CN109336940A - 一类含半乳糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类含半乳糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用,属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为:一类含半乳糖的吖啶酮衍生物,其具体如下结构:
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一类含半乳糖的吖啶酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
众所周知,癌症是公众最为担心的一种疾病,在所有危及生命的疾病中处于领先地位,它的发病率和死亡率极高,在发达国家,癌症死亡率是发展中国家的两倍。目前治疗癌症常规的方法有手术、化疗、以及生物治疗,这些方法有一定的治疗效果,但也存在很多弊端,并不能彻底清除癌细胞,对延长患者生存期的疗效也不是非常理想。现有的多种抗肿瘤药物多数具有一定的耐药性和毒副作用,因此,探索癌症的发病机理,积极寻求有效的癌症治疗药物的任务迫在眉睫。
癌症主要是由细胞遗传物质的异常变化引起,减少了细胞的正常生命周期,大多数临床使用的抗癌药物通过干扰细胞DNA代谢,从而抑制核酸的合成或抑制DNA断裂修复现象。目前为止,化疗仍然是治疗各种癌症的首要选择,使用化疗方法杀死肿瘤细胞通常是通过诱导细胞凋亡而不破坏机体,因此在药物化学领域将细胞凋亡剂用于抗癌药物的研究更为广泛。最近,已有相关文献报道,基于吖啶酮的药物可以作为细胞凋亡剂用于癌症的治疗。
吖啶酮是由两个苯环与9位的酮羰基和10位的N原子连接起来的一个典型的化学结构,该结构决定了吖啶酮及其衍生物在抗癌、抗疟疾、抗病毒等方面的生物学特性,其中在抗癌方面的研究更为广泛和深入此外,吖啶酮本身带有荧光,该性质决定了它使用范围的广泛性,研究表明,吖啶及吖啶酮衍生物利用其荧光性质可以用作荧光离子探针、生物荧光探针等,它可作为DNA探针对生物体内物质DNA进行更为深入的研究。去唾液酸糖蛋白受体是肝细胞特有的一种高效内吞受体,能够专一性识别并内吞带有半乳糖基的糖蛋白,并在肝细胞内进行代谢,因此半乳糖酰基是肝靶向作用的导向基团。用含有半乳糖残基的化合物修饰药物活性母核,可以产生较好的肝靶向效果。因此半乳糖能够对吖啶酮类化合物起到一定的修饰作用,然而,目前尚没有含半乳糖的吖啶酮类衍生物的相关记载。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一类含半乳糖的吖啶酮衍生物及其制备方法,该方法以吖啶酮和半乳糖为原料,对其进行修饰和改造后通过click反应将两者连接得到含半乳糖的吖啶酮衍生物,并对其进行活性测试,结果显示该含半乳糖的吖啶酮衍生物能够较好地应用于人体中癌细胞尤其是人胃癌细胞MGC-803和人乳腺癌细胞MCF-7的检测和治疗。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,一类含半乳糖的吖啶酮衍生物,其特征在于该含半乳糖的吖啶酮衍生物具体如下结构:
其中R为H或CH3,n为1-4之间的一个整数。
本发明所述的含半乳糖的吖啶酮衍生物的制备方法,其特征在于具体步骤为:
步骤S1:称取9(10H)-吖啶酮类化合物与和强碱性化合物置于盛有有机溶剂的反应容器中,室温搅拌反应后向反应体系中滴加二溴烷类化合物,再置于80℃的油浴锅中反应,用乙酸乙酯萃取,TLC点板监测反应完全后干燥有机相,经柱色谱分离得到化合物1,其中强碱性化合物为氢化钠、叔丁基锂、叔丁醇钾或正丁基锂,有机溶剂为二甲基亚砜、甲醇、正丁醇、丙酮或DMF;
步骤S2:将化合物1溶于盛有DMF的反应容器中,加入叠氮钠和弱碱盐,再置于85℃的油浴锅中反应,待反应体系降至室温,用饱和食盐水和乙酸乙酯进行萃取,TLC点板监测反应完全后干燥有机相,经柱色谱分离得到化合物2,其中弱碱盐为氯化铵、氯化铁、氯化铜或硫酸铜;
