halinde uygulanmaktadE
Diger yönlerde, burada açllZlanan farmasötik bilesimlerin veya formülasyonlarl
uygulanmasIEigeren tedavi yöntemleri burada saglanmaktadE
Belirli yapllândlüinalarda, yöntem, narkolepsi teshisi konmus bir hastada katapleksi veya
gündüz uyku halini tedavi etmektedir. Belirli yapüândlîilnalarda yöntem, GHB'ye yan[E|
verebilen durumlarlZl örnegin fibromiyalji ve apne, uyku süresi bozukluklarÇl narkolepsi,
katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarllBia, uykusuzluk ve nokturnal
myoklonus gibi uyku bozukluklarIEtedavi etmektedir. Belirli yapllândlElnalarda, narkolepsi
teshisi konmus hastada, aynlZlzamanda yüksek tansiyon, kalp hastal[glü böbrek hastal[g]|:l
teshisi konmus olmakta veya bu hasta felç riski taslaktadEl
Belirli yapllândlünalarda, yöntem, birden fazla dozaj rejimi halinde formülasyonun oral yolla
uygulanmasIEitermektedir. Belirli yapilândlünalarda, çoklu dozaj rejimi: (i) takriben 2,25 ila
takriben 4,5 gramlllîltuz karElEliIdan olusan birinci dozu saglamak amaciyla takriben 500
mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarEkarlSEilElüçeren bir 5qu solüsyonun bir 5qu besiyeriyle
seyreltilmesi; (ii) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramlllZJtuz karlgmhîdan olusan ikinci dozu
saglamak amacüla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarEkarlglEliIlZlçeren bir
sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku
baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmasü ve (iv)
narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslanglElEUan sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun
oral yolla uygulanmaslüçermektedir.
Belirli yapElândlElnalarda, çoklu dozaj rejimi: (i) takriben 1,0 ila takriben 4,5 graml[lZl tuz
karlglEliIan olusan birinci dozu saglamak amaclýla takriben 500 mg/mL gamma-
hidroksibütirat tuzlarEkarElEiiIlZiçeren bir 5qu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi;
(ii) takriben 1,0 ila takriben 4,5 gramllEI tuz karlglmian olusan ikinci dozu saglamak
amacls-Lla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarElkarEEilIEliçeren bir sulu
solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku
baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmaslîl ve (iv)
narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun
oral yolla uygulanmasllîçermektedir.
Diger yönlerde, burada açlEIanan farmasötik bilesimlerin yapllîhasl yönelik yöntemler,
burada saglanmaktadlB
Belirli yapüândüinalarda, bilesimlerin yapHBIas- yönelik yöntem, örnegin GBL'nin sodyum
hidroksit, potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit ve kalsiyum hidroksitten olusan gruptan
seçilen bir veya daha fazla bazla reaksiyona sokulmasIEl içermektedir. Belirli
yapllândlElnalarda, reaksiyon, tek bir kapta gerçeklestirilmektedir. Belirli yapllândßinalarda,
reaksiyon islemi, birden çok kapta gerçeklestirilmekte ve daha sonra ürün kombine
edilmektedir.
. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI
SEKIL 1, Salin, Xyrem® solüsyonu (Sodyum Oksibat), ve slBislýla Örnekler 1 ile 5'te
açlEIanan tuz KarEElilarElA ve G'ye iliskin CD-l farelerindeki gastrointestinal motilite
çal @nas sonuçlarßagla ma ktad lü
6.1 TANIMLAR
Burada kullan.[glEgibi, “gamma-hidroksibütirat” (GHB) veya “oksibat” terimi, negatif yüklü
veya anyonik biçimli (konjugat bazDZIgamma hidroksibütirik asidi ifade etmektedir. Kuramla
sllülllallümakslîlül, GHB'nin asagIki yaplýla sahip olduguna inanllBiaktadlB
Burada kullan-[glEl gibi, "gamma-hidroksibütirik asit” terimi, protonlanmlgl gamma-
hidroksibütirat biçimini (konjugat asidi) ifade etmektedir. Kuramla sIlEleaIlErnakslZE,
gamma-hidroksibütirik asidin asaglki yaplýla sahip olduguna inanilBwaktadlE
Burada kullanIIglEgibi, “sodyum gamma-hidroksibütirat" (NaoGHB) veya “sodyum oksibat"
(Na-oksibat) terimleri, 126.09'Iuk molekül aglîliiglEa sahip gamma-hidroksibütirik asidin
sodyum tuzu biçimini ifade etmektedir. Herhangi bir kuramla sIlEllERallEmaksElEl, NaoGHB'nin
asagldhki yaplýla sahip olduguna inanIJEiaktadlB
Burada kullanIigiÜgibi, “potasyum gamma-hidroksibütirat” (K-GHB) veya “potasyum oksibat”
(Kooksibat) terimi, 142.19'Iuk molekül aglElllg]- sahip gamma-hidroksibütirik asidin potasyum
tuzu biçimini ifade etmektedir. Herhangi bir kuramla lellHlEllallEmakslZE, KoGHB'nin asag-ki
yapma sahip olduguna inanilBiaktadlEi
Burada kullanIlglEl gibi, “magnezyum gamma-hidroksibütirat" (Mg-(GHB)2) veya
hidroksibütirik asidin magnezyum tuzu biçimini ifade etmektedir. Kuramla sIlEliEl
kallEl'nakslîlE, Mgo(GHB)2'nin asaglki yaplîla sahip olduguna inanllBiaktadE
Howx/JLM N OH
en Mgmr* 'o /
Burada kullanIlgElgibi, “kalsiyum gamma-hidroksibütirat” (Cao(GHB)2) veya “kalsiyum
oksibat” (Ca-oksibat) terimi, 246.27'Iik molekül aglîlllglüh sahip gamma-hidroksibütirik asidin
kalsiyum tuzu biçimini ifade etmektedir. Kuramla sIlEllEl kaIlEmaksEE, Cao(GHB)2Inin
asaglki yaplýla sahip olduguna inanllßîaktadlü
Burada kullan-[gliiibi, “gamma-bütirolaseton” (GBL) terimi, renksiz yagIEbir lesîElfade
etmektedir. Kuramla sIlEllEl kallEmakslZE, GBL'nin asaglki yaplýla sahip olduguna
inanilBiaktadlEl
Burada kullan-[gllîgliibi, “hasta” terimi, bir memeliyi, özellikle bir insanEifade etmektedir.
Burada kullanllân “islemek”, “islenen” veya "isleme/islem" terimleri, bir hastallglI ve/veya
ilgili semptomlari. hafifletilmesi veya ortadan kaIdIEllBiasEýöntemini ifade etmektedir.
Burada kullanIigiEgibi, “takriben” veya “yaklaslEi' terimi, kismen degerin nasllîlölçüldügüne
veya belirlendigine bagllîblan, teknikte uzman kisiler taraflEldan belirlenen belirli bir degere
iliskin kabul edilebilir bir hata anlam. gelmektedir. Belirli yapilând lElnaIarda, "takriben" veya
Belirli yapllândlülnalarda, “takriben” veya “yaklasIKl' terimi, verilen bir degerin veya aral[g`lEl
kapsamIa olma anlamli-la gelmektedir.
eksipiyanI veya taslîlElElI diger formülasyon maddeleriyle uyumlu olmasEgerektigi ve aslEllIl
derecede zararlüblmamaslîgerektigi, örnegin aktif maddenin, katyonun, tuzun, seyrelticinin,
eksipiyanI veya taslýlöülül bir hayvana veya uygun oldugunda bir insana uyguland[glIa
olumsuz, alerjik veya diger istenmeyen reaksiyon üretmemesi anlam. gelmektedir.
Burada kullanEIân “tuz" veya "tuzlar" terimi, bir asit ve bir bazI etkilesimi vasßslsîla
olusturulan bir bilesigi ifade etmekte, asidin hidrojen atomlarIÇI bazI pozitif iyonu veya
katyonuyla degistirilmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, örnegin hidroklorik
veya fosforik asit gibi inorganik asitleri veya malik, asetik, oksalik, tartarik, mandelik ve
benzeri gibi organik asitleri içermektedir. Olusan tuzlar, aynElzamanda örnegin sodyum,
potasyum, silikat, amonyum, kalsiyum veya demir hidroksitler gibi in organik bazlar ve
izopropilamin, trimetilamin, histidin, prokain ve benzeri gibi organik bazlardan
türetilebilmektedir. Tercih edilen belirli yapllândlElnalarda, tuz, metal, örnegin Iityum,
potasyum, sodyum veya benzeri gibi bir alkali metal, magnezyum, kalsiyum, baryum veya
benzeri gibi toprak alkalin metali veya alüminyum ya da çinko olan bir inorganik bazdan
olusturulmaktadlü Diger tuzlar, amonyum içerebilmektedir. Lityum, potasyum, sodyum ve
benzeri gibi alkali metaller, tercihen pH ayarlama maddesi olusturmak amaclýla bir asitle
birlikte kullanüâbilmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir baz ilaveli tuzlara yönelik
örnekler, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit, kalsiyum hidroksit
veya amonyum hidroksit ve benzeri gibi inorganik bazlardan türetilenleri içermektedir (Bkz.
örnegin Berge vd., 1977, J. Pharm. Sci. 66: 1).
Burada kullanllgllîgiibi, "GHB tuzu” veya "GHB tuzlarlîlterimleri, gamma-hidroksibütirik asidin
(GHB'nin konjugat asidi), örnegin NaOH, KOH, Mg(OH)2 ve Ca(OH)2, ve benzeri gibi bir bazla
etkilesimi vasltâslsîla olusturulan bilesigi ifade etmekte, asidin hidrojen atomlarübazl pozitif
iyonu veya katyonuyla degistirilmektedir. Bu tür tuzlar, örnegin NaoGHB, KoGHB, Mg-(GHB)2,
ve Ca-(GHB)2, ve benzerini içerebilmektedir. Bu tür tuzlarI katElbiçimde olabilecegi veya bu
tür tuzlarI örnegin bir sulu besiyerinde çözündügünde kßnen veya tamamen solvatlanmlg
biçimde olabilecegi teknikte uzman kisiler tarafli-ilan anlasllâcaktlEI Ilaveten, Cao(GHB)2
çözünebilirlik dengesine iliskin olarak asaglüh gösterildigi gibi, sulu besiyerindeki tuzun
çözünebilirligine bagIEblarak, tuzun sulu besiyerinde solvatlanmE katyon(lar) ve anyon(lar)
seklinde veya çökeltilmis katESekIinde mevcut olabilecegi teknikte uzman kisiler tarafIan
anlasllâcaktIE
anuuay. -w4h caâ . ezionsr
~ it?) drug) (sql
Burada kullan-[gEgibi, “tuzlarI karlglmm veya “tuz karlglmlîl terimi, iki veya daha fazla
katyonun bir bilesimde birbiriyle kombinasyon halinde mevcut oldugu GHB tuzlarIEifade
etmektedir. Bu tür tuz karlgînllarüörnegin NaoGHB, KiGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca0(GHB)2'den
olusan gruptan seçilen iki veya daha fazla tuzu içerebilmektedir.
Burada kullan-[glügibi “%wt/wt" (aglîlllKça yüzde) terimi, belirli bir tuzun bir tuz
karlgînllEUaki normallestirilmis aglElllKl yüzdesini ifade etmektedir. Örnek bir %wt/wt
hesaplamasümevcut bulusun Örnek 1'inde saglanmaktadE
Burada kullan-@Egibi “%wt/wt oranlîl(aglEll@a yüzde oranDîlterimi, bir tuz karlgliîiliaki
aglHllKlsa yüzde degerlerinin oranIEifade etmektedir. Örnegin, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2,
ve Ca-(GHB)2 slgslýla aglBllKÇa %8, %32, %20 ve %40 mevcut olmasüdurumunda,
karlglühdaki NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'nin aglîllüîça yüzde 0ranlÇl%8 : %32 :
Burada kullan-[giEl gibi, “tampon maddesi”, diger asidik veya bazik bilesigin ilave
edilmesinden sonra solüsyonun pH degerini seçilen pH degerinin yaklElIa tutmak için
kullanllân bir zaylElasit veya bainfade etmektedir. Bu tür bir maddenin fonksiyonu, asitlerin
veya bazlarI solüsyona ilave edilmesi durumunda pH degerindeki degisimi önlemektir. Bu tür
maddeler, asitler, bazlar veya bunlari kombinasyonlarmlabilmektedir.
Burada kullan-@Egibi “ayarlama maddesi”, bir solüsyonun pH degerini seçilen pH degerine
degistirmek için kullanllân bir asit veya bazElifade etmektedir. Bu tür bir maddenin
fonksiyonu, asidik veya bazik bilesiklerin ilave edilmesinden sonra solüsyonun pH degerini
istenen degere getirmektir.
Burada kullanIlgilIgibi, “asit” terimi, elektron çiftinde bir pay kabul eden bir maddeyi ifade
etmektedir. Bu tür maddeler, malik asit, sitrik asit, asetik asit, borik asit, Iaktik asit,
hidroklorik asit, fosforik asit, sülfürik asit, sülfonik asit, nitrik asit ve benzerini içermektedir.
Burada kullanllgiügibi, “baz" terimi, bir çift elektronu paylasan bir maddeyi Ifade etmektedir.
Bu tür maddeler, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit, kalsiyum
hidroksit ve benzerini içermektedir.
Burada kullan.[gll:gibi, "kimyasal olarak kararlüterimi, özellikle spesifik bir ortamda reaktif
olmayan ve beklenen kullanlSIEIJKI zaman ölçeginde kullanlgllîözelliklerini tutan bir kimyasal
bilesigi ifade etmektedir. Spesifik olarak, bilesigin kullanlîsllligiü hava, nem veya ED
mevcudiyetinde korunmaktadlEl Bunun aksine, bilesik, spesifik bir ortam kosullarIa
bozulmasüdurumunda kimyasal kararlllgllüyitirmektedir. Burada kullanllgilîlgibi belirli
yapllândünalarda, "kimyasal olarak kararlüterimi, GHB'nIn bilinen veya bilinmeyen bozulma
elemanlarEhalinde bozulmasüb olan mukavemet anlamlEla gelebilmektedir. Kabul edilebilir
GBL seviyesi, raf ömrü belirlenmesine yönelik ICH kllâvuzlarEluyarlEkza formülasyonun
Burada kullanI[g]ügibi, “mikrobiyal” terimi, tek hücre, hücre kümesi veya çok hücreli
organizmayüçeren bir mikroskobik organizmayüfade etmektedir.
