RU2668074C2 - Конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, способ их производства и применение - Google Patents

Конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, способ их производства и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2668074C2
RU2668074C2 RU2016101983A RU2016101983A RU2668074C2 RU 2668074 C2 RU2668074 C2 RU 2668074C2 RU 2016101983 A RU2016101983 A RU 2016101983A RU 2016101983 A RU2016101983 A RU 2016101983A RU 2668074 C2 RU2668074 C2 RU 2668074C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
alkyl
pyridine
pyrazolo
Prior art date
Application number
RU2016101983A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016101983A (ru
Inventor
Цзинкан ШЭНЬ
Мэйюй ГЭН
Цзянь ДИН
Бин СЮ
Цзин Ай
Юйчи МА
Сю ВАН
Ся ПЭН
Юэлэй ЧЭНЬ
Даньци ЧЭНЬ
Тао МЭН
Ланьпин МА
Иньчунь ЦЗИ
Original Assignee
Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдими Оф Сайнсес
Шанхай Хайхе Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдими Оф Сайнсес, Шанхай Хайхе Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдими Оф Сайнсес
Publication of RU2016101983A publication Critical patent/RU2016101983A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2668074C2 publication Critical patent/RU2668074C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (X) и к его фармацевтически приемлемой соли, где X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере два из них - X, Y или Z - представляют собой N, и когда X представляет собой N, Z представляет собой N;
Figure 00000245
представляет простую или двойную связь; W и V выбраны из Н или незамещенного С1-С4 алкила; R1 представляет собой замещенный 1-2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 или 2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический 5-9-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; при этом заместитель представляет собой галоген, нитро, циано, гидроксил; незамещенный или тригалогензамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, С1-С6 алкилкарбонил, -NRaRb, -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4; R2 представляет собой С1-С4 алкоксикарбонил; -NRcRd; замещенный 1-3 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 заместителем или незамещенный моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; или замещенный 1 заместителем или незамещенный моноциклический частично ненасыщенный 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N; при этом заместитель представляет собой галоген, С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или NRcRd-замещенный C1-C6 алкил либо С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, C1-С6 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил или незамещенный или замещенный R" пиперидинил; при этом R3 представляет собой галоген, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, -C(О)R' или морфолинил; R4 представляет собой галоген, незамещенный C1-С6 алкил либо незамещенный или C1-C6 алкоксикарбонилзамещенный пиперидинил; R' представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, C1-С6 алкилзамещенный 6-членный гетероциклил, содержащий 2 атома азота; R" представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкилкарбонил, C1-С6 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил либо замещенный бензоил, где заместитель выбран из тригалогензамещенного C1 алкила; Ra и Rb представляют собой Н, С1-С6 алкил или C1-С6 алкилкарбонил; Rc и Rd представляют собой Н или С1-С6 алкил или Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода; Rf представляет собой С1-С6 алкил либо незамещенный 5-членный гетероарил, содержащий один атом кислорода. Также изобретение относится к применению соединения формулы (X), лекарственному средству на его основе и способу лечения. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл., 145 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных пятичленных гетероциклических пиридиновых соединений, обладающих ингибирующей активностью против протеин-тирозин киназы, в частности - протоонкогена c-Met, а также фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сольватов указанных соединений, имеет отношение к способу их получения, лекарственным препаратам, содержащим указанные соединения, и применению указанных соединений в качестве ингибиторов против протеин-тирозин киназы, в частности - в качестве ингибиторов протоонкогена c-Met, а также к их использованию в изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с белковым дефицитом, и опухолей, вызываемых аномальной протеин-тирозин киназой.
Согласно данным об основных причинах смерти среди городских и сельских жителей Китая за 2007-2012 годы, опубликованным Министерством здравоохранения, три наиболее распространенные причины смерти среди горожан это злокачественные образования, цереброваскулярные заболевания и заболевания органов дыхания, при том, что смертность от злокачественных раковых опухолей неуклонно растет. Соответственно, злокачественные раковые образования стали основной причиной смерти жителей Китая, и развитие этой тенденции ускоряется.
В последние годы, наряду с углублением биомедицинских исследований и быстрым прогрессом, рецепторные тирозинкиназы, которые демонстрируют активацию злокачественных процессов аномальных клеток при раке, стали важным объектом исследований и разработок противораковых препаратов в связи с решающей ролью, которую они играют при онкогенезе, инвазии и метастазах, влиянии на фармакорезистентность и т.д.
Протеин-тирозин киназы (ПТК) тесно связаны с развитием опухоли и прогрессированием. Гиперактивность протеин-тирозин киназы может вызвать активацию нижележащих сигнальных путей, что, в свою очередь, приводит к дифференциации клеток, пролиферации, миграции и ингибированию апоптоза, и в конечном счете приводит к образованию опухолей и метастазы [Top Med Chem, 2007 (1): 83-132]. В связи с этим, класс ингибиторов протеин-тирозин киназы стал одним из наиболее быстро развивающихся среди противоопухолевых препаратов, имеющих ряд мелких молекул ингибиторов протеин-тирозин киназы, включая лапатиниб, сунитиниб, кризотиниб и т.п., доступных на рынке к концу 2012 года. По сравнению с обычными цитотоксическими противоопухолевыми препаратами эти препараты обладают улучшенной селективностью, более высокой эффективностью, имеют меньше побочных эффектов, и вышли в авангард исследований и разработок противоопухолевых препаратов.
