CN1857255A - 一种注射用银杏内酯b乳剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种供注射用的银杏内酯B(混合物或银杏提取物)乳剂，尤其是涉及一种用于心脑血管疾病的银杏内酯B(包括单一的银杏内酯BA、B、C等)注射乳剂，是银杏内酯B(混合物或银杏提取物或单一的银杏内酯BA、B、C等)按一定比例和药用辅料通过溶解、加热、混匀、乳化、冷却、灌装等工艺步骤；本发明的注射乳剂，银杏内酯B以不开环的形式溶解，不使用加碱成盐方法和有机溶媒，保留了其结构完整和生物活性，稳定性大大提高，也提高了安全性和有效性，本发明注射乳剂是以乳剂作为载体，其乳粒对炎症组织具有特殊的亲合力，使银杏内酯B浓集于该组织，抑制其分泌PAF，拮抗疾病的产生和发展，有利于患者的康复。该注射乳剂在用于治疗的同时，还能达到供给患者能量的作用，对治疗心脑血管疾病有明显的积极治疗作用。

Description

一种注射用银杏内酯B乳剂
技术领域
本发明涉及一种供注射用的银杏内酯B乳剂，尤其是涉及一种用于心脑血管疾病的银杏内酯B注射乳剂。
背景技术
银杏提取物，国内外对其进行了广泛的研究，药理研究深入，机理明确，主要活性成分为银杏内酯，包括银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C等和白果内酯，而最重要的是银杏内酯B。PAF是血小板和多种炎症组织分泌产生的一种内源性磷脂，它与许多疾病的产生、发展密切相关，而银杏内酯B是迄今临床应用最有价值的PAF拮抗剂，开发该产品能为我国人民的健康和我国的医药走向世界做出更大的贡献。其中胶囊、片剂和注射剂在临床上广泛用于治疗脑部及周边血流循环障碍、急慢性脑功能不全及其后遗症，耳部血流及神经障碍等，已显示出应有的临床效果。
国内外上市的银杏叶提取物注射液，主要有国产的舒血宁注射液与德国威玛舒培大药厂生产的金纳多注射液。国产的舒血宁注射液仅要求检测银杏内酯A的含量；金纳多注射液因制剂工艺不过关，银杏内酯大部分被破坏，成品标准中不检测银杏内酯B，经考察以上两个产品中银杏内酯B、白果内酯C含量很低。
经检索文献资料，由于银杏叶提取物中银杏内酯B溶解性差，不溶于水，所以口服制剂生物利用度低，产品疗效相对较差，制成注射剂以期待提高疗效。但是制成注射剂难度较大，有些并不利于有效成分的保留，如利用加碱成盐(多为葡甲胺或氢氧化钠等，专利号00115134.7、02134223.7等)，加碱成盐是在碱性条件下，使银杏内酯B部分开环，开环后内酯溶解性增加，制成针剂，然而银杏内酯B的闭环结构形式才是主要活性形式，开环后结构破坏，活性减弱，如专利：US Patent，No：5798342描述的那样。而且法国Beaufour-Ipsen公司开发的银杏内酯B针剂，代号：BN52021，就是部分开环形式的冻干粉针，临床疗效就没有达到预期效果[Brochet B，etal：JNeurology，Neurosurgery and Psychiatry.1995，58：360-362]。还有利用有机溶媒聚乙二醇、乙醇等[专利申请号：97107809.2；03137720.3]。但有机溶媒刺激性大，安全性是有待解决的问题。
如何开发一种即能保持银杏内酯B结构的完整性，又不用有机溶媒，制成的注射剂又稳定，已成为当务之急。
发明内容
本发明旨在克服上述注射剂的银杏内酯B开环后药效降低、使用有机溶媒毒性反应问题，提供一种银杏内酯B既不开环，毒性反应及刺激性小，药效时间长，且具有持续性和靶向性的银杏内酯B乳剂。尤其是涉及一种用于心脑血管疾病的银杏内酯B注射乳剂及其制备方法。该注射乳剂在用于治疗的同时，还能达到供给患者能量的作用，从而有效地提高了患者的生存质量。
本发明同时还提供了该注射乳剂的制备方法。
一种银杏内酯B注射乳剂，它包含活性成分银杏内酯B和药用辅料，其特征在于：它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
银杏内酯B                              0.01～30.0g
注射用植物油                           50～250g
乳化剂                                 5～20g
等渗调节剂                             20～60g
           注射用水加至1000ml
上述注射乳剂的优选配方为：按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
银杏内酯B                              0.1～20.0g
注射用植物油                           100～150g
乳化剂                                 10～15g
等渗调节剂                             22.5～55g
           注射用水加至1000ml
所述注射乳剂中还可加入膜稳定剂，如油酸或油酸钠。
