CN109260205B - 一种汉防己甲素在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种汉防己甲素在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用，所述抗糖尿病合并高血压药物为汉防己甲素、其组合物及其药学上可接受的盐，所述汉防己甲素、其组合物及其药学上可接受的盐是指汉防己甲素单一成分作为药物、汉防己甲素与其他药学上可接受的成分构成组合物、汉防己甲素与抗糖尿病合并高血压药物联用或汉防己甲素盐。本发明通过动物实验，发现汉防己甲素能够降低糖尿病合并高血压疾病的血糖及血压，对糖尿病合并高血压疾病具有治疗作用。

Description

一种汉防己甲素在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种汉防己甲素在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用。

背景技术

糖尿病和高血压是发生临床心血管事件重要的危险因素，两者常呈家族性聚集发病。有研究表明，高血压患者同时伴有糖尿病的发病率远远高于正常人群，并使心血管并发症加重，而高血压合并2型糖尿病患者的脑卒中、心肌梗死发生率则比正常人高4～8倍。因此，对于糖尿病合并高血压的治疗，具有非常重要的临床意义。在疾病病情的进展过程中，糖尿病和高血压的病理变化相互影响、相互作用，要及时采取必要的措施以控制病情发展。临床上治疗糖尿病合并高血压的主要方式为抗糖尿病药物和降压药联用。抗糖尿病药物包括口服降糖药物和外源性补充胰岛素，而治疗高血压的方式主要为口服降压药物。目前，可供选择的降压药物种类繁多，能够通过不同的机制来降低血压水平。一般临床治疗需要联用2-4种药物。

中药单体汉防己甲素(曹金等，医药专论，汉防己甲素的临床应用进展，2013年第34卷第2期)是从防己科植物粉防己根中提取的双苄基异喹啉类生物碱。既往研究表明，汉防己甲素具有消炎、镇痛、抗肿瘤、抗矽肺及抗心律失常等多种药理作用。汉防己甲素临床应用于高血压(中草药2000年第31卷第8期)，文献(eCAM 2004；1(2)193–201)报道了它有一定降糖作用。US2014/0275138A1报道通过给予治疗糖尿病的一个或多个部件中的D-汉防己甲素家族，单独或与其他2型糖尿病介导糖尿病药物或饮食补充剂。新近研究证实，汉防己甲素还具有抗过敏、抗氧化、抗纤维化及免疫调节作用。这些药理作用表明，汉防己甲素是一个多靶点的天然药物，其应用于糖尿病合并高血压疾病未见报道。糖尿病合并高血压临床治疗至少要几种药物联合使用(重庆医学2017年4月第46卷第10期)，汉防己甲素单独使用于糖尿病合并高血压临床治疗可以达到治疗的效果未见文献报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种汉防己甲素在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明的第一个方面提供了一种汉防己甲素在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用。

所述抗糖尿病合并高血压药物为汉防己甲素、其组合物及其药学上可接受的盐。

所述汉防己甲素、其组合物及其药学上可接受的盐是指汉防己甲素单一成分作为药物、汉防己甲素与其他药学上可接受的成分构成组合物、汉防己甲素与抗糖尿病合并高血压药物联用或汉防己甲素盐。

所述汉防己甲素盐为汉防己甲素盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丁二酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、N-苯甲酰基甘氨酸盐、L-焦谷氨酸盐、L-脯氨酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、没食子酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐。

所述汉防己甲素与抗糖尿病合并高血压药物联用，抗糖尿病合并高血压药物选自胰岛素信号途径调节剂、胰岛素敏感性增强剂、胰岛素分泌增强剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、DPP-IV抑制剂中的至少一种。

