CN113999279A - 哑铃型两亲性肽类树形分子、合成及其作为药物递送系统的应用 - Google Patents

哑铃型两亲性肽类树形分子、合成及其作为药物递送系统的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种哑铃型两亲性肽类树形分子、合成及其作为药物递送系统的应用，其中分子具有如以下通式(IV)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐；本发明的化合物可以作为基于肿瘤微环境特异性响应的纳米递送系统，其在水溶液中具有良好的溶解性，能与药物在水溶液中自组装形成较稳定的纳米复合物，并能有效将负载的药物递送至肿瘤部位，而且能够在相应刺激下响应性解组装达到精准释药的目的，可使药物大限度释放在病灶部位，是一种新型的纳米递送载体，该纳米递送载体能有效负载基因及药物，具有潜在的临床应用前景。
Figure DDA0003337578530000011

Description

哑铃型两亲性肽类树形分子、合成及其作为药物递送系统的 应用
技术领域
本发明属于医学技术领域，具体涉及一类病理响应型的哑铃型(Bola)两亲性树形分子及其作为纳米递送系统在药学上的应用。
背景技术
近年来，病理响应型药物递送系统在生物医药领域受到广泛关注。该类递送系统可以通过局部化学和生物分子水平的高低来触发其中治疗药物的释放，其中包括酸性、氧化或还原性分子和水解酶等。与普通递送系统相比，响应性系统具有以下优点：1)病灶部位选择性释放药物；2)提高疗效；3)降低毒副作用；4)通过提高病灶部位药物浓度来减少给药剂量。因此，刺激响应性药物控释系统的研究开发一直是化学、材料学、药学、生物和基础医学等多学科交叉研究的焦点。
研究表明，适当浓度的活性氧族自由基(ROS)有助于维持细胞正常功能，如生长、迁移、分泌和凋亡等行为；但过量的ROS与肿瘤、衰老、糖尿病、炎症以及心血管病和神经退行性疾病等的发生发展息息相关。比如，一些炎症疾病大肠炎、结肠癌、乳腺癌等病理条件下，患者粘膜局部ROS的浓度高出正常人群10～100倍，且其水平高低与疾病发展进程有正相关性。因此，ROS响应性药物递送系统对于此类疾病的治疗意义重大，可以设计有特定响应性的材料，进而构建ROS响应性药物递送系统，能用于治疗一些ROS相关的疾病。但是目前的研究工作仅仅取得了有限的进展，具有良好安全性和理想ROS响应性的材料依旧缺乏，这是限制ROS响应性药物递送系统成功开发的主要瓶颈。
树形分子可作为一种理想的药物递送材料。树形分子具有规整的结构、精确的分子量、大量的内部空腔和大量的表面基团，目前其已在多个领域具有广泛的应用，如生物医药、生物传感器、催化剂、组织工程等。而肽树形分子作为树形分子的一种，它由天然氨基酸或非天然氨基酸通过肽键连接而成，具有蛋白类似物的特征，有着良好的生物相容性和可降解特性以及水溶性。另外，哑铃型(Bola)两亲性分子是将两个亲水头基用疏水链连接起来，这种特殊的结构使得Bola型分子具有独特的性质，其能形成更稳定的超分子组装结构。Bola型两亲分子可作为一种理想的药物递送载体去构建病理响应性的纳米递送系统。发明人利用Bola型分子和肽树形分子构建出了一系列Bola两亲性肽树形分子，能够增强药物递送系统的稳定性，同时病理响应性能够具有特异性快速释放药物的性能。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供了一系列哑铃(Bola)形状的两亲性树形分子及其通过自组装形成纳米颗粒的方法。
本发明还提供了合成上述Bola两亲性树形分子的方法。
本发明的另一目的是提供一种上述Bola两亲性树形分子作为纳米递送系统在药物方面的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
具有如以下通式(IV)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0003337578510000021
式中，
R1为甲基、甲氧基或卤素基团；
n＝4～12；
X独立的表示为如下两种结构(I)、(II)和(III)
Figure BDA0003337578510000022
其中，
R2、R4或R6分别独立地为C1-5亚烷基基团；
R3、R5或R7分别独立地为共价键、C1-4亚烷基基团或C1-4次烷基基团；
R为氨基、羧基或-NHR8；
R8为叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基、三氟乙酰基、
Figure BDA0003337578510000023
Figure BDA0003337578510000031
在一种优选方案中，R1为甲基、甲氧基、氟、氯或溴，且每个基团分别独立的在苯环上的不同为取代位置；
在一种优选方案中，R1为甲基、甲氧基、氟、氯或溴。
在另一种优选方案中，R1为甲基、甲氧基或氟；
在一种优选方案中，R1在苯环上M基团的对位。
在一种优选方案中，n为4～12的整数。
在一种优选方案中，n为5至12的整数。
在另一种优选方案中，n为4、6、8、9、10、11。
在一种优选方案中，R2、R4或R6分别独立地为C3-5亚烷基基团。
在另一种优选方案中，R3、R5或R7分别独立地为共价键。
在一种优选方案中，R为-NHR8；
在一种优选方案中，R8为叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基、三氟乙酰基、
Figure BDA0003337578510000032
在另一种优选方案中，R8为叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、三氟乙酰基或者
Figure BDA0003337578510000033
Figure BDA0003337578510000034
在一种优选方案中，R8为叔丁氧羰基或
Figure BDA0003337578510000035
Figure BDA0003337578510000036
在一种优选方案中，本发明的化合物具体可选自
Figure BDA0003337578510000041
Figure BDA0003337578510000051
Figure BDA0003337578510000061
Figure BDA0003337578510000071
Figure BDA0003337578510000081
Figure BDA0003337578510000091
Figure BDA0003337578510000101
Figure BDA0003337578510000111
Figure BDA0003337578510000121
Figure BDA0003337578510000131
Figure BDA0003337578510000141
Figure BDA0003337578510000151
本发明化合物的制备方法，其包括步骤(1)(2)和(3)、步骤(1)(2)和(4)或者步骤(1)(2)和(5)。
步骤(1)：
Figure BDA0003337578510000152
在一种优选方案中，步骤(1)的各步反应过程如下：
步骤1)：于反应瓶中依次加入化合物1、叠氮三甲基硅烷、氟化铯、二甲基甲酰胺，30-70℃下搅拌至反应完全。加入乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物2。
步骤2)：于反应瓶中依次加入化合物2、三乙胺及二氯甲烷，0-30℃滴加甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后30-50℃下搅拌至反应完全。后用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物3。
步骤3)：于反应瓶中加入化合物3和二甲基甲酰胺，30-50℃下分批加入硫代醋酸钾，30-50℃下搅拌至反应完全。加入水稀释后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物4。
步骤4)：于反应瓶中加入化合物4及甲醇。在30-50℃下搅拌均匀后缓慢加入氢氧化钠溶液。30-50℃搅拌至反应完全后除去溶剂。用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物5。
步骤5)：于反应瓶中加入化合物6和甲醇，0-20℃滴加氢氧化钠溶液，随后50-80℃下反应1-5h，加入甲醛溶液，随后30-50℃搅拌至反应完全后减压蒸馏除去甲醇，加入醋酸溶液调节pH至3-5。用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物7。
步骤6)：于反应瓶中加入化合物7、咪唑和二甲基甲酰胺以及叔丁基二甲基硅氯的溶液，随后30-50℃下搅拌至反应完全。旋干溶液，使用乙酸乙酯萃取，并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物8。
步骤7)：于反应瓶中加入化合物8、碳酸钾和二甲基甲酰胺以及4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯，30-50℃搅拌至反应完全后，除去溶剂加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物9。
步骤8)：于反应瓶中加入化合物9和对甲苯磺酸一水合物以及甲醇，随后30-50℃下搅拌至反应完全，除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物10。
