CN109364262A - 一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法，它是以β‑环糊精β‑CD为载体，通过肿瘤微环境中高浓度的谷胱甘肽和过氧化氢分别刺激响应前药分子中双硫键和草酸酯键裂解，实现抗癌药物喜树碱CPT的释放。其制备方法包括以下步骤：（1）含有功能键的喜树碱单体CPTGSH、CPTROS的制备。(2)药物引发剂β‑CD‑Br的制备。（3）两亲性嵌段聚合物CD‑b‑P(CPTGSH‑co‑CPTROS‑co‑OEGMA)的制备，命名为CPGR。所得的双响应前药所形成的药物单分子胶束，具有高药物上载量（大于40 wt%），高胶束稳定性，灵敏的刺激响应性，优越的生物相容性，低毒副作用等优势。

Description

一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法的制备方法及其在治疗癌症领域的应用。
背景技术
环糊精（Cyclodextrin，简称CD，一种多糖，分子式（C6H10O5）n）是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6-12个D-吡喃葡萄糖单元。环糊精是由数个葡萄糖分子聚合而成的环状大分子多糖，能有效地增加一些水溶性不良的药物在水中的溶解度，是一种良好的药物载体。喜树碱（Camptothecin, 简称CPT，分子式：C20H16N2O4，CAS号：7689-03-4，相对分子量：348.43）是一种细胞毒性喹啉类生物碱，能选择性抑制拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)，与TopoⅠ-DNA形成的复合物结合，稳定此复合物，从而使断裂的DNA链不能重新接合，阻止DNA复制及RNA合成，为细胞周期S期特异性药物。是一种天然的抗癌药物。
由于喜树碱药物分子尺寸较小且在水中溶解度极低，因此在药物递送过程中面临非特异选择性、药物利用率较低、肾清除率较高以及毒副作用较强等问题，因此提高其水溶性和保护其生物活性具有重要的科学意义。通过在喜树碱药物分子中引入双硫键/草酸酯键，当药物递送至肿瘤部位，高的GSH /H2O2浓度使得双硫键/草酸酯键断裂，药物从载体上释放，发挥药效于肿瘤部位。这种载药体系增加了药物的溶解性和稳定性，在水中形成胶束能在体内显示出良好的高渗透长滞留效应（EPR），使肿瘤细胞对药物的摄取大幅提高，与此同时，解决了喜树碱本身所存在的对正常组织毒副作用大等缺点，实现了载药胶束优良的可控释放。
基于环糊精低毒性，多羟基的特点，可将其制成拥有多个载药位点的药物载体，通过一次原子转移自由基ATRP聚合疏水药物片段和亲水片段，制成双响应两亲性的聚合前药递送系统，拥有可设计的结构与功能、可调控的纳米尺寸及药物上载量优势，可有效降低癌症化学治疗过程中非选择性药物释放所造成的毒副作用高等劣势，近些年来一直都是国内外研究的热点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一是针对现有抗肿瘤药物选择性差，不可控释放，药物上载率低等缺陷，提供一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法及其在治疗癌症领域的应用。
本发明具体技术方案如下：
一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法，包括以下步骤：
（1）CPTGSH单体的制备,包括以下步骤:在25℃，2-10Pa的氩气氛围条件下①将2-羟乙基二硫化物BHD溶于无水四氢呋喃THF中，并向该溶液中滴加一定量的三乙胺TEA；将甲基丙烯酰氯分散在无水THF中并在冰浴条件下缓慢滴加到上述反应体系中，保持冰浴1h后缓慢升至室温，反应在25℃下避光进行12-24h，柱提纯得到含有双硫键的中间体MABHD；②将喜树碱CPT和4-二甲基吡啶DMAP溶于无水二氯甲烷DCM中；将三光气BTC溶于无水DCM中并逐滴加入到上述溶液中，避光反应0.5-1h；将步骤①得到的含有双硫键的中间体MABHD溶于无水THF中并缓慢滴加至反应体系中，避光反应12-24h，洗涤纯化得黄色目标产物CPTGSH，产物于25-30℃真空干燥48-72h。
（2） CPTROS单体的制备,包括以下步骤：2-10Pa的氩气氛围条件下①将甲基丙烯酸羟乙酯HEMA溶于无水DCM中；将草酸二氯分散到无水DCM中并在冰浴条件下缓慢滴加至上述反应体系中，保持冰浴，反应进行1h，真空蒸馏纯化后，得到无色油状中间产物；②将CPT溶解于无水DCM中，向其中滴加一定量的TEA;将①中所得中间产物分散于无水DCM中并在冰浴条件下缓慢滴加至上述反应体系中，在冰浴中反应1h，柱提纯得到黄色目标产物CPTROS，产物于25-30℃真空干燥48-72h。
