CN115572302A - 鬼臼毒素修饰的多金属氧酸盐杂化化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本申请属于医药技术领域，具体涉及一种鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物及其制备方法及其应用、以及杂化化合物在溶液中自聚集形成囊泡的制备方法及其应用。本发明以鬼臼毒素为起始原料，通过三步合成了多金属氧酸盐与鬼臼毒素的杂化分子。本发明首次实现了通过共价键的方式将多酸与鬼臼毒素进行连接，该制备方法简便易行，反应过程易于控制，提纯简单。囊泡的结构提高了药物的水溶性和药物的细胞透过率，增强了肿瘤细胞对药物的摄取，增强了抗肿瘤作用，降低了鬼臼毒素的毒副作用。

Description

鬼臼毒素修饰的多金属氧酸盐杂化化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本申请属于医药技术领域，具体涉及一种：鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物及其制备方法及其应用、以及杂化化合物在溶液中自聚集形成囊泡的制备方法及其应用。
背景技术
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是一种具有显著抗肿瘤作用的天然木质素类活性物质，主要来源于小檗科鬼臼属植物的根或茎中。它可以通过与拓扑异构酶II结合，阻止完整DNA链的形成，将细胞周期阻滞至分裂S期和G2期，从而发挥抗肿瘤作用。但是鬼臼毒素存在水溶性差、抗癌谱较窄以及较严重的骨髓抑制与胃肠道反应等明显的毒副作用，限制了其在临床上的应用。
多金属氧酸盐(Polyoxometalates，简写为POMs)，简称多酸，是由过渡金属(Mo、W、V、Nb、Ta等)通过氧原子连接而形成的结构多样的无机金属-氧簇合物。多酸已经被证实具有广谱抗肿瘤活性，成为了抗肿瘤新药开发的热点之一，多酸诱导肿瘤细胞凋亡的机制包括：可以诱导细胞内活性氧ROS水平升高，抗凋亡成分NF-κB和bcl-2表达减少，干扰电子转移来抑制ATP的合成，诱导DNA损伤使细胞凋亡等。
如何解决鬼臼毒素的水溶性差、抗癌谱较窄，降低毒副作用是本领域亟需解决的技术问题之一。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
本发明的第一个目的在于，提供一种鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物，其特征在于化学式为：{[(C4H9)4N+]3(MMo6O18 3-[(OCH2)3CNHCOC25H25O9]2)}；其中M为Mn、Al、Fe、Cr、Ni，中的一种。
本发明的第二个目的在于，提供一种鬼臼毒素修饰的多金属氧酸盐杂化化合物的制备方法。
鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，将鬼臼毒素溶于氯仿中，然后依次加入丁二酸酐、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，62℃回流反应6小时，反应结束后放置室温，反应液用0.1mol/L HCl溶液洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩；浓缩后在乙醇中沉淀，水洗2遍，浓缩后在乙醇中沉淀，过滤真空干燥后得鬼臼毒素琥珀酸单酯；
(2)在氮气保护下，依次将鬼臼毒素琥珀酸单酯、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)和三羟基氨基甲烷加入到反应容器中，加入乙腈溶解样品，搅拌下缓慢升温至85-90℃，保持温度下回流8-12小时，将澄清反应液放置在室温下静置4小时，将析出的白色晶体进行过滤，然后用乙酸乙酯和去离子水清洗三次，过滤真空干燥后得N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺；
(3)在氮气保护下，依次将N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺、[(n-Bu)4N]3(MMo6O18)加入到反应容器中，加入乙腈溶解样品，搅拌状态下在85-90℃回流8-12小时，反应结束后，将反应液放置在室温下，过滤掉不溶物后将反应液放置在乙醚环境下进行扩散重结晶，反复重结晶三次后得到目标产物鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物；
