CN105712989A - 一种苯丙烯酸类小檗碱偶合物的制备方法及医药用途 - Google Patents

一种苯丙烯酸类小檗碱偶合物的制备方法及医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)的衍生物制备方法和其作为治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂的药物中应用。通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是其他药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量等。

Description

一种苯丙烯酸类小檗碱偶合物的制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及苯丙烯酸类化合物在制备预防或治疗肥胖及相关疾病或症状的产品中的应用。
背景技术
全球每年大概有1200万人死于心血管病和脑中风，而高脂血症引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。2002年，仅阿托伐他汀(一种降血脂药)药的全球年销售额近80亿美元，成为当年世界最畅销的药物。由此可见，研发降血脂药物具有重大的社会效益和市场前景。3-苯基-2-丙烯酸类化合物广泛存在于自然界中，是多种中草药和天然药物的有效成分，可通过不同途径发挥降血糖作用。在STZ诱导的糖尿病大鼠中，己糖激酶、葡萄糖激酶和磷酸果糖激酶的活性均下降。AdisakwattanaS等人报道以对甲氧基肉桂酸(p-methoxycinnamicacid，2-2)对STZ致糖尿病大鼠进行治疗，可显著增加上述三种酶的活性，发挥抗高血糖作用。对甲氧基肉桂酸的作用被认为是增加葡萄糖酵解和抑制肝中糖异生来实现。此外，肉桂酸衍生物可增加肌细胞葡萄糖摄取和胰岛素分泌。
小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，黄连中BBR含量最高，占5.2-7.69％。黄连味苦，具有清热、解毒、泻火和治消渴症的功效，在祖国医药典籍中早有记载。《别录》：“主五脏冷热，久下泄辩脓血，止消渴，大惊，除水利骨，调胃厚肠，益胆，疗口疮”。其炮制方法也在药典中早有记载，《雷公炮炙论》：“凡使黄连，以布拭上肉毛，然后用浆水浸二伏时，漉出，于柳木火中焙干用。”近年来，BBR开始人工合成，常用其盐酸盐作为治疗药物的剂型，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。2004年，中国医学科学研究院的科学家在NatureMedicine上发表的结果展示了BBR降低血清中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的功效；2006年，Lee等在Diabetes发表的结果使得BBR的降糖作用引起人们的重视。近年来，BBR的功效更是拓展到了代谢相关疾病的方方面面：在2型糖尿病患者、高脂喂养小鼠以及db/db小鼠的实验中，BBR均显示了它降低体重、改善胰岛素抵抗和血脂代谢异常的功效。更引人注目的是，BBR在肥胖小鼠和高脂喂养小鼠中显示出其治疗脂肪肝的显著功效，
然而由于肉桂酸的水溶性较差，口服生物利用不高，限制了其药效的充分发挥。而盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收不良，导致其口服生物利用度低，影响了它的全身治疗作用。尽管，苯丙烯酸类药物，小檗碱具有许多相似的药理活性，但都因生物利用度低一定程度上限制了在临床上的使用，因此寻找一种提高苯丙烯酸类药物和小檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供式(I)的衍生物制备方法和其作为治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂的药物中应用。通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是苯丙烯酸类药物所不具备的，具体地该类衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖和血脂作用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、降低甘油三酯的量等。
本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
式(I)中，R为苯环上不同位置取代基团，选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2等供电子基团、卤原子、-硝基、羧基、酰基等吸电子基团一种或两种以上；R1＝H或C1～C18直链或支链烷烃。
式(I)的衍生物制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，60-70℃加热搅拌1-8h；
(3)将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物；
步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:0.95～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶液为0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液；
步骤(2)中相应酸化合物溶液是指，是指相应酸化合物溶于0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液；
本发明提供式(I)的衍生物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂。
具体实施例
通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
实施例1
肉桂酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入1000ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用0.5mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入1.5g肉桂酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得肉桂酸小檗碱偶合物4.1g，收率84.8％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4+337.13found337.22；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC9H8O2149.05found149.20。
实施例2
阿魏酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入1000ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用0.6mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入2.0g阿魏酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得阿魏酸小檗碱偶合物5g，收率94.5％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4+337.13found337.22；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC10H10O4195.06found195.21。
实施例3
异阿魏酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入1000ml三口烧瓶中，加入100ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入2.0g意阿魏酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得异阿魏酸小檗碱偶合物4.8g，收率90.7％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4+337.13found337.22；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC10H10O4195.06found195.23。
实施例4
芥子酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入1000ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入2.3g芥子酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得芥子酸小檗碱偶合物5.1g，收率91.2％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4+337.13found337.22；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC11H12O5225.07found225.19。
实施例5
对羟基肉桂酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入1000ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入1.6g对羟基肉桂酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得对羟基肉桂酸小檗碱偶合物4.6g，收率92.1％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4+337.13found337.22；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC9H8O3165.05found165.09。
实施例6
对甲氧基肉桂酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入1000ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入1.8g对甲氧基肉桂酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得对甲氧基肉桂酸小檗碱偶合物4.9g，收率95.5％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4+337.13found337.22；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC10H10O3179.06found178.99。
实施例7
邻甲氧基肉桂酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入1000ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入1.8g邻甲氧基肉桂酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得邻甲氧基肉桂酸小檗碱偶合物4.8g，收率93.5％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4+337.13found337.22；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC10H10O3179.06found179.19。
实施例8
对氯肉桂酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入1000ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入1.8g对氯肉桂酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得对氯肉桂酸小檗碱偶合物5g，收率96.7％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4+337.13found337.22；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC9H7ClO2183.01found183.13。
实施例9
咖啡酸小檗碱偶合物的合成
取盐酸小檗碱3.7g，加入1000ml三口烧瓶中，加入150ml乙醇，用3mol/l的氢氧化钠调节pH至7-8，升温至60-70℃，搅拌溶解，再加入1.8g咖啡酸，保持此温度搅拌1-2h，趁热过滤，滤液浓缩至原体积三分之一，冷却析晶、过滤、干燥即得咖啡酸小檗碱偶合物4.9g，收率95.1％。ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC20H16NO4+337.13found337.22；ESI-MS(M++H)m/zcalcdforC9H8O4181.04found181.16。
实施例10苯丙烯酸小檗碱偶合物的降血糖作用
降血糖实验：选取洁净级小鼠300只，平衡喂养3天后，尾部静脉注射四氧嘧啶；3天后，取血液测定血糖。选取血糖值为10-25μmol/mL的小鼠为造模成功小鼠，然后将造模成功的小鼠分为三类共12组(每组10只)。一类为灌喂蒸馏水(正常组)；二类为高糖模型(对照组)；三类分别为实施例1-9化合物和小檗碱组，灌喂试验药物(100mg/Kg)；连续灌喂15天后，测定血液中血糖含量。
降血糖实验结果
实验结果显示，苯丙烯酸小檗碱偶合物物降糖效果明显优于小檗碱单体。

