TR201802271T4 - Gamma-hidroksibütirat bileşimleri ve bu bileşimlerin hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı. - Google Patents

Gamma-hidroksibütirat bileşimleri ve bu bileşimlerin hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı. Download PDF

Info

Publication number
TR201802271T4
TR201802271T4 TR2018/02271T TR201802271T TR201802271T4 TR 201802271 T4 TR201802271 T4 TR 201802271T4 TR 2018/02271 T TR2018/02271 T TR 2018/02271T TR 201802271 T TR201802271 T TR 201802271T TR 201802271 T4 TR201802271 T4 TR 201802271T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
ghb
salt
salts
pharmaceutical composition
acid
Prior art date
Application number
TR2018/02271T
Other languages
English (en)
Inventor
P Allphin Clark
Desjardin Michael
Original Assignee
Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49596603&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201802271(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd filed Critical Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd
Publication of TR201802271T4 publication Critical patent/TR201802271T4/tr

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Burada karışık gamma-hidroksibütirat (GHB) tuzlarını içeren farmasötik bileşimler ve formülasyonlar sağlanmaktadır. Aynı zamanda burada, farmasötik bileşimlerin ve formülasyonların yapılmasına yönelik yöntemler ve apne, uyku süresi bozuklukları, narkolepsi, katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarılma, uykusuzluk ve nokturnal myoklonus gibi uyku bozukluklarının tedavisinde bunların kullanılmasına yönelik yöntemler sağlanmaktadır.

Description

TEKNIK ALAN Burada, gamma-hidroksibütirat (GHB) tuzlarlüçeren farmasötik bilesimler ve formülasyonlar saglanmaktadlE Tercih edilen bir yapllândIElnada, tuzlar, birden fazla katyon tipini kapsamaktadB Aynüamanda burada farmasötik bilesimlerin ve formülasyonlar. yaplßialela yönelik yöntemler ve bunlar. fibromiyalji ve uyku bozukluklarülahil hastalllZlarI tedavisi Için kullanllüiasl yönelik yöntemler saglanmaktadlü Bu tür uyku bozukluklarlZlapne, uyku süresi bozukluklarü narkolepsi, katapleksi, uyku felci, hipnogojik halüsinasyon, uykuda uyarllIha (seksomanya), uykusuzluk, ve nokturnal myoklonus hastaIlKlarIEiçermektedir. 3.ÖNCEKI TEKNIK AynEtamanda "oksibat" olarak da bilinen gamma-hidroksibütirat (GHB), birçok insan vücut dokusunda bulunan hipnotik özelliklere sahip bir endojen bilesiktir. GHB, örnegin memelilerin beyin dokularIa ve diger dokularIda mevcut olmaktadIB Beyinde, en yüksek GHB konsantrasyonu, hipotalamus ve bazal ganglionda bulunmakta ve GHB'nin bir nörotransmitter olarak islev gördügü kabul edilmektedir (Bkz. Snead ve Morley, 1981, Brain Res. 227(4): 579-89). GHB'nin nörofamakolojik etkileri, beyindeki asetilkolin artlglarlElÇlbeyindeki dopamin artlglarIÇlGABA-ketoglutarat transaminaz inhibisyonu ve glukoz kullanIiII bastlüüiasllîl içermekte, ancak beyindeki oksijen tüketimini içermemektedir. GHB tedavisi, narkolepsi, diger bir ifadeyle gündüz uyku hali, katapleksi, uyku felci ve hipnagojik halüsinasyonlarl belirti ve semptomlarlülîbüyük ölçüde azaltmaktadlEl Buna ek olarak, GHB, toplam uyku süresini ve REM uykusunu arttlîilnakta, REM gecikmesini azaltmakta, uyku apnesini Piyasada Xyrem® markaslîla satliân sodyum oksibat (NaoGHB), narkolepsiye sahip hastalarda gündüz aslBlliyku hali ve katapleksinin tedavi edilmesi konusunda onaylanmlgtlü AynEl zamanda Na-GHB'nin fibromiyalji sendromuna sahip hastalarda fonksiyonun vd., 2009, Arthritis. Rheum. 60: 299), ve Parkinson hastaligi. sahip hastalarda gündüz aslElEl uyku hali ve yorgunlugun hafifletilmesinde, myoklonus ve esansiyel tremorun gelistirilmesinde ve tardif diskinezi ve bipolar bozuklugun azaltHB1asIa etkili oldugu rapor Narkolepsiye sahip hastalarda kullanllân Xyrem®, yüksek ilaç seviyelerini gerektiren kronik olarak kullaniiân bir üründür. Ilaçtan alin sodyum miktarü hastalarI diyetli tuz aIiIEi çarplîllbir sekilde arttlElnakta ve bu da yüksek tansiyonu, kalp hastalEglÇlböbrek hastaligilîrhlan ve felç riski taslýbn hastalar için Istenmeyen bir durum olmaktadE Ilaveten, reçetede belirtildigi gibi kullanI[glIa olan genel güvenlik kaydII aksine, Xyrem® ürününün yanllgl kullanl ve baglEiEJ riskleri bulunmakta ve bu riskler, nöbet, bilinç kayblZlkoma ve ölüm gibi ciddi tlEbi sorunlara sebep olabilmektedir (örnegin, bkz. 021196 sayHJDNDA'ya iliskin NaiGHB'nin dlglEUa diger GHB tuzlarEüzerinde çok az arastHna yapilmg olmakla birlikte birden çok tuzun herhangi bir kombinasyonu hakkIEUa bilgi bulunmamaktadlîl(bkz. örnegin, Forensic science International 216: 158-162).
Dolayiîlýla, özellikle yüksek tansiyon, kalp hastallgiÇl böbrek hastal[gil:bulunan ve felç riski taslýhn hastalarda sodyumun istenmeyen yan etkilerini asgari seviyeye indiren ve yine de diger tuzlarI mevcudiyetinden ek saglilZJfaydalarlîdyardlimsaglayan GHB formülasyonlar. yönelik bir ihtiyaç bulunmaktadlü Bu tür modiûye edilmis formülasyonlarI hastalara güvenli, etkili ve tutarlEdozlar saglamak amacma iyi çözünebilirlik, kararlÜJKI ve saflllg saglamasB/e aynlîtamanda kabul edilebilir farmakodinamik ve farmakokinetik özellikler sergilemesi arzu edilebilmektedir. 4.BULU UN KISAA IKLAMASI Burada, GHB'ye yan[El verebilen durumlariüi, örnegin fibromiyalji ve apne, uyku süresi bozukluklarlZl narkolepsi, katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarllüia, uykusuzluk ve nokturnal myoklonus gibi uyku bozukluklarII tedavisinde kullanlSlElolan gamma-hidroksibütirat (GHB) tuzlarIEiçeren farmasötik bilesimler saglanmaktadlB Belirli yapllândlüinalarda, burada saglanan farmasötik bilesimler, sodyum içerigi bak“an indirgenmekte ve bu da bu bilesimleri hipertansiyon, kalp hastaligiüleya böbrek hastaligllîhlan veya felç riski taslýlan hastalarItedavi edilmesi için özellikle uygun kHBîaktadlÜ Bir yönde, burada GHB tuzlarII bir karlgßllîiçeren farmasötik bilesimler saglanmakta, burada karlgEi, hidroksibütirat sodyum tuzu (Na-GHB), gamma-hidroksibütirat potasyum tuzu (KoGHB), gamma-hidroksibütirat magnezyum tuzu (Mgo(GHB)2), ve gamma- hidroksibütirat kalsiyum tuzundan olusan gruptan seçilen iki veya daha fazla tuz içermektedir Belirli yapllând [Binalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'yi içermektedir. Belirli yapüândlîilnalarda, NaoGHB tuzu, aglEl][Ei;a takriben (wt/wt) %5 ila takriben %35 ila takriben %40 oranIa mevcut olmaktadlEI Belirli yapilândlElnalarda, NaoGHB tuzu, aglEliiKça takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben %20, takriben yapllândlEinalarda, KoGHB tuzu, aglîllllîba takriben %10 ila takriben %15, takriben %15 ila ila takriben %35 veya takriben %35 ila takriben %40 oranIa mevcut olmaktadB Belirli yapllândünalarda, KoGHB tuzu, agElillZça takriben %10, takriben %15, takriben %20, takriben %25, takriben %30, takriben %35 veya takriben %40 oranIa mevcut olmaktadlîl Belirli yapHândlElnalarda, Mgo(GHB)2 tuzu, aglEliHZça takriben %5 ila takriben %10, takriben takriben %25 ila takriben %30 oranIa mevcut olmaktadB Belirli yapilândünalarda, Mgo(GHB)2, aglîllüîça takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben %20, takriben yapliândlElnalarda, Cao(GHB)2 tuzu, aglEIllEça takriben %20, takriben %25, takriben %30, takriben %65, takriben %70, takriben %75 veya takriben %80 oranIda mevcut olmaktadlEl Belirli yapilândünalarda, Na-GHB tuzu, agEHlEga takriben %5 ila takriben %40 oranIa mevcut olmakta, K-GHB tuzu, agIEJIKÇa takriben %10 ila takriben %40 oranlEUa mevcut olmakta, Mg-(GHB)2 tuzu aglEIllKga takriben %5 ila takriben %30 oranIia ve Ca-(GHB)2 tuzu, aglEHiEça takriben %20 ila takriben %80 oranIda mevcut olmaktadIEl Belirli yapllând lîrlnalarda, Na-GHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2 tuzlarÇlagEHHZta takriben %8 : mevcut olmaktadIEl Belirli yapUândHnalarda, Na-GHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 tuzlarÇlaglEIlUZba takriben %8 : %23 : %21 : %48 orania mevcut olmaktadlEl Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, KiGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'den olusan gruptan seçilen üç tuzun herhangi birinin karlglmlübermektedir Belirli yapüândlülnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, K-GHB, ve Ca-(GHB)2'yi içermektedir.
Belirli yapilândlîilnalarda, Na-GHB tuzu, aglElliKça takriben %5 ila takriben %40 oranIa mevcut olmakta, KoGHB tuzu, aglEHlEça takriben %10 ila takriben %40 oranla mevcut olmakta, ve Cao(GHB)2 tuzu, aglElllKça takriben %20 ila takriben %80 oranIEUa mevcut olmaktadü Belirli yapilândlElnalarda, sßsMa Na-GHB, KoGHB, ve Ca-(GHB)2 tuzlarüag Ellllîça takriben %11 : %39 : %50 oranIa mevcut olmaktadlEl Belirli yapllândIElnalarda, farmasötik bilesim, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarIEI içermektedir Belirli yapllândlülnalarda, KoGHB tuzu, aglElllKÇa takriben %10 ila takriben %50 oranIa mevcut olmakta, Mg-(GHB)2 tuzu, aglîllilzça takriben %20 ila takriben %60 oranlEUa mevcut olmakta ve Cao(GHB)2 tuzu ise agülllîça takriben %10 ila takriben %40 oranlElda mevcut olmaktadß Belirli yapüândünalarda, slßslýla K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarÇlaglHliEga takriben %33 : %42 : %25 oranIa mevcut olmaktadlEl Belirli yapllândIElnalarda, farmasötik bilesim, takriben 500 mg/mL miktarIa GHB tuz karlgIEliII sulu solüsyonunu içermekte, burada bilesim, takriben 7.0 ila takriben 9.0 pH degerine sahip olmakta, burada bilesim, kimyasal olarak kararlEl/e mikrobiyal büyümeye dirençli olmakta ve burada bilesim, koruyucu içermemektedir. Belirli yapHândlîilnalarda, takriben 8.9, veya takriben 9.0 pH degerine sahip olmaktadlEl Belirli yapüândlülnalarda, 8.5, veya takriben 7.5 ila takriben 9.0 pH degerine sahip olmaktadlü Belirli yapHândlElnalarda, bilesim, takriben 7.3 ila takriben 8.5 pH degerine sahip olmaktadlü Belirli yapllândülnalarda, farmasötik bilesim, ilaveten bir pH ayarlama ve tampon maddesini içermektedir. Belirli yapilândünalarda, pH ayarlama veya tampon maddesi bir asittir. Belirli yapllând Hnalarda asit, bir inorganik asit veya bir organik asittir. Belirli yapüândünalarda asit, malik asit, sitrik asit, asetik asit, borik asit, Iaktik asit, hidroklorik asit, fosforik asit, sülfürik asit, sülfonik asit ve nitrik asitten olusan gruptan seçilmektedir. Belirli yapllândlîrlnalarda, asit, malik asittir.
Belirli yapllândlEnalarda, farmasötik bilesim, slîEformülasyon seklinde formüle edilmektedir.
Belirli yapllândlElnalarda, formülasyon, kimyasal olarak kararlü/e mikrobiyal büyümeye karslîl dirençli olmakta ve koruyucu madde içermemektedir. Belirli yapllândlîilnalarda, gamma- bütirolaseton seviyesi (GBL), formülasyonun %0,1'i veya daha azIZIolmaktadIE Belirli yapllândünalarda, formülasyon, oral uygulama için uygundur. Belirli yapllânlelnalarda, formülasyon, ilaveten bir aroma maddesini içermektedir. Belirli yapüândlülnalarda formülasyon, tek veya çoklu doz rejimi halinde uygulanmaktadE Diger yönlerde, burada açllZlanan farmasötik bilesimlerin veya formülasyonlarl uygulanmasIEigeren tedavi yöntemleri burada saglanmaktadE Belirli yapllândlüinalarda, yöntem, narkolepsi teshisi konmus bir hastada katapleksi veya gündüz uyku halini tedavi etmektedir. Belirli yapüândlîilnalarda yöntem, GHB'ye yan[E| verebilen durumlarlZl örnegin fibromiyalji ve apne, uyku süresi bozukluklarÇl narkolepsi, katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarllBia, uykusuzluk ve nokturnal myoklonus gibi uyku bozukluklarIEtedavi etmektedir. Belirli yapllândlElnalarda, narkolepsi teshisi konmus hastada, aynlZlzamanda yüksek tansiyon, kalp hastal[glü böbrek hastal[g]|:l teshisi konmus olmakta veya bu hasta felç riski taslaktadEl Belirli yapllândlünalarda, yöntem, birden fazla dozaj rejimi halinde formülasyonun oral yolla uygulanmasIEitermektedir. Belirli yapilândlünalarda, çoklu dozaj rejimi: (i) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramlllîltuz karElEliIdan olusan birinci dozu saglamak amaciyla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarEkarlSEilElüçeren bir 5qu solüsyonun bir 5qu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramlllZJtuz karlgmhîdan olusan ikinci dozu saglamak amacüla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarEkarlglEliIlZlçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmasü ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslanglElEUan sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmaslüçermektedir.
Belirli yapElândlElnalarda, çoklu dozaj rejimi: (i) takriben 1,0 ila takriben 4,5 graml[lZl tuz karlglEliIan olusan birinci dozu saglamak amaclýla takriben 500 mg/mL gamma- hidroksibütirat tuzlarEkarElEiiIlZiçeren bir 5qu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 1,0 ila takriben 4,5 gramllEI tuz karlglmian olusan ikinci dozu saglamak amacls-Lla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarElkarEEilIEliçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmaslîl ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasllîçermektedir.
Diger yönlerde, burada açlEIanan farmasötik bilesimlerin yapllîhasl yönelik yöntemler, burada saglanmaktadlB Belirli yapüândüinalarda, bilesimlerin yapHBIas- yönelik yöntem, örnegin GBL'nin sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit ve kalsiyum hidroksitten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla bazla reaksiyona sokulmasIEl içermektedir. Belirli yapllândlElnalarda, reaksiyon, tek bir kapta gerçeklestirilmektedir. Belirli yapllândßinalarda, reaksiyon islemi, birden çok kapta gerçeklestirilmekte ve daha sonra ürün kombine edilmektedir.
. SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI SEKIL 1, Salin, Xyrem® solüsyonu (Sodyum Oksibat), ve slBislýla Örnekler 1 ile 5'te açlEIanan tuz KarEElilarElA ve G'ye iliskin CD-l farelerindeki gastrointestinal motilite çal @nas sonuçlarßagla ma ktad lü 6.1 TANIMLAR Burada kullan.[glEgibi, “gamma-hidroksibütirat” (GHB) veya “oksibat” terimi, negatif yüklü veya anyonik biçimli (konjugat bazDZIgamma hidroksibütirik asidi ifade etmektedir. Kuramla sllülllallümakslîlül, GHB'nin asagIki yaplýla sahip olduguna inanllBiaktadlB Burada kullan-[glEl gibi, "gamma-hidroksibütirik asit” terimi, protonlanmlgl gamma- hidroksibütirat biçimini (konjugat asidi) ifade etmektedir. Kuramla sIlEleaIlErnakslZE, gamma-hidroksibütirik asidin asaglki yaplýla sahip olduguna inanilBwaktadlE Burada kullanIIglEgibi, “sodyum gamma-hidroksibütirat" (NaoGHB) veya “sodyum oksibat" (Na-oksibat) terimleri, 126.09'Iuk molekül aglîliiglEa sahip gamma-hidroksibütirik asidin sodyum tuzu biçimini ifade etmektedir. Herhangi bir kuramla sIlEllERallEmaksElEl, NaoGHB'nin asagldhki yaplýla sahip olduguna inanIJEiaktadlB Burada kullanIigiÜgibi, “potasyum gamma-hidroksibütirat” (K-GHB) veya “potasyum oksibat” (Kooksibat) terimi, 142.19'Iuk molekül aglElllg]- sahip gamma-hidroksibütirik asidin potasyum tuzu biçimini ifade etmektedir. Herhangi bir kuramla lellHlEllallEmakslZE, KoGHB'nin asag-ki yapma sahip olduguna inanilBiaktadlEi Burada kullanIlglEl gibi, “magnezyum gamma-hidroksibütirat" (Mg-(GHB)2) veya hidroksibütirik asidin magnezyum tuzu biçimini ifade etmektedir. Kuramla sIlEliEl kallEl'nakslîlE, Mgo(GHB)2'nin asaglki yaplîla sahip olduguna inanllBiaktadE Howx/JLM N OH en Mgmr* 'o / Burada kullanIlgElgibi, “kalsiyum gamma-hidroksibütirat” (Cao(GHB)2) veya “kalsiyum oksibat” (Ca-oksibat) terimi, 246.27'Iik molekül aglîlllglüh sahip gamma-hidroksibütirik asidin kalsiyum tuzu biçimini ifade etmektedir. Kuramla sIlEllEl kaIlEmaksEE, Cao(GHB)2Inin asaglki yaplýla sahip olduguna inanllßîaktadlü Burada kullan-[gliiibi, “gamma-bütirolaseton” (GBL) terimi, renksiz yagIEbir lesîElfade etmektedir. Kuramla sIlEllEl kallEmakslZE, GBL'nin asaglki yaplýla sahip olduguna inanilBiaktadlEl Burada kullan-[gllîgliibi, “hasta” terimi, bir memeliyi, özellikle bir insanEifade etmektedir.
Burada kullanllân “islemek”, “islenen” veya "isleme/islem" terimleri, bir hastallglI ve/veya ilgili semptomlari. hafifletilmesi veya ortadan kaIdIEllBiasEýöntemini ifade etmektedir.
Burada kullanIigiEgibi, “takriben” veya “yaklaslEi' terimi, kismen degerin nasllîlölçüldügüne veya belirlendigine bagllîblan, teknikte uzman kisiler taraflEldan belirlenen belirli bir degere iliskin kabul edilebilir bir hata anlam. gelmektedir. Belirli yapilând lElnaIarda, "takriben" veya Belirli yapllândlülnalarda, “takriben” veya “yaklasIKl' terimi, verilen bir degerin veya aral[g`lEl kapsamIa olma anlamli-la gelmektedir. eksipiyanI veya taslîlElElI diger formülasyon maddeleriyle uyumlu olmasEgerektigi ve aslEllIl derecede zararlüblmamaslîgerektigi, örnegin aktif maddenin, katyonun, tuzun, seyrelticinin, eksipiyanI veya taslýlöülül bir hayvana veya uygun oldugunda bir insana uyguland[glIa olumsuz, alerjik veya diger istenmeyen reaksiyon üretmemesi anlam. gelmektedir.
Burada kullanEIân “tuz" veya "tuzlar" terimi, bir asit ve bir bazI etkilesimi vasßslsîla olusturulan bir bilesigi ifade etmekte, asidin hidrojen atomlarIÇI bazI pozitif iyonu veya katyonuyla degistirilmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, örnegin hidroklorik veya fosforik asit gibi inorganik asitleri veya malik, asetik, oksalik, tartarik, mandelik ve benzeri gibi organik asitleri içermektedir. Olusan tuzlar, aynElzamanda örnegin sodyum, potasyum, silikat, amonyum, kalsiyum veya demir hidroksitler gibi in organik bazlar ve izopropilamin, trimetilamin, histidin, prokain ve benzeri gibi organik bazlardan türetilebilmektedir. Tercih edilen belirli yapllândlElnalarda, tuz, metal, örnegin Iityum, potasyum, sodyum veya benzeri gibi bir alkali metal, magnezyum, kalsiyum, baryum veya benzeri gibi toprak alkalin metali veya alüminyum ya da çinko olan bir inorganik bazdan olusturulmaktadlü Diger tuzlar, amonyum içerebilmektedir. Lityum, potasyum, sodyum ve benzeri gibi alkali metaller, tercihen pH ayarlama maddesi olusturmak amaclýla bir asitle birlikte kullanüâbilmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir baz ilaveli tuzlara yönelik örnekler, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit, kalsiyum hidroksit veya amonyum hidroksit ve benzeri gibi inorganik bazlardan türetilenleri içermektedir (Bkz. örnegin Berge vd., 1977, J. Pharm. Sci. 66: 1).
Burada kullanllgllîgiibi, "GHB tuzu” veya "GHB tuzlarlîlterimleri, gamma-hidroksibütirik asidin (GHB'nin konjugat asidi), örnegin NaOH, KOH, Mg(OH)2 ve Ca(OH)2, ve benzeri gibi bir bazla etkilesimi vasltâslsîla olusturulan bilesigi ifade etmekte, asidin hidrojen atomlarübazl pozitif iyonu veya katyonuyla degistirilmektedir. Bu tür tuzlar, örnegin NaoGHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2, ve benzerini içerebilmektedir. Bu tür tuzlarI katElbiçimde olabilecegi veya bu tür tuzlarI örnegin bir sulu besiyerinde çözündügünde kßnen veya tamamen solvatlanmlg biçimde olabilecegi teknikte uzman kisiler tarafli-ilan anlasllâcaktlEI Ilaveten, Cao(GHB)2 çözünebilirlik dengesine iliskin olarak asaglüh gösterildigi gibi, sulu besiyerindeki tuzun çözünebilirligine bagIEblarak, tuzun sulu besiyerinde solvatlanmE katyon(lar) ve anyon(lar) seklinde veya çökeltilmis katESekIinde mevcut olabilecegi teknikte uzman kisiler tarafIan anlasllâcaktIE anuuay. -w4h caâ . ezionsr ~ it?) drug) (sql Burada kullan-[gEgibi, “tuzlarI karlglmm veya “tuz karlglmlîl terimi, iki veya daha fazla katyonun bir bilesimde birbiriyle kombinasyon halinde mevcut oldugu GHB tuzlarIEifade etmektedir. Bu tür tuz karlgînllarüörnegin NaoGHB, KiGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca0(GHB)2'den olusan gruptan seçilen iki veya daha fazla tuzu içerebilmektedir.
Burada kullan-[glügibi “%wt/wt" (aglîlllKça yüzde) terimi, belirli bir tuzun bir tuz karlgînllEUaki normallestirilmis aglElllKl yüzdesini ifade etmektedir. Örnek bir %wt/wt hesaplamasümevcut bulusun Örnek 1'inde saglanmaktadE Burada kullan-@Egibi “%wt/wt oranlîl(aglEll@a yüzde oranDîlterimi, bir tuz karlgliîiliaki aglHllKlsa yüzde degerlerinin oranIEifade etmektedir. Örnegin, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 slgslýla aglBllKÇa %8, %32, %20 ve %40 mevcut olmasüdurumunda, karlglühdaki NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'nin aglîllüîça yüzde 0ranlÇl%8 : %32 : Burada kullan-[giEl gibi, “tampon maddesi”, diger asidik veya bazik bilesigin ilave edilmesinden sonra solüsyonun pH degerini seçilen pH degerinin yaklElIa tutmak için kullanllân bir zaylElasit veya bainfade etmektedir. Bu tür bir maddenin fonksiyonu, asitlerin veya bazlarI solüsyona ilave edilmesi durumunda pH degerindeki degisimi önlemektir. Bu tür maddeler, asitler, bazlar veya bunlari kombinasyonlarmlabilmektedir.
Burada kullan-@Egibi “ayarlama maddesi”, bir solüsyonun pH degerini seçilen pH degerine degistirmek için kullanllân bir asit veya bazElifade etmektedir. Bu tür bir maddenin fonksiyonu, asidik veya bazik bilesiklerin ilave edilmesinden sonra solüsyonun pH degerini istenen degere getirmektir.
Burada kullanIlgilIgibi, “asit” terimi, elektron çiftinde bir pay kabul eden bir maddeyi ifade etmektedir. Bu tür maddeler, malik asit, sitrik asit, asetik asit, borik asit, Iaktik asit, hidroklorik asit, fosforik asit, sülfürik asit, sülfonik asit, nitrik asit ve benzerini içermektedir.
Burada kullanllgiügibi, “baz" terimi, bir çift elektronu paylasan bir maddeyi Ifade etmektedir.
Bu tür maddeler, sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit, kalsiyum hidroksit ve benzerini içermektedir.
Burada kullan.[gll:gibi, "kimyasal olarak kararlüterimi, özellikle spesifik bir ortamda reaktif olmayan ve beklenen kullanlSIEIJKI zaman ölçeginde kullanlgllîözelliklerini tutan bir kimyasal bilesigi ifade etmektedir. Spesifik olarak, bilesigin kullanlîsllligiü hava, nem veya ED mevcudiyetinde korunmaktadlEl Bunun aksine, bilesik, spesifik bir ortam kosullarIa bozulmasüdurumunda kimyasal kararlllgllüyitirmektedir. Burada kullanllgilîlgibi belirli yapllândünalarda, "kimyasal olarak kararlüterimi, GHB'nIn bilinen veya bilinmeyen bozulma elemanlarEhalinde bozulmasüb olan mukavemet anlamlEla gelebilmektedir. Kabul edilebilir GBL seviyesi, raf ömrü belirlenmesine yönelik ICH kllâvuzlarEluyarlEkza formülasyonun Burada kullanI[g]ügibi, “mikrobiyal” terimi, tek hücre, hücre kümesi veya çok hücreli organizmayüçeren bir mikroskobik organizmayüfade etmektedir.
Burada kullan-@EgibL “mikrobiyal büyümeye dirençli” veya “mikrobiyal yüklemeye dirençli” terimi, bilesimlerin veya formülasyonlarlEl, bakteriler için 14. gündeki ilk sayIidan 1.0 log indirgemeden daha az olmamaslZil'e 28. gündeki 14 günlük sayIida hiçbir artlgolmamasüie mayalar veya küflere iliskin olarak da 14 ve 28. günlerdeki ilk hesaplanmlglsayidan hiçbir artlSlolmamaanlamlEb gelen Amerikan Glîilh ve Ilaç Dairesi ve ABD Farmakopesi tarafIan sulu bazlar veya araçlarla yapüân ürünlere iliskin olarak konulan kriterleri karslßdfglünlam. gelmektedir.
Burada kullanIIglügiibi, “koruyucu madde" terimi, gllara, farmasötik maddelere, boyalara, biyolojik numunelere, ahsaba ve benzerine mikrobiyal büyüme veya kimyasal bozulma vasßlea olusan bozulmayEbnlemek amacüa ilave edilebilen dogal olarak meydana gelen veya sentetik olarak üretilen maddeyi ifade etmektedir.
Burada kullanI[gll:lgibi, “formülasyon” terimi, burada açilZJanan bir farmasötik bilesimin kararlüle farmasötik olarak kabul edilebilir preparatIEifade etmektedir.
Burada kullanIlgiElgibi, “slîElformülasyon” terimi, su bazlljformülasyonu, özellikle sulu solüsyonda olan bir formülasyonu ifade etmektedir.
Burada kullanIlglElgibi, "katapleksi" terimi, hastanI slRllEla duygularla tetiklenen ani ve geçici kas tonu kaybßergiledigi bir durumu ifade etmektedir.
Burada kullan-[gljgibi, “gündüz uyku hali” terimi, hastanI devamllîliyku hali sergiledigi ve görünürde yeterli gece uykusu aldiEtan sonra bile siEllEla genel enerji kayblleergiledigi bir durumu ifade etmektedir.
Burada kullanligiEgibi, “narkolepsi” terimi, aslEElJyku hali ve uygunsuz zamanlardaki uyku ataklarls-Lla karakterize edilen bir kronik uyku bozuklugunu ifade etmektedir.
Burada kullanIIgiEgibi, “apne” terimi, bir hastanI dlgarln nefes allTil verme hareketini durdurdugu bir durumu ifade etmektedir.
Burada kullanIigllIgibi, “uyku süresi bozukluklarlZ] terimi, bir hastanI anormal uyku düzeni sergiledigi bir durumu ifade etmektedir. Uyku süresi bozukluklarünormal fiziksel, zihinsel ve duygusal isleyisi engelleyecek ölçüde ciddi olabilmektedir.
Burada kullanIIgiÜgibi, “uyku felci" terimi, uykuya dalan veya uykudan uyanan bir hastanI hareket edemedigi bir durumu ifade etmektedir. Bu durum, tam kas zayif]][glEiIe karakterize edilen, uykusuzluk ile dinlenme arasEUaki geçici bir durumdur.
Burada kullanIigiElgibi, “hipnagojik halüsinasyon” terimi, hastanI canlIZIhalüsinasyonlar gördügü uykusuzluk ile uyku arasIdaki geçici bir durumu ifade etmektedir.
Burada kullanIigiEgibi, “uykuda uyarilüia” terimi, hastanI uyur haldeyken cinsel iliskiye girdigi bir durumu ifade etmektedir.
Burada kullanI[gil3_gibi, “uykusuzluk” terimi, bir hastanI uykuya daima ve uykuyu sürdürme konusunda zorluklarla karsüâstlgllîibir durumu Ifade etmektedir.
Burada kullanIEglügJibi, “nokturnal myoklonus” terimi, bir hastanI uyku süsua veya hatta bazen bir nöbetle karlgtlîllân bir sekilde uyanlKl durumda uzuvlarIIZtekrar tekrar hareket ettirdigi bir durumu ifade etmektedir.