步骤9)：于反应瓶中加入化合物10和二甲氨基吡啶、三乙胺以及二氯甲烷，0-20℃下滴加甲基丙烯酸酐的溶液，随后30-50℃下搅拌至反应完全，加入水用二氯甲烷萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合11。
步骤10)：于反应瓶中加入化合物11和二甲基苯基磷以及二甲基亚砜，随后加入化合物5的溶液，随后30-50℃下搅拌至反应完全，加入乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合12。
步骤(2)：
Figure BDA0003337578510000171
在一种优选方案中，步骤(2)的各步反应过程如下：
步骤1)：于反应瓶中依次加入Boc-Lys(Boc)-OH、1-羟基苯并三唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，随后加入炔丙胺，30-50℃搅拌至反应完全。旋干溶剂，加入乙酸乙酯萃取，然后分别用饱和碳酸氢钠、稀盐酸以及饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物14。
步骤2)：于反应瓶中加入化合物13，加入二氯甲烷溶解，随后加入三氟乙酸，30-50℃下搅拌至反应完全，旋干反应液，加入乙醚洗涤三次，得到化合物15。
步骤3)：于反应瓶中加入化合物14和含有保护基的氨基酸衍生物(包括但不限于Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯、Boc-Arg(Pbf)-OH)、1-羟基苯并三唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，30-50℃下搅拌至反应完全。除去溶剂，加入乙酸乙酯萃取，然后分别用饱和碳酸氢钠、稀盐酸以及饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物16。
步骤4)：于反应瓶中加入化合物14和Boc-Lys(Boc)-OH、1-羟基苯并三唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，30-50℃下搅拌至反应完全。除去溶剂，加入乙酸乙酯萃取，然后分别用饱和碳酸氢钠、稀盐酸以及饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物17。
步骤5)：于反应瓶中加入化合物17，加入二氯甲烷溶解，随后加入三氟乙酸，30-50℃下搅拌至反应完全，旋干反应液，加入乙醚洗涤三次，得到化合物18。
步骤6)：于反应瓶中加入化合物18和含有保护基的氨基酸衍生物(包括但不限于Boc-L-谷氨酸-1-叔丁酯、Boc-Arg(Pbf)-OH)，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解，30-50℃下搅拌至反应完全。除去溶剂，加入乙酸乙酯萃取，然后分别用饱和碳酸氢钠、稀盐酸以及饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到化合物19。
Bola两亲性树形分子的合成包括步骤(3)、步骤(4)或步骤(5)。
步骤(3)：
Figure BDA0003337578510000181
步骤(4)：
Figure BDA0003337578510000191
步骤(5)：
Figure BDA0003337578510000201
在一种优选方案中，步骤(3)、步骤(4)或步骤(5)反应过程如下：
步骤1)：于反应瓶中依次加入含两个叠氮基团的疏水端化合物12、含炔基的亲水端(化合物16、化合物17或化合物19)、碘化亚铜、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯及二甲基甲酰胺。将体系置于40-70℃下搅拌至反应完全。除去溶剂加入饱和氯化铵溶液后用二氯甲烷萃取，合并有机相并依次用饱和氯化铵溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到含有保护基的氨基酸末端化合物(化合物14、化合物17或化合物20)。
在另一种优选方案中，步骤1)反应过程如下：
于反应瓶中依次加入含两个叠氮基团的疏水端化合物12、含炔基的亲水端(化合物16、化合物17或化合物19)、五水合硫酸铜、抗坏血酸钠及四氢呋喃和水。将体系置于40-70℃下避光搅拌至反应完全。除去溶剂加入饱和氯化铵溶液后用二氯甲烷萃取，合并有机相并依次用饱和氯化铵溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到含有保护基的氨基酸末端化合物(化合物14、化合物17或化合物20)。
步骤2)含有保护基的氨基酸末端化合物(化合物20、化合物22或化合物24)通过保护基的去除反应得到不同的氨基酸末端；其中保护基的去除反应在存在或不存在催化剂条件下进行；催化剂为本领域常见的保护基去除的催化剂，包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氯化氢乙酸乙酯溶液、三氟乙酸、哌啶、氢气钯碳等；
本发明的化合物可以应用在基于病理微环境特异性响应的药物纳米递送系统方面。这里的药物包括化学药物。化学药物为疏水性药物，包括但不限于伊马替尼及其衍生物和类似物、阿霉素及其衍生物和类似物、喜树碱及其衍生物和类似物、紫杉醇及其衍生物和类似物等。它可以制成的制剂，可以根据适合于各个制剂的常规方法配置成内服制剂或外用制剂，包括但不限于粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂、栓剂、无菌注射液等。
本发明还包括一种药物组合物，它包括本发明的上述各化合物。
如无特别说明，本发明中所涉及的各基团分别具有如下含义。
“卤素”，是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
“甲氧基”，是指甲基烷氧基。
“-NH2”，是指氨基基团。
“-N3”，是指叠氮基团。
“炔基”表示具有至少一个碳碳三键的不饱和烃基基团，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“2-5”，是指该基团，此时为炔基，可以含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等，直至包括5个碳原子)。本发明中的炔基可以为C2-8炔基、C2-6炔基、C2-5炔基、C2-4炔基、C2-3炔基等，具体的烯基包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
“亚烷基”表示-烷基-基团，烷基包括直链和支链基团。具体的烷基包括但不限于异丙基、异丁基、2-丙基或叔丁基等。
“烷基”，是指1-30个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团。具体的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
“Boc”，是指叔丁氧羰基基团，其结构为
Figure BDA0003337578510000211
“Pbf”，是指(2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢苯并[b]呋喃)-5-磺酰基基团，其结构为
Figure BDA0003337578510000212
“药学上可接受的盐”是包含通式(IV)的化合物与有机酸或无机酸形成的盐，表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
(1)与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸例如(但不限于)乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明的化合物可以作为基于病理微环境特异性响应的纳米递送系统，其在水溶液中具有良好的溶解性，能与药物在水溶液中自组装形成稳定的纳米复合物，并能有效将负载的药物递送至疾病部位，而且能够在相应病理刺激下响应性解组装达到精准释药的目的，可使药物大限度释放在病灶部位，是一种新型的纳米递送载体，具有潜在的临床应用前景。
附图说明
图1Bola两亲性树形分子ROS响应的1H-NMR谱图；
图2Bola两亲性树形分子的临界聚集浓度图；
图3Bola两亲性树形分子纳米粒子粒径图；
图4Bola两亲性树形分子载药系统的ROS响应测试图；
图5Bola两亲性树形分子载药系统体外抗肿瘤活性图
具体实施方式
通过以下实施例对本发明的检测方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
A、分子合成部分实施例：
实施例1：化合物ArBE C6 KK2的制备
Figure BDA0003337578510000221
Figure BDA0003337578510000231
1.1 HO-C6-N3的制备
取6-氯己醇于反应瓶，加入叠氮三甲基硅烷和氟化铯，加入二甲基甲酰胺溶解，60-80℃下反应，薄层色谱监测反应结束。除去溶剂，用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到浅黄色油状粗品。柱层析分离，旋干得无色油状液体HO-C6-N3(1270mg，89％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.59(t,J＝6.5Hz,2H),3.24(t,J＝6.9Hz,2H),2.11(s,1H),1.69–1.46(m,4H),1.44–1.27(m,4H).
