CN1813736A - 汉防己甲素注射乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种汉防己甲素注射乳剂，它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液：汉防己甲素15.0～200.0g、注射用植物油50～300g、乳化剂5～20g、等渗调节剂20～60g、注射用水加至1000ml，其制备方法包括溶解、加热、混匀、乳化、冷却、灌装、灭菌等工艺步骤；本发明治疗剂量低，毒性反应及刺激性小，疗效高，安全可靠，药效具有持续性、靶向性、缓释性和营养性，该注射乳剂在用于治疗的同时，还能达到供给患者能量的作用，用于镇痛、抗风湿及抗肿瘤药等的汉防己甲素注射乳剂及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种供注射用的乳剂及其制备方法，尤其是涉及一种用于镇痛、抗风湿及抗肿瘤药等的汉防己甲素注射乳剂及其制备方法。
背景技术
汉防己甲素，是防己科植物粉防己(石蟾蜍)的根中提取的一种生物碱，国内外对其进行了广泛的药理研究，如(1)对心血管系统的作用：抗高血压、抗心肌缺血及再灌注损伤、抗心率失常；(2)钙拮抗作用；(3)抗炎及免疫抑制；(4)抗矽肺和抗肿瘤作用；(5)抗糖尿病作用；(6)抗自由基损伤作用等。临床用于抗高血压、心绞痛、阵发性室上性心动过速、镇痛、矽肺、肝硬化、糖尿病、肿瘤等。并认为是一种非类固醇激素的广谱抗炎药，同时也具有一定的免疫抑制作用。临床效果明显，是一种应用前景广阔的天然生物药品。
汉防己甲素不溶于水，临床所用的汉防己甲素口服冲剂、注射剂、气雾剂、软胶囊剂等，往往因为制剂的溶解度不好，生物利用度低且疗效不稳定，使其药效难以发挥。注射剂是用其盐酸盐，盐酸盐没有标准，制剂中要加大量的抗氧剂和络合剂，而且不稳定。这些制剂应用于肿瘤患者，由于用药剂量大，且用药周期长，在杀灭肿瘤细胞的同时也杀灭了正常细胞，不良反应大，病后的顺应性也差。
针对以上情况国内也在积极探索对新剂型的开发，如程国华等的汉防己甲素肺靶向微球的处方及制备工艺，中国医院药学杂志.2003，7(23)：390～392，在这方面作了大量的工作，但该工艺中要用二氯甲烷有作为机溶剂，给大生产带来了难度，也给用药和生产的安全性带来隐患。难于生产上市服务于患者。
发明内容
本发明旨在克服上述剂型毒性反应及服用剂量较大，生物利用度低，药效不能持久及生产难度大的问题，提供一种毒性反应及刺激性小，药效时间长，且具有持续性和靶向性的低剂量的汉防己甲素注射乳剂，以解决上述难题。该注射乳剂在用于治疗的同时，还能达到供给患者能量的作用，从而有效地提高了患者的生存质量。
本发明同时还提供了该注射乳剂的制备方法。
本发明是通过实施如下的技术方案来实现本发明目的的。
一种汉防己甲素注射乳剂，它包含活性成分汉防己甲素和药用有机辅料溶剂，其特征在于：它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
汉防己甲素 10.0～200.0g
注射用植物油 50～300g
乳化剂 5～20g
等渗调节剂 20～60g
注射用水加至1000ml
上述注射乳剂的优选配方为：按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
汉防己甲素 15.0～100.0g
注射用植物油 100～200g
乳化剂 10～15g
等渗调节剂 22.5～55g
注射用水加至1000ml
所述注射乳剂中还可加入膜稳定剂，如油酸或油酸钠。
所述注射乳剂中还可加入抗氧化剂维生素E等。
所述注射用植物油选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油、芝麻油等植物性油脂中的一种。
所述乳化剂选用大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)等中的至少一种。
所述等渗调节剂选用甘油、木糖醇、山梨醇、果糖、葡萄糖等中的一种。
所述注射乳剂由下述三种方法制得，其工艺步骤如下：
方法一：按上述重量配比，将汉防己甲素、乳化剂溶于注射用植物油中，等渗调节剂溶于注射用水中，分别加热至45～90℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
方法二：按上述重量配比，将汉防己甲素等渗调节剂溶于注射用水中，乳化剂溶于植物油中，分别加热至45～90℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
方法三：按上述重量配比，将乳化剂加入等渗调节剂中，加热至45～90℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再加入汉防己甲素和注射用植物油，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
本发明的给药途径主要采用静脉注射方式。
本发明的优点在于：
1、本发明注射乳剂是以脂肪乳剂作为载体，并在如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇等作为乳化剂的。
2、由于作为油相的大豆油、红花油等成分，以及作为乳化剂的磷脂等成分均对人体无毒，其临床运用多年，安全可靠，并且可以为人体所代谢，因此能满意地增加汉防己甲素的稳定性。
3、汉防己甲素被制成乳剂后，增加了淋巴的定向性和癌细胞的调和性，故在网状内皮系统、瘤体和脑的分布量增加，而且在体内的作用时间延长，从而提高了疗效，降低了剂量，减轻了毒副作用。
4、由于注射用大豆油和/或大豆卵磷脂等成分已经作为脂肪乳输液使用，因此本发明注射乳剂在给以放射治疗的同时，还能起到供给患者能量的双重作用，尤其对癌症病人极为重要，对医疗效果及医药水平的提高起到了积极作用。
6、本发明对抗高血压、心绞痛、阵发性室上性心动过速、镇痛、矽肺、肝硬化、糖尿病、肿瘤等治疗有积极的作用。
