CN1813690A - 细辛脑注射乳剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种细辛脑注射乳剂及其制备方法，尤其是涉及一种用于抗菌消炎、止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉、抗惊厥、抗癫痫的细辛脑注射乳剂及其制备方法，它包含活性成分细辛脑和药用辅料，所述药用辅料选自注射用植物油，乳化剂，等渗调节剂。

Description

细辛脑注射乳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种供注射用的细辛脑乳剂及其制备方法，尤其是涉及一种用于抗菌消炎、止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉、抗惊厥、抗癫痫的细辛脑注射乳剂及其制备方法。
背景技术
细辛脑，又名细辛醚，是中药石菖蒲根茎所含挥发油中主要成分，自60年代起，国内外对其进行了广泛的研究，已证实其具有很强的药理活性，具有抗菌消炎、止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉、抗惊厥、抗癫痫作用。对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度抑制作用。其中片剂、胶囊和注射液已投放市场，取得了较好的经济和社会效益，造福了广大患者，具有广阔的应用前景。
对于片剂和胶囊，吴闯在a-细辛脑研究进展，中国药学杂志，1997，3(32)：129～132中报道，由于细辛脑是脂溶性极强的化合物，熔点低(58～59.5℃)，欲制成生物利用度高的固体制剂有一定的困难，故片剂和胶囊的绝对生物利用度极低，要达到血药浓度，只能增加吃药剂量，这样副作用就相应增加，毒副作用加强，给临床用药带来安全隐患。
对于注射液，由于细辛脑不溶于水，要制成水溶液，必须加入助溶剂或增溶剂，如专利号：CN200510073418.6，一种注射用细辛脑制剂及制备方法；专利号：CN200410021105.1细辛脑注射剂及其制备方法中描述的那样，加入了大量的羟丙基-β-环糊精进行包合或吐温80(聚山梨酯80)和丙二醇或吐温80(聚山梨酯80)助溶，这样来解决其溶解性问题，所以注射剂在临床运用中由于加入了羟丙基-β-环糊精或吐温80(聚山梨酯80)的原因，产生如过敏性、溶血性、刺激性的报道时有发生，同样带来了不安全因素。
发明内容
本发明旨在克服上述剂型片剂、胶囊毒性反应及服用剂量较大，生物利用度极低，和注射剂的过敏、溶血、刺激性大的问题，提供一种毒性反应及刺激性小，药效时间长，且具有持续性和靶向性的低剂量的细辛脑注射乳剂。该注射乳剂在用于治疗的同时，还能达到供给患者能量的作用，从而有效地提高了患者的生存质量。
本发明同时还提供了该注射乳剂的制备方法。
本发明是通过实施如下的技术方案来实现本发明目的的。
一种细辛脑注射乳剂，它包含活性成分细辛脑和药用辅料，其特征在于：它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
细辛脑                                    0.04-16.0g
注射用植物油                              50-300g
乳化剂                                    5-20g
等渗调节剂                                20-60g
                                          注射用水加至1000ml
上述注射乳剂的优选配方为：按下述重量配比配制成1000毫升注射液：
细辛脑                                    0.08-8.0g
注射用植物油                              100-200g
乳化剂                                    10-15g
等渗调节剂                                22.5-55g
                                          注射用水加至1000ml
所述注射乳剂中还可加入膜稳定剂，如油酸或油酸钠。
所述注射乳剂中还可加入抗氧化剂维生素E等。
所述注射用植物油选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油、芝麻油等植物性油脂中的一种或几种，优选的是大豆油。
所述乳化剂选用大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)等中的至少一种，优选的是大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂。
所述等渗调节剂选用甘油、木糖醇、山梨醇、果糖、葡萄糖等中的一种或几种，优选的是甘油。
本发明更优选的处方为：
细辛脑               0.2g-4.0g
注射用大豆油         100.0-200g
卵磷脂                     10-15g
注射用甘油                 22.5-55g
注射用水加至1000ml
本发明最优选的处方为：
细辛脑                     4.0g或0.2g
注射用大豆油               100.0g
卵磷脂                     12g
注射用甘油                 22.5g
注射用水加至1000ml
所述注射乳剂由下述三种方法制得，其工艺步骤如下：
方法一：按上述重量配比，将细辛脑、乳化剂溶于注射用植物油中，等渗调节剂溶于注射用水中，分别加热至40-55℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
方法二：按上述重量配比，将细辛脑溶于植物油中，乳化剂溶于注射用水中，分别加热至40-55℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
方法三：按上述重量配比，将乳化剂加入注射用水中，加热至40-55℃，先用组织捣碎机于8000-12000转/分搅拌三次进行分散后，再加入细辛脑和含有乳化剂的注射用植物油，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
本发明的给药途径主要采用静脉注射方式。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
稳定性试验
对本发明实施例方法制得的细辛脑乳剂进行了稳定性考察，结果见下表。
细辛脑注射乳剂与其溶液型注射液制剂(40℃)6个月稳定性比较试验
  批号   时间(月)   外观   PH值   平均粒径   含量(％)
  20050101(乳剂)   0   乳白色   7.8   0.26   100.0
  1   乳白色   7.8   0.28   99.7
  2   乳白色   7.7   0.33   99.2