1.2 MsO-C6-N3的制备
取HO-C6-N3于反应瓶，加入二氯甲烷溶解，加入三乙胺，加入甲磺酰氯，30-50℃下继续反应，薄层色谱监测反应结束。加入水稀释反应液，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到纯品(1106mg，100％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.22(t,J＝6.4Hz,2H),3.28(t,J＝6.8Hz,2H),3.01(s,3H),1.83–1.69(m,2H),1.66–1.55(m,2H),1.51–1.35(m,4H).
1.3 AcS-C6-N3的制备
取MsO-C6-N3于反应瓶，加入二甲基甲酰胺溶解，加入硫代乙酸钾，30-50℃下反应，薄层色谱监测反应结束。加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。柱层析分离，旋干得纯品(332mg，88.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H),2.32(s,3H),1.63-1.57(m,4H),1.38(dd,J＝8.9,5.3Hz,4H).
1.4 HS-C6-N3的制备
取AcS-C6-N3于反应瓶，加入甲醇混合均匀，滴加氢氧化钠溶液，30-50℃下反应，薄层色谱监测反应结束。旋干甲醇，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干，得到淡黄色油状液体，直接进行下一步反应。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.25(t,J＝6.8Hz,2H),2.69–2.61(m,1H),2.51(q,J＝7.3Hz,2H),1.70–1.51(m,4H),1.46–1.28(m,4H).
1.5 ArBE 1-1的制备
取4-氟苯酚于反应瓶，用甲醇溶解，加入氢氧化钠与甲醛，30-50℃下反应。薄层色谱监测反应结束，用醋酸溶液将反应液pH调至3-5，旋干反应液，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，后用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，柱层析纯化，得纯品ArBE 1-1(240mg，70％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.39(s,1H),6.95(d,J＝9.4Hz,2H),5.27(t,J＝5.4Hz,2H),4.52(d,J＝5.3Hz,4H).
1.6 ArBE 1-2的制备
取ArBE 1-1、咪唑于反应瓶，加入二甲基甲酰胺溶解，滴加叔丁基二甲基硅氯的二甲基甲酰胺溶液。随后30-50℃下反应，薄层色谱监测反应结束。反应液加乙醚，用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，柱层析分离，得纯品ArBE 1-2(258mg，81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,2H),4.81(s,4H),1.57(s,4H),0.97–0.92(m,18H),0.15–0.10(m,12H).
1.7 ArBE 1-3的制备
取碳酸钾、ArBE 1-2于反应瓶，滴加4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯的二甲基甲酰胺溶液。30-50℃下反应，薄层色谱监测反应结束。反应液加乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。柱层析分离，得纯品ArBE 1-3(474mg，77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝9.2Hz,2H),4.83(s,2H),4.67(s,4H),1.36(s,12H),0.91(s,18H),0.06(s,12H).
1.8 ArBE 1-4的制备
取ArBE 1-3于反应瓶，加入甲醇溶解，随后加入对甲苯磺酸一水合物的甲醇溶液。30-50℃下反应，薄层色谱监测反应结束。旋干反应液，柱层析分离，得纯品ArBE 1-4(140mg，78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H),4.89(s,2H),4.65(s,4H),1.35(s,12H).
1.9 ArBE 1-5的制备
取ArBE-1-4、二甲氨基吡啶于反应瓶，加入二氯甲烷溶解，加入三乙胺混合均匀，滴加甲基丙烯酸酐的二氯甲烷溶液，随后30-50℃下反应，薄层色谱监测反应结束。用二氯甲烷萃取，随后用饱和食盐水洗一次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品。柱层析分离，得纯品ArBE 1-5(435mg，83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.9Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),6.15(s,2H),5.67–5.56(m,2H),5.23(s,4H),4.98(s,2H),1.35(s,12H).
1.10 ArBE C6-1的制备
取ArBE-2-4于反应瓶，抽换气三次，加入溶剂溶解，然后加入二甲基苯基磷，随后加入HS-C6-N3的溶液，室温下反应，薄层色谱监测反应结束。反应液加入二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到粗品。柱层析分离，得纯品ArBEC6-1(328mg，78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),5.18(s,4H),4.94(s,2H),3.24(t,J＝6.9Hz,4H),2.77(d,J＝7.1Hz,4H),2.58(d,J＝6.2Hz,2H),2.49(t,J＝7.3Hz,4H),1.65–1.49(m,8H),1.44–1.29(m,20H),1.25(d,J＝4.9Hz,6H).
