CN110123750A - 基于葡聚糖的ros响应的喜树碱聚合物前药的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体是基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药的制备并研究其生物应用。合成步骤如下：（1）利用葡聚糖（Dextran）通过两步反应合成星形ATRP引发剂（Dextran‑Br）；（2）利用酯化反应合成疏水性ROS响应的前药CPTMA；（3）利用ATRP聚合反应引入疏水嵌段的CPTMA和亲水嵌段OEGMA。制备出的聚合物前药具有较高胶束稳定性、高药物上载量等优点，在肿瘤环境的过量ROS的响应下，合成的聚合物前药会选择性的释放出喜树碱，能有效克服药物递送系统中疏水性药物的水溶性差、毒副作用大等缺点，从而达到在肿瘤部位的有效积累，进而达到抑制肿瘤的目的。

Description

基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药物及生物应用领域，具体涉及一类基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药的制备以及其在药物传递中的应用。
背景技术
抗癌药物分子包括喜树碱最常见的问题是水溶性较差、分子尺寸较小以及非选择性，在药物递送过程中，存在血液循环稳定性差、药物生物利用度低、毒副作用较强以及医疗效率低等问题。化疗是肿瘤治疗过程中应用最广泛的方法，但长伴随着许多副作用，为了获得最佳的治疗效果，并减少对正常组织的损害，因此开发了许多纳米材料来用于肿瘤的治疗。把疏水的纳米药物通过药物载体的形式递送到肿瘤部位，不仅能够保持药物的活性和达到对肿瘤的抑制，而且还能达到最大程度的减少对正常组织的损害。
喜树碱（Camptothecin, CPT）是常见的抗癌药物之一，其CAS号：7689-03-4，化学结构式：C20H16N2O4，相对分子量：348.34，它是一类具有抗癌活性的生物碱，其抗癌活性与拓扑异构酶的作用有关，在作用过程中喜树碱内酯环打开，酰基与拓扑异构酶中的亲核部分相互作用，使拓扑异构酶的作用受到抑制，从而选择性的抑制增殖期肿瘤细胞的DNA复制，对转移性结、直肠癌，顽固性卵巢癌等多种肿瘤具有显著的功效。
例如，CN107536803A使用具有pH和GSH双响应性的胱胺功能化的柱[5]芳烃作为主体分子，以含吡啶盐修饰的半乳糖衍生物作为客体分子，通过主客作用制得糖功能化的柱[5]芳烃双亲行分子，在溶液中通过亲疏水作用形成纳米囊泡，并将抗癌药物包封在囊泡内，从而构建了具有pH-GSH双响应的载药体系。CN105617379A公开了一种ROS响应的纳米药物递送系统，在ROS的激活下，ROS敏感的缩硫酮Linker被切断，释放出抗肿瘤的化疗药物，通过与光动力联用，进而达到抑制肿瘤的效果。
葡聚糖是一类具有良好生物相容性，生物可降解性，易修饰以及容易获取的聚合物材料，基于葡聚糖的刺激响应的两亲性聚合前药递送系统拥有可设计的结构与功能、药物上载量高，可有效降低癌症化学治疗过程中药物毒副作用以及能够达到在肿瘤部位的积累，近些年来一直都是国内外研究的热点。因此，设计、构建集具备高药物上载量、高生物安全性功能的聚合前药递送系统具有很强的必要性。
发明内容
本发明所解决的技术问题提供一类ROS的的超高载药量的两亲性星形聚合前药的制备方法，探讨肿瘤细胞内ROS对聚合物前药的敏感性，并比较ROS对聚合物前药释放、细胞毒性的影响，此方法合成的两亲性星形聚合前药具有较高药物释放量及对癌细胞的高毒性，从而实现药物的有效递送及释放和抑制肿瘤增长。
本发明的技术方案具体如下：
基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备基于葡聚糖的星形原子自由基聚合反应ATRP引发剂葡聚糖溴DEX -Br, 其反应式如下所示，包括以下步骤：a)在1-12Pa氩气Ar氛围下，将溶于离子液体1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑的葡聚糖DEX冷却至0℃，再加入N-甲基吡咯烷酮NMP与N,N-二甲基甲酰胺DMF的混合溶液，随后缓慢加入2-溴异丁酰溴BIBB，冰浴0.5-2h，然后升至室温25℃并避光反应48h，所得的混合溶液用饱和碳酸氢钠和去离子水洗涤三次来纯化，将有机相在冷的正己烷中结晶，在温度为25-30℃的真空干燥箱里烘干，b)接着再将所得淡黄色中间产物溶于NMP中，在冰浴条件下，缓慢向其中加入BIBB，然后升至室温25℃并避光反应24-72h，接着用饱和碳酸氢钠和去离子水洗涤三次来进行纯化，用丙酮溶解所得沉淀，重复提纯三次得到淡黄色粉末，真空条件下25-30℃烘干，得到产物DEX -Br；
