CN106146488B - 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式一种9‑位取代双功能团小檗碱衍生物合成方法，属药物合成领域。通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是其他药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量等。

Description

9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的制备方法及用途
技术领域
本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及小檗碱衍生物在制备预防或治疗肥胖及相关疾病或症状的产品中的应用。
背景技术
全球每年大概有1200万人死于心血管病和脑中风，而高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。2002年，仅阿托伐他汀(一种降血脂药)药的全球年销售额近80亿美元，成为当年世界最畅销的药物。由此可见，研发降血脂药物具有重大的社会效益和市场前景。吡格列酮为噻唑烷二酮类口服降糖药，为高度选择性的过氧化物酶增殖体激活受体-γ(PPARγ)的激动剂，能激活PPARγ，调节许多控制葡萄糖及脂质代谢的胰岛素相关基因转录。受体后水平增加组织对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，从而达到降低血糖的目的。本品可单独使用，也可与磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素等联合治疗也有较好的作用，市场前景良好。
小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有记载。《别录》：“主五脏冷热，久下泄辩脓血，止消渴，大惊，除水利骨，调胃厚肠，益胆，疗口疮”。其炮制方法也在药典中早有记载，《雷公炮炙论》：“凡使黄连，以布拭上肉毛，然后用浆水浸二伏时，漉出，于柳木火中焙干用。”近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐作为治疗药物的剂型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科学研究院的科学家在Nature Medicine上发表的结果展示了BBR降低血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的功效；2006年，Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视。近年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂养小鼠以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其治疗脂肪肝的显著功效，
盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，列酮类、小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高列酮类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供一种9-位取代双功能团小檗碱衍生物通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是其他药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量等。本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
其特征在于式(I)中，m、n为1-10的整数，X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种，Y为O或S。式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱脱9位甲基制备小檗红碱；
(2)向步骤(1)所得的小檗红碱与卤代烷烃
醚化制备式(I)化合物。
其中步骤(2)结构式中，m、n为1-10的整数，X为C、O、S、NH、C＝O、COO、C＝ONH中的一种，Y为O或S。式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂。
具体实施例
通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
a)小檗红碱的合成
向250mL圆烧瓶中加入小檗碱7.4g在真空度是20-30mmHg，190-200℃条件下加热约30min，黄色固体逐渐变暗红色，真空干燥器中冷却至室温，硅胶柱层析纯化，得暗红色粉末4.7g，收率75％。
b)5-(4-(2-溴乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
向100mL圆底烧瓶中加入1,2-溴乙烷(7.6g,0.04mol)，DMF15ml，搅拌10min，无水碳酸钾5g，5-(4-羟基苄基)噻唑烷-2,4-二酮(4.4g,0.02mol)，室温搅拌30min后，升温至40-60度反应5h，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，搅拌，二氯甲烷萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到5-(4-(2-溴乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮5.6g，收率86％。
c)9-(2-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯氧基)乙氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向100mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(0.3g 1mmol)，5ml DMSO溶解，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入5-(4-(2-溴乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(3.3g,0.01mol)，升温至50度，反应5h，TLC跟踪反应，加入30ml甲基叔丁基醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(2-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯氧基)乙氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐4.5g，产率70％。ESI-MS(M++H)m/z calcd C31H25N2O8S+for 572.15found572.16。
实施例2
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)5-(4-(3-溴丙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
向100mL圆底烧瓶中加入1,3-溴丙烷(8g,0.04mol)，DMF15ml，搅拌10min，无水碳酸钾5g，5-(4-羟基苄基)噻唑烷-2,4-二酮(4.4g,0.02mol)，室温搅拌30min后，升温至40-60℃反应5h，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，搅拌，二氯甲烷萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到5-(4-(3-溴丙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮5.6g，收率84％。
c)9-(3-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯氧基)丙氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向100mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(0.3g 0.01mol)，5ml DMSO溶解，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入5-(4-(3-溴丙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(3.4g,0.01mol)，升温至60度，反应6h，TLC跟踪反应，加入30ml甲基叔丁基醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(3-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯氧基)丙氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐4.9g，产率74％。ESI-MS(M++H)m/z calcd C32H27N2O8S+for 586.15found586.14。