1.11 Alkyl K-0的制备
于反应瓶中依次加入Boc-Lys(Boc)-OH、1-羟基苯并三唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，加入N,N-二甲基甲酰胺混合均匀，随后加入炔丙胺，室温下搅拌至反应完全。旋干反应液，加入乙酸乙酯萃取，然后分别用饱和碳酸氢钠、稀盐酸以及饱和食盐水洗涤，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，剩余物通过硅胶柱层析分离，得到白色固体(790mg，85％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.54(br,1H),5.14(br,1H),4.62(br,1H),4.20–3.94(m,3H),3.13(q,J＝5.9Hz,2H),2.24(t,J＝2.4Hz,1H),1.95–1.75(m,1H),1.66–1.30(m,22H).
1.12 Alkyl K的制备
取Alkyl K-0于反应瓶，加入二氯甲烷混合均匀，随后加入三氟乙酸，室温下搅拌至反应完全，旋干反应液，加入乙醚洗涤，得纯品Alkyl K(880mg，100％)。
1H NMR(300MHz,D2O)δ4.11–3.80(m,3H),2.92(t,J＝7.7Hz,2H),2.57(t,J＝2.5Hz,1H),1.90-1.77(m,2H),1.68–1.53(m,2H),1.44–1.31(m,2H).
1.13 Alkyl KK2-0的制备
参考实施例1中1.11的制备方法，得到纯品Alkyl KK2-0(750mg，81％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.35(t,J＝5.4Hz,1H),7.74(q,J＝6.1,5.6Hz,2H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),6.82–6.32(m,3H),4.21(d,J＝6.2Hz,1H),3.95–3.72(m,4H),3.10(t,J＝2.5Hz,1H),3.06–2.77(m,6H),1.64–1.10(m,54H).
1.14 ArBE C6 KK2-0的制备
取ArBE C6-1、抗坏血酸钠以及五水合硫酸铜于反应瓶，加入四氢呋喃混合均匀，随后加入Alkyl KK2-0的四氢呋喃溶液，加入水，30-60℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应结束。旋干反应液，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品，柱层析纯化，得纯品ArBE C6 KK2-0(80mg，66％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)7.83(s,2H),7.79–7.65(d,2H),7.44(d,J＝16.9,8.1Hz,2H),7.26(d,J＝9.0Hz,2H),5.15(s,4H),4.93(s,2H),4.25(d,J＝19.8Hz,10H),3.83(m,4H),3.09–2.55(m,18H),2.43(t,J＝7.0Hz,4H),1.84–1.04(m,142H).
1.15 ArBE C6 KK2的制备
取ArBE C6 KK2-0于反应瓶，加入乙酸乙酯溶解，随后加入氯化氢乙酸乙酯溶液，室温下反应，薄层色谱监测反应结束。旋干反应液，加入乙醚洗涤，反复三次，得到粗品。透析，冻干，得到白色固体ArBE C6 KK2(55mg，85％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD＝1/1)δ7.79(s,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),5.20(s,4H),4.97(s,2H),4.51–4.28(m,12H),4.12(t,J＝6.6Hz,2H),4.02(t,J＝6.7Hz,2H),3.33–3.15(m,4H),3.06–2.93(m,8H),2.85–2.71(m,4H),2.62(h,J＝6.4Hz,2H),2.50(t,J＝7.1Hz,4H),2.02–1.17(m,60H).
实施例2：化合物ArBE C6 KE2的制备
Figure BDA0003337578510000271
Figure BDA0003337578510000281
1.1 HO-C6-N3的制备
与实施例1中的1.1相同。
1.2 MsO-C6-N3的制备
与实施例1中的1.2相同。
1.3 AcS-C6-N3的制备
与实施例1中的1.3相同。
1.4 HS-C6-N3的制备
与实施例1中的1.4相同。
1.5 ArBE 1-1的制备
与实施例1中的1.5相同。
1.6 ArBE 1-2的制备
与实施例1中的1.6相同。
1.7 ArBE 1-3的制备
与实施例1中的1.7相同。
1.8 ArBE 1-4的制备
与实施例1中的1.8相同。
1.9 ArBE 1-5的制备
与实施例1中的1.9相同。
1.10 ArBE C6-1的制备
与实施例1中的1.10相同。
1.11 Alkyl K-0的制备
与实施例1中的1.11相同。
1.12 Alkyl K的制备
与实施例1中的1.12相同。
1.13 Alkyl KE2-0的制备
参考实施例1中1.11的制备方法，得到纯品Alkyl KE2-0(750mg，81％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.35–4.25(m,1H),4.07–3.88(m,4H),3.27–3.13(m,2H),2.60(t,J＝2.6Hz,1H),2.43–2.23(m,4H),2.18–2.05(m,2H),1.96–1.61(m,4H),1.59–1.33(m,42H).
1.14 ArBE C6 KE2-0的制备
参考实施例1中1.14的制备方法，得到纯品ArBE C6 KE2-0(90mg，82％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.83(s,2H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),5.26–5.10(m,4H),5.00(d,J＝5.3Hz,2H),4.44(s,4H),4.34(t,J＝7.1Hz,4H),4.24(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),3.94(d,J＝6.8Hz,4H),3.21–3.08(m,4H),2.83–2.58(m,6H),2.45(t,J＝7.1Hz,4H),2.35(t,J＝7.5Hz,4H),2.26(t,J＝7.6Hz,4H),2.13–1.99(m,4H),1.91–1.60(m,8H),1.56–1.16(m,110H).
1.15 ArBE C6 KE2的制备
取ArBE C6 KE2-0于反应瓶，加入二氯甲烷溶解，随后加入三氟乙酸，室温下反应完全后。旋干反应液，得到淡黄色固体，加入乙醚洗涤，得到粗品。透析，冻干，得到纯品ArBEC6 KE2(42mg，92％)。
1H NMR(300MHz,D2O)δ7.85–7.58(m,4H),7.47–7.12(m,2H),6.96(br,2H),5.66(br,2H),5.19(br,4H),4.67–4.03(m,10H),3.76–3.60(m,4H),3.47–2.92(m,8H),2.76–2.52(m,4H),2.50–2.20(m,10H),2.15–1.91(m,8H),1.86–0.84(m,46H).
实施例3：化合物ArBE C6 KR2的制备
Figure BDA0003337578510000301
Figure BDA0003337578510000311
1.1 HO-C6-N3的制备
与实施例1中的1.1相同。
1.2 MsO-C6-N3的制备
与实施例1中的1.2相同。
1.3 AcS-C6-N3的制备
与实施例1中的1.3相同。
1.4 HS-C6-N3的制备
与实施例1中的1.4相同。
1.5 ArBE 1-1的制备
与实施例1中的1.5相同。
1.6 ArBE 1-2的制备
与实施例1中的1.6相同。
1.7 ArBE 1-3的制备
与实施例1中的1.7相同。
1.8 ArBE 1-4的制备
与实施例1中的1.8相同。
1.9 ArBE 1-5的制备
与实施例1中的1.9相同。
1.10 ArBE C6-1的制备
与实施例1中的1.10相同。
1.11 Alkyl K-0的制备
与实施例1中的1.11相同。
1.12 Alkyl K的制备
与实施例1中的1.12相同。
1.13 Alkyl KR2-0的制备
参考实施例1中1.11的制备方法，得到纯品Alkyl KR2-0(670mg，83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.26–4.16(m,1H),3.92–3.77(m,4H),3.10(t,J＝2.5Hz,1H),3.06–2.89(m,8H),2.54–2.45(m,16H),2.01(s,6H),1.65–1.09(m,44H).
