CN107412196B - 奥利司他纳米微球及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
奥利司他纳米微球及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种奥利司他纳米微球及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。本发明的奥利司他纳米微球，由奥利司他和载药材料混合组成；所述载药材料为聚乙二醇‑聚己内脂(mPEG‑PCL)，所述奥利司他与mPEG‑PCL的质量比为1‑2：3‑10，所述mPEG与PCL的分子量比为2000：10000或2000：20000。本发明将奥利司他载于纳米材料制备成聚合物纳米微球，改变了其疏水的性质，并通过微球的缓释特性，可以用于制备抗肿瘤疾病的药物中，具有很大的潜在的临床价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种奥利司他纳米微球及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
奥利司他(Orlistat)的化学名：N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)3-己基-4氧基-2-环氧丙基甲基]十二酯，也称四氢脂抑素(THL)，是一种半合成的脂抑素衍生物，结构式如下：
奥利司他是目前国际公认的一种新型减肥降脂药，市场上销售的商品名称为赛尼可，1998年首次在新西兰上市，当年销售额达1.46亿美。奥利司他是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，常温下为白色或类白色粉末，不溶于水，溶于氯仿，易溶于乙醇，通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活。食物中的脂肪不能分解为游离脂肪酸和单酰基甘油，因而脂肪不能被吸收和利用，从而减少人体的热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。在常用剂量下，脂肪的吸收可被抑制30％。口服后很少吸收，在肠道内可被代谢失活，代谢部位在胃肠道壁，消除半衰期约为14～19小时。约97％的本品随粪便排泄，其中83％以原形排出。临床上奥利司他可应用于肥胖症及高脂血症。一般情况下，一次可口服120mg，一日三次，于餐中或餐后1小时服用。服药2周后体重可开始下降。可连续服用6～12个月，如剂量增大至每日400mg以上时，其作用不再增强。
目前奥利司他的专利有奥利司他的制备、提纯、检测和奥利司他用于减肥的药物的开发。申请号为201410249734.3的专利公布了一种奥利司他的制备方法，该专利中降低生产成本和环境污染，具体方法包括发酵液的预处理、滤饼浸提、浓缩、非极性溶剂萃取、浓缩、极性溶剂萃取、冷冻除杂、浓缩、非极性溶剂结晶、氢化、反洗、结晶及重结晶。申请号为201210594357.8的专利公开了一种奥利司他的纯化方法，通过极性溶剂结晶、非极性溶剂结晶两步溶媒精制，经HPLC测定，可以获得含量99％以上，最大单杂0.1％以内，符合USP35标准的奥利司他。申请号为201510804600.8的专利公开一种奥利司他的快速检测方法，待测样品经提取、洗涤液、与盐酸羟胺溶液和强碱溶液反应萃取、酸化显色步骤，并根据颜色判断是否含有奥利司他。检测方法操作简便、分析成本低，待测样品经预处理后再与检测剂反应，可以排除相关因素的干扰，更有利于对溶液颜色的观察，对样品中是否有奥利司他做出更准确地判断。
申请号为201110370659.2的专利公布了一种含奥利司他的制剂及其制备方法，该制剂含有奥利司他包衣层，所述的制剂是通过将奥利司他熔融液，包衣在空白片或空白小丸表面形成所述的奥利司他包衣层后制备而成。申请号为201310000099.0的专利公开了一种含有奥利司他片剂及其制备方法，该片剂由含二氧化硅的奥利司他磷脂组合物与药用助剂直接压片而成，所述含二氧化硅的奥利司他磷脂组合物中，奥利司他、磷脂和二氧化硅的重量比为1：0.5-1.5：0.5-3。
