CN1297260C - 脂肪酰乙醛粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种脂肪酰乙醛粉针剂，包括具有生物活性成分的脂肪酰乙醛以及药用辅料，其特征在于每支粉针含有脂肪酰乙醛4～50mg，其中脂肪酰乙醛R-COCH2CHO中的R为C8～14的烃类化合物。该产品具有清热解毒，消痈排脓，利尿通淋的作用，且稳定可靠，无刺激性，无毒副作用，疗效好，具有一定缓释作用，保持较好的血药浓度，能满足大剂量冲击疗法的要求，同时又能最大限度地消灭细菌，方便医护人员操作，尤其对泌尿系统的趋向性更好，准确性更高，疗效更加显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗菌消炎、提高免疫功能的脂肪酰乙醛粉针剂及其制备方法。
背景技术
鱼腥草是中国传统医药中具有药食两用的植物抗生素类植物。鱼腥草为三白科植物蕺菜[Houttuynia cordata Thunb.]的干燥地上部分。具有清热解毒，消痈排脓，利尿通淋的作用。现代药理研究证实鱼腥草具有抗病原微生物、抗炎、抗过敏、平喘等诸种作用，能提高免疫功能、利尿等等。临床用于治疗呼吸系统、消化系统、耳鼻喉及眼科、泌尿系统、外科感染等多种疾病。经研究发现其中的主要活性成份为鱼腥草素(Decanoylacetaldehyde或Houttuynin)，化学名为癸酰乙醛(dodecane carboaldehyde，3-oxo)，鱼腥草素为黄色油状液体，6～8℃可固化，其亚硫酸加成物熔点164～167℃(分解)。溶于氢氧化钠水溶液，易聚合生成不溶性的无定型固体。药理作用为：抗病原微生物、抗炎、提高免疫功能。药代动力学结果提示合成鱼腥草素自肠胃道吸收比较慢，静注后药物在肺部的分布较多，有利于呼吸系统疾病的治疗。临床应用：呼吸道感染、慢性宫颈炎。合成鱼腥草素现有片剂和水针剂两种，属于清热解毒药。目前片剂的规格为30mg，口服用量：一次120mg～150mg，一日360～450mg，而注射剂为2ml∶4mg，肌内注射，一次8mg(2支)，一日16～24mg(4～6支)。在构效关系研究及归经理论(或称靶向性)等理论指导下，国内科研工作者又研究出新鱼腥草素，新鱼腥草素(C14)是在鱼腥草素(C12)的烷基(碳链)上再增加2个碳，它对泌尿系统的趋向性较好。随着泌尿系统疾病发病率的明显上升，临床和患者迫切需要更加有效和安全的药物。鱼腥草素和新鱼腥草素已被国家或地方相关部门批准为药品上市，但是，现有的鱼腥草注射液(主要有效成份亦为鱼腥草素)、鱼腥草素或鱼腥草素钠(1995年版中国药典)注射液、新鱼腥草素注射液尚存在下列问题：不能很好地解决活性成分—脂肪酰乙醛溶解性问题、稳定性问题、注射时的疼痛问题以及大剂量问题。因此，使本系列产品的生产、销售和使用都无法满足市场需要，尤其在患者耐药性增加的今天，不得不采用增加小剂量注射液的支数来提高单次用药量，以满足大剂量冲击疗法的要求，或者使用具有一定缓释作用的药物来保持血药浓度，以便降低毒副作用，同时又能最大限度地消灭细菌。
发明内容
本发明的任务是提供一种质量稳定、安全性高、疗效好、剂量大并具有一定缓释作用的脂肪酰乙醛粉针剂及其制备方法。
本发明通过能增加长链烷基化合物水溶性的药用辅料，解决脂肪酰乙醛所存在的生物药剂学缺陷，制备出现有技术所不及的脂肪酰乙醛粉针剂。
为解决上述任务，本发明的研究人员经过大量的基础研究并运用现代高新制剂技术，研究出高鱼腥草素(C16)，即在新鱼腥草素的基础上在烷基(碳链)上再增加2个碳。使高鱼腥草素对泌尿系统的趋向性更好，准确性更高，疗效更加显著，毒副作用更低。
本发明通过下列技术方案实现：一种脂肪酰乙醛粉针剂，包括具有生物活性成分的脂肪酰乙醛以及药用辅料，其特征在于每支粉针含有脂肪酰乙醛4～50mg，其中脂肪酰乙醛R-COCH2CHO中的R为C8～14的烃类化合物。
所述脂肪酰乙醛R-COCH2CHO中的R为C8～14的直链烃类化合物。
所述脂肪酰乙醛R-COCH2CHO中的醛基-CHO与亚硫酸氢钠形成加成物-CHOHSO3Na，用于改善脂肪酰乙醛的水溶性。
所述药用辅料为环糊精及其衍生物、尿素及其衍生物、去氧胆酸、聚乙二醇及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、氨基酸及其衍生物、烟酰胺中的一种或几种，用于提高长链烷基的水溶性，增加醛基-CHO的稳定性并解决其刺激性问题。