1.14 ArBE C6 KR2-0的制备
参考实施例1中1.14的制备方法，得到纯品ArBE C6 KR2-0(76mg，80％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD/CDCl3＝2/1)δ7.95(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,3H),7.67(d,J＝13.3Hz,4H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H),5.17(d,J＝2.9Hz,4H),4.95(s,2H),4.30(t,J＝7.3Hz,6H),4.05(s,5H),3.61(d,J＝2.7Hz,1H),3.37(s,78H),3.28–3.06(m,12H),3.01–2.86(m,12H),2.85–2.67(m,4H),2.64–2.42(m,28H),2.07(s,12H),1.93–1.14(m,122H).
1.15 ArBE C6 KR2的制备
参考实施例1中1.15的制备方法，得到纯品ArBE C6 KR2(48mg，86％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.00–6.77(m,8H),5.22–4.94(m,5H),4.59–4.07(m,13H),4.02–3.79(m,6H),3.29–2.94(m,22H),2.85–2.11(m,13H),1.98–0.85(m,87H).
实施例4：化合物ArBE C6 K(AE)2的制备
Figure BDA0003337578510000321
Figure BDA0003337578510000331
Figure BDA0003337578510000341
1.1 HO-C6-N3的制备
与实施例1中的1.1相同。
1.2 MsO-C6-N3的制备
与实施例1中的1.2相同。
1.3 AcS-C6-N3的制备
与实施例1中的1.3相同。
1.4 HS-C6-N3的制备
与实施例1中的1.4相同。
1.5 ArBE 1-1的制备
与实施例1中的1.5相同。
1.6 ArBE 1-2的制备
与实施例1中的1.6相同。
1.7 ArBE 1-3的制备
与实施例1中的1.7相同。
1.8 ArBE 1-4的制备
与实施例1中的1.8相同。
1.9 ArBE 1-5的制备
与实施例1中的1.9相同。
1.10 ArBE C6-1的制备
与实施例1中的1.10相同。
1.11 Alkyl K-0的制备
与实施例1中的1.11相同。
1.12 Alkyl K的制备
与实施例1中的1.12相同。
1.13 Alkyl K(AE)2-0的制备
参考实施例1中1.11的制备方法，得到纯品Alkyl K(AE)2-0(480mg，75％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.35–4.13(m,3H),4.05–3.81(m,4H),3.20(d,J＝8.5Hz,2H),2.61–2.56(m,1H),2.35(t,J＝7.4Hz,3H),2.19–1.98(m,2H),1.96–1.59(m,8H),1.59–1.21(m,36H),1.01–0.90(m,6H).
1.14 ArBE C6 K(AE)2-0的制备
参考实施例1中1.14的制备方法，得到纯品ArBE C6 K(AE)2-0(95mg，80％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝3.8Hz,2H),7.71(d,J＝7.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),5.26–5.12(m,4H),5.00(d,J＝5.2Hz,2H),4.43(s,4H),4.39–4.10(m,10H),3.96(dd,J＝9.4,4.8Hz,4H),3.17(br,4H),2.81–2.70(m,4H),2.66–2.56(m,2H),2.49–2.31(m,10H),2.06(br,4H),1.95–1.57(m,20H),1.59–1.13(m,102H),1.05–0.85(m,12H).
1.15 ArBE C6 K(AE)2的制备
参考实施例2中1.15的制备方法，得到纯品ArBE C6 K(AE)2(44mg，92％)。
1H NMR(300MHz,D2O)δ7.95–7.65(m,4H),7.58–7.20(m,2H),7.16–6.87(m,2H),5.75(br,2H),5.12(br,4H),4.76–3.89(m,18H),3.63–2.95(m,8H),2.90–2.05(m,22H),1.97–1.02(m,54H),1.01–0.74(m,12H).
实施例5：化合物ArBE C6 KK2K4的制备
Figure BDA0003337578510000361
Figure BDA0003337578510000371
1.1 HO-C6-N3的制备
与实施例1中的1.1相同。
1.2 MsO-C6-N3的制备
与实施例1中的1.2相同。
1.3 AcS-C6-N3的制备
与实施例1中的1.3相同。
1.4 HS-C6-N3的制备
与实施例1中的1.4相同。
1.5 ArBE 1-1的制备
与实施例1中的1.5相同。
1.6 ArBE 1-2的制备
与实施例1中的1.6相同。
1.7 ArBE 1-3的制备
与实施例1中的1.7相同。
1.8 ArBE 1-4的制备
与实施例1中的1.8相同。
1.9 ArBE 1-5的制备
与实施例1中的1.9相同。
1.10 ArBE C6-1的制备
与实施例1中的1.10相同。
1.11 Alkyl K-0的制备
与实施例1中的1.11相同。
1.12 Alkyl K的制备
与实施例1中的1.12相同。
1.13 Alkyl KK2-0的制备
与实施例1中的1.13相同。
1.14 Alkyl KK2的制备
参考实施例1中1.12的制备方法，得到白色固体(280mg，100％)。
1H NMR(300MHz,D2O)δ4.13(t,J＝7.3Hz,1H),3.95–3.74(m,4H),3.10(t,J＝7.2Hz,2H),2.95–2.79(m,4H),2.49(t,J＝2.5Hz,1H),1.86–1.71(m,4H),1.71–1.49(m,6H),1.49–1.12(m,8H).
1.15 Alkyl KK2K4-0的制备
参考实施例1中1.11的制备方法，得到白色固体(480mg，77％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.34(br,1H),7.98–7.85(m,2H),7.81–7.61(m,4H),6.97–6.86(m,2H),6.83–6.67(m,5H),4.28–4.11(m,3H),3.95–3.70(m,6H),3.09(t,J＝2.5Hz,1H),3.07–2.75(m,14H),1.69–0.99(m,114H).
