CN1950341A - 用于治疗癌症的萘二甲酰亚胺衍生物 - Google Patents

Abstract

使用新的通式(I)和(II)的取代的萘二甲酰亚胺衍生物，其药学上可接受的盐及其溶剂化物来制造药物组合物，用于治疗细胞增殖疾病如癌症。本发明还提供制造这些衍生物的方法。

Description

用于治疗癌症的萘二甲酰亚胺衍生物

技术领域

本发明涉及新的取代的萘二甲酰亚胺和1，2-二氢-3H-二苯并异喹啉-1，3-二酮衍生物，其制备方法及其用作抗肿瘤剂的药物，尤其是含上述化合物作为预防和/或治疗各种形式的癌症的有效成分的药物组合物。

发明背景

本领域已知各种形式的取代萘二甲酰亚胺具有抗肿瘤作用或其它有用的生物活性。

例如，美国专利3,935,227和3,940,398公开了具有以下通式的化合物：

其中，R₂和R₃各自独立地选自：氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、硝基、氰基、氨基和三氟甲基；A是1-8个碳原子的直链或支链烷撑；和Z是任选取代的哌啶基或哌嗪基；或其药学上可接受的酸加成盐，它们显示抗抑郁活性，也可用作抗炎药。

美国专利4,146,720公开了具有以下通式的化合物：

其中，R₂是硝基，R₁是2-二乙基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-(N-吡咯烷基)乙基或2-(N-哌啶子基)乙基，这些化合物是很有效的细胞生长抑制剂，杀鼠药和灭鼠药(muricide agents)。美国专利4,204,063公开了一类具有上述通式的化合物，其中，R₂是烷基、羟基、烷氧基、卤素、氨基、磺酸、硝基、NHCOOC₂H₅、乙酰氨基或乙酰氧基，R₁是具有1-3个碳原子的烷撑，与含氮基团结合，例如二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、N-甲基哌嗪基、吗啉代或亚脲基(ureyl)及其衍生物，例如与药学上可接受的酸形成的盐、N-氧化物和季铵盐，它们作为抗肿瘤剂具有强的生物活性。

美国专利4,499,266、4,594,346、4,614,820和4,665,071都公开了为有效抗微生物剂和抗肿瘤剂的3，6-二硝基-1，8-萘二甲酰亚胺化合物，。

美国专利5,183,821公开了一种治疗白血病和实体肿瘤患者的方法，所述方法包括给予所述患者1-64毫克/公斤体重的N-(2-二甲基氨基乙基)-3-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺(氨萘非特)，即具有上述通式的化合物，其中，R₂是氨基。

美国专利5,420,137公开了特定氨萘非特的盐，尤其是单盐酸盐和单甲磺酸盐。WO 04/004716公开了包含萘二甲酰亚胺作为二铵盐，如氨萘非特二甲磺酸盐或二盐酸盐。

氨萘非特是异喹啉二酮衍生物，对其抗肿瘤活性进行了广泛研究。在生物活性方面，报道氨萘非特是DNA嵌入剂，可抑制拓扑异构酶II(例如，依托泊苷)，导致形成嵌入剂-稳定的-拓扑异构酶II-DNA可清除复合物。在DNA拓扑异构酶抑制作用方面，美国专利6,037,326指出氨萘非特也可用于降低毛发生长。虽然很感兴趣的是氨萘非特的活性水平并对其一直很感兴趣，该物质具有明显不足，说明一直需要具有改进的性质的试剂。首先，氨萘非特对一些患者的毒性太高：具体地说，它产生显著的骨髓毒性，导致一些患者在接受5天剂量的药物后死亡。此外，表明氨萘非特在白血病小鼠模型中仅具有中等活性。而且，氨萘非特在人结肠癌、肺癌和乳腺癌移植小鼠中没有活性。因此，虽然氨萘非特显示显著的生物活性，它在鼠肿瘤模型中不具有显著的广谱活性。Ajani等在Invest NewDrugs(1988)6：79-83中表明，在原发性人实体瘤体外试验中，氨萘非特活性差。

本领域还已知将取代的萘二甲酰亚胺与其它治疗剂联用。例如，美国专利5,057,304公开了一种抗肿瘤组合物，基本上包含有效量的抑制癌试剂如氨萘非特或或米托萘胺和有效量的可增强抑制癌试剂抗肿瘤作用的化合物。

美国专利6,630,173公开了治疗患有细胞增殖疾病的宿主的方法，包括联合使用包括氨萘非特的萘二甲酰亚胺与包含顺铂的抗增殖剂来治疗所述宿主。美国专利6,423,696公开了一种组合物，其包含氨萘非特和抑制剂，抑制剂可与N-乙酰基转移酶(NAT)相互作用，以抑制NAT乙酰化氨萘非特中的芳氨基。

美国专利5,554,622公开了某些不对称取代的二萘二甲酰亚胺，其激活杀伤肿瘤细胞的非特异性免疫细胞，因而可用于治疗癌症的药物组合物中。

虽然可显示抗增殖剂如氨萘非特对抗某些癌症的临床活性，仍试图改进肿瘤反应速率，反应持续时间和最终的患者存活率。本领域还需要通过提供新药与常规抗肿瘤剂的适当组合，改进抗增殖治疗在人体中效能。

鉴于氨萘非特和迄今可获得的类似药物的上述缺点，本发明寻找能显示为更有效抗癌剂的氨萘非特衍生物。具体地说，研究了具有以下特征的化合物：

1)肿瘤细胞细胞毒性效价增加；

2)如果存在，与多药耐药肿瘤细胞的交叉耐药性最小；

3)在正常心脏细胞中的细胞毒性效价较低；

4)在许多恶性肿瘤，尤其是实体肿瘤、血液肿瘤和白血病中具有活性；和

5)在肿瘤细胞细胞毒性剂量下，人体中骨髓毒性降低。

研究结果，本发明人开发了以下符合上述目的的化合物，方法和组合物。

发明概述

在第一个实施方式中，本发明提供一类通式(I)或通式(II)表示的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，

通式(I)中，

-R₁是选自下组的基团：烷基氨基烷基、烯基氨基烷基、炔基氨基烷基、芳基氨基烷基、Het¹氨基烷基、Het¹烷基氨基烷基、Het¹芳基氨基烷基、Het¹羰基氨基烷基、Het¹硫代羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烯基羰基-氨基烷基、炔基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、烷硫基-烷基、芳硫基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基亚脲基烷基、烯基亚脲基-烷基、炔基亚脲基烷基、芳基亚脲基烷基、Het¹亚脲基烷基、烷基羰基亚脲基-烷基、烯基羰基亚脲基烷基、炔基羰基亚脲基烷基和芳基亚脲基-烷基，其中，所述基团的一个或多个碳原子任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、烷基、芳基烷基、芳基、Het¹、Het²、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(烷基)氨基-羰基、氨基磺酰基、烷基-S(＝O)_t、羟基、氰基、卤素、氨基、单或双取代的氨基，其中氨基取代基独立地选自：烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、芳基烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳基氨基烷氧基、芳基烷基氨基、芳氧基烷基氨基、芳基氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳烷硫基、芳氧基烷硫基、芳基氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基烷基、Het¹、Het²、Het¹烷基、Het²烷基、Het¹氨基、Het²氨基、Het¹烷基氨基、Het²烷基氨基、Het¹硫基、Het²硫基、Het¹烷硫基、Het²烷硫基、Het¹氧基、Het²氧基、OR¹¹、SR¹¹、SO₂NR¹¹R¹²、SO₂N(OH)¹¹、CN、CR¹¹＝NR¹²、S(O)R¹¹、SO₂R¹¹、CR¹¹＝N(OR¹²)、N₃、NO₂、NR¹¹R¹²、N(OH)R¹¹、C(O)R¹¹、C(S)R¹¹、CO₂R¹¹、C(O)SR¹¹、C(O)NR¹¹R¹²、C(S)NR¹¹R¹²、C(O)N(OH)R¹²、C(S)N(OH)R¹¹、NR¹¹C(O)R¹²、NR¹¹C(S)R¹²、N(OH)C(O)R¹²、N(OH)C(S)R¹¹、NR¹¹CO₂R¹²、NR¹¹C(O)NR¹²R¹³和NR¹¹C(S)NR¹²R¹³、N(OH)CO₂R¹¹、NR¹¹C(O)SR¹²、N(OH)C(O)NR¹¹R¹²、N(OH)C(S)NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)N(OH)R¹²、NR¹¹C(S)N(OH)R¹²、NR¹¹SO₂R¹²、NHSO₂NR¹¹R¹²、NR¹¹SO₂NHR¹²和P(O)(OR¹¹)(OR¹²)，其中，t为1或2，R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基和炔基；

-取代基R₃和R₄各自独立地选自：氢、卤素、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_1-7烷硫基、硝基、氰基、氨基、保护的氨基和卤代C_1-7烷基；

-m是取代基R₃的数目，为0-3；

-n是取代基R₄的数目，为0-2；和

-R’是选自下组的基团：C_2-7烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳氧基烷基-羰基、环烷基羰基、芳基烷基羰基、Het¹羰基、Het¹烷基羰基、Het¹氧基羰基、Het¹烷氧基羰基、烷基硫代羰基、烯基硫代羰基、炔基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳基烷基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、烷氧基烷基硫代羰基、芳氧基烷基硫代羰基、Het¹烷基-硫代羰基、Het¹氧基硫代羰基、Het¹烷氧基硫代羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基烷基-氨基羰基、芳氧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基烷基-氨基羰基、Het¹氨基羰基、Het¹烷基氨基羰基、Het¹氧基烷基-氨基羰基、Het¹烷氧基氨基羰基、烷硫基氨基羰基、烯硫基-氨基羰基、炔硫基氨基羰基、芳硫基氨基羰基、芳基烷硫基-氨基羰基、烷氧基烷硫基氨基羰基、芳氧基烷硫基氨基羰基、Het¹烷硫基氨基羰基、Het¹氧基烷硫基氨基羰基、Het¹烷氧基烷硫基-氨基羰基、Het¹氨基烷基多烷基氨基、芳基氨基多烷基氨基、多氨基烷基、氨基芳基多氨基烷基和氨基烷氧基多氨基烷基，其中，所述基团的一个或多个碳原子任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、烷基、芳烷基、芳基、Het¹、Het²、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(烷基)氨基-羰基、氨基磺酰基、烷基S(＝O)_t、羟基、氰基、卤素、氨基、单或双取代的氨基，其中，所述氨基的取代基独立地选自：烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、芳基烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳基氨基烷氧基、芳基烷基-氨基、芳氧基烷基氨基、芳基氨基芳基氨基、烷基氨基芳基氨基、芳基氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳基烷硫基、芳氧基-烷硫基、芳基氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基-烷基、Het¹、Het²、Het¹烷基、Het²烷基、Het¹氨基、Het²氨基、Het¹烷基氨基、Het²烷基氨基、Het¹硫基、Het²硫基、Het¹烷硫基、Het²烷硫基、Het¹氧基、Het²氧基、OR¹¹、SR¹¹、SO₂NR¹¹R¹²、SO₂N(OH)R¹¹、CN、CR¹¹＝NR¹²、S(O)R¹¹、SO₂R¹¹、CR¹¹＝N(OR¹²)、N₃、NO₂、NR¹¹R¹²、N(OH)R¹¹、C(O)R¹¹、C(S)R¹¹、CO₂R¹¹、C(O)SR¹¹、C(O)NR¹¹R¹²、C(S)NR¹¹R¹²、C(O)N(OH)R¹²、C(S)N(OH)R¹¹、NR¹¹C(O)R¹²、NR¹¹C(S)R¹²、N(OH)C(O)R¹²、N(OH)C(S)R¹¹、NR¹¹CO₂R¹²、NR¹¹C(O)NR¹²R¹³和NR¹¹C(S)NR¹²R¹³、N(OH)CO₂R¹¹、NR¹¹C(O)SR¹²、N(OH)C(O)NR¹¹R¹²、N(OH)C(S)NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)N(OH)R¹²、NR¹¹C(S)N(OH)R¹²、NR¹¹SO₂R¹²、NHSO₂NR¹¹R¹²、NR¹¹SO₂NHR¹²和P(O)(OR¹¹)(OR¹²)，其中，t为1或2，R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基和炔基；

条件是当R’是C_2-7烷基羰基、芳基羰基或环烷基羰基时，R₁不是萘二甲酰亚氨基-烷基氨基烷基；

通式(II)中，

-m、n、R₁、R₃和R₄根据通式(I)的定义，和

-R’是选自下组的基团：亚烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、芳基亚烷基、亚Het¹基、Het¹亚烷基、Het²亚烷基、烷基羰基亚烷基、烯基羰基亚烷基、炔基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚烷基、芳氧基烷基羰基亚烷基、环烷基羰基亚烷基、芳烷基羰基-亚烷基、Het¹羰基亚烷基、Het¹烷基羰基亚烷基、Het¹氧基羰基-亚烷基、Het¹烷氧基羰基亚烷基、烷基硫代羰基亚烷基、烯基硫代羰基亚烷基、炔基硫代羰基亚烷基、芳基硫代羰基-亚烷基、芳基烷基硫代羰基亚烷基、烷氧基硫代羰基亚烷基、芳氧基硫代羰基亚烷基、烷氧基烷基硫代羰基亚烷基、芳氧基烷基-硫代羰基亚烷基、Het¹羰基亚烷基、Het¹烷基硫代羰基亚烷基、Het¹氧基硫代羰基亚烷基、Het¹烷氧基硫代羰基亚烷基、烷基亚脲基-亚烷基、烯硫基亚脲基亚烷基、炔硫基亚脲基亚烷基、芳基亚脲基-亚烷基、烷氧基烷基亚脲基亚烷基、芳氧基烷基亚脲基亚烷基、环烷基-亚脲基亚烷基、芳基烷基亚脲基亚烷基、Het¹亚脲基亚烷基、Het¹烷基亚脲基-亚烷基、Het¹氧基烷基亚脲基亚烷基、Het¹烷氧基烷基亚脲基亚烷基和烷基亚硫脲基亚烷基，其中，所述基团的一个或多个碳原子任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：烷基、芳烷基、芳基、Het¹、Het²、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、烷基S(＝O)_t、羟基、氰基、卤素、氨基、单或双取代的氨基，其中，所述氨基的取代基独立地选自：烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、芳基烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳基氨基烷氧基、芳基烷基氨基、芳氧基烷基氨基、芳基氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳烷硫基、芳氧基烷硫基、芳基氨基-烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基烷基、Het¹、Het²、Het¹烷基、Het²烷基、Het¹氨基、Het²氨基、Het¹烷基氨基、Het²烷基氨基、Het¹硫基、Het²硫基、Het¹烷硫基、Het²烷硫基、Het¹氧基、Het²氧基、OR¹¹、SR¹¹、SO₂NR¹¹R¹²、SO₂N(OH)R¹¹、CN、CR¹¹＝NR¹²、S(O)R¹¹、SO₂R¹¹、CR¹¹＝N(OR¹²)、N₃、NO₂、NR¹¹R¹²、N(OH)R¹¹、C(O)R¹¹、C(S)R¹¹、CO₂R¹¹、C(O)SR¹¹、C(O)NR¹¹R¹²、C(S)NR¹¹R¹²、C(O)N(OH)R¹²、C(S)N(OH)R¹¹、NR¹¹C(O)R¹²、NR¹¹C(S)R¹²、N(OH)C(O)R¹²、N(OH)C(S)R¹¹、NR¹¹CO₂R¹²、NR¹¹C(O)NR¹²R¹³和NR¹¹C(S)NR¹²R¹³、N(OH)CO₂R¹¹、NR¹¹C(O)SR¹²、N(OH)C(O)NR¹¹R¹²、N(OH)C(S)NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)N(OH)R¹²、NR¹¹C(S)N(OH)R¹²、NR¹¹SO₂R¹²、NHSO₂NR¹¹R¹²、NR¹¹SO₂NHR¹²和P(O)(OR¹¹)(OR¹²)，其中，t是1或2，R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基和炔基。

上述定义的新化合物具有共同的结构特征，即氨基-取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)如氨萘非特的氨基被官能团取代，所述官能团包括存在羰基或硫代羰基或仲氨基(通式I)和存在不饱和亚氨基(通式II)。

在第二个实施方式中，本发明提供制备通式(I)的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物的方法，所述方法包括：使氨萘非特或氨萘非特衍生物与选自下组的反应试剂反应：酰卤，硫代酰卤，异氰酸酯，异硫氰酸酯和多胺。在第三个实施方式中，本发明提供制备通式(II)的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物的方法，所述方法包括：使氨萘非特或氨萘非特衍生物与醛反应。在另一个实施方式中，本发明提供制备所述取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物的加成盐和/或溶剂化物的方法。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，所述组合物包含：

-治疗有效量的通式(I)或通式(II)表示的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物，和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，和

-一种或多种药学上可接受的载体。

在另一个实施方式中，本发明提供联合制剂，所述制剂包含至少一种通式(I)或通式(II)表示的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，以及一种或多种抗肿瘤药，优选如下详述的协同联合形式。