Burada kullan-@EgibL “mikrobiyal büyümeye dirençli” veya “mikrobiyal yüklemeye dirençli”
terimi, bilesimlerin veya formülasyonlarlEl, bakteriler için 14. gündeki ilk sayIidan 1.0 log
indirgemeden daha az olmamaslZil'e 28. gündeki 14 günlük sayIida hiçbir artlgolmamasüie
mayalar veya küflere iliskin olarak da 14 ve 28. günlerdeki ilk hesaplanmlglsayidan hiçbir
artlSlolmamaanlamlEb gelen Amerikan Glîilh ve Ilaç Dairesi ve ABD Farmakopesi tarafIan
sulu bazlar veya araçlarla yapüân ürünlere iliskin olarak konulan kriterleri karslßdfglünlam.
gelmektedir.
Burada kullanIIglügiibi, “koruyucu madde" terimi, gllara, farmasötik maddelere, boyalara,
biyolojik numunelere, ahsaba ve benzerine mikrobiyal büyüme veya kimyasal bozulma
vasßlea olusan bozulmayEbnlemek amacüa ilave edilebilen dogal olarak meydana gelen
veya sentetik olarak üretilen maddeyi ifade etmektedir.
Burada kullanI[gll:lgibi, “formülasyon” terimi, burada açilZJanan bir farmasötik bilesimin
kararlüle farmasötik olarak kabul edilebilir preparatIEifade etmektedir.
Burada kullanIlgiElgibi, “slîElformülasyon” terimi, su bazlljformülasyonu, özellikle sulu
solüsyonda olan bir formülasyonu ifade etmektedir.
Burada kullanIlglElgibi, "katapleksi" terimi, hastanI slRllEla duygularla tetiklenen ani ve
geçici kas tonu kaybßergiledigi bir durumu ifade etmektedir.
Burada kullan-[gljgibi, “gündüz uyku hali” terimi, hastanI devamllîliyku hali sergiledigi ve
görünürde yeterli gece uykusu aldiEtan sonra bile siEllEla genel enerji kayblleergiledigi bir
durumu ifade etmektedir.
Burada kullanligiEgibi, “narkolepsi” terimi, aslEElJyku hali ve uygunsuz zamanlardaki uyku
ataklarls-Lla karakterize edilen bir kronik uyku bozuklugunu ifade etmektedir.
Burada kullanIIgiEgibi, “apne” terimi, bir hastanI dlgarln nefes allTil verme hareketini
durdurdugu bir durumu ifade etmektedir.
Burada kullanIigllIgibi, “uyku süresi bozukluklarlZ] terimi, bir hastanI anormal uyku düzeni
sergiledigi bir durumu ifade etmektedir. Uyku süresi bozukluklarünormal fiziksel, zihinsel ve
duygusal isleyisi engelleyecek ölçüde ciddi olabilmektedir.
Burada kullanIIgiÜgibi, “uyku felci" terimi, uykuya dalan veya uykudan uyanan bir hastanI
hareket edemedigi bir durumu ifade etmektedir. Bu durum, tam kas zayif]][glEiIe karakterize
edilen, uykusuzluk ile dinlenme arasEUaki geçici bir durumdur.
Burada kullanIigiElgibi, “hipnagojik halüsinasyon” terimi, hastanI canlIZIhalüsinasyonlar
gördügü uykusuzluk ile uyku arasIdaki geçici bir durumu ifade etmektedir.
Burada kullanIigiEgibi, “uykuda uyarilüia” terimi, hastanI uyur haldeyken cinsel iliskiye
girdigi bir durumu ifade etmektedir.
Burada kullanI[gil3_gibi, “uykusuzluk” terimi, bir hastanI uykuya daima ve uykuyu sürdürme
konusunda zorluklarla karsüâstlgllîibir durumu Ifade etmektedir.
Burada kullanIEglügJibi, “nokturnal myoklonus” terimi, bir hastanI uyku süsua veya hatta
bazen bir nöbetle karlgtlîllân bir sekilde uyanlKl durumda uzuvlarIIZtekrar tekrar hareket
ettirdigi bir durumu ifade etmektedir.
Burada kullanIIglügibi, “aroma" veya “aroma maddesi”, agiz yoluyla tüketim sEsIa
bilesimin aromasIEldegistiren bir maddeyi ifade etmektedir. Bir “aroma maddesi” tipi,
Burada kullan.lg]l:l_:iibi, "renklendirici" veya "renklendirici madde” terimi, bilesimin rengini
degistiren bir maddeyi ifade etmektedir.
6.2 BULUSUN YAPILANDIRMALARI
6.2.1 GHB Tuz Kar EiIarIEI eren Farmasötik Bile imler
Belirli yönlerde, burada gamma-hidroksibütirat (GHB) ve bir alkali metal veya toprak alkalin
metalinin bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir katyonunu içeren farmasötik
bilesimler saglanmaktadlE Burada kullan-[gllîlgibi, “alkali metal” terimi, örnegin Iityum,
sodyum ve potasyum dahil periyodik tablonun Grup IA'sIa bulunan elementlerin herhangi
biri anlam. gelmektedir. Burada kullanIlglEgibi, “toprak alkalin metali" terimi, örnegin
magnezyum ve kalsiyum dahil periyodik tablonun Grup II'sinde bulunan elementlerin
herhangi biri anlamlEb gelmektedir.
Belirli yapllând lîilnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve alkali metal veya toprak alkali metalin
birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir katyonunu içermektedir.
Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve Na+, K", Mg”, ve Ca+2'den olusan
gruptan seçilen birden fazla katyonu içermektedir. Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik
bilesimler, GHB ve Na+, K+, Mg”, ve Ca+2'den olusan gruptan seçilen iki veya daha fazla
katyonu içermektedir. Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve Na+, K+, Mg”,
ve Ca+2'den olusan gruptan seçilen üç veya daha fazla katyonu içermektedir. Belirli
yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve Na+, K+, Mg”, ve Ca+2'den olusan gruptan
seçilen dört katyonun tamamlülçermektedir. Belirli yapllând lElnalarda, farmasötik bilesimler,
GHB ve K*, Mg”, ve Ca+2'den olusan gruptan seçilen birden fazla katyonu içermektedir.
Belirli yapllând lîilnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve K*, Mg”, ve Ca+2'den olusan gruptan
seçilen üç katyonun tamamIElçermektedir. Belirli yapüândlîilnalarda farmasötik bilesimler,
özellikle yüksek tansiyon, kalp hastal[g]l,`_l böbrek hastal[gl|:lolan veya felç riski taslýhn
hastalarda sodyumun istenmeyen yan etkilerini asgari seviyeye indirmek amaclEa Na*
katyonunu içermemektedir. Belirli yapllândlülnalarda, farmasötik bilesimler, bilesimlerin tadIEl
gelistirmek için Na+ katyonunu içermemektedir.
Belirli yönlerde, burada GHB tuzlarlEllZlçeren farmasötik bilesimler saglanmaktadlü Burada
kullanI[g]I:gibi, “GHB tuzu” veya GHB tuzlarü terimi, “katyon” terimiyle degistirilebilir bir
sekilde kullanllîhaktadlü Örnegin, GHB ve dört Na+, K+, Mg”, ve Ca+2 katyonunu içeren bir
farmasötik bilesim, teknikte uzman kisiler tarafian NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve
Cao(GHB)2 tuzlarIEiçeren farmasötik bilesim seklinde de anlasllâcaktlEl Bu tür tuzlarI katEl
biçimde olabilecegi veya örnegin sulu besiyerinde çözündügünde kßnen veya tamamen
solvatlanmlg biçimde olabilecegi teknikte uzman kisiler tarafIan anlasllâcaktlü Ilaveten,
sulu besiyerindeki tuzun çözünebilirligine baglEIoIarak tuzun solvatlanmlgl katyon(lar) ve
anyon(lar) seklinde veya çökeltilmis katßeklinde mevcut olabilecegi teknikte uzman kisiler
tarafIan anlasllâcaktlîl
Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimler, hidroksibütirat potasyum tuzu (Na-GHB),
gamma-hidroksibütirat potasyum tuzu (KoGHB), gamma-hidroksibütirat magnezyum tuzu
(Mgo(GHB)2), ve gamma-hidroksibütirat kalsiyum tuzundan (Cao(GHB)2) olusan gruptan
seçilen birden fazla tuzu içermektedir. Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimler,
farmasötik bilesimler, Na-GHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2'den olusan gruptan seçilen
iki veya daha fazla tuzu içermektedir. Belirli yapHândlElnalarda, farmasötik bilesimler,
Na-GHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den olusan gruptan seçilen üç veya daha fazla
tuzu içermektedir. Belirli yapllândIElnalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, K-GHB,
Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'den olusan gruptan seçilen dört tuzun tamamIEiçermektedir.
Belirli yapllând Ünalarda, farmasötik bilesimler, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den olusan
gruptan seçilen birden fazla tuzu içermektedir. Belirli yapllândlünalarda, farmasötik
bilesimler, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den olusan gruptan seçilen üç tuzun tamamIEI
içermektedir. Belirli yapüândlElnalarda, farmasötik bilesimler, özellikle yüksek tansiyon, kalp
hastallglÇlböbrek hastal[glü3lan veya felç riski taslýbn hastalarda sodyumun istenmeyen yan
etkilerini asgari seviyeye indirmek amaclEa Na-GHB içermemektedir.
Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve
Cao(GHB)2'den olusan gruptan seçilen birden fazla tuzun bir karlgühlülüçermektedir. Belirli
yapllândünalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den
olusan gruptan seçilen iki veya daha fazla tuzun bir karlglâlillîliçermektedir. Belirli
yapllândlElnalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca'(GHB)2'den
olusan gruptan seçilen üç veya daha fazla tuzun bir karlglmlüiçermektedir. Belirli
yapllândünalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den
olusan gruptan seçilen dört tuzun bir karlgEiIDiçermektedir. Belirli yapllândlElnalarda,
tuzlarI karlSlEliÇlNa-GHB tuzunu içermemektedir.
Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den
olusan gruptan seçilen tuzlarI herhangi üçünün bir karlSlEiIüiçermektedir. Belirli
yapllândlElnalarda, farmasötik bilesim, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'yi içermektedir.
Belirli yapliândlîrlnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'yi
içermektedir. Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, K-GHB, ve Cao(GHB)2'yi
içermektedir. Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, K-GHB, ve Mg-(GHB)2,'yi
içermektedir.
Belirli yapllândlülnalarda, farmasötik bilesim, Na-GHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2'den
olusan gruptan seçilen tuzlarI herhangi ikisinin bir karlglmllîl içermektedir. Belirli
yapllândünalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB ve K-GHB'yi içermektedir. Belirli
yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB ve Mgo(GHB)2'yi içermektedir. Belirli
yapllândlünalarda, farmasötik bilesim, Na-GHB ve Ca-(GHB)2'yi içermektedir. Belirli
yapllândünalarda, farmasötik bilesim, K-GHB ve Mg-(GHB)2'yi içermektedir. Belirli
yapllândülnalarda, farmasötik bilesim, KoGHB ve Cao(GHB)2'yi içermektedir. Belirli
yapllând lîrlnalarda, farmasötik bilesim, Mgo(GHB)2 ve Ca-(GHB)2'yi içermektedir.
6.2.2 Ag IEI [Biga ve Molar Esdegerler Yüzdeleri
Belirli yapllândHnalarda, farmasötik bilesim, degisken aglEllIKça yüzdelerde NaoGHB, KoGHB,
Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 içermektedir.
Belirli yapanlenalarda, NaoGHB tuzu, aglElllEga takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila
yapllând Elnalarda, NaoGHB tuzu, ag lîllilZça takriben %1, takriben %5, takriben %10, takriben
oranIa mevcuttur. Belirli yapllândÜnalarda, NaoGHB tuzu mevcut degildir.
Belirli yapllândlEinalarda, K-GHB tuzu, aglEllllZlça takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila
takriben %90 ila takriben %95, veya takriben %95 ila takriben %100 oranIda mevcuttur.
Belirli yapllândlülnalarda, K-GHB tuzu, aglîllüîba takriben %1, takriben %5, takriben %10,
Belirli yapllândlîilnalarda, Mgo(GHB)2 tuzu, aglElllEça takriben %1 ila takriben %5, takriben %5
yapllândlîilnalarda, Mg-(GHB)2 tuzu, aglHllKÇa takriben %1, takriben %5, takriben %10,
Belirli yapllând Enalarda Ca-(GHB)2 tuzu, aglElllZlga takriben %1 ila takriben %5, takriben %5
yapllândlîrlnalarda, Cao(GHB)2 tuzu, aglîlllkga takriben %1, takriben %5, takriben %10,
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2
karISlEliIEîÇerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, aglEIlilZça takriben %5 ila takriben %10, takriben
takriben %40 oranEtla mevcuttur. Belirli yapllândülnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB,
K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlglEiIlIiçerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, aglEIlllZlça
takriben %35, veya takriben %40 oranlEUa mevcuttur.
Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2
karlglEhIEIgerdigi durumlarda, KoGHB tuzu, aglHlllZÇa takriben %10 ila takriben %15, takriben
takriben %30 ila takriben %35, veya takriben %35 ila takriben %40 oranütla mevcuttur.
Belirli yapilândlülnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2
karlgEhlElEiçerdigi durumlarda, KoGHB tuzu, aglElllEga takriben %10, takriben %15, takriben
Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2
karlglEiiIlZiçerdigi durumlarda, Mg-(GHB)2 tuzu, aglElllKça takriben %5 ila takriben %10,
farmasötik bilesimin Na-GHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlgEiIEl içerdigi
durumlarda, Mgo(GHB)2 tuzu, aglEHüZça takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2
karlglînillîiiçerdigi durumlarda, Mgo(GHB)2 tuzunun aglîliiElsa takriben %30 ila takriben %40,
veya takriben %40 ila takriben %50, veya daha yüksek oranlarda mevcut olabilmesi
düsünülmektedir. Belirli yapllândlÜnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2,
ve Cao(GHB)2 karlglülilüçerdigi durumlarda, Mgo(GHB)2 tuzunun aglEllllZlça takriben %35,
takriben %40, veya takriben %45, takriben %50, veya daha yüksek oranlarda mevcut
olabilmesi düsünülmektedir.