本发明所述的脂肪酰乙醛粉针剂，通过下列任何一种方法制得：
一、冻干法：
在1万级的条件下，将能增加长链烷基水溶性的药用辅料的一种或几种溶解于适量注射用水，随后再将脂肪酰乙醛(或其亚硫酸盐加成物)溶入其中，待完全溶解后加入注射用水稀释至所需体积，再加入作为骨架支撑用的药用注射用辅料，并注意使其完全溶解，调节等渗，补加注射用水至最终所需体积，过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每支所需ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至-35～-45℃，1～5小时，逐步缓慢升温至35～48℃(约需10小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得所需规格和数量的粉针剂成品；
二、喷干法生产无菌粉：
在1万级的条件下，将能增加长链烷基水溶性的药用辅料的一种或几种溶解于适量注射用水，随后再将脂肪酰乙醛(或其亚硫酸盐加成物)溶入其中，待完全溶解后加入注射用水稀释至所需体积，再加入其他药用注射用辅料，并注意使其完全溶解，补加注射用水至最终所需体积，过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入无菌型喷干机进行无菌喷雾干燥操作，喷干的无菌粉，用普通粉针生产法分装即得产品；
三、微囊生产方法制得脂肪酰乙醛粉针剂
将原料先制备成直径在10μm以下微囊药物，再用微囊制成粉针剂，这样做出的微囊粉针和环糊精粉针一样具有一定的缓释性。
制备脂肪酰乙醛微囊所用的囊材为：天然高分子材料中的明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类中的一种或几种；或者半合成高分子中的羧甲基纤维素盐(SCMC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或几种；或者合成高分子中的聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一种或几种。
制备脂肪酰乙醛微囊的方法为现有技术中的复乳包囊法界、喷雾干燥法、喷雾冻结法、空气悬浮法等中的任何一种方法。
脂肪酰乙醛粉针实验表明：
一、稳定性：在常温下脂肪酰乙醛粉针放置2年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用的要求；
二、刺激性：用大白兔做刺激性实验，脂肪酰乙醛粉针的刺激性为0~1级，即无明显变化或轻度充血；
三、抗菌消炎：脂肪酰乙醛粉针和鱼腥草素等注射液在抗菌消炎方面的作用基本一致。
脂肪酰乙醛的化学结构通式为：R-COCH2CHO。
脂肪酰乙醛与亚硫酸氢钠加成物的化学结构通式为：R-COCH2CHOHSO3Na。
鱼腥草素(在上述结构通式中的R为C9)，《中国药典》1995版称为鱼腥草素钠；
新鱼腥草素(在上述结构通式中的R为C11)(广东省粤Q/WS-1125-82)
高鱼腥草素(在上述结构通式中的R为C13)是发明者发明的化合物。
高鱼腥草素的合成工艺如下，工艺原理：
原料：
乙酰丙酸 Xmol
月桂酸或十二碳酸 Xmol
氢氧化钾 1-2Xmol
甲醇 乙酰丙酸与月桂酸重量之和的2-5倍
工艺过程：
a、先将氢氧化钾溶于甲醇中，溶解后，加入乙酰丙酸和月桂酸进行溶解；
b、将所得的溶液加入电解槽内，通电进行电解，控制条件参数为：电流3～30A、电压60～90V、时间56～126小时；
c、反应完后，取出反应液，浓缩，回收甲醇，出现黄色油状物时，倒出，酸化，水洗、分离油物、减压蒸馏一次、精馏一次，得十五酮-2；
d、将十五酮-2、甲酸乙酯、无水苯装入回流反应器中，再将金属钠分次加入反应器中，控制反应温度21～35℃，时间20-200个小时，得反应液；
e、将上述反应液用水提取2-4次，合并提取液；
f、将NaHSO3、水及冰醋酸配成混合溶液，搅拌下分次加入e过程的水提合并液中，有大量的白色沉淀，搅拌过夜，过滤，用乙醇洗涤，抽干、干燥，得高鱼腥草素；
g、将e过程的水提合并液，用醋酸酸化，减压浓缩收水分等低沸物质，真空蒸馏，得十四酰乙醛。