在另一个实施方式中，本发明涉及意外的发现，即通式(I)或通式(II)表示的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物具有比氨萘非特明显高的生物活性，尤其是对肿瘤细胞而言，同时可避免许多上述氨萘非特的缺点。具体地说，本发明萘二甲酰亚胺衍生物具有明显的抗迁移作用。迁移指细胞利用血管或淋巴管作为迁移主要途径，从赘生性肿瘤组织迁移并克隆形成新组织的过程，该过程也称为转移过程。基于上述发现，本发明提供一种治疗和/或预防人体肿瘤的方法。更具体地说，本发明涉及治疗患有细胞增殖疾病的宿主的方法，所述方法包括使所述宿主与有效量的通式(I)或通式(II)表示的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物相接触。

在另一个实施方式中，本发明提供通式(I)或通式(II)表示的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物作为抗肿瘤剂的应用。

附图简要说明

图1示意性显示了制备本发明具体的萘二甲酰亚胺衍生物的合成途径。

图2示意性显示了制备本发明另一具体的萘二甲酰亚胺衍生物的合成途径。

定义

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“烷基”指具有1-7个碳原子的直链或支链无环饱和烃单价基，例如，甲基、乙基、丙基、正丁基、1-甲基乙基(异丙基)、2-甲基丙基(异丁基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、2-甲基丁基、正戊基、二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、正庚基、2-甲基己基等。当指较窄的定义时，采用C_2-7烷基表示，即基团具有2-7个碳原子。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“烷撑(alkylene)”指对应于上述烷基的二价烃基，例如但不限于：甲撑、二(甲撑)、三(甲撑)、四甲撑、六甲撑等。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“亚烷基(alkylidene)”指从对应烷基的相同碳原子除去两个氢原子得到的二价烃基，例如但不限于亚甲基、亚乙基等。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“烯基”指具有一个或多个烯不饱和键且具有2-7个碳原子的直链和支链无环烃单价基，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基、2-己烯基、2-庚烯基、1，3-丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、庚三烯基等，包括其所有可能的异构体。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“炔基”指含有一个或多个三键和任选地至少一个双键、且具有2-7个碳原子的直链和支链烃基，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、1-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基、2-己炔基、1-戊烯-4-炔基、3-戊烯-1-炔基、1，3-己二烯-1-炔基等。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“环烷基”指具有3-10个碳原子的单环或多环饱和烃单价基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，或具有7-10个碳原子的C_7-10多环饱和烃单价基团，例如降冰片基、葑基、三甲基三环庚基或金刚烷基。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“亚环烷基”指对应于上述环烷基的二价烃基。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“酰基”广义地指邻接烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂环基(包括Het¹和Het²)的羰基(氧代)基团，上述所有基团如本文所述；代表性的例子包括乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等；类似地，术语“硫代酰基”指邻接上述基团之一的C＝S(硫代羰基，thioxo)基团。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“环烷基烷基”指已连接有环烷基(如上所述)的脂族饱和烃单价基(优选如上文定义的烷基)，例如但不限于环己基甲基、环戊基甲基等。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“芳基”指任何具有6-30个碳原子的单环或多环芳族单价烃基，例如但不限于：苯基、萘基、蒽基、phenantracyl、荧蒽基、基、芘基、联苯基(biphenylyl)、三联苯基(terphenyl)、苉基、茚基、联苯基(biphenyl)、indacenyl、苯并环丁烯基、苯并环辛烯基等，包括稠合的苯并C_4-8环烷基(后者如上所述)，例如1，2-二氢化茚基、四氢萘基、芴基等，所述基团各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基、巯基和硝基，例如4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氰基苯基、2，6-二氯苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、3，5-二氯苯基等。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“亚芳基”指对应于上述芳基的二价烃基，例如但不限于：亚苯基、亚萘基、亚茚基等。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“Het¹”当单独使用或与另一基联合使用时，被定义为饱和/或部分不饱和的单环、二环或多环杂环，它优选含有3-12个环原子，更优选含有5-10个环原子，最优选含有5-6个环原子，并含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子环原子，其中，所述杂环的一个或多个碳原子可任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氧代、巯基、硫代羰基(thioxo)、硫代烷基、氨基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基，饱和/或部分不饱和的单环、二环或三环杂环，所述杂环含有3-12环原子并含有一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子环原子，以及单或双取代氨基和单或双取代氨基羰基，其中，任何氨基官能团上的任选取代基独立地选自下组的基团：烷基、烷氧基、Het²、Het²烷基、Het²氧基、Het²氧烷基、芳基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基烷基，其中，每个氨基可任选地被烷基单取代或者如果可能的话被双取代。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“Het²”当单独使用或与另一基联合使用时，被定义为芳族单环、二环或三环杂环，它优选含有3-12个环原子，更优选含有5-10个环原子，最优选含有5-6个环原子并含有一个或多个选自氮、氧、硫的杂原子环原子，其中，所述杂环的一个或多个碳原子任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、羟基、氧代、巯基、硫代羰基、硫代烷基、氨基、硝基、氰基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、环烷基、氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰基、芳基、Het¹和含有3-12个环原子且具有一个或多个选自氮、氧、硫的环原子杂原子的单环、二环或三环杂环，以及单或双取代的氨基和单或双取代的氨基羰基，其中，任何氨基官能团上的任选取代基独立地选自下组的基团：烷基、烷氧基、Het¹、Het¹烷基、Het¹氧基、Het¹氧烷基、芳基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷基、烷氧基羰基氨基、氨基和氨基烷基，其中，每个氨基可任选被烷基单取代或者如果可能的话被双取代。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“杂环基”包括Het¹和Het²；其具体的例子包括但不限于：萘二亚甲基酰亚胺基(naphthalimidyl)、二氮杂基(diazepinyl)、二唑基、噻二嗪基、二噻嗪基、三唑酮基、二氮酮基(diazepinonyl)、三氮杂基、三氮酮基、四氮酮基、苯并喹啉基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基(benzothiazinonyl)、苯并氧硫杂环己二烯基(benzoxathiinyl)、苯并二噁烯基(benzodioxinyl)、苯并二硫杂环己二烯基(benzodithiinyl)、苯并氧氮杂基(benzoxazepinyl)、苯并硫氮杂基(benzothiazepinyl)、苯并二氮杂基(benzodiazepinyl)、苯并二噁庚英基(benzodioxepinyl)、苯并二噻庚英基(benzodithiepinyl)、苯并氧吖辛因基(benzoxazocinyl)、苯并硫吖辛因基(benzothiazocinyl)、苯并二吖辛因基(benzodiazocinyl)、苯并氧杂硫辛因基(benzoxathiocinyl)、苯并二氧辛因基(benzodioxocinyl)、苯并三噁庚英基(benzotrioxepinyl)、苯并氧硫氮杂基(benzoxathiazepinyl)、苯并氧二氮杂基(benzoxadiazepinyl)、苯并硫二氮杂基(benzothiadiazepinyl)、苯并三氮杂基(benzotriazepinyl)、苯并噁噻庚英基(benzoxathiepinyl)、苯并三嗪酮基(benzotriazinonyl)、苯并唑啉酮基(benzoxazolinonyl)、氮杂环丁酮基(azetidinonyl)、氮杂螺十一烷基(azaspiroundecyl)、二硫杂螺癸基(dithiaspirodecyl)、次黄嘌呤基、氮杂次黄嘌呤基、联吡嗪基、联吡啶基、唑烷基、苯并二氧辛因基(benzodioxocinyl)、苯并芘基(benzopyrenyl)、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并吩嗪基、苯并喹嗪基、二苯并咔唑基、二苯并吖啶基、二苯并吩嗪基、二苯并噻庚英基(dibenzothiepinyl)、二苯并庚英基(dibenzooxepinyl)、二苯并吡喃酮基、二苯并喹喔啉基、二苯并硫氮杂基(dibenzothiazepinyl)、二苯并异喹啉基、四氮杂金刚烷基、硫四氮杂(thiatetraaza)-金刚烷基、氧杂尿嘧啶(oxauracil)、噁嗪基、二苯并苯硫基、二苯并呋喃基、噁唑啉基、噁唑酮基(oxazolonyl)、氮杂吲哚基(azaindolyl)、azolonyl、噻唑啉基、噻唑酮基(thiazolonyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、噻嗪烷基、嘧啶酮基(pyrimidonyl)、硫代嘧啶酮基(thiopyrimidonyl)、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、吖内酯基(azlactonyl)、萘并吲唑基、萘并吲哚基、萘并噻唑基、萘并间氧硫杂环戊烯基(naphtothioxolyl)、萘并羟吲哚基(naphtoxindolyl)、萘并三唑基、萘并吡喃基、噁二环庚基、氮杂苯并咪唑基、氮杂环庚基、氮杂环辛基、氮杂环壬基、氮杂双环壬基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡喃酮基、四氢喹啉基(tetrahydroquinoleinyl)、四氢噻吩基及其二氧化物、二氧化二氢噻吩基(dihydrothienyl dioxide)、二氧吲哚基(dioxindolyl)、二噁烯基(dioxinyl)、二环氧乙烯基(dioxenyl)、二噁嗪基、噻噁烷基(thioxanyl)、间氧硫杂环戊烯基(thioxolyl)、硫氧代-1，2，4-三唑基(thiourazolyl)、硫代三唑基、硫吡喃基、硫吡喃酮基、香豆素基、喹啉基(quinoleinyl)、羟喹啉基(oxyquinoleinyl)、奎宁环基(quinuclidinyl)、黄嘌呤基、二氢吡喃基、苯并二氢呋喃基、苯并硫吡喃酮基、苯并硫吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并噻二唑基、苯并三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吩噻噁基、吩噻唑基、吩噻吩基(苯并噻吩基)、吩吡喃酮基、吩噁唑基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、三唑基、苯并三唑基、四唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、呋喃基、二氢呋喃基、糠酰基、乙内酰脲基、二氧戊环基、间二氧杂环戊烯基、二噻烷基(dithianyl)、二噻烯基、二硫杂环己二烯基(dithiinyl)、噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、嘌呤基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、吡喃基、吡喃酮基、苯并吡喃酮基、异苯并呋喃基、色烯基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、中氮茚基、喹嗪基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、萘丙啶基(naphthiridinyl)、噌啉基、蝶啶基、咔啉基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、咪唑啉基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌嗪基、尿苷基、胸苷基、胞苷基、吖丙因基(azirinyl)、吖丙啶基、二吖丙因基(diazirinyl)、二吖丙啶基、环氧乙烷基(oxiranyl)、噁吖丙啶基(oxaziridinyl)、二环氧乙烷基、硫杂丙环基(thiiranyl)、氮杂环丁二烯基、二氢氮杂环丁二烯基、吖丁啶基、、氧杂环丁二二烯基(oxetyl)、噁丁环基(oxetanyl)、噁丁环酮基(oxetanonyl)、硫杂环丁二烯基(thietyl)、噻丁环基(thietanyl)、二氮杂二环辛基、二氮杂环丁二烯基、二吖丙啶酮基、二吖丙啶亚硫酰基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃酮基(chromanonyl)、二氢苯并噻喃基(thiochro-manyl)、二氢苯并噻喃酮基(thiochromanonyl)、1，2-苯并硫吡喃基、苯并呋喃基、苯并异噻唑基、苯并咔唑基、苯并色酮基、苯并异咯嗪基、苯并香豆素基、硫代香豆素基、吩邻噁嗪基(phenometoxazinyl)、吩对噁嗪基(phenoparoxazinyl)、吩三嗪基、硫代-二嗪基、硫代二唑基、3-吲哚氧基、硫代3-吲哚氧基、苯并二嗪基(例如，2，3-二氮杂萘基)、2-苯并〔c〕呋喃酮基(phtalidyl)、苯并〔c〕吡咯酮基(phtalimidinyl)、2，3-二氮杂萘酮基(phtalazonyl)、咯嗪基、二苯并-吡喃酮基(即呫吨酮基)、呫吨硫酮基(xanthionyl)、isatyl、异吡唑基、异吡唑酮基、尿唑基、尿嗪基、脲丁亭基(uretinyl)、脲丁啶基(uretidinyl)、琥珀酰基、琥珀酰亚胺基、benzylsultimyl、苄基磺内酰胺基等，包括它们所有可能的异构体。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“亚Het¹基”指从对应Het¹基的相同碳原子除去两个氢原子得到的二价基团，例如但不限于亚吡咯啉基、亚哌啶基等。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“烷氧基”、“芳氧基”、“芳基烷氧基”、“硫代烷基”、“芳硫基”和“芳基烷硫基”分别指烷基部分、芳基或芳烷基部分(各自如上所述)，通过单键与氧原子或二价硫原子连接，例如但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、硫代甲基、硫代乙基、硫代丙基、硫代丁基、硫代戊基、硫代环丙基、硫代环丁基、硫代环戊基、苯硫基、苯氧基、苄氧基、巯基-苄基、甲苯氧基等。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的任何原子。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“卤代烷基”指烷基(如上所述)，其中，一个或多个氢原子独立地被一个或多个卤素(优选氟、氯或溴)取代，例如但不限于：二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、八氟戊基、十二氟庚基、二氯甲基等。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“芳基烷基”、“环烷基烷基”、“Het¹烷基”和“Het²烷基”指其上已连接芳基、环烷基、Het¹或Het²基(如上所述)的脂族饱和烃单价基(优选如上所述的烷基)，其中，所述脂族基团和/或所述芳基或Het¹或Het²基可任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、三氟甲基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基和硝基，例如但不限于：苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、3，4-二氯苄基、2，6-二氯苄基、4-叔丁基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、苯基丙基、1-萘基甲基、苯基乙基、1-氨基-2-苯基-乙基、1-氨基-2-[4-羟基苯基]乙基、1-氨基-2-[吲哚-2-基]乙基、苯乙烯基、吡啶基甲基(包括其所有的异构体)、吡啶基乙基、2-(2-吡啶基)-异丙基、噁唑基丁基、2-噻吩基甲基、吡咯基乙基、吗啉基乙基、咪唑-1-基-乙基、苯并间二氧杂环戊烯基甲基、环己基甲基、环戊基甲基和2-呋喃基甲基。

如本文取代基中所用，除非另有说明，术语“芳基亚烷基”指其上已连接一个或两个芳基(如上所述)的脂族二价基团(优选如上所述的亚烷基)，例如但不限于：亚苄基、二苯基甲撑等。

如本文所用，除非另有说明，术语“溶剂化物”包括由本发明萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)或1，2-二氢-3H-二苯并异喹啉-1，3-二酮衍生物与合适的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂(例如但不限于醇、酮、酯等)形成的任何组合。

如本文所用，除非另有说明，术语“抗迁移”指药物成分阻止细胞迁移远离赘生性肿瘤组织从而减少由这些细胞克隆形成新组织的能力。

本发明的详细描述

第一方面，本发明提供一类通式(I)表示的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物，和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，

其中，m、n、R₁、R₃、R’和R₄各自广义地如上文所定义。在该大类内，优选下面的实施方式：

-n＝0，和/或

-m＝0，和/或

-m＝2，两个取代基R₃相邻且与它们所连接的碳原子一起形成苯基，和/或

-R₁是具有1-3个碳原子的烷撑基，与选自二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、N-甲基哌嗪基、吗啉代和亚脲基的含氮基团相连接，更优选地，R₁是与二甲基氨基或二乙基氨基相连接的二甲撑，和/或

-R’选自：C_2-7烷基羰基、氨基-羰基、硫代氨基羰基、烷基氨基羰基、烷硫基氨基羰基、烷基硫代羰基和多(氨基烷基)，其中氨基烷基重复单元的数目在2到约5的范围内。

第二方面，本发明提供一类通式(II)表示的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物，和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，

式中，m、n、R₁、R₃、R’和R₄各自广义地如上文所定义。在该大类内，优选下面的实施方式：

-n＝0，和/或

-m＝0，和/或

-m＝2，两个取代基R₃相邻且与它们所连接的碳原子一起形成苯基，和/或

-R₁是具有1-3个碳原子的烷撑基，与选自二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、N-甲基哌嗪基、吗啉代和亚脲基的含氮基团相连接，更优选地R₁是与二甲基氨基或二乙基氨基相连接的二甲撑，和/或

-R’选自：芳基亚烷基(例如，亚苄基及其取代的衍生物)、亚Het¹基(例如，亚吡咯啉基)、Het¹亚烷基、亚烷基(例如但不限于：亚甲基、亚乙基和亚正丙基)和亚环烷基(例如，亚环己基和亚降冰片基)。

在另一个具体的实施方式中，本发明涉及一类萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物以及包含这种萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物作为有效成分的药物组合物，所述萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物具有上述通式(I)或(II)，并且是药学上可接受的盐的形式。后者包括任何治疗有效的无毒性盐，该化合物具有通式(I)或(II)，能够与成盐剂形成盐。用合适的生成盐的酸或碱处理本发明萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物，可方便地获得这些加成盐。例如，根据常规方法，用适量合适的酸处理游离碱形式，则碱性的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物可转化为相应的治疗有效、无毒性酸式盐形式。这种合适的生成盐的酸例子包括例如，无机酸，其导致生成盐例如但不限于：氢卤酸盐(例如，盐酸盐和氢溴酸盐)、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等；和有机单羧酸或二羧酸，其导致生成盐例如，醋酸盐、丙酸盐、羟基醋酸盐、2-羟基丙酸盐、2-氧代丙酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯甲酸盐，2-羟基苯甲酸盐，4-氨基-2-羟基苯甲酸盐、苯-磺酸盐、对甲苯-磺酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、双羟萘酸盐、酒石酸氢盐、樟脑磺酸盐、依地酸盐、1，2-乙二磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、己基间苯二酚盐、羟基萘酸盐(hydroxynaphtoate)、羟基乙磺酸盐、扁桃酸v 甲基硫酸盐、泛酸盐、硬脂酸盐，以及来源于乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙烷-三羧酸、环己烷-氨基磺酸等的盐。