1.16 ArBE C6 KK2K4-0的制备
取ArBE C6-1、碘化亚铜于反应瓶，加入二甲基甲酰胺混合均匀，随后加入Alkyl-KK2K4-0的二甲基甲酰胺溶液，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，30-70℃下搅拌反应，薄层色谱监测反应结束。旋干反应液，加入饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化铵和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。柱层析分离，得纯品ArBE C6 KK2K4-0(150mg，73％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ7.85(s,2H),7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.9Hz,2H),5.15(s,4H),4.93(s,2H),4.37–4.12(m,14H),3.94-3.61(m,8H),3.10–2.79(m,28H),2.79–2.37(m,10H),1.74-1.09(m,262H).
1.17 ArBE C6 KK2K4的制备
取ArBE C6 KK2K4-0于反应瓶，加入二氯甲烷溶解，随后加入氯化氢乙酸乙酯溶液溶液，反应完全后。旋干反应液，得到淡黄色固体，加入乙醚洗涤，得到淡黄色固体。透析冻干，得到纯品ArBE C6 KK2K4(60mg，89％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD＝1/1)δ7.86(s,2H),7.45(d,J＝7.6Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),5.20(s,4H),4.97(s,2H),4.50–4.26(m,14H),3.85-3.73(m,8H),3.31–3.09(m,12H),3.09–2.89(m,16H),2.89–2.56(m,8H),2.50(t,J＝7.1Hz,4H),2.13–0.96(m,118H).
实施例6：化合物ArBE C6 KK2E4的制备
Figure BDA0003337578510000391
Figure BDA0003337578510000401
1.1 HO-C6-N3的制备
与实施例1中的1.1相同。
1.2 MsO-C6-N3的制备
与实施例1中的1.2相同。
1.3 AcS-C6-N3的制备
与实施例1中的1.3相同。
1.4 HS-C6-N3的制备
与实施例1中的1.4相同。
1.5 ArBE 1-1的制备
与实施例1中的1.5相同。
1.6 ArBE 1-2的制备
与实施例1中的1.6相同。
1.7 ArBE 1-3的制备
与实施例1中的1.7相同。
1.8 ArBE 1-4的制备
与实施例1中的1.8相同。
1.9 ArBE 1-5的制备
与实施例1中的1.9相同。
1.10 ArBE C6-1的制备
与实施例1中的1.10相同。
1.11 Alkyl K-0的制备
与实施例1中的1.11相同。
1.12 Alkyl K的制备
与实施例1中的1.12相同。
1.13 Alkyl KK2-0的制备
与实施例1中的1.13相同。
1.14 Alkyl KK2的制备
与实施例4中的1.14相同。
1.15 Alkyl KK2E4-0的制备
参考实施例4中1.15的制备方法，得到白色固体(480mg，77％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ8.40–8.20(m,1H),8.00–7.81(m,4H),7.76(s,2H),7.81–7.68(m,3H),4.33–4.04(s,3H),3.91–3.62(m,6H),3.12–2.87(m,7H),2.28–2.04(m,8H),1.96–1.07(m,100H)..
1.16 ArBE C6 KK2E4-0的制备
参考实施例4中1.16的制备方法，得到纯品ArBE C6 KK2E4-0(120mg，61％)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ7.86(s,2H),7.71(d,J＝7.7Hz,2H),7.43(d,J＝7.6Hz,2H),7.26(d,J＝8.9Hz,2H),5.16(s,4H),4.93(s,2H),4.32–4.12(m,18H),3.80–3.69(m,8H),3.04–2.90(m,12H),2.78–2.35(m,10H),2.24–2.05(m,16H),1.94–1.10(m,224H).
1.17 ArBE C6 KK2E4的制备
参考实施例2中1.15的制备方法，得到纯品ArBE C6 KK2E4(60mg，89％)。
11H NMR(300MHz,D2O)δ7.92–7.66(m,4H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,2H),5.74(s,2H),5.23-5.01(m,4H),4.54–4.07(m,16H),3.75–3.71(m,8H),3.37–2.28(m,12H),2.13–2.03(m,26H),1.95–0.76(m,80H).
实施例7：化合物ArBE C8 KE2的制备
Figure BDA0003337578510000421
Figure BDA0003337578510000431
1.1 HO-C8-N3的制备
参照实施例1中的1.1的制备方法，得到纯品(650mg，92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.64(t,J＝6.6Hz,2H),3.25(t,J＝6.9Hz,2H),1.73–1.46(m,4H),1.46–1.17(m,8H).
1.2 MsO-C8-N3的制备
参照实施例1中的1.2的制备方法，得到纯品(580mg，98％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.32(t,J＝6.3Hz,2H),3.31(t,J＝6.7Hz,2H),3.15(s,3H),1.81–1.71(m,2H),1.67–1.57(m,2H),1.58–1.32(m,8H).
1.3 AcS-C8-N3的制备
参照实施例1中的1.3的制备方法，得到纯品(780mg，88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.27(t,J＝6.9Hz,2H),2.88(t,J＝6Hz,2H),2.34(s,3H),1.70–1.52(m,4H),1.52(d,J＝9.7Hz,8H).
1.4 HS-C8-N3的制备
参照实施例1中的1.4的制备方法，得到纯品(320mg，96％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.27(t,J＝6.9Hz,2H),2.55(t,J＝7.4Hz,2H),1.68-1.60(m,4H),1.51–1.26(m,8H).
1.5 ArBE 1-1的制备
与实施例1中的1.5相同。
1.6 ArBE 1-2的制备
与实施例1中的1.6相同。
1.7 ArBE 1-3的制备
与实施例1中的1.7相同。
1.8 ArBE 1-4的制备
与实施例1中的1.8相同。
1.9 ArBE 1-5的制备
与实施例1中的1.9相同。
1.10 ArBE C8-1的制备
参照实施例1中的1.10的制备方法，得到纯品。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87–7.80(m,2H),7.47–7.40(m,2H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),5.18(s,4H),4.94(s,2H),3.25(t,J＝6.9Hz,4H),2.88–2.66(m,4H),2.58(m,2H),2.52–2.43(m,4H),1.68–1.46(m,8H),1.41–1.21(m,34H).
1.11 Alkyl K-0的制备
与实施例1中的1.11相同。
1.12 Alkyl K的制备
与实施例1中的1.12相同。
1.13 Alkyl KE2-0的制备
与实施例2中的1.13相同。
1.14 ArBE C8 KE2-0的制备
参考实施例1中1.14的制备方法，得到纯品ArBE C8 KE2-0(79mg，84％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.84(s,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),5.23–5.02(m,4H),5.01(d,J＝5.3Hz,2H),4.34(s,4H),4.24(t,J＝7.1Hz,4H),4.25(dd,J＝8.5,5.5Hz,2H),3.91(d,J＝6.8Hz,4H),3.19–3.06(m,4H),2.82–2.57(m,6H),2.47(t,J＝7.1Hz,4H),2.36(t,J＝7.5Hz,4H),2.25(t,J＝7.6Hz,4H),2.14–1.93(m,4H),1.97–1.58(m,16H),1.71–1.14(m,110H).