（2）制备ROS敏感的单体CPTMA，其反应式如下所示，包括以下步骤：首先，将甲基丙烯酸羟乙酯HEMA溶于无水二氯甲烷中，然后将溶解在无水二氯甲烷中的草酸逐渐滴加至上述溶液中，反应在冰浴条件下进行0.5-1h，中间产物通过旋转蒸发纯化，接下来，将喜树碱溶解于无水二氯甲烷中，向其中加入三乙胺TEA，然后将上步中间产物溶于二氯甲烷中，在冰浴条件下加入反应液中，反应在0℃下进行0.5-1h，产物通过真空蒸馏和硅胶柱色谱纯化，最终获得黄色固体CPTMA；
（3）制备两亲性星形聚合前药DCPT，其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温25℃和1-12Pa氩气Ar氛围条件下，将步骤（1）得到的DEX-Br，步骤（2）得到的CPTMA和乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA、CuBr溶解在DMF和DMSO的混合溶剂中，冷冻-解冻循环三次，加入配体Me6TREN，再冷冻-解冻循环两次，在25℃下反应12-48h，得到的产物用乙醚沉淀三次来纯化，将产物放置于25℃烘箱中烘干，得到固体产物DCPT；其中DCPT中m值范围为20-100，x值的范围为1～80，m值可为2～9，聚合度n值的范围为1～50，得到的聚合物其分子量范围为15600～28900g·mol-1；
（4）制备ROS敏感型两亲性球状纳米胶束，包括以下步骤：在室温25℃，取一定量步骤（3）得到的DCPT前药材料溶于1mL DMSO中，避光搅拌5～120min在搅拌下缓慢滴加到一定量的水中，搅拌5～60min，然后将溶液分散到一定量的去离子水中，用水透析除去DMSO得到ROS敏感型两亲性球状纳米胶束水溶液。
进一步，所述步骤（1）a)中葡聚糖DEX和离子液体1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑的摩尔比为1：（10～1000），无水NMP和DMF溶液的体积比为1：（0.1～10），NMP和DMF的混合溶液的总体积为离子液体体积的2倍，所述步骤（1）b)中溶解在无水NMP中的淡黄色中间产物的摩尔浓度范围0.015～0.03 mol·L-1。
进一步，所述步骤 （2）中溶于无水二氯甲烷中的甲基丙烯酸羟乙酯HEMA和三乙胺TEA的摩尔浓度范围分别为0.2～10 mol·L-1和0.3～20 mol·L-1；溶于无水二氯甲烷中的草酸的摩尔浓度范围为0.5～18 mol·L-1。
进一步，所述步骤（3）中DEX-Br、CPTMA、CuBr和配体Me6TREN的摩尔比范围为1：（6～3000）：（2～100）：（4～400）；其中DEX-Br的摩尔浓度为0.2 ～20 mmol·L-1。
进一步，所述步骤（4）中所制得的DCPT前药材料的浓度范围为0.01mg·L-1～1000mg·L-1;DMSO和水的体积比例范围为1：(3～1000); ROS敏感型两亲性球状纳米胶束的直径范围为5～1000nm。
本发明具有以下主要优点：
1. 针对目前药物递送系统存在的胶束不稳定以及低载药量等问题，本项目创造性地提出一类两亲性星形喜树碱聚合前药的递送系统，此聚合材料可以通过调节亲疏水比例，能够有效地提高药物上载量和胶束稳定性，以及调控纳米胶束的尺寸，解决当前药物递送系统存在的一些不足，使肿瘤的精确诊断治疗早日成为可能。
2、设计合成了对细胞内ROS响应的聚合物前药，改方法简便易行，稳定性好，载药率高根据癌细胞内较高浓度的ROS，可以促使聚合物前药中的抗癌药物选择性释放出来，从而实现对癌症的有效治疗。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：
图1为实施例1中基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药DCPT的合成线路示意图。
图2为实施例 1合成过程中的中间产物CPTMA以及最终产物DCPT的核磁示意图。
图3为实施例1中ROS敏感型两亲性球状纳米胶束的TEM和DLS示意图。
图4为实施例1中ROS敏感型两亲性球状纳米胶束的体外释放示意图。
图5为实施例1中ROS敏感型两亲性球状纳米胶束的细胞毒性图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 制备基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药DCPT
