CN105646512A - 一种列奈类小檗碱偶合物的制备及医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种列奈类小檗碱偶合物的制备及医药用途，属于生物医药领域，将列奈类衍生物与小檗碱通过化学合成成盐，解决了沙星类衍生物药物的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。以及盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗等。

Description

一种列奈类小檗碱偶合物的制备及医药用途

技术领域

本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及列奈类小檗碱偶合物的制备预防或治疗糖尿病和高血脂及相关疾病或症状的产品中的应用。

背景技术

目前，我国糖尿病患者日趋增多，在城市、乡镇和富裕农村人群中，20岁以上的糖尿病患者已达11％，另有15％的人血糖调节受损，二者之和约占上述人口的1/4。2006-2007年，仅瑞格列奈在全球的销售额为4.5亿美元，由此可见，研发降血糖药物具有重大的社会效益和市场前景。列奈类降糖药物是一类人工合成的非磺脲类促胰岛素分泌剂(Non-sulfonylureas，NSUR)，对延缓糖尿病的发展和减少糖尿病的并发症有积极的意义。其中，瑞格列奈作为典型的列奈类药物，是降低血糖的首选药物之一，对2型糖尿病和代谢综合征的治疗也有较好的作用，市场前景良好。

小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效。以往多认为口服后不易吸收，对痢疾杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌引起的肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效，临床主要用于肠道感染的治疗。随着研究的深入，近年来陆续发现其具有抗心律失常、舒张血管、保护心肌、抗血小板聚集、降血糖、降血脂、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。动物实验研究也发现，小檗碱可以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自发性糖尿病KK小鼠的血糖，作用较强、持续时间也较长，兼有磺酰脲和双胍类化合物的特点；同时小果碱可以改善KK小鼠的葡萄糖耐量。降低血糖机理研究表明，小檗碱能抑制糖原异生和促进糖原降解，并增强胰岛素的分泌和敏感性，从而改善胰岛素发挥降血糖作用。近年来临床研究也证明，小檗碱具有治疗糖尿病作用，尤其适用于2型糖尿病的治疗。

然而由于瑞格列奈的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其药效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，列奈类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高列奈类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。

发明内容

本发明提供式(I)的衍生物制备方法和其作为治疗2型糖尿病、调节血糖药物中应用。通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是列奈类药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗等。

本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：

其特征在于式(I)中，R为

R1＝H或C1～C18直链或支链烷烃。

2.所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；

(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，40-80℃加热搅拌1-5h；

(3)将反应产物冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。

3.步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶剂为10-30倍(盐酸小檗碱的重量比)甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇水、甲醇水、异丙醇水溶液，优选50-80％乙醇溶液。

4.步骤(2)中所述相应酸化合物溶液，是指相应酸化合物溶于1-20倍(相应酸原料的重量比)甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇水、甲醇水、异丙醇水溶液，优选50-80％乙醇溶液。

本发明提供式(I)的衍生物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖。

具体实施例

通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。

实施例1

瑞格列奈小檗碱偶合物的合成

取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.5g瑞格列奈，保持此温度搅拌1-2h，降温至室温，析晶、过滤、干燥即得瑞格列奈小檗碱偶合物6.8g，收率86％。

实施例2

瑞格列奈小檗碱偶合物的合成

取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入4.7g苯瑞格列奈，保持此温度搅拌1-2h，降温至室温，析晶、过滤、干燥即得瑞格列奈小檗碱偶合物7.1g，收率90％。

实施例3

瑞格列奈小檗碱偶合物的合成

取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入5.0g瑞格列奈，保持此温度搅拌1-2h，降温至室温，析晶、过滤、干燥即得瑞格列奈小檗碱偶合物7.1g，收率91％。ESI-MS(M⁺+H)m/zcalcdforC₂₀H₁₆NO₄ ⁺337.13found337.22；ESI-MS(M⁺+H)m/zcalcdforC₂₇H₃₅N₂O₄ ^-451.26found451.25。

实施例4

那格列奈小檗碱偶合物的合成

取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入3.3g那格列奈，保持此温度搅拌1-2h，降温至室温，析晶、过滤、干燥即得那格列奈小檗碱偶合物5.8g，收率89％。ESI-MS(M⁺+H)m/zcalcdforC₂₀H₁₆NO₄ ⁺337.13found337.21；ESI-MS(M⁺+H)m/zcalcdforC₁₉H₂₆NO₃ ^-316.19found316.22。

实施例5

米格列奈小檗碱偶合物的合成

取盐酸小檗碱3.7g，加入100ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入3.3g米格列奈，保持此温度搅拌1-2h，降温至室温，析晶、过滤、干燥即得米格列奈小檗碱偶合物5.9g，收率90％。ESI-MS(M⁺+H)m/zcalcdforC₂₀H₁₆NO₄ ⁺337.13found337.22；ESI-MS(M⁺+H)m/zcalcdforC₁₉H₂₄NO₃ ^-314.18found314.20。

实施例6列奈类小檗碱偶合物的降血糖作用

降血糖实验：选取洁净级小鼠200只，平衡喂养3天后，尾部静脉注射四氧嘧啶；3天后，取血液测定血糖。选取血糖值为10-25μmol/mL的小鼠为造模成功小鼠，然后将造模成功的小鼠分为9组(每组10只)。一组为灌喂蒸馏水(正常组)；二组为高糖模型(对照组)；三组组分别为瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、小檗碱组，灌喂试验药物(100mg/Kg)；四组为瑞格列奈小檗碱偶合物、那格列奈小檗碱偶合物、米格列奈小檗碱偶合物，灌喂试验药物(100mg/Kg)；连续灌喂15天后，测定血液中血糖含量。

降血糖实验结果

实验结果显示，列奈类小檗碱偶合物降糖效果明显优于列奈类和小檗碱单体组。

Claims (6)

1.本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：

其特征在于式(I)中，R为；R1＝H或C1～C18直链或支链烷烃。

2.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；

(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，40-80℃加热搅拌1-5h；

(3)将反应产物冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。

3.权利要求2所述的步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:1～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶剂为10-30倍(盐酸小檗碱的重量比)甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇水、甲醇水、异丙醇水溶液，优选50-80％乙醇溶液。

4.权利要求2所述的步骤(2)中所述相应酸化合物溶液，是指相应酸化合物溶于1-20倍(相应酸原料的重量比)甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇水、甲醇水、异丙醇水溶液，优选50-80％乙醇溶液。

5.权利要求1所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。

6.权利要求1所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂。