CN106928224B - 吲哚类槐定碱衍生物及其制备方法 - Google Patents

吲哚类槐定碱衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了吲哚类槐定碱衍生物及其制备方法，属于药物化学与药物治疗学领域。该化合物以槐定碱为起始原料，经过槐定碱D环酰胺键水解得到槐定酸钾盐，再与甲醇发生酯化反应得到槐定酸甲酯，槐定酸甲酯与甲醛反应得到中间体，中间体与吲哚衍生物反应得到具备较强的抗肿瘤活性的吲哚类槐定碱衍生物。本发明吲哚类槐定碱衍生物的制备方法，原料易得、操作简单、精简了合成步骤、反应条件温和、产物收率高；通过实验表明本发明的吲哚槐定碱衍生物对多种癌细胞增殖具有较强的抑制作用，该类化合物可适用于临床上肿瘤的治疗。

Description

吲哚类槐定碱衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学与药物治疗学领域，涉及一种抗肿瘤化合物，特别涉及吲哚类槐定碱衍生物及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类健康的最重要疾病之一，抗肿瘤药物的研发已成为当今医药科学的一个迅速发展的重要领域。治疗癌症的主要方法有手术切除、放化疗以及靶向治疗。其中，作为治疗的首选方法，手术切除有其明显的局限性，只适用于少数癌细胞未发生转移的早期癌症病人，而大多数癌症病人就诊时已经到了癌症的中晚期，丧失了手术机会，而且术后复发率较高。化疗是中晚期癌症综合治疗的重要手段，但随着肿瘤多药耐药现象的出现，化疗效果并不理想。因此，需要研制出更为新型有效的治疗肿瘤的药物。
中国传统中药是一座丰富的天然产物库，里面蕴藏了大量具有抗肿瘤效果的天然药物。迄今为止，在155种被批准的抗肿瘤药物中，47%来自于天然提取物。槐定碱是从豆科槐属植物苦豆子Sophora alopecuroides L 中提取分离的单体生物碱，研究发现其具有抗肿瘤、抗心律失常、抗炎抑菌、体外抑精和免疫抑制等作用。临床上槐定碱对恶性滋养细胞肿瘤有显著疗效，对恶性淋巴瘤和消化道肿瘤也有一定疗效，是一种高效低毒的抗癌生物碱。其具有如下结构式：
吲哚，平面的杂环分子，广泛并大量存在于天然植物中，是许多知名药物的骨架结构，同时，具有广泛的生物活性如抗炎、抗肿瘤、抗肺结核、抗惊厥、抗心血管等。其具有如下结构式：
吲哚，作为重要的优势基团，参与体内多种生理和病理反应。本发明将吲哚衍生物与已知的抗肿瘤药物相连接，两种化合物同时发挥效应，可得到更好的抗肿瘤效果。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一类具备较强抗肿瘤活性的吲哚类槐定碱衍生物。
本发明的技术方案为：吲哚类槐定碱衍生物，具有以下化合物结构通式：
式中：
R1独立地为H、F或CH3；
R2独立地为H或F；
R3独立地为H、2-氟苄基、4-氟苄基、2，6-二氯苄基、4-氯苄基、4-CF3苄基或CH2CH3。
另一项技术方案：吲哚类槐定碱衍生物的制备方法，该化合物以槐定碱为起始原料，经过槐定碱D环酰胺键水解得到槐定酸钾盐（Ⅱ），再与甲醇发生酯化反应得到槐定酸甲酯（Ⅲ），槐定酸甲酯（Ⅲ）与甲醛反应得到中间体（Ⅳ），中间体（Ⅳ）与吲哚衍生物反应得到具备较强的抗肿瘤活性的吲哚类槐定碱衍生物；其化学反应式为：
具体包括以下步骤：
（1）往250ml烧瓶中依次加入10～15g槐定碱、30～35g氢氧化钾和100～120ml水，于110～130℃下搅拌回流10～12h，反应结束后冷却至室温，抽滤，干燥得到白色固体，即为槐定酸钾盐Ⅱ，无需纯化直接用于下一步反应；
（2）在冰水浴冷却下，往250ml烧瓶中加入60～65ml甲醇，然后慢慢滴加6～8ml二氯亚砜，滴毕，保温搅拌1～1.5h，然后滴加含有槐定酸钾盐的甲醇溶液40～50ml，继续保温搅拌0.5～2h，加热回流2.5～3h，反应结束后冷却，加入3～4g碳酸氢钠进行中和反应，过滤，滤液浓缩得到化合物槐定酸甲酯Ⅲ，无需纯化直接用于下一步反应；
（3）在100ml烧瓶中，依次按比例加入槐定酸甲酯Ⅲ、醋酸、36%甲醛溶液和30～40ml水，，于室温搅拌10～20min得到中间体Ⅳ，加入0.01～0.03 mol吲哚衍生物，搅拌1～2h，反应结束后加3～4g碳酸氢钠中和，用二氯甲烷（3×20ml）进行萃取，有机层干燥，浓缩；经柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯和甲醇的混合液）分离纯化，得到吲哚类槐定碱衍生物。
优选地，所述步骤（3）中槐定酸甲酯Ⅲ、醋酸和36%甲醛溶液的摩尔比为1:1～5:1～5。
优选地，所述步骤（3）洗脱剂中乙酸乙酯和甲醇体积比为5：1。
本发明的有益效果是：本发明吲哚类槐定碱衍生物的制备方法，原料易得、操作简单、精简了合成步骤、反应条件温和、产物收率高；通过实验表明本发明的吲哚槐定碱衍生物对多种癌细胞增殖具有较强的抑制作用，该类化合物可适用于临床上肿瘤的治疗。
具体实施方式
本发明的吲哚类槐定碱衍生物的制备方法，该化合物以槐定碱为起始原料，经过槐定碱D环酰胺键水解得到槐定酸钾盐（Ⅱ），再与甲醇发生酯化反应得到槐定酸甲酯（Ⅲ），槐定酸甲酯（Ⅲ）与甲醛反应得到中间体（Ⅳ），中间体Ⅳ与吲哚衍生物反应得到具备较强的抗肿瘤活性的吲哚类槐定碱衍生物；其化学反应式为：
