CN105025892A - γ-羟基丁酸盐组合物及其治疗疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供的是包含γ-羟基丁酸盐(GHB)的混合盐的药物组合物和制剂。本发明还提供的是制造该药物组合物和制剂的方法及其用于治疗睡眠障碍例如呼吸暂停、睡眠时间紊乱、发作性睡病、猝倒、睡眠性麻痹、入睡前幻觉、睡眠唤醒、失眠和夜间肌阵挛的方法。

Description

γ-羟基丁酸盐组合物及其治疗疾病的用途
1.交叉引用
本申请要求于2012年12月14日申请的美国临时专利申请第61/737,695号的权益，其内容以全文引用的方式并入本文中。
2.发明领域
本文提供的是包含γ-羟基丁酸盐(GHB)的药物组合物和制剂。在一个优选的实施方式中，该盐涵盖多于一种类型的阳离子。本文还提供的是制造该药物组合物和制剂的方法，及其用于治疗包括纤维肌痛和睡眠障碍在内的障碍的方法。这样的睡眠障碍包括呼吸暂停、睡眠时间紊乱、发作性睡病、猝倒、睡眠性麻痹、入睡前幻觉、睡眠唤醒、失眠和夜间肌阵挛。
3.发明背景
γ-羟基丁酸盐(Gamma-hydroxybutyrate,GHB)，也称为“羟丁酸盐(oxybate)”是一种在许多人体组织中发现的具有催眠特性的内因性化合物。例如，在哺乳动物脑及其他组织中存在GHB。在脑中，在下丘脑和基底神经节中发现最高GHB浓度并且假设GHB作为神经递质发挥功能(参见Snead和Morley,1981,Brain Res.227(4):579-89)。GHB的神经药理作用包括脑乙酰胆碱增加、脑多巴胺增加、GABA-酮戊二酸转氨酶抑制和脑部葡萄糖利用降低但氧消耗不降低。GHB治疗明显减少发作性睡病的体征和症状，即日间嗜睡、猝倒、睡眠性麻痹和入睡前幻觉。另外，GHB增加总睡眠时间和REM睡眠，且它减少REM潜伏期、降低睡眠呼吸暂停且改善全身麻醉(参见例如，美国专利号6,472,431；6,780,889；7,262,219；7,851,506；8,263,650；和8,324,275；所述各专利以全文引用的方式并入本文中)。
羟丁酸钠(Na·GHB)，市场上以形式销售，被批准用于治疗患有发作性睡病的患者的过度日间嗜睡和猝倒。也有报道指出Na·GHB有效缓解患有纤维肌痛综合征的患者的疼痛且改善其功能(参见Scharf等人,2003,J.Rheumatol.30:1070；Russell等人,2009,Arthritis.Rheum.60:299)，且减轻患有帕金森氏病(Parkinson’s disease)的患者的过度日间嗜睡和疲劳，改善肌阵挛和特发性震颤，且减少迟发性运动不能和双相性障碍(参见Ondo等人,2008,Arch.Neural.65:1337；Frucht等人,2005,Neurology 65:1967；Berner,2008,J.Clin.Psychiatry 69:862)。
供患有发作性睡病的患者使用，是一种需要高水平药物的长期使用产品。从药物摄入的钠量使患者的膳食钠摄入显著增加，这对于患有高血压、心脏病、肾病或处于中风的风险之中的患者来说是不希望的。此外，尽管按规定使用时通常记录为安全的，但是存在滥用和误用可引起严重医疗问题的风险，包括癫痫发作、意识丧失、昏迷和死亡(参见例如，NDA第021196号的日期为11/13/2006的FDA产品标记)。
对除Na·GHB以外的GHB盐已进行的研究极少，且我们不知道任何组合多种盐的任何研究(参见例如，美国专利号4,393,236；4,983,632；6,472,431；Ferris和Went,2012,Forensic Science International 216:158-162)。
因此，存在将不希望的该钠的副作用(特别是在患有高血压、心脏病、肾病或处于中风的风险之中的患者中)降至最低又因其它盐的存在而提供额外健康益处的GHB制剂的需求。理想的是，这样的改良制剂提供良好的溶解性、稳定性和纯度，以便为患者提供安全、有效且一致的剂量，也显示可接受的药效学和药代动力学特性。
4.发明概述
本文提供的是包含γ-羟基丁酸盐(GHB)的药物组合物，其可用于治疗对GHB有反应性的病症，例如纤维肌痛和睡眠障碍，诸如呼吸暂停、睡眠时间紊乱、发作性睡病、猝倒、睡眠性麻痹、入睡前幻觉、睡眠唤醒、失眠和夜间肌阵挛。
在某些实施方式中，本文提供的药物组合物降低钠含量，其将使得该药物组合物特别适合于治疗患有高血压、心脏病或肾病或处于中风的风险之中的患者。
在一个方面，本文提供的是包含GHB盐混合物的药物组合物，其中该混合物包含两种或两种以上选自由以下组成的组的盐：羟基丁酸盐的钠盐(Na·GHB)、γ-羟基丁酸盐的钾盐(K·GHB)、γ-羟基丁酸盐的镁盐(Mg·(GHB)2)和γ-羟基丁酸盐的钙盐(Ca·(GHB)2)。
在某些实施方式中，该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2。在某些实施方式中，该Na·GHB盐以约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Na·GHB盐以约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该K·GHB盐以约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该K·GHB盐以约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Mg·(GHB)2盐以约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％或约25％至约30％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Mg·(GHB)2盐以约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或约30％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Ca·(GHB)2盐以约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％或约75％至约80％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Ca·(GHB)2盐以约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或约80％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Na·GHB盐以约5％至约40％的wt/wt％存在，该K·GHB盐以约10％至约40％的wt/wt％存在，该Mg·(GHB)2盐以约5％至约30％的wt/wt％存在，且该Ca·(GHB)2盐以约20％至约80％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约8％:32％:20％:40％的wt/wt％比率存在。在某些实施方式中，该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约29％:31％:13％:27％的wt/wt％比率存在。在某些实施方式中，该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约8％:23％:21％:48％的wt/wt％比率存在。
在某些实施方式中，该药物组合物包含选自由Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐中的任何三种盐的混合物。
在某些实施方式中，该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2。在某些实施方式中，该Na·GHB盐以约5％至约40％的wt/wt％存在，该K·GHB盐以约10％至约40％的wt/wt％存在，且该Ca·(GHB)2盐以约20％至约80％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2盐分别以约11％:39％:50％的wt/wt％比率存在。
在某些实施方式中，该药物组合物包含K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2。在某些实施方式中，该K·GHB盐以约10％至约50％的wt/wt％存在，该Mg·(GHB)2盐以约20％至约60％的wt/wt％存在，且该Ca·(GHB)2盐以约10％至约40％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约33％:42％:25％的wt/wt％比率存在。
在某些实施方式中，该药物组合物包含约500mg/mL的该GHB盐混合物的水溶液，其中该组合物的pH为约7.0至约9.0，其中该组合物在化学上稳定且对微生物生长具有抗性，和其中该组合物不含防腐剂。在某些实施方式中，该药物组合物的pH为约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8.0、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9或约9.0。在某些实施方式中，该组合物的pH为约7.0至约9.0、约7.0至约8.5、约7.3至约8.5或约7.5至约9.0。在某些实施方式中，该组合物的pH为约7.3至约8.5。在某些实施方式中，该药物组合物另外包含pH调节剂或缓冲剂。在某些实施方式中，该pH调节剂或缓冲剂为酸。在某些实施方式中，该酸为无机酸或有机酸。在某些实施方式中，该酸选自由苹果酸、柠檬酸、乙酸、硼酸、乳酸、盐酸、磷酸、硫酸、磺酸和硝酸组成的组。在某些实施方式中，该酸为苹果酸。
在某些实施方式中，该药物组合物配制为液体制剂。在某些实施方式中，该制剂在化学上稳定且对微生物生长具有抗性，且不含防腐剂。在某些实施方式中，γ-丁内酯(GBL)的水平为该制剂的0.1％或低于0.1％。在某些实施方式中，该制剂适合于口服给药。在某些实施方式中，该制剂另外包含调味剂。在某些实施方式中，该制剂以单剂量或多剂量方案(a single ormultiple dosage regime)给予。
在其它方面，本文提供的是治疗方法，包括给予本文公开的药物组合物或制剂。
在某些实施方式中，该方法治疗已诊断患有发作性睡病的患者的猝倒或日间嗜睡。在某些实施方式中，该方法治疗对GHB有反应性的病症，例如纤维肌痛和睡眠障碍，诸如呼吸暂停、睡眠时间紊乱、发作性睡病、猝倒、睡眠性麻痹、入睡前幻觉、睡眠唤醒、失眠和夜间肌阵挛。在某些实施方式中，已经诊断患有发作性睡病的患者也已经诊断患有高血压、心脏病、肾病或处于中风的风险之中。
在某些实施方式中，该方法包括该制剂在多剂量方案中的口服给药。在某些实施方式中，该多剂量方案包含：(i)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第一剂量的约2.25克至约4.5克的该盐混合物；(ii)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第二剂量的约2.25克至约4.5克的该盐混合物；(iii)在初始睡眠发作前1小时内向患有发作性睡病的患者经口服给予第一剂量；和(iv)在初始睡眠发作后2.5至4小时内向该患有发作性睡病的患者经口服给予第二剂量。
