CN1956966A - 喹唑啉衍生物及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

描述了由其药学可接受盐的通式表示的喹唑啉衍生物，及包含该化合物的组合物。也公开了使用该化合物治疗高增殖性紊乱的方法。

Description

喹唑啉衍生物及其治疗用途
发明领域
本发明涉及喹唑啉化合物、组合物和通过给予喹唑啉化合物治疗高增殖性紊乱(hyperproliferative disorder)包括癌症的治疗方法。
发明背景
喹唑啉化合物是具有宽范围生理效果和活性的一类化合物。已显示4-氨基喹唑啉的衍生物具有杀菌和杀螨活性(U.S.专利No.3,541,094)。具有仲[4-(芳氨基)]取代基的喹唑啉证明对抑制胃(H+/K+)-ATPase具有结构活性关系(Ife等，J.Med.Chem.，38：2763-2773(1995))。作为喹唑啉衍生物的常咯林及相关化合物可具有抗心律失常效果(Sun等。药学学报，16：564-570(1981))。已发现特定喹唑啉衍生物是NF-κB活化的抑制剂并对角叉菜胶-诱发的小鼠脚爪浮肿具有抗炎效果(Tobe等。Bioorg.Med.Chem.，11：383-391(2003))。
已建议将一些喹唑啉用于以人表皮生长因子受体型2(HER2)的活性为特征的细胞生长和分化型的治疗。例如，见Myers等，U.S.专利No.5,721,237。已建议一些喹唑啉用于治疗特定受体酪氨酸激酶表达的癌症。特别是那些表达的表皮生长因子(EGF)受体酪氨酸激酶。例如，见Barker，U.S.专利No.5,457,105。当一些喹唑啉化合物抑制了脑肿瘤细胞的生长时，具有同等有效酪氨酸激酶抑制活性的其他化合物不能抑制脑肿瘤细胞的生长(Narla等，Clin，Cancer Res.，4：1405-1414(1998))。因此，喹唑啉化合物不能杀死表达EGF受体的多种肿瘤，而能杀死不表达EGF受体的一些肿瘤。喹唑啉化合物的细胞毒素活性并不是该化合物的酪氨酸激酶抑制活性的结果，和特别地不是该化合物的抑制EGF受体酪氨酸激酶的能力的结果。未确定喹唑啉衍生物的决定抗癌活性的化学结构-活性关系。
对用于治疗紊乱如癌症的作为治疗分子的新型喹唑啉化合物存在需求。也需要使用已知的和新型喹唑啉化合物用于特定紊乱的治疗的方法。
附图简述
图1是图示皮下注射HCT116人类结肠癌细胞的裸鼠(nude mice)中，RX-0183对肿瘤生长的抑制。
发明概述
合成了喹唑啉化合物并分析了治疗活性，包括抗癌活性。证明本发明的喹唑啉化合物能有用地用于高增殖性紊乱，包括肿瘤如乳腺肿瘤(breasttumors)、脑肿瘤和肾肿瘤(kidney tumors)的治疗。
发明详述
定义
在本说明书中可相互替换使用的术语“喹唑啉”、“喹唑啉化合物”和“喹唑啉衍生物”是指如下定义的式I化合物。除非另有规定，在本说明书中使用的所有科学和技术术语具有本领域中通常使用的含义。如本说明书中所使用的，下面的词或短语具有指定含义。
卤是氟、氯、溴或碘。烷基、烷酰基等代表直链和支链基团二者；但对个别基团如“丙基”则只包含直链残基，支链异构体如“异丙基”则另有特定指定。(C1-C4)烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和仲丁基；(C1-C4)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基；和(C1-C4)烷酰基包括乙酰基、丙酰基和丁酰基。
如这里所用的，“药学可接受的载体”是指当与本发明化合物结合时使得化合物保留生物活性，如增强肥大细胞和巨噬细胞的抗菌活性的能力的任何化合物。其实例包括，但不限于任何标准药学载体如磷酸盐缓冲的盐水溶液、水、乳化液如油/水乳化液，和多种类型的润湿剂。通过公知的常规方法(见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，43章，第14版，MackPublishing Co.，Easton，Pa.)配制包含该载体的组合物。
术语“共轭物(conjugate)”是指在两个或多个分子间作为复合物形成的化合物。更特别地，在本发明中，将喹唑啉衍生物键合，例如共价键合到形成共轭化合物的细胞特定目标部分用于试剂向感兴趣细胞的有效和特定传输。
短语“目标部分”是指为了所希望活性将本发明化合物供应到特定位置的分子。目标部分包括，例如特别将分子连接到特定细胞表面上的分子。
在本发明中有用的该目标部分包括抗细胞表面抗原抗体(anti-cell surfaceantigen antibody)。包括白细胞间介素和因子如粒细胞/巨噬细胞刺激因子(GMCSF)的细胞活素也是特定的目标部分，已知其连接到表达其受体高水平的特定细胞上。
术语“前药部分”是例如通过促进药物进入细胞或化合物的给予来促进本发明化合物利用的取代基。前药部分可从化合物中分解，例如通过原位裂解酶。前药部分的实例包括磷酸盐基、肽连接基和糖，所述部分可进行原位水解。
“治疗”是指在对象内抑制、降低、调节、改善或阻断表现为病理状态(pathologic condition)的至少一种症状，该对象罹受该状态威胁或折磨。
“高增殖性紊乱”是以细胞的异常增殖为特征的紊乱，和通常包括皮肤增殖如牛皮癣以及所有器官系统的良性和癌。该后者高增殖性紊乱例如包括乳腺癌(包括小叶癌和导管癌)和其他实体肿瘤(solid tumor)，癌，肉瘤，和包括肺状小细胞癌、大细胞癌、鳞状细胞癌的癌症，和腺癌，肺间皮瘤，结肠腺癌，胃癌，前列腺腺癌，卵巢癌如浆液囊性腺癌和粘液囊性腺癌，卵巢生殖细胞肿瘤，睾丸癌和生殖细胞肿瘤，胰腺癌，胆腺癌，肝细胞(heptacellular)癌，包括转移细胞癌、腺癌和鳞状细胞癌的膀胱癌，肾细胞腺癌，包括腺癌和混合Mullerian肿瘤(癌肉瘤)的子宫内膜癌，子宫颈内膜、外宫颈和阴道的癌如腺癌和鳞状细胞癌，皮肤状鳞状细胞癌、基底细胞癌的肿瘤，黑素瘤，和皮肤附件肿瘤(skin appendage tumor)，包括鳞状细胞癌和腺癌的食道癌，鼻咽癌和口咽癌，唾液腺癌，包括神经胶质、神经元和脑膜起源的肿瘤的脑和中枢神经系统肿瘤，外周神经的肿瘤，软组织肉瘤和骨以及软骨肉瘤。
本发明包含喹唑啉化合物及其在对象(例如人类患者或其他动物对象)中治疗高增殖性紊乱、疾病或状态中的应用。根据本发明的方法包括对对象给予有效量的本发明喹唑啉化合物。例如在肿瘤如恶性赘生物中该治疗例如可防止、改善，和/或抑制高增殖状态的症状，和/或可防止或抑制细胞增殖或生长。本发明的治疗策略可将肿瘤负重(tumor burden)至少降低到可测量水平，并提高罹患高增殖状态的患者的存活率。在这些疾病中，对本发明试剂的治疗敏感的紊乱和状态是赘生物，和更特别地是多种来源(肺、结肠、胃、平滑肌、食管、非Hodgkin′s淋巴瘤、非小细胞肺癌等)的肿瘤。
在根据本发明的方法中有用的化合物
在本发明方法中有用的化合物包括具有式I的喹唑啉：
Figure A20058001178200121
其中：
(R1)n选自6-NHCH2R3、H、6-硝基、6-溴、6-碘、7-氟、5-甲基、6，7-二甲氧基、6，7-二乙氧基、咪唑[4，5-g]-和3-甲基咪唑[4，5-g]-；和R3选自-CH(CH3)2和Ar，其中Ar选自
(a)4-取代的苯基，其中该4-取代基选自-CH(CH3)2、-OCH2Ph、-OCH2CH2CH3和-Ph；
(b)3-取代的苯基，其中该3-取代基选自甲氧基、4-氯苯氧基、苄氧基、4-甲氧基苯氧基、4-甲基苯氧基、3-三氟甲基苯氧基和甲基；
(c)2-取代的苯基，其中该2-取代基选自甲基、硝基和苄氧基；
(d)二取代的苯基，其选自2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲基苯基和4，4-亚乙基二氧基；
(e)吡啶-3-基；和
(f)萘-1基，任选在2-位上被甲氧基取代；
和其中
(i)当(R1)n是6-NHCH2R3时，则R2选自3-溴苯基、3-氯-4-氟苯基，和
(ii)当(R1)n是H、6-硝基、6-溴、7-氟或5-甲基时，则R2选自
(a)环己基；
(b)取代的苯基，选自2，4，6-三甲基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氟苯基和2-氯苯基；
(c)CH2Ar，其中Ar选自萘-1-基；2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基；
(d)(CH2)2Ar，其中Ar选自苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；
(e)α-甲基苄基；和
(f)4-苯基丁基；
(iii)当(R1)n是6，7-二甲氧基或6，7-二乙氧基时，则R2选自
(a)(CH2)mAr，其中，m是1、2或4，和当m＝1时，Ar选自2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-三氟甲基苯基和3，5-二甲氧基苯基；当m＝2时，则Ar选自苯基和3-氟苯基，和当m＝4时，Ar是苯基；和
(b)α-甲基苄基；和
(iv)当(R1)n是咪唑[4，5-g]和3-甲基咪唑[4，5-g]时，则R2选自
(a)异丙基；
(b)2，4，6-三甲基苯基；或苯基，任选在2-位上用甲基取代或在4-位上被选自甲氧基、乙基、异丙基、2，4，6-三甲基和正丁基的取代基取代；
(c)CH2Ar，其中Ar选自3-氟苯基和2，5-二氟苯基；
(d)(CH2)mAr，其中m是2或4，和当m＝2时，Ar选自苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基和当m＝4时，Ar是苯基；和
(e)α-甲基苄基。
更特别地，化合物可具有式II：
Figure A20058001178200131
其中X＝F和Y＝Cl或X＝H和Y＝Br。即，具有式IIa或IIb的化合物：
其中R3是异丙基或选自(a)4-取代的苯基，其中4-取代基选自-CH(CH3)2、-OCH2Ph、-OCH2CH2CH3和-Ph；(b)3-取代的苯基，其中3-取代基选自甲氧基、4-氯苯氧基、苄氧基、4-甲氧基苯氧基、4-甲基苯氧基、3-三氟甲基苯氧基和甲基；(c)2-取代的苯基，其中2-取代基选自甲基、硝基和苄氧基；(d)二取代的苯基，其选自2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲基苯基和4，4-亚乙基二氧基；(e)吡啶-3-基；和(f)萘-1基，任选在2-位上被甲氧基取代；
或者，化合物可具有式III：
其中R选自H、6-硝基、6-溴、6-碘、7-氟和5-甲基。即，具有式IIIa-IIIf中任一个的化合物：
Figure A20058001178200142
IIIa：X＝Y＝Z＝HIIIb：X＝Z＝H；Y＝NO2IIIc：X＝Z＝H；Y＝BrIIId：X＝Z＝H；Y＝IIIIe：Y＝Z＝H；X＝FIIIf：X＝Y＝H；Z＝CH3
其中R2选自a)环己基；(b)取代苯基，选自2，4，6-三甲基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氟苯基和2-氯苯基；(c)CH2Ar，其中Ar选自萘-1-基；2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基；(d)(CH2)2Ar，其中Ar选自苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；(e)α-甲基苄基；和(f)4-苯基丁基。
在另一实施方式中，化合物可具有式IV
Figure A20058001178200143
其中R是甲基或乙基。即，式IV或IVb的化合物：
Figure A20058001178200144
其中R2选自(a)(CH2)mAr，其中，m是1、2或4，和当m＝1时，Ar选自2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-三氟甲基苯基和3，5-二甲氧基苯基；当m＝2时，则Ar选自苯基和3-氟苯基，和当m＝4时，Ar是苯基；和(b)α-甲基苄基。
仍在另一实施方式中，用于本发明方法中的化合物具有式V：
Figure A20058001178200151
其中R6＝H和R4与R5一起形成双键或R4＝CH3，以及R5与R6一起形成双键。即具有式Va或Vb的化合物：
其中R2选自(a)异丙基；(b)苯基，任选在2-位上被甲基取代或在4-位上被选自甲氧基、乙基、异丙基和正丁基的取代基取代；(c)2，4，6-三甲基苯基；(d)CH2Ar，其中Ar选自3-氟苯基和2，5-二氟苯基；(e)(CH2)mAr，其中m是2或4，和当m＝2时，Ar选自苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基和当m＝4时，Ar是苯基；和(f)α-甲基苄基。
在具有式II结构的一些实施方式中，R3选自4-异丙基苯基、2-甲基苯基和2，4-二甲氧基苯基。在具有式III结构的一些实施方式中，R2选自2-(3-氟苯基)乙基、2-苯基乙基、萘-1-基甲基、2-三氟甲基苯基甲基、2-(4-氟苯基)乙基、2-氟-4-氯苯基、3-三氟甲基苯基甲基、环己基、2-氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、α-甲基苄基和4-苯基丁基。在具有式IV结构的一些实施方式中，R2选自2-氯苯基甲基和2-氯-6-氟苯基甲基。在具有式V结构的一些实施方式中，R2选自异丙基、4-苯基丁基、3-氟苯基甲基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基或在任选4-位上被选自丁基、异丙基、乙基和甲氧基的取代基取代的苯基。
在其他实施方式中，根据本发明的化合物具有式IIa和R3选自4-异丙基苯基与2，4-二甲氧基苯基。仍在另一实施方式中，根据本发明的化合物具有式IIb，和R3是2-甲基苯基。依旧在其他实施方式中，根据本发明的化合物具有式IIIc或IIId，和R2选自2-(3-氟苯基)乙基、4-苯基丁基、2-苯基乙基、萘-1-基甲基、2-三氟甲基苯基甲基和2-氟-4-氯苯基。在另外实施方式中，根据本发明的化合物具有式IIIb和R2是2，4，6-三甲基苯基。其他实施方式包括具有式IIIa和R2选自2-(3-氟苯基)乙基、α-甲基苄基和4-苯基丁基的根据本发明的化合物。在其他实施方式中，根据本发明的化合物具有式IIIc和R2是4-氟苯基。一些实施方式具有R2为2-(4-氟苯基)乙基的式IIIe或IIIf。具有式IIId的一些实施方式具有R2选自3-三氟甲基苯基甲基、环己基和2-氯苯基。特定实施方式包括具有R2选自2-氯苯基甲基和2-氯-6-氟苯基甲基的式IVb的化合物。依旧其他实施方式具有式Va和R2选自异丙基、4-苯基丁基或任选在4-位上被选自丁基、异丙基、乙基和甲氧基的取代基所取代的苯基。本发明的其他实施方式包括式Vb的化合物，其中R2是2-(3-氟苯基)甲基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基和4-乙基苯基。
本发明的示例性实施方式包括下式化合物的用途：
(i)具有R3为2-甲基苯基的IIb；
(ii)具有R2是4-苯基丁基的IIIa；
(iii)其中R2是2-苯基乙基的IIId；
(iv)具有R2选自2-氯苯基甲基和2-氯-6-氟苯基甲基的式IVb；或
(v)其中R2是异丙基的Va。
在物质方面的组合物中，本发明包括在根据本发明方法中实际有用的以前未知的任何化合物。特别地，本发明特别排除以下化合物，其中：
(a)当R2是(CH2)2Ph或苄基时，(R1)n不是H、6-硝基、6-溴或6-碘；
(b)当(R1)n是H时，R2不是(CH2)Ph、α-甲基苄基或2-氯苯基；
(c)当(R1)n是溴时，R2不是α-甲基苄基；
(d)当(R1)n是6，7-二甲氧基和R2是(CH2)mAr时，则
(i)当m＝1时，Ar不是2-氯苯基或3-氟甲基苯基；和
(ii)当m＝2时，Ar不是苯基；和
(e)当(R1)n是6，7-二甲氧基时，R2不是α-甲基苄基。