具体包括以下步骤：
1. 往250ml烧瓶中依次加入10.0g（40.3mmol）槐定碱、30g（0.54mol）氢氧化钾和100ml水，于120℃下搅拌回流10h，反应结束后冷却至室温，抽滤，干燥得到白色固体，即为槐定酸钾盐Ⅱ，无需纯化直接用于下一步反应；
2. 在冰水浴冷却下，往250ml烧瓶中加入60ml甲醇，然后慢慢滴加6ml二氯亚砜，滴毕，保温搅拌1h，然后滴加含有槐定酸钾盐的甲醇溶液40ml，滴毕，继续保温搅拌0.5～2h，加热回流2.5～3h，反应结束后冷却，加入3～4g碳酸氢钠进行中和反应，过滤，滤液浓缩得到化合物槐定酸甲酯Ⅲ，无需纯化直接用于下一步反应；
3. 在100ml烧瓶中，依次加入2.8g(0.01mol) 槐定酸甲酯Ⅲ，0.9g（0.015mol）醋酸，36%甲醛溶液0.83g（0.01mol）和30ml水，于室温搅拌10min得到中间体Ⅳ，加入0.01mol吲哚衍生物，搅拌1h，反应结束后加3～4g碳酸氢钠中和，用二氯甲烷（3×20ml）进行萃取，有机层干燥，浓缩；经柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯和甲醇的混合液，乙酸乙酯：甲醇=5:1(V:V)）分离纯化，得到吲哚类槐定碱衍生物。
实施例1
吲哚类槐定碱衍生物的制备方法如上述所示，步骤（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=R2=H,R3=2-氟苄基,标记为XYM-1；得到吲哚类槐定碱衍生物为黄色油状物，收率89%。
核磁共振和质谱数据：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.71 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dddd, J = 24.0, 8.3, 6.4, 1.6 Hz,2H), 7.18–7.05 (m, 3H), 7.02 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.6,1.7 Hz, 1H), 5.40–5.31 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.49–3.36 (m,2H), 3.22 (dd, J = 28.6, 12.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.80–2.62(m, 2H), 2.46–2.08 (m, 7H), 1.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.83–1.16 (m, 9H)；m/z:518.75(M+1)。
实施例2
吲哚类槐定碱衍生物的制备方法如上述所示，步骤（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=R2=H,R3=4-氟苄基,标记为XYM-2；得到吲哚类槐定碱衍生物为黄色油状物，收率88%。
核磁共振和质谱数据：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.70 (dt, J =7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.2, 6.9,1.2 Hz, 1H), 7.14–7.07 (m, 3H), 7.02–6.95 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (s,2H), 3.68 (s, 3H), 3.48–3.32 (m, 2H), 3.30–3.13 (m, 2H), 3.07 (d, J = 11.6Hz, 1H), 2.80–2.70 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.46–2.25 (m, 3H),2.24–2.05 (m, 4H), 1.97–1.84 (m, 1H), 1.83–1.14 (m, 9H)；m/z : 518.69(M+1)。
实施例3
吲哚类槐定碱衍生物的制备方法如上述所示，步骤（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=F, R2=R3=H,标记为XYM-3；得到吲哚类槐定碱衍生物为黄色油状物，收率94%。