Рецептор HGF (фактор роста; гепатоцитов), продукт протоонкогена c-Met является важным членом семейства рецепторной тирозинкиназы. Фактор роста гепатоцитов избыточно экспрессируется и аномально активируется в большинстве раковых опухолях и некоторых саркомах; кроме того он тесно связан с плохой прогнозируемостью у пациентов, страдающих от такоих форм рака, как рак легких, рак желудка, рак печени, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы; рак пищевода, рак яичников, рак почки, глиома, рак щитовидной железы, меланомы и др. После активации посредством взаимодействия с HGF или иначе, c-Met индуцирует пролиферацию и устойчивость к апоптозу опухолевых клеток, способствуют миграции опухолевых клеток, инвазци и ангиогенезу (Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 504-516; Nat Rev Cancer 2012; 12 (2): 89-103). В отличие от других киназ, c-Met - критический узел сигнальных путей опухолевых клеток - может взаимодействовать с другими опухолеассоциированными молекулами на поверхности клетки, чтобы активировать и увеличить воздействия на опухоль посредством образования поперечных межмолекулярных связей, а также способствовать развитию опухоли и метастазированию (Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 504-516). Кроме того, аномальная активация HGF/c-Met тесно связана с устойчивостью к ингибиторам против EGFR, HER2 и B-Raf, а также некоторых химиотерапевтических препаратов (Science 2007, 316, 1039-1043; Clinical Cancer Research 2011, 17, 2260-2269; Nature 2012, 26 июля; 487 (7408): 500-4; British Journal of Cancer 2012, 107, 793-799). Соответственно, исследования, ориентированные на ингибиторы c-Met, стали передовым рубежом в области разработки противоопухолевых препаратов.
Таким образом, существует насущная необходимость в разработке новой протеин-тирозин киназы, имеющей новую структуру, высокую активность и низкие токсические побочные действия. Являясь протеин-тирозин киназой рецепторного типа, протоонкоген c-Met экспрессируется в нормальных и опухолевых клетках. Нормальная трансдукция сигнала HGF/c-Met играет важную роль в эмбриональном развитии и восстановлении тканей, тогда как атипичная трансдукция сигнала HGF/c-Met тесно связана с онкогенезом, особенно, с инвазией и метастазированием (Gao GF, Vande Woude GF. Сигнальный путь SR-Met при прогрессировании опухолей, Cell Res, 2005, 15(1): 49-51). Гиперэкспрессия c-Met выявляется в случаях гепатоцеллюлярной карциномы человека, холангиокарциномы, рака поджелудочной железы, рака легких, рака щитовидной железы, плевральной мезотелиомы, и т.д., особенно при метастатических опухолях. Его роль может включать влияние на соединение опухолевых клеток, стимуляцию деградации внеклеточного матрикса, провоцирование ангиогенеза и развитие пролиферации клеток. Все это указывает, что c-Met является важной мишенью для лечения рака. В настоящее время, блокировка передачи сигнала HGF/c-Met является важной стратегией в противоопухолевой терапии. Поскольку ингибиторы c-Met, особенно низкомолекулярные ингибиторы, используемые в качестве противоопухолевых препаратов в основном находятся на стадии клинических исследований и еще не поступили в продажу, а лекарственные препараты на основе антител часто более дорогостоящи, открывается широкое пространство для разработки этих ингибиторов. Соответственно, c-Met киназа является перспективным объектом в исследованиях противоопухолевых наркотиков. Хотя многие ингибиторы разработаны против этого сигнального пути, их структуры довольно ограничены. Это применение подразумевает создание нового класса конденсированных пятичленных гетероциклических пиридиновых соединений и обнаруживает, что они обладают требуемой c-Met ингибиторной активностью.
Одна из целей данной заявки заключается в создании конденсированных пятичленных гетероциклических пиридиновых соединений, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов. Указанные соединения имеют структуры, показанные в нижеприведенных формулах, представляют собой ингибиторы протеин-тирозин киназы и особенно эффективны в подавлении протоонкогена c-Met.
Другой целью данной заявки является создание способа получения соединений, имеющих структуры, показанные в приведенных ниже формулах, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Еще одна цель данной: заявки заключается в применении соединений, имеющих структуры, показанные в приведенных ниже формулах, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственных средств, выступающих в качестве ингибиторов протеин-тирозин киназы, в частности, ингибиторов c-Met.
Еще одна цель данной заявки заключается в применении соединений, имеющих структуры, показанные в приведенных ниже формулах, их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозин киназой в естественных условиях, или заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием рака, в частности, для получения лекарственных средств для лечения или профилактики роста опухолей и метастазов.
Еще одна цель данной заявки заключается в создании лекарственного препарата, включающего соединение, имеющее структуру, показанную в формуле I, его фармацевтически приемлемые соли или сольваты в качестве активного ингредиента; указанный лекарственный препарат может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель.
Еще одна цель данной заявки заключается в применении вышеупомянутого лекарственного препарата для получения лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозин киназой в естественных условиях, или заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием рака, в частности, для получения лекарственных средств для лечения или профилактики роста опухолей и метастазов.
Еще одна цель данной заявки заключается в создании способа профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозин киназой в естественных условиях, а также заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием рака у пациентов, нуждающихся в этом. Указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения, имеющего структуру, показанную в формуле, приведенной ниже, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, либо лекарственного препарата, включающего соединение, структура которого показана в приведенной ниже формуле, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, либо их смеси в качестве активного ингредиента.
На фиг. 1 показано воздействие соединения, созданного с применением данного изобретения, на рост рака легких человека ксенотрансплантата ЕВС-1 у бестимусных мышей.
На фиг. 2 показано водействие соединения, созданного с применением данного изобретения, на рост клетки злокачественной глиобластомы человека ксенотрансплантата U87MG у бестимусных мышей.
В соответствии с первым аспектом заявленного изобретения, оно обеспечивает получение конденсированного пятичленного гетероциклического пиридинового соединения, имеющего структуру согласно формуле (X), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,
Figure 00000001
при этом
X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере один из них - X, Y или Z - представляет собой N, при условии, что когда X это N, Z это N;
W и V, каждый в отдельности, выбирают из Н, галогена, незамещенного или галогензамещенного алкила C1-C4, незамещенного или галогензамещенного алкокси C1-C4, нитро или циано;
R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил С6-С20; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выделенный из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выделенный из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, гидроксил; незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил С1-С6, алкокси C1-С6, алкилкарбонил C1-С6, алкоксикарбонил C1-С6, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-4 R3, или незамещенный 4-7-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выделенный из N, О и S, или 4-7-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выделенных из N, О и S, замещенный 1-4 R4;
R2 представляет собой циано; алкоксикарбонил C1-C4; -NRcRd; замещенный или незамещенный арил С6-С20; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выделенных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, алкилендиокси C1-C4, незамещенный или галоген- или NRcRd-замещенный алкил С1-С6, либо циклоалкил С3-С6, алкокси С1-С6, сульфамид С1-С6, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил, морфолинил метил, или незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;
при этом R3 представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С4 алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил С1-С6, алкокси C1-C6, -NRaRb, -C(O)R' или морфолинил;
R4 представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный алкил С1-С6, алкокси С1-С6, -NRaRb, -C(O)R', либо незамещенный или С1-С6 алкоксикарбонил-замещенный пиперидинил;
R' представляет собой алкил С1-С6, алкокси С1-С6, -NRaRb, либо незамещенный или галоген- или C1-C6 алкил-замещенный 4-7-членный гетероциклил;
R'' представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил, либо незамещенный или замещенный бензоил, где заместитель выбран из атома галогена, C1-С6алкила, и галоген-замещенного C1-С6 алкила;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н, C1-С6 алкил или C1-С6 алкилкарбонил;
Rc и Rd, каждый в отдельности, представляют собой Н или C1-С6 алкил; в качестве альтернативы, Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 3-7-членный гетероциклил;
Rf представляет собой алкил C1-С6, либо незамещенный или галоген- или C1-С6 алкил-замещенный 4-7-членный гетероарил;
Применительно к целям настоящего изобретения термин «алкил», используемый в настоящем документе, относится к незамещенной или замещенной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода (предпочтительно от 1 до 6 атомов и более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода), если не указано иное. Предпочтительно, алкил включает, без ограничения, замещенный или незамещенный метил, этил, пропил, изопропил и бутил. Термин «арил», используемый в настоящем документе, относится к ароматической циклической группе углерода. Предпочтительно, арил включает, без ограничения, фенил, толил, ксилил, куменил, нафтил, бифенил и флуоренил. Эти группы могут быть замещенными или незамещенными. Термин «гетероарил», используемый в настоящем документе, относится к ароматической группе гетероциклила, которая может быть моноциклической или бициклической. Предпочтительно, гетероарил включает, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, пиридинил, пиразинил, тиазолил, пиразолил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, бензотиазолил, бензофуранил, индола индолил, изоиндолил, и тому подобное. Термин «гетероциклил» относится к насыщенной или ненасыщенной циклической группе, содержащей атом(ы) углерода и от 1 до 5 гетероатомов. Предпочтительно, гетероциклил в данном изобретении включает, без ограничения, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и пиперидинил. Термин «галоген» относится к F, Cl, Br или I. Предпочтительно галоген представляет собой F, Cl и Br, а более предпочтительно - Cl и F. Термин «замещенный» означает замену одного или более, например, 2 или 3, атомов водорода в группе заместителем (ями); например: одинарное, двойное или тройное замещение. Специалисту в данной области будет понятно, что, когда этот термин используется в настоящем описании, он означает какие-либо конкретные средства замещения, которые прямо и конкретно раскрыты, если не указано иное.
Figure 00000002
представляет собой простую или двойную связь, и X, Y и Z подчиняются теории валентных связей. В данном описании заместители выражены посредством тех же обозначений и имеют одинаковые определения, если не указано иное.
В одной из модификаций настоящего изобретения W и V, каждый в отдельности, выбраны из Н, галогена, незамещенного или галогензамещенного С1-С4 алкила. В более предпочтительном варианте, W представляет собой Н, а V независимо выбран из водорода, галогена, незамещенного или галогензамещенного С1-С4 алкила.
В любом из указанных выше вариантов, X и Z представляют собой N, Y представляет собой углерод. В другом предпочтительном варианте, X и Z представляют собой С, a Y представляет собой N. В другом предпочтительном варианте, X представляет собой С, a Y и Z - N.
В любом из указанных выше вариантов, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил С6-С10; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранный из N, О и S. Более предпочтительно, чтобы R1 был выбран из замещенного или незамещенного фенила, нафтила, изоксазолила, 8-10-членного гетероарила, содержащего от 2 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О, S (например, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, бензо[1,2,5]оксадиазолил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]имидазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил и т.п.). Заместитель (заместители) в R1 представляет собой галоген, нитро, циано, галоген, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С1-С5-алкил, гидроксил, С1-С5 алкокси, С1-С5 алкилкарбонил, С1-С5 алкоксикарбонил, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный 1-3 R4; при этом, гетероарил предпочтительно представляет собой фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиранил, пиридинил, морфолинил, оксазинил, пиразинил (где Ra, Rb, Rf, R3, R4 определены, как любая из вышеописанных модификаций изобретения или предпочтительная модификация). Указанный заместитель (заместители) может замещать любой водород в группе R1.