其中M为Mn、Al、Fe、Cr、Ni中的一种。
上述的鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物{[(C4H9)4N+]3(MMo6O18 3-[(OCH2)3CNHCOC25H25O9]2)}的合成路线如下：
Figure BDA0003870574800000021
所述鬼臼毒素琥珀酸单酯结构式为：
Figure BDA0003870574800000022
所述N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺结构式为：
Figure BDA0003870574800000031
所述鬼臼毒素琥珀酸单酯、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶1～3∶1～2。
所述鬼臼毒素琥珀酸单酯与乙腈溶剂的用量比为75mg鬼臼毒素琥珀酸单酯∶20～30mL乙腈溶剂。
N-三羟基甲基甲基-鬼臼毒素酰胺、[(C4H9)4N]3(MMo6O18)的摩尔比为2∶1。
[(C4H9)4N+]3(MMo6O18)与乙腈溶剂的用量比为90mg[(C4H9)4N+]3(MMo6O18)∶10～20mL乙腈溶剂。
本发明的第三个目的在于，提供一种鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物囊泡的制备方法，包括如下步骤：
将鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物溶于有机溶剂中，在匀速搅拌下缓慢滴入纯水或者水溶液，溶液变为蓝色并带有乳光，囊泡生成，转移至透析袋中除去有机溶剂，即得。
上述的鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物囊泡的制备方法中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种；所述水溶液为PBS缓冲液，生理盐水，5％葡萄糖溶液中的一种。
术语“囊泡”：具有两亲性的分子分散于水中，在疏水作用力下，亲水端朝向水，疏水端远离水并且发生分子间的有序聚集，从而自发形成一类具有封闭双层结构的分子有序组合体，称为囊泡(Chen,X.；Dong,W.；Zhang,X.Science China-Chemistry.2010,53,1853,Neuhaus,F.；Mueller,D.；Tanasescu,R.；Balog,S.；Ishikawa,T.；Brezesinski,G.；Zumbuehl,A.Angewandte Chemie International Edition.2017,56,6515.)。
所述匀速搅拌的搅拌速度为800～1000rpm，搅拌时的温度为25℃，滴加完毕后持续搅拌30分钟。
制备得到的囊泡，其粒径为80～120nm，具有丁达尔效应，其形态为中空球形，与鬼臼毒素相比，所制备的囊泡提高了其在水中的溶解度。
本发明的第四个目的在于，提供鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为卵巢癌、肺癌、乳腺癌。
本发明的第五个目的在于，提供鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物囊泡在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为卵巢癌、肺癌、乳腺癌。
反应容器为化学领域常用的玻璃反应容器，例如单孔圆底烧瓶，三孔圆底烧瓶，球形冷凝管。
PBS缓冲液：磷酸盐缓冲液(pH 7.4)，所述磷酸盐缓冲液(pH 7.4)的配制方法在中国药典附录中有明文记载。
本发明的有益效果：
(1)本发明提供了鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物及其制备方法，本发明以鬼臼毒素为起始原料，通过三步合成了多金属氧酸盐与鬼臼毒素的杂化分子：1)首先利用鬼臼毒素与丁二酸酐的酯化反应得到鬼臼毒素琥珀酸单酯；2)再与三羟甲基氨基甲烷通过酰胺化反应得到N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺；3)然后再与多金属氧酸盐反应得到杂化化合物。本发明首次实现了通过共价键的方式将多酸与鬼臼毒素进行连接，该制备方法简便易行，反应过程易于控制，提纯简单。
