CN102670525A - 熊果酸纳米载药微球用于治疗肿瘤的用途及制备 - Google Patents

Abstract

熊果酸纳米载药微球用于治疗肿瘤的用途，熊果酸纳米载药微球包含熊果酸和载药材料混合，载药材料为聚己内酯、聚乳酸或聚羟基乙酸之一与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物，即聚己内脂-聚乙二醇（mPEG-PCL）聚乳酸-聚乙二醇（mPEG-PLA）或聚羟基乙酸-聚乙二醇（mPEG-PLGA）；5-35wt%熊果酸和65-95wt%载药材料混合组成。

Description

熊果酸纳米载药微球用于治疗肿瘤的用途及制备

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球及其制备方法。 

背景技术

熊果酸（Ursolic Acid），别名乌索酸，乌苏酸，是存在于天然植物中的一种五环三萜类化合物，具有镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种生物学效应，熊果酸还具有明显的抗氧化功能，因而被广泛地用作医药和化妆品原料。近年来在Wang等人发表的Ursolic Acid Inhibits Proliferation and Induces Apoptosis of Cancer Cells In Vitro and In Vivo。J Biomed Biotechnol.2011;2011:419343.Ursolic acid inhibits proliferation and induces apoptosis of HT-29 colon cancer cells by inhibiting the EGFR/MAPK pathway.J Zhejiang Univ Sci B.2009;10(9):668–674.的国内外相关文献中显示：熊果酸对多种肿瘤有抑制效果，能够促进肿瘤细胞的凋亡。但是熊果酸由于其极差的水溶性使其在应用和开发上收到了极大的限制。 

因此，有相关人员采用纳米负载的方法来制备熊果酸载药微球。如中国专利号ZL02147712.4公布了一种熊果酸氰基丙烯酸酯纳米粒冻干粉针剂的制备方法。该熊果酸载药纳米粒能够抑制肝癌细胞生长。但其负载熊果酸的高分子材料为氰基丙烯酸酯，安全性难以保证。且制备过程工艺较复杂，需要精确控制pH值及温度等指标。 

中国专利号ZL02147713.2公开了一种熊果酸聚乳酸纳米粒冻干粉针剂的制备方法。该纳米粒具有抑制和杀伤肝癌细胞的效果。但由聚乳酸等形成的纳米微球稳定性不够理想，体外环境以及体内环境中容易降解。此外、其制备过程工艺也较复杂，需要精确控制pH值及温度等指标。同时，该方法所制备出的微粒粒径较大，在200nm以上，静脉注射后容易形成栓塞，将限制其在临床上的进一步应用。 

中国专利号ZL02147711.6公开了一种熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针剂的制备方法。该纳米粒能够抑制肝癌细胞生长。但其所用制备工艺仍需严格的条件控制，成本较高，且所制备出的微粒粒径较大，在200nm以上，静脉注射后容易形成栓塞，将限制其在临床上的进一步应用。 

中国专利公开号CN1857273A公开了一种熊果酸脂微球制剂及其制备方法。但该方法所制备的纳米微球需要经过溶解、加热、混匀、乳化、冷却、灌装等多步骤，成本较高，且得到的纳米微球粒径在300nm以上，静脉注射后容易形成栓塞，将限制其在临床上的进一步应用。 

如何克服现有技术的不足已成为当今抗肿瘤药物技术领域中亟待解决的重大难题。 

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术的不足而提供一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球及其制备方法，本发明制得的抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球不仅可以达到长时的缓释效果，且具有强于裸药的抗肿瘤效果。本发明的制备方法简便可靠，能够保证本发明产品的质量。 

根据本发明提出的一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球，其特征是由熊果酸和载药材料混合组成，载药材料为聚己内酯或聚乳酸或聚羟基乙酸与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物。聚己内酯分子量为2000~100000；聚己内酯分子量为2000~100000；聚乳酸分子量为2000~100000；聚羟基乙酸分子量为2000~100000；聚乙二醇分子量为1000~20000。由5-35%熊果酸和65-95%载药材料混合组成。 

