CN102161619B - 一种阿魏酸降糖复盐及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种如式Ⅰ所示的阿魏酸双胍复盐，其中，式Ⅰ中R为双胍类降糖化合物。本发明还提供了改复盐的制备方法以及用途等。本发明阿魏酸双胍复盐，起到了降低副作用、协同增效的作用，不仅可用于预防和治疗糖尿病，还具有预防和治疗糖尿病并发症——糖尿病肾病的作用。

Description

一种阿魏酸降糖复盐及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及阿魏酸与双胍类降糖化合物形成的复盐及其制备方法和用途，属药物领域。

技术背景

WHO的资料表明，世界范围内糖尿病的发病率为3％～5％，总人数约为1.7～2.0亿之间，预计2030年将达到3.5亿左右，约50％病人没有得到诊断和治疗。中国是当前糖尿病患者增长最快国家之一，发病年龄更是趋于年轻化，有80％的病人并没有得到诊断和治疗。糖尿病伴有多种破坏性并发症：微血管并发症(糖尿病性视网膜病、肾病和神经病)；大血管并发症(动脉粥样硬化、冠心病、中风和外周血管疾病)。研究发现，单纯降低血糖虽然能减轻或延缓糖尿病慢性并发症，但尚不能从根本控制糖尿病并发症的发生和发展，因此临床需要同时具有治疗糖尿病、预防和治疗糖尿病并发症的双重功能的有效药物。

阿魏酸普遍存在于当归、川芎、蜂胶、升麻等多种中药材中，具有抗炎，止痛，抗血栓形成，抗肿瘤，抗自由基以及调节人体免疫功能的作用。近年来，开展了阿魏酸盐及其衍生物的研究，合成了一系列盐及其衍生物，通过观察其药理和临床作用，发现这些化合物具有各自的药理和临床作用。如阿魏酸与无机碱(如NaOH)、有机碱(如哌嗪、川芎嗪)等形成盐，得到了阿魏酸钠、阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪等盐类修饰物。其中，阿魏酸钠已在临床上用于动脉粥样硬化、冠心病，脑血管病，糖尿病肾病、神经病变、视网膜病、心血管疾病，亦可用于偏头痛、血管性头痛的治疗。阿魏酸哌嗪盐：又名(保肾康片)临床用于抗凝血。抑制血小板聚集，扩张微血管，增加冠脉流量，解除血管痉挛，用于各种原因引起的肾小球疾病，肾炎，肾病综合征，及早期尿毒症，脑梗塞。药理试验证明，阿魏酸川芎嗪盐、阿魏酸川芎哚盐都具有较强的抗凝血功能和较强的抗血栓作用。阿魏酸与阿司匹林，对氯苯氧异丁酸，对氯苯甲酰苯氧异丁酸，对氯苯氧异戊酸，环氯贝特，吉非贝齐等的酯类衍生物，具有较好的抗血栓和降脂活性。

双胍类降糖药，是目前临床常用的降糖药物之一常见的双胍类降糖药有二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍以及它们的盐酸盐形式。该类药物可减少肝脏产生葡萄糖，促进肌肉摄取葡萄糖，增加胰岛素敏感性，但对于肝、肾功能不正常的患者，该类药物会在肝肾中蓄积，导致双胍类蓄积中度，使肝、肾功能进一步恶化。而糖尿病肾病患者，肾功能受到损害，不易使用双胍类降糖药物。

目前，还未见阿魏酸-双胍类降糖化合物复盐的报道。

发明内容

本发明的技术方案在于提供一种新的阿魏酸复盐，具体地，本发明提供了一种如式Ⅰ所示的阿魏酸双胍复盐，

式Ⅰ，

该复盐的结构式也可表示为：

式Ⅱ。

进一步地，式Ⅰ、Ⅱ中的R₁＝H、CH₃、PhCH₂CH₂或CH₂CH₂CH₂CH₃，R₂＝H或CH₃。

进一步优选地，式Ⅰ、Ⅱ中的R₁＝CH₃，R₂＝CH₃，即阿魏酸二甲双胍复盐。

进一步优选地，式Ⅰ、Ⅱ中的R₁＝PhCH₂CH₂，R₂＝H，即阿魏酸苯乙双胍复盐。

本发明还提供了一种制备上述阿魏酸双胍复盐的方法，它是通过以下步骤实施的：

(1)取阿魏酸溶解于丙酮中，得阿魏酸溶液备用；

(2)取双胍类降糖化合物溶解于丙酮中，得双胍类降糖化合物溶液备用；

(3)将步骤(1)的阿魏酸溶液与步骤(2)的双胍类降糖化合物溶液混合，搅拌至析出沉淀，过滤，将沉淀用水重结晶，即得阿魏酸双胍复盐；

其中，所述的双胍类降糖化合物是二甲双胍、苯乙双胍或丁双胍等降糖化合物。

本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述阿魏酸双胍复盐为活性成份，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

其中，所述的药物组合物为口服制剂或注射制剂。

本发明还提供了上述阿魏酸双胍复盐在制备治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症药物中的应用。