步骤S3:将半乳糖溶于盛有有机溶液的反应容器中,在油浴中升温至50-60℃后加入无水乙酸钠,继续升温至90℃反应,反应结束后降温至室温,在冰水浴中搅拌使晶体析出,静置,抽滤,用乙酸乙酯进行重结晶,抽滤干燥得到化合物3,其中有机溶液为醋酸酐、乙酸乙酯或乙酰氯;
步骤S4:将化合物3溶于盛有有机溶剂的反应容器中,于0℃搅拌下加入炔丙醇和BF3.Et2O,反应后加入无水K2CO3,继续反应,反应结束后抽滤,萃取,干燥有机相,旋蒸,经柱层析分离得到化合物4,其中有机溶剂为二氯乙烷、甲苯或1,3-二氧杂环乙烷;
步骤S5:将化合物2、化合物4、无水CuSO4和抗坏血酸钠加入到H2O和THF的混合溶剂中,用锡箔纸包裹,置于55℃的油浴锅中反应,待反应体系降至室温,用乙酸乙酯进行萃取,干燥有机相,旋蒸,经柱层析分离得到化合物5;
步骤S6:将化合物5溶于盛有适量有机溶剂的圆底烧瓶中,搅拌后滴加1.0M甲醇钠- 甲醇溶液,调节混合体系的pH值至8,继续反应后加入酸性树脂调节混合体系的pH值至7,继续反应后抽滤、旋蒸得到脱保护后的吖啶酮三氮唑目标化合物6即含半乳糖的吖啶酮衍生物,其中有机溶剂为甲醇、DMSO、丙酮、正丁醇;
制备过程中对应的合成路线为:
本发明所述的含半乳糖的吖啶酮衍生物在制备抗癌药物中的应用,具体用于制备抑制人胃癌细胞MGC-803和人乳腺癌细胞MCF-7体外细胞增殖药物中的应用,其中化合物对人胃癌细胞MGC-803和人乳腺癌细胞MCF-7的IC50 值分别为48.9μM和53.6μM。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果:本发明操作简便,反应条件温和,所用试剂均为工业常用试剂,适合大量工业化制备,另外合成步骤具有无污染,副产物少的特点;并且制得的含半乳糖的吖啶酮衍生物具有良好的生物学活性和抗癌活性,具有较好的商业化应用价值。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
以上述化合物为例具体阐述合成过程:
步骤S1:以DMF为溶剂,将少量9(10H)-吖啶酮(98wt%)(1g约5.1mmol)放入圆底烧瓶中,置于恒温磁力搅拌器上,再加入(0.41g约10.2mmol)氢化钠,室温下搅拌反应约1.5h,然后向反应体系中逐滴加入(3.1mL约30.6mmol)的1.3-二溴丙烷,置于80℃的油浴锅中反应约24h,取出,等到反应体系降至室温,用乙酸乙酯进行萃取,TLC点板监测反应完全后,干燥有机相,旋蒸拌样,经柱层析分离得到化合物1吖啶溴(0.95g约 3mmol,收率为59%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=7.8Hz,2H),7.68(t,J=7.8Hz,2H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),7.24(t,J=7.4Hz,2H),4.52-4.46(m,2H),3.60(t,J=5.6Hz,2H),2.42(td,J=14.6,5.0Hz,2H)。
13CNMR(150MHz,CDCl3)δ177.82(s),141.61(s),134.07(s),127.98(s),122.45(s), 121.42(s),114.29(s),77.33(s),77.12(s),76.91(s),44.49(s),30.28(s),29.72(s),29.48(s)。
步骤S2:以DMF为溶剂,将所得化合物1吖啶溴(0.95g约3mmol)溶于圆底烧瓶中,加入叠氮钠(0.59g约9mmol)和氯化铵(0.24g约4.5mmol),置于85℃的油浴锅中反应约12h,取出,等到反应体系降至室温,用饱和食盐水和乙酸乙酯进行萃取,TLC点板监测反应完全后,干燥有机相,旋蒸、拌样,经柱层析分离得到化合物2吖啶叠氮(0.30g 约1.08mmol,产率为36%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=7.8Hz,2H),7.78-7.72(m,2H),7.54(d,J=9.0Hz,2H),7.31(t,J=7.2Hz,2H),4.53-4.41(m,2H),3.60(t,J=5.6Hz,2H),2.22-2.14(m,2H);