В любом из указанных выше вариантов, R2 предпочтительно представляет собой циано; С1-С4 алкоксикарбонил; -NRcRd; -NHC(O)-Re; замещенный или незамещенный С6-С10 арил; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, включающий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; либо замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S. В частности, R2 выбирают из замещенного или незамещенного фенила, нафтила, пирролила, пиразолила, 2Н-имидазолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, изоксазолила, оксазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 2Н-пиранила, 4Н-пиранила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиперазинила, цис-s-триазинила, 4Н-1,2-оксазинила, 2Н-1,3-оксазинила, 1,4-оксазинила, морфолинила, азепинила, оксепинила, 4Н-1,2-диазепинила, инденила, 2Н-инденила, бензофуранила, изобензофуранила, индолила, 3Н-индолила, 1Н-индолила, бензоксазолила, 2Н-1-бензопиранила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, 2Н-1,4-бензооксазинила, пирролидинила, пирролинила, хиноксалинила, фуранила, тиенила, бензимидазолила. Более предпочтительно, чтобы R2 был выбран из замещенного или незамещенного фенила, нафтила, пиразолила, пирролила, тиенила, пиридинила, фуранила, тетрагидропиридина, 1,4-бензодиоксанила, изохинолинила. Заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С4 алкилендиокси, незамещенный С1-С5 алкил или С1-С5 алкил, замещенный галогеном или -NRcRd, С1-С5 алкокси, С1-С5 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил, или незамещенный или R''-замещенный пиперидинил (где Rc, Rd, Re, R', R'' имеют значения, указанные в любом из вышеперечисленных вариантов или предпочтительных вариантов). Указанный заместитель может замещать любой водород в группе R2.
В любом из указанных выше вариантов R3 предпочтительно представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С4 алкилендиокси, незамещенный С1-С5 алкил или С1-С5 алкил, замещенный галогеном или морфолинилом, C1-C5 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или морфолинил. R4 представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, -NRaRb, -C(O)R', либо незамещенный или С1-С5 алкоксикарбонил-замещенный пиперидинил; R' представляет собой алкил С1-С5, алкокси С1-С5, -NRaRb, либо незамещенный 5-6-членный гетероциклил или 5-6-членный гетероциклил, замещенный галогеном или С1-С5 алкилом. R'' представляет собой С1-С5 алкил, С3-С6 циклоалкил, С1-С5 алкилкарбонил, С1-С5 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил, либо незамещенный бензоил или бензоил, замещенный заместителем (ями), выбранным из галогена, С1-C5 алкила, и галоген-замещенного С1-С5 алкила; Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С5 алкил; Rc and Rd, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С5 алкил; в качестве альтернативы, Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 3-7-членный гетероциклил; Re представляет собой незамещенный С6-С20 арил или С6-С20 арил, замещенный С1-С6-алкил или галоген или С1-С6 алкокси, незамещенный или галогензамещенной С1-С6-алкил; Rf представляет собой С1-С6-алкил или незамещенный или галоген- или С1-С6 алкил-замещенный 4-7-членный гетероарил (например, предпочтительно фуранил, пирролил, тиенил).
В лучшем варианте осуществления настоящего изобретения W и V, каждый в отдельности, выбраны из водорода, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси; X and Z представляют собой N, a Y - С;
R1 это
Figure 00000003
,
Figure 00000004
или
Figure 00000005
;
где Rm представляет собой Н, галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный C1-C4 алкил; С1-С4 алкокси, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), -OC(O)-Rf; незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный 1-3 R4; при этом указанный гетероарил выбран из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиранила, пиридинила, морфолинила, оксазинила, пиразинила.
R2 представляет собой циано; алкоксикарбонил C1-C4; -NRcRd; -NHC(O)-Re; замещенный или незамещенный арил С6-С20; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, алкилендиокси C1-C4, незамещенный алкил C1-С6 либо циклоалкил С3-С6, или алкил C1-С6 либо циклоалкил С3-С6, замещенный галогеном или -NRcRd, алкокси C1-C6, сульфамид C1-C6, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил, морфолинил метил, или незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;
R3 представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С1-С4 алкил, С1-C4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или 4-морфолинил;
R4 представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R', 4-пиперидинил или 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил;
R' представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb или 4-метилпиперазинил;
R'' представляет собой C1-C4 алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С4 алкилкарбонил, C1-C4 алкоксикарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил или п-трифторметилбензоил;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н, С1-С4 алкил или С1-C4 алкилкарбонил;
Re представляет собой незамещенный С6-С20 арил либо С6-С20 арил, замещенный С1-С6 алкилом или галогеном или С1-С6 алкокси, незамещенный или галогензамещенный С1-С6 алкил;
Rf представляет собой алкил C1-C6, либо незамещенный 4-7-членный гетероарил или 4-7-членный гетероарил, замещенный галогеном или C1-C6 алкилом; указанный 4-7-членный гетероарил выбран из фуранила, пирролила, тиенила.
В другом варианте настоящего изобретения, конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение имеет структуру, показанную ниже в формуле I:
Figure 00000006
где R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил С6-С20; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 алкоксикарбонил, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-4 R3, или незамещенный 4-7-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 4-7-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, замещенный 1-4 R4;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный С6-С20 арил; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С4 алкилендиокси, незамещенный С1-C6 алкил или C1-C6 алкил, замещенный галогеном или -NRcRd, C1-C6 алкокси, C1-C6 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил, либо незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;
при этом R3 представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С4 алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил С1-С6, C1-C6 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или морфолинил;
R4 представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный алкил С1-С6, алкокси С1-С6, -NRaRb, -C(O)R', либо незамещенный или С1-С6 алкоксикарбонил-замещенный пиперидинил;
R' представляет собой C1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, -NRaRb, либо незамещенный или галоген- или C1-С6 алкил-замещенный 4-7-членный гетероциклил;
R'' представляет собой C1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкилкарбонил, С1-С6 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил, либо незамещенный бензоил или бензоил, замещенный заместителем выбранным из галогена, С1-С6 алкила, или галоген-замещенного C1-C6 алкила;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С6 алкил;
Rc и Rd каждый в отдельности, представляют собой Н или C1-С6 алкил;
в качестве альтернативы, Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 3-7-членный гетероциклил;
X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере один из них - X, Y или Z - представляет собой N, и когда X представляет собой N, Z представляет собой N;
Figure 00000007
представляет собой простую или двойную связь, и X, Y и Z подчиняются теории валентных связей.