Belirli yaplßndlElnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2
karlglmlüçerdigi durumlarda, Cai(GHB)2 tuzu, aglEIliEça takriben %20 ila takriben %25,
oranEUa mevcuttur. Belirli yapüândünalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB,
Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karElEliIEiçerdigi durumlarda, Cao(GHB)2 tuzu, aglEllilZÇa takriben
takriben %80 oranülda mevcuttur.
Belirli yapilândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2
karlglâlilügerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, aglEllKÇa takriben %5 ila takriben %40 oranlEUa
mevcut olmakta, K-GHB tuzu, aglEllRa takriben %10 ila takriben %40 oranüda mevcut
olmakta, Mgo(GHB)2 tuzu, aglîliEEÇa takriben %5 ila takriben %30 oranIa mevcut olmakta,
ve Cai(GHB)2 tuzu, aglElUZÇa takriben %20 ila takriben %80 oran-a mevcut olmaktadlEl
Belirli yapilândlElnalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2
karlgfnillîiçerdigi durumlarda, Na-GHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarüsüslýla
aglEIlilZça takriben %8 : %32 : %20 : %40 oranIda mevcuttur.
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2
karlgüllîillîiçerdigi durumlarda, Na-GHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarÇlslîasMa
aglîlitiîça takriben %29 : %31 : %13 : %27, oranIda mevcuttur.
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2
karlgüilBlEiçerdigi durumlarda, Na-GHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarüslûsüa
aglEliiEça takriben %8 : %23 : %21: %48, oranIa mevcuttur.
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, KoGHB, ve Ca-(GHB)2 karlSlEiIEl
içerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, aglElilEÇa takriben %5 ila takriben %40 oran-a mevcut
olmakta, KoGHB tuzu, aglîiilKÇa takriben %10 ila takriben %40 oranIa mevcut olmakta, ve
Ca-(GHB)2 tuzu, aglElilEta takriben %20 ila takriben %80 oranIa mevcut olmaktadlB
Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, ve Cao(GHB)2 karElEJlIEl
içerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, aglEliiEça takriben %5 ila takriben %40 oranIa mevcut
olmakta, K-GHB tuzu, aglüillîça takriben %20 ila takriben %40 oranlEUa mevcut olmakta, ve
Ca-(GHB)2 tuzu, aglîliilîça takriben %20 ila takriben %60 oranlEda mevcut olmaktadiB
Belirli yapliândlîiinalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, ve Cao(GHB)2 kariglünllü
içerdigi durumlarda, Na-GHB, KoGHB, ve Cao(GHB)2 tuzlarüslßslýla aglEllilZça takriben %11:
Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesimin KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB): karlglmIEl
içerdigi durumlarda, K-GHB tuzu, aglEllilZga takriben %10 ila takriben %50 oranEUa mevcut
olmakta, Mg-(GHB)2 tuzu, aglîliElZÇa takriben %20 ila takriben %60 oranIa mevcut olmakta,
ve Cao(GHB)z tuzu, aglEIEEça takriben %10 ila takriben %40 oranIa mevcut olmaktadlEI
Belirli yapllândlEinalarda, K-GHB tuzu, aglEliRa takriben %10 ila takriben %50 oranükja
mevcut olmakta, Mg-(GHB)2 tuzu, agiîliEça takriben %20 ila takriben %60 oranIa mevcut
olmakta, ve Cao(GHB)2 tuzu, aglEllKlça takriben %10 ila takriben %40 oran-a mevcut
olmaktadlü
Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesimin K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglüIEl
içerdigi durumlarda, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarÇllehslîla agiEIilKça takriben
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2
molar esdegerler yüzdesi (% mol. equiv.) seklinde ifade edilen degisken oksibat yüzdelerini
içermektedir. “Molar esdegerler yüzdesi" ve “% mol. equiv.” terimleri, burada kullanIigiügiibi,
GHB esdegerleri yüzdesi seklinde ifade edilen molar tuz bilesimini ifade etmektedir. Teknikte
uzman kisiler, her bir GHB biriminin bir molar esdeger olarak kabul edildigi, tek degerli
katyonlar Na+ ve K+'nin tuz bas. bir molar esdegere sahip oldugunu ve iki degerlikli
katyonlar Mg*2 ve Ca nin tuz bas. iki molar esdegere sahip oldugunu anlayacaktü Basit
bir “%mol. equiv.” hesaplamasÇlmevcut bulusun Örnek 1'inde saglanmaktadlE
Belirli yapllândlünalarda, NoGHB tuzu, takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila takriben
ila takriben %95, veya takriben %95 ila takriben %100 molar esdegerler yüzdesinde
mevcuttur. Belirli yapllândlîilnalarda, NaoGHB tuzu, takriben %1, takriben %5, takriben %10,
Belirli yapllând Einalarda, KoGHB tuzu, takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila takriben
ila takriben %95, veya takriben %95 ila takriben %100 molar esdegerler yüzdesinde
mevcuttur. Belirli yapüândlîilnalarda, IoGHB tuzu, takriben %1, takriben %5, takriben %10,
Belirli yapüândlElnalarda, Mg-(GHB)2 tuzu, takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila
mevcuttur. Belirli yapliândlülnalarda, Mgo(GHB)2 tuzu, takriben %1, takriben %5, takriben
takriben %100 molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur.
Belirli yapllândlîilnalarda, Cao(GHB)2 tuzu, takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila
mevcuttur. Belirli yapllândlünalarda, Cao(GHB)2 tuzu, takriben %1, takriben %5, takriben
takriben %100 molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur.
Belirli yapilândlElnalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2
karlgEhIügerdigi durumlarda, Na-GHB tuzu, takriben %5 ila takriben %10, takriben %10 ila
esdegerler yüzdesinde mevcuttur. Belirli yapilândlümalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB,
K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlgüilülülçerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu takriben %5,
veya takriben %40 molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur.
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2
karlglînillîiiçerdigi durumlarda, KoGHB tuzu takriben %10 ila takriben %15, takriben %15 ila
ila takriben %35, veya takriben %35 ila takriben %40 molar esdegerler yüzdesinde
mevcuttur. Belirli yaplIândlÜnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve
Cao(GHB)2 karglüilü'gerdigi durumlarda, KoGHB tuzu, takriben %10, takriben %15, takriben
yüzdesinde mevcuttur.
Belirli yapilândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2
karlgînilügerdigi durumlarda, Mg-(GHB)2 tuzu, takriben %5 ila takriben %10, takriben %10
takriben %25 ila takriben %30 molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur. Belirli
yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karglülü
içerdigi durumlarda, Mg-(GHB)2 tuzu, takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben
Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2
karISmIEiçerdigi durumlarda, Mg-(GHB)2 tuzunun takriben %30, ila takriben %40, veya
takriben %40 ila takriben %50, veya daha yüksek molar esdegerler yüzdesinde mevcut
olmasEldüsünülmektedir. Belirli yapilândlElnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB,
Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlgliîlilülçerdigi durumlarda, Mgo(GHB)2 tuzunun takriben %35,
takriben %40, takriben %45, veya takriben %50, veya daha yüksek molar esdegerler
yüzdesinde mevcut olmaslîlüsünülmektedir.
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2
karlglEliIEiÇerdigi durumlarda, Ca-(GHB)2 tuzu, takriben %20 ila takriben %25, takriben %25
yüzdesinde mevcuttur. Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB,
Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglmlüçerdigi durumlarda, Cao(GHB)2 tuzu, takriben %20,
molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur.
Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2
karlglüillîlçerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, takriben %5 ila takriben %40 molar esdegerler
yüzdesinde mevcut olmakta, KoGHB tuzu, takriben %10 ila takriben %40 molar esdegerler
yüzdesinde mevcut olmakta, Mgo(GHB);_ tuzu, takriben %5 ila takriben %30 molar esdegerler
yüzdesinde mevcut olmakta, ve Cao(GHB)2 tuzu, takriben %20 ila takriben %80 molar
esdegerler yüzdesinde mevcut olmaktadlEI
Belirli yapilândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2
karlgînillîiçerdigi durumlarda, NaoGHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarElleasMa
takriben %8 : %28 : %22 : %41, molar esdegerler yüzdesi oran [Eda mevcuttur.
Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2
karlSlEiiIEiçerdigi durumlarda, NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 tuzlarüslûisüa
takriben %29 : %28 : %15 : %28, molar esdegerler yüzdesi oranlEtla mevcuttur.
Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2
karlgmlljçerdigi durumlarda, Na-GHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarüsßslýla
takriben %8 : %23 : %21 : %48, molar esdegerler yüzdesi oranIa mevcuttur.
Belirli yapllândlülnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, ve Cao(GHB)2 karlglînlllîl
içerdigi durumlarda, Na-GHB tuzu, takriben %5 ila takriben %40 molar esdegerler
yüzdesinde mevcut olmakta, K-GHB tuzu, takriben %10 ila takriben %40 molar esdegerler
yüzdesinde mevcut olmakta, ve Cao(GHB)2 tuzu, takriben %20 ila takriben %80 molar
esdegerler yüzdesinde mevcut olmaktadlEI
Belirli yaplIândlElnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, ve Ca-(GHB)2 karlglînlIEl
içerdigi durumlarda, Na-GHB, KoGHB, ve Ca-(GHB)2 tuzlarüsßslýla takriben %11 : %36 :
Belirli yapllândlEinalarda, farmasötik bilesimin K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlglmIEl
içerdigi durumlarda, KoGHB tuzu, takriben 10% ila takriben %50 molar esdegerler
yüzdesinde mevcut olmakta, Mgo(GHB)2 tuzu, takriben %20 ila takriben %60 molar
esdegerler yüzdesinde mevcut olmakta, ve Cao(GHB)2 tuzu, takriben %10 ila
takriben %40 molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmaktadlE
Belirli yapüândülnalarda, farmasötik bilesimin KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglînlllîl
içerdigi durumlarda, K-GHB. Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarÇlsEsls-Lla takriben %33 : %42 :
6.2.3 Konsantrasvonlar ve DH'lar
Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesim, bir sulu solüsyon içermektedir.
Belirli yapllândünalarda, solüsyondaki GHB tuzlarlîkargmll konsantrasyonu, takriben 100
mg/mL, veya takriben 850 ila takriben 900 mg/mL olmaktadE Belirli yapllândlîiinalarda,
solüsyondaki GHB tuzlarEkarlgmII konsantrasyon, takriben 250 mg/mL ila takriben 750
mg/mL olmaktadlE Belirli yapllândlEinalarda, solüsyondaki GHB tuzlarEl karlSlîniII
konsantrasyonu, takriben 150 mg/mL, takriben 200 mg/mL, takriben 250 mg/mL, takriben
mg/mL olmaktadIEl Belirli yapllândlünalarda, solüsyondaki GHB tuzlarEl karlglEhII
konsantrasyonu takriben 500 mg/mL olmaktadlE
GHB'nin maksimum çözünebilirligine sulu besiyerinin pH degerinin etki ettigi anlasllâcaktlîl
Örnegin, takriben pH 4 degerinde, çözünebilen maksimum NaoGHB miktarütakriben 450
mg/ml olmaktadE GHB çözünebilirligine etki eden pH degeri artmakta, böylelikle 750 mg/ml
GHB'yi çözen minimum pH degerinin takriben pH 6.8 oldugu kesfedilmistir.
Buna bagllîblarak, belirli yapllândlElna, bilesim takriben 3.5 ila takriben 4.0, takriben 4.0 ila
sahiptir. Belirli yapllândlîilnalarda, bilesim takriben 3.5, takriben 4.0, takriben 4.5, takriben
8.5, veya takriben 9.0 pH degerine sahiptir. Belirli yapllândlünalarda, bilesim, takriben 7.0 ila
takriben 9.0 pH degerine sahiptir. Belirli yapllândlîilnalarda, bilesim takriben 7.3 ila takriben
8.5 pH degerine sahiptir.
Belirli yapllândlElnalarda, bilesim, kimyasal olarak kararlEblmakta ve mikrobiyal büyümeye
karsmlirençli olmaktadlE Belirli yapllândlîilnalarda, bilesim, koruyucu madde içermemektedir.
AynIZIzamanda sulu solüsyonun pH degerinin, takriben 500 mg/ml GHB'deki mikrobiyal
büyümeye karsEbilesimin mukavemetini etkiledigi anlasllâcaktlEl Örnegin, takriben pH 5 ile
pH 9 arasIa olan sulu besiyerindeki bu konsantrasyonda bulunan NaoGHB, mikrobiyal
büyümeye karsülirençli olmakta ve takriben pH 6 ila takriben pH 7.5'teki bilesimler, özellikle
mikrobiyal büyümeye karsEldirençli olmaktadlEI Ancak, pH 7.5'in üzerinde takriben 750
mg/ml'den daha fazla GHB konsantrasyonlarlda, mikrobiyal büyümeye karsEblan direnç
azalmaktadlü
Bilesimdeki GHB konsantrasyonunun, pH degeri ile Iliskili olarak degerlendirildiginde, GHB
bilesiminin mikrobiyal yüklenmeye karslZbIan direncini etkiledigi de anlasllâcaktlü Örnegin,
150 mg/ml'de veya daha asag-aki NaoGHB bilesimler, takriben pH 3 ile takriben pH 9
arallgilEUaki bir pH degeri araIEgllEUan gelen mikrobiyal yüklemeye karsElyetersiz ölçüde
dirençli olmaktadß Ancak, takriben 150 mg/ml'den daha fazla olan ve takriben 1000
mg/ml'ye kadar olan GHB'dekI NaoGHB konsantrasyonlarII bu pH arallElarIaki mikrobiyal
kontaminasyona karslîliygun bir sekilde dirençli olduguna inanllIhaktadB
Ilaveten, GHB'nin kimyasal kararlIIlglll pH degerinden etkilendigi de anlasHâcaktlEl Buna
bagllîblarak, burada tarif edildigi gibi, özellikle spesifik örneklerde açlElandlglEgibi, GHB'nin
hazlîllanmasl yönelik yöntem, pH degeriyle degisiklik göstermektedir. pH degerinin takriben
6 veya daha az oImaslZUurumunda GBL olusmaya baslamaktadlEl Takriben 6.0'dan daha
yüksek pH degerine sahip bilesimler, kimyasal olarak kararlEGHB formülasyonlarlîüretmek
için tercih edilmektedir. Dolaylîlîla, kimyasal olarak kararlEGHB üretmek için tercih edilen
araIlKl takriben pH 6 ila takriben pH 9 olacaktiE Ancak, kimyasal olarak kabul edilebilir GBL
miktarII üretildigi herhangi bir pH veya pH degeri arallglII tercih edilebilir oldugu
düsünülmekte ve mevcut bulus tarafIan kapsanmaktadlB GBL aral[glüyeterli toksikolojik
verilerin mevcudiyetiyle birlikte düzenleyici bir sekilde genisletilebilmektedir.