Burada kullanIIglügibi, “aroma" veya “aroma maddesi”, agiz yoluyla tüketim sEsIa bilesimin aromasIEldegistiren bir maddeyi ifade etmektedir. Bir “aroma maddesi” tipi, Burada kullan.lg]l:l_:iibi, "renklendirici" veya "renklendirici madde” terimi, bilesimin rengini degistiren bir maddeyi ifade etmektedir. 6.2 BULUSUN YAPILANDIRMALARI 6.2.1 GHB Tuz Kar EiIarIEI eren Farmasötik Bile imler Belirli yönlerde, burada gamma-hidroksibütirat (GHB) ve bir alkali metal veya toprak alkalin metalinin bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir katyonunu içeren farmasötik bilesimler saglanmaktadlE Burada kullan-[gllîlgibi, “alkali metal” terimi, örnegin Iityum, sodyum ve potasyum dahil periyodik tablonun Grup IA'sIa bulunan elementlerin herhangi biri anlam. gelmektedir. Burada kullanIlglEgibi, “toprak alkalin metali" terimi, örnegin magnezyum ve kalsiyum dahil periyodik tablonun Grup II'sinde bulunan elementlerin herhangi biri anlamlEb gelmektedir.
Belirli yapllând lîilnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve alkali metal veya toprak alkali metalin birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir katyonunu içermektedir.
Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve Na+, K", Mg”, ve Ca+2'den olusan gruptan seçilen birden fazla katyonu içermektedir. Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve Na+, K+, Mg”, ve Ca+2'den olusan gruptan seçilen iki veya daha fazla katyonu içermektedir. Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve Na+, K+, Mg”, ve Ca+2'den olusan gruptan seçilen üç veya daha fazla katyonu içermektedir. Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve Na+, K+, Mg”, ve Ca+2'den olusan gruptan seçilen dört katyonun tamamlülçermektedir. Belirli yapllând lElnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve K*, Mg”, ve Ca+2'den olusan gruptan seçilen birden fazla katyonu içermektedir.
Belirli yapllând lîilnalarda, farmasötik bilesimler, GHB ve K*, Mg”, ve Ca+2'den olusan gruptan seçilen üç katyonun tamamIElçermektedir. Belirli yapüândlîilnalarda farmasötik bilesimler, özellikle yüksek tansiyon, kalp hastal[g]l,`_l böbrek hastal[gl|:lolan veya felç riski taslýhn hastalarda sodyumun istenmeyen yan etkilerini asgari seviyeye indirmek amaclEa Na* katyonunu içermemektedir. Belirli yapllândlülnalarda, farmasötik bilesimler, bilesimlerin tadIEl gelistirmek için Na+ katyonunu içermemektedir.
Belirli yönlerde, burada GHB tuzlarlEllZlçeren farmasötik bilesimler saglanmaktadlü Burada kullanI[g]I:gibi, “GHB tuzu” veya GHB tuzlarü terimi, “katyon” terimiyle degistirilebilir bir sekilde kullanllîhaktadlü Örnegin, GHB ve dört Na+, K+, Mg”, ve Ca+2 katyonunu içeren bir farmasötik bilesim, teknikte uzman kisiler tarafian NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 tuzlarIEiçeren farmasötik bilesim seklinde de anlasllâcaktlEl Bu tür tuzlarI katEl biçimde olabilecegi veya örnegin sulu besiyerinde çözündügünde kßnen veya tamamen solvatlanmlg biçimde olabilecegi teknikte uzman kisiler tarafIan anlasllâcaktlü Ilaveten, sulu besiyerindeki tuzun çözünebilirligine baglEIoIarak tuzun solvatlanmlgl katyon(lar) ve anyon(lar) seklinde veya çökeltilmis katßeklinde mevcut olabilecegi teknikte uzman kisiler tarafIan anlasllâcaktlîl Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimler, hidroksibütirat potasyum tuzu (Na-GHB), gamma-hidroksibütirat potasyum tuzu (KoGHB), gamma-hidroksibütirat magnezyum tuzu (Mgo(GHB)2), ve gamma-hidroksibütirat kalsiyum tuzundan (Cao(GHB)2) olusan gruptan seçilen birden fazla tuzu içermektedir. Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimler, farmasötik bilesimler, Na-GHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2'den olusan gruptan seçilen iki veya daha fazla tuzu içermektedir. Belirli yapHândlElnalarda, farmasötik bilesimler, Na-GHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den olusan gruptan seçilen üç veya daha fazla tuzu içermektedir. Belirli yapllândIElnalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'den olusan gruptan seçilen dört tuzun tamamIEiçermektedir.
Belirli yapllând Ünalarda, farmasötik bilesimler, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den olusan gruptan seçilen birden fazla tuzu içermektedir. Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimler, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den olusan gruptan seçilen üç tuzun tamamIEI içermektedir. Belirli yapüândlElnalarda, farmasötik bilesimler, özellikle yüksek tansiyon, kalp hastallglÇlböbrek hastal[glü3lan veya felç riski taslýbn hastalarda sodyumun istenmeyen yan etkilerini asgari seviyeye indirmek amaclEa Na-GHB içermemektedir.
Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'den olusan gruptan seçilen birden fazla tuzun bir karlgühlülüçermektedir. Belirli yapllândünalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den olusan gruptan seçilen iki veya daha fazla tuzun bir karlglâlillîliçermektedir. Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca'(GHB)2'den olusan gruptan seçilen üç veya daha fazla tuzun bir karlglmlüiçermektedir. Belirli yapllândünalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den olusan gruptan seçilen dört tuzun bir karlgEiIDiçermektedir. Belirli yapllândlElnalarda, tuzlarI karlSlEliÇlNa-GHB tuzunu içermemektedir.
Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'den olusan gruptan seçilen tuzlarI herhangi üçünün bir karlSlEiIüiçermektedir. Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesim, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2'yi içermektedir.
Belirli yapliândlîrlnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'yi içermektedir. Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, K-GHB, ve Cao(GHB)2'yi içermektedir. Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB, K-GHB, ve Mg-(GHB)2,'yi içermektedir.
Belirli yapllândlülnalarda, farmasötik bilesim, Na-GHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2'den olusan gruptan seçilen tuzlarI herhangi ikisinin bir karlglmllîl içermektedir. Belirli yapllândünalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB ve K-GHB'yi içermektedir. Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesim, NaoGHB ve Mgo(GHB)2'yi içermektedir. Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesim, Na-GHB ve Ca-(GHB)2'yi içermektedir. Belirli yapllândünalarda, farmasötik bilesim, K-GHB ve Mg-(GHB)2'yi içermektedir. Belirli yapllândülnalarda, farmasötik bilesim, KoGHB ve Cao(GHB)2'yi içermektedir. Belirli yapllând lîrlnalarda, farmasötik bilesim, Mgo(GHB)2 ve Ca-(GHB)2'yi içermektedir. 6.2.2 Ag IEI [Biga ve Molar Esdegerler Yüzdeleri Belirli yapllândHnalarda, farmasötik bilesim, degisken aglEllIKça yüzdelerde NaoGHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 içermektedir.
Belirli yapanlenalarda, NaoGHB tuzu, aglElllEga takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila yapllând Elnalarda, NaoGHB tuzu, ag lîllilZça takriben %1, takriben %5, takriben %10, takriben oranIa mevcuttur. Belirli yapllândÜnalarda, NaoGHB tuzu mevcut degildir.
Belirli yapllândlEinalarda, K-GHB tuzu, aglEllllZlça takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila takriben %90 ila takriben %95, veya takriben %95 ila takriben %100 oranIda mevcuttur.
Belirli yapllândlülnalarda, K-GHB tuzu, aglîllüîba takriben %1, takriben %5, takriben %10, Belirli yapllândlîilnalarda, Mgo(GHB)2 tuzu, aglElllEça takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 yapllândlîilnalarda, Mg-(GHB)2 tuzu, aglHllKÇa takriben %1, takriben %5, takriben %10, Belirli yapllând Enalarda Ca-(GHB)2 tuzu, aglElllZlga takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 yapllândlîrlnalarda, Cao(GHB)2 tuzu, aglîlllkga takriben %1, takriben %5, takriben %10, Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karISlEliIEîÇerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, aglEIlilZça takriben %5 ila takriben %10, takriben takriben %40 oranEtla mevcuttur. Belirli yapllândülnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlglEiIlIiçerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, aglEIlllZlça takriben %35, veya takriben %40 oranlEUa mevcuttur.
Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglEhIEIgerdigi durumlarda, KoGHB tuzu, aglHlllZÇa takriben %10 ila takriben %15, takriben takriben %30 ila takriben %35, veya takriben %35 ila takriben %40 oranütla mevcuttur.
Belirli yapilândlülnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlgEhlElEiçerdigi durumlarda, KoGHB tuzu, aglElllEga takriben %10, takriben %15, takriben Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglEiiIlZiçerdigi durumlarda, Mg-(GHB)2 tuzu, aglElllKça takriben %5 ila takriben %10, farmasötik bilesimin Na-GHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlgEiIEl içerdigi durumlarda, Mgo(GHB)2 tuzu, aglEHüZça takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglînillîiiçerdigi durumlarda, Mgo(GHB)2 tuzunun aglîliiElsa takriben %30 ila takriben %40, veya takriben %40 ila takriben %50, veya daha yüksek oranlarda mevcut olabilmesi düsünülmektedir. Belirli yapllândlÜnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglülilüçerdigi durumlarda, Mgo(GHB)2 tuzunun aglEllllZlça takriben %35, takriben %40, veya takriben %45, takriben %50, veya daha yüksek oranlarda mevcut olabilmesi düsünülmektedir.
Belirli yaplßndlElnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglmlüçerdigi durumlarda, Cai(GHB)2 tuzu, aglEIliEça takriben %20 ila takriben %25, oranEUa mevcuttur. Belirli yapüândünalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karElEliIEiçerdigi durumlarda, Cao(GHB)2 tuzu, aglEllilZÇa takriben takriben %80 oranülda mevcuttur.
Belirli yapilândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglâlilügerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, aglEllKÇa takriben %5 ila takriben %40 oranlEUa mevcut olmakta, K-GHB tuzu, aglEllRa takriben %10 ila takriben %40 oranüda mevcut olmakta, Mgo(GHB)2 tuzu, aglîliEEÇa takriben %5 ila takriben %30 oranIa mevcut olmakta, ve Cai(GHB)2 tuzu, aglElUZÇa takriben %20 ila takriben %80 oran-a mevcut olmaktadlEl Belirli yapilândlElnalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlgfnillîiçerdigi durumlarda, Na-GHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarüsüslýla aglEIlilZça takriben %8 : %32 : %20 : %40 oranIda mevcuttur.
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlgüllîillîiçerdigi durumlarda, Na-GHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarÇlslîasMa aglîlitiîça takriben %29 : %31 : %13 : %27, oranIda mevcuttur.
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlgüilBlEiçerdigi durumlarda, Na-GHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarüslûsüa aglEliiEça takriben %8 : %23 : %21: %48, oranIa mevcuttur.
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, KoGHB, ve Ca-(GHB)2 karlSlEiIEl içerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, aglElilEÇa takriben %5 ila takriben %40 oran-a mevcut olmakta, KoGHB tuzu, aglîiilKÇa takriben %10 ila takriben %40 oranIa mevcut olmakta, ve Ca-(GHB)2 tuzu, aglElilEta takriben %20 ila takriben %80 oranIa mevcut olmaktadlB Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, ve Cao(GHB)2 karElEJlIEl içerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, aglEliiEça takriben %5 ila takriben %40 oranIa mevcut olmakta, K-GHB tuzu, aglüillîça takriben %20 ila takriben %40 oranlEUa mevcut olmakta, ve Ca-(GHB)2 tuzu, aglîliilîça takriben %20 ila takriben %60 oranlEda mevcut olmaktadiB Belirli yapliândlîiinalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, ve Cao(GHB)2 kariglünllü içerdigi durumlarda, Na-GHB, KoGHB, ve Cao(GHB)2 tuzlarüslßslýla aglEllilZça takriben %11: Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesimin KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB): karlglmIEl içerdigi durumlarda, K-GHB tuzu, aglEllilZga takriben %10 ila takriben %50 oranEUa mevcut olmakta, Mg-(GHB)2 tuzu, aglîliElZÇa takriben %20 ila takriben %60 oranIa mevcut olmakta, ve Cao(GHB)z tuzu, aglEIEEça takriben %10 ila takriben %40 oranIa mevcut olmaktadlEI Belirli yapllândlEinalarda, K-GHB tuzu, aglEliRa takriben %10 ila takriben %50 oranükja mevcut olmakta, Mg-(GHB)2 tuzu, agiîliEça takriben %20 ila takriben %60 oranIa mevcut olmakta, ve Cao(GHB)2 tuzu, aglEllKlça takriben %10 ila takriben %40 oran-a mevcut olmaktadlü Belirli yapllândlElnalarda, farmasötik bilesimin K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglüIEl içerdigi durumlarda, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarÇllehslîla agiEIilKça takriben Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimler, NaoGHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 molar esdegerler yüzdesi (% mol. equiv.) seklinde ifade edilen degisken oksibat yüzdelerini içermektedir. “Molar esdegerler yüzdesi" ve “% mol. equiv.” terimleri, burada kullanIigiügiibi, GHB esdegerleri yüzdesi seklinde ifade edilen molar tuz bilesimini ifade etmektedir. Teknikte uzman kisiler, her bir GHB biriminin bir molar esdeger olarak kabul edildigi, tek degerli katyonlar Na+ ve K+'nin tuz bas. bir molar esdegere sahip oldugunu ve iki degerlikli katyonlar Mg*2 ve Ca nin tuz bas. iki molar esdegere sahip oldugunu anlayacaktü Basit bir “%mol. equiv.” hesaplamasÇlmevcut bulusun Örnek 1'inde saglanmaktadlE Belirli yapllândlünalarda, NoGHB tuzu, takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila takriben ila takriben %95, veya takriben %95 ila takriben %100 molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur. Belirli yapllândlîilnalarda, NaoGHB tuzu, takriben %1, takriben %5, takriben %10, Belirli yapllând Einalarda, KoGHB tuzu, takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila takriben ila takriben %95, veya takriben %95 ila takriben %100 molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur. Belirli yapüândlîilnalarda, IoGHB tuzu, takriben %1, takriben %5, takriben %10, Belirli yapüândlElnalarda, Mg-(GHB)2 tuzu, takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila mevcuttur. Belirli yapliândlülnalarda, Mgo(GHB)2 tuzu, takriben %1, takriben %5, takriben takriben %100 molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur.
Belirli yapllândlîilnalarda, Cao(GHB)2 tuzu, takriben %1 ila takriben %5, takriben %5 ila mevcuttur. Belirli yapllândlünalarda, Cao(GHB)2 tuzu, takriben %1, takriben %5, takriben takriben %100 molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur.
Belirli yapilândlElnalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlgEhIügerdigi durumlarda, Na-GHB tuzu, takriben %5 ila takriben %10, takriben %10 ila esdegerler yüzdesinde mevcuttur. Belirli yapilândlümalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlgüilülülçerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu takriben %5, veya takriben %40 molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur.
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlglînillîiiçerdigi durumlarda, KoGHB tuzu takriben %10 ila takriben %15, takriben %15 ila ila takriben %35, veya takriben %35 ila takriben %40 molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur. Belirli yaplIândlÜnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karglüilü'gerdigi durumlarda, KoGHB tuzu, takriben %10, takriben %15, takriben yüzdesinde mevcuttur.