1.15 ArBE C8 KE2的制备
参考实施例2中1.15的制备方法，得到纯品ArBE C8 KE2(82mg，82％)。
1H NMR(300MHz,D2O)δ7.82–7.57(m,4H),7.51–7.11(m,2H),6.99(br,2H),5.58(br,2H),5.21(br,4H),4.61–4.04(m,10H),3.87–3.54(m,4H),3.45–2.87(m,8H),2.69–2.47(m,4H),2.49–2.180(m,10H),2.12–1.90(m,16H),1.84–0.83(m,46H).
实施例8：化合物ArBE C11 KK2的制备
Figure BDA0003337578510000451
Figure BDA0003337578510000461
1.1 HO-C11-N3的制备
参照实施例1中的1.1的制备方法，得到纯品(580mg，95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.69(t,J＝6.7Hz,2H),3.29(t,J＝6.9Hz,2H),1.76–1.43(m,4H),1.41–1.17(m,14H).
1.2 MsO-C11-N3的制备
参照实施例1中的1.2的制备方法，得到纯品(670mg，100％)。
H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.36(t,J＝6.8Hz,2H),3.17(s,3H),1.85–1.75(m,2H),1.69–1.57(m,2H),1.60–1.34(m,14H).
1.3 AcS-C11-N3的制备
参照实施例1中的1.3的制备方法，得纯品AcS-C11-N3(211mg,76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.25(t,J＝7.0Hz,2H),2.93–2.77(m,2H),2.32(s,3H),1.69–1.44(m,4H),1.42–1.13(m,14H).
1.4 HS-C11-N3的制备
参照实施例1中的1.4的制备方法，旋干得纯品HS-C11-N3(130mg，93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.29(t,J＝6.8Hz,2H),2.68–2.42(m,2H),2.59(q,J＝7.3Hz,2H),1.64-1.57(m,4H),1.69–1.25(m,14H).
1.5 ArBE 1-1的制备
与实施例1中的1.5相同。
1.6 ArBE 1-2的制备
与实施例1中的1.6相同。
1.7 ArBE 1-3的制备
与实施例1中的1.7相同。
1.8 ArBE 1-4的制备
与实施例1中的1.8相同。
1.9 ArBE 1-5的制备
与实施例1中的1.9相同。
1.10 ArBE C11-1的制备
参照实施例1中的1.14的制备方法，得到纯品ArBE C11-1(132mg，74％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91–7.81(m,2H),7.51–7.41(m,2H),7.17–7.08(m,2H),5.20(s,4H),4.97(d,J＝5.3Hz,2H),3.27(t,J＝6.9Hz,4H),2.91–2.68(m,4H),2.65–2.55(m,2H),2.55–2.45(m,4H),1.67–1.48(m,8H),1.46–1.16(m,46H).
1.11 Alkyl K-0的制备
与实施例1中的1.11相同。
1.12 Alkyl K的制备
与实施例1中的1.12相同。
1.13 Alkyl KK2-0的制备
与实施例1中的1.13相同。
1.14 ArBE C11 KK2-0的制备
参照实施例1中的1.11的制备方法，得到纯品ArBE C11-KK2-0(135mg，81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.83(s,2H),7.79–7.65(m,2H),7.43(d,J＝16.9,8.1Hz,2H),7.24(d,J＝9.0Hz,2H),5.23(s,4H),4.96(s,2H),4.68–4.37(m,10H),3.92-3.83(m,4H),3.09–2.55(m,18H),2.43(t,J＝7.0Hz,28H),1.84–1.04(m,142H).
1.15 ArBE C11 KK2的制备
参照实施例1中的1.12的制备方法，得到纯品ArBE C11-KK2(89mg，76％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD/CDCl3＝1/1)δ7.80(s,2H),7.65(d,J＝7.3Hz,1H),7.45(d,JJ＝8.6Hz,2H),5.24–5.13(m,4H),4.96(s,2H),4.44(s,4H),4.41–3.28(m,6H),4.08–3.92(m,4H),3.30–3.15(m,4H),3.04–2.91(m,8H),2.77(m,7.2Hz,4H),2.66–2.55(m,2H),2.54–2.42(m,4H),1.98–1.67(m,26H),1.63–1.43(m,22H),1.39–1.14(m,36H).
B、理化性质表征部分：
实施例9、Bola两亲性类树形分子的活性氧(ROS)响应性能的核磁氢谱表征
两亲性类树形分子的ROS响应性能通过核磁氢谱进行表征。首先配置化合物浓度为500～2000μM的溶液，将样品置于核磁管中，使用核磁检测。然后在样品中加入H2O2溶液，孵育后再次核磁检测。
结果表明，加入H2O2溶液后，化合物ArBE C6 KK2的芳环上的H信号发生变化，最后发生完全转变，说明该类化合物能在ROS条件下响应性断裂(附图1)。
实施例10、Bola两亲性类树形分子的活性氧(ROS)响应性能的质谱表征
两亲性类树形分子的ROS响应性能通过质谱进行表征。首先配置两份化合物浓度为500～2000μM的溶液。一份直接质谱检测；另一份在样品瓶中加入H2O2溶液，孵育后再次使用质谱检测。
实施例11、Bola两亲性类树形分子的临界聚集浓度的测定
两亲性类树形分子的临界聚集浓度通过芘荧光探针光谱法进行测定。首先，配制不同浓度的两亲性树形分子的水溶液，加入芘的丙酮溶液，将上述溶液超声后静置。通过荧光分光光度计测定荧光发射光谱，计算373nm和384nm的荧光强度对比值(I373/I384)，绘制临界聚集浓度的曲线，计算两亲性树形分子的临界聚集浓度。
结果表明，该类两亲性树形分子均具有一定的临界聚集浓度值，说明该类两亲性树形分子能在水溶液中自组装形成纳米粒，具有用于药物递送的潜力(附图2)。
实施例12、Bola两亲性类树形分子形成纳米粒子的粒径和形态研究
使用薄膜分散法制备ArBE C6 KK2、ArBE C6 KK2K4、ArBE C6 KK2E4的空白纳米制剂。将2.0～5.0mg材料溶解在1.0-3.0mL混合溶剂(氯仿:甲醇)中，通过真空旋转蒸发除去溶剂以形成干膜。然后加入1.0～3.0mL超纯水，在30-50℃超声下水合30～60分钟。通过聚碳酸酯膜过滤。ArBE C6 KK2、ArBE C6 KK2K4、ArBE C6 KK2E4的纳米制剂的粒径大小及分布通过动态光散射粒度仪测定(附图3)。同时使用电位仪测定纳米制剂的zeta电位。另外使用透射电子显微镜(TEM)表征ArBE C6 KK2、ArBE C6 KK2K4、ArBE C6 KK2E4纳米制剂的形态大小。将2.0～6.0μL纳米制剂滴加在铜网上并风干，滴加2.0～6.0μL 30％醋酸双氧铀染色，然后通过TEM观察。