以上都是口服用药，且都是将奥利司他用于减肥和治疗代谢综合征，并没有用于治疗和/或抗肿瘤的奥利司他纳米微球的相关报道。因此开发一种新型抗肿瘤药物，对广大肿瘤患者、企业和社会具有巨大的潜在的临床价值和经济效益。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种奥利司他纳米微球。本发明将奥利司他载于纳米材料制备成聚合物纳米微球，改变了其疏水的性质，并通过微球的缓释特性，可以用于制备抗肿瘤疾病的药物中，具有很大的潜在的临床价值。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
奥利司他纳米微球，由奥利司他和载药材料混合组成；所述载药材料为甲氧基聚乙二醇-聚己内脂(mPEG-PCL)，所述奥利司他与mPEG-PCL的质量比为1-2：3-10，所述mPEG与PCL的分子量比为2000：10000或2000：20000。
生物可降解聚合物胶束作为纳米药物载体备受瞩目，它能包裹疏水性药物，提高药物在水中的溶解度，延长药物在血液中的循环时间。mPEG-PCL作为水溶性低的药物的载体，负载工艺简单，实用性强，生物相容性好，具有良好的应用前景。mPEG-PCL嵌段共聚物是经mPEG改性的PCL，具有两亲性，以此材料制备的微球在血液循环中不会轻易被当作异物清除。mPEG与PCL比例聚合物的组成对微球的形成有影响。奥利司他与mPEG2000-PCL10000(M.W:mPEG 2000，M.W:PCL 10000)或mPEG2000-PCL20000(M.W:mPEG 2000，M.W:PCL 20000)可以得到微球，而且形貌光滑圆整，粒径较为均一，而mPEG含量高的几种材料均无法得到稳定的微球，调整共聚物浓度、溶剂挥发时间以及反应容器等均无法得到微球。这是因为在这些嵌段共聚物中，mPEG含量较高，水溶性较强，无法采用溶剂挥发法形成稳定的纳米微球。许多实验现象也表明，mPEG链段的存在对成球有一定影响，能对微球表面进行一定的修饰，并且可以加快药物的释放速度。
作为一种优选，所述奥利司他为奥利司他微粉。奥利司他微粉比例高，会导致药物没有完全被包载，体系中出现了较大的块状沉淀，同时微球之间产生粘连。
进一步，所述奥利司他纳米微球还包括助剂脂肪醇聚氧乙烯醚(AEO)和氯化钠。
进一步，所述脂肪醇聚氧乙烯醚、氯化钠与奥利司他的质量比为0.05-0.1：0.01-0.08：1。
脂肪醇聚氧乙烯醚(AEO)生物降解性能好，为非离子表面活性剂。非离子型表面活性剂应用较广，在口服、外用制剂甚至在注射剂中均有应用。在制备中加入表面活性剂脂肪醇聚氧乙烯醚，制备的微球初始释放可以达到35-42％，不加脂肪醇聚氧乙烯醚制备的微球初始释放为15-28％。
在水相中加入氯化钠可以改变药物和有机溶剂在水相中的溶解度，从而提高载药量和包封率。水相中氯化钠的加入导致一个密集的和均匀的聚合物基质形成，药物释放曲线先是一个快速药物释放阶段，随后缓慢释放阶段。
加入助剂脂肪醇聚氧乙烯醚和氯化钠可以提高微球的初始释放达到45-55％，随后缓慢释放，在给药治疗疾病中，可以在短时间内达到有效药物浓度，有利于短时间发挥药效且能达到药效持久以治疗疾病的目的。
这样使得该微球在体内发挥疗效时可以通过最初的突释来达到一个较高的血药浓度，而随后的长时释放则为保持一定的有效血药浓度提供了保证，从而达到了长效缓释的抗肿瘤效果。另外，如果进一步在粒子的表面连接一些靶向基因如配体、受体和抗体，从而实现肿瘤的靶向性，将抗肿瘤药物靶向输送到肿瘤部位，可以更好的发挥抗肿瘤作用并降低药物的毒性。
本发明的目的之二在于提供一种所述的奥利司他纳米微球在制备抗肿瘤疾病的药物中的应用。所述肿瘤疾病包括非小细胞肺癌、人乳腺癌、人神经母细胞瘤、肝癌。所述药物能制备成注射剂。
