CN106083842B - 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种9‑位取代双功能团小檗碱衍生物合成方法，属于药物合成领域，通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是其他药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量等。

Description

9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途
技术领域
本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及烟酸衍生物在制备预防或治疗肥胖及相关疾病或症状的产品中的应用。
背景技术
全球每年大概有1200万人死于心血管病和脑中风，而高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。2002年，仅阿托伐他汀(一种降血脂药)药的全球年销售额近80亿美元，成为当年世界最畅销的药物。由此可见，研发降血脂药物具有重大的社会效益和市场前景。烟酸在体内转化为烟酰胺，再与核糖腺嘌呤等组成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(辅酶I)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(辅酶II)，为脂质氨基酸、蛋白、嘌呤代谢，组织呼吸的氧化作用和糖原分解所必需。烟酸可减低辅酶A的利用；通过抑制极低密度脂蛋白(VLDL)的合成而影响血中胆固醇的运载，大剂量可降低血清胆固醇及甘油三酯浓度。烟酸有周围血管扩张作用。对Ⅱ-型糖尿病和代谢综合征的治疗也有较好的作用，市场前景良好。
小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有记载。《别录》：“主五脏冷热，久下泄辩脓血，止消渴，大惊，除水利骨，调胃厚肠，益胆，疗口疮”。其炮制方法也在药典中早有记载，《雷公炮炙论》：“凡使黄连，以布拭上肉毛，然后用浆水浸二伏时，漉出，于柳木火中焙干用。”近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐作为治疗药物的剂型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科学研究院的科学家在Nature Medicine上发表的结果展示了BBR降低血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的功效；2006年，Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视。近年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂养小鼠以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其治疗脂肪肝的显著功效，
盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，烟酸、小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高烟酸类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供式(I)，9-位取代双功能团小檗碱衍生物通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是其他药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量等。本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
m、n为1-10的整数，X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种，Y为COO或C＝ONH，Z为F-、Cl-、Br-、I-或生理可以接受成盐的其它负离子。式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱脱9位甲基制备小檗红碱；
(2)向步骤(1)所得的小檗红碱与二卤代烷烃醚化制备式(I)化合物。
其中步骤(2)结构式中，m、n为1-10的整数，X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种，Y为COO或C＝ONH。式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂。
具体实施例
通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
a)小檗红碱的合成
向250mL圆烧瓶中加入小檗碱7.4g在真空度是20-30mmHg，190-200℃条件下加热约30min，黄色固体逐渐变暗红色，真空干燥器中冷却至室温，硅胶柱层析纯化，得暗红色粉末4.7g，收率75％。
b)2-溴乙基烟酸酯的合成
向25mL圆底烧瓶中加入烟酸2.46g(0.02mol)，加入10mLDMF溶解，室温搅拌，加入氢氧化钠0.96g(0.024mmol)，搅拌10min，再加入7.4g(0.04mol)1，2-二溴乙烷，升温至70℃，搅拌反应约5h，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，用乙酸乙酯20mL*2萃取二次，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得2-溴乙基烟酸酯4.1g，收率89％。
c)9-(2-(烟酰基)氧乙基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(3.2g,0.01mol)，5ml DMSO溶解后，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入2-溴乙基烟酸酯(2.3g,0.1mol)，缓慢升温至60℃，TLC跟踪反应，反应结束后，加入30ml甲基叔丁基醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(2-(烟酰基)氧乙基)-O-小檗碱氢溴酸盐4g，产率73％。ESI-MS(M++H)m/z calcd C27H23N2O6 +for472.16found472.15。
实施例2
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)3-溴丙基烟酸酯的合成
向25mL圆底烧瓶中加入烟酸2.5g(0.02mol)，加入10mLDMF溶解，室温搅拌，加入氢氧化钠1g(0.025mol)，搅拌10min，再加入8g(0.04mol)1，3-二溴丙烷，升温至70℃，搅拌反应约5h，TLC跟踪反应，反应完全后加入15ml水，用二氯甲烷20mL*2萃取二次，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得3-溴丙基烟酸酯4.3g，收率88％。
c)9-(3-(烟酰基)氧丙基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(3.2g,0.01mol)，5ml DMF溶解后，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入3-溴丙基烟酸酯(2.4g,0.1mol)，缓慢升温至50℃，TLC跟踪反应，反应结束后，加入35ml甲基叔丁基醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(3-(烟酰基)氧丙基)-O-小檗碱氢溴酸盐4g，产率71％。ESI-MS(M++H)m/z calcd C28H25N2O6 +for486.17found486.17。
实施例3
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)4-溴丁基烟酸酯的合成
向25mL圆底烧瓶中加入烟酸2.5g(0.02mol)，加入10mLDMF溶解，室温搅拌，加入氢氧化钠1g(0.025mol)，搅拌10min，再加入8.6g(0.04mol)1，4-丁溴丙烷，升温至70℃，搅拌反应约5h，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，用乙酸乙酯20mL*2萃取二次，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得4-溴丁基烟酸酯4.4mg，收率85％。
c)9-(4-(烟酰基)氧丁基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(3.2g,0.01mol)，5ml DMF溶解后，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入4-溴丁基烟酸酯(2.6g,0.1mol)，缓慢升温至50℃，TLC跟踪反应，反应结束后，加入35ml乙醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(4-(烟酰基)氧丁基)-O-小檗碱氢溴酸盐4g，产率70％。ESI-MS(M++H)m/z calcd C29H27N2O6 +for500.19found500.20。
实施例4
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)N-(2-溴乙基)烟酰胺的合成
向25mL圆底烧瓶中加入烟酸2.5g(0.02mol)，加入20mLDCM溶解，室温搅拌，加入CDI 3.9g(0.024mol)，搅拌10min，再加入2.4g(0.02mol)1-溴-2-氨基乙烷，室温搅拌反应过夜，TLC跟踪反应，反应完全后用10ml水洗，10ml饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得N-(2-溴乙基)烟酰胺4g，收率88％。
c)9-(2-(烟酰胺)乙基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(3.2g,0.01mol)，5ml DMF溶解后，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入N-(2-溴乙基)烟酰胺(2.2g,0.1mol)，缓慢升温至50℃，TLC跟踪反应，反应结束后，加入40ml乙醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(2-(烟酰胺)乙基)-O-小檗碱氢溴酸盐4g，产率74％。ESI-MS(M++H)m/z calcd C27H24N3O5 +for471.17found471.17。
实施例5
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)N-(3-溴丙基)烟酰胺的合成
向25mL圆底烧瓶中加入烟酸2.5g(0.02mol)，加入20mLDCM溶解，室温搅拌，加入CDI 3.9g(0.024mol)，搅拌10min，再加入2.7g(0.02mol)1-溴-3-氨基丙烷，室温搅拌反应过夜，TLC跟踪反应，反应完全后用10ml水洗，10ml饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得N-(3-溴丙基)烟酰胺4.3g，收率90％。
c)9-(3-(烟酰胺)丙基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(3.2g,0.01mol)，5ml DMF溶解后，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入N-(3-溴丙基)烟酰胺(2.5g,0.1mol)，缓慢升温至50℃，TLC跟踪反应，反应结束后，加入35ml乙醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(3-(烟酰胺)丙基)-O-小檗碱氢溴酸盐4g，产率72％。ESI-MS(M++H)m/z calcd C28H26N3O5 +for484.19found485.19。
实施例6
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)N-(4-溴丁基)烟酰胺的合成
向25mL圆底烧瓶中加入烟酸2.5g(0.02mol)，加入20mLDCM溶解，室温搅拌，加入CDI 3.9g(0.024mol)，搅拌10min，再加入3g(0.02mol)1-溴-4-氨基丁烷，室温搅拌反应过夜，TLC跟踪反应，反应完全后用10ml水洗，10ml饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得N-(4-溴丁基)烟酰胺4.3g，收率84％。
c)9-(4-(烟酰胺)丁基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(3.2g,0.01mol)，10ml DMF溶解后，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入N-(4-溴丁基)烟酰胺(2.6g,0.1mol)，缓慢升温至50℃，TLC跟踪反应，反应结束后，加入35ml乙醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(3-(烟酰胺)丁基)-O-小檗碱氢溴酸盐3.9g，产率69％。ESI-MS(M++H)m/z calcd C29H28N3O5 +for499.20found499.21。
实施例7 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的降血脂作用
中国仓鼠喂以高脂高胆固醇(HFHC)食物10天后，口服给予实施例所述化合物，25天后测定血中总胆固醇、甘油三酷和低密度脂蛋白-C的水平。表中为平均值±标准差。给药方式：每日口服，共25天；每组动物数:n＝7。取血测定胆固醇，甘油三酷和低密度脂蛋白的水平，并进行统计学处理，结果见表1
表1 实施例化合物在仓鼠联合使用的降血脂作用
实验结果显示，9-位取代的双功能团小檗碱衍生物降脂效果明显优于小檗碱单体。