该工艺可用于鱼腥草素、新鱼腥草素等的合成。鱼腥草素用辛酸(C8)、新鱼腥草素用癸酸(C10)替代上述工艺中的月桂酸(C12)，并将投料量按摩尔比调整即可。
实施例1
高鱼腥草素的合成工艺如下，工艺原理：
原料：
乙酰丙酸 366g
月桂酸(十二碳酸) 631g
甲醇 2500ml
氢氧化钾 27g
工艺过程：
a、先将氢氧化钾溶于甲醇中，溶解后，加入乙酰丙酸和月桂酸进行溶解；
b、将所得的溶液加入电解槽内，通电进行电解，控制条件参数为：电流3～30A、电压60～90V、时间56～126小时；
c、反应完后，取出反应液，浓缩，回收甲醇，出现黄色油状物时，倒出，酸化，水洗、分离油物、减压蒸馏一次、精馏一次，得十五酮-2；
d、取100g十五酮-2、55g甲酸乙酯、无水苯600ml，装入回流反应器中，将15g金属钠分次加入反应瓶中，控制反应温度21～35℃，时间30小时，得反应液；
e、将上述反应液用水210ml提取2次，80ml提取2次，合并提取液；
f、将132g NaHSO3、260ml水及36ml冰醋酸配成混合溶液，搅拌下分次加入e过程的水提合并液中，有大量的白色沉淀，搅拌过夜，过滤，用乙醇洗涤，抽干、干燥，得高鱼腥草素；
g、将e过程的水提合并液，用醋酸酸化，减压浓缩收水分等低沸物质，真空蒸馏，得十四酰乙醛。
实施例2
鱼腥草素冻干粉针剂，配方：
鱼腥草素 4g
甲基环糊精 20g
甘露醇 100g
制备工艺：在1万级的条件下，将甲基环糊精20g溶于～1000ml的注射用水，并注意使其完全溶解。搅拌下加入鱼腥草素，搅拌至鱼腥草素完全溶解，加入注射用水稀释至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，补加注射用水至2000ml。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每支2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-40℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～40℃(约需10小时)。塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000支4mg之规格的鱼腥草素粉针成品。
实施例3
新鱼腥草素冻干粉针剂，配方：
新鱼腥草素 10g
甘露醇 100g
羟丙基环糊精 25g
制备工艺：在1万级的条件下，将羟丙基环糊精25g溶于～1000ml的注射用水，并注意使其完全溶解。搅拌下加入新鱼腥草素，搅拌至新鱼腥草素完全溶解，加入注射用水稀释至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，补加注射用水至2000ml。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每支2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-35℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～45℃(约需14小时)。塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000支10mg之规格的新鱼腥草素粉针成品。
实施例4
高鱼腥草素冻干粉针剂，配方：
高鱼腥草素 20g
甘露醇 120g
葡萄糖 10g
羟丙基环糊精 45g
制备工艺：在1万级的条件下，将羟丙基环糊精45g溶于～2000ml的注射用水，并注意使其完全溶解。搅拌下加入高鱼腥草素，搅拌至高鱼腥草素完全溶解，加入葡萄糖及注射用水稀释至3600ml，再加入甘露醇120g，并注意使其完全溶解，补加注射用水至4000ml。过滤，滤液经过滤纸及0.4m的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每支4ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-45℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～35℃(约需14小时)。塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000支20mg之规格的高鱼腥草素粉针成品。