通式(I)或(II)的酸性萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物可以类似方式转化为相应的治疗有效、无毒性碱式盐。形成盐的合适的碱的例子包括，例如，无机碱如金属氢氧化物，例如但不限于：碱金属和碱土金属如钙、锂、镁、钾和钠或锌的氢氧化物，其导致生成相应的金属盐；有机碱，例如但不限于，氨、烷基胺、苄星(benzathine)、海巴明(hydrabamine)、精氨酸、赖氨酸、N，N’-二苄基-乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因等。

用合适的生成盐的酸或碱处理本发明萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物(I)或(II)的反应条件类似于涉及相同酸或碱但不同的碱性或酸性有机化合物的标准条件。优选地，考虑其在药物组合物或用于治疗特定疾病的药物制造中的应用，可设计药学上可接受的盐，即选择生成盐的酸或碱，以赋予本发明萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物较大的水溶性，较低的毒性、较大的稳定性和/或较低的溶出速率。

本发明的另一方面涉及制备以下通式表示的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物的方法，式中，m、n、R₁、R₃、R’和R₄各自广义地如上文所定义，该

方法包括将氨萘非特(即N-(2-二甲基氨基乙基)-3-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺)或氨萘非特衍生物(即N-(R₁-取代的)-3-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺，任选地具有m个R₃取代基和/或n个R₄取代基)与含R’-的反应试剂反应，该反应试剂能够与氨萘非特或氨萘非特(萘二甲酰亚胺)衍生物的3-氨基反应，而基本上不与萘二甲酰亚胺环存在上的其它取代基反应。这种反应试剂合适的例子包括：

-含R’的酰卤或硫代酰卤，优选含R’的酰氯或硫代酰氯，其中，R’是选自下组的基团：C_2-7烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳氧基烷基羰基、环烷基羰基、芳烷基羰基、Het¹羰基、Het¹烷基羰基、Het¹氧羰基、Het¹烷氧基羰基、烷基硫代羰基、烯基硫代羰基、炔基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳基烷基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、烷氧基烷基-硫代羰基、芳氧基烷基硫代羰基、Het¹羰基、Het¹烷基硫代羰基、Het¹氧硫代羰基和Het¹烷氧基硫代羰基，其中所述基团的一个或多个碳原子任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氧代、烷基、芳烷基、芳基、Het¹、Het²、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、烷基S(＝O)_t、羟基、氰基、卤素、氨基、单或双取代的氨基，其中，所述氨基取代基独立地选自：烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、芳基烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳基氨基烷氧基、芳基烷基氨基、芳氧基烷基-氨基、芳基氨基芳基氨基、烷基氨基芳基氨基、芳基氨基烷基氨基、芳硫基-烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳基烷硫基、芳氧基烷硫基、芳基氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基烷基、Het¹、Het²、Het¹烷基、Het²烷基、Het¹氨基、Het²氨基、Het¹烷基氨基、Het²烷基氨基、Het¹硫基、Het²硫基、Het¹烷硫基、Het²烷硫基、Het¹氧基、Het²氧基、OR¹¹、SR¹¹、SO₂NR¹¹R¹²、SO₂N(OH)R¹¹、CN、CR¹¹＝NR¹²、S(O)R¹¹、SO₂R¹¹、CR¹¹＝N(OR¹²)、N₃、NO₂、NR¹¹R¹²、N(OH)R¹¹、C(O)R¹¹、C(S)R¹¹、CO₂R¹¹、C(O)SR¹¹、C(O)NR¹¹R¹²、C(S)NR¹¹R¹²、C(O)N(OH)R¹²、C(S)N(OH)R¹¹、NR¹¹C(O)R¹²、NR¹¹C(S)R¹²、N(OH)C(O)R¹²、N(OH)C(S)R¹¹、NR¹¹CO₂R¹²、NR¹¹C(O)NR¹²R¹³，和NR¹¹C(S)NR¹²R¹³、N(OH)CO₂R¹¹、NR¹¹C(O)SR¹²、N(OH)C(O)NR¹¹R¹²、N(OH)C(S)NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)N(OH)R¹²、NR¹¹C(S)N(OH)R¹²、NR¹¹SO₂R¹²、NHSO₂NR¹¹R¹²、NR¹¹SO₂NHR¹²和P(O)(OR¹¹)(OR¹²)，其中，t是1或2，R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基和炔基；

-含R’单异氰酸酯和异硫氰酸酯，其中R’是选自下组的基团：烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基氨基羰基、芳氧基氨基-羰基、芳氧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基烷基氨基-羰基、Het¹氨基羰基、Het¹烷基氨基羰基、Het¹氧烷基氨基-羰基、Het¹烷氧基烷基氨基羰基、烷硫基氨基羰基、烯硫基-氨基羰基、炔硫基氨基羰基、芳硫基氨基羰基、芳基烷硫基-氨基羰基、烷氧基烷硫基氨基羰基、芳氧基烷硫基氨基羰基、Het¹烷硫基氨基羰基、Het¹氧烷硫基氨基羰基、Het¹烷氧基烷硫基-氨基羰基，其中，所述基团的一个或多个碳原子任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氧代、烷基、芳烷基、芳基、Het¹、Het²、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、烷基S(＝O)_t、羟基、氰基、卤素、氨基、单或双取代的氨基，其中，所述氨基取代基独立地选自：烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、芳基烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳基-氨基烷氧基、芳基烷基氨基、芳氧基烷基氨基、芳基氨基芳基氨基、烷基氨基-芳基氨基、芳基氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳基烷硫基、芳氧基烷硫基、芳基氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环-烷基烷基、Het¹、Het²、Het¹烷基、Het²烷基、Het¹氨基、Het²氨基、Het¹烷基氨基、Het²烷基氨基、Het¹硫基、Het²硫基、Het¹烷硫基、Het²烷硫基、Het¹氧基、Het²氧基、OR¹¹、SR¹¹、SO₂NR¹¹R¹²、SO₂N(OH)R¹¹、CN、CR¹¹＝NR¹²、S(O)R¹¹、SO₂R¹¹、CR¹¹＝N(OR¹²)、N₃、NO₂、NR¹¹R¹²、N(OH)R¹¹、C(O)R¹¹、C(S)R¹¹、CO₂R¹¹、C(O)SR¹¹、C(O)NR¹¹R¹²、C(S)NR¹¹R¹²、C(O)N(OH)R¹²、C(S)N(OH)R¹¹、NR¹¹C(O)R¹²、NR¹¹C(S)R¹²、N(OH)C(O)R¹²、N(OH)C(S)R¹¹、NR¹¹CO₂R¹²、NR¹¹C(O)NR¹²R¹³和NR¹¹C(S)NR¹²R¹³、N(OH)CO₂R¹¹、NR¹¹C(O)SR¹²、N(OH)C(O)NR¹¹R¹²、N(OH)C(S)NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)N(OH)R¹²、NR¹¹C(S)N(OH)R¹²、NR¹¹SO₂R¹²、NHSO₂NR¹¹R¹²、NR¹¹SO₂NHR¹²和P(O)(OR¹¹)(OR¹²)，其中，t是1或2，R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基和炔基；

-含R’的多胺，其中，R’是选自下组的基团：Het¹氨基烷基多烷基氨基、芳基氨基多烷基氨基、多氨基-烷基、氨基芳基多氨基烷基和氨基烷氧基多氨基烷基，其中，所述基团的一个或多个碳原子任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氧代、烷基、芳烷基、芳基、Het¹、Het²、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(烷基)-氨基羰基、氨基磺酰基、烷基S(＝O)_t、羟基、氰基、卤素、氨基、单或双取代的氨基，其中，所述氨基取代基独立地选自下组：烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、芳基烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳基氨基-烷氧基、芳基烷基氨基、芳氧基烷基氨基、芳基氨基芳基氨基、烷基氨基芳基氨基、芳基氨基烷基-氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳基烷硫基、芳氧基烷硫基、芳基-氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基烷基、Het¹、Het²、Het¹烷基、Het²烷基、Het¹氨基、Het²氨基、Het¹烷基氨基、Het²烷基氨基、Het¹硫基、Het²硫基、Het¹烷硫基、Het²烷硫基、Het¹氧基、Het²氧基、OR¹¹、SR¹¹、SO₂NR¹¹R¹²、SO₂N(OH)R¹¹、CN、CR¹¹＝NR¹²、S(O)R¹¹、SO₂R¹¹、CR¹¹＝N(OR¹²)、N₃、NO₂、NR¹¹R¹²、N(OH)R¹¹、C(O)R¹¹、C(S)R¹¹、CO₂R¹¹、C(O)SR¹¹、C(O)NR¹¹R¹²、C(S)NR¹¹R¹²、C(O)N(OH)R¹²、C(S)N(OH)R¹¹、NR¹¹C(O)R¹²、NR¹¹C(S)R¹²、N(OH)C(O)R¹²、N(OH)C(S)R¹¹、NR¹¹CO₂R¹²、NR¹¹C(O)NR¹²R¹³和NR¹¹C(S)NR¹²R¹³、N(OH)CO₂R¹¹、NR¹¹C(O)SR¹²、N(OH)C(O)NR¹¹R¹²、N(OH)C(S)NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)N(OH)R¹²、NR¹¹C(S)N(OH)R¹²、NR¹¹SO₂R¹²、NHSO₂NR¹¹R¹²、NR¹¹SO₂NHR¹²和P(O)(OR¹¹)(OR¹²)，其中，t是1或2，R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基和炔基。

可在对两种反应试剂都合适的任何溶剂体系中，例如但不限于乙腈或吡啶，或者甚至在使用所述反应试剂作为溶剂的特定环境中，进行该反应。反应通常可在中等温度下(即约15-45℃)进行，不过通过加热最高至溶剂沸点可增加反应速率。优选使用至少化学计量来进行反应，更优选含R’的反应试剂与异喹啉二酮衍生物的摩尔比约为1.1-3.0。

本发明的另一方面涉及制造通式(II)的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物的方法，

式中，m、n、R₁、R₃、R’和R₄各自广义地如上文所定义，所述方法包括使氨萘非特(即N-(2-二甲基氨基乙基)-3-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺)或氨萘非特衍生物(即N-(R₁-取代)-3-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺，任选地具有m个取代基R₃和/或n个取代基R₄)与通式R’CH(O)的醛反应。所述醛可以是甲醛或脂族醛(例如，乙醛、丙醛、丁醛或戊醛)、脂环族醛(例如，环己烷甲醛、环辛烷甲醛)、芳族醛(例如，苯甲醛及其取代的衍生物，例如但不限于水杨醛、甲苯甲醛、茴香醛、2，5-二羟基苯甲醛、4-丙氧基苯甲醛、4-苯氧基苯甲醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛；1-萘甲醛和2-萘甲醛)、杂环类醛(例如，吡咯-2-甲醛、2-噻吩-甲醛，3-噻吩-甲醛、吡咯烷-甲醛和胡椒醛)或混合的醛(例如，苯乙醛)。

可在对两种反应试剂都合适的任何溶剂体系如苯或甲苯中进行该反应。反应通常在溶剂沸点温度(例如，约80-100℃)下进行。优选使用至少化学计量来进行反应，更优选醛与异喹啉二酮衍生物的摩尔比约为1.1-3.0。

本发明还提供了通式(I)或通式(II)代表的取代萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物，或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，作为生物活性成分即有效成分，尤其是作为药物或诊断试剂或用于制造药物或诊断试剂盒中的应用。具体地说，所述药物可用于预防或治疗选自细胞增殖疾病的病理状态。

本发明化合物具有抗多种癌症的高度活性。因此，由于其有益的药理性质，本发明化合物尤其适合用作药物，或用于制备药物和联合制剂，以治疗患有细胞增殖相关疾病的患者，尤其是用于治疗癌症。

术语“细胞增殖疾病”在这里指，但不限于，涉及细胞增殖的任何类型的癌症或其它病理状态，例如白血病、肺癌、结肠直肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、膀胱癌、骨癌、肉瘤、头颈部癌、肝癌、睾丸癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、骨髓癌、十二指肠癌、眼癌(成视网膜细胞瘤)和淋巴瘤。

任何上述应用可还限于非医疗应用(例如，化妆品组合物)、非治疗应用，非诊断应用、非人应用(例如，兽药组合物)、或排他性地体外应用、或远离动物的细胞应用。

本发明还涉及一种药物组合物，所述组合物包含：

(a)一种或多种通式(I)或通式(II)代表的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物，和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，和

(b)一种或多种药学上可接受的载体。

在另一个实施方式中，本发明提供一种或多种通式(I)或(II)代表的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，与一种或多种优选选自抗肿瘤药的生物活性药物的联合制剂，优选协同联合。这是本领域惯用的，可采用Chou等在Adv.Enzyme Reg.(1984)22：27中所述的中位值作用原理，通过定量分析各个药物间的相互作用，评价药物联合的协同作用。简要地说，该原理表明可采用以下方程定义的组合指数(后文中称为CI)，定量两个药物间的相互作用(协同作用、加和性、拮抗作用)：

${\mathrm{CI}}_x=\frac{{\mathrm{ED}}_x^{1c}}{{\mathrm{ED}}_x^{1a}}+\frac{{\mathrm{ED}}_x^{2c}}{{\mathrm{ED}}_x^{2a}}$

式中，ED_x是分别单用第一或第二药物的剂量(1a，2a)，或分别联合第二或第一药物的剂量(1c，2c)，以需要该剂量产生特定作用。根据CI＜1，CI＝1或CI＞1，所述第一和第二药物分别具有协同或加和或拮抗作用。如下更详细所述，该原理可应用于许多所需的作用，例如但不限于，抗细胞增殖活性。

本发明还涉及具有抗细胞增殖协同作用的组合物或联合制剂，该组合物或联合制剂包含：

(a)一种或多种抗肿瘤药物，和

(b)至少一种通式(I)或通式(II)代表的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，和

(c)任选地一种或多种药物赋形剂或药学上可接受的载体，

同时、分别或按顺序使用，用于治疗或预防细胞增殖疾病。

本发明协同抗增殖的药物组合物或联合制剂中包含的合适的抗肿瘤药物优选选自：生物碱、烷化剂(包括但不限于：烷基磺酸盐、氮丙啶、氮杂环丙烷、甲基三聚氰胺、氮芥和亚硝基脲)、抗生素、抗代谢药(包括但不限于叶酸类似物、嘌呤类似物和嘧啶类似物)、酶、干扰素和铂配合物。更具体的例子包括：阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；比生群；双奈法德；比折来新；博来霉素；布喹那；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；柔红霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；阿霉素；屈洛昔芬；屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星；厄布洛唑；依索比星；雌莫司汀；依他硝唑；乙碘油I 131；依托泊苷；氯苯乙嘧胺；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星；吉西他滨；金198；羟基脲；伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；伊立替康；兰瑞肽；来曲唑；亮丙瑞林；利阿唑；洛美曲索；洛莫司汀；洛索蒽醌；马索罗酚；美坦生；氮芥；甲地孕酮；美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；丝裂卡菌素(mitocarcin)；丝裂红素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；戊氮芥；培洛霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆；泊非霉素；泼尼莫司汀；丙卡巴肼；嘌罗霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸盐(sparfosate)；司帕霉素；锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；氯化锶89；磺氯苯脲；他利霉素；紫杉烷；tanxoid；替可加兰；替加氟；替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；托泊替康；托瑞米芬；曲托龙；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；妥布氯唑；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；长春碱；长春新碱；长春地辛；长春匹定；长春甘酯；长春罗辛；长春瑞滨；长春罗定；长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；佐柔比星及其药学上可接受的盐。

