CN104507930B - 作为c‑Met酪氨酸激酶抑制剂的新型稠合吡啶衍生物 - Google Patents

作为c‑Met酪氨酸激酶抑制剂的新型稠合吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种作为c‑Met抑制剂的新型的稠合吡啶衍生物(如式I所示)，及其合成方法，以及其在治疗c‑Met介导的疾病中的应用。

Description

作为c-Met酪氨酸激酶抑制剂的新型稠合吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及一系列作为c-Met抑制剂的新型稠合吡啶衍生物及其制备方法与其治疗 c-Met调节失调的用途。
背景技术
新的分子试剂靶向疾病相关的特定的信号传导通路，产生了潜在的治疗利益，因此， 研究正常状态和病理状态下的信号传导通路具有极大的价值。
受体酪氨酸激酶(RTKs)是信号传导通路中的关键酶，它催化蛋白质胞浆内C末端结构域的酪氨酸残基的自身磷酸化。产生结合位点召集下游蛋白并引发涉及细胞生长，增殖和生存的一系列信号传导。更普遍的是，解除激酶信号传导的控制，涉及包括免疫学、 炎症性疾病、心血管疾病和神经退行性疾病的多元化病理状态的相互牵连。已知的受体酪 氨酸激酶包括20个家族，并且其中很多是致癌基因(Blume-Jensen P et al.2001.Nature411 355-365)。c-Met是受体酪氨酸激酶的亚族原型的成员，该受体酪氨酸激酶(RTKs)包括巨噬细胞刺激蛋白受体(Ron)相关的蛋白质及它的鸡同源基因(Sea)。内源性配体是生长和运动因子肝细胞生长因子(HGF又称扩散因子)。尽管c-Met和HGF在各种组织型中 表达，但它们通常仅限于在上皮细胞和间充质细胞起源的细胞中表达。相反，肿瘤细胞通 常过度表达激活的c-Met。
现在，越来越多的来自动物实验和癌症患者的令人信服的证据表明：在恶性肿瘤的发 展、进展中，特别是入侵型的恶性肿瘤，HGF-Met信号起了重要作用。在很多癌症患者中，c-Met和HGF相对于周围组织高表达，并且它们的高表达与病人预后不佳相关(Jiang， Wet al.1999Crit.Rev.Oncol.-hematol.，29，209-248)。c-Met激酶结构域的激活位点突变涉及偶发性和遗传性的乳状肾癌的相互影响(Danilkovitch-Miagkova，A et al2002.1J.Clin. Invest.109，863-867)。c-Met是癌症和恶性肿瘤的标记，并且c-Met-HGF信号传导抑制剂 有望改善相关癌症的疾病进展。
发明内容
本发明涉及一种作为c-Met抑制剂并用于治疗c-Met介导的病症的新型稠环吡啶化合 物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物。本发明所述 化合物结构通式如式(I)所示：
其中，
B选自O、S、OCH2、SCH2，或者B不存在；
R1、R2、R3和R4分别独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取 代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳 基、取代或未取代的杂环基、C1-8烷酰基、C1-8烷氧基羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基 磺酰基、芳基磺酰基、-CN、-NO2、羟基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲酰基、C1-8烷氧 基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-8烷基) 氨基甲酰基、C1-8烷酰氧基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基或 N，N-二(C1-8烷基)氨基磺酰基；或者，
R1和R2一起，或R3和R4一起，形成＝O；
A选自N或CH；
n是0、1、2或3；
每个R5独立地选自卤素、取代和未取代的C1-6烷基、-CN、-NO2、-OR50、-N(R50)2、 -S(O)0-2R50、或-C(O)R50；
每个R50独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基；
Z选自NHR6或式(II)所示的基团：
其中，
R18和R19分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取 代的杂环烷基、C1-8烷酰基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基或 芳基磺酰基；
R6选自式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)所示的基团：
其中，
B1是
其中每个Q1独立地选自C(R7)2；
B2是NHQ2；
Q2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的(C1-8烷基)芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)杂环芳基、取代或未取 代的(C1-8烷基)杂环烷基；或者，
B1和B2与它们之间的羰基一起，共同形成5到10元取代或未取代的杂环芳基，或者，取代或未取代的杂环基；
Q3选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基，取代或未取代的杂环芳基、 取代或未取代的杂环基、取代或未取代的(C1-8烷基)芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)杂环芳基，或者取代或未取代的(C1-8烷基)杂环烷基；
X1选自NR8或CR8R9；
R7、R8、R9和R10分别独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取 代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳 基、取代或未取代的杂环基、C1-8烷酰基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亚硫酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、-CN、-NO2、羟基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-8烷 基)氨基甲酰基、C1-8烷酰氧基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基、 N，N-二(C1-8烷基)氨基磺酰基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷基 杂环芳基，或取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基。
关于式(I)所示化合物，本发明进一步提供了一些优选的技术方案。
一些实施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、取代或未取 代的C1-4烷基、取代或未取代的C6-8芳基、-CN、-NO2、羟基、氨基、羧基、氧代基、氨 基甲酰基，或C1-5烷氧基；或者R1和R2一起，或R3和R4一起，形成＝O。
一些实施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、取代或未取 代的C1-4烷基，或取代或未取代的C6-8芳基；或者R1和R2一起，或R3和R4一起，形成＝O。
一些实施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素，或取代或未 取代的C1-4烷基；或者R1和R2一起，或R3和R4一起，形成＝O。
一些实施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、 丙基或苯基；或者R1和R2一起，或R3和R4一起，形成＝O。
一些实施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4独立地选自氢、F或甲基，或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成＝O。
一些实施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4独立地选自氢或卤素。
一些实施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4独立地选自F、Cl或Br。
一些实施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4独立地选自甲基、乙基或丙基。
一些实施方式中，式(I)中的R1、R2、R3和R4均为氢。
一些实施方式中，式(I)中的R1和R2一起，或R3和R4一起，形成＝O。
一些实施方式中，式(I)中的R3和R4一起形成＝O。
一些实施方式中，式(I)中的n是0或1。
一些实施方式中，式(I)中的n是1。
一些实施方式中，式(I)中的R5选自氢、卤素、-N(R50)2、-C(O)R50、或取代或未取 代的C1-4烷基，其中R50独立地选自氢、甲基、乙基或丙基。
一些实施方式中，式(I)中的R5选自氢或卤素。
一些实施方式中，式(I)中的R5选自氢、F、Cl或Br。
一些实施方式中，式(I)中的R5选自氢、F、甲基、-NH2或COCH3。
一些实施方式中，式(I)中的B是O，或B不存在。
一些实施方式中，式(I)中的B不存在。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自含有式(II)的基团，其中，R18和R19分别独 立地选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或 未取代的C6-8芳基，或取代或未取代的杂环芳基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自含有式(II)的基团，其中，R18和R19分别独 立地选自氢、取代或未取代的甲基，或取代或未取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自含有式(II)的基团，其中，R18和R19分别独 立地选自氢、甲基、苯基，或卤素取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自含有式(II)的基团，其中，R18和R19分别独 立地选自氢、甲基、苯基，或者F或Cl取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自含有式(II)的基团，其中，R18和R19分别独 立地选自氢、甲基，或F取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自含有式(II)的基团，其中，R18是氢或甲基， R19是F取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自含有式(II)的基团，其中，R18是氢或甲基， R19是F在对位取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VI)的基团，其中， Q3是氢、取代或未取代的C1-3烷基，或者取代或未取代的C6-8芳基；R8和R9分别独立地 选自氢、卤素、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C6-8芳基、取代或未取代的杂 环芳基、取代或未取代的杂环烷基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VI)的基团，其中， Q3是氢、取代或未取代的甲基、乙基、丙基，或取代或未取代的苯基；R8和R9分别独立 地选自氢、卤素，或取代或未取代的芳基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VI)的基团，其中， Q3是氢、甲基、乙基、丙基，或卤素取代或未取代的苯基；R8和R9分别独立地选自氢、 取代或未取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VI)的基团，其中， Q3是氢、甲基、苯基，或卤素取代的苯基；R8和R9分别独立地选自氢、苯基，或卤素取 代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VI)的基团，其中， Q3是氢、甲基、苯基，或在对位卤素取代的苯基；R8和R9分别独立地选自氢、苯基，或 在对位卤素取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VI)的基团，其中， Q3是氢、甲基、苯基，或在对位F取代的苯基；R8和R9分别独立地选自氢，或对位F 取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VI)的基团，其中， Q3是氢、甲基、苯基，或在对位F取代的苯基；R8是氢，R9选自氢、苯基，或在对位F 取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VI)的基团，其中， Q3是氢；R8选自取代或未取代的苯基；R9是氢。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VI)的基团，其中， Q3是氢；R8选自苯基或卤素取代的苯基；R9是氢。