ES2598530T3

ES2598530T3 - Nuevos derivados heterocíclicos condensados útiles como inhibidores de la tirosina quinasa c-Met

Info

Publication number: ES2598530T3
Application number: ES11806302.3T
Authority: ES
Inventors: Shaojing Hu; Fei Wang; Wei LONG; Xiaoyan Shen; Fenlai Tan; Yinxiang Wang
Original assignee: Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2010-07-14
Filing date: 2011-07-14
Publication date: 2017-01-27
Anticipated expiration: 2031-07-14
Also published as: KR101538707B1; EP2593462B1; US9242991B2; CA2805148C; US20130123286A1; AU2011278832A8; EP2593462A4; AU2011278832A1; JP5770281B2; AU2011278832B2; JP2013531016A; KR20130058036A; EP2593462A1; SG187064A1; WO2012006960A1; CA2805148A1

Abstract

Un compuesto según la Fórmula I**Fórmula** o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde, es un anillo de 5-18 miembros; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoílo(C1-C8), alcoxi(C1-C8)-carbonilo, alquil(C1-C8)-sulfinilo, alquil(C1-C8)- sulfonilo, arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoílo, alcoxilo(C1-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(C1-C8)-tío, N-alquil(C1-C8)-carbamoílo, N,N-di-alquil(C1-C8)-carbamoílo, alcanoiloxilo(C1- C8), alcanoil(C1-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N-alquil(C1-C8)-sulfamoílo, o N,N-di-alquil(C1-C8)-sulfamoílo; m es un número entero de 0 a 3; A1 y A2, cada uno independientemente, son >=N- o >=C(R2)-; R2 es -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR5, -NR5R6, -S(O)0-2R5, -SO2NR5R6, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -N(R3)SO2R5, -N(R5)C(O)R6, -N(R5)CO2R6, -C(O)R5, o alquilo sustituido o sin sustituir seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, 3- (2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, ciclopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 2-metilpentilo y ciclohexilo; en donde: R5 y R6, cada uno independientemente, son hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoílo(C1-C8), alcoxi(C1-C8)-carbonilo; alquil(C1-C8)-sulfinilo, alquil(C1-C8)-sulfonilo, arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoílo, alcoxilo(C1-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(C1-C8)-tío, N-alquil(C1-C8)-carbamoílo, N,N-dialquil( C1-C8)-carbamoílo, alcanoiloxilo(C1-C8), alcanoil(C1-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N-alquil(C1-C8)- sulfamoílo, N,N-di-alquil(C1-C8)-sulfamoílo; alquil(C1-C8)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(C1-C8)-heteroarilo sustituido o sin sustituir, o alquil(C1-C8)-heterociclilo sustituido o sin sustituir; n es un número entero de 0 a 4; A3 es >=N-, >=C(H)-, o >=C(CN)-; X es NR20, CHR21, O, o S; en donde R20 y R21 son cada uno independientemente H o alquilo(C1-C8); Z es -NR3R4 o de la Fórmula II, en donde**Fórmula** R9 y R10 son, independientemente cada uno, alquilo(C1-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoílo(C1-C8), alcoxi(C1-C8)-carbonilo, alquil(C1-C8)-sulfinilo, alquil(C1-C8)- sulfonilo, o arilsulfonilo; R3 es hidrógeno, alquilo(C1-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alcanoílo(C1-C8) sustituido o sin sustituir, alcoxi(C1-C8)-carbonilo sustituido o sin sustituir, alquil(C1-C8)-sulfinilo, alquil(C1-C8)-sulfonilo, arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoílo, alcoxilo(C1-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(C1-C8)-tío, N-alquil(C1-C8)-carbamoílo, N,N-dialquil( C1-C8)-carbamoílo, alcanoiloxilo(C1-C8), alcanoil(C1-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N-alquil(C1-C8)- sulfamoílo, o N,N-di-alquil(C1-C8)-sulfamoílo; R4 es de la Fórmula III, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, o Fórmula VII:**Fórmula** en donde,**Fórmula** B1 es Q1 es C(R5)2; B2 es NHQ2; Q2 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil(C1-C8)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(C1-C8)-heteroarilo, o alquil(C1-C8)-heterociclilo sustituido o sin sustituir; o B1 y B2, junto con el grupo -C(O)- al que están unidos, forman un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir; Q3 es hidrógeno, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil(C1-C8)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(C1-C8)-heteroarilo sustituido o sin sustituir, o alquil(C1-C8)- heterociclilo sustituido o sin sustituir; X1 es NR8 o CR7R8; R7, R8 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoílo(C1-C8), alcoxi(C1-C8)-carbonilo, alquil(C1-C8)-sulfinilo, alquil(C1-C8)-sulfonilo, N-alquil(C1-C8)-carbamoílo, N,N-di-alquil(C1-C8)-carbamoílo, alcanoiloxilo(C1-C8), arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoílo, alcoxilo(C1-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(C1-C8)-tío, alcanoil(C1-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N-alquil(C1-C8)-sulfamoílo, N,N-di-alquil(C1-C8)-sulfamoílo; alquil(C1-C8)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(C1-C8)-heteroarilo sustituido o sin sustituir, o alquil(C1-C8)-heterociclilo sustituido o sin sustituir.

Description

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DESCRIPCION

Nuevos derivados heterodclicos condensados utiles como inhibidores de la tirosina quinasa c-Met Campo tecnico

Esta invencion se refiere a algunos derivados nuevos de quinazolina condensados como inihibidores de c-Met, a sus smtesis y a tales compuestos para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por c-Met. Mas concretamente, esta invencion se refiere a derivados heterodclicos condensados utiles como inhibidores de c-Met, a metodos para producir tales compuestos y a tales compuestos para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por c-Met.

Antecedentes de la tecnica

El estudio de las rutas de transduccion de senales en estados normales y patologicos es de gran interes debido al beneficio terapeutico potencial que surge de nuevos agentes moleculares dirigidos a algunas de estas rutas asociadas con la enfermedad.

Las tirosina quinasas receptoras (RTKs) son enzimas clave en las rutas de transduccion de senales que catalizan la autofosforilacion de restos de tirosina dentro del dominio citosolico C-terminal de la protema. Esto genera sitios de acoplamiento para la obtencion de protemas aguas abajo y la subsiguiente propagacion de senales implicadas en una serie de eventos celulares que incluyen el crecimiento, proliferacion y supervivencia. Mas en general, la senalizacion de quinasas desreguladas esta implicada en una diversa gama de estados patologicos que incluyen trastornos inmunologicos e inflamatorios, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Las tirosina quinasas receptoras conocidas incluyen 20 familias y muchas son oncogenes (Blume-Jensen P et al. 2001. Nature 411 355-365). C-Met es el miembro prototfpico de una subfamilia de RTKs que incluye las protemas relacionadas Ron (receptor de protema estimulante de macrofagos) y su ortologo de pollo, Sea. El ligando endogeno es el factor de crecimiento y motilidad, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, conocido tambien como factor de dispersion). C-Met y HGF se expresan en una gama de tipos de tejidos, aunque su expresion esta normalmente restringida a celulas de origen epitelial y mesenquimal. En cambio, las celulas tumorales expresan frecuentemente c-Met constitutivamente activado.

Existe en la actualidad un grupo creciente de pruebas convincentes, a partir de estudios en animales y pacientes con cancer, de que la senalizacion de HGF-Met juega un papel importante en el desarrollo y progresion de la malignidad y se asocia en particular con fenotipos invasivos. C-Met y HGF estan muy expresados en relacion con el tejido circundante en numerosos canceres y su expresion se correlaciona con mal pronostico de pacientes (Jiang, W et al. 1999 Crit. Rev. Oncol.-hematol, 29, 209-248). Las activaciones de mutaciones puntuales en el dominio quinasa de c- Met estan implicadas en la causa de formas esporadicas y hereditarias de carcinoma renal papilar (Danilkovitch- Miagkova, A et al 2002. 1 J. Clin. Invest. 109, 863-867). C-Met es un marcador para el cancer y malignidad y se puede esperar que los agentes que inhiben la senalizacion de c-Met-HGF mejoren la progresion de la enfermedad en canceres relevantes.

Compendio de la invencion

Se ha descubierto ahora que una nueva clase de piridinas condensadas son inhibidores eficaces de c-Met. La presente invencion se dirige a nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de c-Met. Los compuestos de la invencion tienen la estructura general de la formula I:

en donde:

A es un anillo de 5-18 miembros;

R1 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo(C1-Cs) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-Cs) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-Cs) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanono(C1-Cs), alcoxi(C1-Cs)-carbonilo, alquil(C1-Cs)-sulfinilo, alquil(C1-Cs)-sulfonilo, arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoflo, alcoxilo(C1-Cs),

(R1)m

imagen1

formula I

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alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(Ci-C8)-tio, N-alquil(Ci-C8)-carbamono, N,N-di-alquil(Ci-C8)-

carbamoMo, alcanoiloxilo(Ci-C8), alcanoil(Ci-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N-alquil(Ci-C8)-sulfamono, y N,N-di- alquil(Ci-C8)-sulfamoflo;

m es un numero entero de 0 a 3;

Ai y A2, cada uno independientemente, se seleccionan de =N-, =C(R2)-;

A3 se selecciona de =N-, =C(H)-, y =C(CN)-;

X se selecciona del grupo que consiste en NR20, CHR21, O, y S; dichos R20 y R21 son cada uno independientemente H o alquilo(Ci-C8);

R2 se selecciona de -H, halogeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR5, -NR5R6, -S(O)0-2R5, -SO2NR5R6, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -N(R3)SO2R5, -N(R5)C(O)Ra, -N(R5)CO2R6, -C(O)R5, y alquilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, ciclopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 2-metilpentilo y ciclohexilo;

R5 y Ra, cada uno independientemente, se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci- C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoflo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8)-carbonilo; alquil(Ci-C8)-sulfinilo, alquil(Ci-C8)-sulfonilo, arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoflo, alcoxilo(Ci-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(Ci-C8)-tfo, N-alquil(Ci-C8)- carbamoflo, N,N-di-alquil(Ci-C8)-carbamoflo, alcanoiloxilo(Ci-C8), alcanoil(Ci-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N- alquil(Ci-C8)-sulfamoflo, y N,N-di-alquil(Ci-C8)-sulfamoflo; alquil(Ci-C8)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(Ci-C8)- heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil(Ci-C8)-heterociclilo sustituido o sin sustituir;

n es un numero entero de 0 a 4;

Z es -NR3R4 o un grupo que tiene la formula II

Rg y R10 son, independientemente cada uno, alquilo(Ci-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoflo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8)-carbonilo, alquil(Ci-C8)-sulfinilo, alquil(Ci-Cs)- sulfonilo, o arilsulfonilo;

R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo(Ci-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alcanoflo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8)- carbonilo, alquil(Ci-C8)-sulfinilo, alquil(Ci-C8)-sulfonilo, arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoflo, alcoxilo(Ci-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(Ci-Cs)-tfo, N-alquil(Ci-C8)-carbamoflo, N,N-di-alquil(Ci-C8)-carbamoflo, alcanoiloxilo(Ci-C8), alcanoil(Ci-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N-alquil(Ci-C8)- sulfamoflo, y N,N-di-alquil(Ci-C8)-sulfamoflo;

R4 es de la Formula III, Formula IV, Formula V, Formula VI, o Formula VII:

H

imagen2

O

Formula II

imagen3

R7 R8

Formula III

Formula IV

Formula V

5

10

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imagen4

Formula VI

Formula VII

en donde,

A. /X

Bi es Qi — Qi

Qi es C(R5)2i B2 es NHQ2;

Q2 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil(C1-C8)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(C1-C8)-heteroarilo, o alquil(C1-C8)-heterociclilo sustituido o sin sustituir;

o Bi y B2, junto con el grupo -C(O)- al que estan unidos, forman un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir;

Q3 es hidrogeno, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil(Ci-C8)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(Ci-C8)-heteroarilo sustituido o sin sustituir, o alquil(Ci-C8)- heterociclilo sustituido o sin sustituir;

Xi es NR8 o CR7R8;

R7, R8 y Rii son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoflo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8)-carbonilo, alquil(Ci-C8)-sulfinilo, alquil(Ci-C8)-sulfonilo, N-alquil(Ci-C8)-carbamoflo, N,N-di-alquil(Ci-C8)-carbamoflo,

alcanoiloxilo(Ci-C8), arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoflo, alcoxilo(Ci-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(Ci-C8)-tfo, alcanoil(Ci-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N-alquil(Ci- C8)-sulfamoflo, N,N-di-alquil(Ci-C8)-sulfamoflo; alquil(Ci-Cs)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(Ci-C8)-heteroarilo sustituido o sin sustituir, o alquil(Ci-C8)-heterociclilo sustituido o sin sustituir.

La presente invencion tambien se refiere a una sal farmaceuticamente aceptable, hidrato, o solvato del compuesto de la Formula I.