Belirli yapllând Elnalarda, pH ayarlama veya tampon maddesi, bilesime ilave edilebilmektedir.
pH ayarlama veya tampon maddesi seçimi, analiz edilebilir GHB'deki indirgeme vasltâslýla
ölçüldügü gibi, mikrobiyal yüklemeye ve/veya GHB kararllügll olan direnci
etkileyebilmektedir. pH degeri malik asitle ayarlanan veya tamponlanan GHB bilesimleri, hem
mikrobiyal büyümeye hem de kimyasal GHB bozulmasEla karsEUirençli olmakta ve tercih
edilmektedir. Diger pH ayarlama veya tampon maddeleri seçilebilmektedir. Buna baglüilarak
seçilen pH degerini ayarlayan maddeler, lezzet testi incelemesine girecektir. Ancak, burada
açllZIanan veya teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen herhangi pH ayarlama veya tampon
maddesinin burada açlElanan bilesimler veya formülasyonlardan kullanlgllîl oldugu
düsünülmektedir. Elbette ki burada tarif edilen veya teknikte uzman kisiler tarafldan bilinen
herhangi tuz, aroma maddesi, eksipiyan veya diger farmasötik olarak kabul edilebilir katkü
maddesinin burada açllZlanan bilesimler veya formülasyonlar için kullanlSIEl oldugu
düsünülmektedir.
Belirli yapllândlîilnalarda, pH ayarlama veya tampon maddesi bir asit olmaktadIE Belirli
yapllândünalarda, pH ayarlama veya tampon maddesi, bir inorganik asit veya organik asit
olmaktadE Belirli yapllândümalarda, pH ayarlama veya tampon maddesi, malik asit, sitrik
asit, asetik asit, borik asit, laktik asit, hidroklorik asit, fosforik asit, sülfürik asit, sülfonik asit,
ve nitrik asitten olusan gruptan seçilmektedir. Belirli yapllândlElnalarda, pH ayarlama veya
tampon maddesi, malik asit olmaktadlE
Burada açllZlanan sulu solüsyon, tipik olarak farmasötik olarak kabul edilebilir taslEEHh
ve/veya sulu besiyerinde çözünebilen veya dagllâbilen etkili miktarda GHB içermektedir.
Burada kullan-[glElgibi, "farmasötik olarak kabul edilebilir taslýlîlîl terimi, solventler,
dispersiyon besiyeri, kaplamalar, antibakteriyel ve antifungal maddeleri, izotonik ve
absorpsiyonu geciktirici maddeler ve benzerinin herhangi birini ve tamamlElElçermektedir.
Farmasötik olarak aktif maddelere iliskin bu tür besiyeri ve maddelerin kullanIilÇIteknikte iyi
bilinmektedir. Herhangi bir konvansiyonel besiyeri veya maddenin aktif maddeyle uyumlu
0lmad[gll3ürece bu maddelerin terapötik bilesimlerde kullanIilIiliygun olmamaktadlEl Takviye
edici uyumlu aktif maddeler, bilesimlere dahil edilebilmektedir. Insanlara uygulanmasüçin,
preparatlarI Amerikan G. ve Ilaç Dairesinin (FDA) gerekli gördügü sterilite, pirojenisite,
genel güvenlik ve saflllZIstandartlarIlJIarsHâmaslîçlierekmektedir.
6.2.4 Formülasyonlar
Belirli yapllândlElnalarda, burada açlEJanan bilesimler, bir formülasyonda, tercihen bir slýlj
formülasyonda saglanmasi ragmen katEliormülasyonlar da düsünülmektedir.
Belirli yapllândlEnalarda, formülasyon, kimyasal olarak kararllîlolmakta ve mikrobiyal
büyümeye karsljilirençli olmaktadE Belirli yapllândlîrlnalarda, formülasyon, koruyucu madde
içermemektedir. Belirli yapllândlElnaIarda, gamma-bütirolaseton (GBL) seviyesi,
formülasyonun %0,1 veya daha azmlmaktadlü
Belirli yapllândlülnalarda, formülasyon, oral yolla uygulama için uygundur.
Belirli yaplßndlîilnalarda, formülasyon, ilaveten bir aroma maddesi içermektedir. Tercih edilen
tatlandlElElâr veya aroma maddeleri, mikrobiyal olarak metabolize edilebilir degildir. Özellikle
tercih edilen tatlandlElEllâr veya aroma maddeleri, ksilitol ve sorbitol gibi karbonhidratlar
olacaktlü Bu tür aroma maddeleri, bununla sIlEllEblmamak üzere, akasya surubu, anetol,
anason yagÇI aromatik eliksir, benzaldehid, benzaldehid eliksir bilesigi, karaman kimyonu,
karaman kimyonu yagÇlkakule yagÇlkakule tohumu, kakule ruhu, kakule tentür bilesigi, visne
suyu, visne surubu, tarçlEl, tarçIIyagütarç suyu, sitrik asit, sitrik asit surubu, karanfil yagÇl
koka, koka surubu, kisnis yagÇldekstroz, eriodiktion, eriodiktion slîElekstraktlZl zenceûl
surubu-aromatik, etil asetat, etil, vanilin, rezene yagüzencefil, zencefil smkstraktüzencefil
oleoreçinesi, glukoz, gliserin, meyan kökü, meyan kökü eliksiri, meyan kökü ekstraktlZlmeyan
kökü ekstraktEil›üresi, meyan kökü slilîlekstraktümeyan kökü surubu, bal, alkolsüz eliksir,
lavanta yagÇlturunçgiller ekstraktElveya yagülimon yagÇllimon tentürü, mannitol, metil
salisilat, küçük Hindistan cevizi yagüachortakal eliksiri, achortakal yagüportakal çiçegi
yagÇlportakal çiçegi suyu, portakal yagÇlaclZportakal kabugu, tatlEportakal kabugu tentür,
portakal ruhu-bilesigi, bilesik, portakal surubu, nane, nane yaglj nane ruhu, nane suyu,
feniletil alkol, ahududu suyu, ahududu surubu, biberiye yagügül yagÇlgül suyu, sakarin,
sakarin kalsiyum, sakarin sodyum, saparna surubu, sorbitol solüsyonu, yesil nane, yesil nane
yag Çisukraloz, sükroz, surup, kekik yagütolu balsamütolu balsamEsurubu, vanilya, vanilya
tentür, vanilin veya kus kirazßurubunu içermektedir.
Belirli yapllândlünalarda, formülasyon, ilaveten bir renklendirme maddesini içermektedir.
Tercih edilen renklendirme maddeleri, mikrobiyal olarak metabolize edilebilir degildir.
Belirli yapilândiülnalarda, formülasyon, tekli veya çoklu dozaj rejiminde uygulanmaktadlE
Yukar-ki formülasyonlarI herhangi biri, oral yolla uygulanmadan önce bir 5qu besiyeriyle
karlgtlîilîhak için kuru veya toz biçiminde haziîianabilmekte ve/veya paketlenebilmekte veya
sulu besiyeri halinde hazlElianabilmekte ve paketlenebilmektedir. Sulu besiyeriyle
karISt-[Etan sonra, tercihen bir solüsyon hazIEIiamak için bu formülasyonlar, hem mikrobiyal
büyümeye hem de GHB'nin GBL'ye kimyasal dönüsümüne karsmirençli olmakta ve böylelikle,
sulu besiyerindeki GHB terapötik formülasyonlarI raf ömrünü arttlîiinaktadiEi O halde bu
formülasyonlar, bir hastaya uygulanacak GHB dozajII ölçülmesi için kolaylllZIa titre edilebilir
slîElbesiyeri saglamaktadlEl Bilesimin ve hazlîlama yöntemlerinin ek yapllândlünalarüasaglîilh
ve örneklerde açiElanmaktadIE
GHB, uygun oldugu takdirde istenen araç veya besiyeri halinde daha hazlE bir formülasyon
için Iiyofilize edilebilmektedir. Aktif bilesikler, parenteral uygulama Için formüle edilebilmekte,
örnegin intravenöz, intraarteriyel, intramüsküler, subkutanöz, intralezyonal, intraperitoneal
veya diger parenteral yollar vasIBislîLIa enjeksiyon için formüle edilebilmektedir. Aktif bilesen
veya madde olarak GHB maddesini içeren bir sulu solüsyonu içeren bilesim preparatÇlmevcut
bulusun igigiIa teknikte uzman kisiler tarafIan bilinmektedir. Tipik olarak, bu tür
bilesimler, sulu solüsyonlar veya süspansiyonlar halinde enjekte edilebilir maddeler seklinde
hazlîibnabilmektedir. AynEizamanda enjeksiyondan onca bir slîlîilave edilmesinden sonra
solüsyonlar veya süspansiyonlar hazlîlamak amacüia kullaniiüîak için uygun katEbiçimler
hazlîlianabilmekte ve preparatlar, aynlîz'amanda emülsiyon haline dönüstürülebilmektedir.
Enjekte edilebilir kullan! için uygun farmasötik biçimler, steril sulu solüsyonlar veya
dispersiyonlarü sulu propiien glikol gibi formülasyonlarü steril enjekte edilebilir solüsyonlar
veya dispersiyonlarI dogaçlama bir sekilde hazlEIianmasüiçin steril tozlarljiçermektedir. Bütün
vakalarda, biçimin steril olmasEgerekmekte ve kolayIiKla slEEgada uygulanabilecek ölçüde
aklgkan olmasEgerekmektedir. Biçimin imalat kosullarllltia kararlEblmasEgerekmekte ve
bakteriler ve mantarlar gibi mikroorganizmalar. kirletici etkisine karsEl korunmaslZl
gerekmektedir.
Serbest asit veya farmakolojik olarak kabul edilebilir tuz seklindeki aktif bilesik solüsyonlarü
uygun bir sekilde hidroksipropilselüloz ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktantla
karlgtlüllân suda hazlHlanabilmektedir. AynlZlzamanda dispersiyonlar, gliserol, slîEpolietilen
glikoller ve bunlari karElEMarlîlve aynüzamanda yaglarda hazlîllanabilmektedir. Olagan
depolama ve kullanIi kosullarEbltlEUa, bu preparatlar en iyi ihtimalle mikroorganizmalar.
büyümesini daha fazla önlemek amacls-Lla bir koruyucu madde Içerebilmektedir.
Taslýlajaynlîlzamanda, örnegin su, etanol, poliol (örnegin gliserol, propilen glikol ve slîEl
polietilen glikol veya benzeri), bunlarI uygun karlglEJllarEl/e bitkisel yaglarEilçeren bir solvent
veya dispersiyon besiyeri olabilmektedir. Örnegin Iesitin (kaplama) gibi bir madde
kullanilârak, dispersiyon vakasIa gerekli partikül boyutu korunarak, ve sürfaktant
kullanilârak korunabilmektedir. Mikroorganizmalarl etkisinin önlenmesi, teknikte uzman
kisiler tarafIan bilindigi gibi, örnegin paraben, klorobütanol, fenol, sorbik asit, timoerosal ve
benzeri gibi çesitli anti bakteriyel ve antifungal maddeleri dahil burada tarif edilen
koruyuculari herhangi biri vasißsûla gerçeklestirilebilmektedir. Çogu vakada, örnegin
sekerler veya sodyum klorür gibi izotonik maddelerin dahil edilmesi tercih edilecektir. Enjekte
edilebilir bilesimlerin uzatlßîlg absorpsiyonu, örnegin alüminyum monostearat gibi
absorpsiyonu geciktiren maddelerin bilesimlerinde kullanilarak gerçeklestirilebilmektedir.
Steril enjekte edilebilir solüsyonlar, uygun bir solventte gerekli miktarda olan aktif bilesiklere
gerektiginde yukarlflh numaralandlEllân diger çesitli bilesenlerin dahil edilmesi ve bunu
takiben yapllân filtrelenmis sterilizasyon islemi vaslßislýla hazlEllanmaktadlE Genellikle,
dispersiyonlar, çesitli sterilize edilmis aktif bilesenlerin bazik dispersiyon besiyeri ve yukari
numaralandüllîhgl diger gerekli bilesenleri içeren steril aracI içine dahil edilmesi vaslüslîila
hazlîlanmaktadlîl Steril enjekte edilebilir solüsyonlarI hazlEIlanmasI iliskin steril tozlar
vakasIa, tercih edilen hazlEllama yöntemleri, aktif bilesen tozu ve daha önceden steril
olarak filtrelenmis solüsyonundan gelen herhangi bir ek istenen bileseni veren vakumla
kurutma ve dondurarak kurutma teknikleri olmaktadlü Dogrudan enjeksiyon için daha fazla
veya yüksek seviyede konsantre edilmis solüsyonlarI hazlEIlanmasIJIa düsünülmekte, burada
solvent olarak DMSO'nun kullanIiI:(DMSO'nun izin verilen insan ilacElblmamaleb ragmen),
küçük bir alana yüksek konsantrasyonlarda aktif maddeleri teslim eden oldukça hlZEhüfuz
etmeye yol açmak için öngörülmektedir.
Formülasyondan sonra, solüsyonlar, dozaj formülasyonuyla uyumlu bir sekilde ve terapötik
olarak etkili bir miktarda uygulanacaktlü Formülasyonlar, yukari tarif edilen enjekte
edilebilir solüsyon tipleri gibi çesitli dozaj biçimlerinde kolaylikla uygulanabilmekte, ancak ilaç
salIi kapsülleri ve benzeri de kullanllâbilmektedir.