在某些实施方式中，该多剂量方案包含：(i)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第一剂量的约1.0克至约4.5克的该盐混合物；(ii)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第二剂量的约1.0克至约4.5克的该盐混合物；(iii)在初始睡眠发作前1小时内向患有发作性睡病的患者经口服给予第一剂量；和(iv)在初始睡眠发作后2.5至4小时内向该患有发作性睡病的患者经口服给予第二剂量。
在其它方面，本文提供的是制造本文公开的药物组合物的方法。
在某些实施方式中，制造方法包括，例如，使GBL与一种或多种选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化钙组成的组的碱反应。在某些实施方式中，该反应在单一容器中进行。在某些实施方式中，该反应在多个容器中进行且随后将产物合并。
5.附图简述
图1提供盐水、溶液(羟丁酸钠)及盐混合物A和G在CD-1小鼠中的胃肠蠕动研究结果，其分别在实施例1和5中公开。
6.发明详述
6.1定义
如本文所用的，术语“γ-羟基丁酸盐”(gamma-hydroxybutyrate,GHB)或“羟丁酸盐(oxybate)”是指带负电荷的γ-羟基丁酸或其阴离子形式(共轭碱)。虽然不受理论的限制，但是相信GHB具有以下结构：
如本文所用的，术语“γ-羟基丁酸”是指γ-羟基丁酸盐的质子化形式(共轭酸)。虽然不受理论的限制，但是相信γ-羟基丁酸具有以下结构：
如本文所用的，术语“γ-羟基丁酸钠”(Na·GHB)或“羟丁酸钠”(Na·oxybate)是指分子量为126.09的γ-羟基丁酸的钠盐形式。虽然不受任何理论的限制，但是相信Na·GHB具有以下结构：
如本文所用的，术语“γ-羟基丁酸钾”(K·GHB)或“羟丁酸钾”(K·oxybate)是指分子量为142.19的γ-羟基丁酸的钾盐形式。虽然不受任何理论的限制，但是相信K·GHB具有以下结构：
如本文所用的，术语“γ-羟基丁酸镁”(Mg·(GHB)2)或“羟丁酸镁”(Mg·oxybate)是指分子量为230.50的γ-羟基丁酸的镁盐形式。虽然不受理论的限制，但是相信Mg·(GHB)2具有以下结构：
如本文所用的，术语“γ-羟基丁酸钙”(Ca·(GHB)2)或“羟丁酸钙”(Ca·oxybate)是指分子量为246.27的γ-羟基丁酸的钙盐形式。虽然不受理论的限制，但是相信Ca·(GHB)2具有以下结构：
如本文所用的，术语“γ-丁内酯”(GBL)是指一种无色油状液体。虽然不受理论的限制，但是相信GBL具有以下结构：
如本文所用的，术语“患者”是指哺乳动物，特别是人。
如本文所用的术语“治疗(treat/treating/treatment)”，是指减轻或根除疾病和/或其伴随症状的方法。
如本文所用的，术语“约”或“近似”意指如由本领域技术人员所测定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在某些实施方式中，术语“约”或“近似”意指在1、2、3或4个标准偏差以内。在某些实施方式中，术语“约”或“近似”意指在给定值或给定范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％以内。
所谓“药学上可接受的”它是指活性成分、阳离子、盐、稀释剂、赋形剂或载剂必须与制剂中的其他成分相容且不过度地有害，例如当按需要向动物或人给予时，活性成分、阳离子、盐、稀释剂、赋形剂或载剂不产生不良、变应性或其他不适当的反应。
如本文所用的术语“盐”，是指由酸和碱相互作用所形成的化合物，酸的氢原子被碱的正离子或阳离子置换。药学上可接受的盐，包括诸如盐酸或磷酸的无机酸，或诸如苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等的有机酸。所形成的盐也可以衍生自诸如氢氧化钠、氢氧化钾、硅酸盐、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁的无机碱，和诸如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等的有机碱。在某些优选的实施方式中，盐由无机碱即金属例如碱金属(例如，锂、钾、钠等)、碱土金属(例如，镁、钙、钡等)或铝或锌形成。其它盐可包含铵。碱金属(例如，锂、钾、钠等)可以优选与酸一起使用以形成pH调节剂。药学上可接受的碱加成盐的实例包括衍生自无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙或氢氧化铵等的那些(参见例如,Berge等人,1977,J.Pharm.Sci.66:1)。
如本文所用的，如本文所用的术语“GHB盐”，是指由γ-羟基丁酸(GHB的共轭酸)与碱(例如，NaOH、KOH、Mg(OH)2和Ca(OH)2等)相互作用所形成的化合物，酸的氢原子被碱的正离子或阳离子置换。这样的盐可包括例如Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2等。本领域技术人员应当理解，这样的盐可以呈固体形式，或者这样的盐可以呈部分或完全溶剂化形式，例如，如当溶解于水性介质中时。本领域技术人员还应当理解，根据盐在水性介质中的溶解度，盐可以溶剂化阳离子和阴离子或以析出的固体存在于水性介质中，如以下关于Ca·(GHB)2的溶解度平衡所说明：
如本文所用的术语“盐的混合物”或“盐混合物”，是指其中两种或两种以上不同阳离子彼此组合存在于组合物中的GHB的盐。这样的盐混合物可包括例如两种或两种以上选自由以下组成的组的盐：Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2。
如本文所用的术语“wt/wt％”，是指盐混合物中特定盐的归一化重量百分比。在本公开的实施例1中提供了wt/wt％的样品计算。
如本文所用的术语“wt/wt％比率”，是指盐混合物中wt/wt％值的比率。例如，在盐Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2分别以8％、32％、20％和40％的wt/wt％存在的情况下，混合物中Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的wt/wt％比率为8％:32％:20％:40％。
如本文所用的术语“缓冲剂”，是指用于在添加另一种酸性或碱性化合物之后将溶液的pH维持在所选pH值附近的弱酸或弱碱。此类试剂的功能是当向溶液中添加酸或碱时防止pH变化。此类试剂可以是酸、碱或其组合。
如本文所用的术语“调节剂”，是指用于将溶液的pH变为所选pH值的酸或碱。此类试剂的功能是在添加酸性或碱性化合物之后将溶液的pH变为所需要的值。
如本文所用的术语“酸”，是指接受共用电子对的物质。这样的物质包括苹果酸、柠檬酸、乙酸、硼酸、乳酸、盐酸、磷酸、硫酸、磺酸、硝酸等。
如本文所用的术语“碱”，是指共享一对电子的物质。这样的物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙等。
如本文所用的术语“在化学上稳定的”，是指在特定环境中特别不具有反应性且在其预期有用的时间范围内保持其有用特性的化学化合物。具体地说，化合物的有用性在空气、水分或热存在下得以维持。反过来说，如果化合物在特定环境条件下分解，那么它就缺乏化学稳定性。如本文在某些实施方式中所用的，“在化学上稳定的”可意指对GHB降解为其已知或未知分解元素具有抗性。按照货架期测定的ICH指南，可接受的GBL水平可为制剂的高达0.15％。
如本文所用的术语“微生物”，是指包含单细胞、细胞簇或多细胞有机体的显微镜下的有机体。
如本文所用的术语“对微生物生长具有抗性”或“对微生物挑战具有抗性”，意指组合物或制剂满足由食品及药品管理局和美国药典(the Food andDrug Administration and the U.S.Pharmacopoeia)所设定的关于用水性碱或溶媒制备的产品的标准，其对细菌而言意指在14天时相对于初始计数减少不少于1.0log，且在28天时相对于14天计数不增加，且对于酵母和霉菌而言，在14天和28天时相对于初始计算计数不增加。
如本文所用的术语“防腐剂”，是指可添加至食物、药物、油漆、生物样品、木材等中以防止因微生物生长或因化学降解而分解的天然存在的或以合成方式生产的物质。
如本文所用的术语“制剂”，是指本文公开的药物组合物的稳定的且药学上可接受的制品。
如本文所用的术语“液体制剂”，是指水基制剂，特别是作为水溶液的制剂。
如本文所用的术语“猝倒”，是指患者表现出肌肉张力突然和瞬时丧失的病症，其往往由情绪触发。
如本文所用的术语“日间嗜睡”，是指患者甚至在明显充足夜间睡眠之后表现出持久性嗜睡及往往全身性能量缺乏的病症。
如本文所用的术语“发作性睡病”，是指以过度嗜睡和睡眠在不当时间发作为特征的慢性睡眠障碍。
如本文所用的术语“呼吸暂停”，是指患者暂停外部呼吸的病症。
如本文所用的术语“睡眠时间紊乱”，是指患者表现出异常睡眠模式的病症。睡眠时间紊乱可以严重到足以干扰正常身体、精神和情感功能性。
如本文所用的术语“睡眠性麻痹”，是指入睡或觉醒形式睡眠的患者经历不能移动的病症。它是一种介于觉醒和休息之间的以完全肌肉虚弱为特征的过渡状态。
如本文所用的术语“入睡前幻觉”，是指介于觉醒和睡眠之间的患者经历鲜明幻觉的过渡状态。
如本文所用的术语“睡眠唤醒”，是指患者在仍然睡着时从事性行为的病症。
如本文所用的术语“失眠”，是指患者入睡及维持睡眠困难的病症。
如本文所用的术语“夜间肌阵挛”，是指患者在睡眠或甚至在觉醒期间具有重复肢体运动的病症，其有时与癫痫发作相混淆。
如本文所用的术语“调味剂”，是指改变组合物在口腔消耗期间的风味的物质。“调味剂”的一种类型将为甜味剂。
如本文所用的“着色剂”，是指改变组合物颜色的物质。
6.2本发明的实施方式
6.2.1包含GHB盐混合物的药物组合物
在某些方面，本文提供的是药物组合物，其包含γ-羟基丁酸盐(GHB)及一种或多种药学上可接受的碱金属或碱土金属阳离子。如本文所用的，“碱金属”意指任何见于周期表第IA族中的元素，包括例如锂、钠和钾。如本文所用的，“碱土金属”意指任何见于周期表第II族中的元素，包括例如镁和钙。
在某些实施方式中，该药物组合物包含GHB和超过一种药学上可接受的碱金属或碱土金属阳离子。
在某些实施方式中，该药物组合物包含GHB和超过一种选自由Na+、K+、Mg+2和Ca+2组成的组的阳离子。在某些实施方式中，该药物组合物包含GHB和两种或两种以上选自由Na+、K+、Mg+2和Ca+2组成的组的阳离子。在某些实施方式中，该药物组合物包含GHB和三种或三种以上选自由Na+、K+、Mg+2和Ca+2组成的组的阳离子。在某些实施方式中，该药物组合物包含GHB和所有四种选自由Na+、K+、Mg+2和Ca+2组成的组的阳离子。在某些实施方式中，该药物组合物包含GHB和超过一种选自由K+、Mg+2和Ca+2组成的组的阳离子。在某些实施方式中，该药物组合物包含GHB和所有三种选自由K+、Mg+2和Ca+2组成的组的阳离子。在某些实施方式中，该药物组合物不包含阳离子Na+，以便将不希望有的钠副作用减到最低，特别是在患有高血压、心脏病、肾病或处于中风的风险之中的患者中。在某些实施方式中，该药物组合物不包含阳离子Na+，以便改善组合物的味道。