Belirli yapilândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlgînilügerdigi durumlarda, Mg-(GHB)2 tuzu, takriben %5 ila takriben %10, takriben %10 takriben %25 ila takriben %30 molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur. Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karglülü içerdigi durumlarda, Mg-(GHB)2 tuzu, takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karISmIEiçerdigi durumlarda, Mg-(GHB)2 tuzunun takriben %30, ila takriben %40, veya takriben %40 ila takriben %50, veya daha yüksek molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmasEldüsünülmektedir. Belirli yapilândlElnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlgliîlilülçerdigi durumlarda, Mgo(GHB)2 tuzunun takriben %35, takriben %40, takriben %45, veya takriben %50, veya daha yüksek molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmaslîlüsünülmektedir.
Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlglEliIEiÇerdigi durumlarda, Ca-(GHB)2 tuzu, takriben %20 ila takriben %25, takriben %25 yüzdesinde mevcuttur. Belirli yapllândlünalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglmlüçerdigi durumlarda, Cao(GHB)2 tuzu, takriben %20, molar esdegerler yüzdesinde mevcuttur.
Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglüillîlçerdigi durumlarda, NaoGHB tuzu, takriben %5 ila takriben %40 molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmakta, KoGHB tuzu, takriben %10 ila takriben %40 molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmakta, Mgo(GHB);_ tuzu, takriben %5 ila takriben %30 molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmakta, ve Cao(GHB)2 tuzu, takriben %20 ila takriben %80 molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmaktadlEI Belirli yapilândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin Na-GHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlgînillîiçerdigi durumlarda, NaoGHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarElleasMa takriben %8 : %28 : %22 : %41, molar esdegerler yüzdesi oran [Eda mevcuttur.
Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlSlEiiIEiçerdigi durumlarda, NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 tuzlarüslûisüa takriben %29 : %28 : %15 : %28, molar esdegerler yüzdesi oranlEtla mevcuttur.
Belirli yapllândlîrlnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlgmlljçerdigi durumlarda, Na-GHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarüsßslýla takriben %8 : %23 : %21 : %48, molar esdegerler yüzdesi oranIa mevcuttur.
Belirli yapllândlülnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, ve Cao(GHB)2 karlglînlllîl içerdigi durumlarda, Na-GHB tuzu, takriben %5 ila takriben %40 molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmakta, K-GHB tuzu, takriben %10 ila takriben %40 molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmakta, ve Cao(GHB)2 tuzu, takriben %20 ila takriben %80 molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmaktadlEI Belirli yaplIândlElnalarda, farmasötik bilesimin NaoGHB, K-GHB, ve Ca-(GHB)2 karlglînlIEl içerdigi durumlarda, Na-GHB, KoGHB, ve Ca-(GHB)2 tuzlarüsßslýla takriben %11 : %36 : Belirli yapllândlEinalarda, farmasötik bilesimin K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 karlglmIEl içerdigi durumlarda, KoGHB tuzu, takriben 10% ila takriben %50 molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmakta, Mgo(GHB)2 tuzu, takriben %20 ila takriben %60 molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmakta, ve Cao(GHB)2 tuzu, takriben %10 ila takriben %40 molar esdegerler yüzdesinde mevcut olmaktadlE Belirli yapüândülnalarda, farmasötik bilesimin KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 karlglînlllîl içerdigi durumlarda, K-GHB. Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarÇlsEsls-Lla takriben %33 : %42 : 6.2.3 Konsantrasvonlar ve DH'lar Belirli yapllândlîilnalarda, farmasötik bilesim, bir sulu solüsyon içermektedir.
Belirli yapllândünalarda, solüsyondaki GHB tuzlarlîkargmll konsantrasyonu, takriben 100 mg/mL, veya takriben 850 ila takriben 900 mg/mL olmaktadE Belirli yapllândlîiinalarda, solüsyondaki GHB tuzlarEkarlgmII konsantrasyon, takriben 250 mg/mL ila takriben 750 mg/mL olmaktadlE Belirli yapllândlEinalarda, solüsyondaki GHB tuzlarEl karlSlîniII konsantrasyonu, takriben 150 mg/mL, takriben 200 mg/mL, takriben 250 mg/mL, takriben mg/mL olmaktadIEl Belirli yapllândlünalarda, solüsyondaki GHB tuzlarEl karlglEhII konsantrasyonu takriben 500 mg/mL olmaktadlE GHB'nin maksimum çözünebilirligine sulu besiyerinin pH degerinin etki ettigi anlasllâcaktlîl Örnegin, takriben pH 4 degerinde, çözünebilen maksimum NaoGHB miktarütakriben 450 mg/ml olmaktadE GHB çözünebilirligine etki eden pH degeri artmakta, böylelikle 750 mg/ml GHB'yi çözen minimum pH degerinin takriben pH 6.8 oldugu kesfedilmistir.
Buna bagllîblarak, belirli yapllândlElna, bilesim takriben 3.5 ila takriben 4.0, takriben 4.0 ila sahiptir. Belirli yapllândlîilnalarda, bilesim takriben 3.5, takriben 4.0, takriben 4.5, takriben 8.5, veya takriben 9.0 pH degerine sahiptir. Belirli yapllândlünalarda, bilesim, takriben 7.0 ila takriben 9.0 pH degerine sahiptir. Belirli yapllândlîilnalarda, bilesim takriben 7.3 ila takriben 8.5 pH degerine sahiptir.
Belirli yapllândlElnalarda, bilesim, kimyasal olarak kararlEblmakta ve mikrobiyal büyümeye karsmlirençli olmaktadlE Belirli yapllândlîilnalarda, bilesim, koruyucu madde içermemektedir.
AynIZIzamanda sulu solüsyonun pH degerinin, takriben 500 mg/ml GHB'deki mikrobiyal büyümeye karsEbilesimin mukavemetini etkiledigi anlasllâcaktlEl Örnegin, takriben pH 5 ile pH 9 arasIa olan sulu besiyerindeki bu konsantrasyonda bulunan NaoGHB, mikrobiyal büyümeye karsülirençli olmakta ve takriben pH 6 ila takriben pH 7.5'teki bilesimler, özellikle mikrobiyal büyümeye karsEldirençli olmaktadlEI Ancak, pH 7.5'in üzerinde takriben 750 mg/ml'den daha fazla GHB konsantrasyonlarlda, mikrobiyal büyümeye karsEblan direnç azalmaktadlü Bilesimdeki GHB konsantrasyonunun, pH degeri ile Iliskili olarak degerlendirildiginde, GHB bilesiminin mikrobiyal yüklenmeye karslZbIan direncini etkiledigi de anlasllâcaktlü Örnegin, 150 mg/ml'de veya daha asag-aki NaoGHB bilesimler, takriben pH 3 ile takriben pH 9 arallgilEUaki bir pH degeri araIEgllEUan gelen mikrobiyal yüklemeye karsElyetersiz ölçüde dirençli olmaktadß Ancak, takriben 150 mg/ml'den daha fazla olan ve takriben 1000 mg/ml'ye kadar olan GHB'dekI NaoGHB konsantrasyonlarII bu pH arallElarIaki mikrobiyal kontaminasyona karslîliygun bir sekilde dirençli olduguna inanllIhaktadB Ilaveten, GHB'nin kimyasal kararlIIlglll pH degerinden etkilendigi de anlasHâcaktlEl Buna bagllîblarak, burada tarif edildigi gibi, özellikle spesifik örneklerde açlElandlglEgibi, GHB'nin hazlîllanmasl yönelik yöntem, pH degeriyle degisiklik göstermektedir. pH degerinin takriben 6 veya daha az oImaslZUurumunda GBL olusmaya baslamaktadlEl Takriben 6.0'dan daha yüksek pH degerine sahip bilesimler, kimyasal olarak kararlEGHB formülasyonlarlîüretmek için tercih edilmektedir. Dolaylîlîla, kimyasal olarak kararlEGHB üretmek için tercih edilen araIlKl takriben pH 6 ila takriben pH 9 olacaktiE Ancak, kimyasal olarak kabul edilebilir GBL miktarII üretildigi herhangi bir pH veya pH degeri arallglII tercih edilebilir oldugu düsünülmekte ve mevcut bulus tarafIan kapsanmaktadlB GBL aral[glüyeterli toksikolojik verilerin mevcudiyetiyle birlikte düzenleyici bir sekilde genisletilebilmektedir.
Belirli yapllând Elnalarda, pH ayarlama veya tampon maddesi, bilesime ilave edilebilmektedir. pH ayarlama veya tampon maddesi seçimi, analiz edilebilir GHB'deki indirgeme vasltâslýla ölçüldügü gibi, mikrobiyal yüklemeye ve/veya GHB kararllügll olan direnci etkileyebilmektedir. pH degeri malik asitle ayarlanan veya tamponlanan GHB bilesimleri, hem mikrobiyal büyümeye hem de kimyasal GHB bozulmasEla karsEUirençli olmakta ve tercih edilmektedir. Diger pH ayarlama veya tampon maddeleri seçilebilmektedir. Buna baglüilarak seçilen pH degerini ayarlayan maddeler, lezzet testi incelemesine girecektir. Ancak, burada açllZIanan veya teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen herhangi pH ayarlama veya tampon maddesinin burada açlElanan bilesimler veya formülasyonlardan kullanlgllîl oldugu düsünülmektedir. Elbette ki burada tarif edilen veya teknikte uzman kisiler tarafldan bilinen herhangi tuz, aroma maddesi, eksipiyan veya diger farmasötik olarak kabul edilebilir katkü maddesinin burada açllZlanan bilesimler veya formülasyonlar için kullanlSIEl oldugu düsünülmektedir.
Belirli yapllândlîilnalarda, pH ayarlama veya tampon maddesi bir asit olmaktadIE Belirli yapllândünalarda, pH ayarlama veya tampon maddesi, bir inorganik asit veya organik asit olmaktadE Belirli yapllândümalarda, pH ayarlama veya tampon maddesi, malik asit, sitrik asit, asetik asit, borik asit, laktik asit, hidroklorik asit, fosforik asit, sülfürik asit, sülfonik asit, ve nitrik asitten olusan gruptan seçilmektedir. Belirli yapllândlElnalarda, pH ayarlama veya tampon maddesi, malik asit olmaktadlE Burada açllZlanan sulu solüsyon, tipik olarak farmasötik olarak kabul edilebilir taslEEHh ve/veya sulu besiyerinde çözünebilen veya dagllâbilen etkili miktarda GHB içermektedir.
Burada kullan-[glElgibi, "farmasötik olarak kabul edilebilir taslýlîlîl terimi, solventler, dispersiyon besiyeri, kaplamalar, antibakteriyel ve antifungal maddeleri, izotonik ve absorpsiyonu geciktirici maddeler ve benzerinin herhangi birini ve tamamlElElçermektedir.
Farmasötik olarak aktif maddelere iliskin bu tür besiyeri ve maddelerin kullanIilÇIteknikte iyi bilinmektedir. Herhangi bir konvansiyonel besiyeri veya maddenin aktif maddeyle uyumlu 0lmad[gll3ürece bu maddelerin terapötik bilesimlerde kullanIilIiliygun olmamaktadlEl Takviye edici uyumlu aktif maddeler, bilesimlere dahil edilebilmektedir. Insanlara uygulanmasüçin, preparatlarI Amerikan G. ve Ilaç Dairesinin (FDA) gerekli gördügü sterilite, pirojenisite, genel güvenlik ve saflllZIstandartlarIlJIarsHâmaslîçlierekmektedir. 6.2.4 Formülasyonlar Belirli yapllândlElnalarda, burada açlEJanan bilesimler, bir formülasyonda, tercihen bir slýlj formülasyonda saglanmasi ragmen katEliormülasyonlar da düsünülmektedir.
Belirli yapllândlEnalarda, formülasyon, kimyasal olarak kararllîlolmakta ve mikrobiyal büyümeye karsljilirençli olmaktadE Belirli yapllândlîrlnalarda, formülasyon, koruyucu madde içermemektedir. Belirli yapllândlElnaIarda, gamma-bütirolaseton (GBL) seviyesi, formülasyonun %0,1 veya daha azmlmaktadlü Belirli yapllândlülnalarda, formülasyon, oral yolla uygulama için uygundur.
Belirli yaplßndlîilnalarda, formülasyon, ilaveten bir aroma maddesi içermektedir. Tercih edilen tatlandlElElâr veya aroma maddeleri, mikrobiyal olarak metabolize edilebilir degildir. Özellikle tercih edilen tatlandlElEllâr veya aroma maddeleri, ksilitol ve sorbitol gibi karbonhidratlar olacaktlü Bu tür aroma maddeleri, bununla sIlEllEblmamak üzere, akasya surubu, anetol, anason yagÇI aromatik eliksir, benzaldehid, benzaldehid eliksir bilesigi, karaman kimyonu, karaman kimyonu yagÇlkakule yagÇlkakule tohumu, kakule ruhu, kakule tentür bilesigi, visne suyu, visne surubu, tarçlEl, tarçIIyagütarç suyu, sitrik asit, sitrik asit surubu, karanfil yagÇl koka, koka surubu, kisnis yagÇldekstroz, eriodiktion, eriodiktion slîElekstraktlZl zenceûl surubu-aromatik, etil asetat, etil, vanilin, rezene yagüzencefil, zencefil smkstraktüzencefil oleoreçinesi, glukoz, gliserin, meyan kökü, meyan kökü eliksiri, meyan kökü ekstraktlZlmeyan kökü ekstraktEil›üresi, meyan kökü slilîlekstraktümeyan kökü surubu, bal, alkolsüz eliksir, lavanta yagÇlturunçgiller ekstraktElveya yagülimon yagÇllimon tentürü, mannitol, metil salisilat, küçük Hindistan cevizi yagüachortakal eliksiri, achortakal yagüportakal çiçegi yagÇlportakal çiçegi suyu, portakal yagÇlaclZportakal kabugu, tatlEportakal kabugu tentür, portakal ruhu-bilesigi, bilesik, portakal surubu, nane, nane yaglj nane ruhu, nane suyu, feniletil alkol, ahududu suyu, ahududu surubu, biberiye yagügül yagÇlgül suyu, sakarin, sakarin kalsiyum, sakarin sodyum, saparna surubu, sorbitol solüsyonu, yesil nane, yesil nane yag Çisukraloz, sükroz, surup, kekik yagütolu balsamütolu balsamEsurubu, vanilya, vanilya tentür, vanilin veya kus kirazßurubunu içermektedir.
Belirli yapllândlünalarda, formülasyon, ilaveten bir renklendirme maddesini içermektedir.
Tercih edilen renklendirme maddeleri, mikrobiyal olarak metabolize edilebilir degildir.
Belirli yapilândiülnalarda, formülasyon, tekli veya çoklu dozaj rejiminde uygulanmaktadlE Yukar-ki formülasyonlarI herhangi biri, oral yolla uygulanmadan önce bir 5qu besiyeriyle karlgtlîilîhak için kuru veya toz biçiminde haziîianabilmekte ve/veya paketlenebilmekte veya sulu besiyeri halinde hazlElianabilmekte ve paketlenebilmektedir. Sulu besiyeriyle karISt-[Etan sonra, tercihen bir solüsyon hazIEIiamak için bu formülasyonlar, hem mikrobiyal büyümeye hem de GHB'nin GBL'ye kimyasal dönüsümüne karsmirençli olmakta ve böylelikle, sulu besiyerindeki GHB terapötik formülasyonlarI raf ömrünü arttlîiinaktadiEi O halde bu formülasyonlar, bir hastaya uygulanacak GHB dozajII ölçülmesi için kolaylllZIa titre edilebilir slîElbesiyeri saglamaktadlEl Bilesimin ve hazlîlama yöntemlerinin ek yapllândlünalarüasaglîilh ve örneklerde açiElanmaktadIE GHB, uygun oldugu takdirde istenen araç veya besiyeri halinde daha hazlE bir formülasyon için Iiyofilize edilebilmektedir. Aktif bilesikler, parenteral uygulama Için formüle edilebilmekte, örnegin intravenöz, intraarteriyel, intramüsküler, subkutanöz, intralezyonal, intraperitoneal veya diger parenteral yollar vasIBislîLIa enjeksiyon için formüle edilebilmektedir. Aktif bilesen veya madde olarak GHB maddesini içeren bir sulu solüsyonu içeren bilesim preparatÇlmevcut bulusun igigiIa teknikte uzman kisiler tarafIan bilinmektedir. Tipik olarak, bu tür bilesimler, sulu solüsyonlar veya süspansiyonlar halinde enjekte edilebilir maddeler seklinde hazlîibnabilmektedir. AynEizamanda enjeksiyondan onca bir slîlîilave edilmesinden sonra solüsyonlar veya süspansiyonlar hazlîlamak amacüia kullaniiüîak için uygun katEbiçimler hazlîlianabilmekte ve preparatlar, aynlîz'amanda emülsiyon haline dönüstürülebilmektedir.
