CN108164463A - 一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1,8‑萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用。所述1,8‑萘二甲酰亚胺衍生物的合成方法主要包括以下步骤：取氨萘非特和4‑氟苯甲酰氯溶解于有机溶剂中，进行反应，反应结束后除去溶剂，即得目标物粗品。申请人的试验表明，该衍生物具有显著生物活性，特别是对非小细胞肺癌细胞株HCC‑827及其它肿瘤细胞株均具有显著的抑制活性，而且对人正常细胞的毒副作用更小，有望开发成靶向治疗药物。本发明所述1,8‑萘二甲酰亚胺衍生物的结构如下式(I)所示：

Description

一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1,8-萘二甲酰亚胺 衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物及其合成方法和应用，属于医药技术领域。
背景技术
萘酰亚胺类衍生物具有独特的平面刚性结构，使其拥有较强的嵌入DNA 的能力，越来越多的研究显示萘二甲酰亚胺及其衍生物具有很好的抗肿瘤活性，其对DNA分子具有较高的亲和力，能通过插入作用与DNA结合，在体外抑制肿瘤细胞生长的实验中展现出微摩尔级别的IC50，但它们对正常细胞的毒副作用也较大。
目前，已进入临床研究的萘酰亚胺衍生物有米托萘胺(mitonafide)、氨萘非特(amonafide)、依利萘法德(elinafide)和双萘法德(bisnafide)。其中氨萘非特的结构如下述式(II)所示：
已有的研究表明，氨萘非特对乳腺癌的研究曾进入II期临床，但作为化疗药物，其对人骨髓具有一定的不良反应；在体内易被N-乙酰基转移酶 II(NAT2)乙酰化生成N-乙酰氨萘非特，该乙酰化产物因个体差异在体内代谢会产生不确定的毒副作用，使其目前停留于Ⅲ期临床研究。因此，我们期望合成得到既具有显著生物活性、毒副作用更小的新型萘酰亚胺类化合物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有非小细胞肺癌选择性抑制作用的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物，以及它的合成方法和应用。
本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
上述式(I)所示化合物的化学名称为N-(2-N，N-二甲氨基)乙胺基-3-(4-氟苯甲酰胺基)-1,8-萘二甲酰亚胺，分子量为405.1。
上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取氨萘非特和4- 氟苯甲酰氯溶解于有机溶剂中，进行反应，反应结束后除去溶剂，即得目标物粗品。
上述合成方法中，所述的有机溶剂具体可以是选自乙腈、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。所述有机溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，以1mmol的氨萘非特为基准计算，所有参加反应的原料共用6-10mL的有机溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，为了避免反应过于剧烈，优选是将氨萘非特和4-氟苯甲酰氯分别用有机溶剂溶解后再采用滴加或缓慢加入的方式混合在一起反应。
上述合成方法中，由于反应较为剧烈，为避免冲料，优选反应在低于20 ℃的条件下进行，更优选反应在冰浴条件下进行。反应是否完全可以通过TLC 跟踪检测。当反应在冰浴条件下进行时，反应至完全大约1-3h的时间。
上述合成方法中，为了进一步提高反应产率，优选反应在气氛保护条件下进行，具体可以在氮气或惰性气体(如氩气、氖气、氩气等)保护条件下进行。
本发明所述合成方法中涉及的原料氨萘非特可直接从市场上购买获得，也可以参考现有文献Van Q E,Mahieu T,Dumont P,et al.2,2,2-Trichloro- N-({2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-benzo[de]isoquinolin- 5-ylcarbamoyl)acetamide(UNBS3157),a novel nonhematotoxic naphthalimid ederivative with potent antitumor activity[J].Journal of Medicinal Chemistr y,2007,50(17):4122-4134.进行合成。
本发明所述合成方法中，氨萘非特和4-氟苯甲酰氯的用量比为化学计量比，在实际的实验操作中，通常取氨萘非特和4-氟苯甲酰氯的物质的量之比为：1：1-5。
