CN1732969A - 克林霉素甲硝唑软膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种软膏剂，以克林霉素或其药用盐或其酯类和甲硝唑作为活性成分，软膏中各组分的重量百分比为：克林霉素或其药用盐或其酯类0.25％～5％，甲硝唑0.2％～4％，油脂性基质10％～40％，水溶性基质5％～50％，余量为蒸馏水，各组分的含量百分比之和为100％，其中，所述的油脂性基质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、石蜡、液体石蜡、白凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、动植物油脂中的一种或一种以上；所述的水溶性基质选自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐温系列、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺、乙醇中的一种或一种以上。本发明的软膏剂通过选用油脂性基质与水溶性基质，用普通设备制备，制备工艺简单，产品质量稳定，适合于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种克林霉素类化合物以及克林霉素甲硝唑软膏剂及其制备方法。
背景技术：
目前临床上应用的痤康王，为盐酸克林霉素与甲硝唑合用的制剂，即克林霉素甲硝唑搽剂，用于痤疮、中耳炎、鼻窦炎、毛囊炎及其他多种细菌性皮肤感染的治疗。临床实践证明了两者合用能有效地抑制、杀灭痤疮丙酸杆菌、糠秕孢子菌及其他一些敏感菌种，抑制毛囊虫的生长，从而减少脂肪酶的生成，防止三酰甘油水解成游离脂肪酸。
克林霉素与甲硝唑合用方面的专利还有：美国专利USP5849776A中披露了克林霉素与甲硝唑的联合用药，主要用于皮肤和粘膜感染，非常笼统地提及了克林霉素和甲硝唑组合物的油膏、乳膏、乳剂、散剂、浸渍药片、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、洗剂或混悬液等药物剂型，并具体披露了如下的乳膏剂及其制备：
甲硝唑 0.75g
克林霉素磷酸盐 1.18g
甲基葡萄糖 1.0g
硬脂醇 0.5g
石蜡油 6g
聚氧乙烯400 2g
甲基葡萄糖倍半硬脂酸盐 5g
由20摩尔的环氧乙烯组成的聚氧乙烯醚聚羰乙烯981 0.4g
甘油 7g
环氧甲基硅氧烷 4g
氢氧化钠 适量 调节pH值为5
防腐剂 适量
软化水 加至 100g
USP5849776A中所提到的乳膏剂，处方组成成分非常复杂，并且大多数辅料都不是国内常规的乳膏基质，并且所制得的乳膏产品存在耐热性能和耐寒性能不好的缺点，难于适合工业化生产和临床应用。
中国专利申请号03123920.X中也描述了克林霉素与甲硝唑的联合用药，剂型为注射剂，主要用于快速而且大量的注射给药治疗如败血症、腹腔感染等的深度感染；中国专利申请号200410070111.6中披露了克林霉素甲硝唑阴道泡腾片，主要用于阴道给药以治疗阴道炎等妇科疾病。
发明内容：
针对现有技术存在的缺陷，本发明选用国内常用的常规软膏基质，用普通的软膏制备方法，通过新颖的处方设计，经过反复地筛选和试验，发明了一种新的克林霉素甲硝唑软膏剂，并令人惊奇地发现其具有优异的耐寒性能和耐热性能，具有很好的稳定性。
本发明的一个目的是提供一种克林霉素甲硝唑软膏剂，由活性成分克林霉素或其药用盐或其酯类和甲硝唑与软膏基质组成。
本发明的另一个目的是提供一种所述的克林霉素甲硝唑软膏剂的制备方法。
为实现上述的发明目的，本发明的技术方案为：
一种克林霉素甲硝唑软膏剂，其以克林霉素或其药用盐或其酯类和甲硝唑作为活性成分，与软膏基质组成，其中活性成分克林霉素或其药用盐或其酯类和甲硝唑占软膏的重量为0.45％～9％，软膏基质占软膏的重量为91％～99.55％。
优选地，本发明所述的克林霉素甲硝唑软膏剂中，基于软膏的重量，克林霉素或其药用盐或其酯类的重量为0.25％～5％，甲硝唑的重量为0.2％～4％，油脂性基质的重量为10％～40％，水溶性基质的重量为5％～50％，蒸馏水适量，各组分的含量百分比之和为100％。
优选地，本发明所述的克林霉素甲硝唑软膏剂中，克林霉素或其药用盐或其酯与甲硝唑的重量比为8～12∶6～10；更优选地，克林霉素或其药用盐或其酯与甲硝唑的重量比为10∶8。
所述的油脂性基质优选为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、石蜡、液体石蜡、白凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、动植物油脂中的一种或一种以上。
所述的水溶性基质优选为甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐温系列、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺、乙醇中的一种或一种以上。