本发明的化合物对宽范围的高增殖疾病包括肿瘤具有高活性。例如，根据本发明的化合物可对卵巢肿瘤、乳腺肿瘤(breast tumors)、子宫颈肿瘤、前列腺肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、肾肿瘤、结肠肿瘤、胰腺肿瘤、脑肿瘤、胃肿瘤和黑素瘤具有活性。该高活性意味着相对于特定肿瘤的至少一种细胞系，化合物可具有不大于10μM、不大于5.0μM、不大于1.0μM或不大于0.5μM的IC50。确定活性的示例性细胞系包括卵巢肿瘤的人类OVCAR-3；乳腺肿瘤的MCF-7、Hs 578T或MDA-MB-231；子宫颈肿瘤的HeLa；前列腺肿瘤的PC3；肝肿瘤的HepG2；肺肿瘤的A549；肾肿瘤的Caki-1或UMRC2；结肠肿瘤的HT-29；胰腺肿瘤的PANC-1；脑肿瘤的U251；胃肿瘤的MKN-45和黑素瘤的Lox IMVI。
药学组合物和给予
本发明的化合物可有用地用作以治疗有效量的如这里定义的本发明化合物、和药学可接受载体或稀释剂而制备的药物组合物。
可配制本发明的喹唑啉化合物作为药学组合物，并可以适合给予的选择路线的多种形式如口服或肠胃外，通过静脉内、肌肉内、局部或皮下给予到需要治疗的对象中，例如哺乳动物，如人类患者。
因此，本发明的喹唑啉化合物可系统给予，如口服，结合药学可接受的运载体(vehicle)如惰性稀释剂或可同化的食物载体，或通过吸入或吹入进行。可将其封闭在坚硬或软壳明胶胶囊中，可压缩成药片，或可直接并入到患者饮食的食物中。对于口服治疗给予，喹唑啉化合物可结合一种或多种赋形剂，并以可摄取药片、口腔片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、干胶片(wafer)等的形式使用。喹唑啉化合物可结合精细惰性粉末载体并被对象吸入或吹入。该组合物和制剂应包含至少0.1％喹唑啉化合物。当然，可改变组合物和制剂的百分比，并通常在给定单位剂量形式重量的约2％-约60％。喹唑啉化合物在该治疗有用组合物中的量使得可得到有效的剂量水平。
所述药片、锭剂、丸剂、胶囊等也可包含如下：粘合剂如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴特，或可加入香味剂如薄荷、鹿蹄草油或樱桃香料。当单位剂量形式是胶囊时，除上面类型的材料外，其可包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。可存在多种其他材料作为涂层或用来改进固体单位剂量形式的物理形式。例如，可用凝胶、蜡、虫胶或糖等涂覆药片、丸剂或胶囊。糖浆或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和香料如樱桃或橙子香料。当然，用于制备任何单位剂量形式的任何材料应是药学可接受的并在使用量上基本上无毒。此外，可将喹唑啉化合物并入到持久释放制剂和装置中。
喹唑啉化合物也可通过输注或注射进行静脉给予或腹膜内给予。喹唑啉化合物的溶液可在水中制备，任选与无毒表面活性剂混合。也可在甘油、液体聚乙二醇、乙酸甘油酯及其混合物和在油中制备分散体。在储藏和使用的常规条件下，这些制剂可包含防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射或输注的药学剂量形式可包括无菌水溶液或分散体或无菌粉末，所述无菌水溶液或分散体或无菌粉末包含任选封装在脂质体中的适合于可无菌注射或输注的溶液或分散体的临时制备的喹唑啉化合物。在所有情况中，最终剂量形式应为无毒的，并在制备和储藏条件下是流体和稳定的。液体载体或运载体可为溶剂或例如包含水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适混合物的液体分散介质。例如，通过形成脂质体、通过在分散情况下保持所需的粒径或通过使用表面活性剂可保持合适流动性。通过多种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯(parabens)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒(thimerosal)等可导致阻止微生物的作用。在许多情况中，其优选包括等渗剂如糖、缓冲剂或氯化钠。通过在组合物中使用延长吸收剂如单硬脂酸铝和明胶可引起可注射组合物的延长吸收。
通过将喹唑啉化合物以所需量与如果所需的上面列举的多种其他组分并入到合适溶剂中，随后过滤杀菌制得无毒的可注射溶液。在制备无毒可注射溶液的无毒粉末情况中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥工艺，其产生了活性组分加上在先前无毒过滤溶液中存在的任何其他所希望的组分的粉末。
对于局部给予，可以纯形式给予喹唑啉化合物。然而，通常希望将其以组合物或制剂与可为固体或液体的皮肤病学可接受载体一起给予到皮肤。
有用的固体载体包括细碎固体如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。其他固体载体包括无毒聚合物纳米颗粒或微颗粒。有用的液体载体包括水、醇类或二醇类或水醇/二醇混合物，其中喹唑啉化合物可任选在无毒表面活性剂的补助下在有效水平上溶解或分散。对于设定用途，也可加入佐剂如芳香剂和其他抗微生物剂以使性能最优化。所得液体组合物可从吸收垫料进行施加，用来浸渍绷带和其他敷料，或者使用泵型或气溶胶喷雾器将其喷涂到受影响区域上。
对于直接施加到使用者的皮肤上，可与液体载体一起使用增稠剂如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料以形成可铺展糊剂、凝胶、软膏、肥皂等。
可用来将喹唑啉化合物传送到皮肤上的有用皮肤病学组合物的实例对本领域技术人员是已知的；例如，见Jacquet等。(U.S.专利No.4,608,392)，Geria(U.S.专利No.4,992,478)，Smith等(U.S.专利No.4,559,157)和Wortzman(U.S.专利No.4,820,508)。
可通过在动物模型(model)的体外活性和在体内活性上进行比较来确定式I化合物的有用剂量。将小鼠和其他动物的有效剂量外推到人类的方法对本领域技术人员是已知的；例如见U.S.专利No.4,938,949。
通常地，喹唑啉化合物在液体组合物如洗液中的浓度为约0.1-25重量％，或为约0.5-10重量％。在半固体或固体组合物如凝胶或粉末中的浓度可为约0.1-5重量％，或为约0.5-2.5重量％。
用于治疗所需的喹唑啉化合物的量不但随所选特定盐，而且随给药途径、所治疗状态的性质和患者的年龄与状态进行变化，并由值班医师或临床医师的判断最后决定。
本发明试剂的有效剂量和给药路线是常规的。试剂的准确量(有效剂量)可随着对象与对象而改变，取决于例如对象的种类、年龄、体重和常规或临床状态、所治疗的任何紊乱的严重程度或机理、所用特定试剂或运载体、给药方法和安排等。可通过本领域熟练技术人员已知的常规方法，经验确定药学有效剂量。例如，见The Pharmacological Basis of erapeutics，Goodman和Gilman，eds，Macmillan Publishing Co.，纽约。例如，可在细胞培养试验或在合适动物模型中初始估计有效剂量。也可使用动物模型来确定合适的浓度范围和给药路线。然后可使用该信息来确定在人类中的有效剂量和给药路线。也可对于可比较治疗剂通过类推剂量来选择治疗剂量。
可通过值班医师考虑特定情况(如对象、疾病、所涉及疾病状况以及治疗是否是预防性的)来选择给药的特定方式和剂量制度(regimen)。治疗可包括几天到几月，甚至几年时期内的化合物的每日或数日剂量。
通常地，然而，合适剂量可在约0.5-约100mg/kg，例如为体重每日的约10-约75mg/kg，如每天3-约50mg/kg接受者体重、6-90mg/kg/天，或在15-60mg/kg/天。例如，合适剂量可为0.5、5、10、25、50、100、250或500mg/kg体重每天。
喹唑啉化合物通常以单位剂量形式进行给药；例如，每单位剂量形式包含5-1000mg、10-750mg，或50-500mg的活性组分。
喹唑啉化合物可给药达到约0.5-约75μM、约1-50μM或约2-约30μM的最大血浆浓度。示例性所希望的血浆浓度包括至少或不超过0.25、0.5、1、5、10、25、50、75、100或200μM。例如，这可通过任选在盐水中的喹唑啉化合物的0.05-5％溶液静脉内注射，或包含约1-100mg喹唑啉化合物的大丸剂的口服给药来达到。可通过连续输注来保持所希望的血液水平以提供约0.01-5.0mg/kg/hr，例如至少或不超过0.005、0.01、0.1、2.5、5.0或10.0mg/kg/hr。或者，可通过包含约0.4-15mg/kg，例如至少或不超过0.25、0.5、1.0、5.0、10.0、15.0或25.0mg/kg的喹唑啉化合物的间歇输注得到该水平。
喹唑啉化合物可方便地以单一剂量或作为合适间隔给药的分割剂量，例如作为2、3、4或更多亚-剂量每天而存在。可将亚-剂量本身进一步分割成例如多个离散的宽松隔开的给药；例如从吸药器的多个吸入或通过施加数滴到眼睛中。
将喹唑啉瞄准(targeting)细胞
在示例性实施方式中，将喹唑啉化合物瞄准所希望治疗的细胞，例如瞄准人类癌细胞。通过将化合物结合到特别连接了所希望细胞的目标部分而将化合物瞄准所希望细胞，由此可对结合分子进行定向给药(directingadministration)。有用的目标部分是特别连接了细胞抗原的配体或细胞表面配体，例如针对B细胞抗原的抗体、CD19(例如B43)等。
为了形成本发明的共轭物，目标部分在喹唑啉化合物上共价键合到位点上。将经常为多肽分子的目标部分在活性位点连接本发明化合物上，其包括NH2、SH、CHO、COOH等。使用特定连接剂以连接化合物。根据附着目标部分的活性位点来选择连接剂。
选择用于将目标部分附着到本发明化合物上的合适连接剂和活性位点的方法是已知的，并例如描述在Hermanson等，Bioconjugate Techniques，Academic Press，1996；Hermanson等，Immobilized Affinity Ligand Techniques，Academic Press，1992；和Pierce Catalog and Handbook，1996，pp.T155-T201。
实施例
参考下面实施例将进一步阐明本发明，其用来举例说明一些优选实施方式，以及并非以任何方式限制本发明。
实施例1-6.喹唑啉衍生物的合成
所有化学品均购自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wis.，并直接使用用于合成。作为氮气下的确信密封瓶装从Aldrich获得无水溶剂如乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、氯仿和二氯甲烷并使用套管转移到反应容器中。
物理性质
熔点未校正。使用Bruker 300MHz分光计在DMSO-d6、CDCl3、乙腈-d3或丙酮-d6中记录1H NMR光谱。使用四甲基硅烷(TMS)作为在0ppm处的内标以每百万之一(ppm)记录化学位移。以赫兹给出耦合常数(J)，和缩写s、d、t、q和m分别代表单峰、双重峰、三重峰、四重峰和多重峰。在预涂覆硅胶板(Silica Gel KGF；Whitman Inc.)上进行TLC。使用硅胶(200-400目，Whitman Inc.)用于所有柱色谱分离。所有化学品是试剂纯级并购自Aldrich Chemical Company(Milwaukee，Wis.)或Sigma Chemical Company(St.Louis，Mo.)。
实施例1.N4-苯基，N6-二取代喹唑啉化合物
如路线图1中所述合成并表征N4-苯基，N6-二取代喹唑啉衍生物。结构和物理数据示于如下：
Figure A20058001178200211
R1＝a：3-氯-4-溴，b：3-溴
表1
表2
N’-(2-氰基-4-硝基-苯基)-N，N-二甲基-甲脒(化合物2)的制备-将15g 5-硝基邻氨基苯甲腈(化合物1，92mmol)加入在200ml氯仿中的25ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并在170℃下将反应混合物加热回流5小时。在室温下冷却反应混合物30分钟并在4℃下冷却1小时后，用二乙基醚洗涤固体残留物，得到19.23g化合物2(产率，96％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.48(s，1H)，8.27(s，1H)，7.38(s，1H)，3.06(s，3H)，3.17(s，3H)。
化合物3b的制备-在120℃下将10g化合物2(45.82mmol)和8.7g 3-溴苯胺(50.5mmol)在50ml乙酸中的溶液加热回流8小时。冷却反应混合物后，用二乙基醚洗涤固体残留物，得到11.8g化合物3b(产率，75％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.67(s，1H)，8.79(s，1H)，8.58(s，1H)，8.20(s，1H)，7.98(d，2H，J＝21Hz)，7.93(d，2H，J＝9.0Hz)。
化合物4b的制备-在120℃下将10g化合物3b、6-硝基-4-(3-溴苯基苯胺)喹唑啉(28mmol)、30ml乙酸和7.8g Fe(114mmol)在100ml乙醇中的溶液加热回流8小时。冷却反应混合物后，用水和乙醇洗涤固体残留物。使用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化粗固体，得到5.5g化合物4b(产率，60％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，7.78(s，1H)，7.32(m，4H)，7.21(m，4H)，5.52(s，2H)。
化合物5b(RX-1010)的制备-在二氯甲烷中混合化合物4a、1.2当量的2，5-二甲氧基苯甲醛和1.2当量的三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物在室温下搅拌8小时。减压除去溶剂并用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化粗固体，得到化合物5b。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60(s，1H)，8.01(s，1H)，7.74(t，2H，J＝8.0Hz)，7.21(m，5H)，6.82(m，4H)，4.42(s，2H)，3.88(s，3H)，3.75(s，3H)。
化合物RX-1025的制备-化合物4b与3，5-二甲氧基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1025。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.39(s，1H)，8.18(s，1H)，7.90(s，1H)，7.54(d，1H，J＝9.0Hz)，7.36(m，4H)，6.64(s，2H)，6.38(s，1H)，5.7(s，1H)，4.37(s，2H)，3.71(s，6H)。
化合物RX-1057的制备-化合物4a与1-萘甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1057。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H)，7.86(m，3H)，7.54(m，7H)，7.07(t，1H，J＝7.0Hz)，6.94(m，2H)，4.68(s，2H)。
化合物RX-1058的制备-化合物4a与4-异丙基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1058。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.42(s，1H)，8.36(s，1H)，8.14(d，1H，J＝3.0Hz)，7.85(t，1H，J＝6.0Hz)，7.53(d，1H，J＝9.0Hz)，7.39(m，7H)，6.69(s，1H)，4.38(s，2H)，2.92(t，1H，J＝6.0Hz)，1.18(d，6H，J＝9.0Hz)。