其它合适的抗肿瘤化合物包括：20-表-1，25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；5-氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背侧化形态形成蛋白-1；抗雄激素，例如但不限于，贝诺睾酮、塞奥罗奈、环丙孕酮、地马孕酮、奥生多龙、托普雄酮、扎诺特隆；抗雌激素，例如但不限于，氯甲孕酮；地马孕酮；萘福昔定；硝米芬；雷洛昔芬；他莫昔芬；托瑞米芬；曲沃昔芬及其药学上可接受的盐；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；无嘌呤核酸；阿糖腺苷-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin；阿扎司琼；阿扎毒素；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟酚；苯甲酰基星状孢子碱；β-内酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双吖丙啶基精胺；双奈法德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫堇砜亚胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇；calphostin C；喜树碱衍生物；canarypox IL-2；卡培他滨；羧酰胺-氨基-三唑；羧酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨得到的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂；澳粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；二氢卟酚；氯代喹噁啉磺胺；西卡前列素；顺-卟啉；氯米芬及其类似物；克霉唑；collismycin A和B；考布他汀及其类似物；conagenin；crambescidin 816；缩酚酸肽类抗肿瘤药(cryptophycin)及其衍生物；curacin A；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷；细胞溶解性因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生；右维拉帕米；代代宁B(didemnin)；didox；二乙基降精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；二氢紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；榄烯；乙嘧替氟；依立雄胺；雌激素激动剂和拮抗剂；依西美坦；非格司亭；非那雄胺；黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol)；氟斯汀；fluasterone；fluorodaunorunicin；福酚美克；福美坦；福莫司汀；钆替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃苷；伊班膦酸；艾多昔芬；伊决孟酮；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮(imidazoacridone)；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；碘苄胍；碘代阿霉素；依波米醇；伊立替康；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N；leinamycin；来格司亭；香菇多糖；leptolstatin；白血病抑制因子；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；lissoclinamide；洛铂；lombricine；氯尼达明；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；镥替沙林(lutetium texaphyrin)；lysofylline；mannostatin A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；merbarone；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素；莫法罗汀；莫拉司亭；人绒毛膜促性腺激素单克隆抗体；莫哌达醇；mycaperoxide B；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞替喷；纳洛酮；喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性肽链内切酶；尼鲁米特；nisamycin；氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；奥曲肽；okicenone；奥那司酮；昂丹司琼；oracin；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米磷酸；人参三醇(panaxytriol)；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培得星；戊聚糖；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；紫苏子醇(perillyl alcohol)；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶血性链球菌制剂(picibanil)；毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A和B；纤溶酶原激活物抑制剂；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；前列腺素抑制剂；蛋白酶体抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；雷替曲塞；雷莫司琼；原癌基因(ras)法呢基蛋白转移酶抑制剂；原癌基因抑制剂；原癌基因-GAP抑制剂；瑞替普汀；依替膦酸铼186；根霉素；视黄酰胺(retinamide)；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；saintopin；sarcophytol A；沙格司亭；西佐喃；索布佐生；sodiumborocaptate；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；spicamycin D；splenopentin；spongistatin 1；角鲨胺；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质溶素抑制剂；sulfinosine；suradista；苏拉明；八氢吲嗪三醇；他莫司汀；他莫昔芬；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰；tellurapyrylium；端粒末端转移酶抑制剂；替莫唑胺；四氯代十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；乙基初紫红素锡(tin ethyl etiopurpurin)；环戊二烯钛；topsentin；维甲酸；三乙酰基尿苷；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；tyrphostins；乌苯美司；尿生殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；variolin B；维拉雷琐；藜芦明(veramine)；verdins；维替泊芬；vinxaltine；vitaxin；扎诺特隆；亚苄维C；及其药学上可接受的盐。

通过一种或多种试验，例如但不限于，测定在肿瘤细胞系培养时掺入的³H-胸苷产生的放射性，可容易地确定本发明药物组合物或联合制剂抗细胞增殖的协同活性。例如，选择不同的肿瘤细胞系来评价试验化合物的抗肿瘤作用，这些细胞系包括但不限于：

-RPMI1788：人外周血白细胞(PBL)高加索人肿瘤系，

-Jurkat：人急性T细胞白血病，

-EL4：C57Bl/6小鼠淋巴瘤，或

-THP-1：人单核细胞肿瘤系。

根据选择的肿瘤细胞系，采用不同的培养基，例如：

-对于RPMI1788和THP-1：RPMI-1640+10％FCS+1％NEAA+1％丙酮酸钠+5×10^-5巯基乙醇+抗生素(G-418 0.45μg/ml)。

-对于Jurkat和EL4：RPMI-1640+10％FCS+抗生素(G-418 0.45μg/ml)。

在协同测定试验的一个具体实施方式中，收集肿瘤细胞系，在完全培养基中制备0.27×10⁶细胞/毫升的悬浮液。将三份悬浮液(150μl)加入到微量滴定板上。将完全培养基(对照)或试验浓度(50μl)的试验化合物加入到微量滴定板的细胞悬浮液中。将细胞在37℃，5％CO₂下孵育约16小时。加入³H-胸苷，细胞再孵育8小时。收集细胞，在β-计数器上测定每分钟计数(CPM)表示的放射性。³H-胸苷细胞含量以及测定的放射性与细胞系的增殖成比例。通过上述中位值作用分析方法评价协同作用。

本发明具有抗细胞增殖协同活性的药物组合物或联合制剂可包含：宽含量范围的通式(I)或(II)代表的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，取决于考虑的用途和制剂的预期作用。通常，联合制剂中萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物的含量为0.1-99.9重量％，优选为1-99重量％，更优选5-95重量％。

可口服或以任何其它合适的方式给予本发明药物组合物和联合制剂。优选口服给药，制剂可以是片剂、水分散体、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂、酏剂或凝胶剂。可采用本领域已知用于制造这些药物组合物的任何方法来制备所述剂型，剂型可包含添加剂如甜味剂、芳香剂、着色剂、防腐剂等。载体材料和赋形剂如下详细所述，尤其包括碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或硫酸钠；造粒剂和崩解剂、粘合剂等。本发明药物组合物或联合制剂可与任何惰性固体稀释剂或载体材料混合包含入明胶胶囊中，或具有软明胶胶囊的形式，其中，成分与水或油介质混合。水分散体可包含与悬浮剂、分散剂或润湿剂组合的生物活性组合物或联合制剂。油分散体可包含悬浮剂如植物油。也可采用直肠给药，例如栓剂或凝胶的形式。也可采用注射(例如，肌内或腹膜内)给药方式，例如，可注射的溶液或分散体形式，取决于所需治疗的疾病和患者的状态。

本文中所用的与药物组合物和联合制剂有关的术语“药学上可接受的载体或赋形剂”指用其来配制有效成分即取代的萘二甲酰亚胺和任选地抗肿瘤药的任何材料或物质，以例如通过溶解、分散或扩散所述组合物来促进其施用或散布至待治疗的部位，和/或有助于其储存、运输或操作而不损伤其有效性。药学上可接受的载体可以是固体或液体或压缩成液态的气体，即本发明组合物适合以浓缩物、乳剂、溶液、颗粒、粉剂、喷雾剂、气雾剂、小丸或粉末形式应用。

所述药物组合物及其制剂中使用的合适的药物载体是本领域技术人员所公知的。本发明中对载体的选择没有具体限制，不过由于本发明蝶啶衍生物的水溶性通常较低或很低，要特别注意根据预期的时间释放分布图，选择有助于能适当配制该组合物和制剂的合适的载体组合。合适的药物载体包括添加剂如润湿剂、分散剂、粘着剂、粘合剂、乳化剂或表面活性剂、增稠剂、络合剂、胶凝剂、溶剂、包衣、抗细菌和抗真菌剂(例如苯酚、山梨酸、三氯叔丁醇)、等张剂(例如糖或氯化钠)等，只要它们符合药物通常作法，即载体和添加剂不会引起哺乳动物永久损伤。可以任何已知方式制备本发明药物组合物，例如，在单步骤或多步骤方法中，将活性成分与选择的载体物质，和合适的话，其它添加剂如表面活性剂均匀混合、溶解、喷雾干燥、包衣和/或研磨。也可通过微粉化制备本发明药物组合物，例如获得微球形式的药物组合物，通常其直径约为1-10μm，即用于制造控释或缓释生物活性成分的微胶囊。

本发明药物组合物中使用的合适的表面活性剂是具有良好乳化性、分散性和/或润湿性的非离子、阳离子和/或阴离子物质。合适的阴离子表面活性剂包括水溶性皂和和水溶性表面活性剂。合适的皂是碱金属或碱土金属盐，高级脂肪酸(C₁₀-C₂₂)的未取代或取代的铵盐，例如油酸或硬脂酸、或可从椰子油或动物脂油得到的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。合成的表面活性剂包括聚丙烯酸的钠盐和钙盐；脂肪磺酸盐和硫酸盐；磺化苯并咪唑衍生物和烷基芳基磺酸盐。脂肪磺酸盐或硫酸盐通常为碱金属或碱土金属盐形式，未取代的铵盐或被8-22个碳原子的烷基或酰基取代的铵盐形式，例如木质素磺酸或十二烷基磺酸的钠盐或钙盐、或从天然脂肪酸得到的脂肪醇硫酸盐的混合物，碱金属或碱土金属硫酸盐或磺酸酯(例如月桂醇硫酸钠)和脂肪醇/环氧乙烷加成物的磺酸盐。合适的磺化苯并咪唑衍生物优选包含8-22个碳原子。烷基芳基磺酸盐的例子是十二烷基苯磺酸或二丁基-萘磺酸或萘-磺酸/甲醛缩合产物的钠盐、钙盐或醇胺(查不到，alcanolamine)盐。合适的还有相应的磷酸盐，例如，磷酸酯和对壬基酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷加成物的盐，或磷脂。用于该目的合适的磷脂是天然(来源于动物或植物细胞)或脑磷脂或卵磷脂型合成磷脂，例如，磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛烷基-磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱以及它们的混合物。

合适的非离子表面活性剂包括分子中包含至少12个碳原子的烷基酚、脂肪醇、脂肪酸、脂肪胺或酰胺、烷基芳烃磺酸酯和二烷基磺基琥珀酸酯的聚乙氧基化和聚丙氧基化衍生物，例如脂族和脂环族醇、饱和和不饱和脂肪酸和烷基酚的聚二醇醚衍生物，所述衍生物优选包含3-10个二醇醚基团和(脂族)烃部分中8-20个碳原子以及烷基酚的烷基部分中6-18个碳原子。其它合适的非离子表面活性剂有聚环氧乙烷与聚丙二醇、烷基链中包含1-10个碳原子的乙二胺聚丙二醇的水溶性加成物，所述加成物包含20-250个乙二醇醚基团和/或10-100个丙二醇醚基团。通常，这些化合物每个丙二醇单元包含1-5个乙二醇单元。非离子表面活性剂的代表性例子是壬基酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙醇醚、环氧丙烷/聚环氧乙烷加成物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯山梨聚糖的脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨聚糖三油酸酯)、甘油、山梨聚糖、蔗糖和季戊四醇也是合适的非离子表面活性剂。

合适的阳离子表面活性剂包括季铵盐，优选卤化物，其具有4个任选地被卤素、苯基、取代苯基或羟基取代的烃基团；例如，季铵盐包含至少一个C₈-C₂₂烷基(例如，十六烷基、十二烷基、棕榈基、十四烷基、油基等)作为N-取代基，未取代或卤化的低级烷基、苄基和/或羟基-低级烷基作为另外的取代基。

适用于此目的的表面活性剂的更详细描述参见，例如《McCutcheon的洗涤剂和乳化剂年鉴》(“McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual”)(MCPublishing Crop.，Ridgewood，New Jersey，1981)，“Tensid-Taschenbuch”，第二版(Hanser Verlag，Vienna，1981)和《表面活性剂百科全书》(“Encylcopaedia of Surfactants”)(Chemical Publishing Co.，NewYork，1981)。

本发明药物组合物或联合制剂中可包含结构形成剂、增稠剂或凝胶形成剂。这些合适的试剂具体是高度分散的硅酸，例如以商品名Aerosil销售的产品；膨润土；蒙脱石的四烷基铵盐(例如，以商品名Bentone销售的产品)，其中，各个烷基包含1-20个碳原子；十六/十八烷醇和改性的蓖麻油产品(例如。以商品名Antisettle销售的产品)。

本发明药物组合物和联合制剂中可包含的胶凝剂包括但不限于：纤维素衍生物如羧甲基纤维素、醋酸纤维素等；天然树胶如阿拉伯胶、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶等；明胶；二氧化硅；合成聚合物如卡波姆以及它们的混合物。明胶和改性的纤维素代表一类优选的胶凝剂。

本发明药物组合物和联合制剂中可包含的其它任选赋形剂包括添加剂如氧化镁；偶氮染料；有机和无机色素如二氧化钛；UV-吸收剂；稳定剂；除臭剂；增粘剂；抗氧化剂如抗坏血酸棕榈酸酯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等以及它们的混合物；防腐剂如山梨酸钾、苯甲酸钠、山梨酸、没食子酸丙酯、苄醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯等；螯合剂(sequestering agents)如乙二胺四乙酸；芳香剂如天然香草醛；缓冲剂如柠檬酸和醋酸；增量剂或填充剂如硅酸盐、硅藻土、氧化镁或氧化铝；致密剂如镁盐以及它们的混合物。

可包含其它成分来控制本发明组合物和联合制剂中生物活性成分的作用时间。因此，通过选择合适的聚合物载体如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白等，可得到控释组合物。通过将活性成分加入聚合物质如水凝胶、聚乳酸、羟甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯和其它上述聚合物的颗粒如微胶囊中，也可控制药物释放速率和作用时间。这些方法包括胶体药物递送系统如脂质体、微球、微乳、纳米粒、纳米囊等。根据给药途径，本发明药物组合物或联合制剂还可要求保护性包衣。

适用于注射应用的药物形式包括无菌水溶液或水分散体以及用于临时制备它们的无菌粉末。因此，用于该目的的典型载体包括生物相容的水性缓冲剂、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、络合剂如环糊精等以及它们的混合物。

由于，在包含通式(I)或(II)的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物，和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物和抗肿瘤药物的联合制剂的情况下，两种成分并不一定在待治疗的患者中同时直接产生协同治疗作用，所述联合制剂可以是包含两种成分的独立但相邻包装的医用试剂盒或包装的形式。因此，在后一种情况下，可以与其它成分给药途径不同的适当方式来配制各成分，即一种成分为口服或胃肠道外制剂形式，而另一种成分为静脉内注射用安瓿或气雾剂形式。

本发明还涉及在患者，优选哺乳动物，更优选人中，预防或治疗细胞增殖疾病的方法。本发明方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的通式(I)或通式(II)的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物，和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，任选地一起给予有效量的抗肿瘤药，或给予包含它们的药物组合物，例如上文详细描述的那些。对于人来说，有效量的取代的萘二甲酰亚胺(异喹啉二酮)衍生物通常为每天每公斤体重0.01-20mg，优选0.1-5mg。根据待治疗的病理疾病和患者状况，可将所述有效量分成每天几个亚单位，或以大于一天的间隔给予。待治疗的患者可以是任何患有所述病理疾病的温血动物，优选人。

下面的实施例是用来阐述本发明的一些实施方式，包括取代的萘二甲酰亚胺的制备和生物评价，而不是以任何方式限制本发明范围。

实施例1-制备2-氯-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基]乙酰胺

氮气下，将100mg氨萘非特溶解在2mL乙腈中，然后小心加入95mg 2-氯乙酰基异氰酸酯(2当量)在2.5mL乙腈中的溶液。室温下维持反应4小时。然后，减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到25.5mg(产率：18％)所需产物：

300MHz下，DMSO中，通过质子核磁共振表征(后文中表示为¹H NMR)，结果如下：11.15(H-17，bs)；10.30(H-19，s)；8.57(H-2，d，J＝2.1)；8.53(H-4，d，J＝2.1)；8.34(H-8，s)；8.32(H-6，s)；7.79(H-7，t，J＝7.8)；4.17(H-13，t，J＝6.8)，3.76(H-21，s)；2.61(H-14，t，J＝6.6)和2.29(H-15和H-16，s)。

实施例2-制备2，2，2-三氯-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基]乙酰胺

氮气下，将700mg氨萘非特溶解在14mL乙腈中。小心加入932mg三氯乙酰基异氰酸酯(2当量)在14mL乙腈中的溶液。室温下维持反应4.5小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 97∶3)，因而得到540.5mg(产率：46％)所需产物，其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：11.18(H-17和H-19，bs)；8.76(H-2，bs)；8.75(H-4，bs)；8.43(H-8，d，J＝6.6)；8.41(H-6，d，J＝6.0)；7.85(H-7，t，J＝7.5)；4.20(H-13，t，J＝6.6)，2.69(H-14，t，J＝6.3)和2.35(H-15和H-16，s)(与实施例1的原子数相同)，和

-300MHz下，DMSO中进行碳核磁共振(后文中表示为¹³C NMR)，结果如下：163.2和162.9(C-11和C-12)；160.1(C-18)；149.8(C-20)；136.0；134.0；131.6；129.9；127.7；125.0；124.7；123.9；122.7；121.8；79.1(C-21)；56.0(C-14)；44.8(C-15和C-16)和37.1(C-13)。

实施例3-制备N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基]苯甲酰胺

将100mg氨萘非特溶解在2mL乙腈中。氮气下，小心加入105mg苯甲酰基异氰酸酯(2当量)在2.5mL乙腈中的溶液。室温下维持反应4小时。然后，减压蒸发溶剂，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到140.2mg(产率：92％)所需产物：

¹H NMR表征结果如下(300MHz，DMSO)：11.25(H-17和H-19，bs)；8.72(H-2，d，J＝2.1)；8.60(H-4，d，J＝2.1)；8.39(H-8，d，J＝2.7)；8.36(H-6，d，J＝1.5)；8.06(H-22和H-26，d，J＝7.2)；7.83(H-7，t，J＝7.6)；7.69(H-24，t，J＝7.5)；7.57(H-23和H-25，t，J＝8.1)；4.17(H-13，t，J＝6.9)，2.55(H-14，t，J＝6.9)和2.24(H-15和H-16，s)。

