CN114539275A - 基于喜树碱对h2o2响应的荧光标记前药的设计与合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于喜树碱对H2O2响应的荧光标记前药的设计及其制备方法，其结构如式所示：
Description
技术领域
本发明属于药物化学、医学等领域，尤其涉及基于喜树碱对H2O2荧光标记前药的制备方法及在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症严重威胁人类健康，并且其发病率逐年上升，寻找恶性肿瘤有效的防治方法迫在眉睫。近年来，药物输送系统(DDSS)的设计受到越来越多的关注，因为DDSS能够有效地将多种治疗药物输送到疾病部位。然而，治疗效果往往受到非特异性药物释放和血浆快速清除的制约，这不仅需要增加药物剂量，而且还会带来不良的副作用。因此，在存在与某些疾病症状有关的刺激时，刺激反应DDSS 因其部位特异性释放能力而至关重要。应用于DDSS的典型生理刺激包括诸如 ROS、氧化还原电位、酸度、缺氧和酶之类的内源信号，或者诸如温度、光、超声波和磁场之类的外源信号。其中较受欢迎的生物刺激之一H2O2，因为H2O2在多种肿瘤内坏境中都过量表达。
喜树碱是一种植物抗癌药物，是从特有的珙桐科植物喜树中提取的一种生物碱。它选择性抑制拓扑异构酶I(Topo I)，与Topo I-DNA形成的复合物结合，稳定此复合物，从而使断裂的DNA链不能重新接合，阻止DNA复制及RNA合成，为细胞周期S期特异性药物，对G0期细胞无作用，对G1、G2与M期细胞有轻微杀伤力。另外，它还能直接破坏DNA结构。实验证明，本品对多种动物肿瘤有抑制作用，与常用抗肿瘤药物无交叉耐药。虽然喜树碱在初步临床试验有显著的抗癌特性，但是其溶解度低以及含有高度的药物不良反应特性始终限制其作为临床药物的发展。
聚集诱导发光(aggregation-induced emission，AIE)是唐本忠院士团队在2001年偶然发现的现象：一种在溶液中以单分子形式存在的不发光的噻咯衍生物，随着溶剂的逐渐挥干，荧光却渐渐加强。为解决传统ACQ材料所存在的问题，提供了新的思路；也为生物成像领域的发展开启了新的大门。经过十多年的努力与发展，AIE材料在细胞器染色、病原体识别、细胞长周期示踪、光动力学治疗等领域表现出了显著的优势。
基于以上，本设计将喜树碱、AIE荧光团构筑于同一分子中，通过对H2O2响应的linker互相连接，设计合成了基于喜树碱对H2O2响应的荧光标记前药，并对目标化物的生物活性进行了评价。
发明内容
发明目的：
1.提供基于喜树碱设计的荧光标记前药，以解决喜树碱溶解度低，副作用强等问题。
2.提供上述前药的制备方法。
3.提供一种上述前药在抗肿瘤方面的应用。
技术方案：基于喜树碱对H2O2响应的荧光标记前药的合成路线及方法如下：
aReagents and conditions：(a)Malononitrile，Piperidine，EtOH，65℃；(b) 4-Aminobenzaldehyde，Piperidine，EtOH，80℃；(c)Oxalyl chloride，Triethylamine，DCM，rt； (d)Compound 2，HATU，DIPEA，DCM，rt.
化合物1的合成：
称取丙二腈(1.98g，30mmol)溶解于适量乙醇。随后将500ul哌啶加入反应体系。65℃回流搅拌20min，待溶液呈酒红色时，称取A(4.15g，30mmol) 加入反应体系，随后65℃回流搅拌12h。TCL监测反应完成后，纯石油醚作为洗脱剂，柱层析得纯白色固体(2g，34％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.87 (s，1H)，2.38(s，2H)，2.26(s，2H)，1.98(s，3H).1.01(s，6H).
化合物2的合成：
称取化合物1(981mg，5mmol)，对氨基苯甲醛(605mg，5mmol)溶于适量乙醇，加入哌啶300ul。随后80℃搅拌回流5h。TCL监测反应完成后，石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1作为洗脱剂，柱层析得红色晶体(283mg，20％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δ7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝15.9Hz，1H)，7.06(d，J ＝15.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，5.87(s，2H)，2.58(s，2H)，2.51 (s，2H)，1.01(s，6H).ESI-HRMS：m/z calcd for C19H20N3+[M+H]+290.1652，found 290.1649.