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VI)的基团，其中， Q3是氢；R9是氢；R8选自在对位卤素取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VI)的基团，其中， Q3是氢；R9是氢；R8选自在对位F取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VII)的基团，其中， Q3选自氢、取代或未取代的芳基；R8、R9和R10分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的芳基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VII)的基团，其中， Q3是氢、取代或未取代的苯基；R8、R9和R10分别独立地选自氢、取代或未取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VII)的基团，其中， Q3选自卤素取代的苯基；R8、R9和R10都是氢。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VII)的基团，其中， Q3选自在对位卤素取代的苯基；R8、R9和R10都是氢。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(VII)的基团，其中， Q3选自在对位F取代的苯基；R8、R9和R10都是氢。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(V)的基团，其中， Q3选自取代或未取代的苯基；X1是NR8，R8选自氢、卤素，或取代或未取代的C1-4烷基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(V)的基团，其中， Q3是苯基；X1是NR8，R8选自氢或C1-4烷基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(V)的基团，其中， Q3是苯基；X1是NR8，R8是甲基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(III)的基团，其中， R7选自氢、卤素，或者取代或未取代的C1-4烷基；Q2选自取代或未取代的C6-8芳基，或 者取代或未取代的C6-8杂环芳基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(III)的基团，其中， R7选自氢或C1-4烷基；Q2选自取代或未取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(III)的基团，其中， R7是氢；Q2是苯基或卤素取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(III)的基团，其中， R7是氢；Q2是卤素取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(III)的基团，其中， R7是氢；Q2是对位卤素取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(III)的基团，其中， R7是氢；Q2是对位F取代的苯基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(IV)的基团，其中， R8和R9分别独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-5烷基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(IV)的基团，其中， R8和R9分别独立地选自氢或卤素。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(IV)的基团，其中， R8和R9分别独立地选自F、Cl或Br。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(IV)的基团，其中， R8和R9分别独立地选自甲基、乙基或丙基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(IV)的基团，其中， Q3选自氢、取代或未取代的C6-8芳基，或取代或未取代的C1-5烷基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(IV)的基团，其中， Q3选自氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基，或取代或未取代的丙基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(IV)的基团，其中， Q3选自氢、甲基、乙基，或丙基。
一些实施方式中，式(I)中的Z选自NHR6，R6选自含有式(IV)的基团，其中， Q3是苯基。
关于式(I)所示化合物，本发明进一步提供了一些更优选的技术方案。
一些实施方式中，式(I)所示化合物即式(VIII)所示化合物。
其中，
Rl、R2、R3和R4分别独立地选自氢或卤素；或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成＝O；
每个R5独立地为卤素；
n是0或1；
Q3选自氢，或者取代或未取代的C6-8芳基；并且
R8和R9分别独立地选自氢、甲基，或卤素取代的苯基。
本发明进一步提供了一些式(VIII)更优选的技术方案。
一些实施方式中，式(VIII)中的R1、R2、R3和R4都为氢。
一些实施方式中，式(VIII)中的Q3是氢。
一些实施方式中，式(VIII)中的R9是氢，R8选自氢、苯基，或卤素取代的苯 基。
一些实施方式中，式(VIII)中的R9是氢，R8是对位卤素取代的苯基。
一些实施方式中，式(VIII)中的R9是氢，R8是对位氟取代的苯基。
本发明进一步提供了一些关于化学式(I)所示化合物的特别优选的技术方案， 所述化合物包括：
N-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4- 氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4- 氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基) -2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯 基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙 烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基) 环丙烷-1，1-二甲酰胺；
8-(6-(2-(4-氟苯胺基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基)吡啶-3-氧基)-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮；
5-(5-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯胺基)-3-甲基 嘧啶-4(3H)-酮；
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-1，5-二甲基 -3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯 基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2- 苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻 嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻 嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻 嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻 嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺(4- 氟代-苯基)-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰 胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
5-[5-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代-苯胺基) -3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
5-[5-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟 代-苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-苯基]- 酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-3-氟 代-苯基]-酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
5-[5-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代- 苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-苯基]- 酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟代- 苯基]-酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯 并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二 氮杂-苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸(4-氟代-苯基)-酰胺[4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯并环 庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸(4-氟代-苯基)-酰胺[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二氮杂- 苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-5-[5-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧 基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二 氮杂-苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯 并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二 氮杂-苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二氮杂-苯 并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-5-[5-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧 基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
环丙烷-1，1-二羧酸(4-氟代-苯基)-酰胺[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二氮杂- 苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸(4-氟代-苯基)-酰胺[4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9二氮杂-苯并环庚 烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二 氮杂-苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二氮杂-苯 并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
N-(4-(3，4-二甲基-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓-9-氧基)苯基)-5-(4- 氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(7，7-二甲基-6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9- 二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二氟代-2，3-二氢-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
N-(4-(2，2-二氟代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯 基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(3-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基) -2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4- 氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[2，3-二氟代-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-苯 基]-酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3- 氟代-苯基]-酰胺；