13CNMR(150MHz,CDCl3)δ177.96(s),141.67(s),134.14(s),128.19(s),122.58(s), 121.49(s),114.26(s),77.25(s),77.04(s),76.82(s),48.94(s),43.08(s),26.69(s)。
步骤S3:以70mL醋酸酐为溶剂,将10g半乳糖溶到盛有醋酸酐的圆底烧瓶中,置于油浴锅内,设置油浴温度为50-60℃,反应体系达到设定温度后加入5g无水乙酸钠,再将油浴温度设置为90℃,反应约2.5h,取出,等到反应体系降至室温,在冰水浴下加速搅拌使晶体析出,静置,抽滤,用乙酸乙酯进行重结晶,抽滤干燥得到化合物3全乙酰化半乳糖(17.8g约46mmol,产率为83%)。
步骤S4:以CH2Cl2为溶剂,将化合物3全乙酰化半乳糖(10g约25.6mmol)溶于盛有CH2Cl2的圆底烧瓶中,置于恒温磁力搅拌器上,在0℃搅拌下加入炔丙醇(1.8mL约30.7mmol)和BF3.Et2O(4.8mL约38.4mmol),反应约2h后,加入4.8g无水K2CO3,继续反应约30min,抽滤,用水和二氯甲烷萃取滤液,干燥有机相,旋蒸拌样,经柱层析分离得到化合物4(6.5g约16.9mmol,产率为66%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ5.40(s,1H),5.22(t,J=9.2Hz,1H),5.06(d,J=10.2Hz,1H),4.74(d,J=8.4Hz,1H),4.38(s,2H),4.21-4.17(m,1H),4.14(d,J=6.6Hz,1H),3.94(t,J =6.6Hz,1H),2.46(d,J=1.2Hz,1H),2.15(s,3H),2.06(d,J=11.4Hz,6H),1.99(s,3H)。
13CNMR(150MHz,CDCl3)δ170.38(s),170.22(s),170.12(s),169.55(s),98.64(s),78.18(s),77.21(s),77.00(s),76.79(s),75.35(s),70.84(s),70.81(s),68.48(s),66.96(s),61.18 (s),55.89(s),20.78(s),20.64(s),20.56(s)。
步骤S5:以5mL H2O和5mL THF为混合溶剂,将化合物2吖啶叠氮(0.0744g约0.2mmol)、化合物4炔基化半乳糖(0.0024g约0.015mmol)、无水CuSO4及抗坏血酸钠(0.006g约0.03mmol)加入混合溶剂中,用锡箔纸包裹,置于55℃的油浴锅中反应约4h,取出,等到反应体系降至室温,用乙酸乙酯进行萃取,干燥有机相,旋蒸拌样,经柱层析分离得到化合物5吖啶三氮唑(0.0085g约0.013mmol,产率为85%)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.55(d,J=7.8Hz,2H),7.70(t,J=7.8Hz,2H),7.63(s,1H), 7.35(d,J=8.4Hz,2H),7.28(dd,J=9.8Hz,J=4.4Hz,2H),5.42(s,1H),5.25(t,J=9.0Hz, 1H),5.08-5.02(m,2H),4.86(d,J=12.6Hz,1H),4.70(d,J=7.8Hz,1H),4.58(t,J=6.2Hz, 2H),4.52-4.46(m,2H),4.26-4.18(m,1H),4.17-4.10(m,1H),3.98(t,J=6.4Hz,1H),2.61-2.54 (m,2H),2.14(s,3H),2.05(s,3H),1.99(d,J=4.8Hz,6H),1.91(s,1H)。