实施例5
新鱼腥草素粉针剂，配方：
新鱼腥草素 50g
山梨醇 100g
甘露醇 100g
去氧胆酸钠 10g
聚乙二醇(PEG-2000) 5g
制备工艺：在1万级的条件下，将去氧胆酸钠、聚乙二醇先溶于～2500ml的注射用水，并注意加热使其完全溶解。加70～85℃注射用水稀释至4000ml，再加入山梨醇和甘露醇使其完全溶解，搅拌下加入高鱼腥草素，搅拌至高鱼腥草素完全溶解，补加注射用水至5000ml。过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤。精滤液送入无菌喷雾干燥机喷干，控制进口温度为75℃，出口温度为115℃。得无菌新鱼腥草素粉，进行普通粉针分装(每支～265mg)，塞盖子，扎盖、包装、检验、合格、的成品。可制得1000支50mg之规格的新鱼腥草素粉针成品。
实施例6
复乳包囊法制备鱼腥草素微囊粉针剂，配方：
鱼腥草素 20g
乙基纤微素 300g
阿拉伯胶 35g
制备工艺：在10万级的条件下，将乙基纤微素溶于500ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，得有机相(含适量邻苯二甲酸二正丁酯作增塑剂)。将鱼腥草素溶于热的注射用水500ml，在加入阿拉白胶溶解，然后将其滴加分散在上述有机相中，形成W/O型乳剂。并进一步形成复乳。过滤，低温干燥即得微囊直径在10μm以下。该微囊的内外层是阿拉伯胶膜，中间层是乙基纤微素膜。本微囊再与300g注射用的葡萄糖细粉混合均匀，按每支～600mg(实际量根据化验结果确定)，在粉针剂生产条件下进行分装，即可的鱼腥草素的粉针剂(规格：16～25mg)。
实施例7
喷雾干燥法制备十二酰乙醛微囊干粉针剂，配方：
十二酰乙醛 18g
乙基纤维素 750g
羟丙甲纤维素 20g
制备工艺：在10万级的条件下，将十二酰乙醛溶于15000ml的乙基纤维素和羟丙甲纤维素的异丙醇溶液中，选择进口温度在70℃-95℃，出口温度在50℃-75℃。选用气-物-气流式喷雾干燥器，并控制较慢的进样速度，让产品粒度达到直径在10μm以下，经喷雾干燥即得十二酰乙醛的微囊。该微囊再与400g注射用的甘露醇细粉混合均匀，按每支～1188mg(实际量根据化验结果确定)，在粉针剂生产条件下进行分装，即可的十二酰乙醛(新鱼腥草素)的粉针剂(规格：13～20mg)。
产品药学研究及部分药理研究
1、脂肪酰乙醛粉针剂的稳定性
取实施例六个样品在室温下避光保管，放置1、2、3、6、12个月，按时检查，每瓶外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，初步认为各脂肪酰乙醛粉针各种处方制得的产品均可达到1年左右的保质期。
质量标准中含量测定和鉴别等参照《中国药典》1995年版、粤Q/WS-1125-82粤Q/WS-1126-82等。结果如下：
| 样品 | 样品含量、鉴别 | ||||
| 1月 | 2月 | 3月 | 6月 | 12月 | |
| 例1例2例3例4例5例6 | 合格合格合格合格合格合格 | 合格合格合格合格合格合格 | 合格合格合格合格合格合格 | 合格合格合格合格合格合格 | 合格合格合格合格合格合格 |
上述结果表明该发明制备的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达一年以上。
2、脂肪酰乙醛粉针剂的刺激性试验
取健康家兔4只，W：2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射脂肪酰乙醛粉针1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。
局部肌肉刺激反应级表：
| 反应级 | 刺激反应 |
| 012345 | 无明显变化轻度充血，其范围小于0.51.0cm中度充血，其范围小于0.51.0cm重度充血，伴有肌肉变性出现坏死，有褐色变性出现广泛性坏死 |
结果：脂肪酰乙醛粉针剂的刺激性为0～1级；
3、脂肪酰乙醛粉针剂的抗炎作用