脂肪酸合成酶是合成脂肪酸的关键酶，正常情况下只在肝脏和脂肪组织等中表达。研究发现，在许多肿瘤中存在脂肪酸合成酶过度表达现象，提示其与肿瘤的发生、演变、侵袭、预后及耐药性有关。奥利司他在全球范围内已经上市近20年，减肥降脂疗效显著、耐受性好，临床应用广泛。自2003年左右，临床前体外、体外研究陆续报道，奥利司他作为脂肪酸合成酶的靶向抑制剂能有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤的侵袭与转移、逆转细胞耐药性及提高药物治疗敏感性等作用，具有良好的抗肿瘤特性，对多种人体恶性肿瘤均有明显的抑制作用，有望开发成为新型抗肿瘤药物。但奥利司他具有水溶性差、口服吸收性差、半衰期短等理化性质，生物利用度较低。本发明将奥利司他载于纳米材料制备成聚合物纳米微球，改变了其疏水的性质，并通过微球的缓释特性，使药物发挥更好的抗肿瘤作用。对广大肿瘤患者、企业和社会具有很大的潜在的临床价值和经济效益。
本发明的目的之三在于提供一种奥利司他注射剂，所述奥利司他注射剂包括所述的奥利司他纳米微球和药学上可以接受的载体或助剂。
本发明的目的还在于提供一种所述的奥利司他纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
1)取上述质量份的奥利司他，将其分散溶解于mPEG2000-PCL10000或mPEG2000-PCL20000的溶剂溶液中，得混合液；
2)将步骤1)所述的混合液在500-700r/min机械搅拌条件下与上述质量份的AEO、氯化钠和水介质混合，充分搅拌1-5h混匀后，过滤，干燥，得奥利司他纳米微球。
作为一种优选，步骤1)所述奥利司他用高速分散器(12000r/min,1min)将其分散于mPEG2000-PCL10000或mPEG2000-PCL20000的溶剂溶液中。
作为一种优选，步骤1)所述的混合液在500-700r/min机械搅拌条件下滴加到含AEO和氯化钠的水溶液中。
进一步，步骤1)所述mPEG2000-PCL10000或mPEG2000-PCL20000与溶剂的质量比为4-10:1-3。
进一步，步骤1)所述溶剂为包括丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯和乙醚中的一种或两种。
作为一种优选，步骤1)所述溶剂为丙酮和二氯甲烷，丙酮与二氯甲烷的体积比为1：1-1.5。有机溶剂在连续相中的溶解度的影响微球粒径、包封率和载药量等的关键，采用合适比例的混合溶剂，微球比较致密，圆整性也好。
进一步，步骤2)所述AEO、氯化钠先溶解于水介质中再与步骤1)所述的混合液混合。
具体的一种奥利司他纳米微球的制备方法，包括以下步骤：
1)取上述质量份的mPEG2000-PCL10000或mPEG2000-PCL20000溶解于溶剂中得载药材料溶液；
2)取上述质量份的奥利司他用高速分散器(12000r/min,1min)将其分散溶解于载药材料溶液中，得混合液；
3)将上述质量份的AEO、氯化钠溶解与水介质中，将所述混合液在500-700r/min机械搅拌条件下滴加到含AEO和氯化钠的水溶液中，充分搅拌1-5h混匀后，过滤，真空冷冻干燥，得奥利司他纳米微球。
进一步，步骤2)所述水介质和步骤1)所述溶剂的体积比为15-25:1-2。继续增加水介质的比例会导致较低的包封率。
本发明的有益效果在于：
1)本发明提供了一种奥利司他纳米微球，将奥利司他载于纳米材料制备成聚合物纳米微球，改变了其疏水的性质，并通过微球的缓释特性，可以用于制备抗肿瘤疾病的药物中，如注射剂，具有很大的潜在的临床价值。
2)本发明在制备奥利司他纳米微球中用到了助剂脂肪醇聚氧乙烯醚和氯化钠，可以提高微球的初始释放达到45-55％，随后缓慢释放，在给药治疗疾病中，可以在短时间内达到有效药物浓度，有利于短时间发挥药效且能达到药效持久以治疗疾病的目的。这样使得该微球在体内发挥疗效时可以通过最初的突释来达到一个较高的血药浓度，而随后的长时释放则为保持一定的有效血药浓度提供了保证，从而达到了长效缓释的抗肿瘤效果。
附图说明
图1为本发明的奥利司他纳米微球在室温条件下的体外释放曲线。
图2为本发明的奥利司他纳米微球在体外稳定性试验的粒径变化。
图3为奥利司他药物组中非小细胞肺癌细胞A549的浓度效应曲线。
图4为奥利司他纳米微球药物组中非小细胞肺癌细胞A549的浓度效应曲线。