所述的司盘系列优选为司盘-60、司盘-40或司盘-20。
所述的聚乙二醇系列优选为聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000或聚乙二醇4000。
所述的吐温系列优选为吐温-80、吐温-65、吐温-40或吐温-20。
本发明所述的克林霉素甲硝唑软膏剂中，还可含有适量的防腐剂。防腐剂可以为尼泊金类、氯甲酚、三氯叔丁醇、山梨酸、苯扎氯铵或苯扎溴铵。
所述的油脂性基质，更优选为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林、十六醇、司盘-60中的一种或一种以上。
所述的水溶性基质，更优选为甘油、吐温-80、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、三乙醇胺中的一种或一种以上。
所述的防腐剂，更优选为尼泊金乙酯。
更优选地，本发明的克林霉素甲硝唑软膏为：基于软膏的重量，软膏中各组分的重量百分比为：克林霉素或其药用盐或其酯类0.25％～5％，甲硝唑0.2％～4％，硬脂酸2％～10％，液体石蜡2％～10％，白凡士林2％～10％，单硬脂酸甘油酯5％～15％，甘油10％～20％，十二烷基硫酸钠0.25％～1％，尼泊金乙酯0.05％～0.1％，蒸馏水适量，各组分的含量百分比之和为100％。
本发明的克林霉素甲硝唑软膏剂，其制备过程，包含如下工艺步骤：
(a)将油脂性基质成分置70～75℃的温度下，熔融并搅拌均匀；
(b)将水溶性基质成分置70～75℃的温度下，搅拌使溶解，并搅拌均匀；
(c)将所述的活性组分加入(b)中，搅拌使溶解，并混合均匀；
(d)将(a)加入到同温度的(c)中，搅拌均匀，自然冷却。
本发明的克林霉素甲硝唑软膏剂，可用于痤疮、中耳炎、鼻窦炎、毛囊炎及其他多种细菌性皮肤感染的治疗，通过外用，实现局部给药，最大程度地发挥药效。与临床上广泛应用的克林霉素甲硝唑搽剂(即痤康王)相比较，药物组成新颖，使用与携带更加方便，尤其是对皮肤无刺激性，制剂更加稳定等优点。
本发明的克林霉素甲硝唑软膏剂，其生产工艺简便，成品均匀细腻，稳定性非常好，安全性强，疗效高，外用后易于洗涤。
具体实施方式：
通过下面的实施例，可以更好地理解本发明的发明主旨和发明取得的优异效果。所提供的实施例，只是为了帮助理解本发明，而不是构成对本发明保护范围起限制性的作用，在本发明的构思前提下对本发明简单改变，都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：
处方组成：
克林霉素 10g
甲硝唑 8g
硬脂酸 100g
液体石蜡 80g
单硬脂酸甘油酯 70g
白凡士林 90g
甘油 100g
十二烷基硫酸钠 5g
尼泊金乙酯 1g
乙醇 10ml
蒸馏水 加至 1000g
制备方法：取尼泊金乙酯，置一容器中，加入乙醇溶解后，加入水溶性基质甘油、十二烷基硫酸钠和蒸馏水，水浴70～75℃下搅拌使溶解，将克林霉素、甲硝唑加入，搅拌使溶解，并混合均匀；将油脂性基质硬脂酸、液体石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林置另一容器内，水浴70～75℃下熔融并混合均匀；将已混匀的油脂性基质加入到同温度的水溶性基质中，在同样温度条件下，朝同一方向搅拌，使其充分乳化、混合均匀，自然冷却。
实施例2：
处方组成：
克林霉素 10g
甲硝唑 8g
十六醇 120g
液体石蜡 60g
白凡士林 150g
甘油 60g
十二烷基硫酸钠 5g
尼泊金乙酯 1g
蒸馏水 加至 1000g
制备方法：取水溶性基质甘油、十二烷基硫酸钠、尼泊金乙酯和蒸馏水置一容器内，水浴70～75℃下搅拌使溶解，将克林霉素、甲硝唑加入，搅拌使溶解，并混合均匀；将油脂性基质十六醇、液体石蜡、白凡士林置另一容器内，水浴70～75℃下熔融并混合均匀；将已混匀的油脂性基质加入到同温度的水溶性基质中，在同样温度条件下，朝同一方向搅拌，使其充分乳化、混合均匀，自然冷却。
实施例3：
处方组成：
克林霉素 10g
甲硝唑 8g
单硬脂酸甘油酯 120g
白凡士林 90g
液状石蜡 90g
司盘-60 30g
甘油 100g
尼泊金乙酯 1g
吐温-80 35g
十二烷基硫酸钠 2.5g
蒸馏水 加至 1000g
制备方法：取水溶性基质甘油、尼泊金乙酯、吐温-80、十二烷基硫酸钠和蒸馏水置一容器内，水浴70～75℃下搅拌使溶解，将克林霉素、甲硝唑加入，搅拌使溶解，并混合均匀；将油脂性基质单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、司盘-60置另一容器内，水浴70～75℃下溶解并混合均匀；将已混匀的油脂性基质加入到同温度的水溶性基质中，在同样温度条件下，朝同一方向搅拌，使其充分乳化、混合均匀，自然冷却。