用Whttle法，小鼠30只，随机分成3组，每组10只，注射给药后20min，小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰0.2ml/只后及时腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后处死小鼠，腹腔注射生理盐水5ml轻揉后抽取腹腔液，离心，上清液于620nm处测定光密度值，计算并比较组间差异显著性，结果见下表：
| 组别 | 体重 | 剂量(mg/Kg) | 光密度值 | 抑制率 |
| 空白组阿司匹林粉针组 | 20±1.120±1.120±1.0 | 等体积2008 | 0.28±0.050.11±0.020.15±0.02 | 62.5％48.4％ |
结果表明脂肪酰乙醛粉针剂组在有效剂量为8mg/kg即有较好的抗炎作用。
4、脂肪酰乙醛粉针剂的抗菌作用
用试管法测定结果(药物浓度细菌为50mg/ml真菌为2mg/ml)如下表：
| 样品 | 流感杆菌 | 肺炎球菌 | 金黄色球菌 | 白念菌 | 红色癣菌 |
| 鱼腥草素粉针新鱼腥草素粉针高鱼腥草素粉针鱼腥草素注射液 | -------- | -------- | -------- | -------- | -------- |
实验结果表明，脂肪酰乙醛粉针剂和鱼腥草素注射液一样具有较好的抗菌作用。
Claims (1)
1、一种脂肪酰乙醛粉针剂，其特征在于每支粉针含有具有生物活性成分的脂肪酰乙醛4～50mg以及下列药用辅料：环糊精及其衍生物、尿素及其衍生物、去氧胆酸、聚乙二醇及其衍生物、聚乳酸及其衍生物、氨基酸及其衍生物、烟酰胺中的一种或几种，并通过下列方法制得脂肪酰乙醛R-COCH2CHO：
原料：
乙酰丙酸 Xmol
月桂酸或十二碳酸 Xmol
氢氧化钾 1-2Xmol
甲醇 乙酰丙酸与月桂酸重量之和的2-5倍
工艺过程：
a、先将氢氧化钾溶于甲醇中，溶解后，加入乙酰丙酸和月桂酸进行溶解；
b、将所得的溶液加入电解槽内，通电进行电解，控制条件参数为：电流3～30A、电压60～90V、时间56～126小时；
c、反应完后，取出反应液，浓缩，回收甲醇，出现黄色油状物时，倒出，酸化，水洗、分离油物、减压蒸馏一次、精馏一次，得十五酮-2；
d、将十五酮-2、甲酸乙酯、无水苯装入回流反应器中，再将金属钠分次加入反应器中，控制反应温度21～35℃，时间20-200个小时，得反应液；
e、将上述反应液用水提取2-4次，合并提取液；
f、将NaHSO3、水及冰醋酸配成混合溶液，搅拌下分次加入e过程的水提合并液中，有大量的白色沉淀，搅拌过夜，过滤，用乙醇洗涤，抽干、干燥，得高鱼腥草素；
g、将e过程的水提合并液，用醋酸酸化，减压浓缩收水分等低沸物质，真空蒸馏，得十四酰乙醛；
再通过下列方法制得粉针剂：
喷干法：
在1万级的条件下，将能增加长链烷基水溶性的药用辅料的一种或几种溶解于适量注射用水，随后再将脂肪酰乙醛或其亚硫酸盐加成物溶入其中，待完全溶解后加入注射用水稀释至所需体积，再加入其他药用注射用辅料，并注意使其完全溶解，补加注射用水至最终所需体积，过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，精滤液送入无菌型喷干机进行无菌喷雾干燥操作，喷干的无菌粉，用普通粉针生产法分装即得产品；或者
微囊方法：
将原料先制备成直径在10μm以下微囊药物，其中，微囊所用的囊材为：天然高分子材料中的明胶、阿拉白胶、海藻酸盐、蛋白类中的一种或几种；或者半合成高分子中的羧甲基纤维素盐SCMC、邻苯二甲酸醋酸纤维素CAP、乙基纤维素EC、甲基纤维素MC、羟丙甲纤维素HPMC中的一种或几种；或者合成高分子中的聚酯、聚乙二醇PEG、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA、聚酰胺、聚乳酸中的一种或几种，微囊的方法为现有技术中的复乳包囊法、喷雾干燥法、喷雾冻结法、空气悬浮法中的任何一种；再用所得微囊制成具有缓释作用的粉针剂。
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| CN1647794A (zh) | 2005-08-03 |
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