本发明进一步的优选方案，其特征是按重量配比的组份为：熊果酸：载药材料为1：1-8。更优的重量配比，熊果酸：载药材料为1：1.5-5。 

本发明的技术方案的改进还包括：在前述技术方案或者优选方案的基础上，由熊果酸和载药材料组成的纳米载药微球与外加的冻干保护剂混合组成，其中，冻干保护剂为嵌段式聚醚（Pluronic F-68）。本发明另一种技术方案的优选方案，其特征是按重量配比的组份为：由熊果酸和载药材料组成的纳米载药微球混合药20-30%和外加的冻干保护剂70-80%混合组成。 

根据本发明所述的一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球的制备方法，其特征在于： 

步骤一，配药：按原料组分的重量配比分别称取5-35％熊果酸和65-95％载药材料（包括优选的二种原料的配比），其中，载药材料为聚己内酯或聚乳酸或聚羟基乙酸与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物聚己内脂-聚乙二醇（mPEG-PCL）或聚乳酸-聚乙二醇（mPEG-PLA）或聚羟基乙酸-聚乙二醇（mPEG-PLGA）； 

步骤二，溶药：在常温条件下，将步骤一中称取的熊果酸和载药材料（二亲嵌段共聚物）二种原料组分溶于一定量的乙醇等醇类、丙酮、四氢呋喃、氮、氮-二甲基甲酰胺有机溶剂中，其中，按组分的重量配比，原料组分1-20%、有机溶剂80-99%； 

步骤三，稀释：将步骤二得到的有机溶液在搅拌条件下缓慢滴加入一定量的蒸馏水中，其中：有机溶液与蒸馏水的体积比为，有机溶液：蒸馏水=1:4-5； 

步骤四，纯化：将步骤三得到的有机溶液稀释液，通过旋转蒸发法除去有机溶剂，或者用透析法除去有机溶剂； 

步骤五，过滤：将步骤四得到的除去有机溶剂的稀释液，用220nm的微孔滤膜过滤以除去未包裹的熊果酸和载药材料，所得到的淡蓝色分散液即为粒径为80-100nm抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液； 

步骤六，干燥或冻干：将步骤五得到的抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液置于40℃的烘箱中干燥，至水分完全挥发，即制得抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球成品；或者在步骤五得到的抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液中，加入冻干保护剂嵌段式聚醚（Pluronic F-68），冷冻干燥后即制得抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液冻干成品，其中，按组分的重量配比，该溶液冻干成品中的熊果酸纳米载药微球混合药20-30%、冻干保护剂70-80%。 

本发明的作用原理是：第一，利用具有可生物降解特性的医用聚己内酯与聚乙二醇等合成的二亲嵌段共聚物作为负载熊果酸的载药材料，聚己内脂作为疏水端、聚乙二醇作为亲水端，两者在水相中能够自动合成二嵌段共聚物聚己内脂-聚乙二醇(mPEG-PCL)的纳米载药微球。第二，聚己内脂的疏水性能够使具有脂溶性的熊果酸更容易被载入纳米载药微球，而聚乙二醇的亲水性则使纳米载药微球在患者体内循环的时间大大延长，更容易达到对肿瘤组织发挥药效，同时该熊果酸纳米载药微球具有单药所不能比拟的低毒副作用，为在患者使用中增加药物的使用剂量而又不引起过高的毒性反应提供了保证。第四，该熊果酸纳米载药微球能够通过肿瘤细胞的包吞作用被摄入细胞内，这种进入方式效率远大于小分子裸药逐渐渗入方式的效率，从而使熊果酸能够迅速在细胞内达到较高的药物浓度，产生更好的抗肿瘤效果。 