所述注射乳剂中还可加入抗氧化剂维生素E等。
所述注射用植物油选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油、芝麻油等植物性油脂中的一种。
所述乳化剂选用大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)等中的至少一种。
所述等渗调节剂选用甘油、木糖醇、山梨醇、果糖等中的一种。
本发明的给药途径主要采用静脉注射方式。
本发明的优点在于：
1、本发明的注射乳剂，银杏内酯B以不开环的形式溶解，不使用加碱成盐方法和有机溶媒，保留了其结构完整和生物活性，具有创新性。
2、本发明的注射乳剂，银杏内酯B的稳定性大大提高，也提高了安全性和有效性。
3、本发明注射乳剂是以乳剂作为载体，其乳粒对炎症组织具有特殊的亲合力，使银杏内酯B浓集于该组织，抑制其分泌PAF，拮抗疾病的产生和发展，有利于患者的康复。
4、本发明注射乳剂是以脂肪乳剂作为载体，并有如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇等作为乳化剂的，剂型具有新颖性。
5、由于作为油相的大豆油、红花油等成分，以及作为乳化剂的磷脂等成分均对人体无毒，其临床运用多年，安全可靠，并且可以为人体所代谢。
6、银杏内酯B被制成乳剂后，增加了淋巴的定向性和癌细胞的调和性，故在网状内皮系统、炎症部位、瘤体和脑的分布量增加，而且在体内的作用时间延长，从而提高了疗效，降低了剂量，减轻了毒副作用。
7、由于注射用大豆油和/或大豆卵磷脂等成分已经作为脂肪乳输液使用，因此本发明注射乳剂在给以治疗的同时，还能起到供给患者能量的双重作用，对医疗效果及医药水平的提高起到了积极作用。
本发明同时还提供了该注射乳剂的制备方法，但并不是对本发明的限制。
具体实施方式
实施例1
将甘油22.5g溶于注射用水中，银杏内酯B2.0g、精制大豆卵磷脂12.0g溶于精制大豆油中，分别加热至50℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装即得银杏内酯B注射乳剂。此工艺为1000ml的处方，生产可扩大，生产过程中需氮气保护。
实施例2
将山梨醇25.0g溶于注射用水中，银杏内酯B5.0g、精制卵磷脂10g溶于精制玉米油中，分别加热至45℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml。
实施例3
将木糖醇55.5g溶于注射用水中，银杏内酯B10.0g、精制卵磷脂15.0g溶于精制芝麻油中，分别加热至60℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml。
实施例4
将银杏内酯B20.0g，精制蛋黄卵磷脂10.0g溶于100g精制红花油中，甘油22.5g溶于注射用水中，分别加热至65℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml。
实施例5
将银杏内酯B 0.4g，精制大豆卵磷脂15.0g溶于100.0g精制大豆油中，葡萄糖50.0g溶于注射用水中，分别加热至55℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml。
实施例6
将蛋黄卵磷脂12.0g，溶于含甘油25.0g的溶液中，加热至55℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再将银杏内酯B和精制大豆油100.0g的油溶液加入，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml。
实施例7
将大豆卵磷脂15.0g，溶于含甘油22.5g的溶液中，加热至45℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再将银杏内酯B和精制橄榄油100.0g的油溶液加入，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml。稳定性试验
将制得的乳剂(批号：20050501)和市售品(舒血宁注射液，批号：050401-4；金纳多注射液，批号：1908064)进行了对比研究，考察结果见下表。(40℃)6个月稳定性试验
批号 时间(月) 外观   内酯B标示量(％)
  20050501   0   乳白色   100.0
  1   乳白色   99.3
  2   乳白色   98.5
  3   乳白色   97.4
  6   乳白色   97.0
  050401-4   0   黄色液体   72.7
  1   黄色液体   69.8
  2   黄色液体   48.2
  3   黄色液体   41.5
  6   黄色液体   38.2
  1908064   0   黄色液体   62.7
  1   黄色液体   49.8
  2   黄色液体   41.2
  3   黄色液体   30.5
  6   黄色液体   28.7
说明：以上试验是以本发明的0月的标示量为基础的数据；