如图1所示的合成示意图制备基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药DCPT，包括以下步骤：
（1）制备Dex-Br：在氩气氛围条件下，将溶于离子液体10 mL的 1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑的1g葡聚糖（Dex）冷却至0℃，再加入7 mL的 N-甲基吡咯烷酮（NMP）和7 mL 的N,N-二甲基甲酰胺（DMF），随后缓慢加入10 mL的2-溴异丁酰溴（BIBB），冰浴0.5-2h，然后升至室温（25℃）并避光反应12-72h，接着沉淀于去离子水中，用丙酮溶解所得沉淀，再重复提纯三次得到淡黄色中间产物，在真空干燥箱（25-30℃）里烘干，接着将所得淡黄中间产物溶于NMP中，冷却至0℃，随后缓慢加入BIBB，冰浴0.5-2h，然后升至室温（25℃）并避光反应12-72h，接着沉淀于去离子水中，用丙酮溶解所得沉淀，重复提纯三次得到淡黄色粉末，真空条件下25-30℃烘干，得到产物Dex-Br。
（2）制备CPTMA：在温度≤0℃和氩气(Ar)氛围条件下，一定量的溶于无水二氯甲烷（30 mL）的草酰氯（60 mmol）逐滴加入到甲基丙烯酸羟乙酯（40 mmol）、无水二氯甲烷（50mL）溶液中，搅拌过夜，洗涤纯化，柱层析得到中间产物。接着，在温度≤0℃和氩气(Ar，1-12Pa)氛围条件下，将溶解在无水二氯甲烷（50 mL）的喜树碱（5.75mmol）缓慢滴加大分散在无水二氯甲烷的中间产物（9.1mmol）和三乙胺（9.1mmol）混合溶液中，反应0.5-1h，将反应溶液过滤，用一定量无水二氯重新溶解后，柱层析得到ROS敏感的单体CPTMA。CPTMA的核磁如图2所示。
（3）制备DCPT：在室温和氩气(Ar)氛围条件下，将DEX-Br（0.06 mmol）, CPTMA（0.3mmol），OEGMA(0.6mmol),CuBr（0.21mmol）溶解在DMF (1.5 mL) 和DMSO（2 mL）混合溶剂中，冷冻-解冻循环三次，加入配体Me6TREN（0.42 mmol），再冷冻-解冻循环两次，在25℃下反应8-24h。得到的混合物用THF稀释过Al2O3柱子，浓缩，再沉淀于乙醚中，烘干，测到DCPT。DCPT的核磁如图2所示。
（4）制备ROS敏感型两亲性球状纳米胶束
取5 mg DCPT溶解在1 mL的DMSO中，搅拌条件下分散到5mL水中，用水透析48h（每隔12h换一次水）制得胶束。胶束的尺寸大小如图3中的TEM和水相的DLS图，可以看出DCPT胶束的尺寸均匀，粒径为二十多纳米，通过透射电镜测定胶束的粒径和形态，结果如图3所示，载药胶束为均一的球形纳米颗粒。
敏感型两亲性球状纳米胶束的体外释放试验
以pH为7.4的磷酸盐缓冲液（PBS）作为释放介质，在37℃条件下，考察H2O2对两亲性喜树碱聚合物前药的体外释放情况。将3 mL DCPT前药胶束加入透析袋(MWCO = 3500)中，将透析袋浸入含有不同浓度过氧化氢(H2O2)(0,1μM，100μM和10mM)的PBS溶液中(80mL)。释放在恒温37±1℃并且缓慢摇动的摇床上进行，在特定时间点，取出1 mL外部缓冲溶液并加入1mL相应的新鲜PBS溶液。最后，根据CPT的标准曲线，采用荧光光谱法计算每个时间点药物的平均累积释放率（激发波长：365nm；发射波长：440nm）。
实验结果如图4所示，聚合物前药胶束DCPT在PBS和1μM H2O2的介质中，释放的喜树碱均没有超过20%，说明我们合成的聚合物在人体正常生理环境中有较小的损失。而在高H2O2的浓度下，即100μM和10mM的浓度下，释放速率超过了60%,说明我们合成的聚合物前药可以在肿瘤微环境中有较高的释放。
敏感型两亲性球状纳米胶束的细胞毒性实验
采用MTT方法测定两亲性小分子胶束对人乳腺癌细胞（MCF-7）,人宫颈癌细胞（HeLa）和鼠乳腺癌细胞（4T1）的细胞毒性。首先，使用96孔板孵育细胞（104细胞/孔），待细胞贴壁后，除去旧的培养基并加入含有不同浓度的DCPT的新鲜培养基，进一步孵育24和48h。孵育完毕后，除去培养基溶液并用PBS洗涤细胞后加入含有10％的MTT试剂的培养基，继续避光孵育4h，使用酶标仪测量570nm和600nm下的最大吸光度。未经药物处理的细胞作为对照组，其理论存活率为100%。参照对照组，计算不同时间点，不同浓度药物处理后的细胞存活率，并绘制曲线。
结果如图5所示，DCPT的细胞毒性略低于低于FREE-CPT，在不同的细胞内，聚合物前药对细胞的毒性不同，这可能是由于细胞对药物的敏感程度不一样导致。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (5)