В вариантах осуществления, описанных выше, предпочтительно, в соединении формулы I, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил С6-С10; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С1-С5 алкил, C1-C5 алкокси, С1-С5 алкилкарбонил, С1-С5 алкоксикарбонил, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, замещенный 1-4 R4;
Предпочтительно, в соединении формулы I, R2 представляет собой замещенный или незамещенный С6-С10 арил; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С4 алкилендиокси, незамещенный С1-С5 алкил или С1-С5 алкил, замещенный галогеном или -NRcRd, С1-С5 алкокси, С1-С5 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил, либо незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;
Предпочтительно, R3 представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С4 алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил С1-С5, С1-С5 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или морфолинил.
Предпочтительно, R4 представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, -NRaRb, -C(O)R', либо незамещенный или С1-С5 алкоксикарбонил-замещенный пиперидинил.
Предпочтительно, R' представляет собой С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, -NRaRb, либо незамещенный или галоген- или C1-C5 алкил-замещенный 5-6-членный гетероциклил;
Предпочтительно, R'' представляет собой С1-С5 алкил, С3-С6 циклоалкил, С1-С5 алкилкарбонил, С1-С5 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил, либо незамещенный бензоил или бензоил, замещенный заместителем, выбранным из галогена, С1-С5 алкила, и галоген-замещенного C1-C5 алкила;
Предпочтительно, Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С5 алкил;
Предпочтительно, Rc и Rd, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С5 алкил; либо Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 3-7-членный гетероциклил;
Предпочтительно, X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой Н или С, и по крайней мере один из них - X, Y или Z - представляет собой азот; X, Y и Z подчиняются теории валентных связей. Более предпочтительно, X и Z представляют собой N, Y представляет собой С. В другом предпочтительном варианте, X и Z представляют собой С, a Y представляет собой N. В другом предпочтительном варианте, X представляет собой С, a Y и Z - N.
Более предпочтительно, в соединении формулы I, R1 представляет собой замещенный или незамещенный арил С6-С10; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, C1-C4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, замещенных 1-3 R4;
Более предпочтительно, в соединении формулы I, R2 представляет собой замещенный или незамещенный С6-С10 арил; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, С1-C2 алкилендиокси, незамещенный или галоген- или -NRcRd-замещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, С1-С4 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил, либо незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;
Более предпочтительно, R3 представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил С1-С4, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или морфолинил;
Более предпочтительно, R4 представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R', либо незамещенный или С1-С4 алкоксикарбонил-замещенный пиперидинил.
Более предпочтительно, вышеупомянутый R' представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb или 4-метилпиперазинил;
Более предпочтительно, вышеупомянутый R'' представляет собой С1-С4 алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, С3-С6циклоалкилкарбонил, или п-трифторметилбензоил;
Более предпочтительно, вышеупомянутые Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С4 алкил;
Предпочтительно, Rc и Rd, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С4 алкил; либо Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 3-7-членный гетероциклил;
Более предпочтительно, 1 или 2 из вышеупомянутых X, Y и Z представляют собой N, тогда как остальные представляют собой С, а X, Y и Z подчиняются теории валентных связей.
Еще более предпочтительно, в соединении Формулы I, R1 представляет собой
Figure 00000008
,
Figure 00000009
или
Figure 00000010
.
Более предпочтительно, в соединении Формулы I, R2 представляет собой
Figure 00000011
,
Figure 00000012
или
Figure 00000013
.
где указанный Rm представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С1-С4 алкил, C1-C4 алкокси, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, замещенный 1-3 R4;
Вышеуказанный Rn представляет собой галоген; нитро; циано; С1-С2 алкилендиокси; незамещенный или галоген-, диметиламино-, 4-морфолинил-, 1-азиридинил-, 1-азетидинил-, 1-тетрагидропиролил-, 1-пиперидинил- или 1-гомопиперидинил-замещенный С1-С4 алкил; С1-С4 алкокси; C1-C4 сульфамид; -NRaRb; -C(O)R'; 4-морфолинил; или незамещенный или R'' - замещенный пиперидинил;
при этом вышеуказанный R3 представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный алкил C1-C4, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или 4-морфолинил;
вышеуказанный R4 представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R', 4-пиперидинил или 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил;
вышеуказанный R' представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb или 4-метилпиперазинил;
вышеуказанный R'' представляет собой С1-С4 алкил, С3-С6 циклоалкил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил, или п-трифторметилбензоил;
вышеуказанные Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С4 алкил;
В настоящем описании изобретения Rm относится к соответствующему заместителю в группе R1, Rn относится к соответствующему заместителю в группе R2. В группе R1 может быть 1, 2, 3 или более одинаковых или различных заместителей Rm. В группе R2 может быть 1, 2, 3 или более одинаковых или различных заместителей Rn. В одном предпочтительном варианте, когда R1 представляет собой С6-С20 арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, желательно иметь заместитель Rm в 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-положении указанного арила, гетероарила, гетероциклила (при условии наличия атома водорода для замещения в указанном положений). Когда R2 представляет собой С6-С20 арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 4-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, желательно иметь заместитель Rn в 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-положении указанного арила, гетероарила, гетероциклила (при условии наличия атома водорода для замещения в указанном положении). В еще более предпочтительном варианте, R1 и/или R2 имеют полициклическую структуру, заместитель Rm и/или Rn прикреплен к позициям в циклической структуре, отличным от той, к которой прикреплен сульфонил.