化合物RX-1059的制备-化合物4a与2，4-二甲氧基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1050。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.45(s，1H)，8.36(s，1H)，8.14(d，1H，J＝9.0Hz)，7.81(d，1H，J＝6.0Hz)，7.54(d，1H，J＝9.0Hz)，7.43(m，2H)，7.27(s，1H)，6.96(t，2H，J＝9.0Hz)，6.83(t，1H，J＝8.0Hz)，6.51(s，1H)，4.36(s，2H)，3.79(s，3H)，3.65(s，3H)。
化合物RX-1066的制备-化合物4a与4-丙氧基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1066。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.54(d，1H，J＝6.0Hz)，7.87(t，1H，J＝3.0Hz)，7.68(d，1H，J＝9.0Hz)，7.45(m，1H)，7.25(d，1H，J＝9.0Hz)，7.13(m，2H)，6.89(d，1H，J＝9.0Hz)，6.75(s，1H)，4.19(s，2H)，3.91(t，2H，J＝12.0Hz)，1.81(m，2H)，1.25(m，2H)，1.05(t，3H，J＝9.0Hz)。
化合物RX-1070的制备-化合物4a与2-苄氧基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1070。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.45(s，1H)，8.36(s，1H)，8.12(d，1H，J＝6.0Hz)，7.86(s，1H)，7.36(m，11H)，7.11(d，1H，J＝9.0Hz)，6.93(s，1H)，6.54(s，1H)，5.20(s，2H)，4.47(s，2H)。
化合物RX-1071的制备-化合物4a与3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1071。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，7.86(d，1H，J＝9.0Hz)，7.72(d，1H，J＝6.0Hz)，7.35(m，10H)，6.72(s，1H)，4.38(s，2H)。
化合物RX-1074的制备-化合物4a与间甲苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1074。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.42(s，1H)，8.37(s，1H)，8.14(d，1H，J＝6.0Hz)，7.85(m，1H)，7.54(d，1H，J＝9.0Hz)，7.28(m，6H)，7.15(s，1H)，6.72(s，1H)，4.39(d，2H，J＝6.0Hz)，2.30(s，3H)。
化合物RX-1078的制备-化合物4a与2-甲氧基-1-萘甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1078。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.61(s，1H)，7.87(m，6H)，7.40(m，3H)，7.10(d，2H，J＝6.0Hz)，6.91(s，1H)，4.61(s，2H)，3.97(s，3H)。
化合物RX-1082的制备-化合物4a与3，5-二甲氧基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1082。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.41(s，1H)，8.37(s，1H)，8.16(s，1H)，7.95(m，1H)，7.37(m，4H)，6.64(t，1H，J＝7.0Hz)，6.39(s，2H)，6.25(s，1H)，4.37(d，2H，J＝12.0Hz)，3.72(s，6H)。
化合物RX-1083的制备-化合物4a与异丁醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1083。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，7.90(t，1H，J＝3.0Hz)，7.54(d，1H，J＝6.0Hz)，7.15(t，1H，J＝9.0Hz)，6.70(t，2H，J＝3.0Hz)，6.62(s，1H)，2.98(d，2H，J＝6.0Hz)，2.05(m，1H)，1.02(t，6H，J＝9.0Hz)。
化合物RX-1086的制备-化合物4a与3-甲氧基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1086。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，7.88(d，1H，J＝6.0Hz)，7.73(d，1H，J＝9.0Hz)，7.51(s，2H)，7.31(m，1H)，7.15(m，2H)，6.96(m，2H)，6.82(d，1H，J＝3.0Hz)，6.70(s，1H)，4.37(s，2H)，3.80(s，3H)。
化合物RX-1089的制备-化合物4a与3-(4-氯苯氧基)苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1089。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)，7.99(s，1H)，7.86(t，1H，J＝6.0Hz)，7.66(m，2H)，7.26(m，3H)，7.12(m，3H)，7.07(s，1H)，6.90(m，3H)，4.33(s，2H)。
化合物RX-1090的制备-化合物4a与3-吡啶甲醛(3-pyridinecarboxaldehyde)如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1090。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.42(s，1H)，8.36(s，1H)，8.15(d，1H，J＝3.0Hz)，7.83(t，1H，J＝3.0Hz)，7.52(d，1H，J＝6.0Hz)，7.44(t，2H，J＝9.0Hz)，7.27(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14(s，1H)，6.23(m，1H)，4.11(m，2H)。
化合物RX-1092的制备-化合物4a与2，6-二甲氧基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1092。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.46(s，1H)，8.37(s，1H)，8.21(d，1H，J＝6.0Hz)，7.91(m，1H)，7.48(m，2H)，7.31(m，3H)，6.72(d，2H，J＝6.0Hz)，4.28(s，2H)，3.85(s，6H)。
化合物RX-1093的制备-化合物4a与4-苄氧基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1093。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.41(s，1H)，8.36(s，1H)，8.16(t，1H，J＝6.0Hz)，7.92(t，1H，J＝6.0Hz)，7.55(d，2H，J＝9.0Hz)，7.34(m，10H)，7.00(d，2H，J＝6.0Hz)，6.66(s，1H)，5.08(s，2H)，4.35(s，2H)。
化合物RX-1096的制备-化合物4a与3-苄氧基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1096。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，7.88(d，1H，J＝6.0Hz)，7.71(d，1H，J＝9.0Hz)，7.35(m，9H)，6.98(m，2H)，6.66(m，3H)，6.65(s，1H)，5.05(s，2H)，3.33(s，2H)。
化合物RX-1098的制备-化合物4a与3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1098。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，7.93(d，1H，J＝6.0Hz)，7.71(d，1H，J＝9.0Hz)，7.61(s，1H)，7.48(d，1H，J＝6.0Hz)，7.26(m，2H)，7.15(m，2H)，7.02(d，1H，J＝6.0Hz)，6.95(m，3H)，6.85(m，3H)，6.71(s，1H)，4.58(s，1H)，4.29(s，2H)，3.78(s，3H)。
化合物RX-1099的制备-化合物4a与3-(甲基苯氧基)苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1099。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，7.84(t，1H，J＝6.0Hz)，7.68(d，1H，J＝9.0Hz)，7.44(s，1H)，7.27(d，1H，J＝6.0Hz)，7.11(m，5H)，6.99(m，4H)，6.77(s，1H)，4.22(s，2H)，2.31(s，3H)。
化合物RX-1100的制备-化合物4a与2，5-二甲基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1100。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(s，1H)，7.97(d，1H，J＝3.0Hz)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz)，7.58(m，2H)，7.28(s，1H)，7.13(m，5H)，6.73(d，1H，J＝3.0Hz)，4.26(s，2H)，2.33(s，6H)。
化合物RX-1140的制备-化合物4b与2-苄氧基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1140。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.42(s，1H)，8.38(s，1H)，8.15(s，1H)，7.86(d，1H，J＝6.0Hz)，7.56(d，1H，J＝9.0Hz)，7.48(d，2H，J＝6.0Hz)，7.32(m，9H)，7.11(d，2H，J＝9.0Hz)，6.92(t，1H，J＝6.0Hz)，6.53(s，1H)，5.20(s，2H)，4.48(d，2H，J＝6.0Hz)。
化合物RX-1141的制备-化合物4b与3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1141。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(m，2H)，7.35(m，3H)，7.13(m，5H)，7.04(s，2H)，6.94(d，1H，J＝9.0Hz)，6.74(s，1H)，4.33(s，2H)。
化合物RX-1142的制备-化合物4b与邻甲苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1142。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49(s，1H)，8.01(s，1H)，7.64(m，2H)，7.31(m，1H)，7.23(m，5H)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，6.77(s，1H)，4.27(s，2H)，2.38(s，3H)。
化合物RX-1143的制备-化合物4b与3-甲基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1143。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.37(s，1H)，8.37(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90(d，1H，J＝6.0Hz)，7.54(d，1H，J＝9.0Hz)，7.29(m，7H)，7.06(s，1H)，6.69(t，1H，J＝6.0Hz)，4.39(d，2H，J＝6.0Hz)，2.28(s，3H)。
化合物RX-1144的制备-化合物4b与4-联苯基-甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1144。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.40(s，1H)，8.38(s，1H)，8.17(s，1H)，7.89(d，1H，J＝6.0Hz)，7.66(m，4H)，7.56(m，3H)，7.36(m，6H)，7.24(s，1H)，6.81(t，1H，J＝6.0Hz)，4.50(d，2H，J＝9.0Hz)。
化合物RX-1145的制备-化合物4b与1，4-苯并二烷-6-甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1145。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(s，1H)，7.96(s，1H)，7.83(s，1H)，7.65(m，2H)，7.15(m，3H)，6.80(m，4H)，4.46(s，1H)，4.22(s，4H)，4.11(s，2H)。
化合物RX-1146的制备-化合物4b与3-(4-氯苯氧基)苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1146。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.35(s，1H)，8.39(s，1H)，8.14(s，1H)，7.86(d，1H，J＝6.0Hz)，7.56(d，1H，J＝6.0Hz)，7.32(m，8H)，7.13(s，1H)，6.94(m，3H)，6.83(t，1H，J＝7.0Hz)，4.46(d，2H，J＝6.0Hz)。
化合物RX-1147的制备-化合物4b与2-硝基苯甲醛如上制备化合物5b所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1147。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.35(s，1H)，8.35(s，1H)，8.09(m，2H)，7.67(m，3H)，7.56(m，2H)，7.37(m，2H)，7.14(s，1H)，6.89(t，1H，J＝6.0Hz)，4.80(d，2H，J＝6.0Hz)。
实施例2.4-取代的氨基喹唑啉化合物
路线2
Figure A20058001178200291
R：a＝6-NO2、b＝6-H、c＝6-Br、d＝7-F、e＝5-Me、f＝6-I
表3
Figure A20058001178200292
表4
Figure A20058001178200293
表5
表6
Figure A20058001178200302
表7
Figure A20058001178200303
表8
Figure A20058001178200311
化合物7a的制备-将18.2g化合物6a(100mmol)在76.5g(64mmol)甲酰胺中的溶液在120～125℃下加热回流4小时。减压除去溶剂并将粗固体在乙醇中重结晶，得到12.7g化合物7a(产率：87％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.13(m，2H)，7.84(m，1H)，7.68(m，1H)，7.55(m，1H)。
化合物8a的制备-在0℃搅拌下将7.3g化合物7a(50mmol)滴加到230ml亚硫酰氯(2mol)中。向混合物中加入2～3滴N，N-二甲基甲酰胺，并在回流下加热3～4小时。减压除去亚硫酰氯并用碳酸钠洗涤所得残留物。产物用乙酸乙酯萃取，有机层用MgSO4干燥并减压浓缩。使用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化粗产物，得到6.47g化合物8a(产率，79％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.03(s，1H)，8.18(m，1H)，7.99(m，1H)，7.89(m，1H)，7.70(m，1H)。
化合物RX-1122的制备-将30mg化合物8a(0.18mmol)和1.2当量的2，4，6-三甲基苯胺在乙腈中的溶液加热回流8小时。减压除去有机溶剂，并用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化粗固体，得到化合物RX-1122。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.08(s，1H)，8.74(s，1H)，8.56(d，1H，J＝9.0Hz)，8.00(d，1H，J＝3.0Hz)，7.71(s，1H)，7.03(s，2H)，2.35(s，3H)，2.23(s，6H)。
化合物RX-1123的制备-化合物8a与α-甲基苄胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1123。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.76(s，1H)，8.52(d，1H，J＝6.0Hz)，7.94(d，1H，J＝9.0Hz)，7.42(m，5H)，6.26(d，1H，J＝9.0Hz)，5.69(t，1H，J＝9.0Hz)，1.76(d，3H，J＝6.0Hz)。
化合物RX-1137的制备-化合物8a与3-氟苯乙胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1137。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.63(s，1H)，8.53(d，1H，J＝9.0Hz)，7.96(d，1H，J＝9.0Hz)，7.33(m，1H)，7.02(m，3H)，6.11(s，1H)，4.02(q，2H，J＝15.0Hz，J＝6.0Hz)。
化合物RX-1160的制备-化合物8b与α-甲基苄胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1160。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.24Hz)，7.75(m，2H)，7.50-7.31(m，6H)，5.92(d，1H，J＝6.08Hz)，5.66(t，1H，J＝6.90Hz)，1.72(m，3H)。
化合物RX-1169的制备-化合物8b与苯乙胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1169。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.87(d，1H，J＝6.0Hz)，7.75(t，1H，J＝3.0Hz)，7.54(t，1H，J＝6.0Hz)，7.35(m，5H)，5.78(s，1H)，3.97(t，2H，J＝9.0Hz)，3.06(t，2H，J＝9.0Hz)。
化合物RX-0183的制备-化合物8b与4-苯基丁胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-0183。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.68(s，1H)，7.82(d，1H，J＝9.0Hz)，7.70(t，1H，J＝7.0Hz)，7.39(t，1H，J＝6.0Hz)，7.27(d，1H，J＝6.0Hz)，7.21(m，5H)，6.21(s，1H)，3.72(d，2H，J＝3.0Hz)，2.77(t，2H，J＝9.0Hz)，2.08(t，2H，J＝8.0Hz)。
化合物RX-1195的制备-化合物8b与3-氟苯乙胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1195。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.84(d，1H，J＝9.0Hz)，7.74(t，1H，J＝7.0Hz)，7.61(d，1H，J＝6.0Hz)，7.44(t，1H，J＝3.0Hz)，7.28(t，1H，J＝9.0Hz)，7.02(m，3H)，5.95(s，1H)，3.96(t，2H，J＝9.0Hz)，3.05(t，2H，J＝9.0Hz)。
化合物RX-1230的制备-化合物8c与1-萘甲胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1230。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.79(s，1H)，8.06(t，1H，J＝9.0Hz)，7.93(m，2H)，7.77(m，3H)，7.54(m，4H)，5.88(s，1H)，5.28(s，2H)。
化合物RX-1236的制备-化合物8c与α-甲基苄胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1236。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H，J＝9.0Hz)，7.70(d，1H，J＝9.0Hz)，7.37(m，5H)，6.09(d，1H，J＝9.0Hz)，5.64(t，1H，J＝6.0Hz)，1.70(s，3H)。
化合物RX-1242的制备-化合物8c与3-氟苯乙胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1242。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.79(m，2H)，7.70(d，1H，J＝9.0Hz)，7.28(t，1H，J＝8.0Hz)，6.96(m，3H)，5.94(s，1H)，3.92(m，2H)，3.05(t，2H，J＝6.0Hz)。
化合物RX-1243的制备-化合物8c与苯乙胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1243。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.75(m，3H)，7.36(m，2H)，7.28(m，2H)，5.86(s，1H)，3.93(t，2H，J＝6.0Hz)，3.05(t，2H，J＝6.0Hz)。
化合物RX-1251的制备-化合物8c与4-苯基丁胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1251。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.67(s，1H)，7.87(d，1H，J＝15.5Hz)，7.79(m，2H)，7.30(m，2H)，7.20(m，3H)，5.93(s，1H)，3.68(t，2H，J＝9.0Hz)，2.69(t，2H，J＝9.0Hz)，1.77(m，4H)。
化合物RX-1260的制备-化合物8c与2-(三氟甲基)苄胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1260。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H)，7.96(s，1H)，7.79(t，1H，J＝6.0Hz)，7.63(m，3H)，7.52(t，1H，J＝6.0Hz)，7.39(t，1H，J＝6.0Hz)，6.51(s，1H)，5.07(d，1H，J＝3.0Hz)。
化合物RX-1277的制备-化合物8c与4-氟苯胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1277。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(d，1H，J＝9.0Hz)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，7.68(m，2H)，7.56(s，1H)，7.13(t，1H，J＝6.0Hz)。
化合物RX-1279的制备-化合物8c与4-氯-2-氟苯胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1279。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.80(s，1H)，8.48(t，1H，J＝6.0Hz)，8.07(s，1H)，7.89(d，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，7.68(s，1H)，7.22(m，2H)。
化合物RX-1294的制备-化合物8d与4-氟苯乙胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1294。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H)，7.65(t，1H，J＝3.0Hz)，7.45(t，1H，J＝6.0Hz)，7.28(d，1H，J＝6.0Hz)，7.20(t，1H，J＝5.0Hz)，6.97(m，3H)，6.07(s，1H)，3.94(m，2H)，3.04(t，2H，J＝9.0Hz)。
化合物RX-1297的制备-化合物8d与苯乙胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1297。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H)，7.60(t，1H，J＝6.0Hz)，7.42(t，1H，J＝6.0Hz)，7.32(m，2H)，7.28(m，3H)，7.16(t，1H，J＝6.0Hz)，6.02(s，1H)，3.92(m，2H)，3.04(t，2H，J＝9.0Hz)。
化合物RX-1541的制备-化合物8e与4-氟苯乙胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1541。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.66(t，1H，J＝6.0Hz)，7.52(t，1H，J＝6.0Hz)，7.30(t，1H，J＝6.0Hz)，7.15(d，1H，J＝9.0Hz)，7.01(m，3H)，6.02(s，1H)，3.06(t，2H，J＝9.0Hz)，2.61(s，3H)。
化合物RX-1567的制备-化合物8e与α-甲基苄胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1567。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(s，1H)，7.68(d，1H，J＝6.0Hz)，7.55(t，1H，J＝6.0Hz)，7.36(m，4H)，7.21(t，1H，J＝6.0Hz)，7.19(t，1H，J＝7.0Hz)，6.31(s，1H)，5.60(t，1H，J＝7.0Hz)，2.90(s，3H)，1.68(d，3H，J＝9.0Hz)。
化合物RX-1573的制备-化合物8e与4-苯基丁胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1573。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，7.71(d，1H，J＝9.0Hz)，7.55(t，1H，J＝6.0Hz)，7.30(t，1H，J＝6.0Hz)，7.18(m，5H)，6.10(s，1H)，3.66(d，2H，J＝6.0Hz)，2.84(s，3H)，2.70(d，2H，J＝6.0Hz)，1.78(m，4H)。
化合物RX-1656的制备-化合物8f与3-(三氟甲基)苄胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1656。1H-NMR(300MHz，d6-丙酮)：δ8.61(d，1H，J＝6.0Hz)，8.55(s，1H)，8.30(s，1H)，8.05(t，1H，J＝8.0Hz)，7.77(m，2H)，7.56(m，3H)，5.00(d，2H，J＝3.0Hz)。
化合物RX-1659的制备-化合物8f与环己胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1659。1H-NMR(300MHz，d6-丙酮)：δ8.55(d，1H，J＝3.0Hz)，8.51(s，1H)，8.00(m，1H)，7.50(d，1H，J＝9.0Hz)，7.38(d，1H，0.02)，4.28(t，1H，J＝8.0Hz)，2.07(m，4H)，1.80(m，3H)，1.39(m，3H)。
化合物RX-1664的制备-化合物8f与2-氯苯胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1664。1H-NMR(300MHz，d6-丙酮)：δ7.41(d，1H，J＝6.0Hz)，7.20(s，1H)，6.82(t，1H，J＝6.0Hz)，6.24(d，1H，J＝6.0Hz)，6.13(m，2H)，6.00(m，2H)。
化合物RX-1668的制备-化合物8f与3-苯乙胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1668。1H-NMR(300MHz，d6-丙酮)：δ8.53(d，1H，J＝12.0Hz)，8.48(s，1H)，8.00(t，1H，J＝7.0Hz)，7.85(s，1H)，7.50(d，1H，J＝9.0Hz)，7.30(m，1H)，7.09(m，2H)，6.93(m，1H)，3.90(m，2H)，3.00(m，2H)。
化合物RX-1670的制备-化合物8f与4-苯丁胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1670。1H-NMR(300MHz，d6-丙酮)：δ8.51(s，2H)，8.01(t，1H，J＝6.0Hz)，7.67(s，1H)，7.50(d，1H，J＝9.0Hz)，7.20(m，5H)，3.68(m，2H)，2.66(t，2H，J＝6.0Hz)，1.74(m，4H)。
化合物RX-1674的制备-化合物8f与1-萘甲胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1674。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.77(s，1H)，8.00(d，1H，J＝6.0Hz)，7.94(m，4H)，7.53(m，5H)，5.84(s，1H)，5.37(d，2H，J＝3.0Hz)。
化合物RX-1675的制备-化合物8f与苯乙胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1675。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.61(s，1H)，7.94(m，2H)，7.55(t，1H，J＝6.0Hz)，7.32(m，5H)，5.93(s，1H)，3.90(m，2H)，3.03(t，2H，J＝9.0Hz)。