在某些方面，本文提供的是包含GHB盐的药物组合物。如本文所用的，术语“GHB的盐”可与术语“阳离子”互换使用。例如，本领域技术人员应当理解，包含GHB和四种阳离子Na+、K+、Mg+2和Ca+2的药物组合物也意指包含盐Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的药物组合物。本领域技术人员还应当理解，这样的盐可以呈固体形式，或者可以呈部分或完全溶剂化形式，例如，如当溶解于水性介质中时。本领域技术人员应当进一步理解，根据盐在水性介质中的溶解度，盐可以溶剂化阳离子和阴离子形式或以析出的固体形式存在于水性介质中。
在某些实施方式中，该药物组合物包含超过一种选自由羟基丁酸盐的钠盐(Na·GHB)、γ-羟基丁酸盐的钾盐(K·GHB)、γ-羟基丁酸盐的镁盐(Mg·(GHB)2)和γ-羟基丁酸盐的钙盐(Ca·(GHB)2)组成的组的盐。在某些实施方式中，该药物组合物包含两种或两种以上选自由Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐。在某些实施方式中，该药物组合物包含三种或三种以上选自由Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐。在某些实施方式中，该药物组合物包含所有四种选自由Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐。在某些实施方式中，该药物组合物包含超过一种选自由K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐。在某些实施方式中，该药物组合物包含所有三种选自由K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐。在某些实施方式中，该药物组合物不包含盐Na·GHB，以便将不希望有的钠副作用减到最低，特别是在患有高血压、心脏病、肾病或处于中风的风险之中的患者中。
在某些实施方式中，该药物组合物包含超过一种选自由Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐的混合物。在某些实施方式中，该药物组合物包含两种或两种以上选自由Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐的混合物。在某些实施方式中，该药物组合物包含三种或三种以上选自由Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐的混合物。在某些实施方式中，该药物组合物包含四种盐Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物。在某些实施方式中，该盐混合物不包含盐Na·GHB。
在某些实施方式中，该药物组合物包含选自由Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐中的任何三种盐的混合物。在某些实施方式中，该药物组合物包含K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2。在某些实施方式中，该药物组合物包含Na·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2。在某些实施方式中，该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2。在某些实施方式中，该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB和Mg·(GHB)2。
在某些实施方式中，该药物组合物包含选自由Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐中的任何两种盐的混合物。在某些实施方式中，该药物组合物包含Na·GHB和K·GHB。在某些实施方式中，该药物组合物包含Na·GHB和Mg·(GHB)2。在某些实施方式中，该药物组合物包含Na·GHB和Ca·(GHB)2。在某些实施方式中，该药物组合物包含K·GHB和Mg·(GHB)2。在某些实施方式中，该药物组合物包含K·GHB和Ca·(GHB)2。在某些实施方式中，该药物组合物包含Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2。
6.2.2重量/重量和摩尔当量百分比
在某些实施方式中，该药物组合物包含不同重量/重量百分比(wt/wt％)的Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2。
在某些实施方式中，该Na·GHB盐以约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％或约95％至约100％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Na·GHB盐以约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Na·GHB盐不存在。
在某些实施方式中，该K·GHB盐以约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％或约95％至约100％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该K·GHB盐以约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该K·GHB盐不存在。
在某些实施方式中，该Mg·(GHB)2盐以约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％或约95％至约100％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Mg·(GHB)2盐以约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Mg·(GHB)2盐不存在。
在某些实施方式中，该Ca·(GHB)2盐以约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％或约95％至约100％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Ca·(GHB)2盐以约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，该Ca·(GHB)2盐不存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB盐以约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB盐以约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％的wt/wt％存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该K·GHB盐以约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该K·GHB盐以约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％的wt/wt％存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Mg·(GHB)2盐以约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％或约25％至约30％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Mg·(GHB)2盐以约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或约30％的wt/wt％存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，考虑到该Mg·(GHB)2盐可以约30％至约40％或约40％至约50％或甚至高于50％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，考虑到该Mg·(GHB)2盐可以约35％、约40％或约45％、约50％或甚至高于50％的wt/wt％存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Ca·(GHB)2盐以约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％或约70％至约80％的wt/wt％存在。在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Ca·(GHB)2盐以约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或约80％的wt/wt％存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB盐以约5％至约40％的wt/wt％存在，该K·GHB盐以约10％至约40％的wt/wt％存在，该Mg·(GHB)2盐以约5％至约30％的wt/wt％存在，且该Ca·(GHB)2盐以约20％至约80％的wt/wt％存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约8％:32％:20％:40％的wt/wt％比率存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约29％:31％:13％:27％的wt/wt％比率存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约8％:23％:21％:48％的wt/wt％比率存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB盐以约5％至约40％的wt/wt％存在，该K·GHB盐以约10％至约40％的wt/wt％存在，且该Ca·(GHB)2盐以约20％至约80％的wt/wt％存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB盐以约5％至约40％的wt/wt％存在，该K·GHB盐以约20％至约40％的wt/wt％存在，且该Ca·(GHB)2盐以约20％至约60％的wt/wt％存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2盐分别以约11％:39％:50％的wt/wt％比率存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合的情况下物，该K·GHB盐以约10％至约50％的wt/wt％存在，该Mg·(GHB)2盐以约20％至约60％的wt/wt％存在，且该Ca·(GHB)2盐以约10％至约40％的wt/wt％存在。