Предпочтительно, конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение по Формуле I представляет собой следующие конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, показанные в формулах (II), (III) и (IV)
Figure 00000014
, или
Figure 00000015
;
где R1 и R2 соответствуют определению, приведенному выше.
Таким образом, в любом из указанных выше вариантов осуществления, предпочтительно, указанное конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение имеет структуру, показанную выше в Формуле II, где:
R1 выбран из фенила, нафтила, изоксазолила, 8-10-членного бициклического гетероарила, содержащего 2-3 гетероатома, выбранных из N, О и S (такие как имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, бензо[1,2,5]оксадиазолил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а]имидазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил и т.д.). Заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, гидроксил, циано; незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный C1-C5 алкил; C1-C5 алкокси, С1-С5 алкилкарбонил, С1-С5 алкоксикарбонил, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), -OC(O)-Rf; незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный 1-3 R4; при этом указанный гетероарил выбран из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиранила, пиридинила, морфолинила, оксазинила, пиразинила.
R2 представляет собой циано; С1-С4 алкоксикарбонил; -NRcRd; -NHC(O)-Re; замещенный или незамещенный С6-С10 арил; замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероциклил, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С4 алкилендиокси, незамещенный С1-С5 алкил или С1-С5 алкил, замещенный галогеном или -NRcRd, С1-С5 алкокси, С1-С5 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил, либо незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;
R3 представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С4 алкилендиокси; незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или морфолинил;
R4 представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, -NRaRb, -C(O)R', либо незамещенный или С1-С5 алкоксикарбонил-замещенный пиперидинил;
R' представляет собой С1-С5 алкил, С1-С5 алкокси, -NRaRb, либо незамещенный или галоген- или С1-С5 алкил-замещенный 5-6-членный гетероциклил;
R'' представляет собой С1-С5 алкил, С3-С6 циклоалкил, С1-С5 алкилкарбонил, С1-С5 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил, либо незамещенный бензоил или бензоил, замещенный заместителем выбранным из галогена, С1-С5 алкила, или галоген-замещенного С1-С5 алкила;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С5 алкил;
Rc и Rd, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С5 алкил; либо Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 3-7-членный гетероциклил;
Re представляет собой незамещенный либо C1-C6 алкил- или галоген- или C1-C6 алкокси-замещенный арил С6-С20, незамещенный или галогензамещенный алкил C1-С6;
Rf представляет собой алкил С1-С6, либо незамещенный или галоген- или C1-C6 алкил-замещенный 4-7-членный гетероарил;
В другом варианте настоящего изобретения, указанное конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение имеет структуру, показанную ниже в формуле (X):
Figure 00000016
где W и V, каждый в отдельности, выбраны из водорода, алкила С1-С4, алкокси С1-С4;
X и Z представляют собой N, a Y - С;
R1 представляет собой
Figure 00000017
,
Figure 00000018
или
Figure 00000019
;
R2 представляет собой
Figure 00000020
,
Figure 00000021
или
Figure 00000022
;
где Rm представляет собой галоген, нитро, циано; незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С1-С4 алкил; С1-С4 алкокси, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), -OC(O)-Rf; незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный 1-3 R4; при этом указанный гетероарил выбран из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиранила, пиридинила, морфолинила, оксазинила, пиразинила.
Rn представляет собой галоген, нитро, циано, С1-C2 алкилендиокси; незамещенный или галоген-, диметиламино-, 4-морфолинил-, 1-азиридинил-, 1-азетидинил-, 1-тетрагидропиролил-, 1-пиперидинил- или 1-гомопиперидинил-замещенный С1-C4 алкил; С1-С4 алкокси; С1-С4 сульфамид; -NRaRb; -C(O)R'; 4-морфолинил; или незамещенный или R''-замещенный пиперидинил;
R3 представляет собой галоген, нитро, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный C1-C4 алкил, C1-C4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или 4-морфолинил;
R4 представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R', 4-пиперидинил или 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил;
R' представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb или 4-метилпиперазинил;
R'' представляет собой С1-С4 алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, или п-трифторметилбензоил;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой водород, С1-С4 алкил или С1-С4 алкилкарбонил;
Rf представляет собой С1-С6 алкил или незамещенный или галоген-или С1-С6 алкил-замещенный 4-7-членный гетероарил; указанный 4-7-членный гетероарил выбран из фуранила, пирролила, тиенила.
В другом варианте настоящего изобретения, указанное конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение имеет структуру, показанную ниже в Формуле II, где:
R1 представляет собой
Figure 00000023
,
Figure 00000024
или
Figure 00000025
;
R2 представляет собой
Figure 00000026
или
Figure 00000027
;
Где Rm представляет собой Н, галоген, нитро, циано, С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил;
Rn представляет собой Н, галоген, нитро, циано; С1-С2 алкилендиокси; незамещенный или галоген-, диметиламино-, 4-морфолинил-, 1-азиридинил-, 1-азетидинил-, 1-тетрагидропиролил-, 1-пиперидинил- или 1-гомопиперидинил-замещенный С1-С4 алкил; С1-С4 алкокси; С1-С4 сульфамид; -NRaRb; -C(O)R'; 4-морфолинил; или незамещенный или R''-замещенный пиперидинил;
R' представляет собой C1-C4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb или 4-метилпиперазинил;
R'' представляет собой С1-С4 алкил, С3-С6 циклоалкил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил, или п-трифторметилбензоил;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 алкилкарбонил;
Rf представляет собой алкил C1-С6, либо незамещенный или галоген- или С1-С6 алкил-замещенный 4-7-членный гетероарил;
В другом варианте настоящего изобретения, указанное конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение имеет структуру, показанную ниже в Формуле II, где:
R1 представляет собой
Figure 00000028
;
R2 представляет собой
Figure 00000029
,
Figure 00000030
или
Figure 00000031
;
где Rm представляет собой Н, галоген, нитро, гидроксил; С1-С4 алкокси, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный 1-3 R4; при этом указанный гетероарил выбран из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиранила, пиридинила, морфолинила, оксазинила, пиразинила.