  3   乳白色   7.9   0.39   98.5
  6   乳白色   7.8   0.45   97.8
  20050102(注射液)   0   几乎无色   6.0   -   100.0
  1   几乎无色   6.2   -   99.2
  2   微黄色   6.0   -   97.6
  3   微黄色   5.6   -   95.7
  6   淡黄色   4.8   -   93.2
细辛脑注射乳剂与其注射液(光照)10天稳定性试验
  批号   时间(天)   外观   PH值   平均粒径   含量(％)
  20050101(乳剂)   0   乳白色   7.8   0.26   100.0
  1   乳白色   7.8   0.29   99.4
  2   乳白色   7.7   0.35   99.0
  5   乳白色   7.9   0.46   98.2
  10   乳白色   7.8   0.49   97.3
  20050102(注射液)   0   几乎无色   6.0   -   100.0
  1   几乎无色   5.5   -   97.8
  2   微黄色   5.1   -   95.1
  5   淡黄色   4.8   -   93.7
  10   浅黄色   4.5   -   91.2
由上表研究结果表明，制得的细辛脑注射乳剂与细辛脑相比较，无论从外观色泽的变化、还是从PH值和含量的变化上分析，乳剂考察的数据均好于注射液，质量稳定，符合中国药典对乳剂的要求，说明处方及生产工艺可行。
局部刺激性试验
1、试验材料
(1)动物：家兔，雌雄兼用，1.8～2.8kg，购自四川实验动物管委会试验场。合格证号：川实动管99-14。
(2)实验方法
1)家兔耳缘血管刺激试验
根据“中药注射剂研制指导原则”，取健康家兔3只，每日于一侧耳缘静脉以无菌操作方法推注浓度为4mg/ml的细辛脑注射乳剂2.0ml，另一侧推注等容积生理盐水，连续三次，于注完药液后24小时将家兔处死，解剖动物血管做病理切片，观察有无组织变形或坏死等显著刺激性反应。
2)家兔股四头肌刺激试验
取健康家兔3只，于每只家兔的一侧股四头肌以无菌操作方法注入浓度为4mg/ml的细辛脑注射乳剂1.0ml，另一侧相应部位用同法注入1.0ml灭菌生理盐水作为对照。于注完药液后48小时后放血将家兔处死，解剖后取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，按通用“注射剂刺激反应评分标准”判断结果。
3)试验结果
1)家兔耳缘血管刺激试验
家兔每日耳缘静脉推注浓度为4mg/ml的细辛脑注射乳剂2.0ml，连续三次，24小时后注射部位血管肉眼观察均未见明显充血或水肿现象，病理切片观察无组织变形或坏死等显著刺激性反应。
2)家兔股四头肌刺激试验
家兔股四头肌注入浓度为4mg/ml的细辛脑注射乳剂1.0ml，48小时后未见明显刺激反应，反应分值为0。表明注射4mg/ml的细辛脑注射乳剂对家兔股四头肌无明显刺激作用。
急性毒性和长期毒性
将实例样品进行急性毒性及长期毒性试验，试验结果表明，细辛脑注射乳剂大鼠腹腔注射LD50为1150.26±0.57mg/kg.。细辛脑注射剂(水针)LD50为926.00±0.86mg/kg.。说明细辛脑注射乳剂能降低毒性。长期毒性血象和其他主要生化指标无明显改变。
本发明的优点在于：
1、由于细辛脑的熔点在58～59.5℃，在配制过程中应先在低于熔点温度溶解后，进行操作，对于细辛脑有保护被氧化作用。
2、本发明注射乳剂是以脂肪乳剂作为载体，并在如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇等作为乳化剂的。
3、由于作为油相的大豆油、红花油等成分，以及作为乳化剂的磷脂等成分均对人体无毒，其脂肪乳剂临床运用多年，安全可靠，并且可以为人体所代谢，因此能满意地增加细辛脑的稳定性。
4、细辛脑被制成乳剂后，增加了淋巴的定向性和感染细胞的调和性，故在网状内皮系统、肺部和脑等的分布量增加，而且在体内的作用时间延长，从而提高了疗效，降低了剂量，减轻了毒副作用。
5、由于注射用大豆油和/或大豆卵磷脂等成分已经作为脂肪乳输液使用，因此本发明注射乳剂在给以治疗的同时，还能起到供给患者能量的双重作用，对医疗效果及医药水平的提高起到了积极作用。
6、本发明用于抗菌消炎、止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉、抗惊厥、抗癫痫等有明显的积极的治疗作用。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
将细辛脑0.04g、甘油22.5g溶于注射用水中，精制大豆卵磷脂12.0g溶于精制大豆油中，分别加热至45℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得细辛脑注射乳剂。此工艺为1000ml的处方，生产可扩大，生产过程中需氮气保护。
实施例2
将细辛脑0.08g、山梨醇25.0g溶于注射用水中，精制卵磷脂10g溶于精制玉米油中，分别加热至40℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得细辛脑注射乳剂。
实施例3
将细辛脑2.0g、木糖醇55.0g溶于注射用水中，精制卵磷脂15.0g溶于精制芝麻油中，分别加热至80℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得细辛脑注射乳剂。
实施例4
将细辛脑3.0g，精制蛋黄卵磷脂10.0g溶于100g精制红花油中，果糖20.0g溶于注射用水中，分别加热至50℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml冷却，灌装，灭菌即得细辛脑注射乳剂。
实施例5
将细辛脑4.0g，精制大豆卵磷脂12.0g溶于100.0g精制大豆油中，甘油22.5g溶于注射用水中，分别加热至50℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml冷却，灌装，灭菌即得细辛脑注射乳剂。
实施例6
将细辛脑0.2g，精制大豆卵磷脂12.0g溶于100.0g精制大豆油中，甘油22.5g溶于注射用水中，分别加热至45℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml冷却，灌装，灭菌即得细辛脑注射乳剂。
实施例7
将蛋黄卵磷脂30.0g，溶于含木糖醇50.0g的溶液中，加热至75℃，先用组织捣碎机于8000-12000转/分搅拌三次进行分散后，再将细辛脑1g和精制大豆油100.0g的油溶液加入，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得细辛脑注射乳剂。
实施例8
将大豆卵磷脂15.0g，溶于含甘油22.5g的溶液中，加热至45℃，先用组织捣碎机于8000-12000转/分搅拌三次进行分散后，再将细辛脑0.5g和精制橄榄油100.0g的油溶液加入，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得细辛脑注射乳剂。