En una realizacion preferida, el anillo A comprende ademas i a 6 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, S, y N. En una realizacion, dichos i a 6 heteroatomos son independientemente oxfgeno o nitrogeno.

En una realizacion preferida, Ri se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo(Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), arilo, heteroarilo, heterociclilo, (halo)i-3-alquilo(Ci-C8), hidroxi-alquilo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C4)- alquilo(Ci-C8), ciano-alquilo(Ci-C8), amino-alquilo(Ci-C8), aril-alquilo(Ci-C8), heteroaril-alquilo(Ci-C8), heterociclil- alquilo(Ci-C8), (halo)i-3-alquenilo(C2-C8), hidroxi-alquenilo(C2-C8), alcoxi(Ci-C4)-alquenilo(C2-C8), ciano-alquenilo(C2- C8), amino-alquenilo(C2-C8), aril-alquenilo(C2-C8), heteroaril-alquenilo(C2-C8), heterociclil-alquenilo(C2-C8), (halo)i-3- alquinilo(C2-C8), hidroxi-alquinilo(C2-C8), alcoxi(Ci-C4)-alquinilo(C2-C8), ciano-alquinilo(C2-C8), amino-alquinilo(C2-C8), aril-alquinilo(C2-C8), heteroaril-alquinilo(C2-C8), heterociclil-alquinilo(C2-C8), alcanoflo(Ci-C8), aril-alcanoflo(Ci-C8), heteroaril-alcanoflo(Ci-C8), heterociclil-alcanoflo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8)-carbonilo, aril-alcoxi(Ci-C8)-carbonilo,

heteroaril-alcoxi(Ci-C8)-carbonilo, heterociclil-alcoxi(Ci-C8)-carbonilo, alquil(Ci-C8)-sulfinilo, alquil(Ci-C8)-sulfonilo, arilsulfonilo, aril-alquil(Ci-C8)-sulfonilo, heteroaril-alquil(Ci-C8)-sulfonilo, heterociclil-alquil(Ci-C8)-sulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoflo, alcoxilo(Ci-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(Ci- C8)-tfo, N-alquil(Ci-C8)-carbamoflo, N,N-di-alquil(Ci-C8)-carbamoflo, alcanoiloxilo(Ci-C8), alcanoil(Ci-C8)-amino, alquenoil(C3-C8)-amino, N-alquil(Ci-C8)-sulfamoflo, y N,N-di-alquil(Ci-C8)-sulfamoflo.

En otra realizacion preferida, el antedicho amino, amino-alquilo(Ci-C8), amino-alquenilo(C2-C8) o amino-alquinilo(C2- C8) en Ri esta sustituido con dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo(C1-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8).

En otra realizacion preferida, cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en el interior lleva opcionalmente uno a 5 tres sustituyentes independientemente seleccionados de halogeno, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, carbamoflo, alquilo(Ci-C8), alquenilo(C2-C8), alquinilo(C2-C8), alcoxilo(Ci-C8).

En una realizacion preferida, R4 se selecciona del grupo que tiene la formula III:

O O

imagen5

Formula III.

En otra realizacion preferida, R4 se selecciona del grupo que tiene la formula IV:

R7 r8

//

O

imagen6

Q3

10

Formula IV.

En otra realizacion preferida, R4 se selecciona del grupo que tiene la formula V:

imagen7

Formula V.

En otra realizacion preferida, R4 se selecciona del grupo que tiene la formula VI:

imagen8

15 Formula VI.

En otra realizacion preferida, R4 se selecciona del grupo que tiene la formula VII:

imagen9

Formula VII.

5

10

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En una realizacion del compuesto de la Formula I,

0

es un anillo de 5-12 miembros sustituido o sin sustituir.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, (aJ es un anillo heterodclico de 5, 7, 9, 11, 12 o 18 miembros sustituido o sin sustituir.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, independientemente oxfgeno o nitrogeno.

contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroatomos, siendo cada uno

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, el sustituyente R1 es halogeno.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, el sustituyente R1 es fluoruro.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, m es un numero entero de 0 a 2.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, el sustituyente R1 es fluoruro y m es 1 o 2.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, A2 es =N-.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, A1 es =C(R2)-, y R2 es halogeno, trihalometilo, -CN, -NO2, o -NH2.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, A2 es =N- y A1 es =CH-.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, A1 es =CH- o =CF-, y A2 es =CH-.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, A3 es =N- o =C(H)-.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, X es NR20 o CHR21, y R20 y R21 son independientemente cada uno H o alquilo(C-i-C3).

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, X es O, S, o NH.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, R2 es halogeno.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, R2 es F.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, R3 es hidrogeno.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, cada Q1 es CH2.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, Q2 es fenilo o fenilo halosustituido.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, Q2 es fenilo fluorosustituido.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, Q3 es fenilo sustituido o sin sustituir.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, Q3 es fenilo o fenilo halosustituido.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, Q3 es fenilo o fenilo fluorosustituido.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, X1 es NRs, y Rs es alquilo(C-i-C6).

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, X1 es NCH3.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, R7, Rs y R11 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, o alquilo(C1-Cs) sustituido o sin sustituir.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, R7, Rs y R11 son cada uno hidrogeno.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, R7 es alquilo(C1-C6), fenilo o fenilo halosustituido.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, R7 es -CH3 o fenilo fluorosustituido.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, Rs es hidrogeno.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrogeno.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, Rg y R10 son cada uno independientemente metilo, fenilo, o fenilo fluorosustituido.

CO

o

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0

3

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• 2-(4-Fluoro-fenilamino)-3-metil-5-[5-(7,8,10,11-tetrahidro-6,9,12-trioxa-1-aza-ciclonona[b]naftalen-4-iloxi)-piridin-2- il]-3H-pirimidin-4-ona;

• 3-Metil-2-fenilamino-5-[5-(2,5,7,10-tetraoxa-14-aza-triciclo[9.8.0.013,18]nonadeca-1(11),12,14,16,18-pentaen-17- iloxi)-piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona;

• 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(2-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona;

• 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona;

• Acido 5-(4-fluoro-femi)-4-oxo-1,4-dihidro-pindin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-ilamino)-fenil]-amida;

• Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carbox^lico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-ilsulfanil)-fenil]-amida;

• 5-[5-(2,5,8,11,14,17-Hexaoxa-21-aza-triciclo[16.8.0.020,25]hexacosa-1(18),19,21,23,25-pentaen-24-iloxi)-piridin-2- il]-3-metil-2-fenilamino-3H-pirimidin-4-ona.

En otro aspecto, la presente invencion esta dirigida a una composicion farmaceutica que comprende al menos uno de los anteriores compuestos y un excipiente farmaceuticamente aceptable. La expresion “excipiente farmaceuticamente aceptable” se refiere a cualquier diluyente, adyuvante, excipiente o vehmulo con el que se administra al menos un compuesto de la presente descripcion.

En dicha composicion farmaceutica, preferiblemente el compuesto mencionado esta presente en una relacion en peso respecto a dicho excipiente dentro del intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10:1.

La presente invencion proporciona ademas el compuesto mostrado como formula I o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable para usar como un medicamento. Como se prefiere, dicho medicamento es para uso en el tratamiento del cancer.

La presente invencion proporciona un compuesto mostrado como formula I para uso en el tratamiento, prevencion, o retraso en la aparicion o progresion del cancer, metastasis del cancer, enfermedad cardiovascular, un trastorno inmunologico o un trastorno ocular.

Como se prefiere, el compuesto se usa como inhibidor de c-Met.

La presente invencion proporciona ademas un compuesto mostrado como formula I para uso en el tratamiento de un paciente que tiene una afeccion que esta mediada por la actividad de protemas quinasas, comprendiendo dicho uso administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto mostrado como formula I o una sal del mismo farmaceuticamente aceptable.

Como se prefiere, dicha protema quinasa es KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, Abl, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAK1, PAK2, o TAK1.

Como se prefiere, dicha afeccion mediada por la actividad de protemas quinasas es el cancer.

Como se prefiere, dicho cancer es un tumor solido, un sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, malignidad hematopoyetica, o ascitis maligna.

Como se prefiere, dicho cancer se selecciona del grupo que consiste en cancer de pulmon, cancer de mama, cancer colorrectal, cancer renal, cancer pancreatico, cancer de cabeza, cancer de cuello, carcinoma papilar de celulas renales hereditario, carcinoma hepatocelular infantil, y cancer gastrico de un mamffero.

El termino “halo” o “halogeno”, como se usa en esta memoria, a menos que se indique lo contrario, significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.

Como se usa en esta memoria, a menos que se indique lo contrario, alquilo incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos de cadena lineal, ramificados o cmlicos. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, 3-(2- metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, ciclopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 2-metilpentilo y ciclohexilo. Los radicales alcoxilo son eteres de oxfgeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal, ramificada o dclicos descritos previamente. Del mismo modo, los grupos alquenilo y alquinilo incluyen alquenos y alquinos de cadena lineal, ramificada o dclicos .

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El termino “hidroxialquilo” se refiere a radicales en los que la cadena de alquilo termina con un radical hidroxilo, de formula HO-alquilo. El termino “aminoalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo amino (por ejemplo, -alquil-NH2). El termino “alquilamino” se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alquilo (por ejemplo, -NH-alquilo). El termino “di-alquil-amino” se refiere a un grupo amino que esta disustituido con grupos alquilo en donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes (por ejemplo, -N-[alquilo]2).

El termino “arilo”, como se usa en esta memoria, a menos que se indique lo contrario, se refiere a un grupo aromatico sin sustituir o sustituido tal como fenilo, naftilo y antracenilo. El termino “arono” se refiere al grupo -C(O)- arilo.

El termino “heterociclilo”, como se usa en esta memoria, a menos que se indique lo contrario, representa un sistema anular saturado monodclico estable de tres a ocho miembros sin sustituir o sustituido que consiste en atomos de carbono y uno a tres heteroatomos seleccionados de N, O o S, y en donde los heteroatomos de nitrogeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El grupo heterociclilo puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono, lo que da como resultado la creacion de una estructura estable. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinil- sulfoxido, tiamorfolinil-sulfona y oxadiazolilo.

El termino “heteroarilo”, como se usa en esta memoria, a menos que se indique lo contrario, representa un sistema anular aromatico monodclico de cinco o seis miembros estable sin sustituir o sustituido, o un sistema anular heteroaromatico benzo-condensado de nueve o diez miembros sin sustituir o sustituido, o un sistema anular heteroaromatico bidclico que consiste en atomos de carbono y uno a cuatro heteroatomos seleccionados de N, O o S, y en donde los heteroatomos de nitrogeno o azufre pueden opcionalmente estar oxidados, y el heteroatomo de nitrogeno puede opcionalmente estar cuaternizado. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroatomo o atomo de carbono, lo que da como resultado la creacion de una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen tienilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, adeninilo, quinolinilo o isoquinolinilo.

El termino “arilalquilo” significa un grupo alquilo sustituido con uno o mas grupos arilo.

El termino “arilalquenilo” o “arilalquinilo” indica un grupo alquenilo o alquinilo sustituido con uno o mas grupos arilo. De manera similar, el termino “heteroarilalquilo”, “heteroarilalquenilo” o “heteroarilalquinilo” significa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido con uno o mas grupos heteroarilo, y “heterociclilalquilo”, “heterociclilalquenilo” o “heterociclilalquinilo” significa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo sustituido con uno o mas grupos heterociclilo.

El termino “carbonilo” se refiere al grupo C(O).

Siempre que el termino “alquilo” o “arilo” o cualquiera de sus rafces prefijo aparece en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, aralquilo, dialquilamino) se interpretara como que incluye las limitaciones dadas anteriormente para “alquilo” y “arilo”. Los numeros de atomos de carbono indicados (por ejemplo, C1-C6) se referiran independientemente al numero de atomos de carbono en un resto alquilo o a la parte de alquilo de un sustituyente mayor en el que alquilo aparece como su rafz prefijo.

Se pretende que el termino “composicion”, como se usa en esta memoria, abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asf como cualquier producto que se obtiene, directa o indirectamente, a partir de combinaciones de los ingredientes indicados en las cantidades especificadas. En consecuencia, las composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de la presente invencion como ingrediente activo, asf como los metodos para preparar los presentes compuestos son tambien parte de la presente invencion. Ademas, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que esten incluidas en la presente invencion. Ademas, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes organicos comunes, y se pretende tambien que tales solvatos esten incluidos en el alcance de esta invencion.

Los compuestos de la presente invencion pueden tambien estar presentes en forma de sales farmaceuticamente aceptables. Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invencion se refieren a “sales farmaceuticamente aceptables” no toxicas. Las formas de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales acidas/anionicas o basicas/cationicas farmaceuticamente aceptables. La sal acida/anionica farmaceuticamente aceptable toma generalmente una forma en la que el nitrogeno basico esta protonado con un acido inorganico u organico. Los acidos organicos o inorganicos representativos incluyen clortndrico, bromtndrico, yodhfdrico, perclorico, sulfurico, mtrico, fosforico, acetico, propionico, glicolico, lactico, sucdnico, maleico, fumarico, malico, tartarico, dtrico, benzoico, mandelico, metanosulfonico, hidroxietanosulfonico, bencenosulfonico, oxalico, pamoico, 2-naftalenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclohexanosulfamico, salidlico, sacarmico o trifluoroacetico. Las sales

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basicas/cationicas farmaceuticamente aceptables incluyen aluminio, calcio, cloroprocama, colina, dietanolamina, etilendiamina, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.

