CN116139875B - 一种仿生刺状产ros催化材料及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物催化领域，具体涉及一种仿生刺状产ROS催化材料及其制备方法和应用。本发明提供一种仿生刺状产ROS催化材料，所述催化材料是将具有Fe‑O‑Mo配位键的多金属氧酸盐锚定在刺状WOx表面制得的生物催化材料。本发明所得催化材料用于催化H2O2时，它的Vmax值为10.03×10‑7 M•s‑1和TON值为55.1×10‑3 s‑1；几乎是Fe3O4的5倍和50倍。同时，细菌实验和分子动力学模拟表明，具有超高ROS催化活性的仿生尖刺结构赋予FeOMo6@WOx细菌捕获和脂质过氧化物积累相关的细菌杀伤能力，同时具有与万古霉素相当的伤口处理能力。
Description
技术领域
本发明属于生物催化领域，具体涉及一种仿生刺状产ROS催化材料及其制备方法和应用。
背景技术
抗生素的过度使用会引发具有多重耐药性的强大细菌菌株的持续和急剧增加，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。这种致病性耐药菌导致全球局部组织坏死或全身感染的发病率和死亡率激增，并成为一个日益严重的危机。目前，越来越需要开发非抗生素策略，在不引发耐药性的情况下对抗细菌感染。与传统方法相比，纳米技术的引入使得抗菌纳米材料得以进一步发展，例如，产生活性抗菌物质、光热疗法以及结合多模式策略以取得令人满意的治疗效果。特别是，通过化学/光/声动力材料和仿酶催化材料的活性氧（ROS）介导的催化杀菌策略在抗感染治疗中显示出巨大的潜力。在种类繁多的材料中，仿酶生物催化材料在抗菌领域引起了人们的关注。然而，当以非常低的浓度处理时，现有的用于此目的的模拟酶生物催化剂往往会遇到细菌杀灭活性不足的问题，而在高浓度下使用抗菌材料总是会导致严重的细胞毒性。因此，开发更有效的模拟酶生物催化剂来对抗耐药细菌在当前的材料和生物医学科学中具有重要意义。
据报道，噬菌体是针对细菌的天然病毒。它可以通过捕获、穿透细菌膜结构以将基因组传递到细菌细胞质中，来有效根除病原体。与其他病毒一样，噬菌体感染过程的关键因素是其刺尾结构，它有助于有效刺穿宿主细菌的膜结构。因此，设计特殊的噬菌体样拓扑形态并递送活性抗菌物质（如ROS）对于最大限度地根除耐药菌至关重要。最近，仿生纳米技术的创新提供了通过整合 ROS 生成催化位点来模拟噬菌体的机会。由于Yan等人于2007首次发现磁性 Fe3O4 纳米粒子具有类似于过氧化物酶的催化活性，过渡金属Fe活性中心通过现有的自然途径催化氧和过氧化氢产生 ROS 而获得了巨大的普及。这种含Fe催化中心和周围的原子构型产生了单一的催化活性位点（例如特定的Fe-C/N/Ox结构）。然而，由于类过氧化物酶（POD）催化过程的多步反应途径，此类单一活性部分无法满足进一步提高反应速率和高周转率需求。
发明内容
针对上述缺陷，本发明开发了一种能够同时模仿噬菌体“捕获和杀死”过程以对抗细菌的产ROS催化材料，尤其是与协同催化位点相结合的产ROS催化材料。本发明在刺状氧化钨（WOx）上构建定制的 Fe-O-Mo位点以对抗耐药细菌，设计刺状微球来模拟噬菌体的形貌以进行局部细菌捕获和细胞包膜穿透；精确设计基于Fe-O-Mo的协同催化位点以加快催化反应速率，进一步提高TON值。得益于Fe-O-Mo活性位点的长程相互作用，所得催化材料FeOMo6@WOx由于调节了反应中间体和催化位点之间的吸附亲和力，显示出增强的产ROS催化活性。因此，本发明最终所得催化材料用于催化 H2O2时，它的 Vmax值为10.03×10-7M•s-1和TON 值为55.1×10-3s-1；几乎是 Fe3O4 的5倍和50倍。同时，细菌实验和分子动力学模拟表明，具有超高ROS催化活性的仿生尖刺结构赋予FeOMo6@WOx细菌捕获和脂质过氧化物 (LPO)积累相关的细菌杀伤能力，同时具有与万古霉素相当的伤口处理能力。这种具有高 ROS 催化活性的噬菌体模拟物将成为仿生和非抗生素消毒策略的潜在候选者。
本发明的技术方案：
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种仿生刺状产ROS催化材料，所述催化材料是将具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐锚定在刺状WOx表面制得的生物催化材料（FeOMo6@WOx）。
进一步，所述具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐为含铁多氧钼酸盐，优选为FeMo6O24。
进一步，所述生物催化材料具有尖刺结构。
进一步，所述生物催化材料微观结构中，多金属氧酸盐在WOx尖刺表面形成高度分散的Fe-O-Mo催化位点。
进一步，所述生物催化材料具有类POD活性。
本发明要解决的第二个技术问题是提供了上述仿生刺状产ROS催化材料的制备方法，所述制备方法为：将具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐通过溶剂热反应锚定在刺状WOx表面形成所述生物催化材料。
进一步，所述制备方法为：将钨盐和含铁多氧钼酸盐通过溶剂热反应制备所述生物催化材料（FeOMo6@WOx）。
进一步，所述含铁多氧钼酸盐选自：FeMo6O24。
进一步，所述钨盐选自：WCl6或羰基钨（W(CO)6）。
进一步，所述钨盐和含铁多氧钼酸盐的质量比为：1～10：1，优选为6：1、4：1、2：1或1：1。