化合物RX-1679的制备-化合物8f与α-甲基苄胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1679。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.65(d，1H，J＝3.0Hz)，8.08(s，1H)，7.92(d，1H，J＝9.0Hz)，7.53(m，1H)，7.38(m，5H)，6.00(d，1H，J＝6.0Hz)，5.61(t，1H，J＝9.0Hz)，1.67(m，3H)。
化合物RX-1682的制备-化合物8f与2-(三氟甲基)苄胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1682。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，8.07(s，1H)，7.97(t，1H，J＝6.0Hz)，7.58(m，5H)，6.16(s，1H)，5.08(t，2H，J＝9.0Hz)。
化合物RX-1701的制备-化合物8f与4-氯-2-氟苯胺如上制备化合物RX-1122所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1701。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.35(s，1H)，8.95(s，1H)，8.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.80(d，1H，J＝9.0Hz)，7.69(d，1H，J＝12.0Hz)，7.59(t，1H，J＝9.0Hz)，7.45(d，1H，J＝9.0Hz)。
实施例3.6，7-二甲氧基-4-取代的氨基喹唑啉化合物
路线3
表9
化合物11的制备-将9.85g化合物10(5mmol)和6.8g甲脒盐酸盐(85mmol)的溶液在210℃下加热回流15分钟。冷却到80℃后，将溶液用饱和氢氧化钠碱化并用正己烷和水洗涤，得到6.59g化合物11(产率：64％)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.98(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，1H)，3.89(d，6H)。
化合物12的制备-在0℃搅拌下将2.06g化合物11(10mmol)滴加到47ml亚硫酰氯(0.4mol)中。向混合物中加入2～3滴N，N-二甲基甲酰胺并加热回流3-4小时。减压除去亚硫酰氯并用碳酸钠洗涤所得残留物。产物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用MgSO4干燥并减压浓缩。使用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化粗产物，得到0.58g化合物12(产率，26％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.88(s，1H)，7.46(s，1H)，7.40(s，1H)，4.01(d，6H)。
化合物RX-1707的制备-将30mg化合物12(0.13mmol)和1.2当量的α-甲基苄胺在乙腈中的溶液加热回流8小时。减压除去有机溶剂并用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化粗固体，得到化合物RX-1707。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(s，1H)，7.47(d，2H，J＝6.0Hz)，7.36(m，3H)，7.20(s，1H)，6.86(s，1H)，5.65(s，1H)，5.55(s，1H)，3.99(s，6H)，1.70(m，3H)。
化合物RX-1715的制备-化合物12与4-苯基丁胺如上制备化合物RX-1707所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1715。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(s，1H)，7.27(t，2H，J＝9.0Hz)，7.20(m，4H)，6.94(s，1H)，5.82(s，1H)，3.93(s，6H)，3.67(d，2H，J＝6.0Hz)，2.67(m，2H0，1.75(m，4H)。
化合物RX-1728的制备-化合物12与3-氟苯乙胺如上制备化合物RX-1707所述反应，随后在SiO2上色谱分离，得到化合物RX-1728。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(s，1H)，7.28(t，1H，J＝6.0Hz)，7.17(s，1H)，6.99(d，1H，J＝9.0Hz)，6.92(m，3H)，6.04(s，1H)，3.90(m，8H)，3.03(t，2H，J＝12.0Hz)。
实施例4.6，7-二乙氧基-4-取代的氨基喹唑啉化合物
路线4
表10
Figure A20058001178200391
化合物15的制备-在0℃搅拌下，向在90ml无水四氢呋喃中30g 3，4-二羟基苯甲酸(0.19mol)中加入225ml 4.0M氢氧化钠，然后在0℃搅拌下滴加入32.7ml乙基碘(0.409mol)。将混合物在室温下搅拌5分钟并加热到100℃，直到TLC不再检测到起始原料。冷却和用正己烷洗涤后，用1N-HCl将溶液酸化到pH 2，并用乙酸乙酯洗涤，得到37g化合物15(产率，90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(s，1H)，6.82(s，1H)，6.71(s，1H)，4.13(m，4H)，1.46(m，6H)。
化合物16的制备-在-25℃搅拌下向11.4ml氯化锡(IV)(0.097mol)和0.1ml发烟硝酸(0.155mol)在100ml二氯甲烷中的混合物中滴加在100ml二氯甲烷中的17g化合物15(0.08mol)。5分钟后，加入200ml水并用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取产物。有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到化合物16(16.4g，85％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(s，1H)，6.82(s，1H)，4.13(m，4H)，1.46(m，6H)。
化合物17的制备-将化合物16(8g，0.033mol)在甲醇(30ml)中的溶液用5％Pd/C氢化并通过Celite过滤。减压除去溶剂，并用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化粗残留物，得到化合物17(5.0g，67％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(s，1H)，7.12(s，2H)，6.14(s，1H)，4.13(m，4H)，1.46(m，6H)。
化合物18的制备-在210℃下，将化合物17(5g，0.22mol)和甲脒盐酸盐(500mg，0.356mol)的溶液加热回流15分钟。冷却到80℃后，溶液用0.33M氢氧化钠(5ml)进行碱化并用正己烷和水洗涤，得到化合物18(4.2g，81％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.27(s，1H)，7.42(s，1H)，7.09(s，1H)，4.19(m，4H)，1.38(m，6H)。
化合物19的制备-在0℃搅拌下，向4.2g化合物18(18mmol)中滴加52ml亚硫酰氯(0.72mol)。减压除去亚硫酰氯并用碳酸钠洗涤所得残留物。产物用乙酸乙酯萃取，和有机层用MgSO4干燥并减压浓缩。用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化粗产物，得到1.5g化合物19(产率，33％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.27(s，1H)，7.42(s，1H)，7.09(s，1H)，4.19(m，4H)，1.38(m，6H)。
化合物RX-1758的制备-在110℃下将化合物19和1.2当量的α-甲基苄胺在乙腈中的溶液加热回流8小时。减压蒸去溶剂，并用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化粗残留物，得到化合物RX-1758。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.51(s，1H)，7.78(s，1H)，7.36(m，5H)，6.89(s，1H)，5.66(m，1H)，4.18(m，4H)，1.53(m，6H)，0.85(m，3H)。
化合物RX-1763的制备-化合物19与3-(三氟甲基)苄胺如上制备化合物RX-1758所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1763。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.50(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62(m，5H)，7.07(s，1H)，4.82(d，2H，J＝3.0Hz)，4.13(m，4H)，1.35(m，6H)。
化合物RX-1766的制备-化合物19与苯乙胺如上制备化合物RX-1758所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1766。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.71(s，1H)，7.43(m，5H)，7.32(s，1H)，6.89(s，1H)，4.37(m，2H)，4.22(m，2H)，4.07(m，2H)，3.18(t，2H，J＝12.0Hz)，1.65(m，6H)。
化合物RX-1767的制备-化合物19与4-苯基丁胺如上制备化合物RX-1758所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1767。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.42(m，6H)，7.00(s，1H)，5.55(s，1H)，4.36(m，4H)，3.82(d，2H，J＝6.0Hz)，2.86(d，2H，J＝0.02Hz)，1.87(m，4H)，1.68(m，6H)。
化合物RX-1777的制备-化合物19与3，5-二甲氧基苄胺如上制备化合物RX-1758所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1777。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，7.28(s，1H)，7.19(s，1H)，6.92(s，1H)，6.56(d，1H，J＝3.0Hz)，6.41(s，1H)，4.79(d，2H，J＝6.0Hz)，4.22(m，4H)，3.78(s，6H)，1.52(m，6H)。
化合物RX-1779的制备-化合物19与2-氟苄胺如上制备化合物RX-1758所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1779。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，7.48(t，1H，J＝8.0Hz)，7.15(m，4H)，6.92(s，1H)，5.87(s，1H)，4.93(d，2H，J＝6.0Hz)，4.18(m，4H)，1.53(m，6H)。
化合物RX-1792的制备-化合物19与2-氯-6-氟苄胺如上制备化合物RX-1758所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1792。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(s，1H)，7.19(m，3H)，6.96(m，2H)，5.91(s，1H)，5.01(m，2H)，4.19(t，2H，J＝8.0Hz)，4.05(t，2H，J＝9.0Hz)，1.50(m，6H)。
化合物RX-1798的制备-化合物19与2-氯苄胺如上制备化合物RX-1758所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1798。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.28(s，1H)，7.69(s，1H)，7.45(s，1H)，7.28(d，2H，J＝3.0Hz)，7.09(s，1H)，4.81(d，2H，J＝3.0Hz)，4.16(m，4H)，1.37(m，6H)。
化合物RX-1799的制备-化合物19与4-氯苄胺如上制备化合物RX-1758所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1799。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，7.30(m，4H)，7.18(s，1H)，6.96(s，1H)，6.05(s，1H)，4.84(d，2H，J＝3.0Hz)，4.15(m，4H)，1.53(m，6H)。
实施例5.3H-咪唑[4，5-g]喹唑啉化合物
路线5
Figure A20058001178200421
表11
化合物22的制备-在0℃搅拌下，将化合物21(10g，62mmol)加入到浓硫酸(50ml)和发烟硝酸(50ml)的冷却溶液中，并将混合物在室温下搅拌，随后在冷却和倾倒进冰水中之前，加热回流1小时。收集沉淀物，得到化合物22(8.47g，66％)。
化合物23的制备-将化合物22(5g，0.024mol)在干燥甲醇(80ml)中的溶液用5％Pd/C氢化，通过Celite过滤并用N，N-二甲基甲酰胺洗涤。减压蒸去溶剂，得到化合物23(3.4g，82％)。
化合物24的制备-将化合物23(4g，22.5mmol)和甲酰胺(1.8mg，38.3mmol)的溶液在120～125℃下加热回流2小时。冷却后产物用乙醇进行重结晶，得到化合物24(3.6g，87％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.78(s，1H)，8.52(s，1H)，8.34(s，1H)，7.98(s，1H)。
化合物25的制备-将在吡啶(80ml)中的化合物24(1.7g，9.1mmol)和五硫化磷(4.04g，18.2mmol)的混合物加热回流16小时并减压除去吡啶。残留物用沸水处理，将黄色沉淀物过滤收集并溶解在0.1M NaOH溶液中。过滤除去不溶物后，溶液用NH4Cl中和并减压蒸发溶剂，得到化合物25(1.0g，59％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.87(s，1H)，8.61(s，1H)，8.09(s，1H)，7.81(m，1H)。
化合物26的制备-在0℃下向在50％MeOH/水(50ml)中的化合物25(1克，4.93mmol)和1N NaOH(6.9ml)的溶液中滴加MeI(0.73g，5.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌0.5～1小时。溶液用1N盐酸中和并减压除去溶剂。粗残留物用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化，得到化合物26(0.32g，39％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.86(s，1H)，8.61(s，1H)，8.41(s，1H)，8.10(s，1H)，2.77(s，3H)。