由上表研究表明：
1、本发明制得的乳剂使银杏内酯B的成分均完整保留，而且结构不被破坏。从所得数据分析，经过加速试验本发明所测结果能满足国家相关药品要求，而对照的上市产品含量很低，加速试验显示破坏严重。
2、本发明制得的乳剂使银杏内酯B的成分相当的稳定，这是本发明的惊奇之处，相对于制成的水溶液，这是一大奇迹。
局部刺激性试验
1、试验材料
(1)动物：家兔，雌雄兼用，1.7～2.5kg，购自四川实验动物管委会试验场。合格证号：川实动管99-14。
(2)实验方法
1)家兔耳缘血管刺激试验
根据“中药注射剂研制指导原则”，取健康家兔3只，每日于一侧耳缘静脉以无菌操作方法推注浓度约为10mg/ml的注射剂2.0ml，另一侧推注等容积生理盐水，连续三次，于注完药液后24小时将家兔处死，解剖动物血管做病理切片，观察有无组织变形或坏死等显著刺激性反应。
2)家兔股四头肌刺激试验
取健康家兔3只，于每只家兔的一侧股四头肌以无菌操作方法注入浓度为10mg/ml的注射剂1.0ml，另一侧相应部位用同法注入1.0ml灭菌生理盐水作为对照。于注完药液后48小时后放血将家兔处死，解剖后取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，按通用“注射剂刺激反应评分标准”判断结果。
3)试验结果
1)家兔耳缘血管刺激试验
家兔每日耳缘静脉推注浓度为10mg/ml的注射剂2.0ml，连续三次，24小时后注射部位血管肉眼观察均未见明显充血或水肿现象，病理切片观察无组织变形或坏死等显著刺激性反应。
2)家兔股四头肌刺激试验
家兔股四头肌注入浓度为10mg/ml的5注射剂1.0ml，48小时后未见明显刺激反应，反应分值为0。表明注射5mg/ml的5注射剂对家兔股四头肌无明显刺激作用。
上述试验表明本发明的乳剂无刺激性，使用于临床给药。

Claims (7)

1、一种银杏内酯B注射乳剂，它包含活性成分银杏内酯B(混合物或银杏提取物)和药用有机辅料，其特征在于：它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
银杏内酯B(混合物或银杏提取物)    1.0～50.0g
注射用植物油                     50～300g
乳化剂                           5～20g
等渗调节剂                       20～60g
                注射用水加至1000ml
上述注射乳剂的优选配方为：按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
银杏内酯B(混合物或银杏提取物)    10.0～25.0g
注射用植物油                     100～200g
乳化剂                           10～15g
等渗调节剂                       22.5～55g
                 注射用水加至1000ml
2、根据权利要求1所述的一种银杏内酯B注射乳剂，它包含活性成分银杏内酯B(如单一的银杏内酯BA、B等)和药用辅料，其特征在于：它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
银杏内酯B                        0.01～30.0g
注射用植物油                     50～250g
乳化剂                           5～20g
等渗调节剂                        20～60g
              注射用水加至1000ml
上述注射乳剂的优选配方为：按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
银杏内酯B                         0.1～20.0g
注射用植物油                      100～150g
乳化剂                            10～15g
等渗调节剂                        22.5～55g
              注射用水加至1000ml
3、根据权利要求1所述的注射乳剂中还可加入膜稳定剂，如油酸或油酸钠。
4、根据权利要求1所述的注射乳剂中还可加入抗氧化剂维生素E等。
5、根据权利要求1所述所述的注射用植物油选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油、芝麻油等植物性油脂中的一种。
6、根据权利要求1所述的乳化剂选用大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)等中的至少一种。
7、根据权利要求1所述的乳化剂等渗调节剂选用甘油、木糖醇、山梨醇、果糖等中的一种。
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