Enjekte edilebilir kullan! için uygun farmasötik biçimler, steril sulu solüsyonlar veya dispersiyonlarü sulu propiien glikol gibi formülasyonlarü steril enjekte edilebilir solüsyonlar veya dispersiyonlarI dogaçlama bir sekilde hazlEIianmasüiçin steril tozlarljiçermektedir. Bütün vakalarda, biçimin steril olmasEgerekmekte ve kolayIiKla slEEgada uygulanabilecek ölçüde aklgkan olmasEgerekmektedir. Biçimin imalat kosullarllltia kararlEblmasEgerekmekte ve bakteriler ve mantarlar gibi mikroorganizmalar. kirletici etkisine karsEl korunmaslZl gerekmektedir.
Serbest asit veya farmakolojik olarak kabul edilebilir tuz seklindeki aktif bilesik solüsyonlarü uygun bir sekilde hidroksipropilselüloz ve/veya farmasötik olarak kabul edilebilir sürfaktantla karlgtlüllân suda hazlHlanabilmektedir. AynlZlzamanda dispersiyonlar, gliserol, slîEpolietilen glikoller ve bunlari karElEMarlîlve aynüzamanda yaglarda hazlîllanabilmektedir. Olagan depolama ve kullanIi kosullarEbltlEUa, bu preparatlar en iyi ihtimalle mikroorganizmalar. büyümesini daha fazla önlemek amacls-Lla bir koruyucu madde Içerebilmektedir.
Taslýlajaynlîlzamanda, örnegin su, etanol, poliol (örnegin gliserol, propilen glikol ve slîEl polietilen glikol veya benzeri), bunlarI uygun karlglEJllarEl/e bitkisel yaglarEilçeren bir solvent veya dispersiyon besiyeri olabilmektedir. Örnegin Iesitin (kaplama) gibi bir madde kullanilârak, dispersiyon vakasIa gerekli partikül boyutu korunarak, ve sürfaktant kullanilârak korunabilmektedir. Mikroorganizmalarl etkisinin önlenmesi, teknikte uzman kisiler tarafIan bilindigi gibi, örnegin paraben, klorobütanol, fenol, sorbik asit, timoerosal ve benzeri gibi çesitli anti bakteriyel ve antifungal maddeleri dahil burada tarif edilen koruyuculari herhangi biri vasißsûla gerçeklestirilebilmektedir. Çogu vakada, örnegin sekerler veya sodyum klorür gibi izotonik maddelerin dahil edilmesi tercih edilecektir. Enjekte edilebilir bilesimlerin uzatlßîlg absorpsiyonu, örnegin alüminyum monostearat gibi absorpsiyonu geciktiren maddelerin bilesimlerinde kullanilarak gerçeklestirilebilmektedir.
Steril enjekte edilebilir solüsyonlar, uygun bir solventte gerekli miktarda olan aktif bilesiklere gerektiginde yukarlflh numaralandlEllân diger çesitli bilesenlerin dahil edilmesi ve bunu takiben yapllân filtrelenmis sterilizasyon islemi vaslßislýla hazlEllanmaktadlE Genellikle, dispersiyonlar, çesitli sterilize edilmis aktif bilesenlerin bazik dispersiyon besiyeri ve yukari numaralandüllîhgl diger gerekli bilesenleri içeren steril aracI içine dahil edilmesi vaslüslîila hazlîlanmaktadlîl Steril enjekte edilebilir solüsyonlarI hazlEIlanmasI iliskin steril tozlar vakasIa, tercih edilen hazlEllama yöntemleri, aktif bilesen tozu ve daha önceden steril olarak filtrelenmis solüsyonundan gelen herhangi bir ek istenen bileseni veren vakumla kurutma ve dondurarak kurutma teknikleri olmaktadlü Dogrudan enjeksiyon için daha fazla veya yüksek seviyede konsantre edilmis solüsyonlarI hazlEIlanmasIJIa düsünülmekte, burada solvent olarak DMSO'nun kullanIiI:(DMSO'nun izin verilen insan ilacElblmamaleb ragmen), küçük bir alana yüksek konsantrasyonlarda aktif maddeleri teslim eden oldukça hlZEhüfuz etmeye yol açmak için öngörülmektedir.
Formülasyondan sonra, solüsyonlar, dozaj formülasyonuyla uyumlu bir sekilde ve terapötik olarak etkili bir miktarda uygulanacaktlü Formülasyonlar, yukari tarif edilen enjekte edilebilir solüsyon tipleri gibi çesitli dozaj biçimlerinde kolaylikla uygulanabilmekte, ancak ilaç salIi kapsülleri ve benzeri de kullanllâbilmektedir. Örnegin sulu solüsyonda parenteral uygulama için, solüsyonun gerektiginde uygun bir sekilde tamponlanmasEgerekmekte ve sEElseyreltici, ilk olarak yeterli salin veya glukozla izotonik hale getirilmektedir. Bu belirli sulu solüsyonlar, özellikle intravenöz, intramüsküler, subkutanöz ve intraperitoneal uygulama için uygun olmaktadlEl Bu baglamda, kullanllâbilen steril sulu besiyerleri, mevcut bulusun Eigilda teknikte uzman kisiler tarafIan bilinecektir. Örnegin, bir dozaj, 1 ml izotonik NaCI solüsyonunda çözünebilmekte ve 1000 ml akEkana ilave edilmekte veya önerilen infüzyon alanEla enjekte edilebilmektedir (örnegin, bakIEl bazlZlvaryasyonlar, tedavi edilen denegin durumuna baglElolarak gerektiginde meydana gelmektedir. Uygulamadan sorumlu kisi, herhangi bir durumda, ayrEljenek için uygun dozu belirleyecektir.
Aktif GHB, doz bas. takriben 100 ila takriben 10.000 miligram içermek için bir terapötik karlSlEii halinde formüle edilebilmektedir. Aynüamanda çoklu dozlar da uygulanabilmektedir.
Intravenöz veya intramüsküler enjeksiyon gibi parenteral uygulama için formüle edilen bilesiklere ek olarak, diger farmasötik olarak kabul edilebilir biçimler, örnegin tabletler veya diger katElmaddeleri; Iipozomal formülasyonlarlîl yavas salnlükapsülleri; ve oral yolla uygulama için sulu besiyeriyle karlStlIllâbilen kremler dahil halihazlEIa kullanllân diger herhangi bir biçimi içermektedir.
AynElzamanda, mevcut bulusta burun (nazal) solüsyonlar veya Spreyler, aerosoller veya inhalanlar da kullanllâbilmektedir. Nazal solüsyonlarLîl genellikle damlalar veya Spreyler halinde geniz yollar. uygulanmak için tasarlanmlg sulu solüsyonlar olmaktadlE Nazal solüsyonlar, birçok yönden geniz aklEtllâr- benzer olacak sekilde hazlEllanmakta, böylelikle normal siliyer hareket korunmaktadEI Dolaylîlîcla, sulu nazal solüsyonlar, genellikle izotonik olmakta ve pH 5.5 ila 6.5'i korumak için hafif tamponlanmlglolmakta, buna ragmen, pH 3 ila takriben pH 9 veya pH 6 ila takriben pH 7.5 gibi spesifik örneklerde burada açilîlanan diger pH araliElarlîla düsünülmektedir. Buna ek olarak, oftalmik preparatlarda kullanilânlara benzer koruyucu maddeler ve gerektiginde uygun ilaç stabilizatörleri, formülasyona dahil edilebilmektedir. Çesitli ticari nazal preparatlarElbilinmekte ve örnegin antibiyotikler ve antihistaminleri içermekte ve astIi profilaksi için kullaniiîhaktadß Tercih edilen oral formülasyonlar, örnegin farmasötik ksitol, mannitol, laktoz, nisasta, magnezyum stearat, sodyum sakarin, selüloz, magnezyum karbonat ve benzeri sIührEgibi normal olarak kullanüân eksipiyanlarEl içerebilmektedir. Bu bilesimler, solüsyonlar, süspansiyonlar, tabletler, haplar, kapsüller, yavas salllEformülasyonlar ve sulu besiyeriyle karlStlEllâcak toz biçimini alabilmektedir. Belirli tanIilanmEyapilând lElnalarda, oral farmasötik bilesimler, bir inert seyreltici veya benzetilebilir yenebilir taslýlEDçermekte veya sert veya yumusak kabuklu jelatin kapsülün içine yerlestirilebilmekte veya tabletler halinde lelstlElâbilmekte veya GHB, oral veya enjekte edilebilir formülasyonlara iliskin sulu besiyeriyle karlStEEhak üzere eksipiyanlar, tuzlar, aromalar ve burada tarif edilen diger herhangi bilesenle kombinasyon halinde veya ayrlîblarak paketlenebilmekte veya dogrudan diyet yiyecegine (diger bir ifadeyle içecegine) dahil edilebilmektedir.
Oral terapötik uygulamaya iliskin olarak, aktif bilesikler, eksipiyanlarla birlikte dahil edilebilmekte ve sulu besiyeriyle karlStlEilBiak üzere tablet, bukkal tabletler veya tablar, yassIZI haplar, kapsüller, eliksirler, süspansiyonlar, suruplar, ilaç kapsülleri biçiminde kullanilâbilmektedir. Bu tür bilesimler ve preparatlarI en az %0,1 aktif bilesik içermesi gerekmektedir. Bilesimlerin ve preparatlarI yüzdesi, elbette ki degisebilmekte ve birim aglEilgiIa takriben %2 ila %75 oranIia veya tercihen %25 ila %60 oranIa uygun bir sekilde olabilmektedir. Bu tür terapötik olarak kullanlgllîliiilesimlerdeki aktif bilesiklerin miktarÇl uygun bir dozaj elde edilecek sekilde olmaktadB Tabletler, pastiller, haplar, kapsüller ve benzeri, aynü zamanda asag-ki maddeleri içerebilmektedir: baglaylEDkitre, akasya, mlgünisastasÜ/eya jelatin gibi dogal veya polivinil asetat gibi sentetik; dikalsiyum fosfat gibi eksipiyanlar; mlîlElnisastasü patates nisastasü aljinik asit ve benzeri gibi bir parçalama maddesi; magnezyum stearat gibi bir yaglaylîlîlve sükroz, Iaktoz veya sakarin gibi bir tatlandlîilna maddesi veya dogal ya da sentetik aroma maddesi ilave edilebilmektedir. Birim dozaj biçiminin, spesifik hacimde sulu besiyeriyle karlgtlEilâcak bir kapsül olmasEtiurumunda, yukarüiaki tipteki malzemelere ek olarak bir SEEl taslýlîlîiçerebilmektedir. Diger çesitli malzemeler, kaplamalar seklinde mevcut olabilmekte veya aksi halde dozaj biriminin fiziksel biçimini modifiye etmektedir. Örnegin, tabletler, haplar veya kapsüller, seker, dogal veya sentetik polimerler veya her ikisi ile kaplanabilmektedir. Bir surup veya eliksir, aktif bilesikleri, tatlandlEIEEl'nadde olarak sükroz, bir koruyucu madde, boya ve/veya aroma içerebilmektedir.
Buna ek olarak, herhangi bir eksipiyan, tuz, asit, pH bagdastEiEÇIayarlama veya tampon bilesigi veya maddesi, aroma, solüsyon, solvent, dispersiyon, gliserol, glikol, yag, antibakteriyel ve antifungal maddeleri, antibiyotikler ve antihistaminler, baglaylîllâr, parçalama maddeleri, yaglama maddeleri, tatlandlEiEElmadde ve yukari ve örneklerde numaralandlîlllân diger herhangi bir katklînaddesi veya bileseni veya burada tarif edilen veya teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen herhangi bir farmasötik olarak kabul edilebilir bilesim veya taslýlaüiül mevcut bulusun GHB bilesimlerinin sulu besiyerlerinde veya katElbiçimlerinde kullanilBiasEl düsünülmektedir. Bu bilesimlerin bir veya daha fazlasiZi GHB ile paketlenebilmekte veya tüketilmeden önce GHB'den ayrßlarak paketlenebilmektedir. AyrEliJir sekilde paketlenmesi durumunda, GHB'nin tüketilmeden önce sulu besiyeriyle ve diger bilesenlerle karlgtlBlIhasElvasÜslîLla kullanlSIEGHB bilesimleri elde edilebilmektedir. Bu tür bilesenler, asagi tarif edilen bir kitte paketlenebilmektedir.
Mevcut bulusun terapötik kitleri, GHB içeren kitlerdir. Bu tür kitler, genellikle, uygun bir kapta farmasötik olarak kabul edilebilir GHB formülasyonunu içermektedir. Kit, tek kaba sahip olabilmekte veya her bir bilesen için farklEbir kaba sahip olabilmekte veya çesitli bilesen kombinasyonlari iliskin farklElkaba sahip olabilmektedir.
Kit bilesenlerinin bir veya daha fazla smormülasyon halinde saglanmaslîtiurumunda, slîlîl formülasyon, sulu bir besiyeri olmakta ve steril sulu solüsyon, özellikle tercih edilmektedir.
GHB bilesimleri, aynEi zamanda slEIEga ile uygulanabilir bilesim halinde formüle edilebilmektedir. Bu durumda, kabI kendisi bir sBEga, pipet, sise, ampul veya diger benzer aparat anlam. gelebilmekte ve buradan formülasyon, vücudun enfekte olan alanlEb uygulanabilmekte, bir hayvana enjekte edilebilmekte veya hatta kitin diger bilesenlerine uygulanabilmekte veya bunlarla karlStlElâbilmektedir.
Ancak, kitin bilesenleri, kuru toz(lar) seklinde saglanabilmektedir. Reaktiflerin veya bilesenlerin kuru toz halinde saglanmasEdurumunda toz, uygun bir solventin ilave edilmesi vasiüslsîla yeniden olusturulabilmektedir. Solventin aynlîtamanda diger kap araçlarlüda da saglanabilmesi öngörülmektedir.
Kap araçlarügenellikle en az bir sise, test tüpü, küçük sise, büyük sise, pos slEIEgasü/eya diger kap araçlarIEi içermekte, bunlarI içine GHB formülasyonu veya bilesenleri yerlestirilmekte, tercihen uygun bir sekilde bölüstürülmektedir. Kitler, aynEizamanda steril, farmasötik olarak kabul edilebilir tampon veya diger seyreltici içermek için ikinci kap aracIEi da içerebilmektedir.