1.基于葡聚糖的ROS响应的喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备基于葡聚糖的星形原子自由基聚合反应ATRP引发剂葡聚糖溴DEX-Br, 其反应式如下所示，包括以下步骤：a)在1-12Pa氩气Ar氛围下，将溶于离子液体1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑的葡聚糖DEX冷却至0℃，再加入N-甲基吡咯烷酮NMP与N,N-二甲基甲酰胺DMF的混合溶液，随后缓慢加入2-溴异丁酰溴BIBB，冰浴0.5-2h，然后升至室温25℃并避光反应48h，所得的混合溶液用饱和碳酸氢钠和去离子水洗涤三次来纯化，将有机相在冷的正己烷中结晶，在温度为25-30℃的真空干燥箱里烘干，b)接着再将所得淡黄色中间产物溶于NMP中，在冰浴条件下，缓慢向其中加入BIBB，然后升至室温25℃并避光反应24-72h，接着用饱和碳酸氢钠和去离子水洗涤三次来进行纯化，用丙酮溶解所得沉淀，重复提纯三次得到淡黄色粉末，真空条件下25-30℃烘干，得到产物DEX-Br；
（2）制备ROS敏感的单体CPTMA，其反应式如下所示，包括以下步骤：首先，将甲基丙烯酸羟乙酯HEMA溶于无水二氯甲烷中，然后将溶解在无水二氯甲烷中的草酸逐渐滴加至上述溶液中，反应在冰浴条件下进行0.5-1h，中间产物通过旋转蒸发纯化，接下来，将喜树碱溶解于无水二氯甲烷中，向其中加入三乙胺TEA，然后将上步中间产物溶于二氯甲烷中，在冰浴条件下加入反应液中，反应在0℃下进行0.5-1h，产物通过真空蒸馏和硅胶柱色谱纯化，最终获得黄色固体CPTMA；
（3）制备两亲性星形聚合前药DCPT，其反应式如下所示，包括以下步骤：在室温25℃和1-12Pa氩气Ar氛围条件下，将步骤（1）得到的DEX-Br，步骤（2）得到的CPTMA和乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA、CuBr溶解在DMF和DMSO的混合溶剂中，冷冻-解冻循环三次，加入配体Me6TREN，再冷冻-解冻循环两次，在25℃下反应12-48h，得到的产物用乙醚沉淀三次来纯化，将产物放置于25℃烘箱中烘干，得到固体产物DCPT；其中DCPT中m值范围为20-100，x值的范围为1～80，m值可为2～9，聚合度n值的范围为1～50，得到的聚合物其分子量范围为15600～28900g·mol-1；
（4）制备ROS敏感型两亲性球状纳米胶束，包括以下步骤：在室温25℃，取一定量步骤（3）得到的DCPT前药材料溶于1mL DMSO中，避光搅拌5～120min在搅拌下缓慢滴加到一定量的水中，搅拌5～60min，然后将溶液分散到一定量的去离子水中，用水透析除去DMSO得到ROS敏感型两亲性球状纳米胶束水溶液。
2.根据权利要求1所述的基于葡聚糖的ROS响应的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）a)中葡聚糖DEX和离子液体1-烯丙基-3-甲基氯化咪唑的摩尔比为1：（10～1000），无水NMP和DMF溶液的体积比为1：（0.1～10），NMP和DMF的混合溶液的总体积为离子液体体积的2倍，所述步骤（1）b)中溶解在无水NMP中的淡黄色中间产物的摩尔浓度范围0.015～0.03 mol·L-1。
3.根据权利要求1所述的基于葡聚糖的ROS响应的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤 （2）中溶于无水二氯甲烷中的甲基丙烯酸羟乙酯HEMA和三乙胺TEA的摩尔浓度范围分别为0.2～10 mol·L-1和0.3～20 mol·L-1；溶于无水二氯甲烷中的草酸的摩尔浓度范围为0.5～18 mol·L-1。
4.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中DEX-Br、CPTMA、CuBr和配体Me6TREN的摩尔比范围为1：（6～3000）：（2～100）：（4～400）；其中DEX-Br 的摩尔浓度为0.2 ～20 mmol·L-1。
5.根据权利要求1所述的两亲性星形喜树碱聚合物前药的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中所制得的DCPT前药材料的浓度范围为0.01mg·L-1～1000 mg·L-1;DMSO和水的体积比例范围为1：(3～1000); ROS敏感型两亲性球状纳米胶束的直径范围为5～1000nm。
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