(2)通过将鬼臼毒素制备成鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物，可增加鬼臼毒素的溶解度。资料显示鬼臼毒素在水中的溶解度为0.12g/L，而鬼臼毒素修饰的多酸化合物在水中的溶解度可达到1.24-1.57g/L(25℃)。
(3)本发明提供了一种鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物囊泡的制备方法，该囊泡利用药物本身作为载体材料的一部分，可以减少载体材料使用的同时提高载药量，降低生产的成本，此两亲药物囊泡具有传统载体无可比拟的优点。
(4)药理实验结果表明，多酸-鬼臼毒素化合物对人正常细胞的毒性要远远低于单独的鬼臼毒素。说明和多酸连接后降低了鬼臼毒素的毒副作用。
(5)鬼臼毒素修饰的多酸化合物相对于鬼臼毒素，其抗癌功效更强。药理实验结果表明，在相同浓度下，本发明实施例制备的化合物囊泡对MCF-7、A549、A2780S、A2780T癌细胞均有增殖抑制效果，而且抑制率要明显高于鬼臼毒素。说明经过修饰，可增强鬼臼毒素的抗癌功效。
(6)本发明的鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物制备成囊泡后，多酸-鬼臼毒素囊泡除了能够很好的增强药物的细胞透过率外，还利用了病变组织的增强渗透和滞留效应达到了被动靶向的效果。有良好的靶向药物的后续开发潜力。
(7)本发明的鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物制备成囊泡后，由此两亲药物分子自身构筑具有生物活性的囊泡，利用了病变组织的增强渗透和滞留效应达到了被动靶向的效果，相当于利用药物本身作为载体材料的一部分，可以减少靶向载体材料的毒性，提高载药量。具体表现在：
载药量的计算公式：载药量＝[m1/(m1+m2)]×100％，m1：载药载体中的药物含量，m2：载体材料的总质量。由于本申请的多酸-鬼臼毒素化合物本身既是药物也是载体，所以m1＝m1+m2，如此计算得到本申请的多酸-鬼臼毒素化合物的载药量为100％。
(8)本发明是以具有广谱抗肿瘤活性的多酸与具有显著抗肿瘤作用的鬼臼毒素及其衍生物为初始材料，采用有机-无机杂化的方法，对多酸进行化学修饰，首次实现了通过共价键的方式将多酸与鬼臼毒素进行连接。其目的在于提高鬼臼毒素及其衍生物水溶性，扩大抗癌谱，同时降低二者的毒副作用，有效提高二者的生物利用率。同时整合鬼臼毒素与多酸的抗肿瘤作用靶点，达到对肿瘤细胞的协同抑制效果和逆转多药耐药难题，表现出更高的活性和选择性。
同时，合成的该化合物具有两亲性，可以自组装成具有生物活性的囊泡，亦能达到药物缓释的目的。其具有亲水性的多酸外壳，能够有效减少血浆蛋白对囊泡的吸附，也可避免网状内皮系统的识别和吞噬，使得囊泡可以在血液中长时间循环并保持稳定，同时还能利用某些病变组织(如肿瘤、炎症或梗塞区域)的增强渗透和滞留效应达到被动靶向的效果。它所具有的热力学稳定性和动力学稳定性使得囊泡具有很高的耐稀释能力，这也预示着血液的稀释作用不会对囊泡的稳定性造影响。这在多靶点、协同载运、抗多药耐药等方面具有重要的潜在应用价值。
多酸与鬼臼毒素的整合，由此两亲药物分子自身构筑具有生物活性的囊泡，利用药物本身作为载体材料的一部分，可以减少载体材料的毒性，提高载药量，所以两亲药物囊泡具有传统载体无可比拟的优点。通过鬼臼毒素-多酸体系构建的自组装体，最终达到高效运载、协同抗癌的效果，为开发鬼臼毒素修饰的多酸衍生物在肿瘤治疗中的应用奠定基础。
附图说明
图1为有机修饰的多酸化合物自组装形成囊泡的示意图；
图2为本发明得到的鬼臼毒素修饰的Mn-多金属氧酸盐红外光谱图；
图3为鬼臼毒素修饰的Mn-多金属氧酸囊泡粒径分布图；
图4为鬼臼毒素修饰的Mn-多金属氧酸囊泡TEM图；
图5为不同类型多酸-鬼臼毒素囊泡和单独鬼臼毒素在相同浓度下对不同类型肿瘤细胞的活性影响图；
图6为肿瘤细胞对不同类型多酸-鬼臼毒素囊泡的细胞摄取率图。
表1为在相同浓度下不同类型多酸-鬼臼毒素囊泡和单独鬼臼毒素对肿瘤细胞和人正常细胞的细胞抑制率对比图；