Claims (1)

1.一种9-位取代的双功能团小檗碱衍生物在制备临床上用于调节血脂的口服制剂中的应用，结构如下：
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106045989A (zh) * 2016-06-29 2016-10-26 合肥华方医药科技有限公司 9‑位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途
CN114163433B (zh) * 2021-12-21 2022-11-25 哈尔滨医科大学 一种小檗碱衍生物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102229607A (zh) * 2011-05-12 2011-11-02 中国人民解放军第三军医大学 黄连素-苯乙酸类衍生物及在药学上可接受的盐和合成方法
CN102342935A (zh) * 2011-07-22 2012-02-08 中国人民解放军第三军医大学 黄连素-苯乙酸类衍生物和其在药学上可接受的盐以及应用
CN103159755A (zh) * 2013-03-06 2013-06-19 广西中医药大学 一种α-糖苷酶抑制剂的制备方法和用途
CN103288821A (zh) * 2012-03-01 2013-09-11 北京以岭药业有限公司 巴马亭衍生物及其制备方法与应用
CN106045989A (zh) * 2016-06-29 2016-10-26 合肥华方医药科技有限公司 9‑位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8188109B2 (en) * 2009-07-20 2012-05-29 Naxospharma S.R.L. Benzoquinolizinium salt derivatives as anticancer agents

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102229607A (zh) * 2011-05-12 2011-11-02 中国人民解放军第三军医大学 黄连素-苯乙酸类衍生物及在药学上可接受的盐和合成方法
CN102342935A (zh) * 2011-07-22 2012-02-08 中国人民解放军第三军医大学 黄连素-苯乙酸类衍生物和其在药学上可接受的盐以及应用
CN103288821A (zh) * 2012-03-01 2013-09-11 北京以岭药业有限公司 巴马亭衍生物及其制备方法与应用
CN103159755A (zh) * 2013-03-06 2013-06-19 广西中医药大学 一种α-糖苷酶抑制剂的制备方法和用途
CN106045989A (zh) * 2016-06-29 2016-10-26 合肥华方医药科技有限公司 9‑位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"糖尿病患者降脂治疗的进展";张霞;《当代医学》;20091130;第15卷(第33期);第22-24页

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