3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧 基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧 基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二氮杂- 苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
N-(4-(3′，4′-二氢螺环[环丙烷-1，2′-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪]-8′-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯 基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(2-(羟甲基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯 基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
8-(2-氟代-4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺)苯氧基)-3，4-二氢-2H-吡啶 并[3，2-b][1，4]嗪-2-甲酰胺；
N-(4-(2-(氮丙啶-1-基-甲基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4- 氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(3-(2-羟乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯 基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；或
N-(3-氟代-4-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺环[环丙烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-4′-氧基)苯 基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺。
本发明还提供了一种药物组合物，包括至少一种上述化合物和至少一种药学上可接受 的辅料，如羟丙基甲基纤维素。
本发明进一步提供了一种药物组合物，所述化合物与所述辅料的重量比范围是0.0001-10。
此外，本发明还提供了上述药物组合物制备药物的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为用于制备治疗或预防癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫紊乱 或视觉紊乱的的药物。
作为优选，所述应用为用于制备延缓或预防癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫紊乱 或视觉紊乱的病情进展的的药物。
作为优选，所述应用为用于制备治疗或延缓癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫紊乱 或视觉紊乱的病情进展或发病的的药物。
本发明还提供了上述至少一种化合物药物制备的应用。
作为优选，所述应用为用于制备治疗或预防癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫紊乱 或视觉紊乱的的药物
作为优选，所述应用为用于制备延缓或预防癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫紊乱 或视觉紊乱的病情进展的药物。
作为优选，所述应用为用于制备治疗或延缓癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫紊乱 或视觉紊乱的病情进展或发病的药物。
作为优选，所述应用为用于制备c-Met抑制剂的药物。
此外，本发明还提供了上述至少一种化合物的应用，即其用于治疗癌症、预防癌症转 移、治疗心血管疾病、免疫紊乱或视觉紊乱。
本发明还提供了一种治疗患有蛋白激酶活性介导病症患者的方法，所述方法包括给患 者施用有效治疗剂量的上述至少一种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐。
作为优选，在上述方法中，所述蛋白激酶是KDR、Tie-2、Flt3、FGFR3、AbI、AuroraA、c-Src、IGF-IR、ALK、c-MET、RON、PAK1、PAK2或TAK1。
作为优选，在上述方法中，所述蛋白激酶活性介导病症是癌症。
作为优选，在上述方法中，所述癌症是实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、恶性黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、畸胎瘤、造血系统恶 性肿瘤或恶性腹水。
本发明还提供了上述至少一种化合物或其药学上可接受的盐作为药物的应用。
进一步提供了至少一种上述化合物或其药学上可接受的盐治疗癌症的应用。
此外，还提供了一种治疗选自由哺乳动物的肺癌、乳腺癌、大肠癌、肾癌、胰腺癌、头癌、颈部癌症、遗传性乳头状肾细胞癌、儿童肝癌和胃癌构成的组的癌症的方法，包括 向需要这种治疗的哺乳动物施用有效治疗剂量的本发明提供的至少一种化合物或其药学 上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了一种用于治疗c-Met酪氨酸激酶调节紊乱患者的方法，包括 向所述患者施用有效治疗剂量的上述化合物的步骤。
除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”(halogen)，是指氟、氯、溴或碘。优 选的卤素是指氟、氯及溴。
本发明中，除非另有说明，术语“烷基”包括直链、支链或环状的饱和烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁 基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、环戊基、n-己基、2-己基、 2-甲基戊基及环己基。类似的，C1-8烷基中的“C1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7 或8个碳原子的直链或支链基团。
术语“烯基”和“炔基”包括直链、支链或环状烯基和炔基。类似地，“C2-8烯基” 和“C2-8炔基”是指包含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子的支链或支链基团。
术语“烷氧基”是前述的直链、支链或环状烷基的氧醚形式。
本发明中，除非另有说明，术语“芳基”，指未取代或取代的包括碳环原子的单环或多环芳香基团。优选为6到10元的单环或双环芳香基团。优选为苯基、萘基。最优选为 苯基。
本发明中，除非另有说明，术语“杂环烷基”(heterocyclyl)，是指未取代或取代的稳定的3到8元单环饱和环系，由碳原子及1到3个选自N、O或S的杂原子组成，其中 N或S原子可选择性的被氧化，N原子也可以是季铵形式。杂环烷基可以连接在任何能够 产生稳定结构的杂原子或碳原子上。杂环烷基的例子包括但不限于，氮杂环丁烷基、吡咯 烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂卓基、氮杂卓基、四氢呋喃 基、二氧戊烷基、四氢咪唑基，四氢噻唑基，四氢噁唑基，四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗 啉基、硫代吗啉亚砜基、硫代吗啉砜和噁二唑基。
本发明中，除非另有说明，术语“杂环芳基”，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单芳环系，或未取代或取代的9元或10元苯并稠杂芳香环系或双杂芳香环系，所述苯 并稠杂芳香环系或双杂芳香环系由碳原子及1到4个选自N、O或S的杂原子组成，其中 N或S原子也可选择性的被氧化，N原子也可以是季铵形式的。杂环芳基可以连接在任何 能够产生稳定结构的杂原子或碳原子上。杂环芳基的例子，包括但不限于，噻吩基、呋喃 基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、 哒嗪基、吲哚基、吖吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁 唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑腺嘌呤基、喹啉 基或异喹啉基。
术语“羰基”是指C(O)基团。
术语“烷氧基羰基”是指含有本发明的指定或任意碳原子个数的直链或支链的羧酸酯 衍生物(如：C1-6烷氧基羰基、甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基，或丁氧基羰基)。
无论何时，术语“烷基”或“芳基”或者其前缀词根出现在取代基名称中(如芳烷基，或二烷基氨基)，均应按前述的“烷基”和“芳基”定义对取代基进行限定性解释。碳原 子的指定数量(如C1-C6)将独立的表示在一个烷基部分或在一个更大的取代基中的烷基 部分(其中烷基作为前缀词根)中的碳原子的数量。
术语“烷基亚磺酰基”是指含有指定或任意碳原子个数的直链或支链的烷基亚砜化合 物(如，C1-6烷基亚磺酰基，甲基亚磺酰基(MeSO-)，乙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基等)。
术语“烷基磺酰基”是指含有指定或任意碳原子个数的直链或支链的烷基砜化合物 (如，C1-6烷基磺酰基，甲基磺酰基(MeSO2-)，乙基磺酰基，异丙基磺酰基等)。
术语“烷硫基”是指含有指定或任意碳原子个数的直链或支链的烷基硫醚化合物(如， C1-6烷硫基、甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙基硫基等)。
术语“烯氧基”是指-O-烯基，其中烯基定义同前。
术语“炔氧基”是指-O-炔基，其中炔基定义同前。
本发明中术语“组合物”包括含有特定数量的特定组分的产品，也包括任何由特定数 量的特定组分直接或间接得到的产品。因此，包括本发明中的化合物作为活性组分的药物组合物和制备该化合物的方法都是本发明的内容。而且，一些化合物的晶型可以多晶型形式存在，这些也包括在本发明中。此外，一些化合物与水(如水合物)或普通有机溶剂 形成溶剂化物，这样的溶剂化物也包含在本发明中。
本发明提供的化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在。药物应用方面，本发明 提供的化合物的盐是指无毒的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的形式包括药学上可 接受的酸/阴离子或碱/阳离子盐。药学上可接受的酸/阴离子盐一般以碱性氮与无机酸或有 机酸质子化的形式存在。典型的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、 硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲 苯磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。药学上可接受的碱/阳离子盐，包括 但不限于，铝盐、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、钾 盐、钠盐和锌盐。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是很容易 在体内转化成所需要的化合物的功能性衍生物。因此，本发明提供的治疗方法涉及的术语 “给药”包括施用本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对主体给药后能够在体内转化 为本发明公开的化合物治疗所述的各种疾病。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规 方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design ofProdrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985) 这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义，与其他分子中的任何取代 基或特定位置的变量的定义是无关的。很容易理解，本发明中的化合物可以根据本学科现 有技术选择合适的取代基或取代形式，以提供化学上稳定且容易用本学科现有技术或本发 明中所述的方法进行制备合成。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和 光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、经拆解的单纯对映 异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式(I)显示没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(I)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。