进一步，所述制备方法为：首先将钨盐于溶剂中溶解制得透明黄色溶液，然后将获得的透明黄色溶液于耐腐蚀高压釜置于170～190 ℃ （优选为180 ℃）下反应18～22 h（优选为20 h）；冷却至室温后，在反应体系中加入含铁多氧钼酸盐搅拌0～30 min（优选为15min）；然后将高压釜在170 ～190 ℃（优选为180 ℃）下继续加热10～14 h（优选为12 h），收集所得蓝色沉淀；将所得沉淀经洗涤和干燥得所述生物催化剂FeOMo6@WOx。
进一步，上述制备方法中，所述溶剂为乙醇。
本发明要解决的第三个技术问题是指出上述仿生刺状产ROS催化材料在医疗器械、植入物消毒、制备治疗细菌感染用材料、废水微生物灭活或空气净化中的用途。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种仿生刺状产ROS催化材料，其是将具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐锚定在刺状WOx表面制得的生物催化材料；其为具有协同活性位点的噬菌体模拟物FeOMo6@WOx，可以增强ROS催化的细菌消毒。得益于Fe-O-Mo活性位点的长程相互作用，FeOMo6@WOx可以调节催化ROS生成反应中的反应中间体与催化位点之间的吸附亲和力，从而增强了ROS催化活性。结果证明，•O2 -和1O2的高催化活性源于Fe-O-Mo协同催化中心，FeOMo6@WOx在催化H2O2时的V max （10.03×10-7M·s-1）和TON值 （55.1×10-3s-1）比Fe3O4的分别提高了近5倍和50倍。细菌实验结果表明，尖刺状的FeOMo6@WOx可以方便地捕获细菌，实现原位ROS递送以杀灭细菌。因此，在少量H2O2（0.2 mM）存在的情况下，FeOMo6@WOx在较低浓度（32 μg·mL-1）对MRSA具有高效的体内体外消毒效果（接近100%），与万古霉素的处理效果相似。因此，本发明所得高ROS催化活性FeOMo6@WOx可以模拟噬菌体的“捕获和杀死”行为，为开发仿生和非抗生素消毒策略的抗菌材料开辟了一条有前途的道路。
附图说明
图1 FeOMo6@WOx合成示意图。
图2 不同WCl6:FeMo6O24质量比合成的FeOMo6@WOx的SEM图：（a）6：1；（b）4：1；（c）2：1；（d）1：1。
图3 FeOMo6@WOx的（a）HR-TEM图和（b）EDX Mapping图；（c）Fe和Mo在FeOMo6@WOx的分布模拟图。
图4（a）FeOMo6@WOx的原子分辨率HAADF-STEM图像。（b）（a）中矩形的放大图像显示FeOMo6@WOx表面Fe-O-Mo的结构。（c）（a）中对应的原子距离。
图5 WOx、FeOMo6@WOx、Fe@Mo7@WOx、Fe@WOx和Mo7@WOx的SEM图。
图6 WOx、FeOMo6@WOx、Fe@Mo7@WOx、Fe@WOx和Mo7@WOx的（a）XRD图谱和（b）元素含量图。
图7 WOx、Fe@Mo7@WOx、FeOMo6@WOx和FeMo6O24的拉曼图谱。
图8 实施例1、对比例1-4以及前驱体FeMo6O24分别与TMB+H2O2反应之后的，以及空白对照组的（a）紫外-可见吸收光谱和（b）652 nm处的吸光度值；本发明中，空白对照组为：TMB+H2O2；图8c和d为实施例1-4 不同WCl6:FeMo6O24质量比合成的FeOMo6@WOx的催化性能：（c）催化体系和TMB反应后的UV-vis光谱和（d）652 nm处吸光度。
图9不同样品的（a）Michaelis-Menten曲线和（b-d）线性双倒数图。
图10不同催化材料的V max 和K m 值结果图。
图11本发明制得的材料与报道的酶模拟催化剂的TON和V max 值的比较图。
图12不同样品检测（a）•O2 −，（b）1O2和（c）•OH的EPR曲线图。
图13 FeOMo6@WOx+H2O2和细菌共培养之后的HR-TEM图。
图14不同样品和细菌共培养之后的SEM图像：（a）MRSA；（b）FeOMo6@WOx+ H2O2和MRSA共培养；（c）FeOMo6@WOx+ H2O2和MRSA共培养之后更高倍数的SEM图。
图15不同样品和细菌共培养之后的蛋白泄露情况图。
图16 脂质膜与两个不同表面的（a）质心距离和（b）相互作用能随时间变化的曲线（插图：平面状/尖刺状表面在脂膜穿透过程的图像)。
图17 不同样品和细菌共培养之后的C11-BODIPY探针共聚焦荧光图像。
图18不同材料的MIC值。
图19 不同催化材料的实时OD600值。
图20（a）32 μg·mL-1浓度下不同样品琼脂平板计数的照片；（b）各组抗菌率统计。
图21 三维重建的SYTO/PI染色图像及相应的最大密度投影(Max IP)图像。
图22 纯HUVECs及FeOMo6@WOx、Fe@Mo7@WOx、Fe@WOx处理HUVECs后孵育1 h、24 h、48h后的活/死细胞染色图像。
图23 HUVECs+ H2O2及FeOMo6@WOx + H2O2、Fe@Mo7@WOx + H2O2、Fe@WOx + H2O2处理HUVECs后孵育1 h、24 h、48 h后的活/死细胞染色图像。
图24（a）对于接受 (I) 生理盐水（空白对照组）、(II) H2O2、(III) FeOMo6@WOx+H2O2和(IV) 万古霉素治疗的组别的12天内创口愈合痕迹；（b）感染创口12天内的照片。
图25（a）不同处理后的伤口MRSA琼脂平板照片；（b）琼脂平板计数统计。
图26 （a）12 天后各组实验兔表皮组织切片H&E染色图像；（b）12天后各组实验兔表皮组织切片的Masson三色染色图像（比例尺50 μm）；（c）12天后各组胶原容积分数值；（d）DAPI/CD31染色三维重建图像及对应的最大密度投影（MaxIP）图像；（e）创面组织CD31表达率和（f）CD31阳性血管数量。