实施例4-制备({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基氨基甲酸乙酯

氮气下，将100mg氨萘非特溶解在2mL乙腈中。小心加入82mg乙氧基羰基异氰酸酯(2当量)在2.5mL乙腈中的溶液。室温下维持反应4小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到46.6mg(产率：33％)所需产物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)表征结果如下：8.70(H-2，d，J＝2.1)；8.42(H-8，d，J＝7.2)；8.28(H-4，d，J＝2.1)；8.13(H-6，d，J＝7.5)；7.68(H-7，t，J＝7.6)；4.35(H-13，t，J＝6.6)；4.11(H-22，q，J＝7.5)；2.79(H-14，t，J＝6.8)；2.41(H-15和H-16，s)和1.30(H-23，t，J＝7.2)。

实施例5-制备N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(2-氯乙基)脲

氮气下，将400mg氨萘非特溶解在8mL乙腈中。小心加入299mg 2-氯乙基异氰酸酯(2当量)在8mL乙腈中的溶液。室温下维持反应72小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到465.9mg(产率：85％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：9.39(H-17，s)；8.53(H-2，bs)；8.49(H-4，bs)；8.30(H-8，bs)；8.28(H-6，bs)；7.77(H-7，t，J＝7.8)；6.65(H-19，t，J＝5.4)；4.16(H-13，t，J＝6.6)，3.72(H-21，t，J＝6.2)；3.49(H-20，quadr，J＝6.0和5.7)；2.55(H-14，t，J＝6.6)和2.24(H-15和H-16，s)，和

-¹³C NMR(300MHz，DMSO)如下：163.3和163.1(C-11和C-12)；154.9(C-18)；139.2(C-3)；133.1；132.2；128.0；127.2；123.1；122.9；122.3；121.6；118.5；56.3(C-14)；54.7(C-20)；45.2(C-15和C-16)；44.0(C-21)和37.4(C-13)。

实施例6-制备N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(4-氯苯基)脲

氮气下，将100mg氨萘非特溶解在2mL乙腈中。小心加入109mg 4-氯苯基异氰酸酯(2当量)在2.5mL乙腈中的溶液。室温下维持反应4小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到102.2mg(产率：66％)所需产物

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：9.41(H-19，s)；9.04(H-17，s)；8.56(H-2，d，J＝1.8)；8.52(H-4，d，J＝2.1)；8.34(H-8，d，J＝3.0)；8.32(H-6，d，J＝1.8)；7.79(H-7，t，J＝7.8)；7.55(H-21和H-25，d，J＝9.0)；7.36(H-22和H-24，d，J＝9.0)；4.16(H-13，t，J＝7.0)，2.50-2.55(H-14，m)和2.22(H-15和H-16，s)，和

-¹³C NMR(300MHz，DMSO)如下：163.2和163.0(C-11和C-12)；152.3(C-18)；138.4和138.2(C-3和C-20)；133.2；132.1；128.5；128.3；127.3；125.6；123.4；123.2；122.4；121.6；119.9；119.3；56.3(C-14)；45.2(C-15和C-16)和37.5(C-13)。

实施例7-制备N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基-N’-(4-氰基苯基)脲

氮气下，将100mg氨萘非特溶解在2mL乙腈中。小心加入105mg 4-氰基苯基异氰酸酯(2当量)在2.5mL乙腈中的溶液。室温下维持反应4小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到131.8mg(产率：87％)所需产物：

¹H NMR(300MHz，DMSO)的表征结果如下：9.56(H-19，s)；9.44(H-17，s)；8.58(H-2，d，J＝2.4)；8.53(H-4，d，J＝2.4)；8.36(H-8，d，J＝4.2)；8.34(H-6，d，J＝3.3)；7.81(H-7，t，J＝7.8)；7.65-7.80(H-21，H-22，H-24和H-25，m)；4.17(H-13，t，J＝6.9)，2.54(H-14，t，J＝6.6)和2.23(H-15和H-16，s)。

实施例8-制备4-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基]氨基]苯甲酸乙酯

氮气下，将800mg氨萘非特溶解在15mL乙腈中。小心加入1.08g 4-氰酰基苯甲酸乙酯(2当量)在15mL乙腈中的溶液。室温下维持反应16小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，因而得到969.9mg(产率：72％)所需产物：

¹H NMR(300MHz，DMSO)的表征结果如下：9.63(H-19，s)；9.45(H-17，s)；8.58(H-2，bs)；8.56(H-4，bs)；8.36(H-8，d，J＝7.5)；8.33(H-6，d，J＝6.6)；7.92(H-22和H-24，d，J＝8.4)；7.80(H-7，t，J＝7.8)；7.66(H-21和H-25，d，J＝8.7)；4.29(H-27，q，J＝6.9)；4.17(H-13，t，J＝6.6)，2.54(H-14，t，J＝7.5)；2.23(H-15和H-16，s)和1.32(H-28，t，J＝7.2)。

实施例9-制备N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}-N’-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-脲

氮气下，将100mg氨萘非特溶解在2mL乙腈中。小心加入115mg 3，4-(甲撑二氧基)苯基异氰酸酯(2当量)在2mL乙腈中的溶液。室温下维持反应16小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH95∶5)，因而得到152.3mg(产率：76％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：9.38(H-19，s)；8.85(H-17，s)；8.55(H-2，d，J＝2.4)；8.50(H-4，d，J＝2.4)；8.33(H-8，d，J＝3.0)；8.30(H-6，d，J＝1.8)；7.78(H-7，t，J＝7.6)；7.26(H-21，d，J＝1.8)；6.84-6.86(H-22和H-25，bs)；5.99(H-26，s)；4.15(H-13，t，J＝6.7)，2.53(H-14，m)和2.21(H-15和H-16，s)；和

-¹³C NMR(300MHz，DMSO)如下：163.3和163.0(C-11和C-12)；152.5(C-18)；147.1；142.2；138.7；133.6；133.2；132.2；128.2；127.3；123.3；123.1；122.3；119.1；111.3；108.0；101.1；100.7；56.3(C-14)；45.3(C-15和C-16)和37.5(C-13)。

实施例10-制备N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲

氮气下，将450mg氨萘非特溶解在9mL乙腈中。小心加入645mg 4-(三氟甲氧基)苯基异氰酸酯(2当量)在9mL乙腈中的溶液。室温下维持反应3小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH95∶5)，因而得到533.6mg(产率：69％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：9.42(H-19，s)；9.11(H-17，s)；8.57(H-2，d，J＝2.1)；8.52(H-4，d，J＝1.8)；8.34(H-8，d，J＝3.6)；8.32(H-6，d，J＝2.7)；7.79(H-7，t，J＝7.8)；7.63(H-21和H-25，d，J＝8.7)；7.32(H-22和H-24，d，J＝9.0)；4.16(H-13，t，J＝6.6)，2.50-2.55(H-14，m)和2.22(H-15和H-16，s)；和

-¹³C NMR(300MHz，DMSO)如下：163.2和163.0(C-11和C-12)；152.4(C-18)；142.7；138.5；138.4；133.2；132.1；128.3；127.3；123.3；122.4；121.6；119.6；119.4；56.3(C-14)；45.2(C-15和C-16)和37.5(C-13)。

实施例11-制备4-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]氨基}-4-氧代丁酸乙酯

氮气下，将100mg氨萘非特溶解在2mL乙腈中。小心加入116mg乙基琥珀酰氯(2当量)在2mL乙腈中的溶液。室温下维持反应1小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到155.1mg(产率：100％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：10.73(H-17，s)；8.76(H-2，d，J＝1.8)；8.64(H-4，d，J＝2.1)；8.37(H-8，d，J＝2.1)；8.34(H-6，bs)；7.81(H-7，t，J＝7.8)；4.21(H-13，t，J＝6.6)，4.08(H-22，q，J＝7.2)；2.6-2.8(H-19，H-20和H-14，m)；2.38(H-15和H-16，s)和1.20(H-23，t，J＝7.2)；和

-¹³C NMR(300MHz，DMSO)如下：172.2(C-18)；170.7(C-21)；163.3和163.3(C-11和C-12)；137，9(C-3)；133.6；132.0；128.7；127.4；123.8；123.7；122.4；121.7；120.5；59.8(C-22)；55.3(C-14)；43.8(C-15和C-16)；36.2(C-13)；30.9(C-20)；28.5(C-19)和14.0(C-23)。

实施例12-制备4-氯-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}丁酰胺

氮气下，将100mg氨萘非特溶解在2mL乙腈中。小心加入100mg 4-氯丁酰氯(2当量)在2mL乙腈中的溶液。室温下维持反应16小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到155.1mg(产率：64％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：10.67(H-17，s)；8.77(H-2，d，J＝2.1)；8.63(H-4，d，J＝2.1)；8.37(H-8，d，J＝3.0)；8.34(H-6，bs)；7.81(H-7，t，J＝7.8)；4.23(H-13，m)，3.76(H-21，t，J＝6.3)；2.76(H-19，m)；2.61(H-14，t，J＝7.4)；2.40(H-15和H-16，s)和2.10(H-20，t，J＝6.9)；和

-¹³C NMR(300MHz，DMSO)如下：163.5和163.5(C-11和C-12)；137.9(C-3)；133.6；131.9；128.8；127.4；125.2；123.8；121.7；120.7；55.4(C-14)；44.8(C-15和C-16)；44.0(C-21)；33.4(C-13)和27.8(C-20)。

实施例13-制备2-(4-氯苯基)-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺

氮气下，将200mg氨萘非特溶解在4mL乙腈中。小心加入270mg 4-氯苯乙酰氯(2当量)在4mL乙腈中的溶液。室温下维持反应16小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，因而得到311mg(产率：100％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：10.93(H-17，s)；8.77(H-2，d，J＝2.4)；8.73(H-4，d，J＝1.8)；8.35(H-8，bs)；8.32(H-6，d，J＝2.7)；7.79(H-7，t，J＝7.8)；7.46(H-21和H-25，d，J＝8.7)；7.40(H-22和H-24，d，J＝8.4)；4.35(H-13，t，J＝6.2)，3.84(H-19，s)；3.29(H-13，t，J＝5.7)和2.77(H-15和H-16，s)；和

-¹³C NMR(300MHz，DMSO)如下：169.6(C-18)；163.6和163.5(C-11和C-12)；137.9(C-3)；134.7；133.7；131.9；131.3；131.0；128.8；128.1；127.4；124.0；123.8；122.6；121.8；120.8；54.7(C-14)；48.5；42.9(C-15和C-16)；42.2和35.4(C-13)。

实施例14-制备3-({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)-3-氧代丙酸乙酯

氮气下，将200mg氨萘非特溶解在4mL乙腈中。小心加入235mg乙基丙二酰氯(2当量)在4mL乙腈中的溶液。室温下维持反应16小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，因而得到280.1mg(产率：100％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：11.14(H-17，s)；8.74(H-2，d，J＝2.1)；8.65(H-4，d，J＝1.8)；8.38(H-8，d，J＝5.1)；8.35(H-6，d，J＝4.5)；7.81(H-7，t，J＝8.0)；4.26(H-13，t，J＝6.6)，4.16(H-21，q，J＝6.9)；3.64(H-19，s)；2.93(H-14，t，J＝6.3)；2.4-2.6(H-15和H-16，s)和1.21(H-22，m)；和

-¹³C NMR(300MHz，DMSO)如下：167.4和164.9(C-18和C-20)；163.5和163.2(C-11和C-12)；137，5(C-3)；133.7；131.9；129.0；127.5；124.1；123.6；122.6；121.8；120.9；60.6(C-21)；60.3(C-19)；54.8(C-14)；44.0(C-15和C-16)；36.4(C-13)和13.9(C-22)。

实施例15-制备2-(4-甲氧基苯基)-N-{2-[2-(二甲基-氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺

氮气下，将250.0mg氨萘非特溶解在5mL乙腈中。小心加入333mg 4-甲氧基苯基乙酰氯(2当量)在5mL乙腈中的溶液。室温下维持反应1小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，因而得到221.0mg(产率：58％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：11.34(H-17，s)；8.80(H-2，d，J＝2.1)；8.76(H-4，d，J＝1.8)；8.35(H-8，d，J＝2.7)；8.32(H-6，d，J＝4.2)；7.79(H-7，t，J＝8.0)；4.30(H-13，t，J＝6.2)，4.19(H-19，bs)；3.73(H-16，s)；2.61(H-15和H-16，s)和2.4-2.6(H-14，m)；和

-¹³C NMR(75.4MHz，DMSO)如下：170.4(C-18)；163.6和158.0(C-11和C-12)；138.2(C-3)；133.6；131.9；130.1；128.8；127.7；137.4；124.0；122.6；121.8；120.8；113.7；54.9(C-26)；54.8(C-14)；48.5(C-15和C-16)和43.5(C-13)。

实施例16-制备2，2，2-三氯-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺

氮气下，将250mg氨萘非特溶解在5mL乙腈中。小心加入331mg三氯乙酰氯(2当量)在5mL乙腈中的溶液。室温下维持反应1小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，因而得到364.9mg(产率：96％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：11.34(H-17，s)；8.73(H-2，bs)；8.72(H-4，bs)；8.41(H-8，d，J＝5.1)；8.38(H-6，d，J＝4.2)；8.35(H-17，s)；7.83(H-7，t，J＝7.8)；4.16(H-13，t，J＝6.8)；2.50-2.55(H-14，m)和2.22(H-15和H-16，s)；和

-¹³C NMR(75.4MHz，DMSO)如下：163.2和163.0(C-11和C-12)；160.7(C-18)；133.8(C-3)；131.7；129.4；127.5；126.0；124.4；124.1；122.4；121.7；79.1；56.3(C-14)；45.3(C-15和C-16)和37.5(C-13)。

实施例17-制备5-{[(1Z)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基亚甲基]氨基}-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮

将300mg氨萘非特、35mL苯和193mg胡椒醛(1.2当量)的混合物回流54小时。冷却后，减压蒸发苯，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH90∶10)，因而得到391mg(产率：89％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：8.74(H-17，s)；8.41(H-2，bs)；8.39(H-4，bs)；8.33(H-8，bs)；8.21(H-6，bs)；7.84(H-7，t，J＝7.5)；7.55(H-23，bs)；7.51(H-20，d，J＝8.0)；7.09(H-19，d，J＝8.1)；6.15(H-24，s)；4.16(H-13，t，J＝6.8)，2.50-2.55(H-14，m)和2.21(H-15和H-16，s)；和

-¹³C NMR(75.4MHz，DMSO)如下：163.2和163.2(C-11和C-12)；162.0(C17)；149.7(C-21)；148.0(C-22)；133.9；132.3；130.4；129.6；127.5；126.4；125.0；123.0；121.9；108.4；106.3；101.8；56.3(C-14)；45.3(C-15和C-16)和37.5(C-13)。

实施例18-制备5-{[(1Z)-(4-羟基-3-甲氧基苯基)亚甲基]氨基}-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮

将300mg氨萘非特、10mL甲苯和195mg香草醛(152.2g/mol；1.2当量)的混合物回流16小时。冷却后，减压蒸发甲苯，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，因而得到408.1mg(产率：92％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：8.69(H-2，bs)；8.40(H-17，s)；8.38(H-4，bs)；8.32(H-8，d，J＝1.8)；8.19(H-6，d，J＝2.4)；7.83(H-7，t，J＝7.8)；7.62(H-23，d，J＝1.8)；7.44(H-19，dd，J＝1.8和8.1)；6.94(H-20，d，J＝8.1)；4.16(H-13，t，J＝6.8)；3.88(H-24，s)；2.53(H-14，t，J＝6.9)和2.22(H-15和H-16，s)；和

-¹³C NMR(75.4MHz，DMSO)：163.2和163.0(C-11和C-12)；162.4(C17)；150.7(C-22)；150.2(C-21)；133.8；132.4；129.4；127.5；127.4；125.1；124.6；124.0；122.9；121.9；115.3；110.6；56.3(C-14)；55.4(C-24)；45.3(C-15和C-16)和37.5(C-13)。

实施例19-制备2-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-{[(1Z)-(2，5-二羟基-苯基)亚甲基]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮

将200mg氨萘非特、10mL甲苯和119mg 2，5-二羟基苯甲醛(1.2当量)的混合物回流2小时。冷却后，减压蒸发甲苯，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，因而得到210.2mg(产率：74％)所需产物：

其¹H NMR(300MHz，DMSO)的表征如下：11.87(H-17，s)；9.18和9.12(H-24和H-25)；8.50(H-2，bs)；8.46(H-4，bs)；8.44(H-8，bs)；8.40(H-6，bs)；7.89(H-7，t，J＝7.6)；7.16(H-23，d，J＝2.1)；6.94(H-21，td，J＝2.1和8.4)；6.90(H-20，t，J＝9.0)；4.18(H-13，t，J＝6.6)，2.55(H-14，m)和2.23(H-15和H-16，s)。

实施例20-制备2-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-{[(1Z)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)亚甲基]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮

将200mg氨萘非特、10mL甲苯和168mg 3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.2当量)的混合物回流26小时。冷却后，减压蒸发甲苯，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到268.3mg(产率：82％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：8.74(H-17，s)；8.38(H-2，bs)；8.35(H-4，bs)；8.30(H-8，bs)；8.19(H-6，bs)；7.82(H-7，t，J＝7.8)；7.35(H-19和H-23，s)；4.14(H-13，t，J＝6.8)，3.89(H-24和H-26，s)；3.77(H-25，s)；2.52(H-14，m)和2.22(H-15和H-16，s)；和