Se describen tambien profarmacos de los compuestos de esta invencion. En general, tales profarmacos seran derivados funcionales de los compuestos que se convierten facilmente in vivo en el compuesto requerido. Por tanto, en los metodos de tratamiento de la presente descripcion, el termino “administrar” abarcara el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto espedficamente descrito o con un compuesto que puede no ser espedficamente descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras la administracion al sujeto. Los procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de derivados profarmacos adecuados se describen, por ejemplo, en “Diseno de Profarmacos”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Se pretende que la definicion de cualquier sustituyente o variable en un sitio particular de una molecula sea independiente de sus definiciones en otro sitio de esa molecula. Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitucion en los compuestos de esta invencion se pueden seleccionar por un experto normal en la tecnica para proporcionar compuestos que son qmmicamente estables y que se pueden sintetizar facilmente por tecnicas conocidas en la tecnica asf como los metodos descritos en esta memoria.

Los compuestos de la presente invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos y por tanto pueden dar lugar a diastereoisomeros e isomeros opticos. La presente invencion incluye todos estos posibles diastereoisomeros asf como sus mezclas racemicas, sus enantiomeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isomeros geometricos, y sus sales farmaceuticamente aceptables.

La formula I anterior se muestra sin una estereoqmmica definitiva en ciertas posiciones. La presente invencion incluye todos los estereoisomeros de la Formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables. Ademas, tambien se incluyen mezclas de estereoisomeros asf como estereoisomeros espedficos aislados. Durante el curso de los procedimientos sinteticos usados para preparar tales compuestos, o en el uso de procedimientos de racemizacion o epimerizacion conocidos por los expertos en la tecnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisomeros.

Cuando existe un tautomero del compuesto de la Formula I, la presente invencion incluye posibles tautomeros cualesquiera y sus sales farmaceuticamente aceptables, y sus mezclas, salvo que se indique espedficamente lo contrario.

Cuando el compuesto de la Formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables existen en forma de solvatos o formas polimorficas, la presente invencion incluye posibles solvatos cualesquiera y formas polimorficas. Un tipo de un disolvente que forma el solvato no esta particularmente limitado siempre que el disolvente sea farmaceuticamente aceptable. Por ejemplo, se puede usar agua, etanol, propanol, o acetona.

La expresion “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales preparadas a partir de bases o acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invencion es acido, su correspondiente sal se puede preparar convenientemente a partir de bases no toxicas farmaceuticamente aceptables, que incluyen bases inorganicas y bases organicas. Las sales derivadas de tales bases inorganicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cuprico o cuproso), hierro ferrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso (manganesico y manganoso), potasio, sodio, y zinc. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases organicas no toxicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, asf como aminas dclicas y aminas sustituidas tales como de origen natural y aminas sustituidas sintetizadas. Otras bases organicas no toxicas farmaceuticamente aceptables a partir de las cuales se pueden formar sales, incluyen por ejemplo arginina, betama, cafema, colina, N',N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliammicas, procama, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y trometamina.

Cuando el compuesto de la presente invencion es basico, su correspondiente sal se puede preparar convenientemente a partir de acidos no toxicos farmaceuticamente aceptables, que incluyen acidos inorganicos y organicos. Tales acidos incluyen, por ejemplo, acido acetico, bencenosulfonico, benzoico, canforsulfonico, dtrico, etanosulfonico, formico, fumarico, gluconico, glutamico, bromtndrico, clortndrico, isetionico, lactico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, mucico, mtrico, pamoico, pantotenico, fosforico, sucdnico, sulfurico, tartarico, y p- toluenosulfonico. Se prefieren los acidos dtrico, bromtndrico, formico, clortndrico, maleico, fosforico, sulfurico, y tartarico. Particularmente preferidos son el acido formico y clortndrico. Puesto que los compuestos de la Formula I estan destinados para su uso farmaceutico, se proporcionan preferiblemente en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos 60% puros, mas adecuadamente al menos 75% puros, especialmente al menos 98% puros (% expresados en terminos ponderales).

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden un compuesto representado por la Formula I (o una sal suya farmaceuticamente aceptable) como ingrediente activo, un vetnculo farmaceuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes o adyuvantes terapeuticos. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas

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para administracion oral, rectal, topica, y parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, e intravenosa), aunque la via mas adecuada en cualquier caso dado dependera del huesped concreto, y de la naturaleza y gravedad de las afecciones para las que el ingrediente activo esta siendo administrado. Las composiciones farmaceuticas pueden presentarse en forma de dosificacion unitaria y prepararse por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de farmacia.

En la practica, los compuestos representados por la Formula I, o una sal suya farmaceuticamente aceptable, de esta invencion se pueden combinar como ingrediente activo en mezcla mtima con un vehfculo farmaceutico segun tecnicas de composicion farmaceutica convencionales. El vetnculo puede tomar una variedad de formas, dependiendo de la forma de presentacion deseada para la administracion, por ejemplo oral o parenteral (incluyendo la intravenosa). Por tanto, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden presentar como unidades discretas adecuadas para administracion oral tales como capsulas, sellos o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Ademas, las composiciones se pueden presentar como un polvo, como granulos, como una disolucion, como una suspension en un lfquido acuoso, como un lfquido no acuoso, como una emulsion de aceite-en-agua, o como una emulsion lfquida de agua-en-aceite. Ademas de las formas de dosificacion comunes expuestas anteriormente, el compuesto representado por la Formula I, o una sal suya farmaceuticamente aceptable, se puede administrar tambien por medios de liberacion controlada y/o dispositivos de administracion. Las composiciones se pueden preparar por cualquiera de los metodos de farmacia. En general, tales metodos incluyen una etapa de poner en asociacion el ingrediente activo con el vetnculo que constituye uno o mas ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e mtimamente el ingrediente activo con vehfculos lfquidos o vetnculos solidos finamente divididos o ambos. Despues el producto se puede conformar convenientemente en la presentacion deseada.

Por tanto, las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden incluir un vetnculo farmaceuticamente aceptable y un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable, de la Formula I. Los compuestos de la Formula I, o sus sales farmaceuticamente aceptables, tambien se pueden incluir en composiciones farmaceuticas en combinacion con uno o mas de otros compuestos terapeuticamente activos.

El vetnculo farmaceutico utilizado puede ser, por ejemplo, un solido, lfquido, o gas. Los ejemplos de vetnculos solidos incluyen lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, estearato magnesico, y acido estearico. Ejemplos de vetnculos lfquidos son jarabe de azucar, aceite de cacahuete, aceite de oliva, y agua. Los ejemplos de vehfculos gaseosos incluyen el dioxido de carbono y nitrogeno. En la preparacion de las composiciones para la forma de dosificacion oral, se puede utilizar cualquier medio farmaceutico conveniente. Por ejemplo, se puede usar agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, agentes de conservacion, y agentes colorantes para formar preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, elixires y disoluciones; mientras que se pueden usar vetnculos tales como almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes, y agentes disgregantes para formar preparaciones solidas orales tales como polvos, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, comprimidos y capsulas son las unidades de dosificacion oral preferidas, por lo cual se utilizan vetnculos farmaceuticos solidos. Opcionalmente, los comprimidos pueden revestirse mediante tecnicas acuosas o no acuosas estandar.

Un comprimido que contiene la composicion de esta invencion se puede preparar por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios o adyuvantes. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo, en una maquina adecuada, el ingrediente activo en una forma no aglomerada tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o dispersante. Comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una maquina adecuada un mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte. Cada comprimido contiene preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo y cada sello o capsula contiene preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 g del ingrediente activo. Por ejemplo, una formulacion destinada para administracion oral a seres humanos puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g de agente activo, compuesta con una cantidad apropiada y conveniente de material vehicular que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composicion total. Generalmente las formas de dosificacion unitaria contendran de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2 g del ingrediente activo, normalmente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, o 1000 mg.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion adecuadas para administracion parenteral se pueden preparar como disoluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Se puede incluir un tensioactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden prepararse tambien en glicerol, polietilenglicoles lfquidos, y sus mezclas en aceites. Ademas, se puede incluir un agente de conservacion para evitar el crecimiento perjudicial de microorganismos.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones acuosas o dispersiones esteriles. Ademas, las composiciones pueden estar en forma de polvos esteriles para la preparacion extemporanea de tales disoluciones o dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser esteril y debe ser eficazmente fluida para una facil inyectabilidad. Las composiciones farmaceuticas deben ser estables en las condiciones de fabricacion y almacenamiento; por tanto, preferiblemente deben preservarse contra la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vetnculo

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puede ser un disolvente o medio de dispersion que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y poli(etilenglicol) lfquido), aceites vegetales, y mezclas adecuadas de los mismos.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden estar en una forma adecuada para uso topico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, pomada, locion, o polvos secantes. Ademas, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para su uso en dispositivos transdermicos. Estas formulaciones se pueden preparar utilizando un compuesto representado por la Formula I de esta invencion, o una sal suya farmaceuticamente aceptable, a traves de metodos de procesamiento convencionales. Como ejemplo, una crema o pomada se prepara mezclando material hidrofilo y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o pomada que tiene una consistencia deseada.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden estar en una forma adecuada para administracion rectal en las que el vehnculo es un solido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los vehnculos adecuados incluyen manteca de coco y otros materiales comunmente usados en la tecnica. Los supositorios se pueden formar convenientemente mezclando primero la composicion con el(los) vehnculo(s) reblandecido(s) o fundido(s) seguido por enfriamiento y conformacion en moldes.

Ademas de los ingredientes vehiculares mencionados anteriormente, las formulaciones farmaceuticas descritas anteriormente pueden incluir, segun sea apropiado, uno o mas ingredientes vehiculares adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, aglutinantes, agentes tensioactivos, espesantes, lubricantes, y agentes de conservacion (incluyendo antioxidantes). Ademas, se pueden incluir otros adyuvantes para hacer la formulacion isotonica con la sangre del receptor previsto. Las composiciones que contienen un compuesto descrito por la Formula I, o una sal suya farmaceuticamente aceptable, se pueden preparar tambien en forma de polvo o concentrado lfquido.

Generalmente, los niveles de dosificacion del orden de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal por dfa son utiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente, o alternativamente aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por dfa. Por ejemplo, la inflamacion, cancer, psoriasis, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmunologico, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central (CNS), se pueden tratar eficazmente mediante la administracion de aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por dfa, o alternativamente aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente por dfa.

Sin embargo, se entiende que el nivel de dosis espedfico para cualquier paciente particular dependera de una variedad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administracion, via de administracion, tasa de excrecion, combinacion de farmacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia.

Estos y otros aspectos resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion escrita de la invencion.

Modos de realizacion de la invencion

La presente invencion se dirige a nuevos compuestos que tienen actividad inhibidora de c-Met. Los compuestos de la invencion tienen la estructura general de la formula I:

(R1)m

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Z

en donde:

A es un anillo de 5-18 miembros;

R1 se selecciona del grupo que consiste en halogeno, alquilo(C1-Cs) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-Cs) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-Cs) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanono(C1-Ca), alcoxi(C1-Cs)-carbonilo, alquil(C1-Cs)-sulfinilo, alquil(C1-Cs)-sulfonilo, arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoflo, alcoxilo(C1-Cs), alqueniloxilo(C2-Cs), alquiniloxilo(C2-Cs), alquil(CrC8)-tio, N-alquil(C1-C8)-carbamono, N,N-di-alquil(C1-Cs)-

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m es un numero entero de 0 a 3;

Ai y A2, cada uno independientemente, se seleccionan de =N-, =C(R2)-;

A3 se selecciona de =N-, =C(H)-, y =C(CN)-;

X se selecciona del grupo que consiste en NR20, CHR21, O, y S; en donde R20 y R21 son cada uno independientemente H o alquilo(Ci-C8);

R2 se selecciona de -H, halogeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR5, -NR5R6, -S(O)0-2R5, -SO2NR5R6, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -N(R3)SO2R5, -N(R5)C(O)R6, -N(R5)CO2R6, -C(O)R5, y alquilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, 3-(2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, ciclopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 2-metilpentilo y ciclohexilo;

R5 y R6, cada uno independientemente, se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci- C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoflo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8)-carbonilo; alquil(Ci-C8)-sulfinilo, alquil(Ci-C8)-sulfonilo, arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoflo, alcoxilo(Ci-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(Ci-C8)-tfo, N-alquil(Ci-C8)- carbamoflo, N,N-di-alquil(Ci-C8)-carbamoflo, alcanoiloxilo(Ci-C8), alcanoil(Ci-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N- alquil(Ci-C8)-sulfamoflo, y N,N-di-alquil(Ci-C8)-sulfamoflo; alquil(Ci-C8)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(Ci-C8)- heteroarilo sustituido o sin sustituir, alquil(Ci-C8)-heterociclilo sustituido o sin sustituir;

n es un numero entero de 0 a 4;

Z es -NR3R4 o un grupo que tiene la formula II

R4 es de la Formula III, Formula IV, Formula V, Formula VI, o Formula VII:

H

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O

Formula II

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R7 R8

Formula III

Formula IV

Formula V

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en donde

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Formula VI

Formula VII

A. /X

Bi es Qi — Qi

Qi es C(R5)2i B2 es NHQ2;

Xi es NR8 o CR7R8;

O O

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Formula III.