13CNMR(150MHz,CDCl3)δ177.86(s),170.44(s),170.19(s),170.09(s),169.57(s), 144.79(s),141.45(s),134.26(s),128.13(s),123.28(s),122.51(s),121.59(s),114.10(s), 100.71(s),77.29(s),77.07(s),76.86(s),70.93(s),70.80(s),68.80(s),67.06(s),63.09(s), 61.28(s),47.70(s),43.02(s),27.24(s),20.80(s),20.70(s),20.65(s),20.57(s)。
步骤S6:以甲醇为溶剂,将化合物5(0.0085g约0.013mmol)溶于圆底烧瓶中,置于恒温磁力搅拌器上,搅拌下滴加1.0M甲醇钠-甲醇溶液,用毛细管蘸取少量溶液点到pH 试纸上,与标准比色卡进行对比,直到反应体系的pH值与8相近,再反应大约4h后加入少量酸性树脂,用同样的方法将反应体系的pH值调至7,反应约30min,抽滤,旋蒸,最终得到脱保护后的吖啶酮三氮唑目标化合物6(0.006g约0.012mmol,产率为95%)。
1HNMR(600MHz,MeOD)δ8.35(d,J=7.8Hz,2H),8.07(s,1H),7.74(t,J=7.8Hz,2H), 7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.26(t,J=7.4Hz,2H),4.99(d,J=12.6Hz,1H),4.80(s,1H),4.64(t, J=6.0Hz,2H),4.51-4.42(m,2H),4.35(d,J=7.8Hz,1H),3.80(s,1H),3.76(d,J=6.6Hz, 1H),3.71(d,J=4.8Hz,1H),3.57-3.51(m,2H),3.44(d,J=9.6Hz,1H),3.27(s,1H), 2.50-2.41(m,2H)。
13CNMR(150MHz,MeOD)δ178.31(s),144.84(s),141.58(s),134.52(s),126.89(s),124.58(s),121.67(s),121.42(s),114.90(s),102.96(s),75.51(s),73.57(s),71.09(s),68.95(s), 61.68(s),61.27(s),48.46(s),48.04(s),47.90(s),47.75(s),47.61(s),47.47(s),47.33(s),47.28 (s),47.19(s),42.84(s),26.97(s)。
上述所有类似物均可由以上设计路线合成获得。
实施例2
依据上述合成方法已获得的部分化合物结构:
实施例3
部分化合物初步测定的活性数据分析:
通过MTT法测定了所合成的含半乳糖的吖啶酮衍生物的抗癌活性。将人胃癌细胞MGC-803和人乳腺癌细胞MCF-7分别接种于含10wt%胎牛血清的相应培养基中,在37℃,体积分数为5%的CO2及饱和湿度条件下培养,取对数期生长期细胞接种于96孔培养板,培养箱中孵育24h后,更换含不同浓度化合物(0、3、6、9、12、15、18μM/L)的完全培养液。培养72h后,加入20μL MTT(5mg/mL),继续培养4h后缓慢吸除上清液,加150μL DMSO,振荡摇晃10min使结晶充分溶解后用酶标仪检测吸光度。
初步的生物活性测试表明,所合成的含半乳糖的吖啶酮衍生物均可抑制人胃癌细胞 MGC-803和人乳腺癌细胞MCF-7在体外的细胞增殖,其中化合物II1的的抗增殖活性最强,其对人胃癌细胞MGC-803和人乳腺癌细胞MCF-7的IC50值分别为48.9μM和53.6μM。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (5)
1.一类含半乳糖的吖啶酮衍生物,其特征在于该含半乳糖的吖啶酮衍生物具体如下结构:
其中R为H或CH3,n为1-4之间的一个整数。
2.一种权利要求1所述的含半乳糖的吖啶酮衍生物的制备方法,其特征在于具体步骤为:
步骤S1:称取9(10H)-吖啶酮类化合物与和强碱性化合物置于盛有有机溶剂的反应容器中,室温搅拌反应后向反应体系中滴加二溴烷类化合物,再置于80℃的油浴锅中反应,用乙酸乙酯萃取,TLC点板监测反应完全后干燥有机相,经柱色谱分离得到化合物1,其中强碱性化合物为氢化钠、叔丁基锂、叔丁醇钾或正丁基锂,有机溶剂为二甲基亚砜、甲醇、正丁醇、丙酮或DMF;