图5为奥利司他药物组中人乳腺癌细胞MCF7的浓度效应曲线。
图6为奥利司他纳米微球药物组中人乳腺癌细胞MCF7的浓度效应曲线。
图7为奥利司他药物组中人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的浓度效应曲线。
图8为奥利司他纳米微球药物组中人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的浓度效应曲线。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
试验材料：
奥利司他：
mPEG-PCL(分子量比为2000：2000，2000：5000，5000：5000，5000：10000，2000:10000，2000:20000)为实验室合成，经过核磁(NMR)和凝胶滤过色谱(GPC)验证。
实施例1奥利司他纳米微球的制备
分别取40g mPEG2000-PCL2000(M.W：mPEG 2000，M.W：PCL 2000)、
mPEG2000-PCL5000，mPEG5000-PCL5000，mPEG5000-PCL10000，mPEG2000-PCL10000和mPEG2000-PCL20000溶解于12mL丙酮和二氯甲烷(体积比为1：1)的混合溶剂中，制得载药材料溶液。分别取120g奥利司他用高速分散器(12000r/min,1min)将其分散于7种上述载药材料溶液中，得混合液；取0.4g碳脂肪醇聚氧乙烯醚和0.08g氯化钠充分溶于水介质，混合液在600r/min机械搅拌条件下滴加到180mL含碳脂肪醇聚氧乙烯醚和氯化钠水溶液中，充分混匀，搅拌4h后，过滤，真空冷冻干燥。
将分别得到的物质放在扫描电镜下观察发现mPEG2000-PCL2000，
mPEG2000-PCL5000，mPEG4000-PCL5000，mPEG5000-PCL5000全部是不规则碎片状；再通过调整共聚物浓度、物料比例、溶剂挥发时间以及反应容器等均无法得到稳定的微球。奥利司他与mPEG2000-PCL10000或mPEG2000-PCL20000可以得到微球，而且形貌光滑圆整。
实施例2奥利司他纳米微球的制备
取100g mPEG2000-PCL20000溶解于30mL丙酮和二氯甲烷(体积比为1：1)的混合溶剂中，制得载药材料溶液；取33g奥利司他用高速分散器(12000r/min,1min)将其分散于载药材料溶液中，得混合液；取1.65g碳脂肪醇聚氧乙烯醚和0.33g氯化钠充分溶于水溶液中，混合液在600r/min机械搅拌条件下滴加到450mL含碳脂肪醇聚氧乙烯醚和氯化钠的水溶液中，充分混匀，搅拌4h后，过滤，采用真空冷冻干燥，得奥利司他纳米微球。
实施例3奥利司他纳米微球的制备
取80g mPEG2000-PCL10000溶解于20mL丙酮和二氯甲烷(体积比为1：1.5)的混合溶剂中，制得载药材料溶液，取20g奥利司他用高速分散器(12000r/min,1min)将其分散于载药材料溶液中，得混合液；取1.6g碳脂肪醇聚氧乙烯醚和1g氯化钠充分溶于水溶液中，混合液在600r/min机械搅拌条件下滴加到200mL含碳脂肪醇聚氧乙烯醚和氯化钠的水溶液中，充分混匀，搅拌4.5h后，过滤，采用真空冷冻干燥，得奥利司他纳米微球。
实施例4奥利司他纳米微球的制备
取80g mPEG2000-PCL10000溶解于20mL丙酮的混合溶剂中，制得载药材料溶液，取20g奥利司他用高速分散器(12000r/min,1min)将其分散于载药材料溶液中，得混合液；取1.6g碳脂肪醇聚氧乙烯醚和1g氯化钠充分溶于水溶液中，混合液在600r/min机械搅拌条件下滴加到200mL含碳脂肪醇聚氧乙烯醚和氯化钠的水溶液中，充分混匀，搅拌4.5h后，过滤，采用真空冷冻干燥，得奥利司他纳米微球。
实施例5奥利司他纳米微球的制备