本发明的有益效果是：第一，本发明选用聚己内脂或聚乳酸或聚羟基乙酸与 聚乙二醇合成的二嵌段共聚物作为药物载体制备了负载熊果酸的纳米级载药微球。聚己内脂或聚乳酸或聚羟基乙酸作为疏水端，聚乙二醇作为亲水端在水中自组装成较小粒径的纳米粒子。聚己内脂或聚乳酸或聚羟基乙酸与聚乙二醇均为美国FDA批准医用的材料，具有可生物降解性的特点。疏水性的聚己内脂使脂溶性的药物更容易被载入微球，而聚乙二醇的亲水性则使微球在体内循环时间大大延长。因此，聚乙二醇修饰的微球能够减少网状内皮系统对于微球的摄取从而使微球在体内能存留更长的时间，更容易达到肿瘤组织发挥药效；同时药物被高分子材料负载成为载药纳米粒子具有裸药所不能比拟的低毒性，这为在以后的使用中增加药物的使用剂量而不引起毒性反应提供了依据。第二，本发明的熊果酸纳米载药微球的粒径小于100nm，不会形成给药栓塞，不仅可用于患者体外治疗，而且还可用于患者的静脉给药或者腹腔给药，能够在患者体内长时间的循环，从而达到更加优越的抗肿瘤药效。第三，本发明的熊果酸纳米载药微球的制备方法简便易行，易实现工业化生产。 

附图说明

图1是本发明提出的一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球成品制备方法的流程示意图。 

图2是本发明提出的一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液冻干成品制备方法的流程示意图。 

图3是本发明的熊果酸纳米载药微球在冻干后复溶的电子显微镜影像照片。 

图4是本发明的熊果酸纳米载药微球在室温条件下的体外释放曲线。 

图5是本发明的熊果酸纳米载药微球对人胃癌MKN45以及MKN28细胞的体外协同抑瘤效果评价。 

图6是本发明的熊果酸纳米载药微球在小鼠肝癌H₂₂细胞的体内抑瘤效果评价。 

具体实施方式

以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。 

结合附图1和图2，制备本发明提出的一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球成品或者一种抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液冻干成品，所采用的熊果酸和载药材料以及溶剂、冻干保护剂等全部原料均为市售医药原料，符合中华人民共和国 药典标准。其中：载药材料为聚己内脂-聚乙二醇（mPEG-PCL）或聚乳酸-聚乙二醇（mPEG-PLA）或聚羟基乙酸-聚乙二醇（mPEG-PLGA）合成的二亲嵌段共聚物，不论采用所述的何种载药材料都能够达到本发明所述的载药效果。本发明的原料规格如下： 

1、熊果酸， 

2、载药材料： 

①聚己内酯与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物为聚己内脂-聚乙二醇（mPEG-PCL）；经过核磁（NMR）和凝胶滤过色谱（GPC）验证。系聚合后形成的纳米载药微球100nm最可几分布。 

②聚乳酸与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物为聚乳酸-聚乙二醇（mPEG-PLA）；经过核磁（NMR）和凝胶滤过色谱（GPC）验证。系聚合后形成的纳米载药微球。 

③聚羟基乙酸与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物为聚羟基乙酸-聚乙二醇（mPEG-PLGA）；经过核磁（NMR）和凝胶滤过色谱（GPC）验证。系聚合后形成的纳米载药微球。 

3、溶剂：溶剂的重量一般多于熊果酸和载药材料等原材料的重量； 

①丙酮为色谱纯；也可以采用乙醇、正丁醇、异丙醇、四氢呋喃、氮、氮-二甲基甲酰胺等分析纯级以上的有机溶剂； 

②蒸馏水为色谱纯；蒸馏水的体积一般是溶剂体积的2倍以上； 

4、冻干保护剂为嵌段式聚醚（Pluronic F-68），又名Lutrol F68（泊洛沙姆188），分子式(C3H6OC2H4O)x；分子量：8350；级别：医用级。 

结合附图1，以制备1000g抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球成品为例，本发明的具体实施方式如下。 