图27治疗12 天后的实验兔内脏组织切片（心、肝、脾、肺、肾）的H&E染色。
具体实施方式
本发明之所选择刺状的W18O49（WOx）作为负载协同催化位点的候选物，原因如下：（1）尖刺状的形貌有助于模仿噬菌体的刺尾，为细菌捕获和细胞包膜穿透提供了巨大的可能性；（2）WOx是非化学计量的氧化物，在晶格中包含大量缺陷以接受活性中心；（3）WOx无ROS催化活性，这给负载在刺上的协同位点提供了很好的机会。本发明所得仿生的刺状生物催化材料可以捕获细菌，并通过特殊形貌将原位产生的ROS高效递送至细菌膜结构表面；所得仿生的刺状生物催化材料可以实现在较低材料浓度下（32 μg·mL-1）杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；还可以实现有效的伤口细菌感染的治疗效果，与抗生素万古霉素的处理效果相似。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实例范围之中。
本发明实施例实验所用原料如表1所示。
表1 原料表
本发明的上述原料均未做处理，购买后直接使用。除了以上合成所需的主要药品外，细菌活性检测试剂盒（LIVE/DEAD BacLight）和脂质过氧化探针（C11-BODIPY）购自美国Thermo Fisher公司，活细胞/死细胞双染试剂盒（Calcein-AM/PI）和BCA蛋白浓度测定试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司。其余试剂若未具体提及，均由Aladdin中国提供。
实施例1 FeOMo6@WOx的制备
本发明将具有精确Fe-O-Mo配位环境的FeMo6O24通过溶剂热反应锚定在WOx表面形成含Fe/Mo协同位点的生物催化剂FeOMo6@WOx，具体方法为：
合成前驱体FeMo6O24：将(NH4)6Mo7O24·4H2O（简写为Mo7，5.19 g，4.2 mmol）溶解于水（80 mL）中，加热至100 ℃。将Fe(NO3)3·9H2O（1.41 g，3.5 mmol）溶解在水（20 mL）中，然后在搅拌下将其缓慢加入配置好的Mo7溶液中得混合溶液。再将混合溶液的pH保持在2.5-3之间，并将混合物保持加热和搅拌2 h以产生深棕色溶液。通过过滤分离出粗产物，并将其在热水（80 ℃）中重结晶两次，最后在室温下干燥即可获得淡黄色的FeMo6O24。
合成FeOMo6@WOx：先将200 mg的WCl6溶于35 mL的乙醇，将获得的透明黄色溶液转移到100 mL的Teflon内衬的高压釜中，将高压釜置于180 ℃下反应20 h得刺状WOx；冷却至室温后，在反应体系中加入50 mg的FeMo6O24搅拌15 min；然后将高压釜在180 ℃下继续加热12 h，收集所得蓝色沉淀，用水和乙醇洗涤三次；然后在60 ℃下真空干燥，即可得到FeOMo6@WOx。本发明FeOMo6@WOx的合成过程如图1所示。
实施例2～3
制备过程同实施例1，其区别仅在于WCl6与FeMo6O24的质量比不同，分别为：6：1（实施例2）、2：1（实施例3）和1：1（实施例4）。
对比例1 合成Fe@Mo7@WOx
首先将200 mg的WCl6溶于35 mL的乙醇，将获得的透明黄色溶液转移到100 mL的Teflon内衬的高压釜中，将高压釜180 ℃反应20 h；冷却至室温后，加入9 mg的Fe(NO3)3·9H2O和42 mg的Mo7，搅拌15 min，再将100 mL的高压釜在180 ℃下加热12 h，所得粉末用水和乙醇洗涤三次，然后在60°C真空干燥即可得到对比样Fe@Mo7@WOx。
对比例2 合成Fe@WOx
首先将200 mg的WCl6溶于35 mL的乙醇，将获得的透明黄色溶液转移到100 mL的Teflon内衬的高压釜中，将高压釜180 ℃反应20 h；冷却至室温后，加入9 mg的Fe(NO3)3·9H2O，搅拌15 min，再将100 mL的高压釜在180 ℃下加热12 h，所得粉末用水和乙醇洗涤三次，然后在60°C真空干燥即可得到对比样Fe @WOx。
对比例3 合成Mo7@WOx
首先将200 mg的WCl6溶于35 mL的乙醇，将获得的透明黄色溶液转移到100 mL的Teflon内衬的高压釜中，将高压釜180 ℃反应20 h；冷却至室温后，加入42 mg的Mo7溶液，搅拌15 min，再将100 mL的高压釜在180 ℃下加热12 h，所得粉末用水和乙醇洗涤三次，然后在60°C真空干燥即可得到对比样Mo7@WOx。
对比例4
以纯WOx作为对比例4。
试验例1 纳米生物催化剂的结构表征
1、检测方法：
通过使用Apreo S HiVoc（美国FEI公司）的扫描电子显微镜（SEM）获得材料的形貌图像。通过在200 kV的工作电压下，使用Talos F200x TEM（美国FEI公司）的透射电子显微镜（TEM）获得材料的形貌图像和元素映射图像。在200 kV的工作电压下，使用JEOL公司的JEM-ARM 200F扫描透射电镜（STEM）得到了材料的原子级分辨率图像，该显微镜配备了冷场发射电子源和DCOR探针校正器（CEOS GmbH），一个100 mm2的JEOL Centurio EDX探测器，和Gatan GIF量子ERS电子能量损失谱仪。通过具有532 nm 激光源的HORIBA HR Evolution拉曼光谱仪获得材料的拉曼光谱。
2、检测结果：
实施例1～4所得催化材料的SEM性能如图2a-d所示，结果表明，实施例1中WCl6：FeMo6O24=4：1时所得催化材料具有最佳形貌；因此，除非另有说明，本发明实施例中列出的FeOMo6@WOx均为4：1的比例合成出来的催化材料。