实施例4(对比试验)：
分别从耐热性、耐寒性试验、稳定性试验及安全性试验方面进行了详细的研究，并与按照美国专利USP5849776A所述的克林霉素甲硝唑乳膏剂进行了比较。
(1)耐热性、耐寒性试验：
取所研制的样品，分别于55℃恒温放置6小时及-15℃放置24小时，应无油水分离。
由试验结果表明，本发明的克林霉素甲硝唑软膏剂，通过耐热性、耐寒性试验，样品均无油水分离现象；按照美国专利USP5849776A所述制备的克林霉素甲硝唑乳膏剂，在55℃恒温放置6小时后，样品乳化性能降低，出现液化现象。结果分别见表1和表2。
表1 耐热性试验结果
| 分类 | 样品 | 液化 | 分层 | 颜色变化 |
| 本发明产品 | 实施例1 | 无液化 | 无分层 | 不变色 |
| 实施例2 | 无液化 | 无分层 | 不变色 | |
| 实施例3 | 无液化 | 无分层 | 不变色 | |
| 仿制专利产品 | 040425 | 有液化 | 有分层 | 颜色加深 |
表2 耐寒性试验结果
| 分类 | 样品 | 粗化 | 失水 | 变色 |
| 本发明产品 | 实施例1 | 无 | 无 | 不变色 |
| 实施例2 | 无 | 无 | 不变色 | |
| 实施例3 | 无 | 无 | 不变色 | |
| 仿制专利产品 | 040425 | 有 | 有 | 不变色 |
(2)稳定性试验：
对所研制的样品进行长期留样试验和加速试验。
取样品，按市售包装，长期试验(置于25℃±2℃，相对湿度60％±10％)条件下放置，并分别于3、6、9、12、18、24个月取样分析，以及加速试验(30℃±2℃，相对湿度75％±10％)条件下放置，并分别于1、2、3、6个月末取样分析。主要从样品的性状、均匀性、油水分离现象(有无分层)、含量、有关物质试验等方面进行考察。
作为对照，将按照美国专利USP5849776A制备的样品也同法进行长期留样试验和加速试验，主要从样品的性状、均匀性、油水分离现象(有无分层)、含量、有关物质试验等方面进行考察。
表3和4为本发明的克林霉素甲硝唑软膏稳定性试验结果。
表5和6为按照美国专利USP5849776A制备的样品稳定性试验结果。
由试验结果表明，本发明的克林霉素甲硝唑软膏剂在长期留样试验和加速试验考察中，样品稳定，外观性状均匀细腻，无分层现象，含量、有关物质均无明显变化。按照美国专利所制备的样品，其长期留样试验和加速试验均不合格，样品颜色加深，且有粗化现象，甲硝唑含量也有一定程度下降。与此可见，本发明的软膏的稳定性明显优于仿制专利品乳膏。
表3 本发明软膏长期留样试验结果
| 样品 | 时间(月) | 性状 | 均匀性 | 有无分层 | 含量(％) | 有关物质(％) | ||
| 克林霉素 | 甲硝唑 | 克林霉素 | 甲硝唑 | |||||
| 实施例1 | 0 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 99.6 | 98.9 | 5.46 | 0.011 |
| 3 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 99.0 | 98.5 | 5.50 | 0.010 | |
| 6 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 99.2 | 98.3 | 5.62 | 0.014 | |
| 9 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 99.5 | 98.8 | 5.66 | 0.016 | |
| 12 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.8 | 98.0 | 5.71 | 0.014 | |
| 实施例2 | 0 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 99.0 | 97.9 | 5.49 | 0.015 |
| 3 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.8 | 98.2 | 5.53 | 0.016 | |
| 6 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.9 | 97.7 | 5.58 | 0.016 | |
| 9 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.7 | 97.5 | 5.60 | 0.018 | |
| 12 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.5 | 97.5 | 5.64 | 0.014 | |