实施例1： 

步骤一，配药：按原料组分的重量配比分别称取60g熊果酸以及940g载药材料，其中，载药材料为聚己内酯与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物聚己内脂-聚乙二醇（mPEG-PCL），其中：mPEG分子量4000、PCL分子量20000； 

步骤二，溶药：在常温条件下，将步骤一中称取的60g熊果酸和940g载药材料等原料组分溶于一定量的丙酮溶剂中（按组分的重量配比，原料组分80％、 丙酮溶剂20％）； 

步骤三，稀释：将步骤二得到的丙酮溶液在搅拌条件下缓慢滴加入一定量的蒸馏水中（丙酮溶液与蒸馏水的体积比为1:4），即得到淡蓝色的熊果酸微球丙酮及水的混合溶液； 

步骤四，纯化：将步骤三得到的丙酮溶液稀释液装入透析袋中（透析袋cut-off值为12000），采用透析法将该溶液中的丙酮溶剂全部除去； 

步骤五，过滤：将步骤四得到的除去丙酮溶剂的稀释液，用220nm的微孔滤膜过滤以除去未包裹的熊果酸和载药材料，所得到的淡蓝色分散液即为粒径82.1nm的熊果酸纳米载药微球溶液； 

步骤六，干燥：将步骤五得到的抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液置于40℃的烘箱中干燥，至水分完全挥发，即制得抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球成品。 

实施例2： 

步骤一，配药：按原料组分的重量配比分别称取200g熊果酸以及800g载药材料，其中，载药材料为聚乳酸与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物聚乳酸-聚乙二醇（mPEG-PLA），其中：mPEG分子量4000、PLA分子量40000； 

步骤二，溶药：在常温条件下，将步骤一中称取的200g熊果酸和800g载药材料等原料组分溶于一定量的丙酮溶剂中（按组分的重量配比，原料组分65％、丙酮溶剂35％）； 

步骤三，稀释：将步骤二得到的丙酮溶液在搅拌条件下缓慢滴加入一定量的蒸馏水中（丙酮溶液与蒸馏水的体积比为1:4.5），即得到淡蓝色的熊果酸微球丙酮及水的混合溶液； 

步骤四，纯化：将步骤三得到的丙酮溶液稀释液装入透析袋中（透析袋cut-off值为12000），采用透析法将该溶液中的丙酮溶剂全部除去； 

步骤五，过滤：将步骤四得到的除去丙酮溶剂的稀释液，用220nm的微孔滤膜过滤以除去未包裹的熊果酸和载药材料，所得到的淡蓝色分散液即为粒径78.3nm的熊果酸纳米载药微球溶液； 

步骤六，干燥：将步骤五得到的抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液置于40℃的烘箱中干燥，至水分完全挥发，即制得抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球成品。 

其它条件不变，改成乙醇或异丙醇作为溶剂能得到相同的结果。 

实施例3 

步骤一，配药：按原料组分的重量配比分别称取360g熊果酸以及640g载药材料，其中，载药材料为聚羟基乙酸与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物聚羟基乙酸-聚乙二醇（mPEG-PLGA），其中：mPEG分子量4000、PLGA分子量36000； 

步骤二，溶药：在常温条件下，将步骤一中称取的360g熊果酸和640g载药材料等原料组分溶于一定量的丙酮溶剂中（按组分的重量配比，原料组分50％、丙酮溶剂50％）； 

步骤三，稀释：将步骤二得到的丙酮溶液在搅拌条件下缓慢滴加入一定量的蒸馏水中（丙酮溶液与蒸馏水的体积比为1:5），即得到淡蓝色的熊果酸微球丙酮及水的混合溶液； 

步骤四，纯化：将步骤三得到的丙酮溶液稀释液装入透析袋中（透析袋cut-off值为12000），采用透析法将该溶液中的丙酮溶剂全部除去； 

步骤五，过滤：将步骤四得到的除去丙酮溶剂的稀释液，用220nm的微孔滤膜过滤以除去未包裹的熊果酸和载药材料，所得到的淡蓝色分散液即为粒径74.6nm的熊果酸纳米载药微球溶液； 