在某些实施方式中，该K·GHB盐以约10％至约50％的wt/wt％存在，该Mg·(GHB)2盐以约20％至约60％的wt/wt％存在，且该Ca·(GHB)2盐以约10％至约40％的wt/wt％存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约33％:42％:25％的wt/wt％比率存在。
在某些实施方式中，该药物组合物包含不同百分比的羟丁酸盐，表示为Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的％摩尔当量(％mol.equiv.)。如本文所用的术语“％摩尔当量(％molar equivalents)”和“％mol.equiv.”，是指以GHB当量的百分比表示的盐的摩尔组成。本领域技术人员应当理解，当各GHB单位被视为一个摩尔当量时，单价阳离子Na+和K+具有每种盐一个摩尔当量，且二价阳离子Mg+2和Ca+2具有每种盐两个摩尔当量。在本公开的实施例1中提供了％摩尔当量的样品计算。
在某些实施方式中，该Na·GHB盐以约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％或约95％至约100％的％摩尔当量存在。在某些实施方式中，该Na·GHB盐以约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，该K·GHB盐以约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％或约95％至约100％的％摩尔当量存在。在某些实施方式中，该K·GHB盐以约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，该Mg·(GHB)2盐以约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％或约95％至约100％的％摩尔当量存在。在某些实施方式中，该Mg·(GHB)2盐以约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，该Ca·(GHB)2盐以约1％至约5％、约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％或约95％至约100％的％摩尔当量存在。在某些实施方式中，该Ca·(GHB)2盐以约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB盐以约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％的％摩尔当量存在。在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB盐以约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该K·GHB盐以约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％的％摩尔当量存在。在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该K·GHB盐以约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Mg·(GHB)2盐以约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％或约25％至约30％的％摩尔当量存在。在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Mg·(GHB)2盐以约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或约30％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，考虑到该Mg·(GHB)2盐可以约30％至约40％或约40％至约50％或甚至高于50％的％摩尔当量存在。在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，考虑到该Mg·(GHB)2盐可以约35％、约40％、约45％或约50％或甚至高于50％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Ca·(GHB)2盐以约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％或约75％至约80％的％摩尔当量存在。在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Ca·(GHB)2盐以约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或约80％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB盐以约5％至约40％的％摩尔当量存在，该K·GHB盐以约10％至约40％的％摩尔当量存在，该Mg·(GHB)2盐以约5％至约30％的％摩尔当量存在，且该Ca·(GHB)2盐以约20％至约80％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约8％:28％:22％:41％的％摩尔当量比率存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约29％:28％:15％:28％的％摩尔当量比率存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约8％:23％:21％:48％的％摩尔当量比率存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB盐以约5％至约40％的％摩尔当量存在，该K·GHB盐以约10％至约40％的％摩尔当量存在，且该Ca·(GHB)2盐以约20％至约80％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2盐分别以约11％:36％:53％的％摩尔当量比率存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该K·GHB盐以约10％至约50％的％摩尔当量存在，该Mg·(GHB)2盐以约20％至约60％的％摩尔当量存在，且该Ca·(GHB)2盐以约10％至约40％的％摩尔当量存在。
在某些实施方式中，在该药物组合物包含K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物的情况下，该K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约33％:42％:25％的％摩尔当量比率存在。
6.2.3浓度和pH
在某些实施方式中，该药物组合物包含水溶液。
在某些实施方式中，该溶液中GHB盐混合物的浓度为约100至约150mg/mL、约150至约200mg/mL、约200至约250mg/mL、约250至约300mg/mL、约300至约350mg/mL、约约350至约400mg/mL、约400至约450mg/mL、约450至约500mg/mL、约500至约550mg/mL、约550至约600mg/mL、约600至约650mg/mL、约650至约700mg/mL、约700至约750mg/mL、约750至约800mg/mL、约800至约850mg/mL或约850至约900mg/mL。在某些实施方式中，该溶液中GHB盐混合物的浓度为约250mg/mL至约750mg/mL。在某些实施方式中，该溶液中GHB盐混合物的浓度为约150mg/mL、约200mg/mL、约250mg/mL、约300mg/mL、约350mg/mL、约400mg/mL、约450mg/mL、约500mg/mL、约550mg/mL、约600mg/mL、约650mg/mL、约700mg/mL、约750mg/mL、约800mg/mL、约850mg/mL或约900mg/mL。在某些实施方式中，该溶液中GHB盐混合物的浓度为约500mg/mL。
应当理解，GHB的最大溶解度受水性介质的pH影响。例如，在约pH4时，可溶解的Na·GHB的最大量为约450mg/ml。有利于GHB溶解性的pH值增加，使得发现将溶解750mg/ml GHB的最小pH为约pH 6.8。
因此，在某些实施方式中，该组合物的pH为约3.5至约4.0、约4.0至约4.5、约4.5至约5.0、约5.5至约6.0、约6.0至约6.5、约6.5至约7.0、约7.0至约7.5、约7.5至约8.0、约8.0至约8.5或约8.5至约9.0。在某些实施方式中，该组合物的pH为约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0、约8.5或约9.0。在某些实施方式中，该组合物的pH为约7.0至约9.0、约7.0至约8.5、约7.3至约8.5或约7.5至约9.0。在某些实施方式中，该组合物的pH为约7.3至约8.5。
在某些实施方式中，该组合物在化学上稳定且对微生物生长具有抗性。在某些实施方式中，该组合物不含防腐剂。
还应当理解，水溶液的pH影响在约500mg/ml GHB下组合物对微生物生长的抗性。例如，Na·GHB在此浓度下在介于约pH 5和pH 9之间的水性介质中对微生物生长具有抗性，其中组合物在约pH 6至约pH 7.5时特别对微生物生长具有抗性。然而，在GHB大于约750mg/ml的浓度下，在超过约pH 7.5时，对微生物生长的抗性降低。
应当进一步理解，该组合物中GHB的浓度当在与pH的关系中评估时影响GHB组合物对微生物挑战的抗性。例如，150mg/ml或低于150mg/ml的Na·GHB的组合物在约pH 3至约pH 9的pH范围内对微生物挑战具有不良抗性。然而，相信GHB大于约150mg/ml、高达约1000mg/ml的Na·GHB浓度在这些pH范围下对微生物污染具有适当抗性。
应当进一步理解，GHB的化学稳定性受pH影响。因此，如本文所描述，特别如具体实施例中所公开，用于制备GHB的方法随pH变化而变化。如果pH为约6或6以下，则GBL开始形成。pH大于约6.0的组合物对于生产在化学上稳定的GHB制剂为优选。因此，用于生产在化学上稳定的GHB的优选的范围将为约pH 6至约pH 9。然而，也考虑到生产临床上可接受的量的GBL的任何pH值或pH值范围为优选的，且由本发明涵盖。在可获得足够毒理学数据的情况下，可受控制地扩大GBL的范围。