化合物RX-1805的制备-将化合物26(30mg，0.14mmol)、1.5当量的4-丁基苯胺和1.5当量的4-丁基苯胺·HCl在异丙醇(20ml)中的混合物加热回流8小时。冷却后减压除去溶剂。用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化所得残留物，得到化合物RX-1805。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.75(s，1H)，8.55(s，1H)，8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(d，2H，J＝9.0Hz)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz)，2.65(m，2H)，2.05(m，2H)，1.33(m，2H)，0.96(m，3H)。
化合物RX-1806的制备-化合物26与对异丙基苯胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1806。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.75(s，1H)，8.55(s，1H)，8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(d，2H，J＝9.0Hz)，7.00(d，2H，0.03)，2.92(m，1H)，1.21(s，6H)。
化合物RX-1807的制备-化合物26与对甲氧基苯胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1807。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.75(s，1H)，8.55(s，1H)，8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(d，2H，J＝9.0Hz)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz)，3.83(s，3H)。
化合物RX-1810的制备-化合物26与对乙基苯胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1810。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.75(s，1H)，8.55(s，1H)，8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(d，2H，J＝9.0Hz)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz)，2.70(m，2H)，1.27(m，2H)。
化合物RX-1813的制备-化合物26与3-氟苯乙基苯胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1813。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.43(m，3H)，7.88(s，1H)，7.38(t，1H，J＝6.0Hz)，7.07(m，2H)，6.89(t，1H，J＝7.0Hz)，3.89(m，2H)，3.07(m，2H)。
化合物RX-1815的制备-化合物26与苯胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1815。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.76(s，1H)，8.53(s，1H)，8.45(s，1H)，7.96(s，1H)，7.75(d，2H，J＝6.0Hz)，7.42(t，2H，J＝8.0Hz)，7.21(t，1H，J＝6.0Hz)。
化合物RX-1818的制备-化合物26与2，4，6-三氟甲基苯胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1818。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.56(s，1H)，8.37(s，1H)，8.16(s，1H)，7.75(s，1H)，7.00(s，2H)，2.34(s，3H)，2.21(s，6H)。
化合物RX-1819的制备-化合物26与2-甲基苯胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1819。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.77(s，1H)，8.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.00(s，1H)，7.29(m，4H)，2.22(s，3H)。
化合物RX-1828的制备-化合物26与苯乙胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1828。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，8.41(d，2H，J＝3.0Hz)，7.89(s，1H)，7.27(m，5H)，3.87(m，2H)，3.08(m，2H)。
化合物RX-1834的制备-化合物26与异丙胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1834。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.56(s，1H)，8.46(s，1H)，8.37(s，1H)，7.86(s，1H)，4.60(m，1H)，1.35(s，6H)。
化合物RX-1835的制备-化合物26与4-甲基苯乙胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1835。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.47(s，1H)，8.41(s，2H)，7.89(s，1H)，7.10(m，4H)，3.85(m，2H)，3.32(m，2H)，2.29(s，3H)。
化合物RX-1840的制备-化合物26与α-甲基苄胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1840。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(s，1H)，7.88(s，1H)，7.40(m，5H)，5.87(m，1H)，1.67(m，3H)。
化合物RX-1842的制备-化合物26与4-苯基丁胺如上制备化合物RX-1805所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1842。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.45(d，2H，J＝3.0Hz)，8.37(s，1H)，7.86(s，1H)，7.19(m，5H)，3.66(m，2H)，2.67(m，2H)，1.76(m，4H)。
实施例6.1-甲基-2，3-二氢-1H-咪唑[4，5-g]喹唑啉化合物
路线6
Figure A20058001178200461
表12
化合物29的制备-在0℃搅拌下，将化合物28(50g，0.45mol)滴加到浓硫酸(180ml)和发烟硝酸(125ml)的冷却溶液中，并在冷却和倾倒到冰水上前，将混合物在室温下搅拌30分钟。收集所得沉淀物，过滤，并溶解中乙酸乙酯中。有机溶液用饱和NaCl洗涤、MgSO4干燥，并减压蒸发。用CH2Cl2/己烷重结晶固体残留物，得到化合物29(63g，70％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.35(s，1H)，2.76(s，3H)。
化合物30的制备-向溶解在浓硫酸(280ml)中的化合物29(29.5g，0.15mol)的冷却溶液中滴加溶解在水(25ml)中的CrO3(35.4g，2.4当量，0.35mol)20分钟。混合物在室温下搅拌4小时，并用乙酸乙酯萃取产物。有机层用饱和NaHCO3洗涤，MgSO4干燥并浓缩，得到化合物30(17.3g，50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59(s，1H)，7.61(s，1H)。
化合物31的制备-向溶解在乙醇(100ml)中的15g化合物30(65mmol)中加入30ml 40％的甲胺水溶液。通过过滤收集沉淀的固体并用乙醇洗涤，得到化合物31(15.7g，86％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.98(s，1H)，8.78(s，1H)，7.14(s，1H)，3.06(s，3H)。
化合物32的制备-将化合物31(15g，62mmol)在包含2滴DMF的SOCl2(100ml)的溶液加热回流2小时。减压除去过量的SOCl2，得到化合物32(15.3g，95％)。
化合物33的制备-在0℃下，向在CH2Cl2(100ml)中的15g化合物32(57.7mmol)中加入在异丙醇(1.5当量，86.6mmol)中的43ml 2M氨水中。将混合物搅拌1小时并减压除去溶剂。用EtOH/CH2Cl2重结晶固体残留物，得到化合物33(13.9g，85％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.95(s，1H)，8.81(s，1H)，8.12(s，1H)，7.83(s，1H)，7.03(s，1H)，3.10(s，3H)。
化合物34的制备-在30psi下，将化合物33(13g，54mmol)在包含甲酸(25ml)的乙醇(100ml)中的悬浮液用5％Pd/C(470mg)进行氢化并通过Celite过滤。蒸发溶剂得到化合物34(9.7g，95％)。
化合物35的制备-将化合物34(9g，50mmol)在HCOOH(100ml)中的溶液加热回流2小时。减压除去过量的HCOOH，并将残留物用1N-HCl溶解，通过Celite过滤并用浓氨水碱化。过滤收集所得固体，得到化合物35(5g，50％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.51(s，1H)，8.34(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(s，1H)，3.96(s，3H)。
化合物36的制备-将在干燥吡啶(40ml)中的化合物35(2.5g，12.5mmol)和2当量五硫化磷(5.55g，25mmol)的混合物加热回流16小时，并减压除去吡啶。残留物用沸水处理，将所得黄色沉淀物过滤收集并溶解在0.1MKOH溶液中。过滤除去不溶物后，溶液用饱和NH4Cl中和并减压蒸发溶剂，得到化合物36(1.1g，41％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.92(s，1H)，8.65(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，4.01(s，3H)。
化合物37的制备-在0℃下，向化合物36(1g，4.6mmol)和1N KOH(1.4当量，6.44ml)在50％MeOH/水(20ml)中的溶液中滴加MeI(0.7g，5.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌0.5～1小时。溶液用1N HCl中和并减压除去溶剂。粗产物用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化，得到化合物37(0.26g，25％)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.93(s，1H)，8.67(s，1H)，8.23(s，1H)，8.21(s，1H)，4.01(s，3H)，2.74(s，3H)。
化合物RX-1857的制备-将在异丙醇(20ml)中的化合物37(20mg，0.087mmol)、1.5当量2-氟苯乙胺(17μl，0.131mmol)和1.5当量2-氟苯乙胺盐酸盐(23mg，0.131mmol)的混合物加热回流8小时。冷却后减压除去溶剂。所得残留物用SiO2柱色谱(硅胶：230-400目)纯化，得到化合物RX-1857(8.4mg，30％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.42(s，2H，J＝3.0Hz)，8.27(s，1H)，7.99(s，1H)，7.08(m，2H)，6.83(m，2H)，4.01(s，3H)，3.92(m，2H)，3.14(m，2H)。
化合物RX-1860的制备-化合物37与对乙基苯胺如上制备化合物RX-1857所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1860。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.96(s，1H)，8.58(d，2H，J＝9.0Hz)，7.96(s，1H)，7.61(d，2H，J＝9.0Hz)，7.21(d，2H，J＝9.0Hz)，4.01(s，3H)，2.59(m，2H)，1.17(m，3H)。
化合物RX-1873的制备-化合物37与2，5-二氟苄胺如上制备化合物RX-1857所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1873。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.46(m，3H)，8.05(s，1H)，7.17(m，2H)，7.08(s，1H)，4.95(s，2H)，4.03(s，3H)。
化合物RX-1881的制备-化合物37与3-氟苄胺如上制备化合物RX-1857所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1881。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.39(s，2H)，8.30(s，1H)，7.98(s，1H)，7.28(m，3H)，7.06(s，1H)，4.91(s，2H)，3.99(s，3H)。
化合物RX-1892的制备-化合物37与4-苯基丁胺如上制备化合物RX-1857所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1892。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.43(s，1H)，8.38(t，2H，J＝8.0Hz)，7.99(s，1H)，7.22(m，5H)，4.00(s，3H)，3.75(m，2H)，2.92(m，2H)，2.68(m，4H)。
化合物RX-1894的制备-化合物37与3-氟苯乙胺如上制备化合物RX-1857所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1894。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.43(s，2H)，8.29(s，1H)，8.00(s，1H)，7.31(m，1H)，7.04(m，3H)，3.99(s，3H)，3.91(m，2H)，3.09(m，2H)。
化合物RX-1895的制备-化合物37与苯胺如上制备化合物RX-1857所述反应，随后在SiO2上进行色谱分离，得到化合物RX-1895。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.77(s，2H)，8.55(d，2H，J＝3.0Hz)，8.11(s，1H)，7.81(d，2H，J＝9.0Hz)，7.47(m，2H)，7.31(t，1H，J＝7.0Hz)，4.09(s，3H)。
实施例7.喹唑啉化合物的细胞生长抑制作用
癌细胞系的生长