Rn представляет собой Н, галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-, диметиламино-, 4-морфолинил-, 1-азиридинил-, 1-азетидинил-, 1-тетрагидропиролил-, 1-пиперидинил- или 1-гомопиперидинил-замещенный С1-С4 алкил; С1-С4-алкокси; С1-С4 сульфамид; -NRaRb; -C(O)R'; 4-морфолинил; или незамещенный или R''-замещенный пиперидинил;
R' представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb или 4-метилпиперазинил;
R'' представляет собой С1-С4 алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, или п-трифторметилбензоил;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н, С1-С4алкил или С1-С4 алкилкарбонил;
В другом варианте настоящего изобретения, указанное конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение имеет структуру, показанную ниже в Формуле II, где:
R1 представляет собой
Figure 00000032
,
Figure 00000033
или
Figure 00000034
;
R2 представляет собой
Figure 00000035
, или
Figure 00000036
;
где Rm представляет собой Н, галоген, нитро, циано; незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С1-С4 алкил; С1-С4 алкокси, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, -NRaRb, -C(O)(NRaRb), -OC(O)-Rf; незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный 5-7-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 5-7-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, замещенный 1-3 R4; при этом указанный гетероарил выбран из фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиранила, пиридинила, морфолинила, оксазинила, пиразинила.
Rn представляет собой Н; галоген; незамещенный или галоген-, диметиламино-, 4-морфолинил-, 1-азиридинил-, 1-азетидинил-, 1-тетрагидропиролил-, 1-пиперидинил- или 1-гомопиперидинил-замещенный С1-С4 алкил; С1-С4 алкокси; C1-C4 сульфамид; -NRaRb; -C(O)R'; 4-морфолинил; или незамещенный или R''-замещенный пиперидинил;
R3 представляет собой галоген, нитро, циано, С1-C2 алкилендиокси, незамещенный или галоген- или морфолинил-замещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или 4-морфолинил;
R4 представляет собой галоген, нитро, циано, незамещенный или галоген-замещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R', 4-пиперидинил или 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил;
R' представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb или 4-метилпиперазинил;
R'' представляет собой С1-С4 алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, или п-трифторметилбензоил;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 алкилкарбонил;
Rf представляет собой C1-С6 алкил или незамещенный или галоген- или C1-C6 алкил-замещенный 4-7-членный гетероарил; указанный 4-7-членный гетероарил выбран из фуранила, пирролила, тиенила.
Специалисту в данной области будет понятно, что любой из описанных выше вариантов, в том числе, любые предпочтительные варианты осуществления или более предпочтительный вариант могут комбинироваться друг с другом любым способом, с целью сформировать новые технические решения; такие технические решения должны рассматриваться в рамках ясно сформулированного описания, представленного в настоящем документе.
В лучшем варианте осуществления настоящего изобретения указанное конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение выбрано из перечня соединений, указанных в таблице 1:
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
В соответствии с настоящим изобретением, фармацевтическая соль указанного конденсированного пятичленного гетероциклического пиридинового соединения может быть получена путем реакции соединения, полученного по Формуле (X), с неорганической или органической кислотой, если неорганическая кислота включает гидрохлорид, гидробромид, фосфорную кислоту, серную кислоту и прочие элементы, а указанная органическая кислота включает аскорбиновую кислоту, никотиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, яблочную кислоту, гликолевую кислоту, янтарную кислоту, пропионовую кислоту, уксусную кислоту, метансульфокислоту, трифторметансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту и прочие элементы.
В соответствии с настоящим изобретением, фармацевтическая соль указанного конденсированного пятичленного гетероциклического пиридинового соединения может быть получена путем растворения упомянутого соединения в спиртовом растворе, насыщенном соответствующей кислотой, и проведения реакции; например, в соответствии с настоящим изобретением, конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение можно растворить с помощью насыщенного раствора HCl в диоксане, перемешивая в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем отфильтровать, чтобы получить в результате хлористоводородную соль.
Кроме того, соединение, полученное в соответствии с данным изобретением, может иметь один или несколько хиральных центров. С учетом вышеизложенного, соединение, полученное в соответствии с данным изобретением, также охватывает отдельные диастереомеры, рацемат, а также индивидуальные энантиомеры R и S. В настоящем описании изобретения, если смесь рацемата раскрывается, два оптических изомера (включая диастереомер и энантиомер) или стереоизомера, каждый по существу свободный от другого изомера, раскрываются и заявляются одновременно.
Другой целью настоящего изобретения является создание способа получения указанного конденсированного пятичленного гетероциклического пиридинового соединения; упомянутый способ обеспечивает получение конденсированного пятичленного гетероциклического пиридинового соединения путем реакций, показанных на нижеприведенных схемах, которые могут содержать следующие этапы;
Ход реакции I:
Figure 00000060
1) Участие в реакции исходного соединения А, синтезированного с применением предыдущих патентных заявок (WO 2012056372; WO 2010056999; WO 201208778), и соответствующего сульфонилхлорида под действием основания для получения соединения формулы В.