核磁共振和质谱数据：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.23 (s, 1H),7.42 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J =2.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 5.2 Hz, 5H), 3.04–2.93 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H),2.56–2.41 (m, 2H), 2.32 (ddd, J = 9.1, 6.4, 2.6 Hz, 2H), 2.15–1.94 (m, 3H),1.83–1.73 (m, 3H), 1.67–1.62 (m, 3H), 1.60–1.53 (m, 1H), 1.48 (qt, J = 10.2,4.7 Hz, 2H), 1.36–1.26 (m, 1H), 1.26–1.18 (m, 1H), 1.07 (qd, J = 12.8, 4.1Hz, 1H)；m/z: 428.56(M+1)。
实施例4
吲哚类槐定碱衍生物的制备方法如上述所示，步骤（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=CH3, R2=R3=H,标记为XYM-4；得到吲哚类槐定碱衍生物为黄褐色油状物，收率96%。
核磁共振和质谱数据：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (s, 1H),7.58–7.51 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 2H),3.74–3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.98 (dddd, J = 25.5, 13.7, 7.9, 2.7 Hz,3H), 2.80 (dd, J = 11.0, 4.7 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.54–2.44 (m,5H), 2.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13–2.01 (m, 3H), 1.85–1.43 (m, 9H), 1.37(dt, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 1.26–1.18 (m, 1H), 1.12–1.02 (m, 1H)；m/z : 424.60(M+1)。
实施例5
吲哚类槐定碱衍生物的制备方法如上述所示，步骤（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=R3=H, R2=F,标记为XYM-5；得到吲哚类槐定碱衍生物为黄色油状物，收率95%。
核磁共振和质谱数据：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.66 (s, 1H),7.67 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.06–7.01 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 9.7, 8.6,2.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.01–2.93 (m, 3H), 2.78(dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 2.64–2.58 (m, 1H), 2.49–2.42 (m, 2H), 2.30 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.10–1.93 (m, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.1, 8.8, 5.2 Hz, 3H), 1.63(ddp, J = 10.3, 8.2, 3.8 Hz, 3H), 1.56–1.52 (m, 1H), 1.50–1.39 (m, 2H), 1.31–1.27 (m, 1H), 1.24–1.17 (m, 1H), 1.09–1.00 (m, 1H)；m/z :428.26(M+1)。
实施例6
吲哚类槐定碱衍生物的制备方法如上述所示，步骤（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=R2=R3=H,标记为XYM-6；得到吲哚类槐定碱衍生物为白色固体，收率95%。
核磁共振和质谱数据：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (s, 1H),7.81–7.72 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz,1H), 7.12 (td, J = 7.4, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.78–3.71(m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.02–2.92 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 1H),2.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.55 2.45 (m, 2H), 2.33 (td, J = 7.0, 2.1 Hz, 2H),2.13–1.98 (m, 3H), 1.85 (dt, J = 12.8, 4.5 Hz, 1H), 1.76 (tt, J = 13.7, 3.9Hz, 2H), 1.73–1.62 (m, 3H), 1.57–1.45 (m, 3H), 1.38–1.31 (m, 1H), 1.28–1.22(m, 1H), 1.12–1.00 (m, 1H)；m/z:410.57 (M+1)。