化合物3的合成：
将喜树碱(134mg，0.35mmol)和三乙胺溶于无水DCM中，冰浴搅拌反应 1h。随后将B(67mg，0.52mmol)缓慢滴加入反应体系。常温搅拌反应1h。TCL 监测反应完成后，将反应体系倒入水中淬灭反应，随后加入二氯甲烷震荡，淡灰色固体析出。过滤，干燥，得纯灰色固体(62mg，40％)。1H NMR(600MHz， DMSO-d6)δ11.01(s，1H)8.71(s，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.3，1.4 Hz，1H)，7.87(ddd，J＝8.4，6.8，1.5Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.1，6.8，1.2Hz，1H)，7.10 (s，1H)，5.55(d，J＝3.6Hz，2H)，5.35-5.27(m，2H)，2.23(qd，J＝7.2，4.7Hz，2H)， 0.96(t，J＝7.4Hz，3H).
化合物4的合成：
称取化合物3(210mg，0.5mmol)，HATU(285mg，0.75mmol)，DIPEA (97mg，0.75mmol)溶于无水DCM中，冰浴搅拌1.5h。随后缓慢滴加溶于DCM 的化合物2(145mg，0.5mmol)继续冰浴搅拌5h。然后移除冰浴，常温搅拌24h。 TCL监测反应完成后，用水(3×50ml)洗涤，随后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，拌样。石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂，柱层析得淡黄色固体(80mg， 23％)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14 (dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.87(ddd，J＝8.4，6.8，1.5Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.1，6.8， 1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝15.9Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.06(d， J＝15.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，5.87(s，2H)，4.55(d，J＝3.6 Hz，1H)，4.35-4.27(m，2H)，2.23(qd，J＝7.2，4.7Hz，2H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H). 2.58(s，2H)，2.51(s，2H)，1.01(s，6H).
附图说明
图1为本发明的质谱示意图
化合物4的质谱：
见附图1
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (1)
1.基于喜树碱对H2O2响应的荧光标记前药的合成路线及方法如下：
aReagents and conditions：(a)Malononitrile，Piperidine，EtOH，65℃；(b)4-Aminobenzaldehyde，Piperidine，EtOH，80℃；(c)Oxalyl chloride，Triethylamine，DCM，rt；(d)Compound 2，HATU，DIPEA，DCM，rt.
化合物1的合成：
称取丙二腈(1.98g，30mmol)溶解于适量乙醇。随后将500ul哌啶加入反应体系。65℃回流搅拌20min，待溶液呈酒红色时，称取A(4.15g，30mmol)加入反应体系，随后65℃回流搅拌12h。TCL监测反应完成后，纯石油醚作为洗脱剂，柱层析得纯白色固体(2g，34％)。
化合物2的合成：
称取化合物1(98lmg，5mmol)，对氨基苯甲醛(605mg，5mmol)溶于适量乙醇，加入哌啶300ul。随后80℃搅拌回流5h。TCL监测反应完成后，石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1作为洗脱剂，柱层析得红色晶体(283mg，20％)。
化合物3的合成：
将喜树碱(134mg，0.35mmol)和三乙胺溶于无水DCM中，冰浴搅拌反应1h。随后将B(67mg，0.52mmol)缓慢滴加入反应体系。常温搅拌反应1h。TCL监测反应完成后，将反应体系倒入水中淬灭反应，随后加入二氯甲烷震荡，淡灰色固体析出。过滤，干燥，得纯灰色固体(62mg，40％)。
化合物4的合成：
称取化合物3(210mg，0.5mmol)，HATU(285mg，0.75mmol)，DIPEA(97mg，0.75mmol)溶于无水DCM中，冰浴搅拌1.5h。随后缓慢滴加溶于DCM的化合物2(145mg，0.5mmol)继续冰浴搅拌5h。然后移除冰浴，常温搅拌24h。TCL监测反应完成后，用水(3×50ml)洗涤，随后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，拌样。石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂，柱层析得淡黄色固体(80mg，23％)。
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