Claims (10)

1、一种细辛脑注射用乳剂，它包含活性成分细辛脑和药用辅料，所述药用辅料选自注射用植物油，乳化剂，等渗调节剂。
2、权利要求1的注射用乳剂，每1000毫升由以下重量配比的原辅料配制而成：
细辛脑                0.04～16.0g
注射用植物油          50～300g
乳化剂                5～20g
等渗调节剂            20～60g
注射用水加至1000ml。
3、权利要求1的注射用乳剂，每1000毫升由以下重量配比的原辅料配制而成：
细辛脑                0.08～8.0g
注射用植物油          100～200g
乳化剂                10～15g
等渗调节剂            22.5～55g
注射用水加至1000ml。
4、权利要求1的注射用乳剂，其特征在于：所述注射用植物油选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油或芝麻油。
5、权利要求1的注射用乳剂，其特征在于：所述乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆。
6、权利要求1的注射用乳剂，其特征在于：所述等渗调节剂选自甘油、木糖醇、山梨醇、葡萄糖或果糖。
7、权利要求1的注射用乳剂，其特征在于：还含有膜稳定剂，如油酸或油酸钠，和抗氧化剂，如：维生素E。
8、权利要求1的注射用乳剂，每1000毫升由以下重量配比的原辅料配制而成：
细辛脑        4.0g或0.2g
大豆油        100.0g
卵磷脂        12g
甘油          22.5g
水加至        1000ml。
9、权利要求1的注射用乳剂的制备方法，其特征在于：经过以下步骤：
方法1)将处方量的细辛脑、乳化剂溶于注射用植物油中，等渗调节剂溶于注射用水中，分别加热至40～55℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂；或
方法2)将细辛脑、等渗调节剂溶于注射用水中，乳化剂溶于植物油中，分别加热至40～55℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂；或
方法3)将乳化剂溶于等渗调节剂中，加热至40～55℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再加入细辛脑和含有乳化剂的注射用植物油，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得1000ml成品注射乳剂。
10、权利要求9的制备方法，其特征在于，其中所述注射用植物油选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油或芝麻油；所述乳化剂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆；所述等渗调节剂选自甘油、木糖醇、山梨醇、葡萄糖或果糖；加热温度为45℃。
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CN101647774B (zh) * 2009-08-31 2011-04-27 四川大学 一种细辛脑注射剂及其制备方法
CN103550153A (zh) * 2013-10-25 2014-02-05 深圳市朗欧生物医药有限公司 细辛脑药物组合物及其注射液的制备方法

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