-¹³C NMR(75.4MHz，DMSO)如下：163.0和162.9(C-11和C-12)；162.4(C17)；153.1(C-20和C-22)；149.4(C-21)；140.7(C-3)；133.9(C-18)；132.2；131.0；129.6；127.5；125.4；124.6；122.9；121.8；106.1(C-19和C-23)；60.0(C-25)；56.3(C-14)；55.8(C-24和C-26)；45.3(C-15和C-16)和37.5(C-13)。

实施例21-制备N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲

氮气下，将200mg氨萘非特溶解在4mL乙腈中。小心加入320mg 4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯(2当量)在4mL乙腈中的溶液。室温下维持反应6小时。然后，将混合物在50℃下放置整个周末。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到233.6mg(产率：66％)所需产物：

其表征为：

-¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：10.34(H-18和H-20，bs)；8.67(H-2，d，J＝2.4)；8.47(H-4，d，J＝1.8)；8.40(H-8，d，J＝6.0)；8.38(H-6，d，J＝7.5)；7.82(H-7，t，J＝7.8)；7.66(H-23和H-25，d，J＝8.7)；7.37(H-22和H-26，d，J＝8.1)；4.17(H-13，t，J＝6.8)；2.53(H-14，t，J＝7.2)和2.23(H-15和H-16，s)；和

-¹³C NMR(75.4MHz，DMSO)如下：180.1(C-19)；163.2和163.0(C-11和C-12)；144.7(C-24)；138.3；133.6；131.6；129.5；128.3；127.4；126.2；125.2；124.6；121.7；121.8；121.2；118.3；56.3(C-14)；45.2(C-15和C-16)和37.5(C-13)。

实施例22-制备N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基｝-N’-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-硫脲

氮气下，将200mg氨萘非特溶解在4mL乙腈中。小心加入273mg1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基异硫氰酸酯(2当量)在4mL乙腈中的溶液。室温下维持反应5分钟，然后是50℃下维持29小时，65℃下维持21小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到205.4mg(产率：61％)所需产物：

其表征为：¹H NMR(300MHz，DMSO)如下：10.13(H-18，bs)；8.3-8.7(H-2，H-4，H-6，H-8和H-20)；7.82(H-7，t，J＝7.6)；6.98(H-27，bs)；6.89(H-23和H-26，bs)；6.00(H-28，s)；4.16(H-13，t，J＝6.3)；2.50-2.55(H-14，m)和2.22(H-15和H-16，s)。

实施例23-体外药理评价

为了表征本发明化合物的体外活性，进行MTT试验间接和快速测定，即测定5天内，该化合物对整个细胞生长的影响。试验测定能够通过线粒体还原而将黄色产物溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(后文中称为MTT)转化为蓝色产物甲

染料的代谢活性活细胞的数量。用分光光度计测定试验结束时获得的甲 的量，其与活细胞的数量直接成正比。测定光密度能够定量测定与对照条件(未处理细胞)和/或其它参比化合物(如米托萘胺和氨萘非特)相比，试验化合物的作用。

采用表1所示的六种人癌细胞系进行MTT试验。这些细胞系覆盖了四种组织癌类型，即神经胶质瘤、结肠癌、肺癌和乳腺癌。让细胞在平底96-孔微孔板中生长，每孔100μl细胞悬浮液，即1,000-4,000个细胞/孔，取决于所用的细胞类型。将每种细胞系接种于MEM 5％血清培养基中。

                                    表1

细胞系	ATCC编号	组织	参考文献
				Hs683	HTB-138	神经胶质瘤	J.Natl.Cancer Inst.56：843-849，1976；ibid.58：1455-1463，1977
U-373MG	HTB-17	神经胶质瘤	Acta Pathol.Microbial.Scand.74：465-486，1968
				HCT-15	CCL-225	结肠癌	Cancer Res.39：1020-1025，1979
LoVo	CCL-229	结肠癌	Exp.Cell Res.101：414-416，1976；J.Natl.Cancer Inst.61：75-83，1978；Cancer Res.39：2630-2636，1979
				A549	CCL-185	肺癌	J.Natl.Cancer Inst.51：1417-1423，1973；Int.J.Cancer 17：62-70，1976
MCF-7	HTB-22	乳腺癌	J.Natl.Cancer Inst.51：1409-1416，1973

详细实验过程如下：37℃下孵育24小时后，用100μl新鲜培养基替换该培养基，新鲜培养基中已溶解有以下摩尔浓度的受试化合物：10^-9M、5.10^-9M、10^-8M、5.10^-8M、10^-7M、5.10^-7M、10^-6M、5.10^-6M和10^-5M。每个实验重复6次。

37℃下与受试化合物(实验条件)或不与受试化合物(对照条件)孵育72小时后，用100μl溶解在RPMI中的浓度为1mg/ml的MTT替换培养基。然后，将微孔板在37℃下孵育3小时，400g下离心10分钟。除去MTT，将形成的甲

结晶溶解在100μl DMSO中。震摇微孔板5分钟，在分光光度计上波长570nm处读数(最大甲 吸光度)和630nm(背景噪音)。

对每个实验条件，计算平均光密度，以及剩余的活细胞与对照相比的百分比。

下表2显示了实施例1-22化合物以及最接近的现有技术化合物米托萘胺和氨萘非特的IC₅₀值。IC₅₀值表示导致总的肿瘤细胞生长50％抑制的受试化合物的摩尔浓度范围。

                              表2

实施例化合物	IC50(M)	实施例化合物	IC50(M)
				米托萘胺	5.10-6-10-6	氨萘非特	5.10-6-10-6
1	5.10-6-10-6	2	10-6-5.10-7
				3	5.10-6-10-6	4	5.10-6-10-6
5	5.10-6-10-6	6	5.10-6-10-6
				7	5.10-6-10-6	8	5.10-6-10-6
9	10-5-5.10-6	10	5.10-6-10-6
				11	＞10-5	12	＞10-5
13	10-5-5.10-6	14	＞10-5
				15	5.10-6-10-6	17	＞10-5
18	＞10-5	21	5.10-6-10-6
				16	＞10-5	19	10-5
20	10-5-5.10-6	22	＞10-5

结论，大多数受试化合物显示相当于米托萘胺和氨萘非特的体外细胞毒性活性。

实施例24-体内药理评价(最大耐受剂量)

最大耐受剂量(后文中称为MTD)被定义为可急性给予(acutely)(即，以一个腹膜内、静脉内、皮下或口服单剂量)健康动物即未被移植肿瘤的动物的给定药物的最大量。记录注射后长达14天的动物存活时间和体重。每种药物采用五种不同的剂量来确定MTD指数。当所述指数高于160mg/kg(腹膜内给予)时，通常认为药物无毒，给予带肿瘤的小鼠的最高剂量为MTD/2＝80mg/kg。每个实验组包括3只小鼠，用于确定MTD指数(表示为mg/kg)。采用这种方法，获得以下数据，记录在表3中。结果表明，受试化合物的毒性比氨萘非特或米托萘胺明显要小。

                         表3

实施例化合物	MTD mg/kg	实施例化合物	MTD mg/kg
				米托萘胺	40	氨萘非特	40
2	＞160	3	80
				4	80	5	＞160
6	＞160	7	＞160
				8	＞160	9	＞160
10	＞160	11	＞160
				17	80	19	80

实施例25-体内药理评价-小鼠白血病模型

L1210是同基因模型(小鼠白血病)，可用于限定后续较昂贵和耗时的同位人异种移植模型中试验药物的最佳治疗方法(剂量和给药方案)。模型中每组为5只小鼠，所述小鼠在第0天被移植，分别在第1、2、3、4、7、8、9和10天腹膜内注射受试化合物(如表4所示剂量)。表4所示数据是T/C值，通过将治疗组T的中位值死亡天数除以对照组C的中位值死亡天数计算而得。130％或更高的T/C值(即小鼠存活率延长30％或更多)表示存活率显著延长。

                                     表4

化合物	剂量(mg/kg)	T/C(％)	化合物	剂量(mg/kg)	T/C(％)
						米托萘胺	20	193	氨萘非特	20	120
10	120	10	120
				5	140		5	140
2,5	107	2,5	120
				实施例2	80		194	实施例7		80	213
40	177	40	147
					20	156	20		147
10	128	10	140
					实施例9	80	187		实施例10	80	194
40	160	40	139
				20		140	20	156
10	113	10	117

结论，在L-1210模型中，受试化合物显示对延长存活率的显著作用，但在比米托萘胺和氨萘非特更大或更高的剂量下。

实施例26-制备N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(4-氯苯基)硫脲

氮气下，将300mg氨萘非特溶解在6mL乙腈中。小心加入360mg 4-氯苯基异硫氰酸酯(2当量)在6mL乙腈中的溶液。室温下维持反应5分钟，然后50℃下维持65小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，因而得到287.7mg(产率：60％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：10.34(H-17和H-19，bs)；8.67(H-2，d，J＝2.1)；8.47(H-4，d，J＝2.1)；8.39(H-8，d，J＝6.6)；8.36(H-6，d，J＝7.2)；7.81(H-7，t，J＝7.8)；7.59(H-21和H-25，d，J＝8.7)；7.42(H-22和H-24，d，J＝8.4)；4.16(H-13，t，J＝6.7)；2.55(H-14，t，J＝7.2)和2.24(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：180.0(C-18)；163.2和163.0(C-11和C-12)；138.5和138.1(C-3和C-20)；133.6；131.6；129.5；128.5；128.4(C-22和C-24)；128.3；127.4；126.0；125.3(C-21和C-25)；124.6；121.8；121.7；56.3(C-14)；45.2(C-15和C-16)和37.5(C-13)。

实施例27-制备N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(4-氰基苯基)硫脲

氮气下，将300mg氨萘非特溶解在6mL乙腈中。小心加入340mg4-氰基苯基异硫氰酸酯(2当量)和28mg氯化铝AlCl₃(0.2当量)在6mL乙腈中的溶液。室温下维持反应5分钟，然后65℃下维持65小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到201.9mg(产率＝43％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：11.23(H-17和H-19，bs)；8.73(H-2，d，J＝2.1)；8.57(H-4，d，J＝1.8)；8.40(H-8，bs)；8.38(H-6，bs)；7.96(H-22和H-24，d，J＝9.0)；7.82(H-7，t，J＝7.8)；7.80(H-21和H-25，d，J＝8.7)；4.18(H-13，t，J＝6.5)；2.62(H-14，t，J＝6.6)和2.29(H-15和H-16，s)，和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：178.9(C-18)；163.3和163.0(C-11和C-12)；133.6；132.7；131.7；129.4；127.9；127.4；125.5；124.6；121.8；121.7；119.0；105.1；56.2(C-14)；45.0(C-15和C-16)和37.2(C-13)。

实施例28-制备2-[2-二甲基氨基]乙基]-5-{[(1Z)-(4-氰基-苯基)-5-基亚甲基]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮

将1.0g氨萘非特、33mL甲苯和556mg 4-氰基-苯甲醛(1.2当量)回流16小时。冷却后，减压蒸发甲苯，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，因而得到1.13g of(产率＝81％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，CDCl3)如下：8.71(H-17，s)；8.54(H-8，dd，J＝6.3和1.0)；8.50(H-2，d，J＝2.4)；8.21(H-6，dd，J＝7.5和1.0)；8.09(H-20和H-22，d，J＝8.4)；8.01(H-4，d，J＝2.1)；7.81(H-19和H-23，d，J＝8.1)；7.76(H-7，t，J＝7.8)；4.34(H-13，t，J＝6.9)；2.67(H-14，t，J＝7.0)和2.36(H-15和H-16，s)；

-RMN ¹³C(75.4MHz，CDCl3)如下：163.9和163.8(C-11和C-12)；159.9(C-17)；139.3(C-3)；133.8；132.6；130.7；129.3；127.6；127.3；126.8；125.4；124.4；123.9；122.7；118.2；115.0；56.3(C-14)；45.3(C-15和C-16)和37.5(C-13)；和

-MS(EI)如下：58(100)；71(36)和396(1)。

实施例29-制备2，2，2-三氟-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺

氮气下，将200mg氨萘非特溶解在4mL乙腈中。小心加入296mg三氟乙酐(2当量)在4mL乙腈中的溶液。室温下维持反应2小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，因而得到265.2mg(产率：99％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：11.8(H-17，bs)；8.78(H-2，d，J＝2.1)；8.75(H-4，d，J＝2.4)；8.46(H-8，d，J＝7.5)；8.44(H-6，d，J＝6.3)；7.87(H-7，t，J＝7.6)；4.33(H-13，t，J＝5.7)；3.23(H-14，t，J＝5.7)和2.74(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：163.5和163.2(C-11和C-12)；155.3(C-18)；135.5(C-3)；134.1；131.6；130.1；127.9；125.0；124.5；123.8；122.9；121.9；117.5(C-19)；55.1(C-14)；43.3(C-15和C-16)和35.7(C-13)。

实施例30-制备N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}-N’-[4-甲氧基苯基]脲

氮气下，将200mg氨萘非特溶解在4mL乙腈中。小心加入210mg 4-甲氧基苯基异氰酸酯(2当量)在4mL乙腈中的溶液。室温下维持反应16小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，得到259.1mg(产率：85％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：9.27(H-19，s)；8.68(H-17，s)；8.51(H-2，d，J＝1.2)；8.48(H-4，d，J＝2.1)；8.29(H-8，d，J＝0.9)；8.26(H-6，bs)；7.75(H-7，t，J＝7.4)；7.43(H-21和H-25，d，J＝9.0)；6.90(H-22和H-24，d，J＝8.7)；4.14(H-13，t，J＝6.8)，2.45-2.55(H-14，m)和2.22(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：163.3和163.1(C-11和C-12)；154.7(C-23)；152.6(C-18)；138.8(C-3)；133.2；132.2；132.2；128.2；127.3；123.3；123.1；122.3；121.6；120.3(C-21和C-25)；119.0；113.9(C-22和C-24)；56.3(C-14)；55.1(C-26)；45.3(C-15和C-16)和37.5(C-13)。

实施例31-制备N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}-[4-甲氧基苯基]氨基甲酸酯

氮气下，将200mg氨萘非特溶解在4mL乙腈中。小心加入269mg 4-甲氧基苯基氯甲酸酯(2当量)在4mL乙腈中的溶液。室温下维持反应2小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，得到301.2mg(产率：98％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：10.88(H-17，bs)；8.62(H-2，bs)；8.54(H-4，bs)；8.35(H-8，bs)；8.32(H-6，bs)；7.79(H-7，t，J＝7.8)；4.26(H-13，t，J＝6.3)；2.94(H-14，m)和2.52(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：163.5和163.2(C-11和C-12)；156.7(C-18)；152.2(C-22)；143.7(C-19)；137.7(C-3)；133.5；131.9；128.9；127.6；123.8；123.2；122.8；122.7(C-20和C-24)；121.8；119.8；114.3(C-21和C-23)；55.4(C-14和C-25)；43.9(C-15和C-16)和36.4(C-13)。

实施例32-制备2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基苯甲酰胺

氮气下，将200mg氨萘非特溶解在4mL乙腈中。小心加入200mg苯甲酰氯(2当量)在4mL乙腈中的溶液。室温下维持反应2小时。然后减压蒸发乙腈，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，得到227.1mg(产率：83％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：11.90(H-17，bs)；8.99(H-2，bs)；8.90(H-4，bs)；8.40(H-8，d，J＝7.2)；8.38(H-6，d，J＝6.0)；8.09(H-20和H-24，d，J＝7.2)；7.83(H-7，t，J＝7.5)；7.60(H-21和H-23，t，J＝7.5)；7.63(H-22，t，J＝7.5)；4.16(H-19，t，J＝5.7)；2.61(H-14，m)和2.28(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：165.9(C-18)；163.3和163.2(C-11和C-12)；137.9(C-3)；134.0；133.7；131.9；129.1；128.4；127.8；127.5；125.0；123.8；122.4；122.1；121.7；56.2(C-14)；45.0(C-15和C-16)和37.3(C-13)。

实施例33-制备2，2，2-三氯-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基]乙酰胺盐酸盐

将6.3g实施例2的化合物溶解在200mL醚中，然后小心加入46mmolHCl(3.5当量HCl，3.7mL的12.5M HCl)在20mL甲醇中的溶液。过滤所得固体，用醚洗涤，得到4.864g(产率：72％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：11.74和11.51(H-17和H-19，bs)；9.84(H-22，bs)；863(H-2，d，J＝2.4)；8.60(H-4，d，J＝2.4)；8.41(H-8，d，J＝9.0)；8.39(H-6，d，J＝7.2)；7.84(H-7，t，J＝8.0)；4.40(H-13，t，J＝5.7)，3.47(H-14，m)和2.89和2.90(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)：163.8和163.5(C-11和C-12)；159.3(C-18)；149.0(C-20)；136.8；133.8；131.9；129.2；127.6；127.3；124.3；123.5；122.9；121.1；92.1(C-21)；54.6(C-14)；42.5(C-15和C-16)和35.0(C-13)。

实施例34-制备2-[2-二甲基氨基]乙基]-5-{[(1Z)-(2，5-二羟基苯基)亚甲基]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐

将1.20g实施例19的化合物溶解在120mL醚中，然后小心加入2.98mmolHCl(1当量HCl，238μL的12.5M HCl)在30mL甲醇中的溶液。过滤所得固体，用醚洗涤，得到1.21g(产率：93％)所需产物：