上述合成方法制得的是式(I)所示化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)所示化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析来进行纯化，具体是将制得的目标化合物粗品经硅胶柱层析，用由体积比为20～40：1的二氯甲烷和甲醇组成的洗脱剂洗脱，洗脱液蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。
本发明还包括上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是在制备抑制人肺癌细胞药物中的应用。
本发明还提供一种药物组合物，该药物含有治疗上有效剂量的上述式(I) 所示化合物或其药学上可接受的盐。
与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物，以及它的合成方法和应用。申请人的试验表明，该衍生物具有显著生物活性，特别是对非小细胞肺癌细胞株HCC-827及其它肿瘤细胞株均具有显著的抑制活性，而且对人正常细胞的毒副作用更小，有望开发成靶向治疗药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中氨萘非特按下述方法合成：
1)取1,8-萘二甲酸酐(5g,0.025mol)加入到20ml浓H2SO4，冰浴搅拌，缓慢滴加混酸(1.57g(0.025mmol)浓HNO3+5ml浓H2SO4，浓H2SO4缓慢加入 HNO3中)，反应温度不超过20℃。滴加完毕后，缓慢恢复至室温搅拌90min, 反应结束后，倒入冰水中，过滤，然后用冰醋酸重结晶得到中间产物1，编号为：MX-1。
2)取中间产物MX-1(1mmol)加入5ml无水乙醇，加热至65℃，加入 2mmol N,N-二甲基乙二胺，加热至78℃回流45min至1h，反应结束后，将反应体系逐渐冷却至5℃，有灰色沉淀析出，过滤沉淀，使用正己烷洗涤2次，每次5ml。使用无水乙醇洗涤2次，每次5ml,得到中间产物2，编号为MX-A2。
3)取中间产物MX-A2 1mmol，加入到3ml无水乙醇中，加入适量 10％Pd/C，加热至65℃，加入5mmol三乙胺和4.8mmol甲酸(快速加入)，反应升温至80℃，反应时间1.5h。反应结束后趁热过滤，用尽量少的无水乙醇冲洗滤饼。反应冷却至5℃，有沉淀析出，过滤，使用无水乙醇和正己烷各洗涤两次，每次5mL，真空干燥即得到氨萘非特。
对所得氨萘非特进行鉴定：
(1)核磁共振氢谱和碳谱数据分别如下所示:
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.07(d,J＝7.1Hz，1H),8.03(d,J＝8.2Hz，1H), 7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.64–7.57(m,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),5.99(s, 2H),4.13(t,J＝6.9Hz,2H),2.50–2.44(m,2H),2.20(s,6H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ164.18,164.00,148.33,133.99,131.93,127.39,125.88,122.98,122.20,121.03,112.18,99.98,56.99,45.87,37.97.
(2)电喷雾质谱：ESI-MS m/z:284.1[M+H]+.
实施例1
取氨萘非特1mmol加入到4mL乙腈中搅拌溶解，将1.5mmol 4-氟苯甲酰氯溶解于2mL乙腈中，置于恒压滴液漏斗中，反应体系采用氮气保护，向氨萘非特-乙腈溶液中缓慢滴加4-氟苯甲酰氯-乙腈溶液，滴加完成后反应 2.5h，反应结束后，除去溶剂，使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20： 1，v/v)，得到淡黄色固体(产率约为91％)。
对所得淡黄色固体进行鉴定：
(1)核磁共振氢谱和碳谱，它们的谱图数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),8.92(s,1H),8.83(d,J＝1.9Hz, 1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.90–7.87(m,1H), 7.78(d,J＝7.4Hz,1H),7.67–7.63(m,1H),7.45–7.37(m,2H),4.41(t,J＝5.7 Hz,2H),3.48(d,J＝5.1Hz,2H),2.93(d,J＝4.1Hz,6H).
13C NMR(126MHz,DMSO)δ164.46,164.20,163.92,138.07,134.55,132.47,130.48,129.85,128.15,125.16,125.14,124.97,124.87,124.76,123.29,122.46,122.37,116.87,116.70,55.38,43.22,35.64.