实施例7
吲哚类槐定碱衍生物的制备方法如上述所示，步骤（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=R2= H,R3=2，6-二氯苄基，标记为XYM-7；得到吲哚类槐定碱衍生物为黄色油状物，收率84%。
核磁共振和质谱数据：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.72 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.9Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.66 (d, J =6.6 Hz, 5H), 2.99 (dtd, J = 45.3, 16.6, 15.9, 7.8 Hz, 3H), 2.85 (dd, J =10.8, 4.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 24.8, 10.2 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 8.5 Hz,1H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12–1.20 (m, 14H), 1.05 (qd, J = 12.8, 4.2Hz, 1H)； m/z : 568.24(M+1)。
实施例8
吲哚类槐定碱衍生物的制备方法如上述所示，步骤（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=R2= H,R3=4-二氯苄基，标记为XYM-8；得到吲哚类槐定碱衍生物为黄色油状物，收率89%。
核磁共振和质谱数据：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.78 (dt, J =7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.28–7.24 (m, 2H), 7.23–7.16 (m, 2H), 7.12 (ddd, J = 7.9,6.7, 1.3 Hz, 1H), 7.06–7.01 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.78–3.71(m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.08–2.92 (m, 3H), 2.86 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H),2.71–2.64 (m, 1H), 2.53 (ddd, J = 33.5, 8.7, 3.5 Hz, 2H), 2.35–2.29 (m, 2H),2.14–1.98 (m, 3H), 1.86 (dt, J = 13.0, 4.4 Hz, 1H), 1.81–1.25 (m, 10H), 1.14–1.02 (m, 1H)；m/z : 534.28(M+1)。
实施例9
吲哚类槐定碱衍生物的制备方法如上述所示，步骤（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=R2= H,R3=4-CF3苄基，标记为XYM-9；得到吲哚类槐定碱衍生物为红褐色油状物，收率90%。
核磁共振和质谱数据：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23–7.17 (m, 4H), 7.14 (ddd, J = 8.0,4.8, 3.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.81–3.73 (m, 2H), 3.68 (s,3H), 3.06–2.92 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 8.8 Hz,1H), 2.55 – 2.46 (m, 2H), 2.32 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 2.15–1.96 (m, 3H),1.83 (dt, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 1.80–1.43 (m, 9H), 1.33 (dd, J = 13.1, 3.5Hz, 1H), 1.30–1.22 (m, 1H), 1.09 (qd, J = 12.7, 4.0 Hz, 1H)；m/z : 568.31(M+1)。