R7 r8

//

O

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Q3

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Formula IV.

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Formula V.

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15 Formula VI.

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Formula VII.

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En una realizacion del compuesto de la Formula I, (AJ es un anillo de 5-12 miembros sustituido o sin sustituir.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, (AJ es un anillo heterodclico de 5, 7, 9, 11, 12 o 18

miembros sustituido o sin sustituir.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, uno independientemente oxfgeno o nitrogeno.

contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 heteroatomos, siendo cada

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, A2 es =N-.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, A1 es =CH- y A2 es =N-.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, A3 es =N- o =C(H)-.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, X es NR20 o CHR21, y R20 y R21 son independientemente cada uno H o alquilo(C1-C3).

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, X es O, S, o NH.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, R2 es halogeno.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, R2 es F.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, R3 es hidrogeno.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, cada Q1 es CH2.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, X1 es NRs, y Rs es alquilo(C1-C6).

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, X1 es NCH3.

En otra realizacion del compuesto de la Formula I, Rs es hidrogeno.

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Los compuestos de la Formula I inhiben la actividad de enzimas tirosina quinasas en animales, incluyendo seres humanos, y son utiles en el tratamiento y/o prevencion de diversas enfermedades y afecciones. En particular, los compuestos descritos en esta memoria son inhibidores de quinasas, en particular c-MET, KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, Abl, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAKl, pAK2, y TAKl, y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como el cancer. Como se ha demostrado que las quinasas MET y RON juegan un papel en el proceso EMT (transicion epitelio-mesenquimal), los compuestos de la Formula I son utiles en el tratamiento y/o prevencion de diversas enfermedades y afecciones en las que esta implicada la EMT, por ejemplo el tratamiento de afecciones caracterizadas por una desregulacion de la EMT.

Espedficamente, los compuestos de la Formula I de la presente invencion son utiles en el tratamiento de una variedad de canceres, que incluyen tumor solido, sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, malignidad hematopoyetica, y ascitis maligna. Mas concretamente, los canceres incluyen cancer de pulmon, cancer de vejiga, cancer pancreatico, cancer de rinon, cancer gastrico, cancer de mama, cancer de colon, cancer de prostata (incluyendo metastasis oseas), carcinoma hepatocelular, cancer de ovario, carcinoma de celulas escamosas de esofago, melanoma, linfoma anaplasico de celulas grandes, un tumor miofibroblastico inflamatorio, y un glioblastoma.

En otra realizacion, la presente invencion se dirige a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la Formula I, o una sal suya farmaceuticamente aceptable, y un vetuculo farmaceuticamente aceptable. La presente invencion se dirige tambien al compuesto de la Formula I para uso en el tratamiento de un paciente que tiene una afeccion que esta mediada por la actividad de protemas quinasas administrando al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de la composicion farmaceutica mencionada anteriormente.

Se proporcionan los siguientes compuestos de la invencion para dar al lector un conocimiento de los compuestos incluidos en la invencion:

(1) . Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

(2) . Acido 1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

(3) . Acido ciclopropano-1,1-dicarboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza- ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida(4-fluoro-fenil)-amida;

(4) . Acido 3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-1-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa- 1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

(5) . Acido 2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14- hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

(6) . 2-(4-Fluoro-fenilamino)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4- iloxi)-piridin-2-il]-3-metil-3H-pirimidin-4-ona;

(7) . 5-[5-([1,3]Dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona;

(8) . 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4- ona;

(9) . Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico[4-([1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-3-fluoro- fenil]-amida;

(10) . Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

(11) . Acido 1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

(12) . Acido 2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14- hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

(13) . Acido ciclopropano-1,1-dicarboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1-aza- ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida(4-fluoro-fenil)-amida;

(14) . Acido 3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-1-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

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(15) . 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(2-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4- ona;

(16) . 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona;

(17) . Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carbox^lico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-ilamino)-fenil]-amida;

(18) . Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carbox^lico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-cidododeca[b]naftalen-4-ilsulfanil)-fenil]-amida;

(19) . 3-Metil-2-fenilamino-5-[5-(2,5,7,10-tetraoxa-14,16-diaza-triciclo[9.8.0.013,18]nonadeca-1(11),12,14,16,18- pentaen-17-iloxi)-piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona;

(20) . 5-[5-(8,9-Dihidro-7H-6,10-dioxa-1,3-diaza-ciclohepta[b]naftalen-4-iloxi)-piridin-2-il]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3- metil-3H-pirimidin-4-ona;

(21) . 2-(4-Fluoro-fenilamino)-3-metil-5-[5-(9-metil-8,9,10,11-tetrahidro-7H-6,12-dioxa-1,3,9-triaza- ciclonona[b]naftalen-4-iloxi)-piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona;

(22) . 2-(4-Fluoro-fenilamino)-3-metil-5-[5-(7,8,10,11-tetrahidro-6,9,12-trioxa-1,3-diaza-ciclonona[b]naftalen-4-iloxi)- piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona;

(23) . 5-[5-(8,9-Dihidro-7H-6,10-dioxa-1-aza-ciclohepta[b]naftalen-4-iloxi)-piridin-2-il]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil- 3H-pirimidin-4-ona;

(24) . 2-(4-Fluoro-fenilamino)-3-metil-5-[5-(9-metil-8,9,10,11-tetrahidro-7H-6,12-dioxa-1,9-diaza-ciclonona[b]naftalen- 4-iloxi)-piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona;

(25) . 2-(4-Fluoro-fenilamino)-3-metil-5-[5-(7,8,10,11-tetrahidro-6,9,12-trioxa-1-aza-ciclonona[b]naftalen-4-iloxi)-piridin- 2-il]-3H-pirimidin-4-ona;

(26) . 3-Metil-2-fenilamino-5-[5-(2,5,7,10-tetraoxa-14-aza-triciclo[9.8.0.013,18]nonadeca-1(11),12,14,16,18-pentaen- 17-iloxi)-piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona;

(27) . 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(2-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4- ona;

(28) . 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona;

(29) . Acido 5-(4-fluoro-femi)-4-oxo-1,4-dihidro-pindin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-ilamino)-fenil]-amida;

(30) . Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carbox^lico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-ilsulfanil)-fenil]-amida;

(31) . 5-[5-(2,5,8,11,14,17-Hexaoxa-21-aza-triciclo[16.8.0.020,25]hexacosa-1(18),19,21,23,25-pentaen-24-iloxi)- piridin-2-il]-3-metil-2-fenilamino-3H-pirimidin-4-ona.

Como se define en esta memoria, el termino “sujeto” se refiere a un animal, preferiblemente un mairnfero, lo mas preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimento. La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz” usada en esta memoria significa esa cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que esta siendo explorado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clmico, que incluye el alivio de los smtomas de la enfermedad o trastorno que esta siendo tratado.

El termino “sustituido”, como se define en esta memoria, incluye sustituyentes multiples (por ejemplo, Phe, arilo, heteroalquilo, heteroarilo), preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, mas preferiblemente de uno a tres sustituyentes, lo mas preferiblemente de uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes.

Los compuestos de la presente invencion pueden tener atomos de carbono asimetricos. Tales mezclas de diastereoisomeros se pueden separar en sus diastereoisomeros individuales, segun sus diferencias fisicoqmmicas, por metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo por cromatograffa o cristalizacion fraccionada. Los enantiomeros se pueden separar convirtiendo las mezclas enantiomericas en una mezcla de diastereoisomeros por reaccion con un compuesto opticamente activo apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisomeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisomeros individuales en los correspondientes enantiomeros puros. Todos estos isomeros, incluyendo las mezclas de diastereoisomeros y enantiomeros puros se consideran parte de la invencion.

En general, los compuestos de la presente invencion se pueden preparar segun el Esquema 1, que representa rutas sinteticas generales para los compuestos de la invencion. Mas concretamente, el Esquema 1 representa una smtesis de compuestos quinazolmicos, y compuestos quinolmicos. Se describen ejemplos espedficos posteriormente a estas descripciones generales de smtesis con el fin de permitir a un experto en la tecnica producir 5 y usar quinazolinas o quinolinas de la invencion.

El Esquema 1 perfila los procedimientos generales que se pueden usar para proporcionar compuestos de la presente invencion, por ejemplo Z es -NR3R4 en la formula I.

10 4-Cloro-6,7-dimetoxi-quinazolina (1a) o 4-cloro-6,7-dimetoxi-quinolina (1b) estan disponibles comercialmentes o se preparan por metodos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica. En la etapa 1 del Esquema 1, la sustitucion nucleofflica de 1a o 1b con anilinas 2a, fenoles 2b o tiofenoles 2c se puede lograr facilmente en presencia de una trialquilamina o carbonato alcalino (por ejemplo, trietilamina, carbonato potasico).

MeO

imagen19

3

imagen20

(R-i)m

H

imagen21

(R-i)m

8a:

imagen22

OO

imagen23

Q3

Esquema 1

5

10

15

20

25

30

En la etapa 2 del Esquema 1, los grupos metilo protectores del compuesto intermedio 3 en la posicion 6 y 7 se separan mediante tratamiento del compuesto intermedio de la etapa 1 con los reactivos y procedimientos apropiados. Por ejemplo, tribromuro de boro a 0°C durante 1 hr y despues 4 hr a temperature ambiente.

En la etapa 3 del Esquema 1, el anillo heterodclico condensado se prepara por tratamiento del difenol intermedio 4 con los reactivos apropiados tales como 5 (el grupo eliminable Rg es tosilato, bromuro, o yoduro) en presencia de una trialquilamina o carbonato alcalino (por ejemplo, trietilamina, carbonato potasico). Las selecciones de disolvente y temperatura de reaccion son importantes para rendimientos altos. DMF o DMSO seffa una buena eleccion como disolvente para esta reaccion.

En la etapa 4 del Esquema 1, la reduccion del grupo nitro se lleva a cabo por hidrogenacion usando paladio sobre carbono como catalizador. Alternativamente, la reduccion del grupo nitro con polvo de zinc o polvo de hierro es tambien una opcion disponible.

En la etapa final del Esquema 1, las amidas finales 9 se pueden preparar por copulacion de la anilina 7 con acidos apropiados o un correspondiente cloruro de acido 8 en presencia de base tal como trietilamina, diisopropiletilamina. La copulacion de anilina con acido 8 necesita usar un reactivo de copulacion, por ejemplo HOBt, DCC.

Cl

imagen24

imagen25

NH2

Una ruta alternativa para los compuestos intermedios clave 7 se muestra en el Esquema 2. La copulacion de 10 con anilinas 11a, fenoles 11b o tiofenoles 11c produce los correspondientes compuestos intermedios clave 7. La 4-cloro- quinazolina de anillos condensados (10a), 4-cloro-quinolina (10b) y anilinas 11a, fenoles 11b o tiofenoles 11c estan disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliograffa, o se pueden preparar convenientemente mediante una variedad de metodos familiares a los expertos en la tecnica.

Cl

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imagen27

Z

Una ruta alternativa para los productos finales de la Formula I se muestra en el Esquema 3. La copulacion de 10 con anilinas 12a, fenoles 12b o tiofenoles 12c produce los correspondientes compuestos de la Formula I. La 4-cloro- quinazolina de anillos condensados (10a), 4-cloro-quinolina (10b) y anilinas 12a, fenoles 12b o tiofenoles 12c estan disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliograffa, o se pueden preparar convenientemente mediante una variedad de metodos familiares a los expertos en la tecnica.

Durante cualquiera de los procedimientos para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Grupos Protectores en Qmmica Organica, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Grupos Protectores en Smtesis Organica, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden separar en una conveniente etapa posterior usando metodos conocidos en la tecnica.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, uno o mas compuesto(s) de la formula I o su(s) sal(es) como ingrediente activo se mezclan mtimamente con un vetnculo farmaceutico segun tecnicas convencionales de composicion farmaceutica, vetuculo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion (por ejemplo oral o parenteral). Son muy conocidos en la tecnica vetuculos adecuados farmaceuticamente aceptables. Descripciones de algunos de estos vetuculos farmaceuticamente aceptables se pueden encontrar en El Manual de Excipientes Farmaceuticos, publicado por la Asociacion Farmaceutica Americana y la Sociedad Farmaceutica de Gran Bretana.

