CN1278676C - 姜黄素注射制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到一种姜黄素注射制剂，其特征在于它是由姜黄素与诸如羟丙基β-环糊精的带有多羟基的大分子物质复合剂形成的复合体和注射剂用水溶性药用辅料和/或冻干赋形剂组成；其剂型包括大小容量的输液剂和冻干粉针剂。本发明还公开了制备姜黄素注射制剂的方法。姜黄素注射制剂可用于癌症、白血病、肝病和心脑血管疾病的治疗。
Description
所属技术领域
本发明属中药制药技术领域，特别是涉及到姜黄素注射制剂，同时涉及到该制剂制备方法。
技术背景
姜黄素是中药姜黄素的主要活性成分。自古以来，姜黄就作为一种食品添加剂广泛应用。随着现代技术进步和人们对姜黄素认识的深化，发现了姜黄素具有广泛的药用效果。动物试验表明：姜黄素具有抗癌、抗氧化、降血脂、抑制血栓形成、清除过氧化物、增敏抗肿瘤药物等多种治疗作用。因而姜黄素也成为了国内外药物研究的热点。国内已有姜黄素的固体药用制剂文献报道，但未见姜黄素注射制剂的报道。原因在于姜黄素存在两点固有缺陷：不溶于水和光不稳定性，使制备注射制剂存在较大困难。
针对这一问题，国内外现有文献中有四篇提出了解决方法。
文献一United states patent 4999205：Curcumin complexed on water-dispersidesubstrates(Todd，Jr.March 12，1991)，提出了以水溶性多糖、水易分散蛋白质和动、植物胶体与姜黄素形成复合体方式得到姜黄素水分散体，且该分散体用于食品、饮料添加剂。未见用于药用领域的描述。
文献二是中国专利00128364.2姜黄素制剂(申请人为德国BASF公司，申请日为2000年11月24日)，该专利描述的姜黄素制剂主要用作食品和动物饲料的添加剂、色素、营养品，也用于药剂的片剂、糖衣片剂和硬的及软的明胶胶囊等固体制剂。该专利中所述的制备姜黄素水分散体方法为：加入10％-50％wt的保护胶体，20％-70％的软化剂，0-10％wt的稳定剂；其中合适的保护胶体不仅是带电的聚合物(聚合电解质)，也可以是中性聚合物，如明胶、淀粉、糊精及可以被水解的植物蛋白、果胶、瓜尔豆胶、黄原胶、阿拉伯树胶、酪蛋白、酪蛋白酸盐或其混合物；优选的保护胶体为明胶、植物蛋白、果胶、酪蛋白、酪蛋白酸盐、阿拉伯树胶和/或鱼明胶的水溶液。
文献三戚爱棣等。α-，β-，γ-环糊精有机硒桥联双环糊精对客体分子姜黄素的分子识别研究。Journat of Chinese pharmaceuticalsciences.2003，12(1)：15-20，该研究采用紫外-可见光谱滴定法测定了姜黄素在25℃时，PH＝2.0缓冲溶液中与主体分子1-6形成1∶1超分子配合物的稳定常数(Ks)及吉布斯自由能(G)。研究结果表明β-环糊精对姜黄素的键合能力明显高于α与γ-环糊精。与母体环糊精相比，具有功能稳定桥链的有机硒桥连双环糊精通过相邻的两个环糊精空腔对一个姜黄素分子的协同键合，能够明显的扩展母体环糊精原有的键合能力，给出了比β-环糊精高2.8-17.1倍的稳定常数，但研究是以基础研究为目标，未涉及到研究的应用内容。
文献四韦晓瑜等。姜黄素注射液在大鼠体内的药代动力学。北京大学学报(医学版)。2003，35(3)：230。该文献简报了姜黄素注射液在大鼠体内过程符合二室模型。文中仅报道了“制备了稳定的姜黄素注射液，用于大鼠尾静脉注射。”未报道如何配制及稳定性程度。