Mevcut bulusun kitleri, aynüamanda tipik olarak içinde istenen siselerin tutuldugu enjeksiyon veya üfleme yoluyla kaliplanmlgplastik kaplar gibi ticari satlgliçin yakI baglantll]]]›lan siseleri içerme araclübermektedir.
Belirli yapliândlElnaIarda, mevcut bulusun kitleri, GHB içeren bir veya daha fazla slîEl formülasyon sisesini, çocuklarlEi açamayacagElkapaklara sahip iki dozlama kabÇibir slîEöIçüm cihazüle bir ilaç kiiâvuzunu içermektedir.
KaplarI say_ veya tipine baklIBiakslîIEl, mevcut bulusun kitleri, aynEIzamanda bir hayvan. vücudunun içine GHB bilesiminin yerlestirilmesi ve/veya enjekte edilmesi/uygulanmasi yardIiclZl olacak bir aleti de içerebilmekte veya bu aletle paketlenebilmektedir. Bu tür bir alet, bir içme kabÇl slEiEga, pipet veya tllîbi olarak onaylanmlglherhangi bir teslimat cihazmlabilmektedir. 6.2.5 Tedavi Yöntemleri Burada açlEIanan karEKl GHB tuzlarIElçeren bilesimler ve formülasyonlarl aynlîzamanda hastalardaki bu bozukluklari veya durumlarlEi herhangi birinin tedavi edilmesinde kullanEIEl olmasüiüsünülmektedir. Aynlîamanda GHB, terminal karsinomatoz duruma sahip hastalarda uyusturucu olarak tek bas. kullanianaktadE GHB, diger analjezik ilaçlarla, nöroleptik ilaçlarla veya bir anestezi olarak kullanElIT'iak üzere bir bilinçaItEbarbitürat dozuyla birlikte kullaniiîhaktadIEI Aynüamanda burada açliZlanan GHB bilesimlerinin ve formülasyonlarI bir uyusturucu, uyutucu veya uyku getiren ilaç seklinde kullanliâbilmektedir. Ilaveten burada açlEIanan karEEl GHB tuzlarIElçeren GHB bilesimlerinin ve formülasyonlarII bir anestezi olarak kullanllîhak üzere analjezikler, nöroleptik ve barbitüratlarla kombinasyon halinde kullanißbilmektedir.
Burada açlKIanan karlgliîi GHB tuzlarIülçeren GHB bilesimleri ve formülasyonlarüburada tarif edilen araçlarlEl, özellikle “Formülasyonlar” bölümünde ve örneklerde tarif edilenlerin veya teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen herhangi araçlar valeislîla hazlîlbnabilmekte ve uygulanabilmektedir.
Buna baglüilarak, belirli yönlerde, burada açllZlanan karlgllZl GHB tuzlarlEJEiçeren bilesimlerin veya formülasyonlarI bir hastaya uygulanmaslüberen tedavi yöntemleri açllZlanmaktadlB Belirli yaplßndlûnalarda, burada açlKlanan karlSIZl GHB tuzlarIEIiçeren bilesimler veya formülasyonlar, narkolepsi teshisi konmus bir hastada katapleksi veya gündüz uyku halinin tedavi edilmesinde kullanlgllîblmaktadß Belirli yapllândlünalarda, burada açllZlanan karlSlKl GHB tuzlarIEliçeren bilesimler veya formülasyonlar, örnegin apne, uyku süresi bozukluklarÇlnarkolepsi, katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarllüia, uykusuzluk ve nokturnal myoklonus gibi uyku bozukluklarlîgjibi GHB'ye duyarllîdlurumlarlEl tedavisinde kullanlgllIdJImaktadIEI Belirli yapllândlîilnalarda, karlglg GHB tuzlarlEliçeren bilesimlerin ve formülasyonlarI uygulanmasIEIÇeren tedavi yöntemleri burada açlElanmaktadlEl Belirli yapllândlünalarda, yöntem, çoklu doz rejimi halinde burada açllZlanan karlglKl GHB tuzlarlüberen bilesimlerin veya formülasyonlarI oral yolla uygulanmaslübermektedir.
Belirli yapllând lîilnalarda, çoklu dozaj rejimi, asaglölaki bir veya daha fazla adlüçermektedir: (i) takriben 1 ila takriben 10 gramIlEltuz karlglmütlan olusan birinci dozu saglamak amaclýla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarEkarlglEhlElEiçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 1 ila takriben 10 gramllEItuz karliliiian olusan ikinci dozu saglamak amaciyla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarEkarSmIEI içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmasü ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-ian sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasü Belirli yapllând lîilnalarda, çoklu dozaj rejimi, asag-ki bir veya daha fazla adliübermektedir: (i) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramlllZl tuz karlgüian olusan birinci dozu saglamak amacüla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarEIkarEElIEliçeren bir sulu solüsyonun bir 5qu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramlllîl tuz karlglEhIan olusan ikinci dozu saglamak amacüa takriben 500 mg/mL gamma- hidroksibütirat tuzlarEkarlglEiiIEiçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmasü ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasü Belirli yapllând lîilnalarda, çoklu dozaj rejimi, asag-ki bir veya daha fazla adlilîçermektedir: (i) takriben 1,0 ila takriben 4,5 graml[lZl tuz karmian olusan birinci dozu saglamak amaclîla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarlZlkarlglEiIEliçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 1,0 ila takriben 4,5 gramlllg tuz karlglEilEtlan olusan Ikinci dozu saglamak amacüla takriben 500 mg/mL gamma- hidroksibütirat tuzlarEkarlglEliIEiçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-ian bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmaslü ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasü Belirli yapüând lîilnalarda, çoklu dozaj rejimi, asaglki bir veya daha fazla adliüçermektedir: (i) takriben 4,5 ila takriben 10 gramlllg tuz karglînlian olusan birinci dozu saglamak amaclýla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarükarlglmllîliçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 4,5 ila takriben 10 gramlilZJ tuz karlgînlian olusan ikinci dozu saglamak amacüla takriben 500 mg/mL gamma- hidroksibütirat tuzlarllarlgmlüçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmaslîl ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasü Belirli yapllând lElnalarda, çoklu dozaj rejimi, asaglElhki bir veya daha fazla adIiü'lçermektedir: (i) takriben 3,0 ila takriben 10 gramlllZl tuz karElînlIan olusan birinci dozu saglamak amaclýla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarDkarlgEillElEliçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 3,0 ila takriben 10 gramlilZl tuz karlglmlüdan olusan Ikinci dozu saglamak amacüla takriben 500 mg/mL gamma- hidroksibütirat tuzlarEkarlglEiIEiçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-ian bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmasü ve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmaslZl Ancak, herhangi bir belirli hastaya iliskin dozaj frekansEIve spesifik doz seviyesinin degisebilecegi ve metabolik kararlll]]Zl ve etki uzunlugu, yas, kilo, genel saglllZl durumu, cinsiyet, diyet, uygulama modu ve zamani: bosaltIi hlîl:lilaç kombinasyonu ve belirli durumun siddeti ve tedavi gören konakçüiahil çesitli faktörlere bagnllîcblacaktE 6.2.6 Yapimi Yöntemleri Belirli yönlerde, burada aç[lZlanan karlglil GHB tuzlarlEllZl içeren bilesimlerin veya formülasyonlarI yapllüîaslüb yönelik yöntemler burada saglanmaktadlEl Birkaç farklEyapIi Teknikte uzman kisiler, bu yöntemlerin burada açllZlanan karlglkî GHB tuzlarIlîliçeren bilesimlerin veya formülasyonlarI yap“ dahil edilebilecegini kabul edecektir.
Belirli yapllândlîilnalarda, GHB tuzlarEkarmlarüGBL'nin asaglElhki bir veya daha fazla bazI sulu karlglmlýla dogrudan reaksiyona sokulmasüvaslßsüla yapHâbilmektedir: sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, kalsiyum hidroksit ve magnezyum hidroksit. Reaksiyon isleminden sonra karElEJi, hafif vakum altlEUa filtrelenebilmektedir.
Belirli yapllândlîilnalarda, su gibi bir solvent, GHB tuz karlglîntIElörnegin karglülidaki su miktarlüyarlamak suretiyle istenen konsantrasyona çözmek için kullanllüiaktadlîl Belirli yapüândünalarda, GHB tuz solüsyonunun konsantrasyonu, buharlastlEEJters osmoz ve teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen benzer teknikler gibi standart yöntemler kullanllârak karlgîntlül konsantre edilmesi vasßslýla ayarlanmaktadlE Belirli yapllândlElnalarda, yapIi yöntemi, gamma-bütirolasetonun (GBL) sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit ve kalsiyum hidroksitten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla bazla reaksiyona sokulmaslübermektedir.
Belirli yapüândlElnalarda, reaksiyon, tek bir kapta gerçeklestirilmektedir. Örnegin, NaoGHB, KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca°(GHB)2 karlglEiÇl sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit ve kalsiyum hidroksitten olusan bir sulu karlgülîlçeren tek bir kaba dogrudan GBL'nin ilave edilmesi vasiûslýla yapilâbilmektedir.
Belirli yapllândlîrlnalarda, reaksiyon, birden çok kapta gerçeklestirilmekte ve ürün sonraleUa kombine edilmektedir. Örnegin, Cao(GHB)2, GBL'nin sulu sodyum hidroksite dogrudan ilave edilmesi vasltîlislýla yapllâbilmekte ve ürün, Mgo(GHB)2 ile kombine edilmektedir.
Belirli yapilândlülnalarda, yapi yöntemleri, burada aç[lZlanan farmasötik bilesimler ve formülasyonlarI yapüîhasljöntemlerini içermektedir.
Asaglki örnekler, mevcut bulusun tercih edilen yapHândlElnalarIElgöstermek için dahil edilmektedir. Mevcut bulus sahibi tarafIan kesfedilen teknikleri takip eden örneklerde açllZIanan tekniklerin mevcut bulusun uygulanmasIa iyi islev gördügü ve böylelikle tercih edilen uygulama modlarlßlusturdugu teknikte uzman kisiler tarafIan takdir edilmelidir. 7. ÖRNEKLER Asag-ki sentetik örnekler, oksibat tuzlarII karEIEii örnek sentezini saglamaktad [El Ilave oksibat tuzlarII sentezlenmesi yöntemleri dahil oksibat tuzlarII sentezlenmesine yönelik alternatif yöntemler, asaglîzlh tarif edilmekte; yine diger alternatif sentetik yöntemler, teknikte uzman kisiler için açllZJoIacaktlEl Tablo 2'deki Karlglm A, GBL'nin dört bazdan olusan sulu bir karlghîlla dogrudan reaksiyona sokulmasüiaslüslýla gerçeklestirilmistir. Sodyum hidroksit (Sigma Aldrich Reagent, %98.50 deney), potasyum hidroksit (Sigma Aldrich ACS Reagent, %86.72 deney), kalsiyum hidroksit (Sigma Aldrich ACS Reagent, %99.0 deney), ve magnezyum hidroksit (Sigma Aldrich tartilüilglve 100 mI'Iik Pyrex ölçü balonunun içine yerlestirilmistir. Bu balona, 68,03 gram su (ters osmoz vasißsüla ultra saf olan), toplam 34,38 gram için 1 ml alikotlar halinde eklenmistir. Ekleme islemi süsia, reaksiyon hemen meydana gelmis ve EElevrilmistir.
Sogutma islemiyle birlikte leakllEI 80°C'yi asmamlgtß GBL'nin ilave edilmesinden sonra karlglm, 80°C'Iik süklllîta kontrol edilmis su banyosu kitine yerlestirilmis ve karlgtßlârak takriben 3 saat içinde tamamlanmasEiçin reaksiyona sokulmustur. Daha sonra karglîni, hafif vakum aItIda filtrelenmis, oda lelakHgll sogutulmus ve nihai pH degeri, deney (titrasyon vasißsüla), katEiçerik (kurutulduktan sonra olan kayiöl) ve safl[g`la (ters fazllîgradyan HPLC vasüslýla) Iliskin karakterize edilmistir. pH degeri 8.04 olmus, deney, hedefin %100,8'i olmus ve katEiçerik, % ve hidroksibütil bütirik asitten (HBBA, %0,083) olusmustur. Filtrelenmis solüsyon berrak olmustur. Bunun ve Örnekler 2 ila 5'teki karlSlîrlilarI (örnegin Karlglîrlilar B-G dahil) ayrlEtllâr, Tablolar 1 ila 6'da saglanmaktadlî.] Tuz karlglühlar- iliskin aglîlllEça yüzde orani. ve molar esdegerlerin örnek hesaplamalarü asag- Tablo 1'de Karlgînl A'ya iliskin gösterilmektedir. KarlgEh A'ya iliskin olarak 34,38 9 Tablo 1: Örnek hesaplama Baz Gram Baz Stoich. Baz Sîdeger Tuz :ögesi Tuz Kons.
Baz MW Saflllîl MiktarEl mMoIs Oranü mEQ GHB Tuz MW gram wt/wt% mg/ml Baz Dört bazdan her biri bu örnekte kullanlmîlgtlü SaflllZJ ImalatçEiiarafIan saglanan safllEl SafsEIlElarI reaktif olmad @Earsayllüîaktadü Gram Reaksiyona yüklenen her bir bazI gram cinsinden miktarl] MiktarEl Tablo 2: Reaksiyon Karlglüiügram) Reaksiyon Karlgüîilîagram) Karlglîrli NaOH KOH MgOHz CaOHz GBL Su Toplam Tablo 3: Oksibat tuzu Konsantrasyonu (%wt/wt) Oksibat tuzu Konsantrasyonu (%wt/wt) Karlgâl Na-GHB KiGHB MgiGHBZ Ca-GHB2 Toplam Tablo 4: Oksibat tuzu Konsantrasyonu (mg/mL) Oksibat tuzu Konsantrasyonu (mg/mL) Karlglînî Na-GHB K-GHB Mg-GHBZ CaoGHBz Toplam Tablo 5: Oksibat Tuzu Konsantrasyonu (molar esdeger) Oksibat yüzdesi (molar esdeger) KarElm Na-GHB KoGHB Mg-GHBZ CaoGHBZ Toplam Tablo 6: Formüllerin Sonuçlarüie Karakterizasyonu Reaksiyon Baz Titrasyon LOD HPLC Alan& safslZlKlar KarlglEji Süresi (5) Verim(%) FazlasE pH Deneyi(°/°hedef) KatEl GBL HBBA Aynlâamanda sodyum, potasyum, kalsiyum içeren, ancak magnezyum içermeyen KarElfni B, GBL'nin bazlarI sulu karlSlEWla dogrudan reaksiyonu vasltâslýla gerçeklestirilmistir. AyrElbir yerde, magnezyum oksibat (KarElEii C), GBL'nin magnezyum hidroksit sulu süspansiyonuyla reaksiyona sokulmaslîlvasltâslîla aynlZlmolar güçte yapllüilgtlEI Sonraki reaksiyon, önemli ölçüde daha yavas ve özellikle reaksiyonun tamamlanmaya yakI olmasEdurumunda yavas olmus ve magnezyum hidroksitin çogu tükenmistir. Her iki parti, daha sonra filtrelenmistir. Iki karlgm daha sonra, Karlglm A ile aynlIllJilesim olan Karlglm D'yi gerçeklestirmek için 0,78:0,22 (hacim/hacim esas. göre : v/v)0ranlEda birlestirilmistir. “2-p05tallîlyöntemde yapllân ürün, edilebilmektedir.