具体实施方式
实施例1
将汉防己甲素15.0g、甘油22.5g溶于注射用水中，精制大豆卵磷脂12.0g溶于精制大豆油中，分别加热至约55℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得汉防己甲素注射乳剂。此工艺为1000ml的处方，生产可扩大，生产过程中需氮气保护。
实施例2
将汉防己甲素20.0g、山梨醇25.0g溶于注射用水中，精制卵磷脂10g溶于精制玉米油中，分别加热至70℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得汉防己甲素注射乳剂。
实施例3
将汉防己甲素50.0g、木糖醇55.5g溶于注射用水中，精制卵磷脂15.0g溶于精制芝麻油中，分别加热至80℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得汉防己甲素注射乳剂。
实施例4
将汉防己甲素25.0g，精制蛋黄卵磷脂10.0g溶于100g精制红花油中，果糖20.0g溶于注射用水中，分别加热至60℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml冷却，灌装，灭菌即得汉防己甲素注射乳剂。
实施例5
将汉防己甲素50.0g，精制大豆卵磷脂15.0g溶于100.0g精制大豆油中，葡萄糖50.0g溶于注射用水中，分别加热至55℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml冷却，灌装，灭菌即得汉防己甲素注射乳剂。
实施例6
将蛋黄卵磷脂30.0g，溶于含木糖醇50.0g的溶液中，加热至75℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再将汉防己甲素和精制大豆油100.0g的油溶液加入，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得汉防己甲素注射乳剂。
实施例7
将大豆卵磷脂15.0g，溶于含甘油22.05g的溶液中，加热至85℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再将汉防己甲素和精制橄榄油100.0g的油溶液加入，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得汉防己甲素注射乳剂。
安全性试验
将实例样品进行过敏性、溶血性和刺激性试验，吸取1.5％汉防己甲素注射乳剂适量分别加入2％兔红细胞生理盐水中，37℃温孵4小时，未见有溶血和红细胞凝集反应。豚鼠过敏反应试验表明致敏注射后14天及21天，激发注射后15分钟内，0.2％汉防己甲素注射乳剂过敏反应属阴性反应。以兔耳耳缘静脉注射5ml/kg 1.5％汉防己甲素注射乳剂，每日一次，连续三日，注射部位未见水肿和红斑，并经病理组织学检查亦未发现血管刺激性损伤现象。本发明注射乳剂无过敏性、溶血性，也无刺激性反应，安全性高。
Claims (8)
1、一种汉防己甲素注射乳剂，它包含活性成分汉防己甲素和药用有机辅料溶剂，其特征在于：它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
汉防己甲素 10.0～200.0g
注射用植物油 50～300g
乳化剂 5～20g
等渗调节剂 20～60g
注射用水加至1000ml。
2、根据权利要求所述的注射乳液，其特征在于：按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
汉防己甲素 15.0～100.0g
注射用植物油 100～200g
乳化剂 10～15g
等渗调节剂 22.5～55g
注射用水加至1000ml。
3、根据权利要求1或2所述的注射乳剂，其特征在于：所述注射用植物油选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油或芝麻油植物性油脂中的一种。
4、根据权利要求1或2所述的注射乳剂，其特征在于：所述乳化剂选用大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆中的至少一种。
5、根据权利要求1或2所述的注射乳剂，其特征在于：所述等渗调节剂选用甘油、木糖醇、山梨醇或果糖中的一种。
6、一种汉防己甲素注射乳剂的制备方法，其特征在于：工艺步骤如下：按上述重量配比，将汉防己甲素、乳化剂溶于注射用植物油中，等渗调节剂溶于注射用水中，分别加热至45～90℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
7、一种汉防己甲素注射乳剂的制备方法，其特征在于：工艺步骤如下：按上述重量配比，将汉防己甲素、等渗调节剂溶于注射用水中，乳化剂溶于植物油中，分别加热至45～90℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
8、一种汉防己甲素注射乳剂的制备方法，其特征在于：工艺步骤如下：按上述重量配比，将乳化剂溶于等渗调节剂中，加热至40～90℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再加入汉防己甲素和注射用植物油，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
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| CN109260205A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-01-25 | 上海维京生物医药科技有限公司 | 一种汉防己甲素在制备抗糖尿病合并高血压药物中的应用 |
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