根据上述文献，可以认为目前尚未见用于临床的姜黄素注射制剂和制备方法的报道，以及药用姜黄素注射制剂的药理药效的报道。
发明内容
针对药用姜黄素注射制剂研究较少和制备临床上可用的姜黄素注射制剂方法缺乏的情况，本发明重点研究了姜黄素注射制剂的制备工艺，并对它的药理、药效学进行研究，为临床应用开发了一种新型药剂。
本发明针对姜黄素不溶于水和光不稳定性的缺陷，通过将姜黄素与复合剂复合，形成了姜黄素与复合剂的复合体，增加了姜黄素在水中的溶解度，姜黄素提高了光稳定性，使姜黄素在水中的溶解度由＜0.1mg/ml(几乎不溶于水)提高到1-10mg/ml，并在此基础上制备成姜黄素注射制剂，特别是制备成静脉注射剂，包括不同容量的注射液和冻干粉针剂。上述的复合剂为易溶于水的带有多羟基的大分子物质，包括改性淀粉、糊精、环糊精，优选为带有结合基团的β-环糊精，最佳优选为羟丙基β-环糊精。
本发明姜黄素注射制剂包括姜黄素输液剂和姜黄素冻干粉针剂两种，它们分别由姜黄素与羟丙基β-环糊精的复合体及注射剂用水溶性药用辅料和/或冻干赋形剂组成。
本发明姜黄素注射制剂所述的注射剂用水溶性药用辅料为选自NaCl、葡萄糖中的一种。所述的冻干赋形剂可以是任意常用的冻干赋形剂，优选为甘露醇、乳糖、蔗糖、或葡萄糖中的一种或两种的复合赋形剂。
本发明姜黄素注射制剂是通过以下途径制备的。
1取羟丙基β-环糊精，加注射用水适量，置50-80℃水浴中，搅拌使充分溶解；
2取姜黄素，加入乙醇适量，搅拌使溶解；
3在50-80℃水浴保温并搅拌状态下，将姜黄素乙醇溶液缓慢加入羟丙基β-环糊精溶液中，继续搅拌0.5-2h，得姜黄素与羟丙基β-环糊精复合体溶液；
4向姜黄素与羟丙基β-环糊精复合体溶液中加入适量注射剂用水溶性药用辅料，搅拌使溶解，再补充适量注射用水，搅匀，过滤、分装、灭菌、包装即得本发明的姜黄素注射制剂的输液剂。
5将步骤4加入适量注射剂用水溶性药用辅料搅拌溶解后的复合体溶液，加入冻干赋形剂，经过滤、分装于西林瓶中，经冷冻干燥，即得本发明的姜黄素注射制剂的冻干粉针剂。
步骤1中，羟丙基β-环糊精：注射用水＝1∶50；
步骤2中，姜黄素：乙醇＝1∶10-20；所述乙醇浓度(V/V)为70％-95％；
步骤3中，向羟丙基β-环糊精溶液中加入姜黄素醇溶液后，继续搅拌时间优选为1-2h。
步骤4中所述的输液剂中姜黄素的浓度为0.3-0.7mg/ml，优选为0.4-0.6mg/ml。最佳值为0.5mg/ml。
步骤5中所述的冻干粉针剂中姜黄素含量为10-40mg/瓶，优选为20-30mg/瓶。最佳值为25mg/瓶。
步骤4中所述的赋形剂优选为甘露醇、乳糖、蔗糖、或葡萄糖中的一种或两种的复合赋形剂。
本发明的一种姜黄素注射制剂可用于癌症、白血病、肝病及心脑血管疾病的治疗，且无毒副作用。
沃兴德等系统研究了姜黄素对实验动物的最大耐受量和长期毒性，结果表明：姜黄素对小鼠急性毒性试验测不出LD50，以人口服1次剂量的600倍作1次性最大耐受量试验，所观察的神经系统方面、呼吸及心血管方面、胃肠方面、泌尿生殖系统方面、皮肤和毛、眼、食量及体重等方面各项指标均正常，未见1只动物死亡，认为姜黄素无明显急性毒性作用〔浙江中医学院学报.2000，24(2)〕。
在姜黄素对大鼠的长期毒性试验中，分高低两个剂量组，连续给药80天，部分动物停药后继续观察2周。经一般观察、10项血液学生化指标、大体解剖及病理学观察，结果表明高剂量组500mg/kg·d和低剂量组100mg/kg·d各项指标与正常对照组比较，均无显著差异，说明姜黄素在上述剂量下连续服用80天是安全的〔浙江中医学院学报.2000，24(1)〕。