如图3a所示，HR-TEM图像显示了FeOMo6@WOx的典型尖刺微球形态，尺寸约为1 μm。一般认为催化剂表面参与了催化过程，引起类过氧化物酶（POD）性能的活性位点可能主要集中在尖刺的近表面区域。本发明利用能量色散谱（EDX）元素映射来验证负载在WOx的尖刺表面的Fe和Mo元素的分布（图3b），Fe/Mo元素均匀分布在WOx的外表面，正如模拟图像所示（图3c）。
为了进一步研究FeOMo6@WOx的精细结构，本发明在原子尺度上进行了高角度环形暗场扫描透射电子显微镜成像（HAADF-STEM）。如图4所示，具有面间距的晶格条纹为3.77Å，对应于W18O49(010)晶面（图4a）。可以从原子分辨率的STEM图像上清楚地观察到FeOMo6@WOx是由WOx晶体（相对较亮的W原子阵列）和周围的无定形的Fe-O-Mo区域（相对较暗的原子排列）组成的，这表明Fe-O-Mo结构和WOx之间成功形成了明显的异质结构，也证明了WOx表面晶格区域存在Fe-O-Mo原子层（图4b）。HAADF图像的线强度是在FeOMo6@WOx表面附近的一个原子列上进行统计的（图4c）。随着原子从内到外排列，峰值强度降低，验证了Fe-Mo位点锚定在FeOMo6@WOx的近表面区域。上述数据表明，FeMo6O24多金属氧酸盐框架可以在WOx尖刺表面形成高度分散的Fe-Mo催化位点，为进一步研究协同作用下Fe/Mo位点的独特配位环境和催化行为提供了巨大的可能性。
实施例1、对比例1-4所得产物的形貌如图5a-e所示，由图5可知：通过上述的掺杂制备方法并不会改变WOx的刺状形貌，实施例1、对比例1-4依然为尺寸约为1 μm的刺状微球。如图6a所示，本发明所得生物催化剂材料和对比样的X射线衍射（XRD）图谱都显示出相似的峰型，为W18O49晶体结构（JCPDS card No. 71-2450）。采用X射线光电子能谱法（XPS）进行元素含量分析（图6b），结果表明，FeOMo6@WOx、Fe@WOx和Fe@Mo7@WOx具有相似的Fe元素含量，FeOMo6@WOx（1:5.06）中的 Fe/Mo 比与前驱体 FeMo6O24（1:5.67）相似，表明FeOMo6@WOx中的可能保持了Fe-O-Mo的结构。
本发明通过拉曼光谱分析金属氧键，进一步确认FeOMo6@WOx中存在Fe-O-Mo结构。如图7所示，FeOMo6@WOx的拉曼图谱显示在870～970 cm-1有明显宽峰，对应于前驱体FeMo6O24中Fe(Mo)-O-Mo的收缩振动，表明FeMo6O24维持了Fe-O-Mo结构。以上实验结果验证了本发明在WOx基体上成功构建了精确的Fe-O-Mo催化位点。
试验例2 纳米生物催化剂的催化H2O2产生ROS的性能
1、检测方法
活性氧自由基的检测
使用3, 3’, 5, 5’-四甲基联苯胺（TMB）检测ROS生成。将25 μL FeOMo6@WOx分散液（4 mg·mL-1）、100 μL的H2O2溶液（0.1 M）和24 μL的TMB溶液（10 mg·mL-1）加入 到NaOAc-HOAc缓冲溶液中（100 mM , pH=4.5)，用NaOAc-HOAc缓冲液将混合体系的最终体积调整为2mL。然后，吸取200 μL的液体在酶标仪下测试652 nm处的吸光度。
根据Michaelis-Menten方程可以得到材料催化的稳态动力学参数，最大反应速度（V max ）、米氏常数（K m ）和TON值的测试，计算方法采用现有方法。
为了检测自由基种类，本发明使用EPR确定了•OH、•O2 -和1O2的生成。对于•O2 -检测，在500 μL的DMSO中加入10 μL的FeOMo6@WOx分散液（10 mg·mL-1)、10 μL的DMPO和10 μL的H2O2溶液（1 M），使用Bruker EPR EMX Plus在9.8 GHz频率下进行EPR测试。为了检测1O2，在500 μL的NaOAc-HOAc缓冲液（pH=4.5）中加入10 μL的FeOMo6@WOx分散液（10 mg·mL-1)、10μL的TEMP和10 μL的H2O2溶液（1 M），使用Bruker EPR EMX Plus在9.8 GHz频率下进行EPR测试。为了检测•OH，在500 μL的NaOAc-HOAc缓冲液（pH=4.5）中加入10 μL的FeOMo6@WOx分散液（10 mg·mL-1)、10 μL的DMPO和10 μL的H2O2溶液（1 M），使用Bruker EPR EMX Plus在9.8GHz频率下进行EPR测试。
2、检测结果：
具有类过氧化物酶（POD）活性的材料可以催化H2O2产生ROS（如•OH、•O2 −和1O2等）。本发明通过典型的比色探针3, 3’, 5, 5’-四甲基联苯胺（TMB）评估了本发明实施例1和对比例所得催化材料的类POD催化活性。如图8a和图b所示，具有单一Mo位点的生物催化剂（Mo7@WOx）在652 nm处的吸光度值可以忽略不计，表明Mo7@WOx几乎没有类POD的催化性能。而具有单一Fe位点（Fe@WOx）和非定制化的位点（Fe@Mo7@WOx）的生物催化剂在652 nm处表现出强度增加的吸收峰，表明Fe位点具有类POD活性。值得注意的是，具有协同Fe-O-Mo位点的FeOMo6@WOx（实施例1）在652 nm处具有最高强度吸收峰，证明了其高效的类POD催化性能。这些数据表明，Fe是ROS催化位点，而引入的Mo位点可以和Fe构成Fe-O-Mo协同催化位点，这使得生物催化剂能达到最高效的ROS催化性能。如图8c和图8d，本发明实施例1-4 不同WCl6/FeMo6O24质量比合成的FeOMo6@WOx中，实施例1所得材料的POD性能最好。