在该研究中用来确定喹唑啉化合物效果的癌细胞系从如下来源中得到：来自American Type Culture Collection(ATCC)(Manassas，AV)的人类OVCAR-3(卵巢)、MCF-7(乳房，依赖于激素)、Hs 578T(乳房)、MDA-MB-231(乳房)、HeLa(子宫颈)、PC3(前列腺)、HepG2(肝)、A549(肺)、Caki-1(肾)、HT-29(结肠)、HCT116(结肠)和PANC-1(胰腺)；来自Riken(日本)的U251(脑)；来自DSMZ(德国)的MKN-45(胃)；来自United States National CnancerInstitute(Bethesda，MD)的UMRC2(肾)和Lox IMVI(黑素瘤)。除Hs 578T、MDA-MB-231、HCT116、UMRC2、Ckai-1和PANC-1外的所有细胞系在补充10％牛胎血清(“FBS”)、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES和100U/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素(“P/S”)的RPMI1640培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中生长。Hs 578T、MDA-MB-231、HCT116、UMRC2、Caki-1和PANC-1细胞保持在补充10％FBS、P/S、10mM HEPES和2mM L-谷氨酰胺的Dulbecco’s改性的Eagle’s培养基(“DMEM”，Invitrogen)中。所有细胞在潮湿的5％CO2中于37℃下培养。
细胞生长抑制试验
评价了取代喹唑啉衍生化合物对各种人类肿瘤细胞的生长抑制作用。也研究了化合物上特定取代基的相对关系。与作为对比的DMSO一起测试了如上制备的取代喹唑啉衍生化合物。
使用Sulforhodamine B(“SRB”)法(Skehan等，J.National Cancer Institute，82：1107-112(1990))进行各种化合物对15种人类肿瘤细胞系的生长抑制试验。简洁地，将指数生长的肿瘤细胞系以2-3×103细胞/孔的密度种植在96-孔板中，并于次日用喹唑啉化合物进行处理。每个处理使用三倍孔(triplicatewells)。在37℃下于潮湿的5％CO2环境中使用各种化合物培养细胞96小时。培养96小时后，用10％三氯乙酸(“TCA”)固定细胞，在4℃培养1小时并用自来水洗涤3次。随后将细胞用在1％乙酸中的0.4％硫氰酸盐B着色30分钟，用1％乙酸洗涤4次，并再次空气干燥。在10mM三甲醇氨基甲烷溶液中搅拌5分钟后，使用Benchmark Plus Microplate reader(Bio-RadLaboratories，Hercules，CA)在530nm处测量每孔的吸收率。
在每孔中将OD530值转化成活细胞数，将OD530值与用于每个细胞系而产生的标准OD530-与-细胞数的曲线进行比较。使用下式计算存活百分比：
％存活＝活细胞数[测试]/活细胞数[对比]×100
使用非线性回归分析计算IC50值。
使用QSAR和组合化学工艺，分析了包括示于上面表1-12中化合物的大量化合物。所分析的化合物在约1μM浓度处针对至少三种细胞系，MCF-7、HepG2和MKN-45进行筛选。选择对这些细胞系中的至少一种显示活性的化合物进行进一步筛选。列于表1-12的化合物显示用于治疗应用的基本活性。从这些化合物中，选择36个化合物作为广谱抗增殖剂进行进一步评价。
使用36个所选择喹唑啉化合物的细胞生长抑制作用(IC50，μM)示于下面表13和14中：
                                           表13
                    喹唑啉化合物对人类癌细胞系的细胞生长抑制作用(IC50，μM)
  药物   A549   HepG2   MKN-45   PANC-1   HT-29   PC3   HCT116   U251
  RX-0183RX-1058RX-1059RX-1122RX-1142RX-1160RX-1195RX-1230RX-1242RX-1243RX-1251RX-1260RX-1279RX-1541RX-1656RX-1659RX-1664RX-1668RX-1670RX-1674RX-1675RX-1682RX-1701RX-1792RX-1798   1.132.01*2.000.72*2.10*2.40*1.92*2.861.89*********0.740.91   0.250.70.952.390.451.291.182.200.90.710.902.250.750.911.211.002.170.301.510.900.601.511.161.011.93   *0.681.131.330.29******************0.250.38   0.091*2.161.420.870.760.34**1.43***0.22***1.83*****1.073.00   0.95**2.551.78*2.07******1.26*********0.531.23   ***0.881.9******************0.520.94   0.33   0.471.932.500.570.731.961.950.600.560.610.420.692.971.780.460.510.710.270.620.360.300.532.190.350.56
  RX-1805RX-1806RX-1807RX-1810RX-1815RX-1834RX-1842RX-1857RX-1860RX-1881RX-1894   *****0.66*****   1.170.342.580.770.530.182.47*1.931.290.85   *****0.10*****   ***********   *****0.24****1.70   *****1.03*****   1.811.33*2.562.230.131.93*2.240.910.90
*：＞3.0uM
                                   表14
                           喹唑啉化合物对人类癌细胞系的细胞生长抑制作用(IC50，μM)
药物 HeLa Lox IMVI OVCAR-3 MCF-7   MDA-MB-231 Hs 578T UMRC2 Caki-1
  RX-0183RX-1058RX-1059RX-1122RX-1142RX-1160RX-1195RX-1230RX-1242RX-1243RX-1251RX-1260RX-1279RX-1541   *1.59*1.300.87*********   1.62**1.102.53*2.161.620.73*0.19**2.96   2.460.891.181.010.37*2.60******2.86   0.332.47*0.630.801.551.530.520.580.560.550.74*1.26   0.130.820.730.730.141.100.461.980.882.120.34**0.47   0.0351.761.511.350.440.330.442.441.030.680.43**0.53   0.110.581.201.090.321.030.41*1.291.330.47**0.37   *1.010.831.110.45**3.042.391.651.96*2.15*
  RX-1656RX-1659RX-1664RX-1668RX-1670RX-1674RX-1675RX-1682RX-1701RX-1792RX-1798RX-1805RX-1806RX-1807RX-1810RX-1815RX-1834RX-1842RX-1857RX-1860RX-1881RX-1894   *********0.551.37*****1.06*****   *1.95**0.88****0.94******0.671.15****   *********0.320.85*****0.48**2.88**   0.360.360.680.230.430.410.240.551.360.290.532.341.19*1.751.960.111.34*2.060.681.17   ****1.06****0.420.721.98****0.530.84****   ***0.891.35*1.35**0.622.00*****0.791.05****   ***1.831.53****0.430.92*****2.241.98****   *1.71*2.93**2.61*2.851.172.952.98***2.730.65*1.571.482.342.33
*：＞3.0uM
示于表13和14中的化合物对宽范围的肿瘤细胞系显示出活性。各种化合物具有如显著小于2μM或2.5μM的IC50值确定的活性，一些具有低于1.0μM或甚至0.5μM的活性。特别地，RX-0183在三种细胞系PANC-1、Hs 578T和UMRC2中具有等于或小于约0.1μM的IC50，并在9种其他细胞系中具有显著活性。化合物RX-1142实际在所有细胞系中具有显著活性，在所测量15种细胞系的7种中具有IC50＜0.5μM，对MD-MB-231具有特别高的活性(IC50＝0.14μM)。对于RX-1675也观察到了小于1μM的活性。化合物RX-1792和RX-1834在低浓度下显示出宽活性，在几乎所有测试细胞系中具有IC50＜1μM。特别地RX-1834的IC50在4种测试细胞系中＜0.2μM。RX-1798也显示出广谱活性，在评价的15种细胞系的11种中具有IC50＜2μM，和在8种细胞系中IC50＜1μM。可从表13和14中看出，测试的其他化合物中的多种对多种细胞系显示出IC50＜1μM，在多种中IC50＜0.5μM。IC50值小于或等于2.5μM、2.0μM、1.5μM、1.0μM或0.5μM可反映显著的治疗活性。因此表13和14化合物的IC50反映出显著的治疗活性。
实施例8.体外异种移植(ex vivo Xanograft)研究
为了观察在动物模型中肿瘤生长的抑制作用，使用RX-0183进行了裸鼠的体外异种移植研究。合适的人类癌细胞系是那些已测试用来抑制癌细胞生长的那些，和特别优选的是结肠癌HCT116。对在裸鼠中皮下注射的肿瘤异种移植评价了RX-0183的抗肿瘤功效，和在RX-0183处理后测量了肿瘤体积。
在第0天，将HCT116细胞悬浮液(在0.1ml RPMI中的2×106个细胞)皮下注射到六周龄雄性无胸腺鼠(BALB/c nu/nu)的右胁腹。用HCT116细胞悬浮液注射相当数量的小鼠使得选择体积范围尽可能小的肿瘤用于处理起始日的试验。在第10天用RX-0183开始处理前，使肿瘤在尺寸上达到60-65mm3。将具有合适尺寸范围内肿瘤的动物分配成多个处理组。将RX-0183溶解在PBS中的10％DMSO中，和溶剂单独作为对比。从第10天开始到第35天结束，通过每周三次腹膜内注射来给予所有研究药物(对比，RX01831mg/kg/天，RX-01833mg/kg/天)。为了量化肿瘤生长，每3-5天使用卡尺测量肿瘤的三个垂直直径，以及对于毒性监测小鼠的体重。使用式：肿瘤体积(mm3)＝(宽度)×(长度)×(高度)×π/6来计算肿瘤体积。
每组动物中的肿瘤体积(平均±SEM)示于图1中，其显示了作为对抗HCT116人类结肠癌异种移植的RX-0183的功效指标的肿瘤体积的测量值。RX-0183处理是没有死亡的良好忍受的，并观察到不大于1g体重的波动。35天后，与对比样相比，在用RX-0183以1和3mg/kg处理的小鼠中肿瘤体积显著减小。
在本说明书中说明和描述的实施方式仅用来教导本领域技术人员以发明人已知的最佳方式来实现和使用本发明。在本说明书中没有什么可认为是用来限制本发明的范围。提供的所有实施例是代表性的和非限制性的。考虑到上述教导，如本领域熟练技术人员所理解的，可对本发明的上述实施方式进行改性或改变而不脱离本发明。因此可以理解，在权利要求及其等价的范围内，可以与特定描述不同的方式来实施本发明。

Claims (17)

1.治疗高增殖性紊乱的方法，包括对需要如此治疗的对象给予包含下式化合物，或其药学可接受盐的组合物，从而治疗高增殖性紊乱：
其中：
(R1)n选自6-NHCH2R3、H、6-硝基、6-溴、6-碘、7-氟、5-甲基、6，7-二甲氧基、6，7-二乙氧基、咪唑[4，5-g]-和3-甲基咪唑[4，5-g]-；和R3选自-CH(CH3)2和Ar，其中Ar选自
(a)4-取代的苯基，其中4-取代基选自-CH(CH3)2、-OCH2Ph、-OCH2CH2CH3和-Ph；
(b)3-取代的苯基，其中3-取代基选自甲氧基、4-氯苯氧基、苄氧基、4-甲氧基苯氧基、4-甲基苯氧基、3-三氟甲基苯氧基和甲基；
(c)2-取代的苯基，其中2-取代基选自甲基、硝基和苄氧基；
(d)二取代的苯基，其选自2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲基苯基和4，4-亚乙基二氧基；
(e)吡啶-3-基；和
(f)萘-1基，任选在2-位上被甲氧基取代；
和
(i)当(R1)n是6-NHCH2R3时，则R2选自3-溴苯基、3-氯-4-氟苯基，和
(ii)当(R1)n是H、6-硝基、6-溴、7-氟或5-甲基时，则R2选自
(a)环己基；
(b)取代的苯基，选自2，4，6-三甲基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氟苯基和2-氯苯基；
(c)CH2Ar，其中Ar选自萘-1-基；2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基；
(d)(CH2)2Ar，其中Ar选自苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；
(e)α-甲基苄基；和
(f)4-苯基丁基；
(iii)当(R1)n是6，7-二甲氧基或6，7-二乙氧基时，则R2选自
(a)(CH2)mAr，其中，m是1、2或4，和当m＝1时，Ar选自2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-三氟甲基苯基和3，5-二甲氧基苯基；当m＝2时，则Ar选自苯基和3-氟苯基，和当m＝4时，Ar是苯基；和
(b)α-甲基苄基；和
(iv)当(R1)n是咪唑[4，5-g]和3-甲基咪唑[4，5-g]时，则R2选自
(a)异丙基；
(b)苯基，任选在2-位上被甲基或在4-位上被选自甲氧基、乙基、异丙基和正丁基的取代基取代；
(c)2，4，6-三甲基苯基；
(d)CH2Ar，其中Ar选自3-氟苯基和2，5-二氟苯基；
(e)(CH2)mAr，其中m是2或4，和当m＝2时，Ar选自苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基和当m＝4时，Ar是苯基；和
(f)α-甲基苄基。
2.权利要求1的方法，其中化合物选自其中：
(A)R2是3-氯-4-氟苯基和(R1)n是6-NHCH2R3，其中R3选自4-异丙基苯基和2，4-二甲氧基苯基；
(B)R2是3-溴苯基和(R1)n是6-NHCH2R3，其中R3是2-甲基苯基；
(C)(R1)n是6-溴或6-碘和R2选自2-(3-氟苯基)乙基、4-苯基丁基、2-苯基乙基、萘-1-基甲基、2-三氟甲基苯基甲基和2-氟-4-氯苯基；
(D)(R1)n是6-硝基和R2是2，4，6-三甲基苯基；
(E)(R1)n是H和R2选自2-(3-氟苯基)乙基、α-甲基苄基和4-苯基丁基；
(F)(R1)n是5-甲基和R2是2-(4-氟苯基)乙基；
(G)(R1)n是6-碘和R2选自3-三氟甲基苯基甲基、环己基和2-氯苯基；
(H)(R1)n是6，7-二乙氧基和R2选自2-氯苯基甲基和2-氯-6-氟苯基甲基；
(I)(R1)n是咪唑[4，5-g]和R2是异丙基、4-苯基丁基或在4-位上任选被选自氢、丁基、异丙基、乙基和甲氧基的取代基取代的苯基；和
(J)(R1)n是3-甲基咪唑[4，5-g]和R2是2-(3-氟苯基)甲基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基和4-乙基苯基
的化合物。
3.权利要求1的方法，其中所述化合物是选自其中：