为了检查本发明姜黄素注射制剂的溶解性和光稳定性，配制了姜黄素明胶液、姜黄素β-环糊精溶液和姜黄素聚山梨醇酯-80溶液。配制方法为：分别配制明胶、β-环糊精和聚山梨醇酯-80水溶液，将定量的姜黄素用95％乙醇溶解，并分别定量加入到上述水溶液中，稀释上述含姜黄素溶液，避光静置过夜，目视溶液均为澄清溶液。分别吸取上述溶液于10ml带塞比色试管中；取本发明姜黄素注射液分装于带塞比色试管中；定量取本发明的姜黄素冻干粉，用注射用水溶解，使溶液中姜黄素含量为2mg/ml；每种溶液各取3管，置同一试管架，置日光灯室，每小时记录观察结果。实验结果见表1。
表1 姜黄素注射液光稳定性及溶解度实验结果
| 制剂 | 姜黄素含量(mg/ml) | 透明度 | |
| 姜黄素聚山梨酯-80溶液 | 1.0 | 3.5h褪色 | 澄清 |
| 本发明的姜黄素注射液 | 0 | 2天未褪色 | 澄清 |
| 本发明的姜黄素冻干粉溶液 | 2 | 2天未褪色 | 澄清 |
| 姜黄素β-环糊精溶液 | 1.0 | 8h褪色 | 轻微浑浊 |
| 姜黄素明胶溶液 | 1.0 | 8h褪色 | 浑浊 |
试验结果表明，本发明的姜黄素注射制剂与复合基质发生了键合作用，在光照下与未发生键合作用的溶液比较，其水溶性和光稳定性均有极大提高。
由于本发明的姜黄素注射液制剂中姜黄素与羟丙基β-环糊精形成了复合体，解决了姜黄素的不溶于水及光不稳定性问题，但对制剂的安全性是否构成影响。为考察制剂的安全性，我们对本发明的姜黄素注射制剂进行了体外溶血试验和血管刺激实验，结果表明姜黄素注射制剂体外无溶血及致凝集作用；对动物血管无刺激作用。
一.体外溶血性实验
1摘要
体外溶血性试验结果表明姜黄素注射液对家兔的红细胞无溶血及致凝集作用。
2试验目的
本实验评价姜黄素注射液对家兔红细胞有无致溶血和致凝集反应，以推论临床用药的安全性。
3受试药物
姜黄素注射液，规格：200ml：0.2g，由本公司实验室提供，批号：030916。药品为黄色透明溶液。
4动物
长耳家兔5只，雌雄兼用，由江宁县汤山青龙山动物繁殖场提供。实验动物生产许可证：SCXK(苏)2002-0027；实验动物使用许可证：SYXK(苏)2002-0008。体重2.1±0.1kg。
5仪器
离心沉淀机及恒温水浴箱。
6试验组别及药物剂量设置
试验分阴性对照组及受试药组。受试药终浓度为0.1、0.08、0.06、0.04及0.02mg/ml。
7给药方法及途径
家兔颈动脉放血约20ml，置烧杯中用玻璃棒搅拌去除纤维蛋白，然后将血液移入10ml刻度离心管中，加入生理盐水5ml，均匀后以300rpm离心5分钟，去上清后再加生理盐水5ml混均匀同上离心，反复3次，至上清液无色透明，且红细胞无血块。将所得红细胞按其容积，以生理盐水稀释成2％的混悬液。取试管7支，按表2加入各种溶液，第6管不加受试品，作为空白对照，第7管加蒸馏水，作为阳性对照，将各管轻轻摇匀，在37℃恒温箱中保温，观察4小时内各管有无溶血现象。试验重复一次。
表2 姜黄素注射液体外溶血实验加样情况
| 试管编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 2％红细胞混悬液ml | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