| 实施例3 | 0 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.4 | 98.5 | 5.51 | 0.012 |
| 3 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.1 | 98.7 | 5.55 | 0.014 | |
| 6 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 97.8 | 98.4 | 5.57 | 0.016 | |
| 9 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.0 | 98.3 | 5.63 | 0.013 | |
| 12 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 97.7 | 98.0 | 5.68 | 0.017 |
表4 本发明软膏加速试验结果
| 样品 | 时间(月) | 性状 | 均匀性 | 有无分层 | 含量(％) | 有关物质(％) | ||
| 克林霉素 | 甲硝唑 | 克林霉素 | 甲硝唑 | |||||
| 实施例1 | 0 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 99.6 | 98.9 | 5.46 | 0.011 |
| 1 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 99.2 | 98.6 | 5.53 | 0.013 | |
| 2 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 99.4 | 98.7 | 5.55 | 0.014 | |
| 3 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 99.1 | 98.4 | 5.61 | 0.014 | |
| 6 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 99.1 | 98.3 | 5.64 | 0.017 | |
| 实施例2 | 0 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 99.0 | 97.9 | 5.49 | 0.015 |
| 1 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.9 | 97.6 | 5.57 | 0.013 | |
| 2 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.4 | 97.7 | 5.62 | 0.016 | |
| 3 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.3 | 97.4 | 5.64 | 0.017 | |
| 6 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.0 | 97.0 | 5.69 | 0.019 | |
| 实施例3 | 0 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.4 | 98.5 | 5.51 | 0.012 |
| 1 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.2 | 98.3 | 5.54 | 0.014 | |
| 2 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 97.9 | 98.4 | 5.58 | 0.016 | |
| 3 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 97.8 | 98.0 | 5.65 | 0.018 | |
| 6 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 97.6 | 97.6 | 5.70 | 0.015 | |
表5 仿制专利产品长期留样试验结果
| 时间(月) | 性状 | 均匀性 | 有无分层 | 含量(％) | 有关物质(％) | ||
| 克林霉素 | 甲硝唑 | 克林霉素 | 甲硝唑 | ||||
| 0 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.6 | 98.8 | 5.50 | 0.013 |
| 3 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.2 | 97.8 | 5.61 | 0.015 |