在某些实施方式中，可向组合物中添加pH调节剂或缓冲剂。pH调节剂或缓冲剂的选择可影响对微生物挑战的抗性和/或GHB的稳定性，如由可分析的GHB的减少所测量。GHB的组合物、用苹果酸调节或缓冲的pH对微生物生长和GHB的化学降解二者均具有抗性，且为优选的。可选择其它pH调节剂或缓冲剂。在此基础上选择的调节pH的试剂将经历味觉测试研究。然而，考虑到本文公开的或如本领域技术人员已知的任何pH调节剂或缓冲剂均可用于本文公开的组合物或制剂。当然，考虑到本文描述的或如本领域技术人员已知的任何盐、调味剂、赋形剂或其它药学上可接受的添加物均可用于本文公开的组合物或制剂。
在某些实施方式中，该pH调节剂或缓冲剂为酸。在某些实施方式中，该pH调节剂或缓冲剂是无机酸或有机酸。在某些实施方式中，该pH调节剂或缓冲剂选自由苹果酸、柠檬酸、乙酸、硼酸、乳酸、盐酸、磷酸、硫酸、磺酸和硝酸组成的组。在某些实施方式中，该pH调节剂或缓冲剂是苹果酸。
本文公开的水溶液典型地包含有效量的GHB，其可溶解或分散于药学上可接受的载剂和/或水性介质中。
如本文所用的，“药学上可接受的载剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂，等等。这样的介质和试剂用于药用活性物质的用途是本领域众所周知的。就任何常规介质或试剂与活性成分不相容而言，其用于治疗性组合物是不适当的。可以将补充的相容活性成分掺入到组合物中。对于人类给药，制品应当满足由食品及药品管理局(FDA)要求的无菌度、热原性、一般安全性和纯度标准。
6.2.4制剂
在某些实施方式中，本文公开的组合物以制剂、优选液体制剂提供，尽管也考虑到固体制剂。
在某些实施方式中，该制剂在化学上稳定且对微生物生长具有抗性。在某些实施方式中，该制剂不含防腐剂。在某些实施方式中，γ-丁内酯(GBL)的水平为制剂的0.1％或低于0.1％。
在某些实施方式中，该制剂适合于口服给药。
在某些实施方式中，该制剂另外包含调味剂。优选的甜味剂或调味剂将为微生物不可代谢的。尤其优选的甜味剂或调味剂将为碳水化合物，例如木糖醇和山梨糖醇。这样的调味剂包括但不限于阿拉伯胶糖浆、茴香脑、茴香油、芳香酏、苯甲醛、苯甲醛酏化合物、葛缕子、葛缕子油、小豆蔻油、小豆蔻籽、小豆蔻醑、小豆蔻酊化合物、樱桃汁、樱桃糖浆、肉桂、肉桂油、肉桂水、柠檬酸、柠檬酸糖浆、丁香油、古柯、古柯糖浆、芫荽油、右旋糖、毛纲草、毛纲草流浸膏、毛纲草糖浆-芳香、乙酸乙酯、乙基、香草醛、茴香油、姜、姜流浸膏、姜油树脂、葡萄糖、甘油、甘草、甘草酏、甘草提取物、甘草提取物-纯、甘草流浸膏、甘草糖浆、蜂蜜、非醇酏、熏衣草油、柑橘提取物或油、柠檬油、柠檬酊、甘露糖醇、水杨酸甲酯、肉豆蔻油、苦橙酏、苦橙油、橙花油、橙花水、橙油、苦橙皮、甜橙皮酊、橙醑化合物、化合物、橙糖浆、欧薄荷、欧薄荷油、欧薄荷醑、欧薄荷水、苯乙醇、悬钩子汁、悬钩子糖浆、迷迭香油、玫瑰油、玫瑰水、糖精、糖精钙、糖精钠、撒尔沙根糖浆、山梨糖醇溶液、荷兰薄荷、荷兰薄荷油、蔗糖素、蔗糖、糖浆、百里香油、吐鲁香脂、吐鲁香脂糖浆、香草、香草酊、香草醛或野生樱桃糖浆。
在某些实施方式中，该制剂另外包含着色剂。优选的着色剂将为微生物不可代谢的。
在某些实施方式中，该制剂以单剂量或多剂量方案给予。
上述制剂中的任何一种都可以制备和/或包装成粉末或干燥形式，用于在口服给药之前与水性介质混合，或者它们可以在水性介质中制备并且包装。在与水性介质混合后，优选地为了制备溶液剂，这些制剂对微生物生长和GHB化学转变成GBL二者均具有抗性，从而增加GHB在水性介质中的治疗性制剂的存放期。然后，这些制剂提供容易滴定的液体介质，用于测量向患者给予的GHB剂量。在下文及在实施例中描述了组合物及制备方法的其他实施方式。
适当的时候，可将GHB冻干用于更易配制于所需的溶媒或介质中。活性化合物可配制用于胃肠外给药，例如配制用于经由静脉内、动脉内、肌内、皮下、损害内、腹膜内或其它胃肠外途径进行注射。根据本公开，包含含有GHB剂作为活性组分或成分的水溶液的组合物的制备将是本领域技术人员已知的。典型地，这样的组合物可制备为注射剂，或为液体溶液剂或为混悬剂。也可以制备适合用于在注射之前添加液体时制备溶液剂或混悬剂的固体形式；且制剂也可经乳化。
适合于注射使用的药剂形式包括无菌水溶液或分散体；调配物，包括例如丙二醇水溶液；和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，药剂形式必须是无菌的且必须为流体，达到易注射性的程度。它在生产和贮藏的条件下必须是稳定的并且必须防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。
作为游离酸或药理上可接受的盐的活性化合物的溶液可以在适合与羟丙基纤维素和/或药学上可接受的表面活性剂混合的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中以及在油中制备。在普通的贮藏和使用条件下，这些制备物可能最好含有防腐剂以进一步防止微生物的生长。
载剂也可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适混合物和植物油的溶剂或分散介质。可例如通过由使用诸如卵磷脂(例如包衣剂)的物质、通过在分散情况下维持所需要的粒径及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可通过本文描述的或如本领域技术人员已知的任何防腐剂(包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的作用。在许多情况下，将优选包括等渗剂，例如糖类或氯化钠。可通过使用延长吸收的试剂(例如单硬脂酸铝)的组合物来延长可注射组合物的吸收。
可将所需要量的活性化合物视需要与以上列举的各种其它成分一起掺入到适宜溶剂中，然后过滤除菌，制备无菌注射溶液剂。一般而言，将各种灭菌的活性成分掺入到含有碱性分散介质和来自以上列举的那些成分的所需其它成分的无菌溶媒中，制备分散体。就用于制备无菌注射溶液剂的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空-干燥和冷冻-干燥技术，其由其先前过滤除菌的溶液获得活性成分加上任何额外所需成分的粉末。也考虑到用于直接注射的较浓或高浓溶液剂的制备，其中设想使用DMSO作为溶剂(尽管DMSO可能现在不是经许可的人类药物)来产生极端快速穿透，从而将高浓度的活性剂递送至小区域。
在配制时，溶液剂将与剂量配制相容的方式且以诸如治疗有效量的量给予。该制剂容易以多种剂量形式(例如以上描述的可注射溶液剂类型)给予，但也可使用药物释放胶囊剂及类似剂型。
对于以水溶液的胃肠外给药来说，例如，必要时，溶液应当适当缓冲并且首先用足够的盐水或葡萄糖赋予液体稀释剂等渗性。这些特殊的水溶液尤其适合于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。在此方面，根据本公开，可采用的无菌水性介质将是本领域技术人员已知的。例如，可将一次剂量溶解在1ml的等渗NaCl溶液中且或者添加到1000ml的流体中或者在所建议的输注部位注射(参见例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第15版,第1035-1038页和第1570-1580页)。根据待治疗的对象的病症，将必然产生一些剂量变化。在任何情况下，负责给药的人员将决定个别对象的适当剂量。
活性GHB可在治疗性混合物中配制以包含约100至约10,000毫克/剂量。也可以给予多个剂量。
除了配制用于胃肠外给药(例如静脉内或肌内注射)的化合物以外，其它药学上可接受的形式包括例如片剂或其它固体制剂；脂质体制剂；延时释放胶囊剂；和当前使用的任何其它形式，包括乳膏剂，其然后与水性介质混合用于口服给药。
在本发明中，也可以使用鼻用溶液剂或喷雾剂、气雾剂或吸入剂。鼻用溶液剂通常是水溶液，经设计待以滴剂或喷雾剂形式给予至鼻腔通道。制备鼻用溶液剂使得它们在许多方面与鼻分泌物类似，致使维持正常纤毛作用。因此，水性鼻用溶液剂通常为等渗的且经稍微缓冲以维持pH为5.5至6.5，尽管考虑到本文在具体实施例中公开的其它pH范围，例如pH 3至约pH 9或pH 6至约7.5。另外，如果需要，在制剂中可包括防腐剂(类似于眼用制品中所使用的那些)及适当药物稳定剂。各种商业鼻用制品是已知的且包括例如抗生素和抗组胺药，且用于哮喘预防。
优选的口服制剂可包括常用的赋形剂，诸如医药等级的木糖醇、甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物可呈溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释制剂或待与水性介质混合的散剂。在某些限定的实施方式中，口服药物组合物将包含惰性稀释剂或可吸收可食用载剂，或者它们可密封于硬壳或软壳明胶胶囊中，或者它们可压缩成片剂，或者GHB可与本文描述的赋形剂、盐、调味剂或任何其它组分分开包装或与其组合包装，以用于与水性介质混合供口服或注射制剂用，或者它们可以直接与膳食的食物(即饮料)掺混在一起。
对于口服治疗性给药，活性化合物可与赋形剂掺混在一起并且以片剂、口颊片剂(buccal tablets/tabs)、糖锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafers)等的形式使用，待与水性介质混合。这样的组合物和制备物应该含有至少0.1％的活性化合物。组合物和制备物的百分比当然可以变化并且可适宜地在单位重量的约2％至约75％之间或优选在25-60％之间。在这样的治疗有用的组合物中的活性化合物的量是使得将获得合适剂量的量。
片剂、糖锭剂、丸剂、胶囊剂等也可以含有以下成分：粘合剂，如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶的天然粘合剂或如聚乙酸乙烯酯的合成粘合剂；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精(可以添加)或天然或合成调味剂。当剂量单位形式是用于与特定体积的水性介质相混合的胶囊剂时，它除了含有上述类型的材料以外还可含有液体载剂。各种其它材料可以包衣形式存在或者以其他方式改变剂量单位的物理形式存在。举例来说，片剂、丸剂或胶囊剂可以用糖、天然或合成聚合物或两者进行包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、防腐剂、染料和/或调味剂。
另外，任何赋形剂、盐、酸、pH介导、调节或缓冲化合物或试剂、调味剂、溶液、溶剂、分散介质、甘油、甘醇、油、抗细菌剂和抗真菌剂、抗生素和抗组胺药、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂或任何其它添加剂或成分(来自以上列举的那些或在实施例中或在本文描述的任何药学上可接受的组合物或载剂中或如本领域技术人员已知的)都被考虑用于本发明的GHB组合物的水性介质或固体形式中。这些组合物中的一种或多种在消耗之前可以与GHB一起包装或与GHB分开包装。如果分开包装，则可用的GHB组合物可在消耗之前通过用水性介质将GHB与其它组分混合来获得。这样的组分可包装在以下描述的试剂盒中。