| 生理盐水ml | 2.4 | 2.3 | 2.2 | 2.1 | 2.0 | 2.5 | 2.5(水) |
| 受试药液ml | 0.1 | 0.2 | 0.3 | 0.4 | 0.5 | 0 | 0 |
| 试药终浓度mg/ml | 0.02 | 0.04 | 0.06 | 0.08 | 0.10 | 0 | 0 |
8观察指标与结果判断
给药后肉眼观察4小时内各管溶血情况，如溶液呈透明红色，表示溶血：如溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，表示有红细胞凝集作用。以第3管在2小时内不产生溶血作用作为阴性结果，可供注射用；如出现红细胞凝集现象，则按下法判别是否为真凝集。如凝集物在试管内震荡后能均匀分散，或将凝集物放在载玻片上，在盖玻片边滴加2滴生理盐水，在显微镜下观察，凝集红细胞能被冲散者为假凝集，受试药可供临床注射用，如凝集物不被摇散或冲散为真凝集，受试药不能供临床注射用。
9结果
加入受试品姜黄素注射液的1-5管均无溶血现象，也无红细胞凝集现象，重复试验一次结果相同。结果请见表3。
表3：姜黄素注射液体外溶血试验结果
| 组别 | 11-15 | 21-25 | 31-35 | 41-45 | 51-55 | 61-65 | 71-75 |
| 试药终浓度mg/ml | 0.04 | 0.08 | 0.12 | 0.16 | 0.20 | 0 | 0 |
| 0.25小时是否溶血 | - | - | - | - | - | - | 1 |
| 0.50小时是否溶血 | - | - | - | - | - | - | 1 |
| 1小时是否溶血 | - | - | - | - | - | - | 1 |
| 2小时是否溶血 | - | - | - | - | - | - | 1 |
| 4小时是否溶血 | - | - | - | - | - | - | 1 |
表中：-表示未溶血，I表示可疑溶血，1表示溶血。
10结论
姜黄素注射液体外无溶血及致凝集作用。
二.血管刺激性试验
1摘要
动物血管刺激性试验结果表明：姜黄素注射液静脉给药对家兔耳缘静脉血管未见明显刺激性。
2试验目的
本试验评价姜黄素注射液经血管给药对用药局部的刺激性。
3受试药物
姜黄素注射液，规格：25mg/10ml，由本公司实验室提供，批号：030319。药品为黄色透明溶液，使用前以0.9％氯化钠注射液稀释成0.25mg/ml的溶液。
4动物
长耳家兔3只，雌雄兼用，由江宁县汤山青龙山动物繁殖场提供。实验动物生产许可证：SCXK(苏)2002-0027；实验动物使用许可证：SYXK(苏)2002-0008。体重2.1kg、1.9kg、2.2kg。
5仪器与试剂
组织切片及染色装置，显微镜等。注射用生理水。
6实验组别及药物剂量设置
试验分阴性对照组及受试药组，各组样本数为1只耳朵。剂量为多次给药，每次2.5mg/kg，给药容积为10ml/kg。阴性对照以0.9％氯化钠注射液等容给药。
7给药方法及途径
此途径为临床拟用途径。取健康、耳缘无损家兔分别于一侧耳缘静脉以无菌操作方法缓慢注射受试品姜黄素注射液，速度为1ml/min；另一侧同法注射0.9％氯化钠注射液等容积，每天一次，连续3天。给药针头为5号。
8试验条件