Örnegin sulu solüsyonda parenteral uygulama için, solüsyonun gerektiginde uygun bir sekilde
tamponlanmasEgerekmekte ve sEElseyreltici, ilk olarak yeterli salin veya glukozla izotonik
hale getirilmektedir. Bu belirli sulu solüsyonlar, özellikle intravenöz, intramüsküler,
subkutanöz ve intraperitoneal uygulama için uygun olmaktadlEl Bu baglamda, kullanllâbilen
steril sulu besiyerleri, mevcut bulusun Eigilda teknikte uzman kisiler tarafIan bilinecektir.
Örnegin, bir dozaj, 1 ml izotonik NaCI solüsyonunda çözünebilmekte ve 1000 ml akEkana
ilave edilmekte veya önerilen infüzyon alanEla enjekte edilebilmektedir (örnegin, bakIEl
bazlZlvaryasyonlar, tedavi edilen denegin durumuna baglElolarak gerektiginde meydana
gelmektedir. Uygulamadan sorumlu kisi, herhangi bir durumda, ayrEljenek için uygun dozu
belirleyecektir.
Aktif GHB, doz bas. takriben 100 ila takriben 10.000 miligram içermek için bir terapötik
karlSlEii halinde formüle edilebilmektedir. Aynüamanda çoklu dozlar da uygulanabilmektedir.
Intravenöz veya intramüsküler enjeksiyon gibi parenteral uygulama için formüle edilen
bilesiklere ek olarak, diger farmasötik olarak kabul edilebilir biçimler, örnegin tabletler veya
diger katElmaddeleri; Iipozomal formülasyonlarlîl yavas salnlükapsülleri; ve oral yolla
uygulama için sulu besiyeriyle karlStlIllâbilen kremler dahil halihazlEIa kullanllân diger
herhangi bir biçimi içermektedir.
AynElzamanda, mevcut bulusta burun (nazal) solüsyonlar veya Spreyler, aerosoller veya
inhalanlar da kullanllâbilmektedir. Nazal solüsyonlarLîl genellikle damlalar veya Spreyler
halinde geniz yollar. uygulanmak için tasarlanmlg sulu solüsyonlar olmaktadlE Nazal
solüsyonlar, birçok yönden geniz aklEtllâr- benzer olacak sekilde hazlEllanmakta, böylelikle
normal siliyer hareket korunmaktadEI Dolaylîlîcla, sulu nazal solüsyonlar, genellikle izotonik
olmakta ve pH 5.5 ila 6.5'i korumak için hafif tamponlanmlglolmakta, buna ragmen, pH 3 ila
takriben pH 9 veya pH 6 ila takriben pH 7.5 gibi spesifik örneklerde burada açilîlanan diger
pH araliElarlîla düsünülmektedir. Buna ek olarak, oftalmik preparatlarda kullanilânlara benzer
koruyucu maddeler ve gerektiginde uygun ilaç stabilizatörleri, formülasyona dahil
edilebilmektedir. Çesitli ticari nazal preparatlarElbilinmekte ve örnegin antibiyotikler ve
antihistaminleri içermekte ve astIi profilaksi için kullaniiîhaktadß
Tercih edilen oral formülasyonlar, örnegin farmasötik ksitol, mannitol, laktoz, nisasta,
magnezyum stearat, sodyum sakarin, selüloz, magnezyum karbonat ve benzeri sIührEgibi
normal olarak kullanüân eksipiyanlarEl içerebilmektedir. Bu bilesimler, solüsyonlar,
süspansiyonlar, tabletler, haplar, kapsüller, yavas salllEformülasyonlar ve sulu besiyeriyle
karlStlEllâcak toz biçimini alabilmektedir. Belirli tanIilanmEyapilând lElnalarda, oral farmasötik
bilesimler, bir inert seyreltici veya benzetilebilir yenebilir taslýlEDçermekte veya sert veya
yumusak kabuklu jelatin kapsülün içine yerlestirilebilmekte veya tabletler halinde
lelstlElâbilmekte veya GHB, oral veya enjekte edilebilir formülasyonlara iliskin sulu
besiyeriyle karlStEEhak üzere eksipiyanlar, tuzlar, aromalar ve burada tarif edilen diger
herhangi bilesenle kombinasyon halinde veya ayrlîblarak paketlenebilmekte veya dogrudan
diyet yiyecegine (diger bir ifadeyle içecegine) dahil edilebilmektedir.
Oral terapötik uygulamaya iliskin olarak, aktif bilesikler, eksipiyanlarla birlikte dahil
edilebilmekte ve sulu besiyeriyle karlStlEilBiak üzere tablet, bukkal tabletler veya tablar, yassIZI
haplar, kapsüller, eliksirler, süspansiyonlar, suruplar, ilaç kapsülleri biçiminde
kullanilâbilmektedir. Bu tür bilesimler ve preparatlarI en az %0,1 aktif bilesik içermesi
gerekmektedir. Bilesimlerin ve preparatlarI yüzdesi, elbette ki degisebilmekte ve birim
aglEilgiIa takriben %2 ila %75 oranIia veya tercihen %25 ila %60 oranIa uygun bir
sekilde olabilmektedir. Bu tür terapötik olarak kullanlgllîliiilesimlerdeki aktif bilesiklerin miktarÇl
uygun bir dozaj elde edilecek sekilde olmaktadB
Tabletler, pastiller, haplar, kapsüller ve benzeri, aynü zamanda asag-ki maddeleri
içerebilmektedir: baglaylEDkitre, akasya, mlgünisastasÜ/eya jelatin gibi dogal veya polivinil
asetat gibi sentetik; dikalsiyum fosfat gibi eksipiyanlar; mlîlElnisastasü patates nisastasü
aljinik asit ve benzeri gibi bir parçalama maddesi; magnezyum stearat gibi bir yaglaylîlîlve
sükroz, Iaktoz veya sakarin gibi bir tatlandlîilna maddesi veya dogal ya da sentetik aroma
maddesi ilave edilebilmektedir. Birim dozaj biçiminin, spesifik hacimde sulu besiyeriyle
karlgtlEilâcak bir kapsül olmasEtiurumunda, yukarüiaki tipteki malzemelere ek olarak bir SEEl
taslýlîlîiçerebilmektedir. Diger çesitli malzemeler, kaplamalar seklinde mevcut olabilmekte
veya aksi halde dozaj biriminin fiziksel biçimini modifiye etmektedir. Örnegin, tabletler, haplar
veya kapsüller, seker, dogal veya sentetik polimerler veya her ikisi ile kaplanabilmektedir. Bir
surup veya eliksir, aktif bilesikleri, tatlandlEIEEl'nadde olarak sükroz, bir koruyucu madde,
boya ve/veya aroma içerebilmektedir.
Buna ek olarak, herhangi bir eksipiyan, tuz, asit, pH bagdastEiEÇIayarlama veya tampon
bilesigi veya maddesi, aroma, solüsyon, solvent, dispersiyon, gliserol, glikol, yag,
antibakteriyel ve antifungal maddeleri, antibiyotikler ve antihistaminler, baglaylîllâr,
parçalama maddeleri, yaglama maddeleri, tatlandlEiEElmadde ve yukari ve örneklerde
numaralandlîlllân diger herhangi bir katklînaddesi veya bileseni veya burada tarif edilen veya
teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir bilesim
veya taslýlaüiül mevcut bulusun GHB bilesimlerinin sulu besiyerlerinde veya katElbiçimlerinde
kullanilBiasEl düsünülmektedir. Bu bilesimlerin bir veya daha fazlasiZi GHB ile
paketlenebilmekte veya tüketilmeden önce GHB'den ayrßlarak paketlenebilmektedir. AyrEliJir
sekilde paketlenmesi durumunda, GHB'nin tüketilmeden önce sulu besiyeriyle ve diger
bilesenlerle karlgtlBlIhasElvasÜslîLla kullanlSIEGHB bilesimleri elde edilebilmektedir. Bu tür
bilesenler, asagi tarif edilen bir kitte paketlenebilmektedir.
Mevcut bulusun terapötik kitleri, GHB içeren kitlerdir. Bu tür kitler, genellikle, uygun bir kapta
farmasötik olarak kabul edilebilir GHB formülasyonunu içermektedir. Kit, tek kaba sahip
olabilmekte veya her bir bilesen için farklEbir kaba sahip olabilmekte veya çesitli bilesen
kombinasyonlari iliskin farklElkaba sahip olabilmektedir.
Kit bilesenlerinin bir veya daha fazla smormülasyon halinde saglanmaslîtiurumunda, slîlîl
formülasyon, sulu bir besiyeri olmakta ve steril sulu solüsyon, özellikle tercih edilmektedir.
GHB bilesimleri, aynEi zamanda slEIEga ile uygulanabilir bilesim halinde formüle
edilebilmektedir. Bu durumda, kabI kendisi bir sBEga, pipet, sise, ampul veya diger benzer
aparat anlam. gelebilmekte ve buradan formülasyon, vücudun enfekte olan alanlEb
uygulanabilmekte, bir hayvana enjekte edilebilmekte veya hatta kitin diger bilesenlerine
uygulanabilmekte veya bunlarla karlStlElâbilmektedir.
Ancak, kitin bilesenleri, kuru toz(lar) seklinde saglanabilmektedir. Reaktiflerin veya
bilesenlerin kuru toz halinde saglanmasEdurumunda toz, uygun bir solventin ilave edilmesi
vasiüslsîla yeniden olusturulabilmektedir. Solventin aynlîtamanda diger kap araçlarlüda da
saglanabilmesi öngörülmektedir.
Kap araçlarügenellikle en az bir sise, test tüpü, küçük sise, büyük sise, pos slEIEgasü/eya
diger kap araçlarIEi içermekte, bunlarI içine GHB formülasyonu veya bilesenleri
yerlestirilmekte, tercihen uygun bir sekilde bölüstürülmektedir. Kitler, aynEizamanda steril,
farmasötik olarak kabul edilebilir tampon veya diger seyreltici içermek için ikinci kap aracIEi
da içerebilmektedir.
Mevcut bulusun kitleri, aynüamanda tipik olarak içinde istenen siselerin tutuldugu enjeksiyon
veya üfleme yoluyla kaliplanmlgplastik kaplar gibi ticari satlgliçin yakI baglantll]]]›lan siseleri
içerme araclübermektedir.
Belirli yapliândlElnaIarda, mevcut bulusun kitleri, GHB içeren bir veya daha fazla slîEl
formülasyon sisesini, çocuklarlEi açamayacagElkapaklara sahip iki dozlama kabÇibir slîEöIçüm
cihazüle bir ilaç kiiâvuzunu içermektedir.
KaplarI say_ veya tipine baklIBiakslîIEl, mevcut bulusun kitleri, aynEIzamanda bir
hayvan. vücudunun içine GHB bilesiminin yerlestirilmesi ve/veya enjekte
edilmesi/uygulanmasi yardIiclZl olacak bir aleti de içerebilmekte veya bu aletle
paketlenebilmektedir. Bu tür bir alet, bir içme kabÇl slEiEga, pipet veya tllîbi olarak
onaylanmlglherhangi bir teslimat cihazmlabilmektedir.
6.2.5 Tedavi Yöntemleri
Burada açlEIanan karEKl GHB tuzlarIElçeren bilesimler ve formülasyonlarl aynlîzamanda
hastalardaki bu bozukluklari veya durumlarlEi herhangi birinin tedavi edilmesinde kullanEIEl
olmasüiüsünülmektedir. Aynlîamanda GHB, terminal karsinomatoz duruma sahip hastalarda
uyusturucu olarak tek bas. kullanianaktadE GHB, diger analjezik ilaçlarla, nöroleptik
ilaçlarla veya bir anestezi olarak kullanElIT'iak üzere bir bilinçaItEbarbitürat dozuyla birlikte
kullaniiîhaktadIEI Aynüamanda burada açliZlanan GHB bilesimlerinin ve formülasyonlarI bir
uyusturucu, uyutucu veya uyku getiren ilaç seklinde kullanliâbilmektedir. Ilaveten burada
açlEIanan karEEl GHB tuzlarIElçeren GHB bilesimlerinin ve formülasyonlarII bir anestezi
olarak kullanllîhak üzere analjezikler, nöroleptik ve barbitüratlarla kombinasyon halinde
kullanißbilmektedir.
Burada açlKIanan karlgliîi GHB tuzlarIülçeren GHB bilesimleri ve formülasyonlarüburada tarif
edilen araçlarlEl, özellikle “Formülasyonlar” bölümünde ve örneklerde tarif edilenlerin veya
teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen herhangi araçlar valeislîla hazlîlbnabilmekte ve
uygulanabilmektedir.
Buna baglüilarak, belirli yönlerde, burada açllZlanan karlgllZl GHB tuzlarlEJEiçeren bilesimlerin
veya formülasyonlarI bir hastaya uygulanmaslüberen tedavi yöntemleri açllZlanmaktadlB
Belirli yaplßndlûnalarda, burada açlKlanan karlSIZl GHB tuzlarIEIiçeren bilesimler veya
formülasyonlar, narkolepsi teshisi konmus bir hastada katapleksi veya gündüz uyku halinin
tedavi edilmesinde kullanlgllîblmaktadß
Belirli yapllândlünalarda, burada açllZlanan karlSlKl GHB tuzlarIEliçeren bilesimler veya
formülasyonlar, örnegin apne, uyku süresi bozukluklarÇlnarkolepsi, katapleksi, uyku felci,
hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarllüia, uykusuzluk ve nokturnal myoklonus gibi uyku
bozukluklarlîgjibi GHB'ye duyarllîdlurumlarlEl tedavisinde kullanlgllIdJImaktadIEI
Belirli yapllândlîilnalarda, karlglg GHB tuzlarlEliçeren bilesimlerin ve formülasyonlarI
uygulanmasIEIÇeren tedavi yöntemleri burada açlElanmaktadlEl
Belirli yapllândlünalarda, yöntem, çoklu doz rejimi halinde burada açllZlanan karlglKl GHB
tuzlarlüberen bilesimlerin veya formülasyonlarI oral yolla uygulanmaslübermektedir.