本发明的治疗性试剂盒是包含GHB的试剂盒。这样的试剂盒将一般在合适的容器中装有药学上可接受的GHB制剂。该试剂盒可具有单一容器，或者它可具有各组分的不同容器或组分的各种组合的不同容器。
当在一种或多种液体制剂中提供试剂盒的组分时，该液体制剂是水性介质，其中无菌水溶液是特别优选的。GHB组合物也可以配制成可注射组合物。在此情况下，容器构件本身为注射器、移液管、小瓶、安瓿或其它此类同样装置，利用这样的装置可将制剂施用到身体的感染部位，给动物注射或者甚至施用到试剂盒的其它组分中和与其混合。
然而，试剂盒的组分可以作为干粉形式提供。当试剂或组分作为干粉形式提供时，可通过添加合适的溶剂使粉末复原。设想也可以在其它容器构件中提供溶剂。
容器构件将一般包括至少一个小瓶、试管、烧瓶、大瓶、袋式注射器或其它容器构件，GHB制剂或其组分优选地经适当分配置于其中。该试剂盒也可以包含第二容器构件，用于装入无菌的药学上可接受的缓冲剂或其它稀释剂。
本发明的试剂盒将也典型地包括用于严密地容纳小瓶以便商业销售的构件，例如使所需要小瓶保持在内的注塑或吹塑塑料容器。
在某些实施方式中，本发明的试剂盒装有一瓶或多瓶包含GHB的液体制剂、两个具有防止儿童开启盖的量药杯、液体测量装置和用药指南。
无论容器的数目或类型如何，本发明的试剂盒也可以包含用于帮助GHB组合物在动物体内的注射/给药或放置的仪器，或者与其一起包装。这样的仪器可以为饮用杯、注射器、移液管或任何这样的医学上批准的递送工具。
6.2.5治疗方法
也考虑到包含本文公开的GHB的混合盐的组合物和制剂可用于治疗患者的这些障碍或病症中的任何一种。GHB也已在具有终末期癌瘤性状态的患者中单独用作麻醉剂(narcotic)。GHB已经与其它镇痛剂、安定麻醉剂一起或与阈下巴比妥酸盐剂量一起使用以用作麻醉药(anesthesia)。也考虑到本文公开的GHB组合物和制剂可用作麻醉剂、催眠剂或安眠剂。进一步考虑到本文公开的包含GHB的混合盐的GHB组合物和制剂可以与镇痛剂、安定麻醉剂或巴比妥酸盐组合使用以用作麻醉药。
本文公开的包含GHB的混合盐的GHB组合物和制剂可通过本文描述的任何手段、特别是在“制剂”小节和实施例中描述的那些或者通过本领域技术人员已知的任何手段来制备和给予。
因此，在某些方面，是治疗方法，包括向患者给予本文公开的包含混合盐GHB的组合物或制剂。
在某些实施方式中，本文公开的包含GHB的混合盐的组合物或制剂可用于治疗已诊断患有发作性睡病的患者的猝倒或日间嗜睡。
在某些实施方式中，本文公开的包含GHB的混合盐的组合物或制剂可用于治疗对GHB有反应性的病症，例如睡眠障碍，诸如呼吸暂停、睡眠时间紊乱、发作性睡病、猝倒、睡眠性麻痹、入睡前幻觉、睡眠唤醒、失眠和夜间肌阵挛。
在某些实施方式中，治疗方法，包括给予本文公开的包含混合盐GHB的组合物或制剂。
在某些实施方式中，该方法包括在多剂量方案中本文公开的包含混合盐GHB的组合物或制剂的口服给药。
在某些实施方式中，该多剂量方案包含一个或多个如下步骤：(i)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第一剂量的约1克至约10克的该盐混合物；(ii)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第二剂量的约1克至约10克的该盐混合物；(iii)在初始睡眠发作前1小时内向患有发作性睡病的患者经口服给予第一剂量；和(iv)在初始睡眠发作后2.5至4小时内向该患有发作性睡病的患者经口服给予第二剂量。
在某些实施方式中，该多剂量方案包含一个或多个如下步骤：(i)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第一剂量的约2.25克至约4.5克的该盐混合物；(ii)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第二剂量的约2.25克至约4.5克的该盐混合物；(iii)在初始睡眠发作前1小时内向患有发作性睡病的患者经口服给予第一剂量；和(iv)在初始睡眠发作后2.5至4小时内向该患有发作性睡病的患者经口服给予第二剂量。
在某些实施方式中，该多剂量方案包含一个或多个如下步骤：(i)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第一剂量的约1.0克至约4.5克的该盐混合物；(ii)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第二剂量的约1.0克至约4.5克的该盐混合物；(iii)在初始睡眠发作前1小时内向患有发作性睡病的患者经口服给予第一剂量；和(iv)在初始睡眠发作后2.5至4小时内向该患有发作性睡病的患者经口服给予第二剂量。
在某些实施方式中，该多剂量方案包含一个或多个如下步骤：(i)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第一剂量的约4.5克至约10克的该盐混合物；(ii)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第二剂量的约4.5克至约10克的该盐混合物；(iii)在初始睡眠发作前1小时内向患有发作性睡病的患者经口服给予第一剂量；和(iv)在初始睡眠发作后2.5至4小时内向该患有发作性睡病的患者经口服给予第二剂量。
在某些实施方式中，该多剂量方案包含一个或多个如下步骤：(i)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第一剂量的约3.0克至约10克的该盐混合物；(ii)用水性介质稀释包含约500mg/mL的γ-羟基丁酸盐混合物的水溶液，以提供第二剂量的约3.0克至约10克的该盐混合物；(iii)在初始睡眠发作前1小时内向患有发作性睡病的患者经口服给予第一剂量；和(iv)在初始睡眠发作后2.5至4小时内向该患有发作性睡病的患者经口服给予第二剂量。
然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可变化并且将取决于诸多因素，包括：代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重性和经受疗法的宿主。
6.2.6制造方法
在某些方面，本文提供的是制造本文公开的包含混合盐GHB的组合物或制剂的方法。在文献中已报道了若干不同的制造方法(参见例如，美国专利号4,393,236；4,983,632；6,472,431；Ferris和Went,2012,Forensic ScienceInternational 216:158-162)。本领域技术人员将会认识到，这些方法可以并入制造本文公开的包含混合盐GHB的组合物或制剂中。
在某些实施方式中，可通过使GBL直接与以下碱中的一种或多种的水溶液混合物反应来制备GHB盐的混合物：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。反应后，可将混合物在轻度真空下过滤。
在某些实施方式中，使用溶剂(例如水)来溶解GHB盐混合物至所需要的浓度，例如通过调节混合物中的水量。
在某些实施方式中，通过使用标准方法(例如蒸发器、反渗透和本领域技术人员已知的类似技术)浓缩混合物来调节GHB盐溶液的浓度。
在某些实施方式中，制造方法包括使γ-丁内酯(GBL)与一种或多种选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化钙组成的组的碱反应。
在某些实施方式中，该反应在在单一容器中进行。例如，可通过将GBL直接加入到装有氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化镁水溶液和氢氧化钙水溶液的混合物的单一容器中来制备Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2的混合物。
在某些实施方式中，该反应在多个容器中进行且随后将产物合并。例如，可通过将GBL直接加入到氢氧化钠水溶液中来制备Ca·(GHB)2且随后将产物与Mg·(GHB)2组合。
在某些实施方式中，该制造方法包括制造本文公开的药物组合物和制剂的方法。
包括以下实施例以证明本发明的优选实施方式。本领域技术人员应当了解，以下实施例中所公开的技术代表本发明人发现在本发明的实践中运行良好的技术，并且因此可视为构成其实践的优选方式。然而，根据本公开，本领域技术人员应当认识到，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以在所公开的具体实施方式中作出许多变化而仍然获得同样或类似结果。
7.实施例
7.1实施例1：混合物A的合成
以下合成实施例提供羟丁酸盐混合物的示例性合成。下面描述了合成羟丁酸盐混合物的替代方法，包括合成其它羟丁酸盐的方法。其它替代合成方法对本领域技术人员来说将是显而易见的。
表2的混合物A是通过使GBL直接与四种碱的水溶液混合物反应来获得。氢氧化钠(Sigma Aldrich Reagent,98.50％被分析物)、氢氧化钾(SigmaAldrich ACS Reagent,86.72％被分析物)、氢氧化钙(Sigma Aldrich ACSReagent,99.0％被分析物)和氢氧化镁(Sigma Aldrich Reagent,99.5％被分析物)分别称出1.398克、7.337克、6.268克和2.611克，加入到100ml Pyrex容量瓶中。在混合时向其中加入68.03克的水(通过反渗透超纯的)并且随后使其冷却。以1ml等分试样加入GBL(99.9％纯度)总共34.38克。在加入期间，立即发生反应且放出热量。在冷却时，温度不超过80℃。在GBL添加后，将混合物置于温控水浴套组中至80℃并同时混合，并且使反应在约3小时内完成。然后将混合物在轻度真空下过滤，冷却至室温，并且表征其最终pH、被分析物(通过滴定)、固体含量(通过干燥失重)和纯度(通过反相梯度HPLC)。pH为8.04，被分析物为100.8％的靶标，固体含量为42.25％，且杂质由未反应的GBL(0.169％)和羟丁基丁酸(HBBA,0.083％)组成。经过滤的溶液为澄清的。其细节和实施例2-5的混合物(包括例如混合物B-G)在
表1–6中提供。
盐混合物的摩尔当量和％wt/wt的实施例计算示于以下在表1中的混合物A。对于混合物A，装入34.38g的99.9％GBL，其为(34.38x0.999/68.089x1000)＝399.0mMol。所装入的总碱当量为404.40mEq。因此，过量的碱为((404.40-399.0)/(399.0x100％))＝1.35％。
表1：实施例计算
表2：反应混合物(克)
表3：羟丁酸盐的浓度(wt/wt％)
表4：羟丁酸盐的浓度(mg/mL)
表5：羟丁酸盐的浓度(摩尔当量)
表6：配方的结果和表征
7.2实施例2：混合物B的合成
含有钠、钾、钙但不含镁的混合物B也通过GBL直接与碱的水溶液混合物反应来获得。单独地，通过GBL与氢氧化镁水溶液悬浮物反应以相同的摩尔强度制备羟丁酸镁(混合物C)。后一反应显著较慢，且当反应接近完成且耗尽大部分氢氧化镁时尤其缓慢。然后，将两个批次过滤。然后，将两种混合物以0.78:0.22(v/v)的比率组合以获得混合物D，混合物D是与混合物A相同的组合物。以此“2-锅(2-pot)”方法制备的产物具有与“1-锅(1-pot)”方法相当的特性，但是在有些情况下可能是优选的。