(A)R2是3-氯-4-氟苯基或3-溴苯基和(R1)n是6-NHCH2R3，其中R3选自4-异丙基苯基、2-甲基苯基和2，4-二甲氧基苯基；
(B)(R1)n是H、6-硝基、6-溴、6-碘、7-氟或5-甲基，和R2选自2-(3-氟苯基)乙基、4-苯基丁基、2-苯基乙基、萘-1-基甲基、2-三氟甲基苯基甲基、2-(4-氟苯基)乙基、2-氟-4-氯苯基、3-三氟甲基苯基甲基、环己基、2-氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、α-甲基苄基和4-苯基丁基；
(C)(R1)n是6，7-二甲氧基或6，7-二乙氧基和R2选自2-氯苯基甲基和2-氯-6-氟苯基甲基；
(D)(R1)n是咪唑[4，5-g]或3-甲基咪唑[4，5-g]和R2选自异丙基、4-苯基丁基、3-氟苯基甲基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基或在4-位上任选被选自氢、丁基、异丙基、乙基和甲氧基的取代基取代的苯基，
的化合物。
4.权利要求1的方法，其中所述化合物选自其中：
(A)R2是3-氯-4-氟苯基和(R1)n是6-NHCH2R3，其中R3是2-甲基苯基；
(B)(R1)n是H和R2是4-苯基丁基；
(C)R1)n是6-碘和R2是2-苯基乙基；
(D)(R1)n是6，7-二乙氧基和R2选自2-氯苯基甲基和2-氯-6-氟苯基甲基；和
(D)(R1)n是咪唑[4，5-g]和R2是异丙基，
的化合物。
5.权利要求1的方法，其中所述化合物是
6.权利要求1的方法，其中所述高增殖性紊乱包含肿瘤。
7.权利要求1的方法，所述组合物进一步包含药学可接受的载体或稀释剂。
8.权利要求6的方法，所述肿瘤选自卵巢肿瘤、卵巢的激素依赖性肿瘤、乳腺肿瘤、子宫颈肿瘤、前列腺肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤，肾肿瘤、结肠肿瘤、胰腺肿瘤、脑肿瘤、胃肿瘤和黑素瘤。
9.下式化合物：
其中：
(R1)n选自6-NHCH2R3、H、6-硝基、6-溴、6-碘、7-氟、5-甲基、6，7-二甲氧基、6，7-二乙氧基、咪唑[4，5-g]-和3-甲基咪唑[4，5-g]-；和R3选自-CH(CH3)2和Ar，其中Ar选自
(a)4-取代的苯基，其中4-取代基选自-CH(CH3)2、-OCH2Ph、-OCH2CH2CH3和-Ph；
(b)3-取代的苯基，其中3-取代基选自甲氧基、4-氯苯氧基、苄氧基、4-甲氧基苯氧基、4-甲基苯氧基、3-三氟甲基苯氧基和甲基；
(c)2-取代的苯基，其中2-取代基选自甲基、硝基和苄氧基；
(d)二取代的苯基，其选自2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲基苯基和4，4-亚乙基二氧基；
(e)吡啶-3-基；和
(f)萘-1基，任选在2-位上被甲氧基取代；
和其中
(i)当(R1)n是6-NHCH2R3时，则R2选自3-溴苯基、3-氯-4-氟苯基；
(ii)当(R1)n是H、6-硝基、6-溴、6-碘、7-氟或5-甲基时，则R2选自
(a)环己基；
(b)取代的苯基，选自2，4，6-三甲基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氟苯基和2-氯苯基；
(c)CH2Ar，其中Ar选自萘-1-基；2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基；
(d)(CH2)2Ar，其中Ar选自苯基、3-氟苯基和4-氟苯基；
(e)α-甲基苄基；和
(f)4-苯基丁基；
(iii)当(R1)n是6，7-二甲氧基或6，7-二乙氧基时，则R2选自
(a)(CH2)mAr，其中，m是1、2或4，和当m＝1时，Ar选自2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-三氟甲基苯基和3，5-二甲氧基苯基；当m＝2时，则Ar选自苯基和3-氟苯基，和当m＝4时，Ar是苯基；和
(b)α-甲基苄基；和
(iv)当(R1)n是咪唑[4，5-g]和3-甲基咪唑[4，5-g]时，则R2选自
(a)异丙基；
(b)苯基，任选在2-位上被甲基取代或在4-位上被选自甲氧基、乙基、异丙基、2，4，6-三甲基和正丁基的取代基取代；
(c)CH2Ar，其中Ar选自3-氟苯基和2，5-二氟苯基；
(d)(CH2)mAr，其中m是2或4，和当m＝2时，Ar选自苯基、3-氟苯基、4-甲基苯基和当m＝4时，Ar是苯基；和
(e)α-甲基苄基，
条件是
(a)当R2是(CH2)2Ph或苄基时，(R1)n不是H、6-硝基、6-溴或6-碘；
(b)当(R1)n是H时，R2不是(CH2)4Ph、α-甲基苄基或2-氯苯基；
(c)当(R1)n是溴时，R2不是α-甲基苄基；
(d)当(R1)n是6，7-二甲氧基和R2是(CH2)mAr时，则
(i)当m＝1时，Ar不是2-氯苯基或3-氟甲基苯基；和
(ii)当m＝2时，Ar不是苯基；和
(e)当(R1)n是6，7-二甲氧基时，R2不是α-甲基苄基。
10.权利要求9的化合物，选自具有：
(A)R2＝3-氯-4-氟苯基和(R1)n＝6-NHCH2R3，其中R3选自4-异丙基苯基和2，4-二甲氧基苯基；
(B)R2＝3-溴苯基和(R1)n＝6-NHCH2R3，其中R3是2-甲基苯基；
(C)(R1)n＝6-溴或6-碘和R2选自2-(3-氟苯基)乙基、4-苯基丁基、萘-1-基甲基、2-三氟甲基苯基甲基和2-氟-4-氯苯基；
(D)(R1)n＝6-硝基和R2＝2，4，6-三甲基苯基；
(E)(R1)n＝H和R2＝2-(3-氟苯基)乙基；
(F)(R1)n＝5-甲基和R2＝2-(4-氟苯基)乙基；
(G)(R1)n＝6-碘和R2选自3-三氟甲基苯基甲基、环己基和2-氯苯基；
(H)(R1)n＝6，7-二乙氧基和R2选自2-氯苯基甲基和2-氯-6-氟苯基甲基；
(I)(R1)n＝咪唑[4，5-g]和R2选自异丙基、4-苯基丁基或在4-位上任选被选自丁基、异丙基、乙基和甲氧基的取代基取代的苯基；和
(J)(R1)n＝3-甲基咪唑[4，5-g]和R2选自2-(3-氟苯基)甲基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基和4-乙基苯基
的化合物。
11.权利要求9的化合物，其选自具有：
(A)R2＝3-氯-4-氟苯基或3-溴苯基和(R1)n＝6-NHCH2R3，其中R3选自4-异丙基苯基、2-甲基苯基和2，4-二甲氧基苯基；
(B)(R1)n＝H、6-硝基、6-溴、6-碘、7-氟或5-甲基，和R2选自2-(3-氟苯基)乙基、4-苯基丁基、萘-1-基甲基、2-三氟甲基苯基甲基、2-(4-氟苯基)乙基、2-氟-4-氯苯基、3-三氟甲基苯基甲基、环己基、2-氯苯基、2，4，6-三甲基苯基和4-苯基丁基；
(C)(R1)n＝6，7-二甲氧基或6，7-二乙氧基和R2选自2-氯苯基甲基和2-氯-6-氟苯基甲基；
(D)(R1)n＝咪唑[4，5-g]或3-甲基咪唑[4，5-g]和R2选自异丙基、4-苯基丁基、3-氟苯基甲基、2-(2-氟苯基)乙基、2-(3-氟苯基)乙基或在4-位上任选被选自氢、丁基、异丙基、乙基和甲氧基的取代基取代的苯基
的化合物。
12.权利要求9的化合物，其选自具有：
(A)R2＝3-氯-4-氟苯基和(R1)n＝6-NHCH2R3，其中R3＝2-甲基苯基；
(B)(R1)n＝6，7-二乙氧基和R2选自2-氯苯基甲基和2-氯-6-氟苯基甲基；和
(C)(R1)n＝咪唑[4，5-g]和R2＝异丙基，
的化合物。
13.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求9的化合物和药学可接受的载体或稀释剂。
14.权利要求9化合物，相对于选自卵巢肿瘤、乳腺肿瘤、子宫颈肿瘤、前列腺肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤，肾肿瘤、结肠肿瘤、胰腺肿瘤、脑肿瘤、胃肿瘤和黑素瘤中的肿瘤的至少一种细胞系，具有不大于10μM的IC50。
15.权利要求14的化合物，其中所述细胞系选自卵巢肿瘤的人OVCAR-3；乳腺肿瘤的MCF-7、Hs 578T和MDA-MB-231；子宫颈肿瘤的HeLa；前列腺肿瘤的PC3；肝肿瘤的HepG2；肺肿瘤的A549；肾肿瘤的Caki-1或UMRC2；结肠肿瘤的HT-29和HCT116；胰腺肿瘤的PANC-1；脑肿瘤的U251；胃肿瘤的MKN-45和黑素瘤的Lox IMVI。
16.具有不大于1.0μM的IC50的权利要求14化合物。
17.具有不大于0.5μM的IC50的权利要求14化合物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103086984A (zh) * 2011-11-03 2013-05-08 南京大学 一类4-苯氨基喹唑啉类衍生物及其制备方法与用途
CN104926798A (zh) * 2014-03-21 2015-09-23 江苏豪森药业股份有限公司 阿法替尼中间体的高纯度制备方法
CN110430881A (zh) * 2017-01-30 2019-11-08 盐野义制药株式会社 含有喹唑啉衍生物的固体制剂
WO2022222875A1 (zh) * 2021-04-19 2022-10-27 昆药集团股份有限公司 一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5237798B2 (ja) * 2005-06-23 2013-07-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ベンズイミダゾール化合物の調製方法
WO2007133773A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Senex Biotechnology, Inc Identification of cdki pathway inhibitors
WO2008124823A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Myriad Genetics, Inc. Method of treating melanoma
CN101120945B (zh) * 2007-07-30 2010-11-24 浙江大学 8-芳胺基-3H-咪唑[4,5-g]喹唑啉类衍生物的用途
PH12012500097A1 (en) * 2009-07-21 2011-01-27 Shanghai Inst Organic Chem Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
AU2011278832B2 (en) * 2010-07-14 2014-03-13 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Novel fused heterocyclic derivatives useful as c-Met tyrosine kinase inhibitors
SG11201401343YA (en) * 2011-09-13 2014-08-28 Igor Roninson TREATMENT OF DISEASE OR DISORDERS CAUSED BY INDUCED NFkB TRANSCRIPTIONAL ACTIVITY
US9462809B2 (en) 2012-03-13 2016-10-11 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
CN102659692B (zh) 2012-05-04 2014-04-09 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 双联厄洛替尼及其制备方法
CN102875570B (zh) * 2012-10-23 2015-11-04 浙江大学 喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
MX367420B (es) 2013-03-14 2019-08-21 Convergene Llc Metodos y composiciones para inhibicion de proteinas que contienen bromodominio.
CN105722833A (zh) 2013-09-16 2016-06-29 巴斯夫欧洲公司 杀真菌的嘧啶化合物
WO2015036059A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
RU2016112013A (ru) * 2013-09-19 2017-10-24 Пьер Фабр Медикамент Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов днк-метилтрансферазы
AU2016361441B2 (en) * 2015-11-25 2021-08-12 Convergene Llc Bicyclic BET bromodomain inhibitors and uses thereof
JP2022514692A (ja) * 2018-12-21 2022-02-14 ユニバーシティ・オブ・ノートル・ダム・デュ・ラック 抗酸菌症治療のためのｂｄオキシダーゼ阻害剤の発見
JP7178291B2 (ja) 2019-02-26 2022-11-25 日本製鉄株式会社 ガス供給管カプラの締結解除機構
KR102397359B1 (ko) * 2019-09-30 2022-05-11 한국화학연구원 4-아미노-퀴나졸린 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH492395A (de) 1966-04-26 1970-06-30 Sandoz Ag Mittel zur Bekämpfung von Pflanzenschädlingen und Verwendung des Mittels
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
IL89028A0 (en) * 1988-01-29 1989-08-15 Lilly Co Eli Quinoline,quinazoline and cinnoline derivatives
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
EP0817775B1 (en) * 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CA2258548C (en) * 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
HUP9900790A3 (en) * 1996-08-30 2001-11-28 Kyowa Hakko Kogyo Kk Imidazoquinazoline derivatives
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
AU779695B2 (en) * 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103086984A (zh) * 2011-11-03 2013-05-08 南京大学 一类4-苯氨基喹唑啉类衍生物及其制备方法与用途
CN104926798A (zh) * 2014-03-21 2015-09-23 江苏豪森药业股份有限公司 阿法替尼中间体的高纯度制备方法
CN110430881A (zh) * 2017-01-30 2019-11-08 盐野义制药株式会社 含有喹唑啉衍生物的固体制剂
WO2022222875A1 (zh) * 2021-04-19 2022-10-27 昆药集团股份有限公司 一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用

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