进一步地，所述的糖尿病并发症是糖尿病肾病。

本发明阿魏酸双胍复盐，不仅抑制了双胍类药物对糖尿病肾病患者肾功能的进一步损害，而且还产生了协同增效作用，不仅可以用于预防和治疗糖尿病，还具有预防和治疗糖尿病并发症的作用。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1 阿魏酸二甲双胍复盐的制备

将4.1g阿魏酸、2.6g二甲双胍分别溶解于丙酮中，混合搅拌直至析出大量沉淀，静置至无沉淀产生，过滤，取沉淀，用水重结晶得到白色短针状晶体4.9g。1HNMR(D20，400MHz)：δppm 7.26(1H，d，J＝15.9Hz)，7.17(1H，s)，7.05(1H，m)，6.78(1H，m)，6.28(1H，dd，J＝15.7，4.26Hz)，3.82(3H，s)，2.97(6H，s)。m.p.114-116℃，分子式：C₁₀H₁₀O₄·C₄H₁₁N₃。

实施例2 阿魏酸苯乙双胍复盐的制备

将4.1g阿魏酸、4.3g苯乙双胍，分别溶解于丙酮中，混合搅拌直至析出大量沉淀，静置至无沉淀产生，过滤，取沉淀，用重结晶得到乳白色晶。m.p.124-126℃，分子式：C₁₀H₁₀O₄·C₁₀H₁₅N₅。

以下通过实验例来说明本发明的有益效果。

实验例1 本发明化合物对四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠血糖和肾功能的影响

取体重22-26克昆明种小鼠，腹腔注射200毫克/公斤四氧嘧啶，72小时后测定血糖，选取血糖值在14.5毫摩尔/升以上的小鼠，按每组10只、雌雄各半分为7组，即糖尿病模型组(给予等体积生理氯化钠溶液)、二甲双胍组(150mg/kg)、阿魏酸组、实施例1、2所得化合物组、灌胃给药(每10g体重给予0.2m1)，连续4周。给药2周时剪尾取血，用快速血糖仪(美国强生公司)测血糖。再给药2周，末次给药后3h摘眼球取血，将血标本离心10min(2000r/min)，取血清测血糖，用自动生化分析仪测定尿素氮、肌酐。结果见表1。

表1 本发明化合物对四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠血糖和肾功能的影响

与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与阿魏酸组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与二甲双胍比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。

四氧嘧啶糖尿病小鼠造模成功后2周，小鼠血糖升高；造模成功后4周，肌酐和尿素氮均升高，提示肾功能受到损害，表明小鼠糖尿病、及糖尿病肾病造模成功。

结果分析：从上表可以看出，单独使用阿魏酸时，不具有降血糖作用，然而，在双胍类药物同等用量条件下，本发明实施例1、2制得的复盐的降糖效果与模型组比较**P＜0.01，其治疗糖尿病的效果优于单独使用双胍类药物，表明阿魏酸的加入增加了双胍类药物的药效；

单独使用双胍类药物时，不但没有显著降低肌酐值，而且还存在升高尿素氮的趋势，提示双胍类对肾功能不全患者可能有肾损害，然而，在阿魏酸同等用量条件下，本发明实施例1、2制得的复盐均能改善糖尿病小鼠肾功能，与阿魏酸组比较明显降低肌酐△P＜0.05、明显降低尿素氮△△P＜0.01，其预防和治疗肾损伤的药效优于单独使用阿魏酸，表明本发明复盐增强了阿魏酸的药效；与二甲双胍比较明显降低肌酐▲P＜0.05、明显降低尿素氮▲P＜0.05，表明本发明复盐抑制了双胍类药物对糖尿病肾病小鼠肾功能的进一步损害。

综上所述，本发明阿魏酸双胍复盐，能够起到降低副作用、协同增效的作用，不仅可以用于预防和治疗糖尿病，还具有预防和治疗糖尿病并发症——糖尿病肾病的作用。

Claims (9)

1.一种如式I所示的阿魏酸双胍复盐，

式I；

R₁＝H、CH₃、PhCH₂CH₂或CH₂CH₂CH₂CH₃，R₂＝H或CH₃。

2.根据权利要求1所述的阿魏酸双胍复盐，其特征在于：R₁＝CH₃，R₂＝CH₃。

3.根据权利要求1所述的阿魏酸双胍复盐，其特征在于：R₁＝PhCH₂CH₂，R₂＝H。

4.制备权利要求1-3任意一项所述的阿魏酸双胍复盐的方法，其特征在于：它是通过以下步骤实施的：

(1)取阿魏酸溶解于丙酮中，得阿魏酸溶液备用；

(2)取双胍类降糖化合物溶解于丙酮中，得双胍类降糖化合物溶液备用；

(3)将步骤(1)所得溶液与步骤(2)所得溶液混合，搅拌至析出沉淀，静置，过滤，将沉淀用水重结晶，即得阿魏酸双胍复盐。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的双胍类降糖化合物为二甲双胍、苯乙双胍或丁双胍。

6.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1-3任意一项所述的阿魏酸双胍复盐为活性成份，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为口服制剂或注射制剂。

8.权利要求1-3任意一项所述的阿魏酸双胍复盐在制备治疗和/或预防糖尿病或糖尿病并发症药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征是：所述的糖尿病并发症是糖尿病肾病。