步骤S2:将化合物1溶于盛有DMF的反应容器中,加入叠氮钠和弱碱盐,再置于85℃的油浴锅中反应,待反应体系降至室温,用饱和食盐水和乙酸乙酯进行萃取,TLC点板监测反应完全后干燥有机相,经柱色谱分离得到化合物2,其中弱碱盐为氯化铵、氯化铁、氯化铜或硫酸铜;
步骤S3:将半乳糖溶于盛有有机溶液的反应容器中,在油浴中升温至50-60℃后加入无水乙酸钠,继续升温至90℃反应,反应结束后降温至室温,在冰水浴中搅拌使晶体析出,静置,抽滤,用乙酸乙酯进行重结晶,抽滤干燥得到化合物3,其中有机溶液为醋酸酐、乙酸乙酯或乙酰氯;
步骤S4:将化合物3溶于盛有有机溶剂的反应容器中,于0℃搅拌下加入炔丙醇和BF3·Et2O,反应后加入无水K2CO3,继续反应,反应结束后抽滤,萃取,干燥有机相,旋蒸,经柱层析分离得到化合物4,其中有机溶剂为二氯乙烷、甲苯或1,3-二氧杂环乙烷;
步骤S5:将化合物2、化合物4、无水CuSO4和抗坏血酸钠加入到H2O和THF的混合溶剂中,用锡箔纸包裹,置于55℃的油浴锅中反应,待反应体系降至室温,用乙酸乙酯进行萃取,干燥有机相,旋蒸,经柱层析分离得到化合物5;
步骤S6:将化合物5溶于盛有适量有机溶剂的圆底烧瓶中,搅拌后滴加1.0M甲醇钠-甲醇溶液,调节混合体系的pH值至8,继续反应后加入酸性树脂调节混合体系的pH值至7,继续反应后抽滤、旋蒸得到脱保护后的吖啶酮三氮唑目标化合物6即含半乳糖的吖啶酮衍生物,其中有机溶剂为甲醇、DMSO、丙酮、正丁醇;
制备过程中对应的合成路线为:
1.
2.
3.
3.权利要求1所述的含半乳糖的吖啶酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。
4.权利要求1所述的含半乳糖的吖啶酮衍生物在制备抑制人胃癌细胞MGC-803和人乳腺癌细胞MCF-7体外细胞增殖药物中的应用。
5.根据权利要求4或5所述的应用,其特征在于:含半乳糖的吖啶酮衍生物对人胃癌细胞MGC-803和人乳腺癌细胞MCF-7的IC50值分别为48.9μM和53.6μM。
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YOSHIYUKI URUMA,等: "Design, synthesis, and biological evaluation of a highly water-soluble psoralen-based photosensitizer", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
彭鹏: "新型吖啶酮类ASK1抑制剂的设计、合成及生物活性研究", 《浙江大学硕士学位论文》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN110590879A (zh) * | 2019-10-30 | 2019-12-20 | 河南师范大学 | 一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用 |
CN110642899A (zh) * | 2019-10-30 | 2020-01-03 | 河南师范大学 | 含氨基糖结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用 |
CN110642899B (zh) * | 2019-10-30 | 2022-11-29 | 河南师范大学 | 含氨基糖结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用 |
CN110590879B (zh) * | 2019-10-30 | 2022-12-27 | 河南师范大学 | 一类含核糖或脱氧核糖糖基结构的吖啶酮衍生物及其制备方法与应用 |
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