本可以理解，制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域普通技术人员公知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，这种方法制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐为溶剂化物或多晶型的形式时，除非特 别声明，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型也不是特别 限定的，只要该溶剂是药理学上可以接受的就可以。例如水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(ic和ous)、铁、亚铁、锂、镁、 锰(ic和ous)、钾、钠、锌之类的盐。特别地，优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。能够 衍生成药学上可接受的盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基 的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱， 包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′，N′-二苄乙烯二胺、二乙胺、 2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原 葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、 哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机 酸，制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、 乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、 苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对 甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更 优地，甲酸和盐酸。由于式(I)所示化合物将作为药物应用，所以优选使用基本上纯的 形式，例如，至少60％纯度，更适当至少75％的纯度，特别适当至少98％的纯度(％是 重量比)。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接 受的盐)，一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情 况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程 度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和肠外(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式(I)所示化合物，或药物前体，或代谢物，或药学上可接受的盐，可以合并用药作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，取决于想采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单位的形式，如 包含预先确定剂量的活性组分的胶囊剂，扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物 可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。 另外，除了上述提到的常见的剂型，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以 通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法 制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和构成一个或多个必要组分的载体缔合的步 骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者 的混合物经过均匀的的密切混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐。式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有 治疗活性联合用药的化合物的也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体的 例子，包括，乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、 硬脂酸。液体载体的例子包括，糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子；包括二氧 化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何方便的制药学上的介质。例如，水、乙 二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和 溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩 解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片 剂和胶囊。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过，可选地，可以与一种或多种辅助组分 或辅药一起压制或成型制备。活性组分以可以自由流动的形式如粉末或颗粒，与润滑剂、 惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合，在适当的机器中，通过压制可以制得压制片剂。用 一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过成型 可以制得模制片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁襄剂或 胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的剂型包含约0.5mg 到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总 量的5％至95％。单位剂型一般包含约1毫克到约2克的有效组分，典型的是25毫克、 50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克，或 1000毫克。
本发明提供的适用于胃肠外给药的药物组合物可将活性组分加入水中制备成水溶液 或悬浮液。可以包含适当的表面活性剂如羟丙基纤维素。在甘油、液态聚乙二醇，及其在 油中的混合物，也可以制得分散体系。进一步地，防腐剂也可以，包含在本发明的药物组合物中用于防止有害的微生物生长。
本发明提供适用于注射使用的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地， 上述药物组合物可以制备成可用于即时配制无菌注射液的无菌粉末的形式。无论如何，最 终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合 物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选抗微生物如细菌和真菌的污染的保存。载体 可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、 植物油，及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合，可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉，或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮 给药装置使用的形式。利用本发明式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常 规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏剂的制备是通过在上述化 合物中加入亲水性材料和水(二者总量约为化合物的5wt％到10wt％)，制得具有预期一 致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以制成以固体为载体、适用于直肠给药的形式。混合物 形成单位剂量的栓剂是最优选的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。 栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而 制得。
除了上述提到的载体组分外，上述药学制剂还可以包括，适当的，一种或多种附加的 辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂 (包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。 包含有式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，也可以制备成粉剂或 浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重 到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/ 哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统(CNS)的疾病和不适，有效治疗的药物剂 量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，任何特定病人的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、 综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
为了使上述内容更清楚、明确，下面将进一步阐述本发明。
具体实施方式
本发明提供了一种新型化合物，用作c-Met活性抑制剂。本发明提供的化合物的结构 通式如式(I)所示：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物，或前体药物，
其中：
B选自O、S、OCH2、SCH2或不存在；
Rl、R2、R3和R4分别独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取代 或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、C1-8烷酰基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亚磺 酰基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲 酰基、C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、N,N- 二(C1-8烷基)氨基甲酰基、C1-8烷酸酯基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基 磺酰基或N,N-二(C1-8烷基)氨基磺酰基；或者，
Rl和R2一起，或R3和R4一起，形成＝O；
A选自N或CH；
n是0、1、2或3，
R5独立地选自卤素、取代和未取代的C1-6烷基、-CN、-NO2、-OR50、-N(R50)2、 -S(O)0- 2R50、或-C(O)R50；
R50独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基；
Z选自NHR6或式(II)所示的基团
其中，
R18和R19分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代 或未取代的杂环烷基、C1-8烷酰基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亚磺酰基、C1-8烷基磺 酰基或芳基磺酰基；
R6选自式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)所示的基团：
其中，
B1是
Q1独立地是C(R7)2；
B2是NHQ2，
Q2选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳基、取代或未取代的杂环烷基、 取代或未取代的(C1-8烷基)芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)杂环芳基、取代或未取 代的(C1-8烷基)杂环烷基；
B1和B2与它们之间的羰基一起，形成5到10元取代或未取代的杂环芳基，或者， 取代或未取代的杂环烷基；
Q3选自氢、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂环芳基、 取代或未取代的杂环基、取代或未取代的(C1-8烷基)芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)杂环芳基、取代或未取代的(C1-8烷基)杂环基；