表2为肿瘤细胞和人正常细胞对相同浓度下不同类型多酸-鬼臼毒素囊泡及鬼臼毒素的细胞摄取率对比图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式来对本申请作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本申请，但这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
为了更好的理解上述技术方案，下面更详细地描述本发明的示例性实施例。虽然显示了本发明的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
下列实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1，制备鬼臼毒素修饰的Mn-Anderson型多酸杂化化合物(Mn-POM-PPT)：
(1)在氮气保护下，将1.5g鬼臼毒素溶于氯仿中，然后依次加入725mg丁二酸酐、0.5mL三乙胺和88mg 4-二甲氨基吡啶，62℃回流反应6小时，反应结束后放置室温，反应液用0.1mol/L HCl溶液洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩；浓缩后在乙醇中沉淀，过滤真空干燥后得鬼臼毒素琥珀酸单酯；
(2)在氮气保护下，依次将2.3g鬼臼毒素琥珀酸单酯、4.8g 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)和2.5g三羟基氨基甲烷加入到容器中，加入乙腈溶解样品，搅拌下缓慢升温至85-90℃，保持温度下回流8-12小时，将澄清反应液放置在室温下静置4小时，将析出的白色晶体进行过滤，然后用乙酸乙酯和去离子水清洗三次，过滤真空干燥后得N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺；
(3)在氮气保护下，依次将800mg N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺、1g[(C4H9)4N]3(MnMo6O18)加入到容器中加入到容器中，加入70mL乙腈溶解样品，搅拌状态下在85-90℃回流8-12小时，反应结束后，将反应液放置在室温下，降至室温后过滤掉不溶物，然后将反应液放置在乙醚环境下进行扩散重结晶，重结晶三次后得到目标产物，产率69.4％。
实施例2，制备鬼臼毒素修饰的Al-Anderson型多酸杂化化合物(Al-POM-PPT)：
(1)在氮气保护下，将1.5g鬼臼毒素溶于氯仿中，然后依次加入725mg丁二酸酐、0.5mL三乙胺和88mg 4-二甲氨基吡啶，62℃回流反应6小时，反应结束后放置室温，反应液用0.1mol/L HCl溶液洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩；浓缩后在乙醇中沉淀，过滤真空干燥后得鬼臼毒素琥珀酸单酯；
(2)在氮气保护下，依次将2.3g鬼臼毒素琥珀酸单酯、4.8g 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)和2.5g三羟基氨基甲烷加入到容器中，加入乙腈溶解样品，搅拌下缓慢升温至85-90℃，保持温度下回流8-12小时，将澄清反应液放置在室温下静置4小时，将析出的白色晶体进行过滤，然后用乙酸乙酯和去离子水清洗三次，过滤真空干燥后得N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺；
(3)在氮气保护下，依次将800mg N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺、1.1g[(C4H9)4N]3(AlMo6O18)加入到容器中加入到容器中，加入70mL乙腈溶解样品，搅拌状态下在85-90℃回流8-12小时，反应结束后，将反应液放置在室温下，降至室温后过滤掉不溶物，然后将反应液放置在乙醚环境下进行扩散重结晶，反复重结晶三次后得到目标产物，产率71.2％。
实施例3，制备鬼臼毒素修饰的Fe-Anderson型多酸杂化化合物(Fe-POM-PPT)：
(1)在氮气保护下，将1.5g鬼臼毒素溶于氯仿中，然后依次加入725mg丁二酸酐、0.5mL三乙胺和88mg 4-二甲氨基吡啶，62℃回流反应6小时，反应结束后放置室温，反应液用0.1mol/L HCl溶液洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩；浓缩后在乙醇中沉淀，过滤真空干燥后得鬼臼毒素琥珀酸单酯；