步骤六，干燥：将步骤五得到的抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液置于40℃的烘箱中干燥，至水分完全挥发，即制得抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球成品。 

结合附图2，以制备7000g抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液冻干成品为例，本发明的具体实施例如下。 

实施例4 

步骤一，配药：按原料组分的重量配比分别称取400g熊果酸以及1600g载药材料，其中，载药材料为聚己内酯与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物聚己内脂-聚乙二醇（mPEG-PCL），其中：mPEG分子量4000、PCL分子量20000； 

步骤二，溶药：在常温条件下，将步骤一中称取的400g熊果酸以及1600g载药材料等原料组分溶于一定量的丙酮溶剂中（按组分的重量配比，原料组分80％、丙酮溶剂20％）； 

步骤三，稀释：将步骤二得到的丙酮溶液在搅拌条件下缓慢滴加入一定量的蒸馏水中（丙酮溶液与蒸馏水的体积比为1:4），即得到淡蓝色的熊果酸微球丙酮及水的混合溶液； 

步骤四，纯化：将步骤三得到的丙酮溶液稀释液装入透析袋中（透析袋cut-off值为12000），采用透析法将该溶液中的丙酮溶剂全部除去； 

步骤五，过滤：将步骤四得到的除去丙酮溶剂的稀释液，用220nm的微孔滤膜过滤以除去未包裹的熊果酸和载药材料，所得到的淡蓝色分散液即为粒径78.4nm的熊果酸纳米载药微球溶液； 

步骤六，冻干：将步骤五得到的纳米载药微球溶液中，加入冻干保护剂嵌段式聚醚（Pluronic F-68）5000g，冷冻干燥后即制得熊果酸纳米载药微球溶液冻干成品。 

实施例5 

步骤一，配药：按原料组分的重量配比分别称取200g熊果酸以及800g载药材料，其中，载药材料为聚乳酸与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物聚乳酸-聚乙二醇（mPEG-PLA），其中：mPEG分子量4000、PLA分子量40000； 

步骤二，溶药：在常温条件下，将步骤一中称取的200g熊果酸和800g载药材料等原料组分溶于一定量的丙酮溶剂中（按组分的重量配比，原料组分65％、丙酮溶剂35％）； 

步骤三，稀释：将步骤二得到的丙酮溶液在搅拌条件下缓慢滴加入一定量的蒸馏水中（丙酮溶液与蒸馏水的体积比为1:4.5），即得到淡蓝色的熊果酸微球丙酮及水的混合溶液； 

步骤四，纯化：将步骤三得到的丙酮溶液稀释液装入透析袋中（透析袋cut-off值为12000），采用透析法将该溶液中的丙酮溶剂全部除去； 

步骤五，过滤：将步骤四得到的除去丙酮溶剂的稀释液，用220nm的微孔滤膜过滤以除去未包裹的熊果酸和载药材料，所得到的淡蓝色分散液即为粒径777.5nm的熊果酸纳米载药微球溶液； 

步骤六，冻干：将步骤五得到的纳米载药微球溶液中，加入冻干保护剂嵌段式聚醚（Pluronic F-68）6000g，冷冻干燥后即制得熊果酸纳米载药微球溶液冻干成品。 

实施例6 

步骤一，配药：按原料组分的重量配比分别称取200g熊果酸以及800g载药材料，其中，载药材料为聚羟基乙酸与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物聚羟基乙 酸-聚乙二醇（mPEG-PLGA），其中：mPEG分子量4000、PLGA分子量36000； 

步骤二，溶药：在常温条件下，将步骤一中称取的200g熊果酸和800g载药材料等原料组分溶于一定量的丙酮溶剂中（按组分的重量配比，原料组分50％、丙酮溶剂50％）； 