实验室温度为18-25℃。备有空调及通风排气设施。受试动物饲养于中心实验室，动物单笼饲养，笼具下有不锈钢网格。饲以专用颗粒饲料，由动物中心提供，自由饮水。
9观察指标
给药后0时至4日每日肉眼观察给药局部的静脉血管及周围组织的红肿情况，并观察给药时动物的反应，如因疼痛所致的挣扎，尖叫等。最后一次注射受试品24小时后将动物放血处死，分别于注射部位近心端1.5cm至3cm处剪取耳缘，样本1.0％甲醛固定，常规组织切片，以观察有无血栓形成，有无内皮损伤及其它病理变化。
10结果
给药时未见动物因疼痛挣扎的表现。注射受试品一侧(右侧)兔耳肉眼未见耳缘静脉因给药而出现血管扩张、充血，对照组亦无此现象。常规组织切片无血栓形成，内皮细胞无损伤及其它病理变化。
11结论
姜黄素注射液对动物血管未见明显刺激性。
三.姜黄素注射制剂抗癌试验
试验1.姜黄素注射制剂对Lovo细胞增殖影响试验
参照陈宏等方法〔中国中医基础医学研究.1999，5(3)〕，试验药物为本发明的姜黄素注射制剂，浓度为0.5mg/ml，使用时，以完全培养液稀释至所需浓度。
人结肠腺癌细胞株Lovo细胞由第一军医大学南方医院消化科提供，RPMI-1640加15％小牛血清培养液，常规37℃、5％CO2培养箱中培养。
试验结果见表4。
表4 姜黄素注射液对Lovo细胞增殖的影响
| 分组 | n | 时间(h) | 细胞周期分布(％) | ||
| G0/1 | S | G2+M | |||
| 对照组20μm40μm | 333 | 244824482448 | 58.3±3.2361.5±2.9743.2±1.56*53.6±1.65*47.3±3.78*45.9±2.47* | 32.4±1.8730.7±1.2338.6±1.14*42.7±1.92*39.7±2.16*47.6±2.04* | 9.3±1.247.8±0.9318.2±1.01*▲3.7±0.94*13.0±1.16*▲6.5±0.67* |
*与同期对照组比P＜0.01 ▲与同浓度48h比P＜0.01
试验结果表明，姜黄素对Lovo细胞生长具有抑制作用，与文献“姜黄素对大肠癌细胞周期的影响”的报道结果相类似。结果表明，姜黄素具有直接杀伤Lovo细胞的作用，姜黄素使Lovo细胞S期细胞增多反应出阻止细胞增殖过程，使细胞在S期堆积，不能进入下一个细胞增殖周期。
试验2.姜黄素注射剂对人白血病细胞的体外作用试验
试验参照孟秀香等.大连医科大学学报.2001，23(3)的方法进行。原代白血病细胞和正常人骨髓单个核细胞均由武汉协和医院白血病研究所提供。姜黄素注射制剂由广东天之骄药物开发有限公司实验室提供，浓度为0.5mg/ml。使用时用二甲亚枫(DMSO)稀释，DMSO终浓度＜0.1％。试验结果见表5。
表5 姜黄素注射液对人白血病细胞和正常人骨髓细胞作用(x±s)％
| 姜黄素浓度 | 抑制率 | ||
| 5μg/ml | 10μg/ml | 阿糖胞苷(50μg/ml) | |
| 初发组复发组正常组 | 41.5±7.43*30.4±8.1218.6±9.13** | 40.1±7.56*34.6±7.8621.8±8.39** | 46.8±8.37*27.2±5.32 |
*初发组与复发组比较P＜0.05 **初发组+复发组与正常组比较P＜0.05
试验结果表明：姜黄素对初发急性白血病细胞的作用大于复发组的。结果与文献“姜黄素在体外对原代白血病细胞的作用”的结果相同。姜黄素对初发急性白血病细胞敏感，对复发白血病细胞也有较好抑制作用。