Claims (6)

1.本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：
其特征在于式(I)中，R为苯环上不同位置取代基团，选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-N(CH3)2等供电子基团、卤原子、-硝基、羧基、酰基等吸电子基团一种或两种以上；R1＝H或C1～C18直链或支链烷烃。
2.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸小檗碱溶于0.01～5mol/L无机碱溶液中；
(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述相应酸化合物溶液，60-70℃加热搅拌1-8h；
(3)将反应产物进行趁热抽滤、滤液回收至原体积1/3、冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。
3.权利要求2所述的步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔比为1:1～1:3，优选1:0.95～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或两种以上；溶液为0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液。
4.权利要求2所述的步骤(2)中所述相应酸化合物溶液，是指相应酸化合物溶于0-100％(体积比)甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选70％乙醇溶液。
5.权利要求1所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。
6.权利要求1所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形剂制成临床上可接受剂型，临床上用于治疗2型糖尿病、调节血糖和血脂。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111808095A (zh) * 2019-12-27 2020-10-23 合肥华方医药科技有限公司 一种小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体及其制备方法、应用
CN112830923A (zh) * 2019-11-25 2021-05-25 北京中医药大学 具有选择性抗菌作用的系列苯丙烯酸-异喹啉生物碱络合物及其无载体纳米药物的制备

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101113149A (zh) * 2006-07-25 2008-01-30 复旦大学 小檗碱类生物碱的脂肪族有机酸盐及其制备方法和应用
CN101747405A (zh) * 2010-01-14 2010-06-23 杭州市中医院 小檗碱甘草酸对映体盐及其制备方法和用途
CN101953910A (zh) * 2010-10-21 2011-01-26 西南大学 一种具有降糖作用的黄连生物碱与阿魏酸复合物
CN103193722A (zh) * 2012-01-10 2013-07-10 北京师范大学 新型喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和肿瘤治疗应用
CN103319479A (zh) * 2012-03-20 2013-09-25 王从品 大黄酸小檗碱离子对化合物、制备方法及应用
EP2923701A1 (en) * 2014-03-27 2015-09-30 Neopharmed Gentili S.r.l. Formulation for the treatment and control of metabolic syndrome and correlated disorders
CN105294676A (zh) * 2015-11-30 2016-02-03 贾本真 一种小檗碱复盐及其制备方法和用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101113149A (zh) * 2006-07-25 2008-01-30 复旦大学 小檗碱类生物碱的脂肪族有机酸盐及其制备方法和应用
CN101747405A (zh) * 2010-01-14 2010-06-23 杭州市中医院 小檗碱甘草酸对映体盐及其制备方法和用途
CN101953910A (zh) * 2010-10-21 2011-01-26 西南大学 一种具有降糖作用的黄连生物碱与阿魏酸复合物
CN103193722A (zh) * 2012-01-10 2013-07-10 北京师范大学 新型喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和肿瘤治疗应用
CN103319479A (zh) * 2012-03-20 2013-09-25 王从品 大黄酸小檗碱离子对化合物、制备方法及应用
EP2923701A1 (en) * 2014-03-27 2015-09-30 Neopharmed Gentili S.r.l. Formulation for the treatment and control of metabolic syndrome and correlated disorders
CN105294676A (zh) * 2015-11-30 2016-02-03 贾本真 一种小檗碱复盐及其制备方法和用途

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112830923A (zh) * 2019-11-25 2021-05-25 北京中医药大学 具有选择性抗菌作用的系列苯丙烯酸-异喹啉生物碱络合物及其无载体纳米药物的制备
CN112830923B (zh) * 2019-11-25 2023-10-03 北京中医药大学 具有选择性抗菌作用的系列苯丙烯酸-异喹啉生物碱络合物及其无载体纳米药物的制备
CN111808095A (zh) * 2019-12-27 2020-10-23 合肥华方医药科技有限公司 一种小檗碱-肉桂酸衍生物单晶体及其制备方法、应用

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