(2)电喷雾质谱：ESI-MS m/z:406.1[M+H]+
因此，可确定上述淡黄色固体即为目标产物N-(2-N，N-二甲氨基)乙胺基 -3-(4-氟苯甲酰胺基)-1,8-萘二甲酰亚胺，其化学结构式如下式(I)所示：
实施例2
重复实施例1，不同的是：
将反应时间改为1h，其余反应条件不变(产率约为78％)。
对本实施例所得产物进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱分析，确定为目标产物。
实施例3
重复实施例1，不同的是：
将反应时间改为3h，其余反应条件不变(产率约为81％)。
对本实施例所得产物进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱分析，确定为目标产物。
实施例4
重复实施例1，不同的是：
将4-氟苯甲酰氯的用量改为1mmol，并将溶剂改二氯甲烷，其余反应条件不变(产率约为83％)。
对本实施例所得产物进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱分析，确定为目标产物。
实施例5
重复实施例1，不同的是：
将4-氟苯甲酰氯量改为2mmol，并将溶剂改为氯仿，其余反应条件不变 (产率约为87％)。
对本实施例所得产物进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱分析，确定为目标产物。
实施例6
重复实施例1，不同的是：
反应体系不用氮气保护，其余反应条件不变(产率约为75％)。
对本实施例所得产物进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱分析，确定为目标产物。
实施例7
重复实施例1，不同的是：
将柱层析纯化的洗脱剂体积比改为二氯甲烷：甲醇＝40：1，其余反应条件不变(产率约为75％)。
对本实施例所得产物进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱分析，确定为目标产物。
为了充分说明本发明所述N-(2-N，N-二甲氨基)乙胺基-3-(4-氟苯甲酰胺基)-1,8-萘二甲酰亚胺在制药中的用途，申请人对其进行了体外抗肿瘤活性实验。
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肺癌细胞HCC-827、H1299、NCI-H460、A549，、人胃癌细胞MGC-803、人膀胱癌细胞T24、人卵巢癌细胞SKOV3、人宫颈癌细胞 Hela、人肝癌细胞株Hep G2以及人正常细胞HL-7702、WI-38、LX2、LO2 共13种细胞株。
HCC-827、H1299、NCI-H460、A549、人宫颈癌细胞Hela、人正常细胞 LO2等肿瘤细胞株均培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL 链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养；人胃癌细胞MGC-803、人膀胱癌细胞T24、人卵巢癌细胞SKOV3、人肝癌细胞株Hep G2以及人正常细胞HL-7702、WI-38、LX2细胞株则培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的DMEM培养液内。
2、待测化合物的配制
所用的N-(2-N，N-二甲氨基)乙胺基-3-(2-氟苯甲酰胺基)-1,8-萘二甲酰亚胺为按本发明实施例1制得，纯度≥99％,将其DMSO储液(浓度为0.001 mol/L)通过培养基依次稀释成五个浓度梯度，分别为20、10、5、2.5、1.25 μmol/L，其中助溶剂DMSO终浓度≤1％。首先测试20μmol/L的目标产物对于肿瘤细胞增殖的抑制率，视为初筛结果；再分别测试不同梯度浓度下目标产物对各种肿瘤细胞的增殖抑制程度，用以拟合计算半数抑制浓度，即IC50值。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔180μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000个/孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物20μL，每个浓度梯度设5个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48h，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入100μL DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为630nm 测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。
利用公式：
计算化合物对细胞生长的抑制率，进一步通过SPSS软件对五个浓度梯度的抑制率数据进行拟合，求出化合物对不同细胞株的半数抑制浓度(IC50值，单位μmol/L)，化合物对于不同肺细胞株的IC50值如表1所示。
表1：本发明所述化合物对肺癌细胞株及其肺正常细胞株的IC50值(μM)
本发明所述化合物对胃癌、肝癌、乳腺癌等其他肿瘤细胞株和人正常细胞株的IC50值如表2所示：
表2：化合物所述对其他肿瘤细胞株及其正常肝细胞株的IC50值(μM)
从体外抗肿瘤活性测试结果来看，本发明所述化合物对肿瘤细胞株的选择抑制作用较为明显，且其对正常细胞毒性明显低于氨萘非特，有望开发成靶向治疗药物。
综上所述，本发明所述1,8-萘二甲酰亚胺衍生物总体表现出了较好的体外抗肿瘤活性，特别是对非小细胞肺癌细胞株具有较好的选择性抑制作用，有望开发成靶向治疗药物。

Claims (10)

1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：取氨萘非特和4-氟苯甲酰氯溶解于有机溶剂中，进行反应，反应结束后除去溶剂，即得目标物粗品。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为选自乙腈、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在低于20℃的条件下进行。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在冰浴条件下进行。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的合成方法，其特征在于：反应在气氛保护条件下进行。
7.根据权利要求2-5中任一项所述的合成方法，其特征在于：还包括纯化步骤：具体是将制得的目标物粗品进行硅胶柱层析，得到纯化后的目标物。
8.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：是在制备抑制人肺癌细胞药物中的应用。
10.一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐。
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