La administracion de los compuestos activos se puede efectuar mediante cualquier metodo que permita la liberacion de los compuestos en el sitio de accion (por ejemplo, celulas cancerosas). Estos metodos incluyen las vfas oral, rectal, intraduodenal, inyeccion parenteral (que incluye intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular, inyeccion intravenosa lenta), administracion topica. La cantidad de compuesto activo administrado dependera, por supuesto, del sujeto que esta siendo tratado, de la gravedad de la afeccion, del modo de administracion y del juicio del medico prescriptor. Sin embargo, una dosis eficaz esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 300 mg (preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg; y, mas preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 30 mg) y se puede administrar en una dosificacion de aproximadamente 0,001 mg/kg/dfa a aproximadamente 300 mg/kg/dfa (preferiblemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg/dfa a aproximadamente 100 mg/kg/dfa; y, mas preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg/kg/dfa a aproximadamente 30 mg/kg/dfa.

La composicion puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para administracion oral tal como un comprimido, capsula, pfldora, polvo, formulacion de liberacion sostenida, disolucion, o suspension; para inyeccion parenteral tal como una disolucion, suspension o emulsion esteril; o para administracion topica tal como una pomada o crema o para administracion rectal como un supositorio. La composicion farmaceutica puede estar en formas de dosificacion unitaria adecuadas para administracion unica de dosis precisas. La composicion farmaceutica incluira un vetuculo o excipiente farmaceutico convencional y un compuesto segun la presente invencion como ingrediente activo. Ademas, puede incluir otros agentes medicinales o farmaceuticos, vetuculos, adyuvantes.

Las formas de administracion parenteral ejemplares incluyen disoluciones o suspensiones de compuestos activos en disoluciones acuosas esteriles, por ejemplo disoluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosificacion pueden estar tamponadas adecuadamente, si se desea.

Los vetuculos farmaceuticos adecuados incluyen diluyentes y cargas inertes, agua y diversos disolventes organicos. Las composiciones farmaceuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, y excipientes. Asf, para administracion oral se pueden utilizar comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como acido cftrico, junto con diversos disgregantes tales como almidon, acido algmico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arabiga. Ademas, agentes lubricantes tales como estearato magnesico, laurilsulfato sodico y talco son a menudo utiles con fines de formacion de comprimidos.

Las composiciones solidas de un tipo similar se pueden utilizar tambien en capsulas de gelatina rellenas duras y blandas. Por tanto, los materiales preferidos para las mismas incluyen lactosa y azucar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administracion oral, el compuesto activo en ellos se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, productos colorantes o colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspension, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o sus combinaciones.

Los compuestos terapeuticos se pueden administrar tambien a un mamffero distinto de un ser humano. La dosis a administrar a un marnffero dependera de la especie animal y la enfermedad o trastorno a tratar. Los compuestos terapeuticos se pueden administrar a animales en forma de capsula, bolo, comprimido o pocion lfquida. Los compuestos terapeuticos se pueden administrar tambien a animales mediante inyeccion o como un implante. Tales formulaciones se preparan de manera convencional de acuerdo con la practica veterinaria estandar. Como alternativa los compuestos terapeuticos se pueden administrar con el pienso animal y para este fin se puede preparar un aditivo de pienso concentrado o premezcla para mezclar con el alimento animal normal.

Un ejemplo de un compuesto para uso de la invencion es un compuesto de la Formula I para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por receptores tirosina quinasa de factores de crecimiento epidermico (EGFR) o receptores tirosina quinasa de factores de crecimiento vascular endotelial en un sujeto en necesidad del mismo. Tal uso comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritos anteriormente. En una realizacion preferida, el compuesto es para uso en el tratamiento del cancer tal como cancer de cerebro, pulmon, celulas escamosas, vejiga, gastrico, pancreatico, de mama, cabeza, cuello, esofagico, de prostata, colorrectal, ginecologico o de tiroides.

Ejemplos

Se proporcionan los siguientes Ejemplos para ilustrar mejor la presente invencion. Todas las partes y porcentajes son en peso y todas las temperaturas estan en grados Celsius, a menos que se indique explfcitamente lo contrario.

5

10

15

20

25

30

35

En los ejemplos se han utilizado las siguientes abreviaturas: ATP, adenosin-trifosfato; DMF, N,N-dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfoxido; EtOAc, acetato de etilo; GSR, glutation-S-transferasa; Crk, CT10 (retrovirus de tumor de pollo No. 10); min, minuto; h, hora; ta, temperatura ambiente; SDS, dodecilsulfato sodico; SDS-PAGE, electroforesis en gel de poli(acrilamida) con dodecilsulfato sodico; TLC, cromatograffa de capa fina.

Ejemplo 1

Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida (9a)

imagen28

Etapa 1

4-(4-Amino-2-metil-fenoxi)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftaleno

Se disolvio 4-amino-2-fluoro-fenol (1,53 g, 12,0 mmoles) en DMF seca (30 ml) al que se anadio NaH al 60% (774 mg, 19,3 mmoles). Despues de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante varios minutos, se andio una suspension de 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftaleno (2,08 g, 6,7 mmoles) en DMF seca (40 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1-2 hrs, despues se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado (3x), H2O (1x), NaCl saturado (1x), se seco (Na2SO4) y concentro a vado para dar el compuesto del tftulo sin purificar (2,68 g, - 100%) que se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. 1H-NMR (400 MHz, DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,50 (dd, 2H), 5,40 (br s, 2H), 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H). LC/MS calculado para (M+H)+ 401,4, encontrado 402,5.

Etapa 2

Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico [3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida

A una suspension de acido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxflico 8d (J. Med. Chem. 2008, 51, 53305341) (8,0 g, 34,3 mmoles) en DMF anhidra (56 mL) se anadio HATU (15,65 g, 41,2 mmoles) y /-P^NEt (18 mL, 104 mmoles) a temperatura de bano de hielo bajo nitrogeno. La mezcla se transformo en una disolucion clara despues de ser agitada durante 5 min. A la disolucion se anadio 4-(4-amino-2-metil-fenoxi)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-

6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftaleno 7a (7,9 g, 32,5 mmoles) lentamente. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente y se vertio en disolucion acuosa de HCl 1 N. El solido que se formo se filtro, se lavo con agua destilada, y se seco. El producto sin purificar se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo con 1-5% de MeOH en CH2Cl2 para obtener 9a como un solido de color amarillo claro (5,9 g, 40%), p.f. 188-190°C. 97% de pureza por HPLC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 13,13 (s, 1H), 12,68 (br s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,97-8,12 (m, 2H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,21 (m, 2H); 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H). LC/MS calculado para (M+H)+ 617,6, encontrado 617,5.

Ejemplo 2

Acido 1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida

imagen29

El compuesto del tftulo deseado se sintetiza usando la misma secuencia y condiciones como se describe para el Ejemplo 1 y se uso acido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dil^idropiridin-3-carbox^lico (J. Med. Chem. 2008, 51, 5330-5341) en lugar de acido 5-(4-fluorofeml)-4-oxo-1,4-dihidropindin-3-carboxflico. LC/MS calculado para (M+H)+ 617,6, encontrado 617,5.

Ejemplo 3

Acido ciclopropano-1,1-dicarboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza- ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida

imagen30

El deseado compuesto del tftulo se sintetiza usando la misma secuencia y condiciones como se describe para el 5 Ejemplo 1 y se uso acido 1-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxflico (J. Med. Chem. 2008, 51, 5330-5341) en lugar de acido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H), 1,47 (s, 4H). LC/MS calculado para (M+H)+ 607,6, encontrado 607,7.

Ejemplo 4

10 Acido 3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-1-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1,3- diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida

imagen31

El deseado compuesto del tftulo se sintetiza usando la misma secuencia y condiciones como se describe para el Ejemplo 1 y se uso acido 3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-1-carboxflico (J. Med. Chem. 2008, 51, 5330-5341 ) en lugar de acido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico. LC/MS calculado para (M+H)+ 608,6, 15 encontrado 608,8.

Ejemplo 5

Acido 2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,

9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida

imagen32

El deseado compuesto del tftulo se sintetiza usando la misma secuencia y condiciones como se describe para el Ejemplo 1 y se uso acido 2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-dil^idro-1H-pirazol-4-carbox^lico (J. Med. Chem. 2008, 51, 5330-5341) en lugar de acido 5-(4-fluorofeml)-4-oxo-1,4-dihidro-pindin-3-carboxflico. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10,93 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 4,35 5 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H), 3,47 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). LC/MS calculado para (M+H)+ 634,6, encontrado 634,8.

Ejemplo 6

2-(4-fluoro-fenilamino)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-

piridin-2-il]-3-metil-3H-pirimidin-4-ona

imagen33

10 Se disolvio 2-(4-fluoro-fenilamino)-5-(5-hidroxi-piridin-2-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona (2,18 g, 7 mmoles) en DFM seca (30 ml) a la que se anadio NaH al 60% (774 mg, 19,3 mmoles). Despues de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante varios minutos, se anadio una suspension de 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]-naftaleno (2,08 g, 6,7 mmoles) en DMF seca (40 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1-2 hrs, despues se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado (3x), 15 H2O (1x), NaCl saturado (1x), se seco (Na2SO4) y concentro a vado para dar compuesto del tftulo sin purificar y tras

purificacion adicional para dar el producto (3,68 g, 90%). 1H-NMR (400 MHz, DMsO): 9,18 (s, 1H), 8,60 (m, 3H), 8,45 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H). LC/MS calculado para (M+H)+ 587,6, encontrado 587,9.

Ejemplo 7

20 5-[5-([1,3]Dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona

imagen34

Se disolvio 2-(4-fluoro-fenilamino)-5-(5-hidroxi-piridin-2-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona (2,18 g, 7 mmoles) en DFM seca (30 ml) a la que se anadio NaH al 60% (774 mg, 19,3 mmoles). Despues de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante varios minutos, se anadio una suspension de 8-cloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolina (2,08 g, 6,7 mmoles) en DMF seca (40 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1-2 hrs, despues se 25 diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado (3x), H2O (1x), NaCl saturado (1x), se seco (Na2SO4) y concentro a vacfo para dar compuesto del tftulo sin purificar y tras purificacion adicional para dar el producto (3,68 g, 90%). 1H- NMR (400 MHz, DMSO): 9,18 (s, 1H), 8,60 (m, 3H), 8,45 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 4,15 (s, 2H). LC/MS calculado para (M+H)+ 485,4, encontrado 485,9.

Ejemplo 8

30 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona

imagen35

Se disolvio 2-(4-fluoro-fenilamino)-5-(5-hidroxi-piridin-2-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona (2,18 g, 7 mmoles) en DMF seca (30 ml) a la que se anadio NaH al 60% (774 mg, 19,3 mmoles). Despues de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante varios minutos, se anadio una suspension de 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- 5 tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]-naftaleno (2,08 g, 6,7 mmoles) en DMF seca (40 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1-2 hrs, despues se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado (3x), H2O (1x), NaCl saturado (1x), se seco (Na2SO4) y concentro a vado para dar compuesto del tftulo sin purificar y tras purificacion adicional para dar el producto (3,68 g, 90%).1H-NMR (400 MHz, DMsO): 9,18 (s, 1H), 8,70 (m, 3H), 8,55 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,21 (m, 2H). LC/MS calculado para (M+H)+ 521,4, encontrado 10 521,6.

Ejemplo 9

Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico[4-([1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-3-fluoro-fenil]- amida

imagen36

Se disolvio 2-(4-fluoro-fenilamino)-5-(5-hidroxi-piridin-2-il)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona (2,18 g, 7 mmoles) en DMF 15 seca (30 ml) a la que se anadio NaH al 60% (774 mg, 19,3 mmoles). Despues de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante varios minutos, se anadio una suspension de 4-cloro-7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]-naftaleno (2,08 g, 6,7 mmoles) en DMF seca (40 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1-2 hrs, despues se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 saturado (3x), H2O (1x), NaCl saturado (1x), se seco (Na2SO4) y concentro a vacfo para dar compuesto del tftulo sin purificar y tras 20 purificacion adicional para dar el producto (3,68 g, 90%).1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 13,43 (s, 1H), 12,98 (br s, 1H), 8,82 (m, 2H), 7,97-8,12 (m, 2H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,21 (m, 2H); 4,65 (s, 4H). Lc/MS calculado para (M+H)+ 515,4, encontrado 515,5.