实施例10
吲哚类槐定碱衍生物的制备方法如上述所示，步骤（3）中加入的吲哚衍生物，其R1=R2= H,R3= CH2CH3，标记为XYM-10；得到吲哚类槐定碱衍生物为黄色油状物，收率93%。
核磁共振和质谱数据：1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.70–7.66 (m,1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24–7.19 (m, 1H), 7.11–7.06 (m, 1H), 7.00 (s,1H), 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.78–3.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.37–3.27 (m,2H), 3.22–3.09 (m, 2H), 3.06–2.97 (m, 1H), 2.79–2.71 (m, 1H), 2.65 (d, J =7.5 Hz, 1H), 2.45–2.28 (m, 3H), 2.26–2.06 (m, 4H), 1.89 (dt, J = 13.7, 2.9Hz, 1H), 1.80–1.37 (m, 10H), 1.16 (qd, J = 13.2, 11.7, 5.2 Hz, 1H)；m/z :438.31(M+1)。
将实施例1～实施例10所制备的吲哚类槐定碱衍生物进行体外抗肿瘤活性测试。
选用细胞株：肝癌细胞Bel-7402和胃癌细胞SGC-7901。
实验方法：将吲哚类槐定碱衍生物用二甲基亚砜（DMSO）溶解稀释成所需溶液浓度。取生长状态良好的细胞一瓶，加入胰蛋白酶消化制成每毫升含2×104-4×104个细胞悬液。取细胞悬液接种96孔板，每孔180ul，置恒温CO2培养箱中培养24小时。加入受试液，每孔20ul，培养48小时。将四甲基氮唑蓝加入96孔板中，每孔20ul，培养箱中反应4小时。吸取上清液，加入DMSO，每孔150ul，振摇5分钟，用酶标仪在490nm处测试每孔的吸收度，计算细胞抑制率。
实验结果如下表所示。
实验数据表明，本发明吲哚类槐定碱衍生物对癌细胞增殖具有较强的抑制作用，具有高效的抗肿瘤活性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或简单替换，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.吲哚类槐定碱衍生物，其特征在于，具有以下化合物结构通式：
式中：
R1独立地为H、F或CH3；
R2独立地为H或F；
R3独立地为H、2-氟苄基、4-氟苄基、2，6-二氯苄基、4-氯苄基、4-CF3苄基或CH2CH3。
2.根据权利要求1所述吲哚类槐定碱衍生物的制备方法，其特征在于：该化合物以槐定碱为起始原料，经过槐定碱D环酰胺键水解得到槐定酸钾盐（Ⅱ），再与甲醇发生酯化反应得到槐定酸甲酯（Ⅲ），槐定酸甲酯（Ⅲ）与甲醛反应得到中间体（Ⅳ），中间体（Ⅳ）与吲哚衍生物反应得到具备较强的抗肿瘤活性的吲哚类槐定碱衍生物；其化学反应式为：
具体包括以下步骤：
（1）往250ml烧瓶中依次加入10～15g槐定碱、30～35g氢氧化钾和100～120ml水，于110～130℃下搅拌回流10～12h，反应结束后冷却至室温，抽滤，干燥得到白色固体，即为槐定酸钾盐Ⅱ，无需纯化直接用于下一步反应；
（2）在冰水浴冷却下，往250ml烧瓶中加入60～65ml甲醇，然后慢慢滴加6～8ml二氯亚砜，滴毕，保温搅拌1～1.5h，然后滴加含有槐定酸钾盐的甲醇溶液40～50ml，继续保温搅拌0.5～2h，加热回流2.5～3h，反应结束后冷却，加入3～4g碳酸氢钠进行中和反应，过滤，滤液浓缩得到化合物槐定酸甲酯Ⅲ，无需纯化直接用于下一步反应；
（3）在100ml烧瓶中，依次按比例加入槐定酸甲酯Ⅲ、醋酸、36%甲醛溶液和30～40ml水，于室温搅拌10～20min得到中间体Ⅳ，加入0.01～0.03mol吲哚衍生物，搅拌1～2h，反应结束后加3～4g碳酸氢钠中和，每次用20ml二氯甲烷，进行3次萃取，有机层干燥，浓缩；经柱层析分离纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和甲醇的混合液，得到吲哚类槐定碱衍生物。
3.根据权利要求2所述的吲哚类槐定碱衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中槐定酸甲酯Ⅲ、醋酸和36%甲醛溶液摩尔比为1:1～5:1～5。
4.根据权利要求2所述的吲哚类槐定碱衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）洗脱剂中乙酸乙酯和甲醇体积比为5：1。
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