所述糖尿病合并高血压为II型糖尿病合并高血压。

所述汉防己甲素与其他药学上可接受的成分构成组合物中，活性组分汉防己甲素的重量含量为0.1-99.5％。

所述其他药学上可接受的成分是与汉防己甲素没有拮抗作用的药物，或药学上允许的一种或多种辅料。

所述药物的剂型为注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、微囊微球制剂、喷雾剂或靶向制剂。

所述药物的给药方式为口服、静脉滴注。

所述汉防己甲素的结构式如式I所示：

由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：

本发明通过动物实验，发现汉防己甲素能够降低糖尿病合并高血压疾病的血糖及血压，对糖尿病合并高血压疾病具有治疗作用。

附图说明

图1是药物对大鼠肾脏病变的影响示意图

其中：A为正常组，B为模型组，C为药物对照组，D为治疗组。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所用的试剂均从市场购买得到。

统计学方法采用SPSS 18.0统计软件分析，计量资料以

表示，组间比较采用独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

实施例1

糖尿病合并高血压大鼠模型的建立

实验方法：6周龄SHR大鼠40只，雄性，体重150～160g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，生产许可号：SCXK(京)2018—0001。链脲左菌素购自美国Sigma公司。ZH-HX-Z无创尾动脉血压测量分析系统(淮北正华生物仪器设备有限公司)，强生稳豪血糖仪及血糖试纸，大鼠自由摄高糖髙脂食物、进水，正常组正常饮食，链脲左菌素按25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg剂量连续3天腹腔注射，72h后，随机血糖大于16.67mmol/L的大鼠为糖尿病模型大鼠。动物房保持安静，12h光照和12h黑夜的自然周期，室温维持在(24±2)℃，大鼠饮食活动正常，血压逐渐升高，4周后29只大鼠随机血糖大于16.67mmol/L，同时血压140mm Hg(1mmHg＝0.133kPa)以上。SHR大鼠血压变化数据如表1所示，从表1中可以看出高血压模型造模成功，SHR大鼠血糖变化数据如表2所示，从表2中可以看出糖尿病模型造模成功。

表1 SHR大鼠血压变化(

mm Hg)

组别	n	实验前	造模1周	造模4周
					未分组	29	118.75±5.13	132.28±6.18	188±9.52

表2 SHR大鼠血糖变化(

mmol/L)

组别	n	实验前	造模1周	造模4周
					未分组	29	6.2±0.62	25.13±2.47	26.13±3.58

分组给药：将造模成功的29只大鼠随机分为3组，模型组9只，治疗组10只，药物对照组10只，另设正常组10只。治疗组用汉防己甲素10mg/kg/d的剂量灌胃，药物对照组给予二甲双胍(100mg/kg/d)联合厄贝沙坦(10mg/kg/d)，均为灌胃。模型组和正常组给予等量自来水灌胃。

大鼠血压的测定：

实验方法：大鼠分组喂养后，每周同一时间，集中测量2组大鼠尾动脉收缩压。使用ZH-HX-Z无创尾动脉血压测量分析系统测定大鼠血压，数据均在上午08：00-10：30采集。将大鼠放于配套的大鼠固定器内，置于37℃预热箱上使大鼠适应10分钟，待大鼠安静后，再选择合适的血流阻断套管和脉搏感受套管，将血流阻断套管套住大鼠尾根部，脉搏感受套管套住大鼠尾中部固定，打开无创血压测量软件，设置15个循环和5分钟的检测时间后开始测量。当5个循环后规律性的脉搏波出现，则系统自动计数。当加压套内压力升高到脉搏波完全消失时，仪器自动放气，每只大鼠血压均重复测量3次，取差值<10mm Hg的3个血压数据，取平均值作为大鼠血压。

实验结果如3所示：

表3 SHR大鼠血压变化(

mm Hg)

组别	n	给药前	第4周	第8周	第12周
						模型组	9	189.03±8.73	190.24±6.37	186.63±10.42	184.25±11.73
药物对照组	10	188.72±9.86	175.33±6.38*	163.45±13.46*	143.56±12.95**
						治疗组	10	188.35±9.36	162.75±12.13*	138.38±13.18**	115.42±8.53***