Ejemplo 10

Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida

imagen37

Etapa 1

1-(3-Nitro-6,7,9,10,12,13-hexahidro-5,8,11,14-tetraoxa-benzociclododecen-2-il)-etanona

1-(6,7,9,10,12,13-Hexahidro-5,8,11,14-tetraoxa-benzociclododecen-2-il)-etanona (200 mmoles, 51,3 g) se disolvio en DCM (750 ml) y la mezcla se enfrio a 0°C. Se anadio acido nftrico (al 90%, 300 mmoles, 14 ml) gota a gota a la 5 disolucion enfriada durante 20 minutos. Se anadio despues acido sulfurico (al 96,2%, 300 mmoles, 8,75 ml) gota a gota durante 40 minutos a 0°C. Se anadio acido nftrico adicional (200 mmoles, 9,4 ml) gota a gota durante 20 minutos. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (300 ml) y se lavo con agua (3X 200 ml), NaHCO3 saturado (4X 200 ml, o hasta pH neutro). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro. La mezcla en bruto se recristalizo con dMf para dar 22,5 g del producto nitrado. La capa de DMF se concentro y recristalizo con acetato de 10 etilo para dar 8,75 g adicionales del producto. La capa de acetato de etilo se concentro y purifico en columna de sflice usando EtOAc al 20%/hexanos para dar otros 4,75 g del producto. El rendimiento total es 36 g, (-60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 7,82 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H), 2,71 (s, 3H). LC/MS calculado para (M+H)+ 312,3, encontrado 312,5.

Etapa 2

15 1-( 3-Amino-6,7,9,10,12,13-hexahidro-5, 8,11,14-tetraoxa-benzociclododecen-2-il)-etanona

Una mezcla de polvo de hierro (477 mmoles, 27 g), acetato amonico (500 mmoles, 31 g), 1-(3-nitro-6,7,9,10,12,13- hexahidro-5,8,11,14-tetraoxa-benzociclododecen-2-il)-etanona (120 mmoles, 36 g), tolueno (500 ml) y agua (500 ml) se sometio a reflujo durante la noche, o hasta la terminacion. La mezcla se filtro a traves de celita y se lavo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y NaCl saturado, se seco sobre Na2SO4, y se concentro para 20 proporcionar el producto, 90%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 7,82 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H), 2,71 (s, 3H). LC/MS calculado para (M+H)+ 282,3, encontrado 282,5.

Etapa 3

7,8,10,11,13,14-Hexahidro-1H-6,9,12,15-tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-ona

A una disolucion de 1-(3-amino-6,7,9,10,12,13-hexahidro-5,8,11,14-tetraoxa-benzociclododecen-2-il)-etanona (108 25 mmoles, 29,3 g) en DME (700 ml) se anadio metoxido sodico (432 mmoles, 23,35 g). La mezcla se agito durante 30 minutos. Se anadio formiato de etilo (540 mmoles, 44 ml) y la mezcla se agito durante la noche. (Se puede necesitar metoxido sodico adicional si la reaccion no es completa tal como se comprueba por LC/MS). Despues de la terminacion de la reaccion, la mezcla se diluyo con agua (40 ml) y se acidifico a pH neutro con HCl 1 M. El precipitado se filtro y lavo con agua, se seco a vado para proporcionar 22 g (72%) de 7,8,10,11,13,14-hexahydro- 30 1H-6,9,12,15-tetraoxa-1 -aza-ciclododeca[b]naftalen-4-ona. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8,58 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),

7,22 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H). LC/MS calculado para (M+H)+ 292,3, encontrado 292,5.

Etapa 4

4-(2-Fluoro-4-nitro-fenoxi)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftaleno

35 A un matraz de fondo redondo dotado de una barra agitadora magnetica se anadio 7,8,10,11,13,14-hexahidro-1H-

6.9.12.15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-ona (12,2 g, 43,3 mmoles, 1,0 eq.), acetonitrilo (150 ml), DMF (150 ml) y carbonato de cesio (28,2 g, 86,5 mmoles, 2,0 eq). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos, momento en el que se anadio 1,2-difluoro-4-nitro-benceno (7,57 g, 47,6 mmoles, 1,1 eq) durante un periodo de 10 minutos. Despues de 2 horas la reaccion se habfa completado, en cuyo momento se separo 75% del MeCN y

40 DMF y la disolucion resultante se vertio sobre agua con hielo. El solido se filtro y seco y ademas se purifico en columna con un sistema Biotage. El eluyente fue acetato de etilo/hexano 1:3. La separacion del disolvente proporciono 4-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1 -aza-ciclododeca[b]naftaleno como un solido verde palido (7,4 g, rendimiento de 41%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H). LC/MS calculado para 45 (M+H)+ 431,4, encontrado 431,5.

Etapa 5

4-(4-Amino-2-fluoro-fenoxi)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftaleno

A un recipiente Parr de reaccion de hidrogenacion se anadio 4-(2-fluoro-4-nitro-fenoxi)-7,8,10,11,13,14-hexahidro-

6.9.12.15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftaleno (0,800 g, 1,6 mmoles, 1,0 eq.), DMF (50 ml), EtOAc (50ml), MeOH

50 (50 ml), TEA (5 ml) y Pd al 10%/C (200 mg). El recipiente se coloco en el hidrogenador Parr a 35 psi (241,3 kPa)

durante la noche. El Pd se filtro y el disolvente se separo para dar 4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-7,8,10,11,13,14- hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftaleno como un solido de ligero color amarillo (0,78 g,

rendimiento de 99%).1H-NMR (400 MHz, DMSO): 8,58 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,40 (br s, 2H), 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H). LC/MS calculado para (M+H)+ 401,4, encontrado 401,5.

Etapa 6

5 Acido 5-(4-fluoro-feml)-4-oxo-1,4-dihidro-pindin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida

A una suspension de acido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidropindin-3-carboxflico 8d (J. Med. Chem. 2008, 51, 53305341) (8,0 g, 34,3 mmoles) en DMF anhidra (56 mL) se anadieron HATU (15,65 g, 41,2 mmoles) y /-P^NEt (18 mL, 104 mmoles) a temperatura de bano de hielo bajo nitrogeno. La mezcla se transformo en una disolucion clara 10 despues de agitar durante 5 min. A la disolucion se anadio lentamente 4-(4-amino-2-fluoro-fenoxi)-7,8,10,11,13,14- hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftaleno 7a (7,9 g, 32,5 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente y se vertio en disolucion acuosa de HCl 1 N. El solido que se formo se filtro, se lavo con agua destilada, y se seco. El producto sin purificar se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 1-5% de MeOH en CH2CI2 para obtener 9a como un solido de color amarillo claro (5,9 g, 40%), p.f. 15 188-190°C. Pureza de 97% por HPLC; 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 13,13 (s, 1H), 12,68 (br s, 1H), 8,62 (m, 2H),

7,97-8,12 (m, 2H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,21 (m, 2H); 6,89 (m, 1H), 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H). LC/MS calculado para (M+H)+ 616,6, encontrado 616,5.

Ejemplo 11

Acido 1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- 20 tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenilj-amida

imagen38

El deseado compuesto del tftulo se sintetiza usando la misma secuencia y condiciones como se describe para el Ejemplo 6 y se uso acido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxflico en lugar de acido 5-(4-fluorofenil)-4- oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico. LC/MS calculado para (M+H)+ 616,6, encontrado 616,5.

25 Ejemplo 12

Acido 2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-

6,9,12,15-tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida

imagen39

30 El deseado compuesto del tftulo se sintetiza usando la misma secuencia y condiciones como se describe para el Ejemplo 6 y se uso acido 2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico en lugar de acido 5- (4-fluorofenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10,93 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H), 3,47 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). LC/MS calculado para (M+H)+ 633,6, encontrado 633,8.

Ejemplo 13

Acido ciclopropano-1,1 -dicarbox^lico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-l^exahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1 -aza- ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida

imagen40

El deseado compuesto del tftulo se sintetiza usando la misma secuencia y condiciones como se describe para el Ejemplo 6 y se uso acido 1-(4-fluoro-femlcarbamoil)-ciclopropanocarboxflico en lugar de acido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 1,4-dihidro-piridin-3-carbox^lico. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 5 10,33 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 4,35 (s, 4H), 3,87 (d, 4H), 3,62 (s, 4H), 1,47 (s, 4H). LC/MS calculado para (M+H)+ 606,6, encontrado 606.7.

Ejemplo 14

5

10 Acido 3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-1-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1- aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida

imagen41

El deseado compuesto del tftulo se sintetiza usando la misma secuencia y condiciones como se describe para el Ejemplo 6 y se uso acido 3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-1-carboxflico en lugar de acido 5-(4-fluorofenil)-4-oxo- 15 1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico). LC/MS calculado para (M+H)+ 607,6, encontrado 607,7.

Ej. No: Nombre Qrnmico Estructura Datos Ffsicos (MS) (M+H)+

15: 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5- g]quinazolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(2- fluoro-fenilamino)-3-metil-3H- pirimidin-4-ona F H 1 Y ny^i Ji O O f^^ /L "^n 521,2

16: 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5- g]qumazolin-8-iloxi)-pindin-2-il]-2- (femlamino)-3-irietil-3H-piriiTiidin-4- ona H JJ O O 503,2

17: Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4- dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro- 4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro- 6,9,12,15-tetraoxa-1-aza- ciclododeca[b]naftalen-4-ilamino)- fenil]-amida H N H JJ O O l] ^__ HN F 615,6

18: Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4- dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro- 4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro- 6,9,12,15-tetraoxa-1-aza- ciclododeca[b]naftalen-4-ilsulfanil)- fenil]-amida H N. H JJ O O 1| ^__ S ^ ^ F 632,9

19: 3-Metil-2-fenilamino-5-[5-(2,5,7,10- tetraoxa-14,16-diaza- triciclo[9.8.0.013,18]nonadeca- 1(11),12,14,16,18-pentaen-17-iloxi)- piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona H V JJ O ^__ O O O. X 555,8

20: 5-[5-(8,9-Dihidro-7H-6,10-dioxa-1,3- diaza-ciclohepta[b]naftalen-4-iloxi)- piridin-2-il]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3- metil-3H-pirimidin-4-ona H Y ny J! .n. 11 ^ll i ii ri ^ f JJ O O i—ov 513,6

21: 2-(4-Fluoro-fenilamino)-3-metil-5-[5- (9-metil-8,9,10,11-tetrahidro-7H- 6,12-dioxa-1,3,9-triaza- ciclonona[b]naftalen-4-iloxi)-piridin- 2-il]-3H-pirimidin-4-ona H VN^ .N. Ji .N. 1] r il Y ^ f JJ O O 556,9

22: 2-(4-Fluoro-femlamino)-3-metil-5-[5- (7,8,10,11-tetrahidro-6,9,12-trioxa- 1,3-diaza-cidonona[b]naftalen-4- iloxi)-piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona H .n. Ji .n. r il 11 ^ f A\ ]J o 0 /-. .C) A 543,6

23: 5-[5-(8,9-Dihidro-7H-6,10-dioxa-1- aza-ciclohepta[b]naftalen-4-iloxi)- pindin-2-il]-2-(4-fluoro-femlaiTiino)-3- metil-3H-pirimidin-4-ona H M. i! ,N. I] ^>1 r il 11 ^ f A\ JJ 0 0 /---- \—O^^A^n^ 512,6

24: 2-(4-Fluoro-femlamino)-3-metil-5-[5- (9-metil-8,9,10,11-tetrahidro-7H- 6,12-dioxa-1,9-diaza- cidonona[b]naftalen-4-Noxi)-piridin- 2-il]-3H-pirimidin-4-ona /VYl ^a"F O 1A ^ V-' "'O N 555,6

25: 2-(4-Fluoro-femlamino)-3-iTietN-5-[5- (7,8,10,11 -tetrahidro-6,9,12-trioxa-1- aza-ddonona[b]naftalen-4-iloxi)- piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona AVl tY^'^"'F /A J-i o ^O N 542,3

26: 3-Metil-2-femlamino-5-[5-(2,5,7,10- tetraoxa-14-aza- tricido[9.8.0.013,18]nonadeca- 1(11),12,14,16,18-pentaen-17-iloxi)- piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona jfYV^ O ____ O O O^ < ro O^____ O N 554,3

27: 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5- g]quinolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(2- fluoro-fenilamino)-3-metil-3H- pirimidin-4-ona f jtvVS O O x0xA O N 520,3

28: 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5- g]quinolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2- (fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4- ona jiVY*) O xO)o6 O N 502,4

29: Acido 5-(4-fluoro-fenii)-4-oxo-1,4- dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro- 4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro- 6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza- ciclododeca[b]naftalen-4-ilamino)- fenil]-amida H N VyW^i ^ HN^ O O r/O o^An 616,6

30: Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4- dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro- 4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro- 6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza- ciclododeca[b]naftalen-4-ilsulfanil)- fenil]-amida H N wWn r"0 V^n 633,5

31: 5-[5-(2,5,8,11,14,17-Hexaoxa-21- aza-triciclo[16.8.0.020,25]hexacosa- 1(18),19,21,23,25-pentaen-24-iloxi)- piridin-2-il]-3-metil-2-fenilamino-3H- pirimidin-4-ona ityVi ^Yy"x ^ ___ ____ O O O 0x^s;;Js. L. ^ O^___ O ____ O N 656,7

Pruebas farmacologicas

Los siguientes ensayos demuestran que ciertos compuestos de la presente invencion inhiben potencialmente la fosforilacion de c-Met en las celulas, inhiben potencialmente c-Met in vivo, y demuestran actividad antitumoral 5 dependiente de la dosis en algunos modelos de xenoinjerto.