X1选自NR8或CR8R9；
R7、R8、R9和R10分别独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取 代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环芳 基、取代或未取代的杂环烷基、C1-8烷酰基、(C1-8烷氧基)羰基、C1-8烷基亚磺酰基、 C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、-CN、-NO2、羟基、氨基、羧基、氧代基、氨基甲酰基、 C1-8烷氧基、C2-8烯氧基、C2-8炔氧基、C1-8烷硫基、N-(C1-8烷基)氨基甲酰基、N，N-二(C1-8烷基)氨基甲酰基、C1-8烷酰氧基、C1-8烷酰胺基、C3-8炔酰胺基、N-(C1-8烷基)氨基磺酰基 或N，N-二(C1-8烷基)氨基磺酰基、取代或未取代的C1-8烷基芳基、取代或未取代的C1-8烷 基杂环芳基或取代或未取代的C1-8烷基杂环烷基
本发明提供的下述化合物，可以使读者更好地理解本发明所涵盖的化合物：
N-(4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代 -1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯 基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代 -1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基) -4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯 基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧 代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基) -2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯 基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙 烷-1，1-二甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基) 环丙烷-1，1-二甲酰胺；
8-(6-(2-(4-氟苯胺基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基)吡啶-3-氧基)-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮；
5-(5-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯胺基)-3-甲基 嘧啶-4(3H)-酮；
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-1，5-二甲基 -3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯 基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2- 苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻 嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻 嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻 嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻 嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺(4- 氟代-苯基)-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰 胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
5-[5-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代-苯胺基) -3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
5-[5-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟 代-苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-苯基]- 酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧基)-3-氟 代-苯基]-酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
5-[5-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-吡啶-2-基]-2-(4-氟代- 苯胺基)-3-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-苯基]- 酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟代- 苯基]-酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯 并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二 氮杂-苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸(4-氟代-苯基)-酰胺[4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯并环 庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸(4-氟代-苯基)-酰胺[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二氮杂- 苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-5-[5-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧 基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二 氮杂-苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9-二氮杂-苯 并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二 氮杂-苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二氮杂-苯 并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
2-(4-氟代-苯胺基)-3-甲基-5-[5-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二氮杂-苯并环庚烯-4-氧 基)-吡啶-2-基]-3H-嘧啶-4-酮；
环丙烷-1，1-二羧酸(4-氟代-苯基)-酰胺[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二氮杂- 苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸(4-氟代-苯基)-酰胺[4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9二氮杂-苯并环庚 烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二 氮杂-苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二氮杂-苯 并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
N-(4-(3，4-二甲基-2，3，4，5-四氢吡啶并[3，2-b][1，4]氧氮杂卓-9-氧基)苯基)-5-(4- 氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
1-(4-氟代-苯基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(7，7-二甲基-6，7，8，9-四氢-5-硫代-1，9- 二氮杂-苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二氟代-2，3-二氢-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
N-(4-(2，2-二氟代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯 基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(3-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基) -2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-5-甲基-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4- 氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺；
环丙烷-1，1-二羧酸[2，3-二氟代-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-苯 基]-酰胺(4-氟代-苯基)-酰胺；
3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3- 氟代-苯基]-酰胺；
3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧 基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-8-氧 基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
3-(4-氟代-苯基)-2-氧代-咪唑啉-1-羧酸[3-氟代-4-(6，7，8，9-四氢-5-氧杂-1，9-二氮杂- 苯并环庚烯-4-氧基)-苯基]-酰胺；
N-(4-(3′，4′-二氢螺环[环丙烷-1，2′-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪]-8′-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯 基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(2-(羟甲基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯 基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
8-(2-氟代-4-(5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺)苯氧基)-3，4-二氢-2H-吡啶 并[3，2-b][1，4]嗪-2-甲酰胺；
N-(4-(2-(氮丙啶-1-基-甲基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4- 氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(3-(2-羟乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯 基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；和
N-(3-氟代-4-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺环[环丙烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-4′-氧基)苯 基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺。
正如此处的定义，术语“主体”或“患者”是指一种动物，优选的是指哺乳动物，更优选的是指人，人类往往被当做治疗、观察或实验的对象。本文中，术语“有效治疗剂量” 是指活性化合物或药学成分的剂量，这样的剂量能在组织、动物或人体内导致生物学或医 学上的反应，而这样的反应正式被研究员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的，包括正 被治疗的疾病或不适症状的缓解。
本发明所指的术语“取代的”(substitued)，包括多个取代基(如苯基、芳基、杂 环芳基)，优选为1到5个取代基，更优选为1到3个取代基，最优选为1到2个取代基， 可分别独立地选自取代基列表。有代表性的取代基包括但不限于：-X，-CH3，-C2H5，-OH，＝O， -SH，＝S，-NH2，-CX3，-CF3，-CN，-NO2，-OS(O2)OH，-C(O)OH，其中X表示卤素。术语“取 代的”(substitued)是在本技术领域内可以预料得到的或被允许取代的。但是，本领域 内的技术人员可以理解取代是有选择性的因而不会对化合物的药学性质产生影响，也不会 影响到其在药物用途中的应用。