Belirli yapllând lîilnalarda, çoklu dozaj rejimi, asaglölaki bir veya daha fazla adlüçermektedir:
(i) takriben 1 ila takriben 10 gramIlEltuz karlglmütlan olusan birinci dozu saglamak amaclýla
takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarEkarlglEhlElEiçeren bir sulu solüsyonun bir
sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 1 ila takriben 10 gramllEItuz karliliiian olusan
ikinci dozu saglamak amaciyla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarEkarSmIEI
içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir
hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmasü
ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-ian sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci
dozun oral yolla uygulanmasü
Belirli yapllând lîilnalarda, çoklu dozaj rejimi, asag-ki bir veya daha fazla adliübermektedir:
(i) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramlllZl tuz karlgüian olusan birinci dozu saglamak
amacüla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarEIkarEElIEliçeren bir sulu
solüsyonun bir 5qu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramlllîl tuz
karlglEhIan olusan ikinci dozu saglamak amacüa takriben 500 mg/mL gamma-
hidroksibütirat tuzlarEkarlglEiiIEiçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi;
(iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci
dozun oral yolla uygulanmasü ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an
sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasü
Belirli yapllând lîilnalarda, çoklu dozaj rejimi, asag-ki bir veya daha fazla adlilîçermektedir:
(i) takriben 1,0 ila takriben 4,5 graml[lZl tuz karmian olusan birinci dozu saglamak
amaclîla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarlZlkarlglEiIEliçeren bir sulu
solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 1,0 ila takriben 4,5 gramlllg tuz
karlglEilEtlan olusan Ikinci dozu saglamak amacüla takriben 500 mg/mL gamma-
hidroksibütirat tuzlarEkarlglEliIEiçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi;
(iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-ian bir saat öncesine kadar birinci
dozun oral yolla uygulanmaslü ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an
sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasü
Belirli yapüând lîilnalarda, çoklu dozaj rejimi, asaglki bir veya daha fazla adliüçermektedir:
(i) takriben 4,5 ila takriben 10 gramlllg tuz karglînlian olusan birinci dozu saglamak
amaclýla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarükarlglmllîliçeren bir sulu
solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 4,5 ila takriben 10 gramlilZJ tuz
karlgînlian olusan ikinci dozu saglamak amacüla takriben 500 mg/mL gamma-
hidroksibütirat tuzlarllarlgmlüçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi;
(iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci
dozun oral yolla uygulanmaslîl ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an
sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasü
Belirli yapllând lElnalarda, çoklu dozaj rejimi, asaglElhki bir veya daha fazla adIiü'lçermektedir:
(i) takriben 3,0 ila takriben 10 gramlllZl tuz karElînlIan olusan birinci dozu saglamak
amaclýla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarDkarlgEillElEliçeren bir sulu
solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 3,0 ila takriben 10 gramlilZl tuz
karlglmlüdan olusan Ikinci dozu saglamak amacüla takriben 500 mg/mL gamma-
hidroksibütirat tuzlarEkarlglEiIEiçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi;
(iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-ian bir saat öncesine kadar birinci
dozun oral yolla uygulanmasü ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an
sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmaslZl
Ancak, herhangi bir belirli hastaya iliskin dozaj frekansEIve spesifik doz seviyesinin
degisebilecegi ve metabolik kararlll]]Zl ve etki uzunlugu, yas, kilo, genel saglllZl durumu,
cinsiyet, diyet, uygulama modu ve zamani: bosaltIi hlîl:lilaç kombinasyonu ve belirli
durumun siddeti ve tedavi gören konakçüiahil çesitli faktörlere bagnllîcblacaktE
6.2.6 Yapimi Yöntemleri
Belirli yönlerde, burada aç[lZlanan karlglil GHB tuzlarlEllZl içeren bilesimlerin veya
formülasyonlarI yapllüîaslüb yönelik yöntemler burada saglanmaktadlEl Birkaç farklEyapIi
Teknikte uzman kisiler, bu yöntemlerin burada açllZlanan karlglkî GHB tuzlarIlîliçeren
bilesimlerin veya formülasyonlarI yap“ dahil edilebilecegini kabul edecektir.
Belirli yapllândlîilnalarda, GHB tuzlarEkarmlarüGBL'nin asaglElhki bir veya daha fazla bazI
sulu karlglmlýla dogrudan reaksiyona sokulmasüvaslßsüla yapHâbilmektedir: sodyum
hidroksit, potasyum hidroksit, kalsiyum hidroksit ve magnezyum hidroksit. Reaksiyon
isleminden sonra karElEJi, hafif vakum altlEUa filtrelenebilmektedir.
Belirli yapllândlîilnalarda, su gibi bir solvent, GHB tuz karlglîntIElörnegin karglülidaki su
miktarlüyarlamak suretiyle istenen konsantrasyona çözmek için kullanllüiaktadlîl
Belirli yapüândünalarda, GHB tuz solüsyonunun konsantrasyonu, buharlastlEEJters osmoz
ve teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen benzer teknikler gibi standart yöntemler
kullanllârak karlgîntlül konsantre edilmesi vasßslýla ayarlanmaktadlE
Belirli yapllândlElnalarda, yapIi yöntemi, gamma-bütirolasetonun (GBL) sodyum hidroksit,
potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit ve kalsiyum hidroksitten olusan gruptan seçilen bir
veya daha fazla bazla reaksiyona sokulmaslübermektedir.
Belirli yapüândlElnalarda, reaksiyon, tek bir kapta gerçeklestirilmektedir. Örnegin, NaoGHB,
KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca°(GHB)2 karlglEiÇl sodyum hidroksit, potasyum hidroksit,
magnezyum hidroksit ve kalsiyum hidroksitten olusan bir sulu karlgülîlçeren tek bir kaba
dogrudan GBL'nin ilave edilmesi vasiûslýla yapilâbilmektedir.
Belirli yapllândlîrlnalarda, reaksiyon, birden çok kapta gerçeklestirilmekte ve ürün sonraleUa
kombine edilmektedir. Örnegin, Cao(GHB)2, GBL'nin sulu sodyum hidroksite dogrudan ilave
edilmesi vasltîlislýla yapllâbilmekte ve ürün, Mgo(GHB)2 ile kombine edilmektedir.
Belirli yapilândlülnalarda, yapi yöntemleri, burada aç[lZlanan farmasötik bilesimler ve
formülasyonlarI yapüîhasljöntemlerini içermektedir.
Asaglki örnekler, mevcut bulusun tercih edilen yapHândlElnalarIElgöstermek için dahil
edilmektedir. Mevcut bulus sahibi tarafIan kesfedilen teknikleri takip eden örneklerde
açllZIanan tekniklerin mevcut bulusun uygulanmasIa iyi islev gördügü ve böylelikle tercih
edilen uygulama modlarlßlusturdugu teknikte uzman kisiler tarafIan takdir edilmelidir.
7. ÖRNEKLER
Asag-ki sentetik örnekler, oksibat tuzlarII karEIEii örnek sentezini saglamaktad [El Ilave
oksibat tuzlarII sentezlenmesi yöntemleri dahil oksibat tuzlarII sentezlenmesine yönelik
alternatif yöntemler, asaglîzlh tarif edilmekte; yine diger alternatif sentetik yöntemler, teknikte
uzman kisiler için açllZJoIacaktlEl
Tablo 2'deki Karlglm A, GBL'nin dört bazdan olusan sulu bir karlghîlla dogrudan reaksiyona
sokulmasüiaslüslýla gerçeklestirilmistir. Sodyum hidroksit (Sigma Aldrich Reagent, %98.50
deney), potasyum hidroksit (Sigma Aldrich ACS Reagent, %86.72 deney), kalsiyum hidroksit
(Sigma Aldrich ACS Reagent, %99.0 deney), ve magnezyum hidroksit (Sigma Aldrich
tartilüilglve 100 mI'Iik Pyrex ölçü balonunun içine yerlestirilmistir. Bu balona, 68,03 gram su
(ters osmoz vasißsüla ultra saf olan), toplam 34,38 gram için 1 ml alikotlar halinde
eklenmistir. Ekleme islemi süsia, reaksiyon hemen meydana gelmis ve EElevrilmistir.
Sogutma islemiyle birlikte leakllEI 80°C'yi asmamlgtß GBL'nin ilave edilmesinden sonra
karlglm, 80°C'Iik süklllîta kontrol edilmis su banyosu kitine yerlestirilmis ve karlgtßlârak
takriben 3 saat içinde tamamlanmasEiçin reaksiyona sokulmustur. Daha sonra karglîni, hafif
vakum aItIda filtrelenmis, oda lelakHgll sogutulmus ve nihai pH degeri, deney (titrasyon
vasißsüla), katEiçerik (kurutulduktan sonra olan kayiöl) ve safl[g`la (ters fazllîgradyan HPLC
vasüslýla) Iliskin karakterize edilmistir. pH degeri 8.04 olmus, deney, hedefin %100,8'i
olmus ve katEiçerik, % ve
hidroksibütil bütirik asitten (HBBA, %0,083) olusmustur. Filtrelenmis solüsyon berrak
olmustur. Bunun ve Örnekler 2 ila 5'teki karlSlîrlilarI (örnegin Karlglîrlilar B-G dahil) ayrlEtllâr,
Tablolar 1 ila 6'da saglanmaktadlî.]
Tuz karlglühlar- iliskin aglîlllEça yüzde orani. ve molar esdegerlerin örnek hesaplamalarü
asag- Tablo 1'de Karlgînl A'ya iliskin gösterilmektedir. KarlgEh A'ya iliskin olarak 34,38 9
Tablo 1: Örnek hesaplama
Baz Gram Baz Stoich. Baz Sîdeger Tuz :ögesi Tuz Kons.
Baz MW Saflllîl MiktarEl mMoIs Oranü mEQ GHB Tuz MW gram wt/wt% mg/ml
Baz Dört bazdan her biri bu örnekte kullanlmîlgtlü
SaflllZJ ImalatçEiiarafIan saglanan safllEl SafsEIlElarI reaktif olmad @Earsayllüîaktadü
Gram Reaksiyona yüklenen her bir bazI gram cinsinden miktarl]
MiktarEl
Tablo 2: Reaksiyon Karlglüiügram)
Reaksiyon Karlgüîilîagram)
Karlglîrli NaOH KOH MgOHz CaOHz GBL Su Toplam
Tablo 3: Oksibat tuzu Konsantrasyonu (%wt/wt)
Oksibat tuzu Konsantrasyonu (%wt/wt)
Karlgâl Na-GHB KiGHB MgiGHBZ Ca-GHB2 Toplam
Tablo 4: Oksibat tuzu Konsantrasyonu (mg/mL)
Oksibat tuzu Konsantrasyonu (mg/mL)
Karlglînî Na-GHB K-GHB Mg-GHBZ CaoGHBz Toplam
Tablo 5: Oksibat Tuzu Konsantrasyonu (molar esdeger)
Oksibat yüzdesi (molar esdeger)
KarElm Na-GHB KoGHB Mg-GHBZ CaoGHBZ Toplam
Tablo 6: Formüllerin Sonuçlarüie Karakterizasyonu
Reaksiyon Baz Titrasyon LOD HPLC Alan& safslZlKlar
KarlglEji Süresi (5) Verim(%) FazlasE pH Deneyi(°/°hedef) KatEl GBL HBBA
Aynlâamanda sodyum, potasyum, kalsiyum içeren, ancak magnezyum içermeyen KarElfni B,
GBL'nin bazlarI sulu karlSlEWla dogrudan reaksiyonu vasltâslýla gerçeklestirilmistir. AyrElbir
yerde, magnezyum oksibat (KarElEii C), GBL'nin magnezyum hidroksit sulu süspansiyonuyla
reaksiyona sokulmaslîlvasltâslîla aynlZlmolar güçte yapllüilgtlEI Sonraki reaksiyon, önemli
ölçüde daha yavas ve özellikle reaksiyonun tamamlanmaya yakI olmasEdurumunda yavas
olmus ve magnezyum hidroksitin çogu tükenmistir. Her iki parti, daha sonra filtrelenmistir. Iki
karlgm daha sonra, Karlglm A ile aynlIllJilesim olan Karlglm D'yi gerçeklestirmek için 0,78:0,22
(hacim/hacim esas. göre : v/v)0ranlEda birlestirilmistir. “2-p05tallîlyöntemde yapllân ürün,
edilebilmektedir.
Karlgm E, 1 litrelik kapta yaklasllZl 8 kat daha büyük parti boyutunda üretilmistir. Bazlar bir
kabI içinde tartllB1lSlve çabucak su ilave edilmis ve karlStlEIlMgtE Slaaklllg 21°C'den 40°C'ye
yükselmis ve soguk su banyosuna daldlEllârak 23°C'ye sogutulmustur. Daha sonra kap,
sogutma isleminden çllîlarllBilglve daha sonra GBL, 10 g alikotlar halinde ilave edilmis ve bu
sßda süaklllîlkaydedilmistir. SlEbkllKl %75 ila %79 oranIa ilave yapllâna clek eklenen her
bir GBL alikotuyla kararlEbir sekilde artmlgl ve bu süda lelaklllZl sogumadan dolaylZGBL
ilavesine ragmen yavas yavas düsmeye baslamlStlE Bu olgu, sodyum, potasyum ve kalsiyum
hidroksitlerin nispeten hlîlüreaksiyonlarüla ve magnezyum hidroksitin çok daha yavas
reaksiyonuyla kararIElolmus ve sonraki reaksiyon, stokiyometri vaslßslýla takriben %23
olmustur. GBL'nin ilave edilmesinden sonra kap, 80°C'de kontrol edilen bir su banyosuna
yerlestirilmistir. 6,5 saatten sonra, ürün filtrelenmis ve pH degeri, deney, katügerik ve safllgla
iliskin karakterize edilmistir.
Genellikle GBL'nin sudaki karStlIllIhlSl baz karlglîni. ilave edilmesi daha uygun olmaleb
ragmen, ters ilave düzeni, klýbslanabilir bir ürün üretmistir. KarlâlEJi F'nin üretilmesinde, GBL
ilk olarak 100 ml reaksiyon kabi yüklenmistir. AyrEblarak, dört bazdan olusan bir sulu
karlglîn), karigtlElârak haziElianmlgve daha sonra bu karlgih, 1 ml alikotlar halinde GBL'ye ilave
edilmistir. Daha sonra reaksiyon karlgînllîßß saat boyunca 80°C su banyosuna yerlestirilmis,
filtrasyondan sonra geri kazanüûilgl ve pH degeri, deney, katEiiçerik yüzdesi ve safllKl
bakIiIan karakterize edilmistir. Sonuçlar, ters ilave düzeni kullanilârak üretilen Karisim A
sonuçlariýla genellikle klýbslanabilir olmustur.