（3）引发剂β-CD-Br的合成，包括以下步骤：2-10Pa的氩气氛围条件下将环糊精β-CD溶于无水N-甲基吡咯烷酮NMP中；将2-溴异丁酰溴BIBB分散于无水NMP中并在冰浴条件下缓慢滴加至上述反应体系中，保持冰浴1h后缓慢升至室温，反应在25℃下避光进行48-72h，洗涤纯化后得到白色粉末状环糊精引发剂β-CD-Br。
（4）双响应两亲性前药CPGR的合成，包括以下步骤：在25℃，2-10Pa的氩气氛围条件下，将一定比例的β-CD-Br、CPTGSH、CPTROS和聚乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF与二甲基亚砜DMSO的混合溶液中，随后向反应体系加入催化剂溴化亚铜CuBr，对反应液进行冷冻-抽气-解冻3次以除去溶液中的溶解氧，随后加入配体三-（2-甲氨基乙基）胺Me6TREN，再进行冷冻-抽气-解冻1次，反应避光进行24-48h，洗涤纯化后得到黏状固体产物CPGR，产物于25-30℃真空干燥48-72h。
（5）前药胶束的制备,包括以下步骤:首先将CPGR前药溶解在DMSO中，然后将溶液分散在一定量去离子水中，对胶束进行透析除去有机溶剂DMSO。
进一步的，所述的步骤（1）①中，BHD、TEA和甲基丙烯酰氯的摩尔比范围为1：（2～2.5）：（2～2.5）；BHD溶于THF溶液的摩尔浓度范围为0.5～0.8mol·L-1；TEA溶于THF的摩尔浓度范围为15～20mol·L-1；甲基丙烯酰氯溶于THF溶液的摩尔浓度范围为1.5～2 mol·L-1。所述步骤 （1）②中MABHD、BTC、CPT和DMAP的摩尔比范围为1：(0.7～1)：(1.5～2)：(4.5～5)；溶于无水DCM中的CPT、DMAP和BTC的摩尔浓度范围分别为0.05～0.1 mol·L-1、0.2～0.3mol·L-1和 0.1～0.15 mol·L-1；溶于THF中的MABHD的摩尔浓度范围为0.15～0.2 mol·L-1。
进一步的，所述的步骤（2）①中HEMA和草酸二氯的摩尔比范围为1：（1～2），溶于无水DCM中的HEMA和草酸二氯的摩尔浓度范围均为1～2 mol·L-1 ；所述的步骤（2）②中CPT、TEA和中间产物的摩尔比范围为1：（1～3）：（1～3）；溶于无水DCM中的CPT、TEA和中间产物的摩尔浓度范围分别为0.1～0.3 mol·L-1、0.3～0.9 mol·L-1和 0.3～0.9 mol·L-1；
进一步的，所述的步骤（3）中β-CD和BIBB的摩尔比范围为1：30～100 mol·L-1；溶解于NMP中β-CD与BIBB的质量浓度范围分别为0.05～0.1 g/mL和0.5～1.5 g/mL
进一步的，所述的步骤（4）中β-CD-Br、CPTGSH、CPTROS、OEGMA、CuBr和Me6TREN的摩尔比范围为1：（3～15）：（3～15）：（6～30）：1：1，DMF与DMSO的体积比为1:1，溶解于混合溶剂中CD-Br的质量浓度范围为2～4 mg/mL
进一步的，所述的步骤（5）中CPGR在DMSO中的质量浓度范围为5～30 mg/mL，DMSO溶液与去离子水的体积比范围为1:（5～30），透析袋使用MWCO=3500的截留分子量，更换透析液的时间为2～6h/次，透析时间为24～72h。
本发明的主要优点在于：
针对目前单分子前药递送系统存在的问题，本项目主要设计集双响应、高药物上载量、可控释放、高胶束稳定性等特点于一体的氧化还原双响应的两亲性单分子前药递送系统。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图：
图1为实施例1中一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药CPGR的总合成示意图。
图2为实施例1中一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药CPGR的核磁示意图。
图3为实施例1中一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药CPGR的红外示意图。
图4为实施例1中一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药纳米胶束的DLS与TEM图。
图5为实施例1中一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药CPGR的体外释药示意图。
图6为实施例1中一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药纳米胶束对HeLa 、MCF-7和L929细胞的毒性对比图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1 氧化还原双响应型高分子喜树碱前药
一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药CPGR的总合成示意图如图1所示，主要包括以下步骤：