其RMN ¹H(300MHz，DMSO)的表征如下：11.86(H-17，bs)；9.20和9.10(H-24和H-25，bs)；8.47(H-2，d，J＝1.8)；8.45(H-8，d，J＝3.0)；8.42(H-6，d，J＝2.4)；8.38(H-4，d，J＝1.8)；7.87(H-7，t，J＝8.0)；7.17(H-23，d，J＝3.0)；6.92(H-21，dd，J＝3.0和8.7)；6.85(H-20，d，J＝8.7)；4.23(H-13，t，J＝6.5)，2.78(H-14，m)和2.40(H-15和H-16，s)。

实施例35-制备5-{[(1Z)-苯并([1，3]间二氧杂环戊烯-6-硝基)-5-基-甲撑]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基]乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮

将300mg氨萘非特、10mL甲苯和250mg 6-硝基胡椒醛(1.2当量)回流16小时。冷却后，减压蒸发甲苯，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 95∶5)，得到421.1mg(产率：86％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，CDCl₃)如下：9.09(H-17，s)；8.51(H-2，d，J＝2.1)；8.55(H-8，dd，J＝1.0和7.5)；8.22(H-6，dd，J＝1.0和8.4)；7.98(H-4，d，J＝2.1)；7.78(H-7，t，J＝4.0)；7.75(H-20，d，J＝7.2)；7.58(H-23，s)；6.23(H-24，s)；4.35(H-13，t，J＝6.9)，2.68(H-14，t，J＝7.2)和2.37(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，CDCl₃)如下：164.1和163.8(C-11和C-12)；157.8(C-17)；152.2；150.2；149.8；144.9；133.9；132.6；130.7；127.7；127.6；126.9；125.9；124.0；123.8；122.7；107.8；105.3；103.6(C-24)；57.0(C-14)；45.8(C-15和C-16)和38.2(C-13)。

实施例36-制备5-{[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基]乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮

将1.07g实施例17的化合物、15mL无水甲醇和325mg NaBH₃CN(2当量)搅拌2小时。加入氯化钠水溶液，用CH₂Cl₂萃取。减压蒸发有机相，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，然后是第二色谱(RP-C18，洗脱液：MeOH/H₂O 90∶10到MeOH)，因而得到712.2mg(产率＝66％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：8.06(H-8，d，J＝8.4)；8.05(H-2，d，J＝2.4)；8.03(H-6，d，J＝9.0)；7.61(H-7，t，J＝7.7)；7.20(H-4，d，J＝2.1)；7.15(H-17，t，J＝6.0)；6.98(H-20，bs)；6.92(H-24，d，J＝8.1)；6.87(H-23，d，J＝7.8)；5.97(H-25，s)；4.12(H-13，t，J＝6.8)，2.50-2.55(H-14，m)和2.21(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：163.6和163.4(C-11和C-12)；147.3；147.1；146.0；133.5；132.8；131.6；127.0；125.3；122.3；121.9；121.6；120.6；120.3；108.7；108.0；107.7；100.7(C-25)；56.4(C-14)；45.9(C-18)；45.2(C-15和C-16)和37.3(C-13)。

实施例37-制备5-{[2-(2-苯氧基-)-6-羟基甲基四氢-吡喃-3，4，5-三醇)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基]乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮

该化合物的合成途径需进行-系列步骤，如附图1所示，更详细的描述如下：

a)第一步，将825mg水杨醛葡糖苷和8mL吡啶/醋酸酐1∶1混合物搅拌16小时。然后加入8mL 0℃的水，搅拌15分钟。过滤所得固体，水洗，得到1.15g水杨醛葡糖苷醋酸酯(产率：88％)；

b)第二步，将600mg氨萘非特、15mL甲苯和1.15g来自步骤(a)的水杨醛葡糖苷醋酸酯(1.2当量)回流16小时。冷却后，减压蒸发甲苯，将图中示为产物A的中间体残留物(即5-{[(1Z)-苯并(3，5-二(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-6-氧-四氢-2H-吡喃-4-基醋酸酯)-5-基甲撑]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基]乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮)直接进行下一步反应；

c)将1.5g中间体产物A、10mL无水甲醇和270mg NaBH₃CN(2当量)搅拌2小时。加入饱和氯化钠水溶液，然后用CH₂Cl₂萃取。减压蒸发有机相，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，然后进行第二色谱(RP-C18，洗脱液：MeOH/H₂O 90∶10到MeOH)，得到738.5mg图中示为产物B的中间体(即5-{[2-(2-苯氧基-)-6-羟基甲基四氢吡喃-3，4，5-三乙酰氧基]-5-基甲基}氨基)-N-(2-[2-二甲基氨基]乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮)(产率：步骤(b)和(c)的总产率为49％)；

d)将727mg中间体产物B、20mL甲醇和440mg K₂CO₃(1当量)在1mL水中的溶液搅拌15分钟。然后减压蒸发甲醇，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，得到536.1mg(产率：96％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：8.06(H-2，s)；8.05(H-4，s)；8.03(H-8，d，J＝3.3)；7.59(H-7，t，J＝7.8)；7.20(H-6，d，J＝2.7)；7.10(H-17，t，J＝6.3)；4.6-5.7(4 OH，bs)；4.89(H-25，d，J＝7.5)；4.60(1H，dd，J＝6.0和16.5)；4.43(dd，J＝6.9和16.2)；4.12(H-13，t，J＝6.7)，3.76(1H，d，J＝11.1)；3.52(1H，dd，J＝5.7和11.7)；3.2-3.4(4H，m)；2.48(H-14，t，J＝6.6)和2.19(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：163.6和163.4(C-11和C-12)；155.6(C-20)；147.2；133.6；131.7；128.0；127.6；126.9；125.2；122.3；122.0；121.7；121.6；120.5；115.2；108.6(C-25)；101.5；77.1；76.5；73.4；69.7；60.8(C-30)；56.4(C-14)；45.3(C-15和C-16)；40.9(C-18)和37.4(C-13)。

实施例38-制备5-{[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基]乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐

将250mg实施例36的化合物溶解在10mL醚中。小心加入0.60mmolHCl(1当量HCl，48μL的12.5M HCl)在6mL MeOH中的溶液。过滤固体，用醚洗涤，得到266.4mg(产率：98％)所需化合物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：9.87(H-17，bs)；8.09(H-8，d，J＝6.9)；8.07(H-2，d，J＝2.1)；8.05(H-6，d，J＝7.8)；7.63(H-7，t，J＝8.0)；7.24(H-4，d，J＝2.1)；6.98(H-20，bs)；6.95(H-24，d，J＝8.0)；6.87(H-23，d，J＝8.1)；5.97(H-25，s)；4.37(H-13和H-18，m)；3.41(H-14，m)和2.87和2.88(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：164.1和163.9(C-11和C-12)；147.3；147.0；146.0；133.4；132.7；131.6；127.0；125.3；122.5；122.0；121.7；120.8；120.3；108.5；108.0；107.7；100.7(C-25)；54.4(C-14)；45.9(C-18)；42.4(C-15和C-16)和34.8(C-13)。

实施例39-制备5-{[2-(2-苯氧基-)-6-羟基甲基四氢-吡喃-3，4，5-三醇)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基]乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐

将250mg实施例37的化合物溶解在10mL醚中。小心加入0.45mmolHCl(1当量HCl，36μL的12.5M HCl)在6mL甲醇中的溶液。然后过滤所得固体，用醚洗涤，得到265.1mg(产率：99％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：9.88(H-17，bs)；8.09(H-2，s)；8.09(H-4，s)；8.06(H-8，s)；7.62(H-7，t，J＝7.8)；7.34(1H，d，J＝7.5)；7.28(1H，d，J＝2.1)；7.19(1H，m)，7.18(H-6，s)；6.94(1H，dt，J＝2.4和8.1)；4.89(H-25，d，J＝6.9)；4.60(1H，d，J＝16.2)；4.43(1H，d，J＝16.2)；4.36(H-13，t，J＝5.7)，3.74(1H，d，J＝10.8)；3.5-4.5(4 OH，bs)；3.52(1H，dd，J＝6.0和12.0)；3.2-3.5(6H，m)和2.87和2.88(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：164.2和164.0(C-11和C-12)；155.6；147.2；133.6；131.9；128.0；127.8；127.6；126.9；125.2；122.4；122.0；121.7；121.6；120.7；115.2；108.8(C-25)；101.5；77.1；76.5；73.4；69.7；60.7(C-30)；54.5(C-14)；42.5和42.5(C-15和C-16)；40.9(C-18)和34.9(C-13)。

实施例40-制备5-{[(苯并([1，3]间二氧杂环戊烯-6-硝基)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基]乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮

该化合物的合成途径需进行以下两步：

a)第一步，将1.0g氨萘非特、30mL甲苯和830mg 6-硝基胡椒醛(1.2当量)回流16小时。冷却后，减压蒸发甲苯，将残留物直接进行下一步反应；

b)将1.62g第一步所得残留物、10mL无水甲醇和445mg NaBH₃CN(2当量)搅拌2小时。加入饱和氯化钠水溶液，然后用CH₂Cl₂萃取。减压蒸发有机相，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，因而得到1.09g(步骤(a)和(b)的总产率为67％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：8.08(H-2，d，J＝2.4)；8.07(H-8，d，J＝6.9)；8.02(H-6，d，J＝7.8)；7.75(H-23，s)；7.61(H-7，t，J＝7.7)；7.31(H-17，t，J＝5.9)；7.16(H-4，d，J＝2.4)；7.10(H-20，s)；6.18(H-25，s)；4.76(H-18，d，J＝6.0)；4.19(H-13，t，J＝6.6)，2.76(H-14，m)和2.40(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：163.8和163.5(C-11和C-12)；152.1；146.6；146.6；141.7；133.5；132.5；131.8；127.0；125.6；122.6；121.8；121.6；120.9；108.6；107.3；105.7；103.3(C-25)；55.9(C-14)；44.5(C-15ad C-16)；44.3(C-18)和36.7(C-13)。

实施例41-制备5-{[(苯并([1，3]间二氧杂环戊烯-6-硝基)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基]乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐

将250.3mg实施例40的化合物溶解在10mL醚中。小心加入0.54mmolHCl(1当量HCl，43μL的12.5M HCl)在5.5mL甲醇中的溶液。过滤所得固体，用醚洗涤，得到268.2mg(产率：100％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：10.17(H-17，bs)；8.11(H-2，d，J＝2.4)；8.09(H-8，d，J＝6.9)；8.03(H-6，d，J＝8.1)；7.75(H-23，s)；7.62(H-7，t，J＝8.0)；7.18(H-4，d，J＝2.1)；7.10(H-20，s)；6.18(H-25，s)；4.76(H-18，s)；4.38(H-13，t，J＝5.7)，3.42(H-14，m)和2.87和2.88(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：164.1和163.9(C-11和C-12)；152.1；146.6；146.6；141.7；133.5；132.5；131.9；127.0；125.6；122.7；121.8；121.8；121.0；108.7；107.3；105.7；103.3(C-25)；54.4(C-14)；44.2(C-18)；42.5(C-15ad C-16)和34.9(C-13)。

实施例42-制备5-{[2，3-二氢-[1，4]-苯并二噁烯)-6-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基]乙基)-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮

该化合物的合成途径需进行以下一系列步骤，如附图2所示，更详细描述如下：

a)第一步，将500mg 3，4-二羟基苯甲醛、2.6g碳酸铯(2当量)，1.4g 1，2-二溴乙烷(2当量)和5mL无水DMF在70℃下搅拌16小时。冷却后，减压蒸发溶剂，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂)，因而得到575.3mg(产率：97％)图2中示为产物A的中间体；

b)将400mg氨萘非特、15mL甲苯和280mg中间体产物A(1.2当量)回流16小时。冷却后，减压蒸发甲苯，将图2中示为产物B的中间体残留物(即2-[2-二甲基氨基]乙基)-{[(1Z)-(2，3-二氢-[1，4]-苯并二噁烯)-6-基甲撑]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮)直接进行下一步反应；

c)将610mg中间体产物B、10mL无水甲醇和177mg NaBH₃CN(2当量)搅拌2小时。加入饱和氯化钠水溶液，然后用CH₂Cl₂萃取。减压蒸发有机相，将残留物进行快速色谱(SiO₂，洗脱液：CH₂Cl₂/MeOH 90∶10)，然后进行第二色谱(RP-C18，洗脱液：MeOH/H₂O 80∶20到MeOH)，因而得到325mg(步骤(b)和(c)的总产率为53％)所需产物：

其表征为：

-RMN ¹H(300MHz，DMSO)如下：8.04(H-8，d，J＝6.3)；8.03(H-2，d，J＝2.7)；8.00(H-6，d，J＝7.5)；7.59(H-7，t，J＝7.8)；7.17(H-4，d，J＝2.7)；7.14(H-17，t，J＝6.0)；6.92(H-20，s)；6.89(H24，dd，J＝2.1和10.2)；6.82(H-23，d，J＝8.4)；4.32(H-18，d，J＝5.7)；4.20(s，H-25和H-26)；4.12(H-13，t，J＝6.8)，2.50-2.55(H-14，m)和2.21(H-15和H-16，s)；和

-RMN ¹³C(75.4MHz，DMSO)如下：163.6和163.4(C-11和C-12)；147.1；143.2；142.2；133.5；131.9；131.6；127.0；125.3；122.3；121.9；121.6；120.5；120.0；116.9；115.8；108.5，64.0和63.9(C-25和C-26)；56.4(C-14)；45.6(C-18)；45.3(C-15和C-16)和37.4(C-13)。

实施例43-体外药理评价

根据实施例23所述方法，测定实施例26-42的化合物。下表5显示了这些化合物的IC₅₀值，表示导致总的肿瘤细胞生长50％抑制的受试化合物的摩尔浓度范围。

                            表5

实施例化合物	IC50(M)	实施例化合物	IC50(M)
				26	＞10-5	27	＞10-5
28	10-5-5.10-6	29	10-5-5.10-6
				30	5.10-6-10-6	31	＝10-5
		32	＞10-5
				33	10-5-5.10-6	34	5.10-6-10-6
35	＞10-5	36	10-5-5.10-6
				37	10-5-5.10-6	38	10-5-5.10-6
39	＞10-5	40	＞10-5
				41	10-5-5.10-6	42	10-5-5.10-6

实施例44-体内药理评价(最大耐受剂量)

根据实施例24所述方法测定最大耐受剂量(后文中称为MTD)。实施例33和55的化合物的所得数据记录在表6中。

                         表6

实施例化合物	MTD mg/kg	实施例化合物	MTD mg/kg
				33	120	35	80

实施例45-体内药理评价-小鼠白血病模型

用实施例17、19、33和35的化合物重复实施例25的实验过程，该实验所得数据记录在表7中。

                                     表7

化合物	剂量(mg/kg)	T/C(％)	化合物	剂量(mg/kg)	T/C(％)
						实施例17	80	280	实施例19	80	275
40	207	40	231
				20	233		20	144
10	120	10	150
				实施例33	80		200	实施例35		80	＞300
40	186	40	280
					20	138	20		193
10	148	10	213

结论，在L-1210模型中，受试化合物显示对延长存活率的显著作用，但(与表4所示数据相比)在比米托萘胺和氨萘非特更高的剂量下。

Claims (12)

1.通式(I)或通式(II)表示的取代的萘二甲酰亚胺衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，

通式(I)中，

-R₁是选自下组的基团：烷基氨基烷基、烯基氨基烷基、炔基氨基烷基、芳基氨基烷基、Het¹氨基烷基、Het¹烷基氨基烷基、Het¹芳基氨基烷基、Het¹羰基氨基烷基、Het¹硫代羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烯基羰基-氨基烷基、炔基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、烷硫基-烷基、芳硫基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基亚脲基烷基、烯基亚脲基-烷基、炔基亚脲基烷基、芳基亚脲基烷基、Het¹亚脲基烷基、烷基羰基亚脲基-烷基、烯基羰基亚脲基烷基、炔基羰基亚脲基烷基和芳基亚脲基-烷基，其中，所述基团的一个或多个碳原子任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、烷基、芳基烷基、芳基、Het¹、Het²、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(烷基)氨基-羰基、氨基磺酰基、烷基-S(＝O)_t、羟基、氰基、卤素、氨基、单或双取代的氨基，其中氨基取代基独立地选自：烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、芳基烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳基氨基烷氧基、芳基烷基氨基、芳氧基烷基氨基、芳基氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳烷硫基、芳氧基烷硫基、芳基氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基烷基、Het¹、Het²、Het¹烷基、Het²烷基、Het¹氨基、Het²氨基、Het¹烷基氨基、Het²烷基氨基、Het¹硫基、Het²硫基、Het¹烷硫基、Het²烷硫基、Het¹氧基、Het²氧基、OR¹¹、SR¹¹、SO₂NR¹¹R¹²、SO₂N(OH)R¹¹、CN、CR¹¹＝NR¹²、S(O)R¹¹、SO₂R¹¹、CR¹¹＝N(OR¹²)、N₃、NO₂、NR¹¹R¹²、N(OH)R¹¹、C(O)R¹¹、C(S)R¹¹、CO₂R¹¹、C(O)SR¹¹、C(O)NR¹¹R¹²、C(S)NR¹¹R¹²、C(O)N(OH)R¹²、C(S)N(OH)R¹¹、NR¹¹C(O)R¹²、NR¹¹C(S)R¹²、N(OH)C(O)R¹²、N(OH)C(S)R¹¹、NR¹¹CO₂R¹²、NR¹¹C(O)NR¹²R¹³和NR¹¹C(S)NR¹²R¹³、N(OH)CO₂R¹¹、NR¹¹C(O)SR¹²、N(OH)C(O)NR¹¹R¹²、N(OH)C(S)NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)N(OH)R¹²、NR¹¹C(S)N(OH)R¹²、NR¹¹SO₂R¹²、NHSO₂NR¹¹R¹²、NR¹¹SO₂NHR¹²和P(O)(OR¹¹)(OR¹²)，其中，t为1或2，R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基和炔基；