KarlSiBi G, gamma bütirolasetonun (GBL) dört bazdan olusan sulu kariSlEiia dogrudan ilave
edilmesi vaslßslýla gerçeklestirilmistir. GBL'nin ilave edilmesinden sonra, kariSlEli, 80°C'de
siEbkllgiEkontrol edilen su banyosu kitine yerlestirilmis ve takriben 3,5 saatte tamamlanmak
üzere reaksiyona sokulmustur. Daha sonra karlglm, hafif vakum altlEUa filtrelenmis, oda
lelaklIgiEUa sogutulmus ve nihai pH degeri, deney (titrasyon vasißisMa), katlîtnadde içerigi
(kurutma üzerine olan kayiîil) ve saflllZl (ters fazliîgradyan HPLC ile) bakIiIan karakterize
edilmistir. pH degeri 8,27 olmus, deney, hedefin %97,6'sijblmus, katünadde içerigi, %41,6
olmus ve safslîlllZlar, reaksiyona girmemis GBL'den (%0,143) ve hidroksibütil bütirik asitteri
(HBBA, %0,061) olusmustur. Filtrelenmis solüsyon, berrak olmustur.
7.6 ÖRNEK 6: KARISIM H VE 1 SENTEZI
Oksibat tuzu kariSIEJi bilesimi, sodyum oIGibatla aynlîgenel kütle potensine sahip bir kariglm
üretmek için ayarlanabilmektedir. Diger bir ifadeyle, oksibatI bir molar esdegeri baslEb
aglEllllZl Ebrtalama molekül aglîll[gDynÜ)Imustur (126,09). Böylelikle, oksibat tuzu karlglîniIlEl
ilaç maddesinin gramiîtinsinden mutlak dozlamasÇlsodyum oksibatla aynIZblmaktadIEl Bu,
özellikle hastalar. sodyum oksibat ürününden karlSlKltuz ürününe geçirilmesinin bir sonucu
olarak ortaya çllîlan ilaç hatalarII azaltllîhasüve potansiyel karlglEliEarI önlenmesinde
kullaniglüblmaktadlEl Diger bir ifadeyle, 6,0 gram sodyum oksibat dozlamasüaynüamanda
6,0 gram tuz karElEiüjozlamasEblmaktadB Bu özellik, alternatif tek oksibat tuzlarlEicla elde
edilememektedir.
Bu tür iki formülasyon, Örnek 1'de belirtilene benzer bir prosedür vasißsißa üretilmistir.
Sodyum hidroksit (Sigma Aldrich Reagent, %98.20 deney), potasyum hidroksit (Sigma
Aldrich ACS Reagent, %86.72 deney), kalsiyum hidroksit (Sigma Aldrich ACS Reagent, %99.0
deney), ve magnezyum hidroksit (Sigma Aldrich Reagent, %995) deney), Tablo 7'de
belirtildigi gibi tartlEiE ve süsüla 100 ml'lik Pyrex sisesine yerlestirilmistir. Bu siseye, su
(ters osmoz vaslßslýla ultra saf) ilave edilmis ve karlStlElIhlSlve son olarak, takriben 2 ml'lik
alikotlar halinde GBL (%99,9 safl[lZl) ilave edilmistir. Ilave etme islemi slßleUa, hemen
reaksiyon gerçeklesmis ve EDevrilmistir. GBL'nin ilave edilmesinden sonra, karlglüii,
karlstlîlllârak 80°C'ye leakligiEkontrol edilmis su banyosu kitine yerlestirilmis ve reaksiyonun
tamamlanmasi izin verilmistir. Dört saatten sonra, reaksiyondan olan dönüsüm, takriben
için, az miktarda magnezyum hidroksit ilave edilmistir. 5,25 saat sonra, karlglEiilar hafif
vakum altIda filtrelenmis ve oda slîiakllgll sogutulmustur. Filtrelenmis solüsyonlar berrak
olmustur. Solüsyonlar, nihai pH degeri, titrasyon vasiûisIs-Lla deney, 150°C'de yapilân
buharlastlîiina islemini takiben (4 saat) 60°C'de yapilan dengeleme vasitâslýla katEiçerigi ve
ters fazIElgradyan HPLC vasEislýla olan saflilîl bak“dan karakterize edilmistir. Her bir
karlglînil oksibat esdegeri baslEb olan molekül aglH][g]:ldeney ve katElçerik sonuçlarIan
hesaplanmE ve makul ölçüde sodyum oksibatla uyumlu olmustur (127,0 ve 126,4 g/molar
esdeger - sodyum oksibata iliskin 126,09).
Tablo 7: Kosullar ve Sonuçlar
Karlglm H Karlgm I
Hedef Formül (molar esdeger o/o):
Yüklenen miktarlar (aram):
Su 68.4 68.3
Reaksiyonu bitirmek için ek Mg(OH); 0.469 1.1559
Urün ka rakterizasyonu
pH 8.22 8.41
Oksibat deney (mEq/g) 3.192 3.117
Katlîrinadde içerigi (%) 40.54 39.41
SafslîllEJar:
HBBA Bulunmadü BulunmaclEI
7.7 ÖRNEK 7: GASTROINTESTINAL HAREKETLILIK INCELEMESI
Bu örnek, burada açlEIanan karigllg oksibat tuzlarIElçeren farmasötik bilesimlerin Xyrem®
ürünüyle benzer kabul edilebilir farmakokinetik özellikler (GastroIntestinaI geçis hüarüilarak
ölçülen) sergiledigini göstermektedir.
Bu incelemede, Tuzlu su, Xyrem® solüsyonu (Sodyum Oksibat), ve iki formülasyon (süslsîla
Örnek 1 ile 5'e karslIlElgelen Karlgülar A ve G'yi içeren; bundan sonra Örnek 7'de “karlSEltuz
formülasyonlarEl olarak ifade edilmektedir), erkek CD-1 farelerine oral yolla dozlanmlgl ve
bunu takiben emilebilir olmayan bir isaretleyici olan Carmin, oral yolla uygulanmlgtlîi
DozlamayEtakiben, mide kap-an kör baglEslsaga kadar olan ince baglîsak çiEarllIhlSIlE
Isaretleyici bilesigin kat ettigi mesafe ölçülmüs ve ince baglEagI toplam uzunlugunun
yüzdesi seklinde hesaplanmlgtß Gruplar 2 ila 4'teki hayvanlar, test bilesiklerinin aIlEmasIan
sonra letarji (uyusukluk) sergilemistir. Grup 1'deki hayvanlar, inceleme sonrasIda normal
aktivite sergilemistir. Incelemenin ayrIEtliârEl asaglflla saglanmakta ve Tablo 8'de
özetlenmektedir.
Claims (15)
1. GHB tuzlarII karlglînllüçeren farmasötik gamma-hidroksibütirat (GHB) bilesimi olup, burada karisim, gamma-hidroksibütirat (GHB) sodyum tuzu (NaoGHB), gamma- hidroksitbütirat potasyum tuzu (KoGHB), gamma-hidroksitbütirat magnezyum tuzu (Mg-(GHB)2), ve gamma-hidroksibütirat kalsiyum tuzundan (Ca-(GHB)2) olusan gruptan seçilen iki veya daha fazla tuzu içermektedir. .
KarlgIEilI NaiGHB, KiGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarIElçerdigI istem 1'e göre farmasötik bilesim. .
Istem Z'ye göre farmasötik bilesim olup, burada NaoGHB tuzu aglEIliKÇa (%wt/wt) takriben burada K-GHB tuzu aglIIlllZça (%wt/wt) takriben %10 ila takriben %15, takriben %15 takriben %30 ila takriben %35, veya takriben %35 ila takriben %40 oranlElda mevcuttur, veya Mgo(GHB)2 tuzu agEHiEga (%wt/wt) takriben %5 ila takriben %10, takriben %10 ila takriben %25 ila takriben %30 oranIda mevcuttur, veya Ca-(GHB)2 tuzu aglEllilZÇa (%wt/wt) takriben %20 ila takriben %25, takriben %25 ila takriben %80 oranIa mevcuttur, veya NaoGHB tuzu aglEI][Kt;a (%wt/wt) takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben mevcuttur, veya KoGHB tuzu agEllRa (%wt/wt) takriben %10, takriben %15, takriben %20, takriben Mgo(GHB)2 tuzunun aglîllllîga (%wt/wt) takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben %20, takriben %25, veya takriben %30 oranIa mevcuttur, veya Ca-(GHB)2 tuzu aglHHlZga (%wt/wt) takriben %20, takriben %25, takriben %30, mevcuttur, veya NaoGHB tuzu agElHZÇa (%wt/wt) takriben %5 ila takriben %40 oran-a mevcuttur, KoGHB tuzu aglîHlEta (%wt/wt) takriben %10 ila takriben %40 oranIa mevcuttur, Mgo(GHB)2 tuzu aglElllKÇa (%wt/wt) takriben %5 ila takriben %30 oranIa mevcuttur, ve Cao(GHB)2 tuzu aglEHllZÇa (%wt/wt) takriben %20 ila takriben %80 oranIa mevcuttur, veya NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 tuzlarßßislýla aglîlllKÇa takriben %8 : Na-GHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarBsßsMa aglEIlllZÇa takriben %29 : NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 tuzlarllelüsEla aglîlllEça takriben %8 :
4. Karm NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'den olusan gruptan seçilen tuzlarI herhangi üçünü içerdigi istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, burada opsiyonel olarak karlSEli Na-GHB, K-GHB, ve Ca-(GHB)2'yi içermektedir, burada opsiyonel olarak Na-GHB tuzu aglElllKça (%wt/wt) takriben %5 ila takriben takriben %80 oranIa mevcuttur veya NaoGHB, K-GHB, ve Cao(GHB)2 tuzlarüsüislýla aglHllKga (%wt/wt) takriben %11 :
5. KarlglEiI KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2'yi Içerdigi istem 4'e göre farmasötik bilesim burada opsiyonel olarak KoGHB tuzu aglEIJEa takriben %10 ila takriben %50 oranütla mevcuttur, Mgo(GHB)2 tuzu aglElllKça takriben %20 ila takriben %60 oranlEUa mevcuttur, ve Ca-(GHB)2 tuzu aglEIllEça takriben %10 ila takriben %40 oranlEUa mevcuttur, veya burada K-GHB, Mgo(GHB)2 ve Cao(GHB)2 tuzlarlîsllßslîla aglEllllZça takriben %33 : %42
6. Takriben 500 mg/mL'Iik GHB tuzlarEkarElEhII sulu solüsyonunu içeren istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, burada bilesim takriben 7.0 ila takriben 9.0 pH degerine sahiptir; bilesim kimyasal olarak kararlElve mikrobiyal büyümeye karsEIdirençlidir; ve bilesim koruyucu madde içermez, burada opsiyonel olarak bilesim takriben 7.0, takriben 7.1, takriben 7.2, takriben 7.3, sahiptir veya ila takriben 8.5, veya takriben 7.5 ila takriben 9.0 pH degerine sahiptir, veya burada bilesim takriben 7.3 ila takriben 8.5 pH degerine sahiptir.
7. Istem 6'ya göre farmasötik bilesim olup, burada bilesim ilaveten bir pH ayarlama veya burada opsiyonel olarak pH ayarlama veya tampon maddesi, bir asittir, burada opsiyonel olarak asit, bir inorganik asit veya organik asittir, veya burada asit, malik asit, sitrik asit, asetik asit, borik asit, Iaktik asit, hidroklorik asit, fosforik asit, sülfürik asit, sülfonik asit ve nitrik asitten olusan gruptan seçilmektedir, burada asit, malik asittir.
8. Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, bilesim SEEI formülasyon seklinde formüle edilmektedir, burada opsiyonel olarak formülasyon kimyasal olarak kararlÜ/e mikrobiyal büyümeye karsmirençlidir ve burada formülasyon koruyucu madde içermektedir, burada opsiyonel olarak gamma-bütirolaseton (GBL) seviyesi formülasyonun %O,1 veya daha azIIB
9. Istem 8'e göre farmasötik bilesim olup, oral yolla uygulama için uygundur, veya ilaveten bir aroma maddesini içermektedir ya da tekli veya çoklu dozaj rejiminde uygulanmak için uygundur.
10. Narkolepsi teshisi konmus bir hastada katapleksi veya gündüz uyku halinin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanl için istemler 8 veya 9'a göre farmasötik bilesim olup, burada yöntem farmasötik bilesimin uygulanmaslüçermektedir, burada opsiyonel olarak farmasötik bilesim çoklu dozaj rejiminde hastaya oral yolla uygulanmak içindir ve asag-ki adnlarliilsermektedir: (i) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramllEl GHB tuz karEEMEUan olusan birinci dozu saglamak amaclýla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarElkarlSlmIEI içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramlllZl GHB tuz karlglmian olusan ikinci dozu saglamak amaclîla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarElkarlSlEtIEl içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmasüve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasÇlveya burada farmasötik bilesim çoklu dozaj rejiminde hastaya oral yolla uygulanmak içindir ve asaglîîaki adIilarEiçermektedir: (i) takriben 1,0 ila takriben 4,5 gramlllZJ GHB tuz karEIElilEUan olusan birinci dozu saglamak amaclîila takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarükarlglînillîl içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 1,0 ila takriben 4,5 gramlllZl GHB tuz karlSlEiIan olusan Ikinci dozu saglamak amaclýla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarElkarElEiiIEl içeren bir sulu solüsyonun bir 5qu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmasElve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasü
11.Farmasötik bilesimin çoklu dozaj rejiminde hastaya oral yolla uygulanmak için, GHB'ye duyarlEbir durumun tedavi edilmesine yönelik yöntemde kullanIi için istem 8 veya 9'a göre farmasötik bilesim olup, burada yöntem durumdan etkilenmis bir hastaya farmasötik bilesimin uygulanmasi!] içermektedir, durumun ûbromiyalji, apne, uyku süresi bozukluklarÇlnarkoIepsi, katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarIIB1a, uykusuzluk ve nokturnal myoklonustan olusan gruptan seçilmektedir; burada opsiyonel olarak farmasötik bilesimin çoklu dozaj rejiminde hastaya oral yolla uygulanmak içindir ve asag-ki adllarlîçermektedir: (i) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramllEJ GHB tuz karlgîniian olusan birinci dozu saglamak amaclîla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarükarlglînillîl içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramlllZJ GHB tuz karlgînlian olusan ikinci dozu saglamak amaclîla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarlZlkarElEilIEl içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) duruma sahip bir hastaya ilk uyku baslanglElEUan bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmaslsîlve (iv) duruma sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasüveya burada opsiyonel olarak farmasötik bilesimin çoklu dozaj rejiminde hastaya oral yolla uygulanmak içindir ve asaglki adIiIarEiçermektedir: (i) takriben 1,0 ila takriben 4,5 graml[lZJ GHB tuz karßlEiIan olusan birinci dozu saglamak amaclîla takriben 500 mg/mL GHB tuzlarElkarlSIEJiIEliçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 1,0 ila takriben 4,5 gramlllZl GHB tuz karElEilEblan olusan ikinci dozu saglamak amaclýla takriben 500 mg/mL GHB tuzlarElkarlSlEiiIDiçeren bir 5qu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) duruma sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmaslîlve (iv) duruma sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasEl
12.Narkolepsi teshisi konmus hastaya aynüamanda yüksek tansiyon, kalp hastallglüböbrek hastallgllîteshisi konuldugu veya felç riski tasllgllîlstem 10 veya 11'e göre kullanIi için farmasötik bilesim.