取80g mPEG2000-PCL10000溶解于20mL丙酮和三氯甲烷(体积比为1：1.5)的混合溶剂中，制得载药材料溶液，取20g奥利司他用高速分散器(12000r/min,1min)将其分散于载药材料溶液中，得混合液；取1.6g碳脂肪醇聚氧乙烯醚和1g氯化钠充分溶于水溶液中，混合液在600r/min机械搅拌条件下滴加到200mL含碳脂肪醇聚氧乙烯醚和氯化钠的水溶液中，充分混匀，搅拌4.5h后，过滤，采用真空冷冻干燥，得奥利司他纳米微球。
实施例6奥利司他纳米微球粒径及载药量和包封率的测定
通过扫描电镜观察并测定纳米微球的粒径，测定实施例2-5奥利司他纳米微球的粒径。采用紫外分光光度法测定实施例2-5奥利司他纳米微球中奥利司他含量。取10mg奥利司他溶于10mL的甲醇溶液中，取5，30，50，70，90，110和140μl的奥利司他甲醇溶液分别稀释成3mL的溶液，通过紫外光谱测定其标准曲线，得到标准曲线A＝0.0441C+0.016(r＝0.999)见图1。取80μl的奥利司他纳米乳液稀释成3mL的甲醇溶液，通过紫外光谱测定其吸收峰强度，通过计算得载药率和包封率。
| 平均粒径(nm) | 载药率 | 包封率 | |
| 实施例2 | 92 | 15.6％ | 86.2％ |
| 实施例3 | 103 | 16.2％ | 88.4％ |
| 实施例4 | 126 | 17.3％ | 87.8％ |
| 实施例5 | 124 | 16.8％ | 90.6％ |
采用mPEG2000-PCL10000和mPEG2000-PCL20000作为材料则可以制备出奥利司他纳米微球，其粒径在90-130nm之间，平均粒径为111.3nm，平均载药量为16.48％，包封率为88.25％。
实施例7对比实施例
取80g mPEG2000-PCL10000溶解于20ml丙酮和二氯甲烷(体积比为1：1.5)的混合溶剂中，制得载药材料溶液，取20g奥利司他用高速分散器(12000r/min,1min)将其分散于载药材料溶液中，得混合液；混合液在600r/min机械搅拌条件下滴加到200mL水溶液中，充分混匀，搅拌4.5h后，过滤，真空冷冻干燥，得奥利司他纳米微球。
实施例8对比实施例
取80g mPEG2000-PCL10000溶解于20mL丙酮和二氯甲烷(体积比为1：1.5)的混合溶剂中，制得载药材料溶液，取20g奥利司他用高速分散器(12000r/min,1min)将其分散于载药材料溶液中，得混合液；取1.6g碳脂肪醇聚氧乙烯醚充分溶于水溶液中，混合液在600r/min机械搅拌条件下滴加到200ml含碳脂肪醇聚氧乙烯醚的水溶液中，充分混匀，搅拌4.5h后，过滤，真空冷冻干燥，得奥利司他纳米微球。
使用超声波进行比较实施例7，8与实施例5的体外释放实验，结果发现实施例7在制备中不加助剂脂肪醇聚氧乙烯醚和氯化钠制备的微球初始释放为15-28％，实施例8加入表面活性剂脂肪醇聚氧乙烯醚，制备的微球初始释放可以达到35-42％，实施例5在制备中加入助剂脂肪醇聚氧乙烯醚和氯化钠可以提高微球的初始释放，达到45-55％，随后缓慢释放，在给药治疗疾病中，可以在短时间内达到有效药物浓度，有利于短时间发挥药效且能达到药效持久以治疗疾病的目的。
实施例9溶剂对微球的影响
mPEG2000-PCL10000为例，分别用丙酮以及体积比为1:1和1:1.5的丙酮和二氯甲烷的混合溶液为分散相溶剂，按照实施例5的方法制备微球，结果表明单一丙酮作为溶剂得到的微球比较疏松，圆整性也相对较差；采用体积比为1:1和1:1.5丙酮和二氯甲烷的混合溶剂，微球圆整性好，粒径均一。单一丙酮作为溶剂微球圆整性较差好，粒径不均一；可见混合溶剂制备得到的微球比较稳定。
当用丙酮与二氯甲烷体积比为2：1的混合溶液为分散相溶剂时，得到的微球再分散到水中时圆整形略有提高；二氯甲烷含量过高(丙酮与二氯甲烷之比为1：3)干燥后水分散则会导致成不规则形状的微粒，难以形成圆整性的微球，由此可见，只有二氯甲烷控制在适当比例时才会对成球有利。
实施例10奥利司他纳米微球体外稳定性试验
将制得的奥利司他纳米微球溶液置于室温下，分别于第1，3，5，7，9，11天测量其纳米粒子的粒径变化，奥利司他纳米微球粒径波动于90-130nm之间nm，粒径几乎无明显变化，见图2，说明奥利司他纳米微球在体外具有良好的稳定性。
实施例11奥利司他纳米微球抗肿瘤生物学活性效果评价