（1）CPTGSH单体的制备,在25℃，2-10Pa的氩气氛围条件下①将BHD(4.8 g, 40.5 mmoL)溶于50 mL无水THF中，并向该溶液中滴加TEA(3.3 mL, 23.7 mmoL)；将甲基丙烯酰氯(2.2mL, 22.7 mmoL)分散在15 mL无水THF中并在冰浴条件下缓慢滴加到上述反应体系中，保持冰浴1h后缓慢升至室温，反应在25℃下避光进行12h，柱提纯得到含有双硫键的中间体MABHD；②将CPT(2.78 g, 8 mmoL)和DMAP(3.12 g, 22.6 mmoL)溶于120 mL无水DCM中；将BTC(1 g, 3.37 mmoL)溶于20 mL无水DCM中并逐滴加入到上述溶液中，避光反应0.5h；将步骤①得到的含有双硫键的中间体MABHD(2 g, 4.75 mmoL)溶于20 mL无水THF中并缓慢滴加至反应体系中，避光反应12h，洗涤纯化得黄色目标产物CPTGSH，产物于25℃真空干燥48h。
（2） CPTROS单体的制备, 在2-10Pa的氩气氛围条件下①将HEMA (5.2 g, 40mmol)溶于30 mL无水DCM中；将草酸二氯(7.63 g, 60 mmoL)分散到50 mL无水DCM中并在冰浴条件下缓慢滴加至上述反应体系中，保持冰浴反应进行1h，真空蒸馏纯化后，得到无色油状中间产物。②将喜树碱CPT (2.0 g, 5.75 mmoL)溶解于50 mL无水DCM中，向其中滴加TEA(0.93 g, 9.1 mmoL);将①中所得中间产物(2g, 9.1 mmoL)分散于30 mL无水DCM中并在冰浴条件缓慢滴加至上述反应体系中，反应在冰浴中进行1h，住提纯得到黄色目标产物CPTROS，产物于25℃真空干燥48h。
（3）引发剂β-CD-Br的合成，在2-10Pa的氩气氛围条件下将β-CD (5 g, 4.4 mmoL)溶于50 mL无水NMP中；将BIBB (30 mL, 260 mmoL)分散于15 mL无水NMP中并在冰浴条件缓慢滴加至上述反应体系中，保持冰浴1h后缓慢升至室温，反应在25℃下避光进行48 h，洗涤纯化后得到白色粉末环糊精引发剂β-CD-Br。
（4）双响应聚合物CPGR的合成，在25℃，2-10Pa的氩气氛围条件下，将β-CD-Br(18.5mg, 0.0525 mmoL -Br)、CPTGSH（314mg, 0.525mmoL）、CPTROS（281mg, 0.525mmoL）和OEGMA(525mg, 1.05 mmoL)溶于3 mL DMF与3 mL DMSO的混合溶液中，随后向反应体系加入催化剂CuBr(7.5 mg, 0.0525 mmoL)，进行冷冻-抽气-解冻3次以除去溶液中的溶解氧，随后加入配体Me6TREN (14.5 uL, 0.0525 mmoL)，再进行冷冻-抽气-解冻1次，反应避光进行24h，洗涤纯化后得到黏状固体产物CPGR，产物于25-30℃真空干燥72h，图2为氧化还原双响应型高分子喜树碱前药CPGR的核磁氢谱图，可以看出前药的成功合成，图3位前药的红外光谱图，也进一步说明了药物的成功制备。
(5)前药胶束的制备,包括以下步骤:首先将10mgCPGR前药溶解在1 mL二甲基亚砜DMSO中，然后将溶液分散在8 mL去离子水中，对胶束进行透析(MWCO=3500)除去有机溶剂二甲基亚砜DMSO,每6h 换一次水，透析2天，本文所述的氧化还原双响应型高分子喜树碱前药可在水中自组装形成球形单分子前药，其粒径分布及粒径尺寸由图4所示。
图5为氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的体外释放示意图，可以看出，药物在体外模拟肿瘤部位GSH和H2O2中均释放良好。图6为氧化还原双响应型高分子喜树碱前药纳米胶束对HeLa 、MCF-7和L929细胞的毒性对比图，可以看出药物对肿瘤细胞有很强的毒性，对正常细胞毒性低 。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定。

Claims (6)

1.一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）CPTGSH单体的制备, 其合成路线如下所示，包括以下步骤:在25℃，2-10Pa的氩气氛围条件下①将2-羟乙基二硫化物BHD溶于无水四氢呋喃THF中，并向该溶液中滴加一定量的三乙胺TEA；将甲基丙烯酰氯分散在无水THF中并在冰浴条件下缓慢滴加到上述反应体系中，保持冰浴1h后缓慢升至室温，反应在25℃下避光进行12-24h，柱提纯得到含有双硫键的中间体MABHD；②将喜树碱CPT和4-二甲基吡啶DMAP溶于无水二氯甲烷DCM中；将三光气BTC溶于无水DCM中并逐滴加入到上述溶液中，避光反应0.5-1h；将步骤①得到的含有双硫键的中间体MABHD溶于无水THF中并缓慢滴加至反应体系中，避光反应12-24h，洗涤纯化得黄色目标产物CPTGSH，产物于25-30℃真空干燥48-72h；