本发明的化合物可能含有不对称碳原子。基于物理化学性质的差异，本领域普通技术 人员可以通过熟知的方法将非对映异构体混合物分离为单一的非对映异构物，例如，色谱 法或分步结晶法。对映异构体可以通过与适当的光学活性化合物(如乙醇)反应，将对映 异构体混合物转换成非对映体混合物，然后分离非对映异构体，并将所得单一非对映异构 体转化(如水解)为相应的纯的对映异构体。所有这样的异构体，包括非对映异构体混合物和纯的对映体均被视为本发明的一部分。
一般情况下，本发明提供的化合物可根据方案1描述的一般合成路线进行制备，但本 发明提供的化合物并不仅限于使用该路线进行制备。更具体地说，方案1描述的是稠合吡 啶类化合物的合成方法。随后的实施例更具体地解释了方案1中的一般合成路线，以便本 领域的普通技术人员能够制备和使用本发明提供的喹唑啉或喹啉化合物。
方案1概括了本发明提供的化合物的一般合成路线，例如，式(I)中的Z是NHR6。
本发明式(I)所示化合物，式(I)中的Z可由中间体5和相应的酸性化合物，R6-OH，采用普通的耦合反应条件形成酰胺化合物来制备，其中R6定义如上所述。相应的酸，R6-OH，可商业购得，或可根据文献或本领域大量熟知的方法制得，其中R6定义如上所述。
方案1中说明了中间体5的一个常规合成路线。化合物1在较高的温度、适宜的碱(如 碳酸氢钠)以及适宜的溶剂(如DMF)中可与中间体2发生常见的硝基还原反应，制备得到中间体5。中间体5也可通过化合物1与苯胺中间体3发生置换反应而制备得到，反应条件如方案1所述，较高的温度以及适宜的碱(如碳酸氢钠)和适宜的溶液(如DMF)。
方案2概括了本发明提供的化合物的一般合成路线，例如，式(II)所示基团是Z。
适当的中间体6，其中R18和R19定义如上所述，可商业购得，或可根据文献或本领域大 量熟知的方法制得。在较高的温度、适宜的碱(如碳酸氢钠)以及适宜的溶液(如DMF)中，中间体6和化合物1可发生反应制得本发明所述化合物，例如，式(II)所示基团是Z。
为了制备本发明的药物组合物，式(I)所示的一个或多个化合物或其盐作为活性成 分，可根据医药领域常规配料技术与药学上可接受的载体进行混合，其中该载体可由于给 药方式(如口服或注射)的不同，而采用多种多样的形式用以制备所需的剂型。适当的药学上可接受的载体是本领域公知的，美国医药协会和英国医药学会出版的《(药用辅料手册》 (The Handbook ofPharmaceutical Excipients)记载了一些药学上可接受的载体。在本发明 化合物的制备过程中，由于保护分子结构中的敏感基团或反应性基团可能是必要的和/或 有利的，可以采用常见的保护剂对其进行保护，这些方法在《(有机化学中的保护基》 (Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973)及《(有 机合成中的保护基》(T.W.Greene&P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，1991)中均有记 载，这些保护基可以在随后步骤中使用本领域熟知的技术方便地除去。
活性化合物的给药可以被任何能将化合物运送到反应场所(如癌细胞)的方法所影响。 这些方法包括口服途径、直肠给药途径、十二指肠给药途径、肠胃外注射(包括静脉注射、 皮下注射、肌肉注射、血管注射或灌注)、局部给药等。当然，活性化合物的施用量，依赖于正在接受治疗的主体、疼痛的严重程度、给药方式和处方医师的判断。但是，有效剂 量的范围在约0.001毫克到300毫克之间(优选地，从0.01毫克到100毫克；更优选地， 从0.1毫克至30毫克)，可能的给药剂量0.001毫克/千克/天到300毫克/千克/天(优选 地，从0.01毫克/千克/天到100毫克/千克/天；更优选地，从0.1毫克/千克/天到30毫克/ 千克/天)。
该药物组合物可以采用以下形式，例如，适用于口服剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、缓释剂型、溶液剂或悬浮剂；或适用于肠胃外注射剂型，如无菌溶液、悬浮液或乳 液剂；或适用于局部给药剂型，如膏剂或霜剂；或适用于直肠给药剂型，如栓剂。该药物 组合物可采用单位剂型的形式以适用于单次精确剂量给药。所述药物组合物包括常规的药 用载体或辅料及本发明中作为活性组分的化合物。另外，还可以包括其他医用或药用试剂、载体或辅料等。
典型的肠外给药形式，包括将作为活性成分的化合物的溶液或悬浮液溶解于无菌水溶 液中，例如丙二醇水溶液或葡萄糖溶液。如果需要，这些给药形式也可以做成适当地稀释。
适宜的药用载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种不同的有机溶剂。如果需要，该药 物组合物还可以包含一些附加成分如香料、粘合剂、赋形剂等。对于口服给药方式，片剂可以含有的多种赋形剂，如柠檬酸可与各种崩解剂如淀粉，藻酸和某些复杂的硅酸盐联用或，与粘合剂如蔗糖，明胶和阿拉伯树胶联用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸 钠和滑石粉常常是对制备片剂也是有益的。
类型相似的固体成分，也可能用于软、硬胶囊的填充。因此，首选的材料包括乳糖或 牛奶糖和高分子量的聚乙二醇。如果口服给药剂型为水悬浮液或酏剂，其中的活性化合物 可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂或食用色素联用，如果需要，还可以联用乳化剂或悬 浮试剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合。
本发明提供的化合物也适用于人类以外的哺乳动物。对哺乳动物给药的剂量取决于动 物种类和治疗的疾病或紊乱。该化合物可以胶囊、丸剂、片剂或液体浸透等方式对动物施 用。该化合物也可以注射或植入的方式对动物施用。按照常规实践，以传统的方式制备上 述药物组合物。作为一种替代的治疗化合物，可能与动物饲料一起施用。因此，为了与正 常动物饲料混合，可以制备浓缩的饲料添加剂或预混料。
本发明应用的一个例子是：对需要治疗的主体施用治疗有效量的本发明中的任一种化 合物或药物组合物，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶或血管内皮生长因 子受体(VEGFR)酪氨酸激酶调节紊乱的方法。优选的实施方式，所述方法可用于治疗 癌症，如脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、 食道癌、前列腺癌、结肠直肠癌、妇科的癌症或甲状腺癌。
下面的实施例用于更好地理解本发明。除非另有说明，否则，所有的一部分和百分比 均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
ATP：三磷酸腺苷；
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMA：N，N-二甲基乙酰胺；
DMAP：4-N，N-二甲氨基吡啶；
DMSO：二甲基亚砜；
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；
TBAB：四丁基溴化铵；
TEA：三乙胺；
EtOAc：乙酸乙酯；
GSR：谷胱甘肽-s-转移酶；
Crk，CT10(鸡肿瘤逆转录病毒10)；
min：分钟；
h或hr：小时；
rt或RT：室温；
SDS：十二烷基硫酸钠；
SDS-PAGE：十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺电泳凝胶；
TLC：薄层色谱。
实施例
实施例1
N-(4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡吡-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代 -1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(产物1)；
步骤0.酸1的制备
1.A11的制备
在二氯甲烷(450ml)中加入麦克斯韦酸(50.32g)，再加入吡啶(70.35g)。降温至0℃， 滴加A10(62.28g)，保持该温度反应2.5小时(TLC显示反应完全)。加入二氯甲烷(300ml) 中，混合后再分散到1N HCl(750ml)，搅拌，放置分离，有机相干燥浓缩，真空干燥得到 固体，即A11(66.70g)。
2.A12的制备
将A11(66.7g)加入到乙醇(400ml)中，加热至87℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，除去溶剂，得到油性物质(55g)。将得到的油性物质溶解于DMF/DMA(200ml)中，加热 至110℃反应3小时，减压浓缩至没有溶剂流出，加入乙酸乙酯，搅拌至析出固体，过滤， 收集固体，得到A12(52g)。
3.A13的制备
将A12(27.20g)溶解在乙醇(600ml)中，加入NH4Cl。将反应混合物加热回流2 小时，冷却至室温析出固体，过滤得到A13(16.88g)。
4.酸1的制备
将A13(16.88g)溶解于乙醇(50ml)中，再加入2N氢氧化钠溶液(120ml)。将反 应混合物加热至65℃反应2小时，冷却至室温。将上述反应混合物加入到1.5N HCl(400ml) 中，析出固体，过滤，水洗两次，真空干燥，得到酸1(14.13g)。
步骤1.特丁基-4-氯代吡啶-2-基氨基甲酸酯(化合物11)的制备
将化合物10(4-氯代吡啶基-2-胺，128g，1mol)溶解于DCM(3.0L)中，搅拌下加 入TEA(121g，1.2mol)和DMAP(9.76g，0.08mol)。15℃-20℃下缓慢加入(Boc)2O(229g) 的DCM溶液(500ml)，将反应混合物控制在25℃以下，直至反应完全。过滤反应混合物， DCM(500ml)洗涤固体，乙酸乙酯重结晶，得到化合物11(160g)。
步骤2.特丁基-4-氯代-3-(2-羟乙基)吡啶-2-基氨基甲酸酯(化合物12)的制备
将化合物11(2.01g，8.80mmol)溶解在THF(15ml)中，降温至-78℃，滴加n-BuLi(12ml， 19.26mmol)。滴毕，将反应混合物升温至-70℃并保持半小时，滴加环氧乙烷(1.93g， 43.75mmol)。滴毕，反应混合物自然升温至室温搅拌过夜。用水(1ml)淬灭，乙酸乙酯 (100ml)和盐水(100ml)萃取。有机相干燥，浓缩得到黄色固体，即化合物12(2.0g)。
步骤3.特丁基-4-氯代-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-1-羧酸酯(化合物13)的制备
将化合物12(1.37g，5.04mmol)溶解于THF(20ml)中，再向其中加入Ph3P(1.59g，6.05mmol)。冷却至0℃，滴加DEAD(1.07g，6.06mmol)。滴毕，自然升至室温至反应结 束。硅胶柱纯化，得到白色固体，即化合物13(1.15g)。
步骤4.化合物14的制备
将化合物13(1.15g，4.53mmol)和4-氨基-2-氟代-苯酚(1.15g，9.06mmol)溶解于DMF (20ml)，加入碳酸铯(4.43g，13.59mmol)。加热至125℃反应过夜。冷至室温后乙酸乙酯萃 取有机相，干燥，减压浓缩得到固体，即化合物14(0.80g)。
步骤5.化合物15的制备
将化合物14(4.00g，11.6mmol)和酸1(2.97g，12.8mmol)溶解于DCM(60ml)中。向反应混合物中加入HATU(5.29g，13.9mmol)，然后滴加三乙胺(3.52g，34.8mmol)。滴毕，室 温反应过夜。加入乙酸乙酯和水，收集有机相，干燥，硅胶柱纯化，得到浅黄色固体，即 化合物15(4.8g)。
步骤6.产物1的制备
将化合物15(3.5g)溶解于DCM(15ml)和三氟乙酸(15ml)的混合溶液中，室温下反应3 小时。反应完毕，将反应混合物减压浓缩，得到浅红色固体，即产物1(2.46g)。MS： 461(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：13.14(s，1H)，12.68(s，1H)，8.62(s，1H)，8.09 (s，1H)，7.96-8.00(dd，1H，J＝9.60Hz 1.80Hz)，7.68-7.72(m，2H)，7.61-7.62(d， 1H，J＝4.50Hz)，7.39-7.42(dd，1H，J＝6.60Hz 1.20Hz)，7.20-7.29(m，3H)，6.48(s， 1H)，5.90-5.91(d，1H，J＝4.50Hz)，3.45-3.49(m，2H)，2.83-2.89(m，2H)。
实施例2
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯 基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(产物2)；
步骤1.化合物21的制备
将化合物20(184mg，1.0mmol)，2-氟代-4-氨基-苯酚(190mg，1.5mmol)和碳酸铯(652mg，2.0mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(3ml)中。在N2下，将反应混合物加热至180℃反应过夜。 将反应混合物倒入水(50ml)中，乙酸乙酯(100ml)萃取，盐水洗涤，干燥，浓缩，柱色谱纯化，得到化合物21(105mg)。
步骤2.产物2的制备
将HATU(76mg，0.2mmol)，DIPEA(26mg，0.2mmol)，和酸1(25.6mg，0.11mmol)溶解于DCM(3ml)中。0℃下搅拌15分钟，加入化合物21(27mg，0.1mmol)，室温下反应4小时。 反应完毕，将反应混合物浓缩并纯化，得到产物2(16mg)。MS：491(M+H)+。
实施例3
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧 代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(产物3)；