步骤三，稀释：将步骤二得到的丙酮溶液在搅拌条件下缓慢滴加入一定量的蒸馏水中（丙酮溶液与蒸馏水的体积比为1:5），即得到淡蓝色的熊果酸微球丙酮及水的混合溶液； 

步骤四，纯化：将步骤三得到的丙酮溶液稀释液装入透析袋中（透析袋cut-off值为12000），采用透析法将该溶液中的丙酮溶剂全部除去； 

步骤五，过滤：将步骤四得到的除去丙酮溶剂的稀释液，用220nm的微孔滤膜过滤以除去未包裹的熊果酸和载药材料，所得到的淡蓝色分散液即为粒径80.3nm的含紫杉醇（Ptx）与白藜芦醇（Res）熊果酸的纳米载药微球溶液； 

步骤六，冻干：将步骤五得到的纳米载药微球溶液中，加入冻干保护剂嵌段式聚醚（Pluronic F-68）6000g，冷冻干燥后即制得熊果酸纳米载药微球溶液冻干成品。 

在其它相同条件下，溶剂换成四氢呋喃或氮、氮-二甲基甲酰胺有机溶剂能够得到相同的结果。 

本发明经反复实验验证，取得了满意的应用效果。其应用效果图示如下： 

图3是本发明的熊果酸纳米载药微球成品冻干后复溶的电子显微镜影像照片。图3中可见该纳米载药微球为较为规则的圆形，其粒径较为均匀，大小在100nm，且在冻干后具有良好的复溶效果。 

图4是本发明的熊果酸纳米载药微球在室温条件下的体外释放曲线。图4中可见熊果酸表现为缓慢释放的特征，这样使得该纳米载药微球在患者体内发挥疗效时可以通过最初的突释来达到一个较高的血药浓度，而随后的长时释放则为保持一定的有效浓度提供了保证，从而达到了长效缓释的抗肿瘤效果。 

图5为人胃癌MKN-45细胞及鼠肝癌H₂₂细胞在含10%胎牛血清的RPMI-1640培养液中培养。采用MTT法测定IC50值,具体如下：细胞生长在T-75培养瓶中，培养液为1640（pH＝7.4，含胎牛血清10%，青霉素，链霉素），在37℃，含5%CO₂培养箱中全湿度培养。实验时细胞接种在96孔培养板中， 接种密度5000/孔，每孔200μL，接种24小时后吸出培液150μL，加入熊果酸裸药或熊果酸载药纳米微球（冻干粉复溶后），每个浓度3个复孔，浓度分别为：10、20、30、40、50、60μM，每孔200μL，于给药48h后加四甲偶氮唑蓝（MTT），4h后吸干孔内溶液，加入DMSO 150μL，振荡溶解，于540nm下测吸光值。抑制率按照公式3计算。I%＝(1－At/Ac)×100％其中I为抑制率，At为给药组的平均吸光度，Ac为阴性对照组平均吸光度。图5可见在两株肿瘤细胞上熊果酸纳米载药微球均显示了比熊果酸裸药更强的抗肿瘤效果。 

图6是本发明的熊果酸纳米载药微球在小鼠肝癌H22细胞的体内抑瘤效果评价。将鼠源性H22肝癌细胞系保种于ICR小鼠腹腔内,待7－9日腹水生成后取腹水，显微镜下计数并调整细胞数至4～6×10⁶个/ml，分别接种于ICR小鼠（左侧腋下，每只0.2ml）。细胞种植后7－8天，选择肿瘤体积100mm³左右的小鼠为实验模型。将符合条件的小鼠随机分为4组，每组8只。各组药物如图6所示，其中，熊果酸的剂量为20mg/kg，熊果酸微球中熊果酸的剂量也为20mg/kg。各组均瘤体内注射给药，隔天测一次肿瘤长径a和垂直于a的最大横径b,计算瘤体积并且绘制肿瘤体积生长曲线。瘤体积=1/2*a*b²。每日观察各组动物的饮食、活动、皮色等方面的变化,每2天测量一次小鼠体重,观察体重变化情况。图6中可见体内实验结果显示等剂量的熊果酸纳米载药微球产生了显著优于熊果酸裸药的抑瘤效果。 