此外，本发明还进行了稳态动力学实验，进一步表征了材料的催化活性参数，如图9a-d和图10所示，根据Michaelis-Menten曲线和线性双倒数图，本发明可以计算出材料的酶促反应动力学参数，包括Michaelis-Menten常数（K m ）最大反应速率（V max ）、活性中心周转数（TON）。与Fe@Mo7@WOx（V max =6.73×10-7M·s-1；K m=15.20mM）和Fe@WOx（V max =4.00×10-7M·s-1; K m =10.00 mM）相比，FeOMo6@WOx具有最大初速度（V max = 10.03×10-7M·s-1）和最小的Michaelis-Menten常数（K m = 8.40mM）。该结果说明了具有Fe-O-Mo协同催化位点的FeOMo6@WOx表现出高效的催化动力学特征和较强的H2O2亲和力。
此外，FeOMo6@WOx（Fe (wt.%)=2.03 %；ICP-MS）的TON值可以达到55.1×10-3s-1，高于最近报道的金属氧化物基生物催化剂，以及一些单原子生物催化剂，如图11所示；本发明仔细地将具有协同催化位点的FeOMo6@WOx与对比例（Fe@Mo7@WOx和Fe@WOx）以及一些具有代表性的铁氧化物（Fe3O4和Fe2O3）的酶促反应动力学参数进行了比较，FeOMo6@WOx在TON、V max 的方面显示出了最佳催化性能。值得注意的是，在催化H2O2时，FeOMo6@WOx的V max 值是Fe3O4的近5倍，TON是Fe3O4的近50倍，也就是说，FeOMo6@WOx的催化速率更快，在活性中心的H2O2转换效率更高，对H2O2的亲和力更好，最终导致了其催化效率极高。
为了鉴定FeOMo6@WOx催化H2O2所产生的ROS种类，本发明进行了EPR测试。采用DMPO作为自由基捕获剂捕获H2O2分解产生的中间体，获得了稳定加合物的EPR信号。如图12a-c所示，本发明用DMPO或TEMP作为捕获剂，检测到FeOMo6@WOx有不同程度的分裂峰，符合DMPO/•O2 −和TEMP/1O2的特征峰，无DMPO/•OH的特征峰，证明了FeOMo6@WOx生物催化剂产生的ROS主要为•O2 −和1O2，未检测到明显的•OH生成。此外，与Fe@Mo7@WOx和Fe@WOx相比，FeOMo6@WOx可以产生更多的•O2 −和1O2。综上所述，本发明证明了FeOMo6@WOx具有最好的类POD活性，说明了定制的Fe-O-Mo协同位点具有更高效的催化H2O2的活性，这可能与其独特的化学和电子结构有关。
试验例3 纳米生物催化剂的体外活性氧递送和抗菌性能测试及结果
本发明假设合成的尖刺状的噬菌体模拟物可以有效地实现与细菌的相互作用以捕获细菌，并通过尖刺破坏细菌的膜结构，然后催化H2O2，实现高效的ROS递送。
1、检测方法：
以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA, ATCC 43300，革兰氏阳性）为模型菌，研究了FeOMo6@WOx催化体系的抗菌能力。首先用最小抑菌浓度（MIC）、OD600、琼脂平板计数等方法研究其抗菌性能。将含有材料（2、4、8、16、25、32、64和128 μg·mL-1）、H2O2（0.2 mM）和MRSA（106CFU·mL-1）的体系在37 ℃下培养12 h，记录细菌悬浮液的OD600值，计算MIC值。将材料和细菌孵育处理后，每个样品溶液稀释105倍，取出200 μL均匀地涂抹在琼脂平板上，细菌在琼脂平板上培养12 h，计数菌落，计算活细菌细胞的数量。此外，测试了细菌/材料悬浮液的实时OD600变化，在抗菌体系中，细菌/材料悬浮液在37 ℃下培养12 h，每隔2 h用紫外-可见分光光度法对悬浮液的OD600进行监测。
通过SEM、TEM、CLSM和蛋白泄露实验研究了刺状生物催化剂的杀菌性能、细菌捕获能力和细菌膜结构的破损情况。使用TEM观察了刺状材料和细菌的相互作用，将FeOMo6@WOx和细菌共培养之后，使用2.5%戊二醛固定12 h，接着用梯度乙醇溶液（25%，50%，70%，80%，90%，95%和100%）脱水，将细菌悬浮液滴在铜网上，在TEM下观察细菌膜结构的变化以及和材料的相互作用。采用CLSM（St5, Leica）观察材料对细菌的捕获和杀伤行为，具体来说，使用LIVE/DEAD BacLight活力试剂盒对细菌进行染色，并用在CLSM下观察，使用三维重构展示材料和细菌的捕获和杀灭。使用BCA protein Assay Kit (Solarbio)检测处理后细菌的蛋白质泄漏量。
使用C11-BODIPY检测细菌膜结构的脂质过氧化水平。具体而言，将材料和MRSA在37 ℃下共培养12 h。之后使用生理盐水清洗，用DAPI染色，并用浓度为5 mM的C11-BODIPY染料工作液染色20 min，最后用CLSM（St5, Leica）获得图像。
2、检测结果：
首先，为了证明制备的噬菌体模拟物可以通过其尖刺的形貌来实现和细菌的相互作用，本发明采用了HR-TEM观察材料捕获和穿透细菌的直观图像。如图13所示，FeOMo6@WOx与MRSA共培养之后，本发明可以从透射电镜图像中观察到细菌主要聚集在刺状材料周围，形成材料-细菌聚集体（以虚线表示），进一步放大材料和细菌的接触面，可以发现噬菌体模拟物以其尖状结构轻松刺穿细菌的膜结构并牢牢捕获细菌（以箭头表示）。
此外，本发明还进行了SEM表征，如图14a-c所示，SEM图像验证了MRSA在FeOMo6@WOx+ H2O2处理后的形态有可见的变形和塌陷，表明材料将细菌捕获后，利用加入体系中的H2O2在刺表面原位产生高毒性的ROS，破坏被捕获细菌的膜结构和细胞内物质。