步骤1.化合物31的制备
将合物30(1.52g，10mmol)，3，4-二氟硝基苯(1.75g，11mmol)和碳酸铯(3.60g，11mmol) 溶解于DMF(15ml)中。室温下，搅拌反应过夜。反应完成(TLC检测)后，加入水(400ml)， 乙酸乙酯(800ml)萃取，用盐水洗涤，干燥，纯化，得到化合物31(2.20g)。
步骤2.化合物32的制备
将化合物31(2.20g)溶解于甲醇(100ml)，加入5％Pd/C(0.8g)。通入H2，搅拌反应至 完成。过滤除去反应混合物中的Pd/C，浓缩滤液得到化合物32(1.60g)。
步骤3产物3的制备
采用类似于实施例2所述的步骤和条件合成目标产物3，MS：477(M+H)+。
实施例4
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺(产物4)；
采用类似于实施例3所述的步骤和条件合成目标化合物42。
采用类似于实施例2所述的步骤和条件合成目标产物4。MS：459(M+H)+。
实施例5
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基) -4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺(产物5)；
步骤1.化合物51的制备
将化合物50(3.0g 20mmol)溶解于叔丁醇(200ml)，再向其中逐滴加入三溴吡啶(21.5g 67mmol)，室温反应过夜，减压浓缩反应体系。萃取和重结晶纯化，得到化合物51(3.60g)。
步骤2.化合物52的制备
将化合物51(3.6g)溶解于乙醇(50ml)中，再缓慢滴加乙酸(2.0ml)。滴毕，加热回流 至反应完成。过滤除去固体，减压浓缩滤液，得到化合物52(1.12g)。
步骤3化合物53的制备
将化合物52(1.12g，66mmol)，氟代-4-氨基酚(930mg，73mmol)和碳酸铯(4.30mg，132mmol)溶解于DMSO(15ml)中，通入N2，加热至135℃反应过夜。加入水淬灭，乙 酸乙萃取，浓缩并干燥，得到化合物53(660mg)。
步骤4产物5的制备
采用类似于实施例2所述的步骤和条件合成目标产物5。MS：475(M+H)+。
实施例6
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯 基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(产物6)；
步骤1.A21的制备
将A20(3.10g)溶解于DMF(25ml)中，降温至0℃，滴加4-氟苯胺。滴毕，0℃保温 反应7小时。加入EDC.HCl(5.40g)和DMAP(0.61g)，搅拌反应过夜。加入水和乙酸乙酯， 分液，盐水洗有机相，减压浓缩除去溶剂，得到A21(2.80g)。
步骤2.酸2的制备
将A21(2.61g)溶解于NaOH溶液(1.60gNaOH和40ml水)中，加入甲醇(8ml)，加热 回流1小时。降至室温，调pH＝1，析出固体，过滤，水洗并干燥所得固体，得到酸2(2.25g)。
步骤3产物6的制备
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸2代替酸1，合成目标产物6。MS：491(M+H)+。
实施例7
N-(4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺(产物7)；
通过化合物14的去叔丁氧羰基(BOC)保护，得到化合物71。
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸2代替酸1，合成目标产物7。MS：461(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：12.10(s，1H)，8.57-8.59(dd，1H，J＝5.40Hz 1.50Hz)， 8.13-8.15(dd，1H，J＝5.10Hz 1.80Hz)，7.99-8.03(dd，1H，J＝9.60Hz 1.65Hz)，7.60-7.64 (m，4H)，7.41-7.49(m，3H)，7.31-7.36(t，1H，J＝13.50Hz)，6.72-6.75(t，1H，J＝10.20 Hz)，6.10-6.11(d，1H，J＝5.10Hz)，3.62-3.66(m，2H)，2.89-2.93(m，2H)。
实施例8
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧 代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(产物8)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸2代替酸1，合成目标产物8。MS：477(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：12.03(s，1H)，8.56-8.59(dd，1H，J＝5.40Hz 1.65Hz)， 8.11-8.13(dd，1H，J＝4.80Hz 1.50Hz)，7.93-7.97(dd，1H，J＝9.90Hz 1.80Hz)，7.60-7.62 (m，2H)，7.40-7.46(m，4H)，7.12-7.16(t，1H，J＝13.80Hz)，6.81(s，1H)，6.70-6.74 (t，1H，J＝10.50Hz)，6.00(ms，1H)，4.11-4.16(m，2H)，3.41-3.42(m，2H)。
实施例9
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-甲酰胺(产物9)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸2代替酸1，合成目标产物9。MS：459(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：11.90(s，1H)，8.56-8.58(dd，1H，J＝5.40Hz 1.50Hz)， 8.09-8.11(dd，1H，J＝4.8Hz 1.5Hz)，7.67-7.71(d，2H，J＝6.90Hz)，7.59-7.62(m，2H)， 7.47-7.48(d，1H，J＝4.2Hz)，7.40-7.44(t，2H，J＝13.20Hz)，6.99-7.01(d，2H，J＝6.90 Hz)，6.80(s，1H)，6.69-6.73(t，1H，J＝10.20Hz)，6.07-6.08(d，1H，J＝4.20Hz)， 4.08-4.10(m，2H)，3.40-3.41(m，2H)。
实施例10
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-1-(4-氟苯基) -2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(产物10)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸2代替酸1，合成目标产物10。MS：475(M+H)+。
实施例11
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯 基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(产物11)；
步骤1.A31的制备
将丙二酸二乙酯(33.01g)，1，2-二氯乙烷(40.38g)，TBAB(2.09g)，苯(100ml)，碳酸钾 (72.50g)和水(1.00ml)加入到500ml的茄型烧瓶中，加热至115℃反应过夜。将反应混合 物冷却至室温并过滤，浓缩滤液，柱色谱纯化，得到A31(24.80g)。
步骤2.A32的制备
0℃下，将A31(24.80g)溶解于乙醇(150ml)和NaOH溶液(5.08g溶于100ml水中)中。自然升温至室温反应过夜。减压蒸除乙醇，乙醚洗涤，得到A32(20.45g)。
步骤3A33的制备
将A32(20.45g)和氯化亚砜(150ml)混合，回流反应两小时，TLC检测反应完全，蒸除 氯化亚砜。DCM洗涤产生的固体，得到A33。
步骤4A34的制备
将A33(由步骤3制得)溶解于DCM(100ml)中，0℃下，滴加到对-氟苯胺(16.05g)、三乙胺(40ml)和DCM(200ml)的混合溶液。滴毕，自然升温至室温反应过夜。待TLC检 测反应完全后，加入水(150ml)淬灭反应。收集有机相，稀盐酸洗两次，无水硫酸钠干燥， 柱色谱纯化，得到A34(20.23g)。
步骤5酸3的制备
将A34(19.40g)溶解于乙醇(100ml)中，加入2NNaOH溶液(200ml)，加热至65℃反应1小时。待TLC检测反应完全后，冷却至10℃，加入到浓盐酸(50ml)，乙酸乙酯(200ml) 和水(300ml)的混合溶液中。有机相盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂， 得到酸3(16.21g)。
步骤6产物11的制备
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸3代替酸1，合成目标产物11。MS：481(M+H)+。
实施例12
N-(4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺(产物12)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸3代替酸1，合成目标产物12。MS：451(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：10.30(s，1H)，9.99(s，1H)，7.79-7.82(d，1H，J＝10.20Hz)，7.56-7.78(m，3H)，7.40-7.42(d，1H，J＝6.30Hz)，7.21-7.26(t，1H，J＝13.50Hz)，7.12-7.17 (t，2H，J＝13.20Hz)，6.90-6.95(t，1H，J＝13.80Hz)，6.36-6.48(m，3H)，5.80-5.86(dd， 1H，J＝12.00Hz 4.5Hz)，5.39(s，1H)，3.41-3.52(m，2H)，2.84-2.92(m，2H)。
实施例13
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙 烷-1，1-二甲酰胺(产物13)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸3代替酸1，合成目标产物13。 MS：467(M+H)+。
实施例14
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1- 二甲酰胺(产物14)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸3代替酸1，合成目标产物14。MS：449(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：10.04-10.07(d，2H，J＝9.30Hz)，7.59-7.64(m，4H)， 7.46-7.47(d，1H，J＝4.20Hz)，7.12-7.16(t，2H，J＝13.50Hz)，6.96-6.98(d，2H，J＝6.90Hz)， 6.78(s，1H)，6.02-6.03(d，1H，J＝4.20Hz)，4.07-4.10(m，2H)，3.40-3.43(m，2H)， 1.44(s，4H)。
实施例15
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-N-(4-氟苯基) 环丙烷-1，1-二甲酰胺(产物15)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸3代替酸1，合成目标产物15。MS：465(M+H)+。
实施例16
8-(6-(2-(4-氟苯胺基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-基)吡啶-3-氧基)-2H-吡啶并 [3，2-b][1，4]嗪-3(4H)-酮(产物16)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以苯酚代替酸1，合成目标产物16。MS：461(M+H)+。
实施例17
5-(5-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯胺基)-3-甲基 嘧啶-4(3H)-酮(产物17)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以苯酚代替酸1，合成目标产物17。MS：431(M+H)+。
实施例18
N-(3-氟代-4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-1，5-二甲基 -3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(产物18)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸4代替酸1，合成目标产物18。MS：490(M+H)+。
实施例19