Ensayos biologicos

El dominio quinasa (KD) de c-Met humano (de Gly 966 a Ser 1390, NCBI NM_000245) se clona en un vector pFastBac®HT (Invitrogen, Carlsbad, CA.). El constructo de KD His-c-Met se transpone en DNA de Baculovirus usando un sistema Bac-to-Bac® (Invitrogen). Celulas SF9 se infectan con el baculovirus recombinante. Las celulas 10 infectadas se recogen por centrifugacion y el sedimento celular se recoge y almacena a -80°C. Las celulas se lisan en tampon A (tris(hidroximetil)aminometano (Tris) 40 mM), pH 7,5, NaCl 500 mM, glicerol al 20%, e imidazol 10 mM. Los lisados celulares se homogeneizan y centrifugan. Los sobrenadantes se incuban con resina de mquel- nitrilotriacetico (Ni-NTA) y se cargan en una columna. Las protemas se eluyen con tampon B (tampon A mas imidazol 0,3 M) y las fracciones que contienen c-Met se agrupan, se cargan en una columna Superdex®200 15 (Amersham Bioscience, Piscataway, NJ), se eluyeron con tampon C (Tris 40 mM, pH 7,5, NaCl 250 mM, y glicerol al 10%).

Celulas NCI-H460 (adquiridas de ATCC), para ELISA basado en celulas NCI-H460 Met (pY139) estimulado por HGF, se cultivan en medio RPMI 1640 (Invitrogen) suplementado con Suero Bovino Fetal (FBS) al 10% y se siembran (antes de alcanzar el 70% de confluencia) en placas de fondo plano de 96 pocillos a una densidad de

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30

35

20.000 celulas por pocillo en un volumen de 80 |il. Despues las celulas se incuban durante la noche en una incubadora de cultivo celular (CO2 al 5%, 95% de humedad relativa (HR) y 37°C) y se dejan unir a la placa. A la manana siguiente, las celulas se lavan con 2 volumenes de un Medio de Suero Reducido (RSM) (medio RPMI 1640 suplementado con FBS al 0,5%). Despues de la separacion del ultimo lavado, se anaden 80 |il de RSM a cada pocillo de las placas de celulas. Las placas de celulas se incuban durante 2,5 horas en una incubadora de cultivo celular y despues se dosifican con compuestos. Los compuestos inhibidores se disuelven primero a 10 mM en DMSO del 100%, y despues se diluyen a 100 |iM con RSM en DMSO al 2%. A continuacion se preparan diluciones en serie (1:3) dentro de un intervalo de 100 |jM a 0,005 |jM. Las celulas se dosifican con la adicion de 20 |il de compuesto en existencia para producir una concentracion de DMSO final de 0,4% y un intervalo de dosis de concentracion de compuesto final entre 20 y 0,001 |iM. Despues de la dosificacion con compuestos, las placas de celulas se agitan suavemente para mezclar y, a continuacion, se dejan incubar durante 30 min en una incubadora de cultivo celular. Una vez completada la dosificacion, las celulas se estimulan con la adicion de 20 |il por pocillo de Factor de Crecimiento de Hepatocitos (HFG) a una concentracion final de 100 ng/mL en RSM (se estimulan todos los pocillos excepto los pocillos MIN; los pocillos MIN se dosifican con 20 |iL de RSM). Despues de 10 minutos de incubacion en una incubadora de cultivo celular, el lfquido se separa de los pocillos de la placa de celulas, y las celulas se lisan mediante la adicion de 50 |il de Tampon de Lisis IX Meso Scale Discovery® (MSD, Gaithersburg, Maryland) (NaCl 150 mM, Tris 20 mM, pH 7,5, EDTA 1 mM, acido etilenglicol tetraacetico 1 mM, y TRITON® X-100 al 1%) enfriado en hielo, suplementado con inhibidores de fosfatasa I y II y proteasas (Sigma, St. Louis, MO). Despues de la lisis a temperatura ambiente durante 30 min, los lisados se transfieren a y se capturan sobre una placa PhosphoMet de 4 manchas y 96 pocillos MSD® Multi-Sport, es decir, bloqueada con BSA (a 30 mg/ml de Bloque A en Tapon de Lavado Tris IX) y, a continuacion, se lava una vez con Tampon de Lavado Tris. Despues de 2 horas de captura (a temperatura ambiente), los lisados se separan de la placa MSD® y la placa se lava con Tampon de Lavado Tris IX. Despues de la transferencia, se anaden 25 |iL de anticuerpo Met Sulfo-Tag Anti-Total 5 nM (anticuerpo de deteccion, MSD® preparado en Tampon de Lavado Tris IX suplementado con 10 mg/ml de BSA y Blocker D-R al 0,1% (MSD®)) a los pocillos de la placa MSD®. Despues de 1 hora de captura (a temperatura ambiente), los pocillos de la placa MSD® se lavan con Tampon de Lavado Tris IX y, a continuacion, se anaden 150 jl de Tampon T de Lectura IX (con tensioactivo, MSD®). Inmediatamente despues de la adicion del Tampon de Lectura, las placas se analizan con un lector de placas SECTOR 6000 MSD® Imager. Los valores IC50 relativos se determinan usando unidades de actividad MSD, mediante el calculo del porcentaje de inhibicion con respecto a los controles "MIN" y "MAX" sobre la placa y, a continuacion, ajustando los valores de porcentajes de inhibicion y los datos de respuesta a la dosis de 10 puntos a una ecuacion logfstica de cuatro parametros. Este ensayo tiene una Relacion Significativa Minima (MSR) de 2,06. Para todos los compuestos ejemplificados, los valores de IC50 son inferiores a 0,2 jM (Tabla 1). Por ejemplo, el valor de IC50 medio (n=6) (concentracion inhibidora de 50%) del Ejemplo 1 en este ensayo es de 0,0352 jM, lo cual indica que inhibe potentemente la fosforilacion de c-Met en celulas.

Tabla 1

Ejemplo: Cuentas Media (Cuentas - Blancos) Actividad (% del control) Media DE

6 @ 0,2 |iM: 30847 29068 29 25 5

29093: 21

8 @ 0,2 |iM: 30429 28728 27 24 5

28830: 20

9 @ 0,2 |iM: 28364 27649 18 19 1

28738: 20

10 @ 0,2 |iM: 30524 28866 28 25 5

29012: 21

11 @ 0,2 |iM: 32582 31407 36 35 2

32035: 34

20 @ 0,2 |iM: 34234 32073 44 39 8

31716: 33

5

10

15

20

25

30

35

21 @ 0,2 |iM: 31741 29384 33 27 9

28830: 20

1 @ 0,2 |iM: 1008 50 0 0 0

895: 0

31 @ 0,2 |iM: 20248 17936 43 37 9

17427: 31

28 @ 0,2 |iM: 1070 30 1 1 1

793: 0

CONTROL: 23448 23217 97 100 3

23600: 98

24600: 102

24829: 103

BLANCO: 982 / / / /

822: /

Ensayo de inhibicion de diana c-Met in vivo

Se cultivan celulas S1 14 (con licencia de PHS, sobre-expresan tanto HGF humano como c-Met humano) en un medio de cultivo (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) suplementado con suero bovino fetal al 10% y se desarrollan. Las celulas se recolectan y se lavan dos veces con disolucion salina tamponada con fosfato y se mezclan 2x106 celulas con un volumen igual de matriz MatrigelTM BD (BD Bioscience, Franklin, NJ), y se inyectan subcutaneamente en el costado de ratones sin sistema inmune (atimicos sin sistema inmune, procedentes de Harlan, Indianapolis, IN) . El dfa 8 despues del implante, se administran compuestos (formulados en goma arabiga al 10% o carboximetilcelulosa al 1%/laurilsulfato sodico al 0,5%/antiespuma al 0,05% como suspension) a animales mediante sobrealimentacion por sonda oral a una concentracion de 50 mg/kg. Los animales se sacrifican a las 2 horas post-dosis, y los tumores se recogen y almacenan congelados hasta que se necesitan.

Los tumores congelados se pulverizan usando maja de mortero. Los tejidos pulverizados se transfieren a un tubo que contiene perlas de matriz de lisis D (MP Biomedicals, Solon, OH) y 600 pL de tampon de lisis (tampon RIPA, que contiene Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, NP-40 al 1%, desoxicolato sodico al 0,5%, SdS al 0,1%, procedente de Boston Bioproducts). Se usa un desmenuzador de celulas FastPrep® (MP Biomedicals) para desmenuzar el tejido y lisar las celulas. Los lisados se pasan a traves de una aguja de calibre 20 y se transfieren a un tubo limpio. La concentracion de protema se determina mediante el procedimiento Bradford. Los lisados de tumores se cargan sobre placas ELISA phosphor-Met MSD® y se determina la proporcion de fosforo-c-Met usando el mismo protocolo que para el ensayo ELISA a base de celulas H460. Para todos los compuestos ejemplificados, los valores de inhibicion in vivo de S1 14 son iguales o superiores al 50% a la dosis de 50 mg/kg. Por ejemplo, el Ejemplo 1 es un inhibidor potente de la fosforilacion de c-Met, con un valor ED50 (dosis que produce 50% de inhibicion de tumor de 2,9 mg/kg, lo que indica que es un potente inhibidor de c-Met in vivo.

Modelos de tumor de xenoinjerto

Celulas de glioblastoma humanas U87MG, celulas de cancer gastrico humanas MKN45, celulas de cancer de pulmon de celulas no pequenas humanas H441, y celulas de carcinoma renal humanas Caki-1 se desarrollan en cultivo, se recolectan, y se inyectan subcutaneamente sobre el costado trasero de ratones atfmicos sin sistema inmune. El compuesto de prueba se prepara en un vehfculo apropiado y se administra mediante sobrealimentacion por sonda oral cuando los tumores estan constituidos (7-21 dfas despues del implante). La respuesta del tumor se determina mediante la medida del volumen del tumor llevada a cabo dos veces por semana durante el curso del tratamiento. La inhibicion del volumen del tumor (% de inhibicion del crecimiento) se calcula comparando grupos tratados con un grupo de control vehicular. El peso corporal se toma como una medida general de la toxicidad. El compuesto del Ejemplo 1 demuestra excelente actividad antitumoral dependiente de la dosis en estos modelos. Por ejemplo, cuando se dosifica a 30 mg/kg (oral (PO), dos veces al dfa (BID) x 35), el Ejemplo 1 es capaz de causar una inhibicion del crecimiento del 59% de tumores U87MG. En dosis de 60 mg/kg (PO, BIDx35), se logra una inhibicion del crecimiento del 82%. En dosis de 120 mg/kg (PO, BID x35), se alcanza una inhibicion del crecimiento

5

10

15

20

25

30

del 92%.

Modelos de xenoinjerto y de tumores relevantes de c-Met

La sobreexpresion de c-Met es una caractenstica comun para muchos tumores humanos, que incluyen de pulmon, mama, colorrectal, gastrico, renal, pancreatico, cabeza y cuello (1,2). Las mutaciones que activan c-Met en el dominio quinasa estan implicadas como la causa de diversos tumores, tal como carcinoma de celula renal papilar hereditario, carcinoma hepatocelular infantil, y cancer gastrico (3-7) . Los inhibidores de c-Met de Pfizer demostraron eficacia antitumoral en muchos tumores de xenoinjerto humanos, que incluyen U87MG, GTL16, H441, Caki-1, y PC3 (8).

1. Christinsen, JG., Burrows, J., y Salgia, R., Cancer Letters 225: 1-26, 2005.

2. Birchmeier, C., Birchmeier, W., Gherardi, E., y Vande Woude, GF., Nat Rev Mol Cell Biol 4: 915-925, 2003.

3. Di Renzo, MF., Olivero, M., Martone, T. et al. Oncogene 19: 1547-1555, 2000.

4. Lee, JH., Han, SU., Cho, H. et al. Oncogene 19: 4947-4963, 2000.

5. Ma, PC., Kijima, T., Maulik, G. et al. Cancer Res 63: 6272-6281,2003.

6. Park, WS., Dong, SM., Kim, SY. et al. Cancer Res 59: 307-310, 1999.

7. Schmidt, L., Duh, FM., Chen, F., et al. Nat Genet 16: 68-73, 1997.

8. Zou, HY., Li, Qiuhua., Lee, JH., et al. Cancer Res 67: 4408-4417, 2007.

Los compuestos de la presente invencion se formulan preferentemente como composiciones farmaceuticas administradas mediante una diversidad de vfas. Lo mas preferiblemente, dichas composiciones son para administracion oral. Tales composiciones farmaceuticas y procedimientos para la preparacion de las mismas son bien conocidos en la tecnica. Ver, por ejemplo, Remington: la Ciencia y Practica de la Farmacia (A. Gennaro, et al, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). Los compuestos de la Formula I son generalmente eficaces dentro de un amplio intervalo de dosificacion. Por ejemplo, las dosificaciones por dfa normalmente entran dentro del intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg de dosis diaria total, preferiblemente 1 mg a 150 mg de dosis diaria total, mas preferiblemente 1 mg a 50 mg de dosis diaria total. En algunos casos los niveles de dosificacion por debajo del lfmite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser mas que adecuados, mientras que en otros casos pueden utilizarse dosis aun mayores. El intervalo de dosificacion anterior no esta destinado a limitar el alcance de la invencion en modo alguno. Se entendera que la cantidad del compuesto realmente administrado se determinara por un medico, a la vista de las circunstancias relevantes, que incluyen la enfermedad a tratar, la via elegida de administracion, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la gravedad de los smtomas del paciente.