7.3实施例3：混合物E的合成
混合物E是在1升容器中以近似8倍大的批量大小产生。将碱称重加入容器中，且在搅拌情况下快速添加水。温度自21℃升至40℃且通过浸没于冷水浴中来使其冷却至23℃。然后，将容器自冷却液中移出，且然后以10g等分试样添加GBL，同时记录温度。温度随着添加的各等分试样的GBL稳定升高直至在75％和79％添加之间，此时尽管GBL添加，但是温度由于冷却仍开始缓慢下降。这一现象与氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙的反应相对较快而与氢氧化镁的反应慢得多相一致，因为通过化学计量后者为约23％。GBL添加后，然后将容器置于控制为80℃的水浴中。6.5小时后，将产物过滤且表征其pH、被分析物、固体含量和纯度。
7.4实施例4：混合物F的合成
尽管一般来说将GBL加入到碱在水中的搅拌混合物中更方便，但是相反的添加顺序产生可比较的产物。在生产混合物F时，首先将GBL装入100ml反应容器中。单独地，在搅拌情况下制备四种碱的水溶液混合物，且将该混合物以1ml等分试样加入到GBL中。然后，将反应混合物置于80℃水浴达3.5小时，过滤后回收，且表征其pH、被分析物、％固体和纯度。所得结果一般与混合物A的结果可比较，混合物A是使用相反的添加顺序产生的。
7.5实施例5：混合物G的合成
混合物G通过将γ丁内酯(GBL)直接加入到四种碱的水溶液混合物来获得。在GBL添加后，将混合物置于温控水浴套组中至80℃并同时混合，并且使反应在约3.5小时内完成。然后，将混合物在轻度真空下过滤，冷却至室温，且表征其最终pH、被分析物(通过滴定)、固体含量(通过干燥失重)和纯度(通过反相梯度HPLC)。pH为8.27，为被分析物为97.6％的靶标，固体含量为41.06％，且杂质由未反应的GBL(0.143％)和羟丁基丁酸(HBBA,0.061％)组成。经过滤的溶液为澄清的。
7.6实施例6：混合物H和I的合成
可调节羟丁酸盐混合物组成以产生具有与羟丁酸钠相同的总体质量效能的混合物。换句话说，每摩尔当量的羟丁酸盐的加权平均分子量是相同的(126.09)。因此，羟丁酸盐混合物的绝对剂量(以原料药的克数计)与羟丁酸钠相同。这特别适用于避免潜在的混淆且减少因患者自羟丁酸钠产品转换为混合盐产品而造成的药物误差。换句话说，羟丁酸钠的6.0克剂量也为盐混合物的6.0克剂量。这一特征在替代性单一羟丁酸盐中不能达成。
通过实施例1中所概述的类似程度生产两种此类制剂。氢氧化钠(SigmaAldrich Reagent,98.20％被分析物)、氢氧化钾(Sigma Aldrich ACS Reagent,86.72％被分析物)、氢氧化钙(Sigma Aldrich ACS Reagent,99.0％被分析物)和氢氧化镁(Sigma Aldrich Reagent,99.5％被分析物)分别如表7中所示称重加入到100ml Pyrex瓶中。在混合情况下向其中加入水(通过反渗透超纯的)，且最后以约2ml等分试样加入GBL(99.9％纯度)。在加入期间，立即发生反应且放出热量。在GBL添加后，将混合物置于温控水浴套组中至80℃并同时混合，并且使反应完成。四小时后，反应的转化率为约99.5％和98.5％(如通过残留GBL所测量)。为了加速完成，加入少量的氢氧化镁。5.25小时后，然后将混合物在轻度真空下过滤且冷却至室温。经过滤的溶液为澄清的。对溶液的最终pH、被分析物(通过滴定)、固体含量(通过在150℃下蒸发(4h)，随后在60℃下平衡)和纯度(通过反相梯度HPLC)进行了表征。由被分析物及固体含量结果计算各混合物的每当量羟丁酸盐的分子量，且与羟丁酸钠合理的一致(127.0和126.4g/mol-equiv vs.126.09，对于羟丁酸钠)。
表7：条件和结果
7.7实施例7：胃肠蠕动研究
本实施例证明本文公开的包含混合羟丁酸盐的药物组合物显示可接受的药代动力学特性(如胃肠传输速率所测量)，这类似于的那些。
在本研究中，将盐水、溶液(羟丁酸钠)和两种制剂(包含混合物A和G，分别对应于实施例1和5；此后在实施例7中称为“混合盐制剂”)经口施用，随后经口给予不可吸收的标记胭脂红(Carmine)至雄性CD-1小鼠。施药后，取出自幽门至盲肠的小肠。测量标记化合物移动的距离并且计算为小肠总长度的百分比。第2至4组的动物在接受试验化合物后显示嗜睡。第1组中的动物在研究期间显示正常活动。下文提供了研究的细节并且概述于表8中。
1.0目的：评估(羟丁酸钠)和两种其它混合盐制剂在雄性CD-1小鼠GI活动性模型(仅给药和取样)中经口给药后的GI活动性。
2.0实验:
a.材料
i.试验化合物由Jazz Pharmaceuticals,3180Porter Drive,Palo Alto,CA94304提供。
ii.雄性CD-1小鼠得自Hilltop Lab Animals,Scottdale,PA 15683。
b.给药溶液制备
所有的给药溶液均在给药当天新鲜制备并且在制备1小时内给药。
c.动物给药
i.动物按每笼五只关养。所有小鼠都通过笼标记及尾标记来标识。该项研究使用单一房间。
ii.动物在研究开始时为健康的。小鼠的重量范围为25至31g。
iii.驯化的持续时间为两天。
iv.动物在研究启动之前任意供应水和商业啮齿动物膳食。在研究之前最少十二小时及在研究期间将食物自动物撤离。任意供应水。
v.动物在到达时随机分配至治疗组。
vi.研究为非盲的。
vii.动物在适当的日子在时间0时经由适当的途径给药。
d.样品采集
在胭脂红剂量后20分钟时，将小鼠处以安乐死并取出自幽门至盲肠的小肠。测量标记化合物移动的距离并且计算为小肠总长度的百分比。
表8：研究设计
*试验化合物剂量后20分钟，以0.3mL/小鼠经口(PO)给予6％胭脂红(w/v)的0.5％甲基纤维素(低粘度)自来水溶液(Carai等人,Life Sciences 70(2002)3059–3067)。在此第二剂量后20分钟将小鼠处死。
盐混合物：
羟丁酸盐的百分比(摩尔当量)
治疗组 混合物 Na·GHB K·GHB Ca·(GHB)2 Mg·(GHB)2
3 G 29.2％ 28.0％ 28.0％ 14.8％
4 A 8.5％ 28.0％ 41.5％ 21.9％
3.0结果：
a.观察结果
接受经口溶液和两种其它混合盐制剂的动物显示嗜睡。第1组中的动物在研究期间显示正常活动。
b.数据
参见表9和图1。
表9：结果
4.0结论：将盐水、溶液(羟丁酸钠)和两种其它混合盐制剂经口施用，随后经口给予不可吸收的标记胭脂红至雄性CD-1小鼠。在胭脂红剂量后20分钟时，将小鼠处以安乐死并取出自幽门至盲肠的小肠。测量标记化合物移动的距离并且计算为小肠总长度的百分比。试验化合物治疗组显示与对照(盐水)组相比更低的传输率；而混合物A和G显示与类似的传输率。
7.8实施例8：制剂的微生物挑战和稳定性测试
本实施例提供本文公开的制剂的微生物挑战和稳定性测试的方案。
1.0目的：使用替代的混合γ-羟基丁酸盐来制备、测试及评估多种制剂。
2.0实验:
a.制备
用于制备各种制剂的方法：对于1升数量的产物，添加GHB盐在500ml纯净水中的混合物并且搅拌直至溶解。制备10％酸(苹果酸或柠檬酸)溶液并且缓慢加入到以上溶液中。应该监测溶液的pH和温度且以合理的时间间隔(每10或15分钟)记录两个变量。当达到目标pH时，溶液将补足至1升，再检查并记录pH。将最终的溶液通过10μm过滤器过滤且将200mL分配至5个琥珀色带塞子的PET瓶中。两瓶用于微生物挑战研究，剩余的瓶子用于有限稳定性评估。
b.测试
制剂通过两种评估方法进行测试：
i.有限稳定性评估：(1)贮藏条件：25℃。(2)抽样点：第0天(制备当天)和第28天。(3)测试要求：外观(目测)、效能(HPLC)、杂质(HPLC)和pH。
ii.微生物挑战：(1)贮藏条件：根据USP<51>第八期增刊，用5种微生物及在20-25℃贮存28天建立以上制剂的微生物挑战研究。(2)微生物：在制备足够数量的各制剂之后，用5种微生物以至少105个微生物/cc的浓度接种等分试样：(a)大肠杆菌(Escherichia coli),ATCC 8739，(b)绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa),ATCC 9027(c)金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus),ATCC 6538(d)黑曲霉(Aspergillus niger),ATCC 18404(e)白色念珠菌(Candida albicans),ATCC 10231。(3)时间点：在0、1、3、7、14、21和28天后对各接种溶器中活细胞浓度进行测定。
3.0结果：
i.有限稳定性评估：如按照货架期测定的ICH指南，经测定，如果GBL的水平为制剂的0.15％或小于0.15％，则制剂在化学上稳定。
ii.微生物挑战：根据防腐剂有效性的USP标准，判定制剂“通过或失败”，该防腐剂有效性的USP标准表述为：对于细菌，“在14天时相对于初始微生物计数减少不少于1log且在28天时相对于14天计数不增加”；及对于酵母和霉菌，“在14和28天时相对于初始计算计数不增加”。满足这些标准的溶液确定为“通过”，而不满足这些标准的溶液确定为“失败”。
7.9实施例9：包含GHB盐混合物的药物组合物的制备
本实施例提供示例性的包含GHB盐混合物的药物组合物。
包含混合物A的药物组合物：根据实施例1制备药物组合物。该药物组合物包含呈分别约8％:32％:20％:40％的wt/wt％比率的Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐，总浓度为约500mg/mL。组合物的pH经测量为约8.0。组合物中不添加防腐剂。根据实施例8的方案测试组合物，发现其在化学上稳定且对微生物生长具有抗性。
包含混合物B的药物组合物：根据实施例2制备药物组合物。该药物组合物包含呈分别约11％:39％:50％的wt/wt％比率的Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2盐，总浓度为约500mg/mL。组合物的pH经测量为约8.5。组合物中不添加防腐剂。根据实施例8的方案测试组合物，发现其在化学上稳定且对微生物生长具有抗性。
包含混合物G的药物组合物：根据实施例5制备药物组合物。该药物组合物包含呈分别约29％:31％:13％:27％的wt/wt％比率的Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐，总浓度为约500mg/mL。组合物的pH经测量为约8.3。组合物中不添加防腐剂。根据实施例8的方案测试组合物，发现其在化学上稳定且对微生物生长具有抗性。
包含混合物H的药物组合物：根据实施例6制备药物组合物。该药物组合物包含呈分别约8％:23％:21％:48％的wt/wt％比率的Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐，总浓度为约500mg/mL。组合物的pH经测量为约8.3。组合物中不添加防腐剂。根据实施例8的方案测试组合物，发现其在化学上稳定且对微生物生长具有抗性。