N-(4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2-苯 基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(产物19)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸4代替酸1，合成目标产物19。MS：460(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：10.91(s，1H)，7.88-7.95(dd，1H，J＝10.50Hz 1.50Hz)， 7.60-7.62(m，3H)，7.52-7.53(m，1H)，7.42-7.44(m，2H)，7.22-7.32(m，2H)，6.77 (s，1H)，5.93-5.95(d，1H，J＝4.50Hz)，3.49-3.53(m，2H)，3.37(s，3H)，2.84-2.89 (m，2H)，2.70(s，3H)。
实施例20
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)-3-氟苯基)-1，5-二甲基-3-氧代-2- 苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(产物20)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件，并以酸4代替酸1，合成目标产物20。MS：476(M+H)+。HNMR(DMSO-d6)：10.87(s，1H)，7.86-7.90(dd，1H，J＝9.60Hz 1.50Hz)， 7.42-7.61(m，6H)，7.12-7.26(m，2H)，6.897(s，1H)，5.99-6.00(d，1H，J＝4.2Hz)， 4.12-4.14(m，2H)，3.42-3.43(m，2H)，3.36(s，3H)，2.70(s，3H)。
实施例21
N-(4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-8-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4- 二氢吡啶-3-甲酰胺(产物21)；
采用类似于实施例2所述的步骤和条件合成目标产物21。MS：459(M+H)+。
药理试验
以下试验表明，本发明的某些化合物在体外可有效地抑制c-Met磷酸化及c-Met在体内时的活性，并证明在某些异种移植模型中，具有与剂量相关的抗肿瘤活性。
生物学检测
将Met(h)与8mM丙磺酸(MOPS)pH7.0、0.2mM乙二胺四乙酸(EDTA)、250μMKKKSPGEYVNIEFG、10mM醋酸镁、[γ-33p-ATP](放射性比活度约500cpm/pmol，根据 需要浓缩)和0.2μM待测化合物共孵育。加入MgATP启动反应。在室温条件下孵育40 分钟后，加入3％的磷酸溶液终止反应。然后，将10μL的反应物点在P30过滤膜(filtermat) 上，在75mM磷酸中洗3次，每次持续5分钟，在干燥、闪烁计数前再甲醇洗1次。 试验由Millipore公司完成。上述试验进行了重复。将对照试样(DMSO)的数值设置为 100％，待测化合物样品的数值采用与对照样品的相对活性来表述。
表1
实施例 活性(对照)％
1@0.2μM 1
3@0.2μM 6
7@0.2μM 11
9@0.2μM 6
12@0.2μM 15
19@0.2μM 51
20@0.2μM 45
56@0.2μM 2
细胞增殖分析
采用MTS试验方法进行细胞增殖分析。简略的，U87-MG细胞在EMEM培养基中 培养，EBC-1细胞和SNU-5细胞在MEM培养基中培养，MKN45细胞、NCI-H1975细 胞和NCI-H1993细胞在RPMI1640培养基中培养，A549细胞在McCoy’s5a培养基中 培养。所有上述细胞均在辅以10％FBS、37℃、5％CO2和95％湿度的培养基中培养。 所有培养基均购买自GIBCO公司(USA)。在对数生长期分别收获上述细胞，并采用血 球计计数。采用台盼蓝排除死细胞，使细胞活力高于98％。用不同介质调整细胞浓度至 2.22×105或1.11×105或5.56×104细胞/ml。在96孔板(每个细胞浓度一式三份)中， 每孔加入90μl细胞悬浮液，最终细胞浓度为2×104或1×104或5×103细胞/孔。密度 为5×103细胞/孔的样品用于首次测试。然后，再依照首次测试的结果决定并调整适当 的细胞浓度。第二天，将测试物和阳性药物溶解于DMSO或PBS，作为储备溶液。1ml 培养基中加入2μl药物溶液。摒除旧的培养基后，在96孔板(每个药物浓度一式三份) 上，每孔加入200μl药物溶液。最终药物浓度为0、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30或 100μM。将平板再培养7天，然后，采用MTS试验测量。使用前即时配制MTS/PMS 溶液，移液管移取，加入20μl/孔至包含100μl培养液的酶联分析96孔板。(终反应体 积为120μl)。将上述酶联板在37℃，5％CO2的湿箱中孵育1-4小时。采用Victor X5 微孔板分光光度计，在490nm读取吸光度值。
表2
异种移植肿瘤模型
扩大培养、收集人类非小细胞肿瘤细胞A549，人类胃癌细胞MKN45，和人类肺鳞 状细胞肿瘤细胞EBC-1，并皮下注入到BALB/c裸鼠的右侧齿面。待测化合物用适当的 载体制备，肿瘤形成(植入6-10天后)后灌胃给药。治疗过程中，每周测量两次肿瘤 体积以确定肿瘤反应。通过比较治疗组和载体对照组，计算肿瘤体积抑制率(％，生长 抑制)。体重测量作为毒性的常规测定方法。这些模型中，实施例1化合物显示出很好 的抗肿瘤活性。例如，当剂量为60和120毫克/千克(qd×24)时，实施例1化合物对 A549肿瘤生长的抑制率分别是76.6％和96.7％。例如，当剂量为60和120毫克/千克(qd ×22)时，实施例1化合物对MKN45肿瘤生长的抑制率分别是38.9％和71.9％。当剂 量为40和80毫克/千克(qd×17)时，实施例1化合物对EBC-1肿瘤生长的抑制率分 别是56.5％和100％。
与c-Met相关的肿瘤和异种移植模型中，c-Met过度表达是许多人类肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、肾癌、胰腺癌、头颈癌(1，2)的共同特征。c-Met激酶结构 域激活突变为多数肿瘤，如遗传性乳头状肾细胞癌、儿童肝癌、胃癌(3-6)的诱因。来自 辉瑞公司的c-Met抑制剂表明，对包括U87MG、GTL16、H441、Caki-1和PC3(7)在内 的许多人类异种移植肿瘤具有治疗效果。
1.Christinsen，JG.，Burrows，J.，and Salgia，R.Cancer Letters 225：1-26，2005.
2.Birchmeier，C，Birchmeier，W.，Gherardi，E.，and Vande Woude，GF.Nat RevMoI Cell Biol 4：915-925，2003.
3.Di Renzo，MF.，Olivero，M.，Martone，T.Et al.Oncogene 19：1547-1555，2000.
4.Lee，JH.，Han，SU，Cho，H.et al.Oncogene 19：4947-4953，2000.
5.Ma，PC，Kijima，T.，Maulik，G. et al.Cancer Res 63：6272-6281，2003.6.Park，WS.， Dong，SM.，Kim，SY.et al.Cancer Res 59：307-310，1999.
6.Schmidt，L.，Duh，FM.，Chen，F.，et al.Nat Genet 16：68-73，1997.
7.Zou，HY.，Li，Qiuhua.，Lee，JH.，et al.Cancer Res 67：4408-4417，2007.
本发明提供的化合物优选为具有多种给药方式的药物组合物。最优选，所述药物组 合物为口服给药。这种药物组合物和其制备过程在本领域中是公知技术，例如，雷明顿(REMINGTON)：《药学科学和实践》(THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY， A.Gennaro，et al，eds.，19th ed.，Mack Publishing Co.，1995)。式(I)所示化合物在比较宽 的剂量范围内均是有效的。
例如，日剂量正常范围通常为日总剂量约1毫克到约200毫克(每日总剂量)，优 选地，日总剂量1毫克至150毫克，更优选地，日总剂量1毫克至50毫克。在某些情 况下，剂量水平低于上述范围的下限可能也是足够的，而在其他一些情况下，大剂量仍 然是可用的。上述剂量范围不会以任何方式限制本发明的保护范围。这是可以理解的， 本发明提供的化合物的实际给药剂量将由医生根据相关情况决定，包括治疗的条件、给 药途径的选择、实际给药的化合物和复合物、年龄、体重、个别病人的反应以及病人症 状的严重程度。

Claims (24)

1.式VIII所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-3烷基；或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成＝O；
每个R5独立地为卤素或者C1-3烷基；
n是0或1；
Q3是氢，或者C6-8芳基；
R8和R9各自独立地为氢、甲基，或卤素取代的苯基；
所述的“烷基”包括直链、支链或环状的饱和烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素，或者，R1和R2一起，或R3和R4一起，形成＝O；R8和R9各自独立地为氢、甲基，或卤素取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢或卤素。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2均为F，R3和R4均为氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2均为氢，R3和R4均为F。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3和R4均为氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成＝O。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R4一起形成＝O。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5是卤素。
10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q3是氢。
11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5为F，Q3为氢。
12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R9是氢，R8是氢或卤素取代的苯基。
13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R9是氢，R8是对位卤素取代的苯基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R9是氢，R8是对位F取代的苯基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是
N-(4-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
5-(4-氟代-苯基)-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸[4-(3，3-二氟代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟代-苯基]-酰胺；
N-(4-(2，2-二氟代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；
N-(3-氟代-4-(3-(2-羟乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺；或
N-(3-氟代-4-(2′-氧代-1′，2′-二氢螺环[环丙烷-1，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-4′-氧基)苯基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酰胺。
16.一种药物组合物，包括权利要求1-15任一项所述的化合物和药学上可接受的辅料。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物与所述辅料的重量比为0.0001-10。
18.权利要求16或17所述的药物组合物或权利要求1-15任一项所述的化合物制备治疗c-Met介导的疾病的药物的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗或预防，或用于延迟或阻止癌症、癌转移、心血管疾病、免疫学疾病或眼睛病症的发生或进展。
20.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述药物用于治疗癌症。
21.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述药物用作c-Met抑制剂。
22.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述癌症是实体瘤、造血系统恶性肿瘤或恶性腹水。
23.根据权利要求22所述的应用，其特征在于，所述实体瘤是肉瘤、纤维肉瘤、骨肿瘤、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质细胞瘤、神经母细胞瘤或畸胎癌。
24.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述癌症选自肺癌、乳腺癌、大肠癌、肾癌、胰腺癌、头癌、颈部癌症、遗传性乳头状肾细胞癌、儿童肝癌和胃癌。
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