13.Istem 1'e göre farmasötik bilesimin yapilBwalela yönelik yöntem olup, burada gamma- bütirolasetonun (GBL) sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit ve kalsiyum hidroksitten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla bazla reaksiyona sokulmaktadB burada opsiyonel olarak reaksiyon tek bir kapta gerçeklestirilmektedir, veya burada reaksiyon birden fazla kapta gerçeklestirilmektedir ve sonrasIia ürün birlestirilmektedir.
14.Istemler 8 veya 9'a göre farmasötik bilesim olup, narkolepsi teshisi konmus bir hastada katapleksi veya gündüz uyku halinin tedavi edilmesine yönelik yöntemde kullanIi içindir, GHB'ye duyarIIZbir durumun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanIi içindir, burada durum fibromiyalji, apne, uyku süresi bozukluklarÇl narkolepsi, katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarilBwa, uykusuzluk ve nokturnal myoklonustan olusan gruptan seçilmektedir.
15.Nark0lepsi teshisi konmus hastaya aynüamanda yüksek tansiyon, kalp hastallglÇIböbrek hastallglîlleshisi konuldugu veya felç riski tasI[gl|]lstem 14'e göre kullanIi için farmasötik bilesim.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261737695P | 2012-12-14 | 2012-12-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201802271T4 true TR201802271T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=49596603
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/02271T TR201802271T4 (tr) | 2012-12-14 | 2013-12-13 | Gamma-hidroksibütirat bileşimleri ve bu bileşimlerin hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US8591922B1 (tr) |
EP (3) | EP2931268B1 (tr) |
JP (1) | JP6215347B2 (tr) |
KR (1) | KR102180343B1 (tr) |
CN (1) | CN105025892B (tr) |
AU (1) | AU2013359114B2 (tr) |
BR (1) | BR112015014007A2 (tr) |
CA (1) | CA2894876C (tr) |
CY (2) | CY1119918T1 (tr) |
DK (2) | DK3335709T3 (tr) |
ES (2) | ES2660056T3 (tr) |
HK (1) | HK1215181A1 (tr) |
HR (1) | HRP20201685T1 (tr) |
HU (1) | HUE051060T2 (tr) |
IL (1) | IL239355A (tr) |
IN (1) | IN342829B (tr) |
LT (1) | LT3335709T (tr) |
MX (1) | MX366681B (tr) |
NO (1) | NO3027826T3 (tr) |
PL (1) | PL2931268T3 (tr) |
PT (2) | PT3335709T (tr) |
SG (1) | SG11201504637TA (tr) |
SI (1) | SI3335709T1 (tr) |
TR (1) | TR201802271T4 (tr) |
TW (2) | TWI681770B (tr) |
WO (1) | WO2014093791A1 (tr) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120076865A1 (en) | 2010-03-24 | 2012-03-29 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances |
US8591922B1 (en) | 2012-12-14 | 2013-11-26 | Jazz Pharmacuticals, Inc. | Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders |
US9050302B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-06-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters |
US10398662B1 (en) | 2015-02-18 | 2019-09-03 | Jazz Pharma Ireland Limited | GHB formulation and method for its manufacture |
ES2930848T3 (es) | 2015-09-23 | 2022-12-22 | Xwpharma Ltd | Profármacos de ácido gamma-hidroxibutírico, composiciones y usos de los mismos |
FR3049463B1 (fr) | 2016-04-01 | 2019-07-05 | Debregeas Et Associes Pharma | Doses unitaires a liberation immediate de ghb ou de l'un de ses sels therapeutiquement acceptables administrees par voie orale et leur utilisation pour maintenir l'abstinence alcoolique |
UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11000498B2 (en) | 2016-07-22 | 2021-05-11 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US20180263936A1 (en) * | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders |
WO2019126214A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Tris Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition comprising ghb gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release |
US11666546B2 (en) | 2017-12-18 | 2023-06-06 | Tris Pharma, Inc | GHB pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system |
WO2019126218A1 (en) | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Tris Pharma, Inc. | Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release |
AU2019383389A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-05-06 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Alcohol-resistant drug formulations |
CA3127871A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
US20210186907A1 (en) * | 2019-12-24 | 2021-06-24 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Ghb dosing |
TW202139986A (zh) * | 2020-02-21 | 2021-11-01 | 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司 | 治療原發性嗜睡症之方法 |
WO2022020621A1 (en) | 2020-07-24 | 2022-01-27 | XWPharma Ltd. | Pharmaceutical compositions and pharmacokinetics of a gamma-hydroxybutyric acid derivative |
JP2023544420A (ja) | 2020-10-05 | 2023-10-23 | エックスダブリューファーマ リミテッド | ガンマ-ヒドロキシ酪酸誘導体の調節放出組成物 |
WO2022076824A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Sodium oxybate to treat idiopathic hypersomnia |
AU2021362222A1 (en) | 2020-10-16 | 2023-06-01 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Treatment methods using ghb |
JP2024511991A (ja) | 2021-03-19 | 2024-03-18 | エックスダブリューファーマ リミテッド | ガンマ-ヒドロキシ酪酸誘導体の組み合わされた放出製剤の薬物動態 |
AU2022246286A1 (en) * | 2021-03-20 | 2023-09-07 | Alkem Laboratories Limited | A process for the preparation of mixed oxybate salts and polymorphs thereof |
US11877992B1 (en) | 2021-06-07 | 2024-01-23 | Kelly Kathleen Spinelli | Gamma-hydroxybutyrate salts for the treatment of learning disorders |
US11877993B1 (en) | 2021-06-23 | 2024-01-23 | Kelly Kathleen Spinelli | Gamma-hydroxybutyrate salts for the treatment of psychological disorders |
EP4415701A1 (en) | 2021-10-11 | 2024-08-21 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Method of administering oxybate |
WO2023135150A1 (en) | 2022-01-11 | 2023-07-20 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Method of administering oxybate |
US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
WO2023205245A1 (en) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | Zevra Therapeutics, Inc. | Gamma-hydroxybutyrate delivering compounds and processes for making and using them |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB922029A (en) | 1960-05-19 | 1963-03-27 | Equilibre Biolog L | Therapeutic composition |
US4374441A (en) | 1980-05-23 | 1983-02-22 | Book Covers, Inc. | Method of making a book cover and pocket element therefor |
ZA814854B (en) | 1980-07-17 | 1982-07-28 | J Klosa | Nonhygroscopic salts of 4-hydroxybutryric acid, methods of their production and pharmaceutical preparations containing these salts |
EP0044801B1 (de) | 1980-07-17 | 1984-02-15 | Josef Dr. Klosa | Nichthygroskopische Salze der 4-Hydroxybuttersäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel |
EP0235408B1 (en) | 1984-08-06 | 1991-01-09 | The University Of Toronto Innovations Foundation | Pharmaceutical composition and treatment |
US4738985A (en) | 1986-03-19 | 1988-04-19 | The University Of Toronto Innovations Foundations | Pharmaceutical composition and treatment |
IT1217783B (it) | 1988-06-03 | 1990-03-30 | Farmaceutico Ct S R L Lab | Impiego di salo dell,acido gamma idrossi butirrico per la preparazione di composizioni farmaceutiche adatta ad essereimpiegate nella terapia dell,alcolismo e composizioni relative |
JP2564690B2 (ja) | 1990-06-14 | 1996-12-18 | 三省製薬 株式会社 | メラニン生成抑制外用剤 |
DE4113984C2 (de) | 1991-04-29 | 2002-05-08 | Koehler Chemie Dr Franz | Salze der 4-Hydroxy-Buttersäure |
IT1271403B (it) | 1993-03-26 | 1997-05-28 | Ct Lab Farm Srl | Sali dell'acido gamma-idrossibutirrico ad attivita' ansiolitica e per il trattamento degli stati depressivi |
IT1266565B1 (it) | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico. |
US5840331A (en) | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Arch Development Corporation | Use of γ-hydroxybutyrate for the stimulation of sleep-related secretion growth hormone and prolactin |
IT1283782B1 (it) | 1996-08-09 | 1998-04-30 | Ct Lab Farm Srl | Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze,ed in particolare sell'alcolismo |
US6495598B1 (en) | 1997-04-22 | 2002-12-17 | Ophtecs Corporation | Perfusate preparation for ophthalmic operation |
US5990162A (en) | 1997-08-29 | 1999-11-23 | Orphan Medical, Inc. | Method for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
EP1140061B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-02 | Orphan Medical Inc. | Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy |
AU2001291173A1 (en) | 2000-09-22 | 2002-04-02 | Orphan Medical, Inc. | Gamma-hydroxybutyrate compositions containing carbohydrate, lipid or amino acid carriers |
FR2817256B1 (fr) | 2000-11-27 | 2005-07-15 | Univ Pasteur | Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques |
WO2006124609A2 (en) * | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Joseph Johnson | Methods and compositions for treating arg |
US8778398B2 (en) * | 2008-11-04 | 2014-07-15 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate |
US8771735B2 (en) | 2008-11-04 | 2014-07-08 | Jazz Pharmaceuticals, Inc. | Immediate release dosage forms of sodium oxybate |
US8410304B2 (en) | 2009-04-15 | 2013-04-02 | Norac Pharma | Process for preparing gamma-hydroxybutyrate |
EP2566462B1 (en) * | 2010-05-04 | 2020-07-08 | Jazz Pharmaceuticals Inc. | Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate |
US8591922B1 (en) | 2012-12-14 | 2013-11-26 | Jazz Pharmacuticals, Inc. | Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders |
US9050302B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-06-09 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters |
US20180263936A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders |
-
2013
- 2013-01-11 US US13/739,886 patent/US8591922B1/en active Active
- 2013-10-03 US US14/045,673 patent/US9132107B2/en active Active
- 2013-12-13 ES ES13863231.0T patent/ES2660056T3/es active Active
- 2013-12-13 CN CN201380072864.8A patent/CN105025892B/zh active Active
- 2013-12-13 PT PT172025488T patent/PT3335709T/pt unknown
- 2013-12-13 WO PCT/US2013/074954 patent/WO2014093791A1/en active Application Filing
- 2013-12-13 LT LTEP17202548.8T patent/LT3335709T/lt unknown
- 2013-12-13 PL PL13863231T patent/PL2931268T3/pl unknown
- 2013-12-13 EP EP13863231.0A patent/EP2931268B1/en active Active
- 2013-12-13 BR BR112015014007A patent/BR112015014007A2/pt active Search and Examination
- 2013-12-13 IN IN3943CH2015 patent/IN342829B/en unknown
- 2013-12-13 ES ES17202548T patent/ES2827005T3/es active Active
- 2013-12-13 CA CA2894876A patent/CA2894876C/en active Active
- 2013-12-13 TW TW106143923A patent/TWI681770B/zh active
- 2013-12-13 MX MX2015007531A patent/MX366681B/es active IP Right Grant
- 2013-12-13 KR KR1020157018947A patent/KR102180343B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-13 JP JP2015547980A patent/JP6215347B2/ja active Active
- 2013-12-13 HU HUE17202548A patent/HUE051060T2/hu unknown
- 2013-12-13 AU AU2013359114A patent/AU2013359114B2/en active Active
- 2013-12-13 DK DK17202548.8T patent/DK3335709T3/da active
- 2013-12-13 EP EP17202548.8A patent/EP3335709B1/en active Active
- 2013-12-13 SG SG11201504637TA patent/SG11201504637TA/en unknown
- 2013-12-13 DK DK13863231.0T patent/DK2931268T3/en active
- 2013-12-13 TW TW102146274A patent/TWI639425B/zh active
- 2013-12-13 PT PT138632310T patent/PT2931268T/pt unknown
- 2013-12-13 TR TR2018/02271T patent/TR201802271T4/tr unknown
- 2013-12-13 EP EP20190343.2A patent/EP3799867A1/en active Pending
- 2013-12-13 SI SI201331802T patent/SI3335709T1/sl unknown
-
2014
- 2014-02-04 US US14/172,751 patent/US8901173B2/en active Active
- 2014-07-22 NO NO14741895A patent/NO3027826T3/no unknown
-
2015
- 2015-06-11 IL IL239355A patent/IL239355A/en active IP Right Grant
- 2015-08-07 US US14/821,384 patent/US9555017B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-18 HK HK16103210.0A patent/HK1215181A1/zh unknown
- 2016-12-20 US US15/385,447 patent/US10195168B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-14 CY CY20181100181T patent/CY1119918T1/el unknown
- 2018-12-21 US US16/230,460 patent/US10675258B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-12 US US15/930,295 patent/US11554102B2/en active Active
- 2020-10-19 HR HRP20201685TT patent/HRP20201685T1/hr unknown
- 2020-11-02 CY CY20201101030T patent/CY1123498T1/el unknown
-
2021
- 2021-09-20 US US17/479,886 patent/US20220000815A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-06-30 US US18/346,015 patent/US20240156759A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TR201802271T4 (tr) | Gamma-hidroksibütirat bileşimleri ve bu bileşimlerin hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı. | |
US11426373B2 (en) | Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders | |
CN102988291A (zh) | 一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液组合物及其制备方法 | |
CN106715421A (zh) | 用于治疗hiv相关病症的方法和组合物 | |
WO2015131421A1 (zh) | 一种高硒含量硒化茶多酚制剂 | |
CN107898809A (zh) | 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法 |