Karlgm E, 1 litrelik kapta yaklasllZl 8 kat daha büyük parti boyutunda üretilmistir. Bazlar bir kabI içinde tartllB1lSlve çabucak su ilave edilmis ve karlStlEIlMgtE Slaaklllg 21°C'den 40°C'ye yükselmis ve soguk su banyosuna daldlEllârak 23°C'ye sogutulmustur. Daha sonra kap, sogutma isleminden çllîlarllBilglve daha sonra GBL, 10 g alikotlar halinde ilave edilmis ve bu sßda süaklllîlkaydedilmistir. SlEbkllKl %75 ila %79 oranIa ilave yapllâna clek eklenen her bir GBL alikotuyla kararlEbir sekilde artmlgl ve bu süda lelaklllZl sogumadan dolaylZGBL ilavesine ragmen yavas yavas düsmeye baslamlStlE Bu olgu, sodyum, potasyum ve kalsiyum hidroksitlerin nispeten hlîlüreaksiyonlarüla ve magnezyum hidroksitin çok daha yavas reaksiyonuyla kararIElolmus ve sonraki reaksiyon, stokiyometri vaslßslýla takriben %23 olmustur. GBL'nin ilave edilmesinden sonra kap, 80°C'de kontrol edilen bir su banyosuna yerlestirilmistir. 6,5 saatten sonra, ürün filtrelenmis ve pH degeri, deney, katügerik ve safllgla iliskin karakterize edilmistir.
Genellikle GBL'nin sudaki karStlIllIhlSl baz karlglîni. ilave edilmesi daha uygun olmaleb ragmen, ters ilave düzeni, klýbslanabilir bir ürün üretmistir. KarlâlEJi F'nin üretilmesinde, GBL ilk olarak 100 ml reaksiyon kabi yüklenmistir. AyrEblarak, dört bazdan olusan bir sulu karlglîn), karigtlElârak haziElianmlgve daha sonra bu karlgih, 1 ml alikotlar halinde GBL'ye ilave edilmistir. Daha sonra reaksiyon karlgînllîßß saat boyunca 80°C su banyosuna yerlestirilmis, filtrasyondan sonra geri kazanüûilgl ve pH degeri, deney, katEiiçerik yüzdesi ve safllKl bakIiIan karakterize edilmistir. Sonuçlar, ters ilave düzeni kullanilârak üretilen Karisim A sonuçlariýla genellikle klýbslanabilir olmustur.
KarlSiBi G, gamma bütirolasetonun (GBL) dört bazdan olusan sulu kariSlEiia dogrudan ilave edilmesi vaslßslýla gerçeklestirilmistir. GBL'nin ilave edilmesinden sonra, kariSlEli, 80°C'de siEbkllgiEkontrol edilen su banyosu kitine yerlestirilmis ve takriben 3,5 saatte tamamlanmak üzere reaksiyona sokulmustur. Daha sonra karlglm, hafif vakum altlEUa filtrelenmis, oda lelaklIgiEUa sogutulmus ve nihai pH degeri, deney (titrasyon vasißisMa), katlîtnadde içerigi (kurutma üzerine olan kayiîil) ve saflllZl (ters fazliîgradyan HPLC ile) bakIiIan karakterize edilmistir. pH degeri 8,27 olmus, deney, hedefin %97,6'sijblmus, katünadde içerigi, %41,6 olmus ve safslîlllZlar, reaksiyona girmemis GBL'den (%0,143) ve hidroksibütil bütirik asitteri (HBBA, %0,061) olusmustur. Filtrelenmis solüsyon, berrak olmustur. 7.6 ÖRNEK 6: KARISIM H VE 1 SENTEZI Oksibat tuzu kariSIEJi bilesimi, sodyum oIGibatla aynlîgenel kütle potensine sahip bir kariglm üretmek için ayarlanabilmektedir. Diger bir ifadeyle, oksibatI bir molar esdegeri baslEb aglEllllZl Ebrtalama molekül aglîll[gDynÜ)Imustur (126,09). Böylelikle, oksibat tuzu karlglîniIlEl ilaç maddesinin gramiîtinsinden mutlak dozlamasÇlsodyum oksibatla aynIZblmaktadIEl Bu, özellikle hastalar. sodyum oksibat ürününden karlSlKltuz ürününe geçirilmesinin bir sonucu olarak ortaya çllîlan ilaç hatalarII azaltllîhasüve potansiyel karlglEliEarI önlenmesinde kullaniglüblmaktadlEl Diger bir ifadeyle, 6,0 gram sodyum oksibat dozlamasüaynüamanda 6,0 gram tuz karElEiüjozlamasEblmaktadB Bu özellik, alternatif tek oksibat tuzlarlEicla elde edilememektedir.
Bu tür iki formülasyon, Örnek 1'de belirtilene benzer bir prosedür vasißsißa üretilmistir.
Sodyum hidroksit (Sigma Aldrich Reagent, %98.20 deney), potasyum hidroksit (Sigma Aldrich ACS Reagent, %86.72 deney), kalsiyum hidroksit (Sigma Aldrich ACS Reagent, %99.0 deney), ve magnezyum hidroksit (Sigma Aldrich Reagent, %995) deney), Tablo 7'de belirtildigi gibi tartlEiE ve süsüla 100 ml'lik Pyrex sisesine yerlestirilmistir. Bu siseye, su (ters osmoz vaslßslýla ultra saf) ilave edilmis ve karlStlElIhlSlve son olarak, takriben 2 ml'lik alikotlar halinde GBL (%99,9 safl[lZl) ilave edilmistir. Ilave etme islemi slßleUa, hemen reaksiyon gerçeklesmis ve EDevrilmistir. GBL'nin ilave edilmesinden sonra, karlglüii, karlstlîlllârak 80°C'ye leakligiEkontrol edilmis su banyosu kitine yerlestirilmis ve reaksiyonun tamamlanmasi izin verilmistir. Dört saatten sonra, reaksiyondan olan dönüsüm, takriben için, az miktarda magnezyum hidroksit ilave edilmistir. 5,25 saat sonra, karlglEiilar hafif vakum altIda filtrelenmis ve oda slîiakllgll sogutulmustur. Filtrelenmis solüsyonlar berrak olmustur. Solüsyonlar, nihai pH degeri, titrasyon vasiûisIs-Lla deney, 150°C'de yapilân buharlastlîiina islemini takiben (4 saat) 60°C'de yapilan dengeleme vasitâslýla katEiçerigi ve ters fazIElgradyan HPLC vasEislýla olan saflilîl bak“dan karakterize edilmistir. Her bir karlglînil oksibat esdegeri baslEb olan molekül aglH][g]:ldeney ve katElçerik sonuçlarIan hesaplanmE ve makul ölçüde sodyum oksibatla uyumlu olmustur (127,0 ve 126,4 g/molar esdeger - sodyum oksibata iliskin 126,09).
Tablo 7: Kosullar ve Sonuçlar Karlglm H Karlgm I Hedef Formül (molar esdeger o/o): Yüklenen miktarlar (aram): Su 68.4 68.3 Reaksiyonu bitirmek için ek Mg(OH); 0.469 1.1559 Urün ka rakterizasyonu pH 8.22 8.41 Oksibat deney (mEq/g) 3.192 3.117 Katlîrinadde içerigi (%) 40.54 39.41 SafslîllEJar: HBBA Bulunmadü BulunmaclEI 7.7 ÖRNEK 7: GASTROINTESTINAL HAREKETLILIK INCELEMESI Bu örnek, burada açlEIanan karigllg oksibat tuzlarIElçeren farmasötik bilesimlerin Xyrem® ürünüyle benzer kabul edilebilir farmakokinetik özellikler (GastroIntestinaI geçis hüarüilarak ölçülen) sergiledigini göstermektedir.
Bu incelemede, Tuzlu su, Xyrem® solüsyonu (Sodyum Oksibat), ve iki formülasyon (süslsîla Örnek 1 ile 5'e karslIlElgelen Karlgülar A ve G'yi içeren; bundan sonra Örnek 7'de “karlSEltuz formülasyonlarEl olarak ifade edilmektedir), erkek CD-1 farelerine oral yolla dozlanmlgl ve bunu takiben emilebilir olmayan bir isaretleyici olan Carmin, oral yolla uygulanmlgtlîi DozlamayEtakiben, mide kap-an kör baglEslsaga kadar olan ince baglîsak çiEarllIhlSIlE Isaretleyici bilesigin kat ettigi mesafe ölçülmüs ve ince baglEagI toplam uzunlugunun yüzdesi seklinde hesaplanmlgtß Gruplar 2 ila 4'teki hayvanlar, test bilesiklerinin aIlEmasIan sonra letarji (uyusukluk) sergilemistir. Grup 1'deki hayvanlar, inceleme sonrasIda normal aktivite sergilemistir. Incelemenin ayrIEtliârEl asaglflla saglanmakta ve Tablo 8'de özetlenmektedir.

Claims (15)

ISTEMLER
1. GHB tuzlarII karlglînllüçeren farmasötik gamma-hidroksibütirat (GHB) bilesimi olup, burada karisim, gamma-hidroksibütirat (GHB) sodyum tuzu (NaoGHB), gamma- hidroksitbütirat potasyum tuzu (KoGHB), gamma-hidroksitbütirat magnezyum tuzu (Mg-(GHB)2), ve gamma-hidroksibütirat kalsiyum tuzundan (Ca-(GHB)2) olusan gruptan seçilen iki veya daha fazla tuzu içermektedir. .
KarlgIEilI NaiGHB, KiGHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarIElçerdigI istem 1'e göre farmasötik bilesim. .
Istem Z'ye göre farmasötik bilesim olup, burada NaoGHB tuzu aglEIliKÇa (%wt/wt) takriben burada K-GHB tuzu aglIIlllZça (%wt/wt) takriben %10 ila takriben %15, takriben %15 takriben %30 ila takriben %35, veya takriben %35 ila takriben %40 oranlElda mevcuttur, veya Mgo(GHB)2 tuzu agEHiEga (%wt/wt) takriben %5 ila takriben %10, takriben %10 ila takriben %25 ila takriben %30 oranIda mevcuttur, veya Ca-(GHB)2 tuzu aglEllilZÇa (%wt/wt) takriben %20 ila takriben %25, takriben %25 ila takriben %80 oranIa mevcuttur, veya NaoGHB tuzu aglEI][Kt;a (%wt/wt) takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben mevcuttur, veya KoGHB tuzu agEllRa (%wt/wt) takriben %10, takriben %15, takriben %20, takriben Mgo(GHB)2 tuzunun aglîllllîga (%wt/wt) takriben %5, takriben %10, takriben %15, takriben %20, takriben %25, veya takriben %30 oranIa mevcuttur, veya Ca-(GHB)2 tuzu aglHHlZga (%wt/wt) takriben %20, takriben %25, takriben %30, mevcuttur, veya NaoGHB tuzu agElHZÇa (%wt/wt) takriben %5 ila takriben %40 oran-a mevcuttur, KoGHB tuzu aglîHlEta (%wt/wt) takriben %10 ila takriben %40 oranIa mevcuttur, Mgo(GHB)2 tuzu aglElllKÇa (%wt/wt) takriben %5 ila takriben %30 oranIa mevcuttur, ve Cao(GHB)2 tuzu aglEHllZÇa (%wt/wt) takriben %20 ila takriben %80 oranIa mevcuttur, veya NaoGHB, K-GHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 tuzlarßßislýla aglîlllKÇa takriben %8 : Na-GHB, K-GHB, Mg-(GHB)2, ve Ca-(GHB)2 tuzlarBsßsMa aglEIlllZÇa takriben %29 : NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2 tuzlarllelüsEla aglîlllEça takriben %8 :
4. Karm NaoGHB, KoGHB, Mgo(GHB)2, ve Cao(GHB)2'den olusan gruptan seçilen tuzlarI herhangi üçünü içerdigi istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, burada opsiyonel olarak karlSEli Na-GHB, K-GHB, ve Ca-(GHB)2'yi içermektedir, burada opsiyonel olarak Na-GHB tuzu aglElllKça (%wt/wt) takriben %5 ila takriben takriben %80 oranIa mevcuttur veya NaoGHB, K-GHB, ve Cao(GHB)2 tuzlarüsüislýla aglHllKga (%wt/wt) takriben %11 :
5. KarlglEiI KoGHB, Mg-(GHB)2, ve Cao(GHB)2'yi Içerdigi istem 4'e göre farmasötik bilesim burada opsiyonel olarak KoGHB tuzu aglEIJEa takriben %10 ila takriben %50 oranütla mevcuttur, Mgo(GHB)2 tuzu aglElllKça takriben %20 ila takriben %60 oranlEUa mevcuttur, ve Ca-(GHB)2 tuzu aglEIllEça takriben %10 ila takriben %40 oranlEUa mevcuttur, veya burada K-GHB, Mgo(GHB)2 ve Cao(GHB)2 tuzlarlîsllßslîla aglEllllZça takriben %33 : %42
6. Takriben 500 mg/mL'Iik GHB tuzlarEkarElEhII sulu solüsyonunu içeren istem 1'e göre farmasötik bilesim olup, burada bilesim takriben 7.0 ila takriben 9.0 pH degerine sahiptir; bilesim kimyasal olarak kararlElve mikrobiyal büyümeye karsEIdirençlidir; ve bilesim koruyucu madde içermez, burada opsiyonel olarak bilesim takriben 7.0, takriben 7.1, takriben 7.2, takriben 7.3, sahiptir veya ila takriben 8.5, veya takriben 7.5 ila takriben 9.0 pH degerine sahiptir, veya burada bilesim takriben 7.3 ila takriben 8.5 pH degerine sahiptir.
7. Istem 6'ya göre farmasötik bilesim olup, burada bilesim ilaveten bir pH ayarlama veya burada opsiyonel olarak pH ayarlama veya tampon maddesi, bir asittir, burada opsiyonel olarak asit, bir inorganik asit veya organik asittir, veya burada asit, malik asit, sitrik asit, asetik asit, borik asit, Iaktik asit, hidroklorik asit, fosforik asit, sülfürik asit, sülfonik asit ve nitrik asitten olusan gruptan seçilmektedir, burada asit, malik asittir.
8. Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre farmasötik bilesim olup, bilesim SEEI formülasyon seklinde formüle edilmektedir, burada opsiyonel olarak formülasyon kimyasal olarak kararlÜ/e mikrobiyal büyümeye karsmirençlidir ve burada formülasyon koruyucu madde içermektedir, burada opsiyonel olarak gamma-bütirolaseton (GBL) seviyesi formülasyonun %O,1 veya daha azIIB
9. Istem 8'e göre farmasötik bilesim olup, oral yolla uygulama için uygundur, veya ilaveten bir aroma maddesini içermektedir ya da tekli veya çoklu dozaj rejiminde uygulanmak için uygundur.