通过体外细胞毒性实验，检测奥利司他和本发明制备的奥利司他纳米微球对3种常用癌细胞的抗肿瘤活性。
阳性对照药：阿霉素。
奥利司他药物组：取奥利司他用无水乙醇配置成1000mM的储存液。
奥利司他纳米微球药物组：本发明制备的奥利司他纳米微球。
非小细胞肺癌细胞A549，人乳腺癌细胞MCF7人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y在含10％胎牛血清、100μg/ml青霉素，100μg/ml链霉素、0.2％NaHCO3的DMEM培养液中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养。
设实验组和对照组，每组3个复孔，选用阿霉素作为阳性对照组；实验组将奥利司他和奥利司他纳米微球设10个不同浓度梯度，浓度分别为：100，50，25，10，4，2，0.4，0.08，0.016，0μM，每个浓度设3个复孔。
细胞培养24h后，将培养液换成含不同浓度奥利司他和奥利司他纳米微球的培养液，药物作用72h后，采用CCK-8测定药物对细胞的毒性作用。最后取对照组、实验组各复孔平均光密度值(optical density,OD)计算细胞存活率和抑制率，并以药物浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制浓度效应曲线，见图3，图4，图5，图6，图7，图8。利用GraphPadPrism7求回归方程，得出72h 50％抑制浓度(50％inhibiting concentration,IC50)。结果如下(IC50＝μM)：
| 样品 | A549 | MCF7 | SH-SY5Y |
| DOX | 0.66 | 0.51 | 0.88 |
| 奥利司他药物组 | 14.69 | 8.622 | 7.692 |
| 奥利司他纳米微球药物组 | 5.996 | 3.904 | 3.503 |
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (7)
1.奥利司他纳米微球，其特征在于，由奥利司他、载药材料、脂肪醇聚氧乙烯醚(AEO)和氯化钠混合组成；所述载药材料为mPEG-PCL，所述mPEG与PCL的分子量比为2000：10000或2000：20000；所述奥利司他与mPEG-PCL的质量比为20：80或33:100；所述脂肪醇聚氧乙烯醚、氯化钠与奥利司他的质量比为0.08:0.05:1或0.05：0.01：1。
2.权利要求1所述的奥利司他纳米微球在制备抗肿瘤疾病的药物中的应用。
3.一种奥利司他注射剂，其特征在于，所述奥利司他注射剂包括权利要求1所述的奥利司他纳米微球和药学上可以接受的载体或助剂。
4.权利要求1所述的奥利司他纳米微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)取上述质量份的奥利司他，将其分散溶解于mPEG2000-PCL10000或mPEG2000-PCL20000的溶剂溶液中，得混合液；
2)将步骤1)所述的混合液在500-700r/min机械搅拌条件下与上述质量份的AEO、氯化钠和水介质混合，充分搅拌1-5h混匀后，过滤，干燥，得奥利司他纳米微球；
步骤1)中溶剂为丙酮和二氯甲烷，丙酮与二氯甲烷的体积比为1：1-1.5。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述mPEG2000-PCL10000或mPEG2000-PCL20000与溶剂的质量比为4-10:1-3。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述AEO、氯化钠先溶解于水介质中再与步骤1)所述的混合液混合。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述水介质和步骤1)所述溶剂的体积比为15-25:1-2。
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