(2)在氮气保护下，依次将2.3g鬼臼毒素琥珀酸单酯、4.8g 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)和2.5g三羟基氨基甲烷加入到容器中，加入乙腈溶解样品，搅拌下缓慢升温至85-90℃，保持温度下回流8-12小时，将澄清反应液放置在室温下静置4小时，将析出的白色晶体进行过滤，然后用乙酸乙酯和去离子水清洗三次，过滤真空干燥后得N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺；
(3)在氮气保护下，依次将800mg N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺、1g[(C4H9)4N]3(FeMo6O18)加入到容器中加入到容器中，加入70mL乙腈溶解样品，搅拌状态下在85-90℃回流8-12小时，反应结束后，将反应液放置在室温下，降至室温后过滤掉不溶物，然后将反应液放置在乙醚环境下进行扩散重结晶，反复重结晶三次后得到目标产物，产率68.7％。
实施例4，纳米沉淀法制备鬼臼毒素修饰的Mn-Anderson型多酸杂化化合物(Mn-POM-PPT)囊泡。
精密称取Mn-POM-PPT 10mg溶于2mL四氢呋喃中，另量取8mL超纯水于烧杯中，在搅拌下将溶有化合物的四氢呋喃缓慢滴入超纯水中。滴加完毕后继续搅拌10分钟，溶液变为浅蓝色，带有白色乳光。然后转移至透析袋中除去有机溶剂，开始8小时内每隔2小时更换一次水，后改为每4小时更换一次水，透析24小时后得到多酸-鬼臼毒素杂化囊泡溶液。然后通过马尔文粒度仪测定得粒径为110nm。
实施例5，纳米沉淀法制备鬼臼毒素修饰的Al-Anderson型多酸杂化化合物(Al-POM-PPT)囊泡。
精密称取Al-POM-PPT 10mg溶于2mL四氢呋喃中，另量取8mL超纯水于烧杯中，在搅拌下将溶有化合物的四氢呋喃缓慢滴入超纯水中。滴加完毕后继续搅拌10分钟，溶液变为浅蓝色，带有白色乳光。然后转移至透析袋中除去有机溶剂，开始8小时内每隔2小时更换一次水，后改为每4小时更换一次水，透析24小时后得到多酸-鬼臼毒素杂化囊泡溶液。然后通过马尔文粒度仪测定得粒径为137nm。
实施例6，纳米沉淀法制备鬼臼毒素修饰的Fe-Anderson型多酸杂化化合物(Fe-POM-PPT)囊泡。
精密称取Fe-POM-PPT 10mg溶于2mL四氢呋喃中，另量取8mL超纯水于烧杯中，在搅拌下将溶有化合物的四氢呋喃缓慢滴入超纯水中。滴加完毕后继续搅拌10分钟，溶液变为浅蓝色，带有白色乳光。然后转移至透析袋中除去有机溶剂，开始8小时内每隔2小时更换一次水，后改为每4小时更换一次水，透析24小时后得到多酸-鬼臼毒素杂化囊泡溶液。然后通过马尔文粒度仪测定得粒径为108.5nm。
实施例7，薄膜水化法制备鬼臼毒素修饰的Mn-Anderson型多酸杂化化合物(Mn-POM-PPT)囊泡的制备。
精密称取Mn-POM-PPT 10mg放置于球形圆底烧瓶中，加入5mL无水乙醇，在25℃下超声5min使化合物充分溶解，后于40℃水浴中减压旋转蒸发1h除去有机溶剂。旋蒸结束后，在40℃烘箱中放置0.5小时除去残留溶剂，在圆底烧瓶中形成均匀、透明干燥的薄膜。然后向其中加入40℃恒温水8mL，放置在40℃恒温摇床中，100rpm下恒速并定温摇动1小时水化。水化结束后，放置冷却至室温，过0.45μm滤膜，即得多酸-鬼臼毒素杂化囊泡溶液。然后通过马尔文粒度仪测定得粒径为98nm。
实施例8，薄膜水化法制备鬼臼毒素修饰的Al-Anderson型多酸杂化化合物(Al-POM-PPT)囊泡。
精密称取Al-POM-PPT 10mg放置于球形圆底烧瓶中，加入5mL无水乙醇，在25℃下超声5min使化合物充分溶解，后于40℃水浴中减压旋转蒸发1小时除去有机溶剂。旋蒸结束后，在40℃烘箱中放置0.5小时除去残留溶剂，在圆底烧瓶中形成均匀、透明干燥的薄膜。然后向其中加入40℃恒温水8mL，放置在40℃恒温摇床中，100rpm下恒速并定温摇动1h水化。水化结束后，放置冷却至室温，过0.45μm滤膜，即得多酸-鬼臼毒素杂化囊泡溶液。然后通过马尔文粒度仪测定得粒径为121.6nm。