C、作为药物载体活性测试实例
本实验采用两亲性树形分子构建纳米载药系统，其中负载的药物为疏水性的药物，疏水性药物可以是阿霉素及其衍生物、伊马替尼及其衍生物、喜树碱及其衍生物等。本实验采用的模型药物为疏水性药物伊马替尼。
实施例13、载有伊马替尼组装体纳米颗粒的制备
采用薄膜分散法制备了负载伊马替尼的纳米颗粒。伊马替尼和材料溶于混合溶剂中(氯仿:甲醇)，用真空旋转仪蒸发除去溶剂，形成干膜，随后用PBS或者超纯水水合，4℃静置4h。未包封的伊马替尼是通过0.45μm微孔膜过滤除去。
载药量和药物包封率计算如下：
载药量(％)＝Wt/Ws×100％
封装效率(％)＝Wt/Wo×100％：
Wt表示加载到纳米颗粒中的伊马替尼的量；Wo表示加入伊马替尼的初始量；Ws表示冻干后纳米颗粒的量。
结果表明，Bola两亲性树形分子载药体系的载药量为30％以上，表明该类两亲性树形分子具有较好的药物包载能力，能有效地用于药物的递送(附表1)。
表1 Bola两亲性树形分子载药纳米颗粒的包封率及载药量
Figure BDA0003337578510000491
实施例14、活性氧(ROS)响应性药物释放
使用尼罗红作为模型药物来研究载体的ROS响应性。向0.5-2.0mL的ArBE化合物PBS溶液(50～300μM)中加入3.5～6.0μL尼罗红乙醇溶液(1.5～3.5mM)，室温下超声10～30min，并静置过夜。向酶标板中每孔加入100-300μL的ArBE化合物-尼罗红溶液，再向其中加入50～100μL的不同浓度H2O2的PBS溶液，。通过使用多模式酶标仪(Cytation5,BioTek,Vermont,US)在不同时间点(0min、1min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h)测量尼罗红荧光的变化来研究载体的响应性情况。
结果表明：该Bola两亲性载药系统在ROS条件下能响应性释放药物，在H2O2的浓度为1mM的条件下即能出现药物释放，说明该类Bola两亲性树形分子具有ROS响应性，能在肿瘤微环境高ROS水平下特异性响应并释放药物，这是目前该领域的研究中所欠缺的(附图4)。
实施例15、载有伊马替尼纳米组装体的体外抗癌活性测定
使用CCK-8方法评估游离药物Imatinib和ArBE/Imatinib载药颗粒对人慢性髓系白血病细胞(K562)以及人急性骨髓性白血病细胞(KG1)的抗增殖活性。其中，本实验选用ArBE C6 KK2和ArBE C6 KK2K4作为纳米载体。将慢性粒细胞白血病细胞K562调整细胞悬液浓度为2×105/mL，急性髓性白血病细胞KG1调整细胞悬液浓度为4×105/mL。用完全培养基配制一系列浓度从0.001到50μM的伊马替尼和制剂溶液。取150μL细胞悬液和150μL含药培基混合，取100μL加入96孔板，设置3个副孔。在37℃培养箱中培养24h后，每孔加入10μL CCK-8试剂，37℃孵育4h后，使用酶标仪检测490nm吸光度。
结果表明：与游离的Imatinib相比，ArBE C6 KK2/Imatinib、ArBE C6 KK2K4/Imatinib载药系统能够有效抑制K562细胞的增殖。对KG1细胞，ArBE C6 KK2K4/Imatinib能够有效的提高KG1对Imatinib的敏感性。说明该系列ArBE Bola两亲性树形分子载体能有效递送药物至肿瘤细胞达到抗肿瘤效果，表明该类ArBE Bola两亲性树形分子在药物递送方面具有良好的应用前景(附图5)。
实施例16、Bola两亲性类树形分子用于化学药物递送的制剂
步骤1)准确称量疏水性药物和两亲性树形分子(其中树形分子与药物的质量比为1:0.2～1:2.0)，将两者完全溶解于氯仿与甲醇的混合溶剂中；
步骤2)真空旋转蒸发除去溶剂，在瓶壁上以形成均匀的薄膜；
步骤3)然后加入1.0～3.0mL生理盐水，在超声仪中超声水合；
步骤4)通过0.22μm聚碳酸酯膜过滤除去未负载的药物，得到澄清透明的无菌注射液；
步骤5)将步骤4中的溶液冻干，得到冻干粉形式。

Claims (9)

1.具有如以下通式(IV)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003337578500000011
式中，
R1为甲基、甲氧基或卤素基团；
n＝4～12；
X独立的表示为如下两种结构(I)、(II)和(III)
Figure FDA0003337578500000012
其中，
R2、R4或R6分别独立地为C1-5亚烷基基团；
R3、R5或R7分别独立地为共价键、C1-4亚烷基基团；
R为氨基、羧基或-NHR8；
R8为叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基、三氟乙酰基、
Figure FDA0003337578500000013
Figure FDA0003337578500000014
Figure FDA0003337578500000021
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基、甲氧基、氟、氯或溴。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n为5至12的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2、R4或R6分别独立地为C3-5亚烷基基团。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3、R5或R7分别独立地为共价键。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物选自
Figure FDA0003337578500000022
Figure FDA0003337578500000031
Figure FDA0003337578500000041
Figure FDA0003337578500000051
Figure FDA0003337578500000061
Figure FDA0003337578500000071
Figure FDA0003337578500000081
Figure FDA0003337578500000091
Figure FDA0003337578500000101
Figure FDA0003337578500000111
Figure FDA0003337578500000121
Figure FDA0003337578500000131
7.权利要求1所述的化合物的制备方法，其包括步骤(1)(2)和(3)、步骤(1)(2)和(4)或者步骤(1)(2)和(5)。
步骤(1)：
Figure FDA0003337578500000132
步骤(2)：
Figure FDA0003337578500000141
步骤(3)：
Figure FDA0003337578500000142
步骤(4)：
Figure FDA0003337578500000151
步骤(5)：
Figure FDA0003337578500000161
8.权利要求1所述的化合物在药物递送系统方面的应用。
9.一种药物组合物，它包括权利要求1所述的化合物。
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