包含混合物I的药物组合物：根据实施例6制备药物组合物。该药物组合物包含呈分别约33％:42％:25％的wt/wt％比率的K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐，总浓度为约500mg/mL。组合物的pH经测量为约8.3。组合物中不添加防腐剂。根据实施例8的方案测试组合物，发现其在化学上稳定且对微生物生长具有抗性。
本说明书中所引用的所有出版物和专利申请以引用的方式并入本文中，就如同各个单独的出版物或专利申请具体地和单独地指明以引用的方式并入本文中一样。尽管上文已出于清楚理解的目的借助图示及实施例已在一些细节上进行了描述，但于对于本领域技术人员容易显而易见的是，根据本说明书的教导，在不偏离附上的权利要求书的精神或范围的情况下，可以对其作出某些变化和修改。

Claims (49)

1.γ-羟基丁酸盐(GHB)的药物组合物，其包含GHB盐的混合物，其中该混合物包含两种或两种以上选自由以下组成的组的盐：羟基丁酸盐的钠盐(Na·GHB)、γ-羟基丁酸盐的钾盐(K·GHB)、γ-羟基丁酸盐的镁盐(Mg·(GHB)2)和γ-羟基丁酸盐的钙盐(Ca·(GHB)2)。
2.权利要求1的药物组合物，其中该混合物包含Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2。
3.权利要求2的药物组合物，其中该Na·GHB盐以约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％的wt/wt％存在。
4.权利要求2的药物组合物，其中该K·GHB盐以约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％或约35％至约40％的wt/wt％存在。
5.权利要求2的药物组合物，其中该Mg·(GHB)2盐以约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％或约25％至约30％的wt/wt％存在。
6.权利要求2的药物组合物，其中该Ca·(GHB)2盐以约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％或约75％至约80％的wt/wt％存在。
7.权利要求2的药物组合物，其中该Na·GHB盐以约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％的wt/wt％存在。
8.权利要求2的药物组合物，其中该K·GHB盐以约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％的wt/wt％存在。
9.权利要求2的药物组合物，其中该Mg·(GHB)2盐以约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或约30％的wt/wt％存在。
10.权利要求2的药物组合物，其中该Ca·(GHB)2盐以约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或约80％的wt/wt％存在。
11.权利要求2的药物组合物，其中该Na·GHB盐以约5％至约40％的wt/wt％存在，该K·GHB盐以约10％至约40％的wt/wt％存在，该Mg·(GHB)2盐以约5％至约30％的wt/wt％存在，且该Ca·(GHB)2盐以约20％至约80％的wt/wt％存在。
12.权利要求2的药物组合物，其中该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约8％:32％:20％:40％的wt/wt％比率存在。
13.权利要求2的药物组合物，其中该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约29％:31％:13％:27％的wt/wt％比率存在。
14.权利要求2的药物组合物，其中该Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约8％:23％:21％:48％的wt/wt％比率存在。
15.权利要求1的药物组合物，其中该混合物包含选自由Na·GHB、K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2组成的组的盐中的任何三种。
16.权利要求15的药物组合物，其中该混合物包含Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2。
17.权利要求16的药物组合物，其中该Na·GHB盐以约5％至约40％的wt/wt％存在，该K·GHB盐以约10％至约40％的wt/wt％存在，且该Ca·(GHB)2盐以约20％至约80％的wt/wt％存在。
18.权利要求15的药物组合物，其中该Na·GHB、K·GHB和Ca·(GHB)2盐分别以约11％:39％:50％的wt/wt％比率存在。
19.权利要求15的药物组合物，其中该混合物包含K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2。
20.权利要求19的药物组合物，其中该K·GHB盐以约10％至约50％的wt/wt％存在，该Mg·(GHB)2盐以约20％至约60％的wt/wt％存在，且该Ca·(GHB)2盐以约10％至约40％的wt/wt％存在。
21.权利要求20的药物组合物，其中该K·GHB、Mg·(GHB)2和Ca·(GHB)2盐分别以约33％:42％:25％的wt/wt％比率存在。
22.权利要求1的药物组合物，其包含约500mg/mL的该GHB盐混合物的水溶液，其中该组合物的pH为约7.0至约9.0，其中该组合物在化学上稳定且对微生物生长具有抗性，和其中该组合物不含防腐剂。
23.权利要求21的药物组合物，其中该组合物的pH为约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9、约8.0、约8.1、约8.2、约8.3、约8.4、约8.5、约8.6、约8.7、约8.8、约8.9或约9.0。
24.权利要求22的药物组合物，其中该组合物的pH为约7.0至约9.0、约7.0至约8.5、约7.3至约8.5或约7.5至约9.0。
25.权利要求22的药物组合物，其中该组合物的pH为约7.3至约8.5。
26.权利要求22的药物组合物，其中该组合物另外包含pH调节剂或缓冲剂。
27.权利要求26的药物组合物，其中该pH调节剂或缓冲剂为酸。
28.权利要求27的药物组合物，其中该酸为无机酸或有机酸。
29.权利要求27的药物组合物，其中该酸选自由苹果酸、柠檬酸、乙酸、硼酸、乳酸、盐酸、磷酸、硫酸、磺酸和硝酸组成的组。
30.权利要求29的药物组合物，其中该酸为苹果酸。
31.权利要求1-30中任一项的药物组合物，其中该组合物配制为液体制剂。
32.权利要求31的制剂，其中该制剂在化学上稳定且对微生物生长具有抗性，和其中该制剂不含防腐剂。
33.权利要求32的制剂，其中γ-丁内酯(GBL)的水平为该制剂的0.1％或低于0.1％。
34.权利要求31的制剂，其适合于口服给药。
35.权利要求31的制剂，其另外包含调味剂。
36.权利要求31的制剂，其以单剂量或多剂量方案给予。
37.治疗已诊断患有发作性睡病的患者的猝倒或日间嗜睡的方法，包括将权利要求31-36中任一项的制剂给予该患者。
38.权利要求37的方法，其中该制剂在多剂量方案中经口服给予患者，该多剂量方案包含：
(i)用水性介质稀释包含约500mg/mL的该GHB盐混合物的水溶液，以提供第一剂量的约2.25克至约4.5克的该盐混合物；
(ii)用水性介质稀释包含约500mg/mL的该GHB盐混合物的水溶液，以提供第二剂量的约2.25克至约4.5克的该盐混合物；
(iii)在初始睡眠发作前1小时内向患有发作性睡病的患者经口服给予第一剂量；和
(iv)在初始睡眠发作后2.5至4小时内向该患有发作性睡病的患者经口服给予第二剂量。
39.权利要求37的方法，其中该制剂在多剂量方案中经口服给予患者，该多剂量方案包含：
(i)用水性介质稀释包含约500mg/mL的该GHB盐混合物的水溶液，以提供第一剂量的约1.0克至约4.5克的该盐混合物；
(ii)用水性介质稀释包含约500mg/mL的该GHB盐混合物的水溶液，以提供第二剂量的约1.0克至约4.5克的该盐混合物；
(iii)在初始睡眠发作前1小时内向患有发作性睡病的患者经口服给予第一剂量；和
(iv)在初始睡眠发作后2.5至4小时内向该患有发作性睡病的患者经口服给予第二剂量。
40.治疗对GHB有反应性的病症的方法，包括向罹患该病症的患者给予权利要求31-36中任一项的制剂，其中该病症选自由纤维肌痛、呼吸暂停、睡眠时间紊乱、发作性睡病、猝倒、睡眠性麻痹、入睡前幻觉、睡眠唤醒、失眠和夜间肌阵挛组成的组。
41.权利要求40的方法，其中该制剂在多剂量方案中经口服给予患者，该多剂量方案包含：
(i)用水性介质稀释包含约500mg/mL的该GHB盐混合物的水溶液，以提供第一剂量的约2.25克至约4.5克的该盐混合物；
(ii)用水性介质稀释包含约500mg/mL的该GHB盐混合物的水溶液，以提供第二剂量的约2.25克至约4.5克的该盐混合物；
(iii)在初始睡眠发作前1小时内向患有该病症的患者经口服给予第一剂量；和
(iv)在初始睡眠发作后2.5至4小时内向患有该病症的患者经口服给予第二剂量。
42.权利要求40的方法，其中该制剂在多剂量方案中经口服给予患者，该多剂量方案包含：
(i)用水性介质稀释包含约500mg/mL的该GHB盐混合物的水溶液，以提供第一剂量的约1.0克至约4.5克的该盐混合物；
(ii)用水性介质稀释包含约500mg/mL的该GHB盐混合物的水溶液，以提供第二剂量的约1.0克至约4.5克的该盐混合物；
(iii)在初始睡眠发作前1小时内向患有该病症的患者经口服给予第一剂量；和
(iv)在初始睡眠发作后2.5至4小时内向患有该病症的患者经口服给予第二剂量。
43.权利要求38、39、41和42中任一项的方法，其中该经诊断患有发作性睡病的患者也已经诊断患有高血压、心脏病、肾病或处于中风的风险之中。
44.制造权利要求1的药物组合物的方法，其中使γ-丁内酯(GBL)与一种或多种选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化钙组成的组的碱反应。
45.权利要求44的方法，其中该反应在单一容器中进行。
46.权利要求44的方法，其中该反应在多个容器中进行且随后将产物合并。
47.用于治疗已诊断患有发作性睡病的患者的猝倒或日间嗜睡的权利要求31-36中任一项的制剂。
48.用于治疗对GHB有反应性的病症的权利要求31-36中任一项的制剂，其中该病症选自由纤维肌痛、呼吸暂停、睡眠时间紊乱、发作性睡病、猝倒、睡眠性麻痹、入睡前幻觉、睡眠唤醒、失眠和夜间肌阵挛组成的组。
49.权利要求47或48的制剂，其中该经诊断患有发作性睡病的患者也已经诊断患有高血压、心脏病、肾病或处于中风的风险之中。
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