TEM和SEM结果证实，该刺状材料可以捕获和使细菌膜结构变形，而这可能会导致细胞内物质，尤其是蛋白质的渗漏。因此，本发明进一步评估了细菌的蛋白渗漏水平，为MRSA膜结构的破坏提供了有力证据。如图15所示，吸光度越高说明细胞的蛋白泄露越多，空白对照组（对照组，具体指纯细菌组）和H2O2组几乎没有蛋白泄露，当加入刺状材料FeOMo6@WOx后，其通过与细菌相互作用，物理尖刺可以破坏细胞膜结构，使其具有一定的蛋白泄露水平。当加入少量H2O2后，FeOMo6@WOx+ H2O2组的蛋白渗漏量明显高于其他各组，这种较高的渗漏表明，尖刺FeOMo6@WOx可以通过催化在被捕获的细菌表面原位产生ROS，引起更加严重的细菌膜结构破坏。
本发明通过分子动力学模拟证明，与平面状结构相比，尖刺状的FeOMo6@WOx可以很容易地和在细菌结构进行相互作用，为FeOMo6@WOx牢固地捕获细菌和催化产ROS杀菌提供了更高的可能性，如图16a和图16b所示。
基于尖刺状的FeOMo6@WOx和细菌具有较强的相互作用，本发明进一步评估了材料递送ROS和其抗菌性能。递送的ROS应该首先作用于细菌的膜结构上，显著影响MRSA的脂质膜氧化还原水平，因此，本发明利用脂质过氧化物（LPO）的荧光探针C11-BODIPY来分析MRSA脂质膜（LM）上的脂质过氧化物积累，细菌膜结构中的磷脂双分子层容易受到ROS攻击，从而产生过氧化物质，如过氧化脂肪酸等，这些物质会损害细胞功能，导致细菌的损伤和死亡。如图17所示，显示为正常脂质膜结构（如图中LM所示），如果和脂质过氧化分子结合时显示为脂质过氧化状态（如图中LPO所示）。共聚焦荧光图像显示LPO水平在加入FeOMo6@WOx后有一定程度的上升，这表明刺状材料穿透细菌膜结构的过程会引起细菌的氧化应激，从而导致LPO水平的上升。当加入H2O2之后，FeOMo6@WOx+ H2O2组的LPO水平显著升高，明显高于其余各组。以上结果说明该刺状生物催化剂在通过捕获和原位产生大量ROS可以被直接递送到细菌膜结构表面，从而对细胞膜脂质进行攻击，使其过氧化。上述结果说明仿生的刺状生物催化剂可以捕获细菌，并通过特殊形貌将原位产生的ROS高效递送至细菌膜结构表面。
基于该刺状生物催化剂具有高效递送ROS性能，本发明进一步验证了材料的催化抗菌效果。首先，本发明通过OD600法测试了材料的最小抑菌浓度（MIC）以评价其抗菌效果。OD600法通过检测菌液在600 nm处的吸光度值来反应细菌的生长情况，如图18所示，FeOMo6@WOx+H2O2组的MIC为32 μg·mL-1，远低于Fe@Mo7@WOx+H2O2组（64 μg·mL-1）和Fe@WOx+H2O2组（64 μg·mL-1）。值得注意的是，与其他报道的基于金属氧化物的抗菌剂相比，FeOMo6@WOx也表现出更好的抗菌能力（表2）。
表2 FeOMo6@WOx与其他已报道抗菌材料的抗菌效果比较
本发明还通过实时OD600和琼脂平板计数来研究样品浓度为32 μg·mL-1时的MRSA的活性。如图19所示，与对照l组和H2O2组相比，FeOMo6@WOx组OD600值有所下降，表明尖刺结构可以导致细菌死亡，但不能彻底杀灭细菌，剩余的细菌可能会继续增殖，造成二次污染。一旦加入少量H2O2（0.2 mM），随着时间的推移，细菌不生长，证明其具有显著的抗菌活性。如图20（a，b）所示，MRSA的菌落计数也提供了强有力的证据（图20a），与对照组（1143±96CFU）相比，H2O2组显示出相似的菌落计数（1011±91 CFU），这说明了过氧化氢（0.2 mM）几乎没有抗菌效果。在引入FeOMo6@WOx材料后，细菌的菌落数有一个明显的下降（696±71 CFU），其他刺状材料（Fe@Mo7@WOx和Fe @WOx）显示出与FeOMo6@WOx相似的菌落数，说明这种刺状形貌的材料具有物理刺破细菌膜结构进行抗菌的机制。其抗菌率可达50%；当加入H2O2后，FeOMo6@WOx+ H2O2组显示出最高的抗菌率，接近100%（图20b），远优于Fe@Mo7@WOx+ H2O2（86.49%）和Fe@WOx+ H2O2（85.41%）。这些结果证实了FeOMo6@WOx+ H2O2组具有尖刺状形貌和高效的ROS催化体系，可以刺入细菌并将少量的H2O2催化转化为ROS，原位递送到细菌细胞中，从而在较低的样品浓度下实现细菌的完全清除。上述结果说明仿生的刺状生物催化剂可以实现在较低材料浓度下（32 μg·mL-1）杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
此外，本发明还使用了共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）为刺状材料体系的细菌捕获和杀灭提供了三维（3D）可视化证据。如图21所示，将材料和细菌共培养之后，使用染料对活死细菌进行标记，本发明在显微镜下观察到了细菌的聚集，被材料捕获的细菌呈现空间立体聚集，对于仅加入刺状材料的组（FeOMo6@WOx和Fe@Mo7@WOx），可以发现死菌数量非常有限，而FeOMo6@WOx+ H2O2组几乎没有发现活的MRSA，这表明物理尖刺穿透和原位ROS产生和递送的结合可以彻底杀死所有细菌。
试验例4 纳米生物催化剂的细胞相容性
在动物实验之前，首先考察不同样品的细胞相容性。本发明选择人脐静脉内皮细胞作为模型，将细胞与材料共培养不同的时间，通过活死荧光染色的方法验证细胞相容性。
1、检测方法：
使用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）验证材料的细胞相容性，具体来说，将HUVEC培养在补充有10%胎牛血清 (FBS)（Hyclone，USA）和 1 vol.%的抗生素混合物（10000 U青霉素和10 mg链霉素）的DMEM培养基中，培养体系保持在含5% CO2的37 ℃的湿润气氛中（QueueIncubator，法国），每天更换培养基。