-取代基R₃和R₄各自独立地选自：氢、卤素、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、C_1-7烷硫基、硝基、氰基、氨基、保护的氨基和卤代C_1-7烷基；

-m是取代基R₃的数目，为0-3；

-n是取代基R₄的数目，为0-2；和

-R’是选自下组的基团：C_2-7烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳氧基烷基-羰基、环烷基羰基、芳基烷基羰基、Het¹羰基、Het¹烷基羰基、Het¹氧基羰基、Het¹烷氧基羰基、烷基硫代羰基、烯基硫代羰基、炔基硫代羰基、芳基硫代羰基、芳基烷基硫代羰基、烷氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、烷氧基烷基硫代羰基、芳氧基烷基硫代羰基、Het¹烷基-硫代羰基、Het¹氧基硫代羰基、Het¹烷氧基硫代羰基、烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基烷基-氨基羰基、芳氧基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基烷基-氨基羰基、Het¹氨基羰基、Het¹烷基氨基羰基、Het¹氧基烷基-氨基羰基、Het¹烷氧基烷基氨基羰基、烷硫基氨基羰基、烯硫基-氨基羰基、炔硫基氨基羰基、芳硫基氨基羰基、芳基烷硫基-氨基羰基、烷氧基烷硫基氨基羰基、芳氧基烷硫基氨基羰基、Het¹烷硫基氨基羰基、Het¹氧基烷硫基氨基羰基、Het¹烷氧基烷硫基-氨基羰基、Het¹氨基烷基多烷基氨基、芳基氨基多烷基氨基、多氨基烷基、氨基芳基多氨基烷基和氨基烷氧基多氨基烷基，其中，所述基团的一个或多个碳原子任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：氧代、烷基、芳烷基、芳基、Het¹、Het²、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(烷基)氨基-羰基、氨基磺酰基、烷基S(＝O)_t、羟基、氰基、卤素、氨基、单或双取代的氨基，其中，所述氨基的取代基独立地选自：烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、芳基烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳基氨基烷氧基、芳基烷基-氨基、芳氧基烷基氨基、芳基氨基芳基氨基、烷基氨基芳基氨基、芳基氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳基烷硫基、芳氧基-烷硫基、芳基氨基烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基-烷基、Het¹、Het²、Het¹烷基、Het²烷基、Het¹氨基、Het²氨基、Het¹烷基氨基、Het²烷基氨基、Het¹硫基、Het²硫基、Het¹烷硫基、Het²烷硫基、Het¹氧基、Het²氧基、OR¹¹、SR¹¹、SO₂NR¹¹R¹²、SO₂N(OH)R¹¹、CN、CR¹¹＝NR¹²、S(O)R¹¹、SO₂R¹¹、CR¹¹＝N(OR¹²)、N₃、NO₂、NR¹¹R¹²、N(OH)R¹¹、C(O)R¹¹、C(S)R¹¹、CO₂R¹¹、C(O)SR¹¹、C(O)NR¹¹R¹²、C(S)NR¹¹R¹²、C(O)N(OH)R¹²、C(S)N(OH)R¹¹、NR¹¹C(O)R¹²、NR¹¹C(S)R¹²、N(OH)C(O)R¹²、N(OH)C(S)R¹¹、NR¹¹CO₂R¹²、NR¹¹C(O)NR¹²R¹³和NR¹¹C(S)NR¹²R¹³、N(OH)CO₂R¹¹、NR¹¹C(O)SR¹²、N(OH)C(O)NR¹¹R¹²、N(OH)C(S)NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)N(OH)R¹²、NR¹¹C(S)N(OH)R¹²、NR¹¹SO₂R¹²、NHSO₂NR¹¹R¹²、NR¹¹SO₂NHR¹²和P(O)(OR¹¹)(OR¹²)，其中，t为1或2，R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基和炔基；

通式(II)中，

-m、n、R₁、R₃和R₄根据通式(I)的定义，和

-R’是选自下组的基团：亚烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、芳基亚烷基、亚Het¹基、Het¹亚烷基、Het²亚烷基、烷基羰基亚烷基、烯基羰基亚烷基、炔基羰基亚烷基、芳基羰基亚烷基、烷氧基羰基亚烷基、芳氧基羰基亚烷基、芳氧基烷基羰基亚烷基、环烷基羰基亚烷基、芳基烷基羰基-亚烷基、Het¹羰基亚烷基、Het¹烷基羰基亚烷基、Het¹氧基羰基-亚烷基、Het¹烷氧基羰基亚烷基、烷基硫代羰基亚烷基、烯基硫代羰基亚烷基、炔基硫代羰基亚烷基、芳基硫代羰基-亚烷基、芳基烷基硫代羰基亚烷基、烷氧基硫代羰基亚烷基、芳氧基硫代羰基亚烷基、烷氧基烷基硫代羰基亚烷基、芳氧基烷基-硫代羰基亚烷基、Het¹羰基亚烷基、Het¹烷基硫代羰基亚烷基、Het¹氧基硫代羰基亚烷基、Het¹烷氧基硫代羰基亚烷基、烷基亚脲基-亚烷基、烯基亚硫脲基亚烷基、炔基亚硫脲基亚烷基、芳基亚脲基-亚烷基、烷氧基烷基亚脲基亚烷基、芳氧基烷基亚脲基亚烷基、环烷基-亚脲基亚烷基、芳基烷基亚脲基亚烷基、Het¹亚脲基亚烷基、Het¹烷基亚脲基-亚烷基、Het¹烷氧基亚脲基亚烷基和烷基亚硫脲基亚烷基，其中，所述基团的一个或多个碳原子任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：烷基、芳烷基、芳基、Het¹、Het²、环烷基、烷氧基羰基、羧基、氨基羰基、单或双(烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、烷基S(＝O)_t、羟基、氰基、卤素、氨基、单或双取代的氨基，其中，所述氨基的取代基独立地选自：烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基氨基、芳硫基、芳氧基烷基、芳基氨基烷基、芳基烷氧基、烷硫基、烷氧基、芳氧基烷氧基、芳基氨基烷氧基、芳基烷基氨基、芳氧基烷基氨基、芳基氨基烷基氨基、芳硫基烷氧基、芳硫基烷基氨基、芳基烷硫基、芳氧基烷硫基、芳基氨基-烷硫基、芳硫基烷硫基、烷基氨基、环烷基、环烷基烷基、Het¹、Het²、Het¹烷基、Het²烷基、Het¹氨基、Het²氨基、Het¹烷基氨基、Het²烷基氨基、Het¹硫基、Het²硫基、Het¹烷硫基、Het²烷硫基、Het¹氧基、Het²氧基、OR¹¹、SR¹¹、SO₂NR¹¹R¹²、SO₂N(OH)R¹¹、CN、CR¹¹＝NR¹²、S(O)R¹¹、SO₂R¹¹、CR¹¹＝N(OR¹²)、N₃、NO₂、NR¹¹R¹²、N(OH)R¹¹、C(O)R¹¹、C(S)R¹¹、CO₂R¹¹、C(O)SR¹¹、C(O)NR¹¹R¹²、C(S)NR¹¹R¹²、C(O)N(OH)R¹²、C(S)N(OH)R¹¹、NR¹¹C(O)R¹²、NR¹¹C(S)R¹²、N(OH)C(O)R¹²、N(OH)C(S)R¹¹、NR¹¹CO₂R¹²、NR¹¹C(O)NR¹²R¹³和NR¹¹C(S)NR¹²R¹³、N(OH)CO₂R¹¹、NR¹¹C(O)SR¹²、N(OH)C(O)NR¹¹R¹²、N(OH)C(S)NR¹¹R¹²、NR¹¹C(O)N(OH)R¹²、NR¹¹C(S)N(OH)R¹²、NR¹¹SO₂R¹²、NHSO₂NR¹¹R¹²、NR¹¹SO₂NHR¹²和P(O)(OR¹¹)(OR¹²)，其中，t是1或2，R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地选自氢、烷基、烯基和炔基。

2.如权利要求1所述的通式(I)表示的取代的萘二甲酰亚胺衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，式中：

-n＝0，和/或

-m＝0，和/或

-m＝2，两个取代基R₃相邻且与它们所连接的碳原子一起形成苯基，和/或

-R₁是具有1-3个碳原子的烷撑基，与选自下组的含氮基团相连：二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基，哌啶子基、N-甲基哌嗪基、吗啉代和亚脲基，和/或

-R’选自下组基团：C_2-7烷基羰基、氨基羰基、硫代氨基羰基、烷基氨基羰基、烷硫基氨基-羰基、烷基硫代羰基和多(氨基烷基)，其中，氨基烷基重复单元的数目在2到约5的范围内。

3.如权利要求1所述的通式(II)表示的取代的萘二甲酰亚胺衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物，式中：

-n＝0，和/或

-m＝0，和/或

-m＝2，两个取代基R₃相邻且与它们所连接合的碳原子一起形成苯基，和/或

-R₁是具有1-3个碳原子的烷撑基，与选自下组的含氮基团相连：二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷基，哌啶子基、N-甲基哌嗪基、吗啉代和亚脲基，和/或

-R’选自下组基团：芳基亚烷基、亚Het¹基、Het¹亚烷基、亚烷基和亚环烷基。

4.如权利要求1所述的选自下组的萘二甲酰亚胺衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物：

-2-氯-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异-喹啉-5-基}氨基)羰基]乙酰胺，

-2，2，2-三氯-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基]乙酰胺，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基]苯甲酰胺，

-({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基氨基甲酸乙酯，

-N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(2-氯乙基)脲，

-N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(4-氯苯基)脲，

-N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(4-氰基苯基)脲，

-4-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异-喹啉-5-基}氨基}羰基}氨基)苯甲酸乙酯，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-脲，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲，

-4-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异-喹啉-5-基]氨基}-4-氧代丁酸乙酯，

-4-氯-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异-喹啉-5-基}丁酰胺，

-2-(4-氯苯基)-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺，

-3-({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)-3-氧代丙酸乙酯，

-2-(4-甲氧基苯基)-N-{2-[2-(二甲基-氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺，

-2，2，2-三氯-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺，

-5-{[(1Z)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲撑]氨基}-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[(1Z)-(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲撑]氨基}-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-{[(1Z)-(2，5-二羟基苯基)甲撑]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-{[(1Z)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲撑]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲，和

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-硫脲，

-N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(4-氯苯基)硫脲，

-N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(4-氰基苯基)硫脲，

-2-[2-二甲基氨基)乙基]-5-{[(1Z)-(4-氰基-苯基)-5-基甲撑]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-2，2，2-三氟-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-[4-甲氧基苯基]脲，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-[4-甲氧基苯基]氨基甲酸酯，

-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基苯甲酰胺，

-2，2，2-三氯-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基]乙酰胺盐酸盐，

-2-[2-二甲基氨基)乙基]-5-{[(1Z)-(2，5-二羟基苯基)甲撑]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐，

-5-{[(1Z)-苯并([1，3]间二氧杂环戊烯-6-硝基)-5-基-甲撑]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[2-(2-苯氧基-)-6-羟基甲基四氢-吡喃-3，4，5-三醇)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[(1Z)-苯并(3，5-二(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-6-氧-四氢-2H-吡喃-4-基醋酸酯)-5-基甲撑]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[2-(2-苯氧基-)-6-羟基甲基四氢吡喃-3，4，5-三乙酰氧基)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐，

-5-{[2-(2-苯氧基-)-6-羟基甲基四氢-吡喃-3，4，5-三醇)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐，

-5-{[(苯并([1，3]间二氧杂环戊烯-6-硝基)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[(苯并([1，3]间二氧杂环戊烯-6-硝基)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐，

-5-{[2，3-二氢-[1，4]-苯并二噁烯)-6-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，和

-2-[2-二甲基氨基)乙基]-{[(1Z)-(2，3-二氢-[1，4]-苯并二噁烯)-6-基甲撑]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮。

5.一种药物组合物，所述组合物包含一种或多种药学上可接受的载体及治疗有效量的如权利要求1所述的取代的萘二甲酰亚胺衍生物。

6.如权利要求5所述的药物组合物，还包含抗肿瘤药物。

7.如权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于，所述取代的萘二甲酰亚胺衍生物选自：

-2-氯-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异-喹啉-5-基}氨基)羰基]乙酰胺，

-2，2，2-三氯-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基]乙酰胺，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基]苯甲酰胺，

-({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基氨基甲酸乙酯，

-N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(2-氯乙基)脲，

-N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(4-氯苯基)脲，

-N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(4-氰基苯基)脲，

-4-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异-喹啉-5-基}氨基}羰基}氨基)苯甲酸乙酯，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-脲，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲，

-4-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异-喹啉-5-基]氨基}-4-氧代丁酸乙酯，

-4-氯-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异-喹啉-5-基}丁酰胺，

-2-(4-氯苯基)-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺，

-3-({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)-3-氧代丙酸乙酯，

-2-(4-甲氧基苯基)-N-{2-[2-(二甲基-氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺，

-2，2，2-三氯-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺，

-5-{[(1Z)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲撑]氨基}-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[(1Z)-(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲撑]氨基}-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-{[(1Z)-(2，5-二羟基苯基)甲撑]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-{[(1Z)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲撑]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-[4-(三氟甲氧基)苯基]硫脲，和

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-硫脲，

-N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(4-氯苯基)硫脲，

-N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-(4-氰基苯基)硫脲，

-2-[2-二甲基氨基)乙基]-5-{[(1Z)-(4-氰基-苯基)-5-基甲撑]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-2，2，2-三氟-N-{2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}乙酰胺，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-N’-[4-甲氧基苯基]脲，

-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基]-[4-甲氧基苯基]氨基甲酸酯，

-2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基-苯甲酰胺，

-2，2，2-三氯-N-[({2-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-5-基}氨基)羰基]乙酰胺盐酸盐，

-2-[2-二甲基氨基)乙基]-5-{[(1Z)-(2，5-二羟基苯基)甲撑]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐，

-5-{[(1Z)-苯并([1，3]间二氧杂环戊烯-6-硝基)-5-基-甲撑]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[2-(2-苯氧基-)-6-羟基甲基四氢-吡喃-3，4，5-三醇)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[(1Z)-苯并(3，5-二(乙酰氧基)-2-[(乙酰氧基)甲基]-6-氧-四氢-2H-吡喃-4-基醋酸酯)-5-基甲撑]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[2-(2-苯氧基-)-6-羟基甲基四氢吡喃-3，4，5-三乙酰氧基)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐，

-5-{[2-(2-苯氧基)-6-羟基甲基四氢-吡喃-3，4，5-三醇)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐，

-5-{[(苯并([1，3]间二氧杂环戊烯-6-硝基)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

-5-{[(苯并([1，3]间二氧杂环戊烯-6-硝基)-5-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮盐酸盐，

-5-{[2，3-二氢-[1，4]-苯并二噁烯)-6-基甲基]氨基}-N-(2-[2-二甲基氨基)乙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，和

-2-[2-二甲基氨基]乙基]-{[(1Z)-(2，3-二氢-[1，4]-苯并二噁烯)-6-基甲撑]氨基}-1H-苯并[de]异喹啉-1，3(2H)-二酮，

和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物。

8.如权利要求1-4中任一项所述的取代的萘二甲酰亚胺衍生物和/或其药学上可接受的盐和/或其溶剂化物作为药物的应用。

9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗细胞增殖疾病。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述细胞增殖疾病选自：

白血病、肺癌、结肠直肠癌、中枢神经系统(CNS)癌、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、膀胱癌、骨癌、肉瘤、头颈部癌、肝癌、睾丸癌、胰腺癌、胃癌、食道癌、骨髓癌、十二指肠癌、眼癌(成视网膜细胞瘤)和淋巴瘤。

11.一种制造如权利要求1所述的取代的萘二甲酰亚胺衍生物的方法，所述取代的萘二甲酰亚胺衍生物由通式(I)表示，所述方法包括使任选地具有m个取代基R₃和/或n个取代基R₄的N-(R₁-取代的)-3-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺与能够与萘二甲酰亚胺衍生物的3-氨基反应而基本上不与萘二甲酰亚胺环上存在的其它取代基反应的含R’的试剂反应，其中，所述含R’的试剂选自：酰卤、硫代酰卤、单异氰酸酯、异硫氰酸酯和多胺。

12.一种制造如权利要求1所述的取代的萘二甲酰亚胺衍生物的方法，所述取代的萘二甲酰亚胺衍生物由通式(II)表示，所述方法包括使任选地具有m个取代基R₃和/或n个取代基R₄的N-(R₁-取代的)-3-氨基-1，8-萘二甲酰亚胺与通式R’CH(O)的醛反应。

Images