试验结果表明，姜黄素用于治疗白血病将有广阔发展前景。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1(输液剂)
1取羟丙基β-环糊精500g，加注射用水2500ml，置50℃浴中，搅拌使溶解；
2另取姜黄素5g，加70％乙醇100ml，搅拌使溶解；
3在70-80℃水浴并搅拌状态下，将姜黄素乙醇溶液缓慢加入羟丙基β-环糊精溶液中，继续搅拌1小时；
4加入氯化钠90g，搅拌使溶解，再加注射用水至10000ml；
5经6号砂芯板过滤、分装成每瓶50ml，100ml、115℃灭菌30分钟、包装、即得。
实施例2(冻干粉针)
1取羟丙基β-环糊精1.25kg，加注射用水5000ml，置50℃水浴中加热，搅拌使溶解；
2另取姜黄素12.5g，加95％乙醇200ml，搅拌使溶解；
3在70-80℃水浴并搅拌状态下，将姜黄素乙醇溶液缓慢加入羟丙基β-环糊精溶液中，继续搅拌2小时；
4加入甘露醇、葡萄糖250g和注射用水适量，搅拌使溶解，再加注射用水至10000ml；
5无菌过滤、西林瓶分装成每瓶20ml、冷冻干燥、包装、即得。
实施例3
1取羟丙基β-环糊精2kg，加注射用水5000ml，置50℃水浴中加热，搅拌使溶解；
2另取姜黄素20g，加80％乙醇250ml，搅拌使溶解；
3在70-80℃水浴并搅拌状态下，将姜黄素乙醇溶液缓慢加入羟丙基β-环糊精溶液中，继续搅拌2小时；
4加入90g氯化钠和注射用水适量，搅拌使溶解，补充注射用水至10000ml；
5经6号砂芯板过滤、分装成每瓶50ml、115℃灭菌30分钟、包装即得。
实施例4
1取羟丙基β-环糊精1.5kg，加注射用水6000ml，于60℃水浴中加热，搅拌使溶解；
2另取姜黄素30g，加90％乙醇500ml，搅拌使充分溶解；
3在70-80℃水浴上边搅拌向羟丙基β-环糊精溶液中加入姜黄素乙醇溶液，继续搅拌1.5小时，得姜黄素羟丙基β-环糊精复合体溶液；
4向复合体溶液中加入250g甘露醇和注射用水，充分溶解后，补充注射用水至10000ml；
5溶液经无菌过滤，分装于西林瓶中，每瓶20ml、冷冻干燥、包装即得本发明的姜黄素冻干粉针剂。
Claims (2)
1.一种姜黄素注射制剂，其特征在于：它是由姜黄素与羟丙基β-环糊精形成的复合体和注射剂用水溶性药用辅料组成的。
2.根据权利要求1所述的一种姜黄素注射制剂的制备方法，其特征包括以下步骤；
(1)输液剂的制备：
A.取羟丙基β-环糊精，加注射用水适量，置50-80℃水浴加热，搅拌使充分溶解；
B.取姜黄素，加入70％-95％乙醇，姜黄素与乙醇的重量比＝1∶10-20，搅拌使充分溶解；
C.在50-80℃水浴保温并在搅拌状态下，将姜黄素乙醇溶液缓慢加入羟丙基β-环糊精溶液中，继续搅拌0.5-2h，得到姜黄素与羟丙基β-环糊精复合体溶液；
D.向姜黄素羟丙基β-环糊精复合体溶液中加入适量注射剂用水溶性药用辅料氯化钠或葡萄糖，搅拌使溶解；补充注射用水；搅匀、过滤、灭菌，即得本发明的姜黄素输液剂；
(2)粉针剂的制备：
步骤A-C同输液剂所述，
D.向姜黄素羟丙基β-环糊精复合体溶液中加入适量注射剂用水溶性药用辅料氯化钠或葡萄糖，搅拌使溶解；再加入冻干赋形剂，搅匀使充分溶解，无菌过滤，冷冻干燥，即得本发明的姜黄素冻干粉针剂。
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