进行细胞相容性实验时，用无菌PBS和0.05%胰蛋白酶/EDTA溶液从培养瓶中分离细胞。将浓度为 32 μg·mL-1的生物催化剂（FeOMo6@WOx、Fe@Mo7@WOx和Fe@WOx）分散在存在和不存在 H2O2（0.2 mM) 的培养基中。对于活/死荧光图像，在培养 1 h、24 h和 48 h后，进行细胞活/死染色。 经处理的细胞用Calcein-AM（标记活细胞）染色30 min，用碘化丙锭（标记死细胞）染色 2-5 分钟。然后立即通过荧光显微镜（DMIRE2，Laica）观察细胞。对于CCK-8测定，在与生物催化剂体系共培养1 h、24 h和 48 h后，分别向每个孔中添加100 μL 的CCK-8 溶液。孵育 3 h后，使用酶标仪在450 nm处检测吸光度。
2、检测结果：
图22为不同材料和HUVECs共培养之后的荧光图像。对于纯HUVEC组，大部分细胞是活的；加入刺状材料（FeOMo6@WOx、Fe@Mo7@WOx和Fe@WOx）之后，细胞出现一部分死亡，但是细胞在培养48小时以后数量可以恢复到实验开始时的水平，也说明了刺状材料对细胞活性的长期影响有限。
此外，本发明还在H2O2存在情况下进行了实验，如图23所示，加入H2O2后，各组中有细胞死亡，证明经催化产生高毒性的ROS的确有一定的细胞毒性，但是细胞并未完全死亡，培养48 h后HUVECs数量逐渐恢复，说明ROS对活细胞的长期影响有限。
综上所述，FeOMo6@WOx+ H2O2对哺乳动物细胞的损伤是可逆的，对于长期培养，该系统对正常组织细胞是安全的。这些结果表明，该生物催化剂可以用于体内实验。
试验例5 纳米生物催化剂的伤口消毒实验及结果
本发明通过动物伤口消毒和愈合实验，进一步评估FeOMo6@WOx+H2O2对抗MRSA感染的潜在可行性。
1、检测方法：
选择新西兰白兔作为动物实验模型，所有动物实验程序均经四川大学动物伦理委员会批准，符合国家医学研究学会制定的实验动物护理原则。对于体内实验，使用健康的成年新西兰白兔（2.5-3.0 kg，雄性，成都多西生物科技有限公司（中国））。首先用3％戊巴比妥钠麻醉实验兔后，经过除毛与消毒后，在实验兔后背表皮上构筑一个直径1 cm的伤口。然后将200 μL的MRSA悬浮液（108CFU·mL-1）滴于创面，孵育1天。之后，加入200 μL的FeOMo6@WOx （32 μg·mL-1）和20 μL 的2 mM的 H2O2溶液处理感染伤口。还使用生理盐水、H2O2溶液（0.2 mM）和万古霉素（32 μg·mL-1）作为对比。消毒处理后，分别从不同创面采集5μL的伤口渗出液，用于琼脂平板计数。伤口治疗结束后，切下处理过的伤口和内脏并用10%甲醛溶液固定，用于组织学H&E、Masson和CD31染色分析。CD31免疫荧光图像由CLSM（St5,Leica）拍摄。
此处特别说明，本发明中的细菌实验和动物实验中的所有结果均通过独立实验进行了三次，所有数据均表示为平均值±标准差的形式。通过 GraphPad Prism 8.0(GraphPad Software Inc.)进行数据分析，使用two-tailed Student’s t-检验来分析两组之间的统计显着性。
2、检测结果：
本发明通过对伤口区域进行拍照监测伤口的愈合情况。如图24（a，b）所示，所有菌落的感染创面观察1天，发现伤口区域出现红肿和化脓情况，说明MRSA成功感染了兔子背部伤口。然后分别用生理盐水、H2O2、FeOMo6@WOx+H2O2、万古霉素处理创面。对照组和H2O2组创面由于创面闭合处细菌负荷严重，在12天后仍然出现明显的炎症反应和严重的化脓，说明过氧化氢的有限杀菌能力不能杀死完全杀死细菌，给细菌提供了二次感染的机会。而对于FeOMo6@WOx+H2O2组和万古霉素组，在恢复12 天后，两个组的创面显示出相似的愈合情况，表明FeOMo6@WOx+H2O2组可显著促进MRSA感染创面愈合，与抗生素治疗效果相当。
在经过不同的处理后，本发明从创面收集细菌，通过琼脂平板计数分析伤口处的细菌载荷。如图25（a，b）所示，对照组和H2O2组中的伤口处有大量细菌存在，而使用万古霉素或FeOMo6@WOx+H2O2处理的创面几乎没有活菌菌落，这进一步说明了本发明的材料可以实现与抗生素相当的高效催化杀菌能力，这可以减少伤口处的细菌载荷，这可能是导致伤口快速愈合的原因之一。
此外，为了解创面感染状态，还通过苏木精-伊红（H&E）染色对组织学切片进行了病理分析。如图26a所示，对照组和H2O2组出现大面积中性粒细胞浸润（箭头1所示）和坏死细胞（箭头2所示），这说明了MRSA感染伤口的炎症反应未恢复，同时，细胞间质胶原原纤维质地紊乱，表现出严重伤口感染的特征。而经FeOMo6@WOx+H2O2后处理后，典型的炎症区域消失，出现大量真皮成纤维细胞（箭头3所示）和新生血管（虚线矩形所示），验证了FeOMo6@WOx+H2O2快速有效的创面消毒能力，能使伤口快速愈合。更重要的是，其治疗的创面具有与万古霉素治疗相似的病理特征，证明了 FeOMo6@WOx+H2O2系统具有替代抗生素进行伤口感染治疗的潜力。