Claims (6)

1. 熊果酸纳米载药微球用于治疗肿瘤的用途，其特征是：熊果酸纳米载药微球包含熊果酸和载药材料混合，载药材料为聚己内酯、聚乳酸或聚羟基乙酸之一与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物，即聚己内脂-聚乙二醇（mPEG-PCL）聚乳酸-聚乙二醇（mPEG-PLA）或聚羟基乙酸-聚乙二醇（mPEG-PLGA）；5-35wt%熊果酸和65-95wt%载药材料混合组成。

2.根据权利要求1所述的熊果酸纳米载药微球用于治疗肿瘤的用途，其特征是：载药材料中聚己内酯分子量为2000~100000；聚己内酯分子量为2000~100000；聚乳酸分子量为2000~100000；聚羟基乙酸分子量为2000~100000；聚乙二醇分子量为1000~20000。

3.根据权利要求1所述的熊果酸纳米载药微球用于治疗肿瘤的用途，其特征是熊果酸：载药材料的重量比为1：1-8。

4.根据权利要求2所述的熊果酸纳米载药微球用于治疗肿瘤的用途，其特征是熊果酸：载药材料的重量比为1：1.5-5。

5.根据权利要求1-4之一所述的熊果酸纳米载药微球用于治疗肿瘤的用途，其特征是熊果酸纳米载药微球外加的冻干保护剂，冻干保护剂为嵌段式聚醚（Pluronic F-68）；按重量配比的组份为：熊果酸和载药材料组成的纳米载药微球混合药20-30%，冻干保护剂70-80%。

6.根据权利要求1-5之一所述的熊果酸纳米载药微球的制备方法，其特征在于：

步骤一，配药：按原料组分的重量配比分别称取5-35%熊果酸和65-95%载药材料，其中，载药材料为聚己内酯、聚乳酸或聚羟基乙酸之一与聚乙二醇合成的二亲嵌段共聚物聚己内脂-聚乙二醇（mPEG-PCL）、聚乳酸-聚乙二醇（mPEG-PLA）或聚羟基乙酸-聚乙二醇（mPEG-PLGA）； 

步骤二，溶药：在常温条件下，将步骤一中称取的熊果酸和二亲嵌段共聚物载药材料二种原料组分溶于乙醇等醇类、丙酮、四氢呋喃、氮、氮-二甲基甲酰胺有机溶剂中，按组分的重量配比，原料组分1-20%、有机溶剂80-99%；

步骤三，稀释：将步骤二得到的有机溶液在搅拌条件下缓慢滴加入一定量的蒸馏水中，其中：有机溶液与蒸馏水的体积比为，有机溶液：蒸馏水= 1:4-5；

步骤四，纯化：将步骤三得到的有机溶液稀释液，通过旋转蒸发法除去有机溶剂，或者用透析法除去有机溶剂；

步骤五，过滤：将步骤四所述的除去有机溶剂的稀释液，用220 nm 的微孔滤膜过滤以除去未包裹的熊果酸和载药材料，所得到的淡蓝色分散液即为粒径为80-100 nm抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液；

步骤六，干燥或冻干：将步骤五得到的抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液置于40℃的烘箱中干燥，至水分完全挥发，即制得抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球成品；或者在步骤五得到的抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液中，加入冻干保护剂嵌段式聚醚（Pluronic F-68），冷冻干燥后即制得抗肿瘤的熊果酸纳米载药微球溶液冻干成品，其中，按组分的重量配比，该溶液冻干成品中的熊果酸纳米载药微球混合药20-30%、冻干保护剂70-80%。

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