实施例3
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
5-(4-(4-溴丁氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
向100mL圆底烧瓶中加入1,4-溴丁烷(8.3g,0.04mol)，DMF10ml，搅拌10min，无水碳酸钾5g，5-(4-羟基苄基)噻唑烷-2,4-二酮(4.8g,0.02mol)，室温搅拌30min后，升温至40-60度反应6h，TLC跟踪反应，反应完全后加入15ml水，搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到5-(4-(2-溴丁氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮5.5g，收率77％。
c)9-(4-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯氧基)丁氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向100mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(0.3g 0.01mol)，5ml DMSO溶解，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入5-(4-(4-溴丁氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(3.6g,0.01mol)，升温至60度，反应6h，TLC跟踪反应，加入30ml甲基叔丁基醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得到9-(4-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯氧基)丁氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐4.4g，产率66％。ESI-MS(M++H)m/z calcd C33H29N2O8S+for 600.18found600.18。
实施例4
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)5-(4-((2-溴乙基)硫)苄基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
向50mL圆底烧瓶中加入1,2-溴乙烷(7.5g,0.04mol)，DMF25ml，搅拌10min，无水碳酸钾5g，5-(4-巯基苄基)噻唑烷-2,4-二酮(4.8g,0.02mol)，室温搅拌30min后，升温至50度，反应5.5h，TLC跟踪反应，反应完全后加入30ml水，搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到5-(4-((2-溴乙)硫)苄基)噻唑烷-2,4-二酮5.4g，收率75％。
c)9-(3-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯硫基)丙氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(0.3g 0.01mol)，5ml DMF溶解，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入5-(4-((2-溴乙基)硫)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(3.6g,0.01mol)，升温至50度，反应8h，TLC跟踪反应，加入40ml乙醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(3-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯硫基)丙氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐44.6g，产率69％。ESI-MS(M++H)m/z calcd C31H26N3O7S+for 588.13found588.13。
实施例5
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)5-(4-((3-溴丙)硫)苄基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
向50mL圆底烧瓶中加入1,3-溴丙烷(8.0g,0.04mol)，DMF15ml，搅拌10min，无水碳酸钾5g，5-(4-巯基基苄基)噻唑烷-2,4-二酮(4.8g,0.02mol)，室温搅拌30min后，升温至45度，反应6h，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到5-(4-((3-溴丙)硫)苄基)噻唑烷-2,4-二酮6.1g，收率85％。
c)9-(3-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯硫基)丙氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(0.3g 0.01mol)，5ml DMSO溶解，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入5-(4-((3-溴丙)硫)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(3.6g,0.01mol)，升温至60度，反应5h，TLC跟踪反应，加入30ml乙醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(3-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯硫基)丙氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐4.2g，产率61.7％。。ESI-MS(M++H)m/z calcd C32H28N3O7S+for 602.16found602.17。
实施例6
a)小檗红碱的合成
与实施例1中a)相同
b)5-(4-((4-溴丁)硫)苄基)噻唑烷-2,4-二酮的合成
向100mL圆底烧瓶中加入1,4-溴丁烷(8.3g,0.04mol)，DMF10ml，搅拌10min，无水碳酸钾5g，5-(4-巯基基苄基)噻唑烷-2,4-二酮(4.8g,0.02mol)，室温搅拌30min后，升温至40-60度反应6h，TLC跟踪反应，反应完全后加入20ml水，搅拌，乙酸乙酯萃取，有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到5-(4-((4-溴丁)硫)苄基)噻唑烷-2,4-二酮6.2g，收率84％。
c)9-(4-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯硫基)丁氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐的合成
向50mL圆底烧瓶中加入小檗红碱(0.3g 0.01mol)，5ml DMSO溶解，加入80％钠氢(0.3g,0.01mol)，再加入5-(4-((4-溴丁)硫)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(3.6g,0.01mol)，升温至55度，反应7h，TLC跟踪反应，加入30ml甲基叔丁基醚，析出固体、抽滤，硅胶柱层析纯化，得9-(4-(4-((2,4-噻唑烷二酮-5-基)甲基)苯硫基)丁氧基)-O-小檗碱氢溴酸盐4.5g，产率65％。ESI-MS(M++H)m/z calcd C33H30N3O7S+for 616.16found616.18。
实施例7 9-位取代的双功能团小檗碱衍生物的降血糖作用
降血糖实验：选取洁净级小鼠200只，平衡喂养3天后，尾部静脉注射四氧嘧啶；3天后，取血液测定血糖。选取血糖值为10-25μmol/mL的小鼠为造模成功小鼠，然后将造模成功的小鼠分为三类共9组(每组10只)。一类为灌喂蒸馏水(正常组)；二类为高糖模型(对照组)；三类分别为实施例1-6化合物和盐酸小檗碱组，灌喂试验药物(100mg/Kg)；连续灌喂15天后，测定血液中血糖含量。
降血糖实验结果
实验结果显示，9-位取代的双功能团小檗碱衍生物降糖效果明显优于小檗碱单体。

Claims (1)

1.一种9-位取代的双功能团小檗碱衍生物在制备临床上用于调节血糖的口服制剂中的应用，所述9-位取代的双功能团小檗碱衍生物结构如下：
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