实施例9，薄膜水化法制备鬼臼毒素修饰的Fe-Anderson型多酸杂化化合物(Fe-POM-PPT)囊泡。
精密称取Fe-POM-PPT 10mg放置于球形圆底烧瓶中，加入5mL无水乙醇，在25℃下超声5min使化合物充分溶解，后于40℃水浴中减压旋转蒸发1小时除去有机溶剂。旋蒸结束后，在40℃烘箱中放置0.5小时除去残留溶剂，在圆底烧瓶中形成均匀、透明干燥的薄膜。然后向其中加入40℃恒温水8mL，放置在40℃恒温摇床中，100rpm下恒速并定温摇动1h小时水化。水化结束后，放置冷却至室温，过0.45μm滤膜，即得多酸-鬼臼毒素杂化囊泡溶液。然后通过马尔文粒度仪测定得粒径为96.4nm。
实验例1细胞毒性实验
测试本发明(实施例4、5、6制备的)化合物囊泡溶液对肿瘤细胞A2780S(卵巢癌细胞)，A2780T(卵巢癌耐药细胞)，A549(非小细胞肺癌细胞)，MCF-7(乳腺癌细胞)的抑制能力和对人正常肝细胞L-02的细胞毒性。
方法：细胞消化、计数，稀释成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，在96孔板中每个接种100μL细胞悬液(每孔3-5×103个细胞)，96孔板置于37℃、5％CO2孵化器中孵育24小时。用DMEM培养基将多酸-鬼臼毒素囊泡稀释到浓度均为70μmol/mL，每孔加入100μL含有囊泡的培养基，每个浓度设3个复孔，并设对照组，对照组加入不含囊泡的培养基，再将96孔板置于37℃、5％CO2孵化器中孵育48小时后每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，然后再孵育4小时，去除培养基，每孔加入150μL DMSO，摇床10分钟轻轻混匀。然后在酶标仪570nm处测定OD值计算细胞活力，抑制率计算公式：增殖抑制率＝[1－药物试验组吸光度值/对照组吸光度值]×100％。细胞活性＝100％－抑制率。
结果见图5和表1。
表1
Figure BDA0003870574800000091
表1结果表明，在相同浓度下，本发明实施例制备的化合物囊泡对MCF-7、A549、A2780S、A2780T癌细胞均有增殖抑制效果，而且抑制率要明显高于鬼臼毒素。
图5结果表明，本对于人正常肝细胞L-02(该图最后一组)，在多酸-鬼臼毒素囊泡环境下的细胞活性要高于单独鬼臼毒素(PPT)环境下的细胞活性，说明多酸-鬼臼毒素化合物对人正常细胞的毒性要远远低于单独的鬼臼毒素。说明和多酸连接后降低了鬼臼毒素的毒副作用。
实验例2细胞对药物的摄取试验
测试肿瘤细胞A2780S，A2780T(耐药)，A549，MCF-7和人正常肝细胞L-02对杂化化合物囊泡的摄取能力。
方法：将癌细胞A2780S，A2780T(耐药)，A549，MCF-7和人正常肝细胞L-02用DMEM培养基培养后，用胰酶消化、计数、稀释后铺6孔板，每孔30万个细胞，放置于37℃、5％CO2孵化器中孵育24小时，然后加入鬼臼毒素，多酸-鬼臼毒素囊泡溶液，再次培养1小时后吸出培养基，将吸取培养基再加入两倍量的乙腈沉淀蛋白，然后通过HPLC测样计算摄取比例。摄取率＝(细胞摄取药物的量/投入药物的量)×100％。得到如图6结果。
表2
Figure BDA0003870574800000101
从表2和图6结果可以看出，在同等时间条件下，MCF-7、A549、A2780S、A2780T及L-02细胞对多酸-鬼臼毒素囊泡的摄取率是均高于鬼臼毒素对照组，其中，A2780T细胞对Mn-POM囊泡的摄取率为鬼臼毒素的近30倍。这说明在相同条件下细胞对杂化物囊泡的摄取率大于游离药物。而且对比人正常肝细胞L-02与多种癌细胞的摄取率，发现癌细胞的摄取率均大于正常细胞L-02，这说明多酸-鬼臼毒素囊泡除了能够很好的增强药物的细胞透过率外，还利用了病变组织的增强渗透和滞留效应达到了被动靶向的效果。
实验例3:Mn-POM-PPT、Al-POM-PPT、Fe-POM-PPT溶解度的测定
(1)实验依据:中国药典2020版凡例
(2)操作方法：称取研成细粉的多酸-鬼臼毒素化合物1g，置于容量瓶中，每次加入10mL水(25℃±2℃)，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。若没有溶解，则继续添加，每添加一次都要按照上述方法操作一次，直到完全溶解为止。
(3)实验结果
化合物 溶解度
Mn-POM-PPT 1.57g/L
Al-POM-PPT 1.24g/L
Fe-POM-PPT 1.38g/L