Claims

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto segun la Formula I

(Ri)m

imagen1

Z

o una sal, hidrato o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, en donde,

(5^| es un anillo de 5-18 miembros;

Ri es hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoflo(C1-C8), alcoxi(C1-C8)-carbonilo, alquil(C1-C8)-sulfinilo, alquil(C1-C8)- sulfonilo, arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoflo, alcoxilo(C1-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(C1-C8)-tio, N-alquil(C1-C8)-carbamono, N,N-di-alquil(C1-C8)-carbamoflo, alcanoiloxilo(C1- C8), alcanoil(C1-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N-alquil(C1-C8)-sulfamoflo, o N,N-di-alquil(C1-C8)-sulfamoflo;

m es un numero entero de 0 a 3;

A1 y A2, cada uno independientemente, son =N- o =C(R2)-;

R2 es -H, halogeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR5, -NR5R6, -S(O)o-2R5, -SO2NR5R6, -CO2R5, -C(O)NR5R6, -N(R3)SO2R5, -N(R5)C(O)Ra, -N(R5)CO2R6, -C(O)R5, o alquilo sustituido o sin sustituir seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, 3- (2-metil)butilo, 2-pentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, ciclopentilo, n-hexilo, 2-hexilo, 2-metilpentilo y ciclohexilo; en donde:

R5 y Ra, cada uno independientemente, son hidrogeno, halogeno, alquilo(C1-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoflo(C1-C8), alcoxi(C1-C8)-carbonilo; alquil(C1-C8)-sulfinilo, alquil(C1-C8)-sulfonilo, arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoMo, alcoxilo(C1-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(CrC8)-tio, N-alquil(C1-C8)-carbamono, N,N-di- alquil(C1-C8)-carbamono, alcanoiloxilo(C1-C8), alcanoil(C1-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N-alquil(C1-C8)-

sulfamoflo, N,N-di-alquil(C1-C8)-sulfamono; alquil(C1-C8)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(C1-C8)-heteroarilo sustituido o sin sustituir, o alquil(C1-C8)-heterociclilo sustituido o sin sustituir;

n es un numero entero de 0 a 4;

A3 es =N-, =C(H)-, o =C(CN)-;

X es NR20, CHR21, O, o S; en donde R20 y R21 son cada uno independientemente H o alquilo(C1-C8);

Z es -NR3R4 o de la Formula II, en donde

imagen2

H

N

R10

R9

Formula II

5

10

15

20

25

30

Rg y R10 son, independientemente cada uno, alquilo(Ci-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoflo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8)-carbonilo, alquil(Ci-C8)-sulfinilo, alquil(Ci-C8)- sulfonilo, o arilsulfonilo;

R3 es hidrogeno, alquilo(Ci-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alcanoflo(Ci-C8) sustituido o sin sustituir, alcoxi(Ci-C8)-carbonilo sustituido o sin sustituir, alquil(Ci-C8)-sulfinilo, alquil(Ci-C8)-sulfonilo, arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoMo, alcoxilo(Ci-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(Ci-C8)-tio, N-alquil(Ci-C8)-carbamono, N,N-di- alquil(Ci-C8)-carbamono, alcanoiloxilo(Ci-C8), alcanoil(Ci-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N-alquil(Ci-C8)-

sulfamoflo, o N,N-di-alquil(Ci-C8)-sulfamoflo;

R4 es de la Formula III, Formula IV, Formula V, Formula VI, o Formula VII:

imagen3

R7 r8

//

O

'03

N

O

imagen4

Formula III.

Formula IV.

Formula V.

imagen5

Formula VI.

Formula VII.

en donde,

Bi es Qi es C(R5)2;

B2 es NHQ2;

Q2 es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alquil(Ci-C8)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(Ci-C8)-heteroarilo, o alquil(Ci-C8)-heterociclilo sustituido o sin sustituir;

o Bi y B2, junto con el grupo -C(O)- al que estan unidos, forman un heteroarilo de 5 a i0 miembros sustituido o sin sustituir, o heterociclilo sustituido o sin sustituir;

A. /X

Qi—Qi

Xi es NR8 o CR7R8;

R7, R8 y Rii son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo(Ci-C8) sustituido o sin sustituir, alquenilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, alquinilo(C2-C8) sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, alcanoflo(Ci-C8), alcoxi(Ci-C8)-carbonilo, alquil(Ci-C8)-sulfinilo, alquil(Ci-C8)-sulfonilo, N-alquil(Ci-C8)-carbamono, N,N-di-alquil(Ci-C8)-carbamono,

alcanoiloxilo(Ci-C8), arilsulfonilo, ciano, nitro, hidroxilo, amino, carboxilo, oxo, carbamoMo, alcoxilo(Ci-C8), alqueniloxilo(C2-C8), alquiniloxilo(C2-C8), alquil(Ci-C8)-tfo, alcanoil(Ci-C8)-amino, alquinoil(C3-C8)-amino, N-alquil(Ci-

5

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15

20

25

30

35

C8)-sulfamoflo, N,N-di-alquil(C-rC8)-sulfamoflo; alquil(Ci-C8)-arilo sustituido o sin sustituir, alquil(Ci-C8)-heteroarilo sustituido o sin sustituir, o alquil(Ci-C8)-heterociclilo sustituido o sin sustituir.

2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que i(^| es un anillo de 6-18 miembros.

3. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que | es un anillo de 5 o 12 miembros.

4. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que (|Aj | es un anillo heterodclico de 12 miembros.

5. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que Oi comprende 0 a 6 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, S, y N.

6. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el sustituyente R1 es hidrogeno o halogeno.

7. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que m es un numero entero de 0 a 2.

8. El compuesto segun la reivindicacion 7, en el que m es 0.

9. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que A2 es =N-.

10. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que A1 y A2 son ambos =C(R2)-.

11. El compuesto segun la reivindicacion 9, en el que A1 es =CH-, y A2 es =N-.

12. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que A1 y A2 son ambos =CH-.

13. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que A3 es =N- o -C(H)-.

14. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que X es NR20 o CHR21, y R20 y R21 son independientemente cada uno H o alquilo(C-i-C8).

15. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que X es O o S.

16. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que R2 es H o halogeno.

17. El compuesto segun la reivindicacion 16, en el que R2 es H o F.

18. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que R3 es hidrogeno.

19. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que cada Q1 es CH2.

20. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que Q2 es fenilo halosustituido.

21. El compuesto segun la reivindicacion 20, en el que Q2 es fenilo fluorosustituido.

22. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que Q3 es fenilo sustituido o sin sustituir.

23. El compuesto segun la reivindicacion 22, en el que Q3 es fenilo o fenilo halosustituido.

24. El compuesto segun la reivindicacion 23, en el que Q3 es fenilo fluorosustituido.

25. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que X1 es NR8 y R8 es alquilo(C-i-C6).

26. El compuesto segun la reivindicacion 25, en el que X1 es NCH3.

27. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que R7, R8 y R11 son independientemente cada uno hidrogeno, halogeno, o alquilo(C-i-C8) sustituido o sin sustituir.

28. El compuesto segun la reivindicacion 27, en el que R7, R8 y R11 son cada uno hidrogeno.

29. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que R7 es alquilo(C-i-C6), fenilo o fenilo halosustituido.

30. El compuesto segun la reivindicacion 29, en el que R7 es -CH3 o fenilo fluorosustituido.

5

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40

31. El compuesto segun cualquiera

32. El compuesto segun cualquiera uno hidrogeno.

33. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que Rg y R10 son independientemente cada uno alquilo(Ci-Cg) sustituido o sin sustituir, o arilo(C6-Ci2) sustituido o sin sustituir.

34. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde el compuesto es

• Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

• Acido 1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

• Acido ciclopropano-1,1-dicarboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza- ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida;

• Acido 3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-1-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa- 1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

• Acido 2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carbox^lico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro- 6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

• 2-(4-Fluoro-fenilamino)-5-[5-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15-tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4- iloxi)-piridin-2-il]-3-metil-3H-pirimidin-4-ona;

de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que Re es hidrogeno.

de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, en el que R5 y R6 son independientemente cada

• 5-[5-([1,3]Dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona;

• 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona;

• Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico[4-([1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-3-fluoro-fenil]- amida;

• Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

• Acido 1-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

• Acido 2-(4-fluoro-fenil)-1,5-dimetil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro- 6,9,12,15-tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

• Acido ciclopropano-1,1 -dicarbox^lico[3-fluoro-4-(7,e,10,11,13,14-hexahidro-6,g,12,15-tetraoxa-1 -aza- ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida (4-fluoro-fenil)-amida;

• Acido 3-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-imidazolidin-1-carbox^lico[3-fluoro-4-(7,e,10,11,13,14-hexahidro-6,g,12,15-tetraoxa-1- aza-ciclododeca[b]naftalen-4-iloxi)-fenil]-amida;

• 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(2-fluoro-fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona;

• 5-[5-(2,2-Difluoro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-iloxi)-piridin-2-il]-2-(fenilamino)-3-metil-3H-pirimidin-4-ona;

• Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-ilamino)-fenil]-amida;

• Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1-aza-ciclododeca[b]naftalen-4-ilsulfanil)-fenil]-amida;

• 3-Metil-2-fenilamino-5-[5-(2,5,7,10-tetraoxa-14,16-diaza-triciclo[g.8.0.013,18]nonadeca-1(11),12,14,16,18-pentaen- 17-iloxi)-piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona;

• 5-[5-(8,9-Dihidro-7H-6,10-dioxa-1,3-diaza-ciclohepta[b]naftalen-4-iloxi)-piridin-2-il]-2-(4-fluoro-fenilamino)-3-metil- 3H-pirimidin-4-ona;

• 2-(4-Fluoro-fenilamino)-3-metil-5-[5-(g-metil-8,g,10,11-tetrahidro-7H-6,12-dioxa-1,3,g-triaza-ciclonona[b]naftalen-4- iloxi)-piridin-2-il]-3H-pirimidin-4-ona;

5

10

15

20

25

30

35

40

• 2-(4-Fluoro-fenilamino)-3-metil-5-[5-(7,8,10,11-tetrahidro-6,9,12-trioxa-1,3-diaza-ciclonona[b]naftalen-4-iloxi)-piridin- 2-il]-3H-pirimidin-4-ona;

• Acido 5-(4-fluoro-ferni)-4-oxo-1,4-dihidro-pindin-3-carboxflico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-ilamino)-fenil]-amida;

• Acido 5-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-3-carbox^lico[3-fluoro-4-(7,8,10,11,13,14-hexahidro-6,9,12,15- tetraoxa-1,3-diaza-ciclododeca[b]naftalen-4-ilsulfanil)-fenil]-amida; o

35. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-34 y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.

36. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 35, en donde la relacion en peso del compuesto al excipiente vana de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10.

37. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 35 o 36 para uso como un medicamento.

38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-34 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 35 o 36 para uso en el tratamiento, prevencion, o retraso de la aparicion o progresion del cancer, metastasis del cancer, enfermedad cardiovascular, un trastorno inmunologico o un trastorno ocular.

39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por una protema quinasa.

40. El compuesto para usar segun la reivindicacion 39, en donde dicha protema quinasa es KDR, Tie-2, Flt3, FGFR3, Abl, Aurora A, c-Src, IGF-IR, ALK, c-MET, RON, PAK1, PAK2, o TAK1.

41. El compuesto de la reivindicacion 40 para uso como un inhibidor de c-Met en el tratamiento de una enfermedad mediada por una protema quinasa.

42. El compuesto para usar segun la reivindicacion 39, en donde la enfermedad mediada por la actividad de protema quinasa es el cancer.

43. El compuesto para usar segun la reivindicacion 42, en donde el cancer es un tumor solido, un sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, un rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, una malignidad hematopoyetica, o ascitis maligna.

44. El compuesto para usar segun cualquiera de las reivindicaciones 37 a 43, para uso en el tratamiento del cancer, en donde el cancer se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en cancer de pulmon, cancer de mama, cancer colorrectal, cancer renal, cancer pancreatico, cancer de cabeza, cancer de cuello, carcinoma papilar de celulas renales hereditario, carcinoma hepatocelular infantil, y cancer gastrico de un mairnfero.