（2） CPTROS单体的制备, 其合成路线如下所示，包括以下步骤：2-10Pa的氩气氛围条件下①将甲基丙烯酸羟乙酯HEMA溶于无水DCM中；将草酸二氯分散到无水DCM中并在冰浴条件下缓慢滴加至上述反应体系中，保持冰浴，反应进行1h，真空蒸馏纯化后，得到无色油状中间产物；②将CPT溶解于无水DCM中，向其中滴加一定量的TEA;将①中所得中间产物分散于无水DCM中并在冰浴条件下缓慢滴加至上述反应体系中，在冰浴中反应1h，柱提纯得到黄色目标产物CPTROS，产物于25-30℃真空干燥48-72h；
（3）引发剂β-CD-Br的合成，其合成路线如下所示，包括以下步骤：2-10Pa的氩气氛围条件下将环糊精β-CD溶于无水N-甲基吡咯烷酮NMP中；将2-溴异丁酰溴BIBB分散于无水NMP中并在冰浴条件下缓慢滴加至上述反应体系中，保持冰浴1h后缓慢升至室温，反应在25℃下避光进行48-72h，洗涤纯化后得到白色粉末状环糊精引发剂β-CD-Br；
（4）双响应两亲性前药CPGR的合成，其合成路线如下所示，包括以下步骤：在25℃，2-10Pa的氩气氛围条件下，将一定比例的β-CD-Br、CPTGSH、CPTROS和聚乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF与二甲基亚砜DMSO的混合溶液中，随后向反应体系加入催化剂溴化亚铜CuBr，对反应液进行冷冻-抽气-解冻3次以除去溶液中的溶解氧，随后加入配体三-（2-甲氨基乙基）胺Me6TREN，再进行冷冻-抽气-解冻1次，反应避光进行24-48h，洗涤纯化后得到黏状固体产物CPGR，产物于25-30℃真空干燥48-72h；
（5）前药胶束的制备,包括以下步骤:首先将CPGR前药溶解在DMSO中，然后将溶液分散在一定量去离子水中，对胶束进行透析除去DMSO。
2.根据权利要求1所述的一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法的制备方法，其特征在于：所述的步骤（1）①中，BHD、TEA和甲基丙烯酰氯的摩尔比范围为1：（2～2.5）：（2～2.5）；BHD溶于THF溶液的摩尔浓度范围为0.5～0.8mol·L-1；TEA溶于THF的摩尔浓度范围为15～20mol·L-1；甲基丙烯酰氯溶于THF溶液的摩尔浓度范围为1.5～2 mol·L-1；所述步骤（1）②中MABHD、BTC、CPT和DMAP的摩尔比范围为1：(0.7～1)：(1.5～2)：(4.5～5)；溶于无水DCM中的CPT、DMAP和BTC的摩尔浓度范围分别为0.05～0.1 mol·L-1、0.2～0.3mol·L-1和 0.1～0.15 mol·L-1；溶于THF中的MABHD的摩尔浓度范围为0.15～0.2 mol·L-1。
3.根据权利要求1所述的一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）①中HEMA和草酸二氯的摩尔比范围为1：（1～2），溶于无水DCM中的HEMA和草酸二氯的摩尔浓度范围均为1～2 mol·L-1 ；所述的步骤（2）②中CPT、TEA和中间产物的摩尔比范围为1：（1～3）：（1～3）；溶于无水DCM中的CPT、TEA和中间产物的摩尔浓度范围分别为0.1～0.3 mol·L-1、0.3～0.9 mol·L-1和 0.3～0.9 mol·L-1。
4.根据权利要求1所述的一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法的制备方法，其特征在于：所述的步骤（3）中β-CD和BIBB的摩尔比范围为1：30～100 mol·L-1；溶解于NMP中β-CD与BIBB的质量浓度范围分别为0.05～0.1 g/mL和0.5～1.5 g/mL。
5.根据权利要求1所述的一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法的制备方法，其特征在于：所述的步骤（4）中β-CD-Br、CPTGSH、CPTROS、OEGMA、CuBr和Me6TREN的摩尔比范围为1：（3～15）：（3～15）：（6～30）：1：1，DMF与DMSO的体积比为1:1，溶解于混合溶剂中β-CD-Br的质量浓度范围为2～4 mg/mL。
6.根据权利要求1所述的一种氧化还原双响应型高分子喜树碱前药的制备方法的制备方法，其特征在于：所述的步骤（5）中CPGR在DMSO中的质量浓度范围为5～30 mg/mL，DMSO与去离子水的体积比范围为1:（5～30），透析袋使用MWCO=3500的截留分子量，更换透析液的时间为2～6h/次，透析时间为24～72h。
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