与单独鬼臼毒素相比，多酸-鬼臼毒素化合物的溶解度明显增加。

Claims (8)

1.一种鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物，其特征在于，具体化学式为：{[(C4H9)4N+]3(MMo6O18 3-[(OCH2)3CNHCOC25H25O9]2)}，其中M为Mn、Al、Fe、Cr、Ni中的一种。
2.权利要求1所述的鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，将鬼臼毒素溶于氯仿中，然后依次加入丁二酸酐、三乙胺和4-二甲氨基吡啶，62℃回流反应6小时，反应结束后放置室温，反应液用0.1mol/L HCl溶液洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，真空浓缩；浓缩后在乙醇中沉淀，过滤真空干燥后得鬼臼毒素琥珀酸单酯；
(2)在氮气保护下，依次将鬼臼毒素琥珀酸单酯、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)和三羟基氨基甲烷加入到反应容器中，加入乙腈溶解样品，搅拌下缓慢升温至85-90℃，保持温度下回流8-12小时，将澄清反应液放置在室温下静置4小时，将析出的白色晶体进行过滤，然后用乙酸乙酯和去离子水清洗三次，过滤真空干燥后得N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺；
(3)在氮气保护下，依次将N-三羟甲基甲基-鬼臼毒素酰胺、[(n-Bu)4N]3(MMo6O18)加入到反应容器中，加入乙腈溶解样品，搅拌状态下在85-90℃回流8-12小时，反应结束后，将反应液放置在室温下，过滤掉不溶物后将反应液放置在乙醚环境下进行扩散重结晶，重结晶三次后得到目标产物鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物；
其中M为Mn、Al、Fe、Cr、Ni中的一种。
3.根据权利要求2所述的鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述鬼臼毒素琥珀酸单酯、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1∶1～3∶1～2，鬼臼毒素琥珀酸单酯与乙腈溶剂的用量比为75mg鬼臼毒素琥珀酸单酯∶20～30ml乙腈溶剂。
4.根据权利要求2所述的鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物的制备方法，其特征在于，其特征在于：所述N-三羟基甲基甲基-鬼臼毒素酰胺、[(C4H9)4N]3(MMo6O18)的摩尔比为2∶1，与乙腈溶剂的用量比为90mg[(C4H9)4N]3(MMo6O18)∶10～20mL乙腈溶剂。
5.权利要求1所述的鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物囊泡的制备方法，包括如下步骤：
将鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物溶于有机溶剂中，在匀速搅拌下缓慢滴入纯水或水溶液中，溶液变为蓝色并带有乳光，囊泡生成，转移至透析袋中除去有机溶剂，即得。
6.根据权利要求5所述的鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物囊泡的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃THF、乙腈、二甲基亚砜DMSO、N,N-二甲基甲酰胺DMF中的一种；所述匀速搅拌的搅拌速度为800～1000rpm，搅拌时的温度为25℃，滴加完毕后持续搅拌30分钟。
7.权利要求1所述的鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为卵巢癌、肺癌、乳腺癌。
8.权利要求6-7所述的方法制备得到的鬼臼毒素修饰的Anderson型多金属氧酸盐杂化化合物囊泡在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为卵巢癌、肺癌、乳腺癌。
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