注：与模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

从表3中数据可知，治疗组降压效果非常显著，与模型组对比p＜0.001，治疗组降压效果优于药物对照组。

实施例2

尿蛋白的测定

造模实验第6周开始，每两周同一时间，于代谢笼收集24小时尿液，测量体积。按照尿蛋白定量测试盒说明方法测量尿蛋白，尿蛋白定量测试盒购买自南京建成生物工程研究所。

实验结果如表4所示：

表4各组大鼠尿蛋白(

mg)

组别	n	实验前	第4周	第8周	第12周
						正常组	10	10.23±0.26	10.15±0.37	9.82±0.16	10.22±0.33
模型组	9	90.37±8.93	120.17±9.45	150.81±11.85	195.96±12.34
						药物对照组	10	90.85±5.37	118.22±6.35	139.32±12.54*	148.29±11.35*
治疗组	10	91.03±6.32	110.2±7.35*	119.71±8.53**	123.45±9.35***

注：与模型组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。

从表4中数据可知，治疗组减少尿蛋白效果非常显著，与模型组对比p＜0.001，治疗组减少尿蛋白的效果优于药物对照组。

实施例3

血糖(Glu)血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)值测定

实验方法：前期实验过程采用尾静脉取血，强生稳豪血糖仪及血糖试纸测定血糖。给药12周后大鼠统一麻醉，解剖后心尖取血，分离血清。全自动血液生化分析仪测得各组大鼠血糖、血肌酐、尿素氮、甘油三酯、胆固醇值。

实验结果如表5所示：

表5各组大鼠生化指标比较

从表5中数据可知，治疗组药物与药物对照组降糖作用明显，血肌酐各组差异不显著p＞0.05。治疗组药物与药物对照组可减少尿素氮，治疗组效果优于药物对照组。治疗组药物与药物对照组均可降低甘油三酯和胆固醇，且治疗组效果优于药物对照组。

实施例4

肾重体重比

实验方法：大鼠均在12周后麻醉，解剖取双肾，去膜，生理盐水洗净，滤纸吸取水分，准确称重，计算肾重体重比。实验结果如表6所示：

表6各组大鼠肾重体重比值

组别	n	肾重(mg)/体重(g)
			正常组	10	2.86±0.23
模型组	9	5.62±0.26
			药物对照组	10	4.32±0.17*
治疗组	10	4.30±0.15*

从表6中数据可知，治疗组和药物对照组肾重/体重比较模型组小，差异显著，p＜0.05。

实施例5

药物对大鼠肾脏病变的影响

实验方法：全部大鼠均脱颈处死，取肾脏，固定，常规脱水、透明，石蜡包埋，制成6μm厚的连续切片，做H E染色，结果如图1所示，图1是药物对大鼠肾脏病变的影响示意图；其中：A为正常组，B为模型组，C为药物对照组，D为治疗组。从图中可以看出，与正常组比较，模型组大鼠肾脏组织形态差异显著，部分肾小管上皮细胞脱落，发生空泡变性，肾小球肥大而形态不规则，系膜区基质增多，系膜细胞增生，病变明显，药物对照组和治疗组大鼠上述症状明显减轻。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种汉防己甲素作为单一活性成分在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用，其特征在于，所述糖尿病合并高血压为II型糖尿病合并高血压；

所述汉防己甲素的结构式如式I所示：

2.根据权利要求1所述的汉防己甲素作为单一活性成分在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用，其特征在于：所述抗糖尿病合并高血压药物为汉防己甲素及其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求2所述的汉防己甲素作为单一活性成分在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用，其特征在于：所述汉防己甲素药学上可接受的盐为汉防己甲素盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丁二酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、N-苯甲酰基甘氨酸盐、L-焦谷氨酸盐、L-脯氨酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、没食子酸盐、乳酸盐、乳清酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸盐。

4.根据权利要求1所述的汉防己甲素作为单一活性成分在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用，其特征在于：所述药物的剂型为注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、微囊微球制剂或靶向制剂；

所述药物的给药方式为口服、静脉滴注。

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