此外，本发明还进行了Masson三色染色，以研究伤口愈合过程中的胶原恢复。如图26（b，c）所示，FeOMo6@WOx+H2O2组胶原沉积广泛且排列整齐，胶原容积分数最高（63.59%），与万古霉素组相似（66.02%），远高于对照组（18.56%）和H2O2组（22.71%）。伤口愈合过程通常伴随着新生血管的再生，再生血管越多，伤口处的血液运输情况越好，伤口恢复情况也越好。借助DAPI和CD31双染色，可标记内皮细胞和显示创面修复过程中新生血管的形成。如图26d-f所示，本发明通过对CD31的免疫荧光染色实现了新生血管的3D重建。对照组和H2O2组CD31阳性细胞很少，CD31表达率分别为（14.06%）和（20.21%）。FeOMo6@WOx+H2O2组和万古霉素组CD31阳性细胞进一步增加，CD31表达分别为（66.28%）和（73.46%），创面愈合效果更好。本发明还据此统计了新生血管数，与对照组（37.5 血管·mm-2）和H2O2组（44.4 血管·mm-2）相比，FeOMo6@WOx+H2O2组（81.3 血管·mm-2）和万古霉素组（86.9 血管·mm-2）的新生毛细血管数量最多，表明创面愈合情况更好。这些数据表明，FeOMo6@WOx+H2O2系统可以有效地清除体内创面部位的细菌，促进血管生成，从而获得更好的创面修复能力。
此外，为了进一步验证材料的生物相容性，本发明进一步对实验兔的主要器官（心、肝、脾、肺、肾）进行了H&E染色，在这些组织切片中未发现明显的损伤或异常，表明FeOMo6@WOx+H2O2为基础的消毒疗法具有生物安全性，如图27所示。上述结果证明仿生的刺状生物催化剂可以实现有效的伤口细菌感染的治疗效果，与抗生素（万古霉素）的处理效果相似。
综上可知，本发明所得的具有协同活性位点的噬菌体模拟物FeOMo6@WOx可以增强ROS催化的细菌消毒。得益于Fe-O-Mo活性位点的长程相互作用，FeOMo6@WOx在催化ROS生成反应中的，反应中间体与催化位点之间的吸附亲和力可以被调节，从而增强了ROS催化活性。实验分析和理论计算证明，•O2 -和1O2的高催化活性源于Fe-O-Mo协同催化中心，FeOMo6@WOx在催化H2O2时的V max （10.03×10-7M·s-1）和TON值 （55.1×10-3s-1）比Fe3O4的分别提高了近5倍和50倍。细菌实验结果表明，尖刺状的FeOMo6@WOx可以方便地捕获细菌，实现原位ROS递送以杀灭细菌。因此，在少量H2O2（0.2 mM）存在的情况下，FeOMo6@WOx在较低浓度（32 μg·mL-1）对MRSA具有高效的体内体外消毒效果（接近100%），与万古霉素的处理效果相似。因此，高ROS催化活性FeOMo6@WOx可以模拟噬菌体的“捕获和杀死”行为，为开发仿生和非抗生素消毒策略的抗菌材料开辟了一条有前途的道路。
Claims (9)
1.一种仿生刺状产ROS催化材料，其特征在于，所述催化材料是将具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐锚定在刺状WOx表面制得的生物催化材料。
2.根据权利要求1所述的一种仿生刺状产ROS催化材料，其特征在于，所述具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐为含铁多氧钼酸盐。
3.根据权利要求2所述的一种仿生刺状产ROS催化材料，其特征在于，所述具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐为FeMo6O24。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种仿生刺状产ROS催化材料，其特征在于，所述生物催化材料具有尖刺结构；和/或：
所述生物催化材料微观结构中，多金属氧酸盐在WOx尖刺表面形成高度分散的Fe-O-Mo催化位点；和/或：
所述生物催化材料具有类POD活性。
5.权利要求1～4任一项所述仿生刺状产ROS催化材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：将具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐通过溶剂热反应锚定在刺状WOx表面制得所述生物催化材料。
6.根据权利要求5所述的仿生刺状产ROS催化材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：首先将钨盐于溶剂中溶解制得透明黄色溶液，然后将获得的透明黄色溶液于耐腐蚀高压釜置于170～190 ℃下反应18～22 h；冷却至室温后，在反应体系中加入具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐搅拌0～30 min；然后将高压釜在170 ～190 ℃下继续加热10～14 h，收集所得蓝色沉淀；将所得沉淀经洗涤和干燥得所述催化材料；其中，所述具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐为FeMo6O24，所述钨盐选自WCl6或羰基钨。
7.根据权利要求6所述的仿生刺状产ROS催化材料的制备方法，其特征在于，所述钨盐和具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐的质量比为：1～10：1。
8.根据权利要求7所述的仿生刺状产ROS催化材料的制备方法，其特征在于，所述钨盐和具有Fe-O-Mo配位键的多金属氧酸盐的质量比为6：1、4：1、2：1或1：1。
9.仿生刺状产ROS催化材料在医疗器械、植入物消毒、制备治疗细菌感染用材料、废水微生物灭活或空气净化中的用途，其特征在于，所述仿生刺状产ROS催化材料为权利要求1～4任一项所述的催化材料；或为采用权利要求5～8任一项所述的制备方法制得的催化材料。
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