| 6 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.1 | 97.1 | 5.64 | 0.018 |
| 9 | 微黄色 | 样品粗化 | 无分层 | 97.8 | 96.3 | 5.62 | 0.021 |
| 12 | 微黄色 | 样品粗化 | 无分层 | 98.0 | 95.1 | 5.68 | 0.024 |
表6 仿制专利产品加速试验结果
| 时间(月) | 性状 | 均匀性 | 有无分层 | 含量(％) | 有关物质(％) | ||
| 克林霉素 | 甲硝唑 | 克林霉素 | 甲硝唑 | ||||
| 0 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.6 | 98.8 | 5.50 | 0.013 |
| 1 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.4 | 97.9 | 5.53 | 0.019 |
| 2 | 类白色 | 均匀细腻 | 无分层 | 98.0 | 97.1 | 5.57 | 0.024 |
| 3 | 微黄色 | 样品粗化 | 无分层 | 98.2 | 95.8 | 5.61 | 0.028 |
| 6 | 微黄色 | 样品粗化 | 无分层 | 97.8 | 94.6 | 5.64 | 0.030 |
(3)安全性试验：
用所研制的样品分别局部涂抹大鼠的完整和破损的皮块，未见局部有红斑或水肿形成，表明无明显局部刺激性反应和过敏反应。
Claims (8)
1、一种软膏剂，以克林霉素或其药用盐或其酯类和甲硝唑作为活性成分，其特征在于，软膏中各组分的重量百分比为：克林霉素或其药用盐或其酯类0.25％～5％，甲硝唑0.2％～4％，油脂性基质10％～40％，水溶性基质5％～50％，余量为蒸馏水，各组分的含量百分比之和为100％，其中，所述的油脂性基质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、石蜡、液体石蜡、白凡士林、羊毛脂、十六醇、十八醇、司盘系列、蜂蜡、动植物油脂中的一种或一种以上；所述的水溶性基质选自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列、吐温系列、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺、乙醇中的一种或一种以上。
2、根据权利要求1所述的软膏剂，其中克林霉素或其药用盐或其酯与甲硝唑的重量比为8～12∶6～10；优选地，克林霉素或其药用盐或其酯与甲硝唑的重量比为10∶8。
3、根据权利要求1或2任一项所述的软膏剂，其中所述的司盘系列优选为司盘-60、司盘-40或司盘-20；所述的聚乙二醇系列优选为聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000或聚乙二醇4000；所述的吐温系列优选为吐温-80、吐温-65、吐温-40或吐温-20。
4、根据权利要求1-3任一项所述的软膏剂，其中还可以含有防腐剂。
5、根据权利要求4所述的软膏剂，其中所述的防腐剂选自尼泊金类、氯甲酚、三氯叔丁醇、山梨酸、苯扎氯铵或苯扎溴铵；优选尼泊金乙酯。
6、根据权利要求1所述的软膏剂，软膏中各组分的重量百分比为：克林霉素或其药用盐或其酯类0.25％～5％，甲硝唑0.2％～4％，硬脂酸2％～10％，液体石蜡2％～10％，白凡士林2％～10％，单硬脂酸甘油酯5％～15％，甘油10％～20％，十二烷基硫酸钠0.25％～1％，尼泊金乙酯0.05％～0.1％，余量为蒸馏水，各组分的含量百分比之和为100％。
7、根据权利要求1所述的软膏剂，软膏中各组分的重量为：克林霉素10g，甲硝唑8g，硬脂酸100g，液体石蜡80g，白凡士林90g，单硬脂酸甘油酯70g，甘油100g，十二烷基硫酸钠5g，尼泊金乙酯1g，乙醇10ml，加蒸馏水至总量为1000g；或者，软膏中各组分的重量为：克林霉素10g，甲硝唑8g，十六醇120g，液体石蜡60g，白凡士林150g，甘油60g，十二烷基硫酸钠5g，尼泊金乙酯1g，加蒸馏水至总量为1000g；或者，软膏中各组分的重量为：克林霉素10g，甲硝唑8g，单硬脂酸甘油酯120g，白凡士林90g，液体石蜡90g，司盘-60 30g，甘油100g，吐温-80 35g，十二烷基硫酸钠2.5g，尼泊金乙酯1g，加蒸馏水至总量为1000g。
8、一种制备权利要求1-7任一项所述的软膏剂的方法，其包含如下步骤：(a)将油脂性基质成分置70～75℃的温度下，熔融并混合均匀；(b)将水溶性基质成分置70～75℃的温度下，搅拌使溶解并混合均匀；(c)将所述的活性组分加入(b)中，搅拌使溶解，并混合均匀；(d)将(a)加入到同温度的(c)中，搅拌使充分乳化，并搅拌均匀，自然冷却。
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