10. Narkolepsi teshisi konmus bir hastada katapleksi veya gündüz uyku halinin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanl için istemler 8 veya 9'a göre farmasötik bilesim olup, burada yöntem farmasötik bilesimin uygulanmaslüçermektedir, burada opsiyonel olarak farmasötik bilesim çoklu dozaj rejiminde hastaya oral yolla uygulanmak içindir ve asag-ki adnlarliilsermektedir: (i) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramllEl GHB tuz karEEMEUan olusan birinci dozu saglamak amaclýla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarElkarlSlmIEI içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramlllZl GHB tuz karlglmian olusan ikinci dozu saglamak amaclîla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarElkarlSlEtIEl içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmasüve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasÇlveya burada farmasötik bilesim çoklu dozaj rejiminde hastaya oral yolla uygulanmak içindir ve asaglîîaki adIilarEiçermektedir: (i) takriben 1,0 ila takriben 4,5 gramlllZJ GHB tuz karEIElilEUan olusan birinci dozu saglamak amaclîila takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarükarlglînillîl içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 1,0 ila takriben 4,5 gramlllZl GHB tuz karlSlEiIan olusan Ikinci dozu saglamak amaclýla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarElkarElEiiIEl içeren bir sulu solüsyonun bir 5qu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) narkolepsiye sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmasElve (iv) narkolepsiye sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasü
11.Farmasötik bilesimin çoklu dozaj rejiminde hastaya oral yolla uygulanmak için, GHB'ye duyarlEbir durumun tedavi edilmesine yönelik yöntemde kullanIi için istem 8 veya 9'a göre farmasötik bilesim olup, burada yöntem durumdan etkilenmis bir hastaya farmasötik bilesimin uygulanmasi!] içermektedir, durumun ûbromiyalji, apne, uyku süresi bozukluklarÇlnarkoIepsi, katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarIIB1a, uykusuzluk ve nokturnal myoklonustan olusan gruptan seçilmektedir; burada opsiyonel olarak farmasötik bilesimin çoklu dozaj rejiminde hastaya oral yolla uygulanmak içindir ve asag-ki adllarlîçermektedir: (i) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramllEJ GHB tuz karlgîniian olusan birinci dozu saglamak amaclîla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarükarlglînillîl içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 2,25 ila takriben 4,5 gramlllZJ GHB tuz karlgînlian olusan ikinci dozu saglamak amaclîla takriben 500 mg/mL gamma-hidroksibütirat tuzlarlZlkarElEilIEl içeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) duruma sahip bir hastaya ilk uyku baslanglElEUan bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmaslsîlve (iv) duruma sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasüveya burada opsiyonel olarak farmasötik bilesimin çoklu dozaj rejiminde hastaya oral yolla uygulanmak içindir ve asaglki adIiIarEiçermektedir: (i) takriben 1,0 ila takriben 4,5 graml[lZJ GHB tuz karßlEiIan olusan birinci dozu saglamak amaclîla takriben 500 mg/mL GHB tuzlarElkarlSIEJiIEliçeren bir sulu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (ii) takriben 1,0 ila takriben 4,5 gramlllZl GHB tuz karElEilEblan olusan ikinci dozu saglamak amaclýla takriben 500 mg/mL GHB tuzlarElkarlSlEiiIDiçeren bir 5qu solüsyonun bir sulu besiyeriyle seyreltilmesi; (iii) duruma sahip bir hastaya ilk uyku baslang-an bir saat öncesine kadar birinci dozun oral yolla uygulanmaslîlve (iv) duruma sahip hastaya ilk uyku baslang-an sonra 2,5 ila 4 saat içerisinde ikinci dozun oral yolla uygulanmasEl
12.Narkolepsi teshisi konmus hastaya aynüamanda yüksek tansiyon, kalp hastallglüböbrek hastallgllîteshisi konuldugu veya felç riski tasllgllîlstem 10 veya 11'e göre kullanIi için farmasötik bilesim.
13.Istem 1'e göre farmasötik bilesimin yapilBwalela yönelik yöntem olup, burada gamma- bütirolasetonun (GBL) sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, magnezyum hidroksit ve kalsiyum hidroksitten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla bazla reaksiyona sokulmaktadB burada opsiyonel olarak reaksiyon tek bir kapta gerçeklestirilmektedir, veya burada reaksiyon birden fazla kapta gerçeklestirilmektedir ve sonrasIia ürün birlestirilmektedir.
14.Istemler 8 veya 9'a göre farmasötik bilesim olup, narkolepsi teshisi konmus bir hastada katapleksi veya gündüz uyku halinin tedavi edilmesine yönelik yöntemde kullanIi içindir, GHB'ye duyarIIZbir durumun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemde kullanIi içindir, burada durum fibromiyalji, apne, uyku süresi bozukluklarÇl narkolepsi, katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyon, uykuda uyarilBwa, uykusuzluk ve nokturnal myoklonustan olusan gruptan seçilmektedir.
15.Nark0lepsi teshisi konmus hastaya aynüamanda yüksek tansiyon, kalp hastallglÇIböbrek hastallglîlleshisi konuldugu veya felç riski tasI[gl|]lstem 14'e göre kullanIi için farmasötik bilesim.
TR2018/02271T 2012-12-14 2013-12-13 Gamma-hidroksibütirat bileşimleri ve bu bileşimlerin hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı. TR201802271T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261737695P 2012-12-14 2012-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802271T4 true TR201802271T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=49596603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02271T TR201802271T4 (tr) 2012-12-14 2013-12-13 Gamma-hidroksibütirat bileşimleri ve bu bileşimlerin hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı.

Country Status (26)

Country Link
US (9) US8591922B1 (tr)
EP (3) EP2931268B1 (tr)
JP (1) JP6215347B2 (tr)
KR (1) KR102180343B1 (tr)
CN (1) CN105025892B (tr)
AU (1) AU2013359114B2 (tr)
BR (1) BR112015014007A2 (tr)
CA (1) CA2894876C (tr)
CY (2) CY1119918T1 (tr)
DK (2) DK3335709T3 (tr)
ES (2) ES2660056T3 (tr)
HK (1) HK1215181A1 (tr)
HR (1) HRP20201685T1 (tr)
HU (1) HUE051060T2 (tr)
IL (1) IL239355A (tr)
IN (1) IN342829B (tr)
LT (1) LT3335709T (tr)
MX (1) MX366681B (tr)
NO (1) NO3027826T3 (tr)
PL (1) PL2931268T3 (tr)
PT (2) PT3335709T (tr)
SG (1) SG11201504637TA (tr)
SI (1) SI3335709T1 (tr)
TR (1) TR201802271T4 (tr)
TW (2) TWI681770B (tr)
WO (1) WO2014093791A1 (tr)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120076865A1 (en) 2010-03-24 2012-03-29 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms for high dose, water soluble and hygroscopic drug substances
US8591922B1 (en) 2012-12-14 2013-11-26 Jazz Pharmacuticals, Inc. Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
US9050302B2 (en) 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
US10398662B1 (en) 2015-02-18 2019-09-03 Jazz Pharma Ireland Limited GHB formulation and method for its manufacture
ES2930848T3 (es) 2015-09-23 2022-12-22 Xwpharma Ltd Profármacos de ácido gamma-hidroxibutírico, composiciones y usos de los mismos
FR3049463B1 (fr) 2016-04-01 2019-07-05 Debregeas Et Associes Pharma Doses unitaires a liberation immediate de ghb ou de l'un de ses sels therapeutiquement acceptables administrees par voie orale et leur utilisation pour maintenir l'abstinence alcoolique
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11000498B2 (en) 2016-07-22 2021-05-11 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US20180263936A1 (en) * 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
WO2019126214A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Tris Pharma, Inc. Pharmaceutical composition comprising ghb gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
US11666546B2 (en) 2017-12-18 2023-06-06 Tris Pharma, Inc GHB pharmaceutical compositions comprising a floating interpenetrating polymer network forming system
WO2019126218A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Tris Pharma, Inc. Modified release drug powder composition comprising gastro-retentive raft forming systems having trigger pulse drug release
AU2019383389A1 (en) 2018-11-19 2021-05-06 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Alcohol-resistant drug formulations
CA3127871A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Flamel Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state
US20210186907A1 (en) * 2019-12-24 2021-06-24 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Ghb dosing
TW202139986A (zh) * 2020-02-21 2021-11-01 愛爾蘭商爵士製藥愛爾蘭有限責任公司 治療原發性嗜睡症之方法
WO2022020621A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 XWPharma Ltd. Pharmaceutical compositions and pharmacokinetics of a gamma-hydroxybutyric acid derivative
JP2023544420A (ja) 2020-10-05 2023-10-23 エックスダブリューファーマ リミテッド ガンマ-ヒドロキシ酪酸誘導体の調節放出組成物
WO2022076824A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Sodium oxybate to treat idiopathic hypersomnia
AU2021362222A1 (en) 2020-10-16 2023-06-01 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Treatment methods using ghb
JP2024511991A (ja) 2021-03-19 2024-03-18 エックスダブリューファーマ リミテッド ガンマ-ヒドロキシ酪酸誘導体の組み合わされた放出製剤の薬物動態
AU2022246286A1 (en) * 2021-03-20 2023-09-07 Alkem Laboratories Limited A process for the preparation of mixed oxybate salts and polymorphs thereof
US11877992B1 (en) 2021-06-07 2024-01-23 Kelly Kathleen Spinelli Gamma-hydroxybutyrate salts for the treatment of learning disorders
US11877993B1 (en) 2021-06-23 2024-01-23 Kelly Kathleen Spinelli Gamma-hydroxybutyrate salts for the treatment of psychological disorders
EP4415701A1 (en) 2021-10-11 2024-08-21 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administering oxybate
WO2023135150A1 (en) 2022-01-11 2023-07-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administering oxybate
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
WO2023205245A1 (en) * 2022-04-21 2023-10-26 Zevra Therapeutics, Inc. Gamma-hydroxybutyrate delivering compounds and processes for making and using them

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB922029A (en) 1960-05-19 1963-03-27 Equilibre Biolog L Therapeutic composition
US4374441A (en) 1980-05-23 1983-02-22 Book Covers, Inc. Method of making a book cover and pocket element therefor
ZA814854B (en) 1980-07-17 1982-07-28 J Klosa Nonhygroscopic salts of 4-hydroxybutryric acid, methods of their production and pharmaceutical preparations containing these salts
EP0044801B1 (de) 1980-07-17 1984-02-15 Josef Dr. Klosa Nichthygroskopische Salze der 4-Hydroxybuttersäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel
EP0235408B1 (en) 1984-08-06 1991-01-09 The University Of Toronto Innovations Foundation Pharmaceutical composition and treatment
US4738985A (en) 1986-03-19 1988-04-19 The University Of Toronto Innovations Foundations Pharmaceutical composition and treatment
IT1217783B (it) 1988-06-03 1990-03-30 Farmaceutico Ct S R L Lab Impiego di salo dell,acido gamma idrossi butirrico per la preparazione di composizioni farmaceutiche adatta ad essereimpiegate nella terapia dell,alcolismo e composizioni relative
JP2564690B2 (ja) 1990-06-14 1996-12-18 三省製薬 株式会社 メラニン生成抑制外用剤
DE4113984C2 (de) 1991-04-29 2002-05-08 Koehler Chemie Dr Franz Salze der 4-Hydroxy-Buttersäure
IT1271403B (it) 1993-03-26 1997-05-28 Ct Lab Farm Srl Sali dell'acido gamma-idrossibutirrico ad attivita' ansiolitica e per il trattamento degli stati depressivi
IT1266565B1 (it) 1993-07-22 1997-01-09 Ct Lab Farm Srl Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico.
US5840331A (en) 1995-06-07 1998-11-24 Arch Development Corporation Use of γ-hydroxybutyrate for the stimulation of sleep-related secretion growth hormone and prolactin
IT1283782B1 (it) 1996-08-09 1998-04-30 Ct Lab Farm Srl Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze,ed in particolare sell'alcolismo
US6495598B1 (en) 1997-04-22 2002-12-17 Ophtecs Corporation Perfusate preparation for ophthalmic operation
US5990162A (en) 1997-08-29 1999-11-23 Orphan Medical, Inc. Method for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
EP1140061B1 (en) 1998-12-23 2003-05-02 Orphan Medical Inc. Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy
AU2001291173A1 (en) 2000-09-22 2002-04-02 Orphan Medical, Inc. Gamma-hydroxybutyrate compositions containing carbohydrate, lipid or amino acid carriers
FR2817256B1 (fr) 2000-11-27 2005-07-15 Univ Pasteur Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques
WO2006124609A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Joseph Johnson Methods and compositions for treating arg
US8778398B2 (en) * 2008-11-04 2014-07-15 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate
US8771735B2 (en) 2008-11-04 2014-07-08 Jazz Pharmaceuticals, Inc. Immediate release dosage forms of sodium oxybate
US8410304B2 (en) 2009-04-15 2013-04-02 Norac Pharma Process for preparing gamma-hydroxybutyrate
EP2566462B1 (en) * 2010-05-04 2020-07-08 Jazz Pharmaceuticals Inc. Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate
US8591922B1 (en) 2012-12-14 2013-11-26 Jazz Pharmacuticals, Inc. Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
US9050302B2 (en) 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
US20180263936A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders

Also Published As

Publication number Publication date
ES2827005T3 (es) 2021-05-19
CN105025892B (zh) 2018-03-20
US20140171506A1 (en) 2014-06-19
US8901173B2 (en) 2014-12-02
CY1123498T1 (el) 2022-03-24
US9132107B2 (en) 2015-09-15
CA2894876C (en) 2017-08-29
TWI681770B (zh) 2020-01-11
PT3335709T (pt) 2020-10-21
NO3027826T3 (tr) 2017-12-16
PT2931268T (pt) 2018-02-27
US20190224149A1 (en) 2019-07-25
KR102180343B1 (ko) 2020-11-19
US20240156759A1 (en) 2024-05-16
EP3799867A1 (en) 2021-04-07
TW201429469A (zh) 2014-08-01
JP6215347B2 (ja) 2017-10-18
IL239355A (en) 2017-05-29
US20170209396A1 (en) 2017-07-27
TWI639425B (zh) 2018-11-01
LT3335709T (lt) 2020-11-25
HUE051060T2 (hu) 2021-03-01
AU2013359114A1 (en) 2015-07-02
JP2016503762A (ja) 2016-02-08
KR20150100737A (ko) 2015-09-02
CY1119918T1 (el) 2018-06-27
EP3335709A1 (en) 2018-06-20
BR112015014007A2 (pt) 2017-07-11
MX2015007531A (es) 2016-03-11
US20140171505A1 (en) 2014-06-19
EP2931268A1 (en) 2015-10-21
DK3335709T3 (da) 2020-10-19
US20160058720A1 (en) 2016-03-03
EP3335709B1 (en) 2020-08-12
SG11201504637TA (en) 2015-07-30
SI3335709T1 (sl) 2021-01-29
HRP20201685T1 (hr) 2020-12-25
CN105025892A (zh) 2015-11-04
IN342829B (tr) 2016-07-01
DK2931268T3 (en) 2018-02-26
TW201831174A (zh) 2018-09-01
US20220000815A1 (en) 2022-01-06
MX366681B (es) 2019-07-19
US8591922B1 (en) 2013-11-26
IL239355A0 (en) 2015-07-30
EP2931268B1 (en) 2017-11-22
WO2014093791A1 (en) 2014-06-19
PL2931268T3 (pl) 2018-06-29
ES2660056T3 (es) 2018-03-20
US10675258B2 (en) 2020-06-09
HK1215181A1 (zh) 2016-08-19
US10195168B2 (en) 2019-02-05
US11554102B2 (en) 2023-01-17
US9555017B2 (en) 2017-01-31
CA2894876A1 (en) 2014-06-19
AU2013359114B2 (en) 2017-01-19
US20200338029A1 (en) 2020-10-29
EP2931268A4 (en) 2016-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201802271T4 (tr) Gamma-hidroksibütirat bileşimleri ve bu bileşimlerin hastalıkların tedavi edilmesine yönelik kullanımı.
US11426373B2 (en) Gamma-hydroxybutyrate compositions and their use for the treatment of disorders
CN102988291A (zh) 一种氟比洛芬酯脂肪乳注射液组合物及其制备方法
CN106715421A (zh) 用于治疗hiv相关病症的方法和组合物
WO2015131421A1 (zh) 一种高硒含量硒化茶多酚制剂
CN107898809A (zh) 一种葡萄糖酸钙锌口服溶液及其制备方法