2) Участие в реакции соединения формулы В и соответствующей борной кислоты или сложного эфира борной кислоты в реакции связывания, катализируемой металлическим катализатором и под действием основания, способствующего получению соединения формулы II.
где R1 и R2 определяются, как указано выше;
На стадии 1), описанной выше, подходящие условия реакции для реакции конденсации между сульфонамидом соответствующего сульфонилхлорида и исходным соединением А являются обычным выбором для специалиста в данной области. Как правило, метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ и другие могут выступать в качестве растворителя. Основание хорошо известно специалистам в данной области, неограниченное количество примеров включает триэтиламин, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия и другие. На стадии 2), описанной выше, подходящие условия реакции с участием соединения формулы В являются обычным выбором для специалиста в данной области. Металлический катализатор хорошо известен специалистам в данной области, неограниченное количество примеров включает 1,1'-Bis(дифенилфосфино)ферроцен палладия (II), дихлорид, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), бис(ацетонитрил)палладия (Хлорид II), и другие. Основание хорошо известно специалистам в данной области, неограниченное количество примеров включает Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, NaHCO3 и другие.
Ход реакции II:
Figure 00000061
1) Участие в реакции исходного соединения А, синтезированного с применением предыдущих патентных заявок (WO 2012056372; WO 2010056999; WO 201208778), и соответствующих борной кислоты или сложного эфира борной кислоты в реакции сочетания, катализируемого металлическим катализатором, и под действием основания для получения соединения формулы В.
2) Участие в реакции соединения формулы В и соответствующего сульфонилхлорида под действием основания, способствующего получению соединения формулы II.
На стадии 1), описанной выше, подходящие условия реакции для реакции связывания соединения формулы А и соответствующего сложного эфира борной кислоты или борной кислоты являются обычным выбором для специалиста в данной области. Металлический катализатор хорошо известен специалистам в данной области, неограниченное количество примеров включает 1,1'-Bis(дифенилфосфино)ферроцен палладия (II), дихлорид, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), бис(ацетонитрил)палладия (II) дихлорид и другие. Основание хорошо известно специалистам в данной области, неограниченное количество примеров включает Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, K3PO4 и другие. На стадии 2), описанной выше, подходящие условия реакции для реакции конденсации между сульфонамидом соответствующего сульфонилхлорида и соединением формулы С являются обычным выбором для специалиста в данной области. Как правило, метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ и другие выступают в качестве растворителя. Основание хорошо известно специалистам в данной области, неограниченное количество примеров включает триэтиламин, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия и другие.
Ход реакции III:
Figure 00000062
1) Подвержение исходного соединения d реакции галогенизации йодом под воздействием основания для получения соединения е;
2) Подвержение соединения е металлической катализируемой реакции сочетания с помощью соответствующего соединения тиола для получения соединения формулы f;
3) Подвержение соединения формулы f окислению под воздействием окислителя для получения соединения формулы g;
4) Подвержение соединения формулы g катализируемой металлом реакции связывания с помощью соответствующих борной кислоты и сложного эфира борной кислоты для получения соединения формулы III;
где R1 и R2 определяются, как указано выше;
Ход реакции IV:
Figure 00000063
1) Участие в реакции исходного соединения h и соответствующего сульфонилхлорида под действием основания, способствующего получению соединения формулы i.
2) Подвержение соединения формулы i катализируемой металлом реакции связывания с помощью соответствующих борной кислоты и сложного эфира борной кислоты для получения соединения формулы IV;
где R1 и R2 определяются, как указано выше.
Ход реакции V:
Figure 00000064
1) Подвержение исходного соединения h катализируемой металлом реакции связывания с помощью соответствующих борной кислоты и сложного эфира борной кислоты для получения соединения формулы p;
2) Участие в реакции соединения формулы p и соответствующего сульфонилхлорида под действием основания, способствующего получению соединения формулы IV;
где R1 и R2 определяются, как указано выше.
Ход реакции VI:
Figure 00000065
1) Участие в реакции исходного соединения q с группой защиты R* и соответствующего амина под воздействием основания для получения соединения r.
2) Подвержение соединения формулы r катализируемой металлом реакции связывания с помощью соответствующих борной кислоты и сложного эфира борной кислоты для получения соединения формулы s;
3) Удаление группы защиты из соединения формулы s для получения соединения формулы V.
Где R1 и R2 определяются, как указано выше. R* это группа защиты для атома N, которая хорошо известна специалистам в данной области; в числе примеров можно привести t-бутоксикарбонил, 2-нитробензол сульфонил, бензил и другие (без ограничения).
Данное изобретение также охватывает все новые промежуточные исследования, раскрытые в настоящем документе.
В соответствии с третьим аспектом заявленного изобретения, оно обеспечивает возможность изготовления лекарственного препарата, содержащего профилактически или терапевтически эффективное количество одного или более конденсированного пятичленного гетероциклического пиридинового соединения, его фармацевтически приемлемых солей или сольватов, а также фармацевтически приемлемый наполнитель. Термин «профилактически или терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, которое является достаточным для требуемого профилактического или терапевтического эффекта, такого как ингибирование протеин-лизинкиназы и/или противоопухолевую активность, в то время как конкретное количество будет варьироваться в зависимости от факторов, известных специалисту в данной области, например, физических и химических свойств соединения, характеристик наполнителя, а также дозирования. Кроме того, для улучшения эффекта лекарственные препараты, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, могут дополнительно содержать другие активные вещества, такие как ингибиторы лизин-киназы и/или противоопухолевые вещества.
Фармацевтически приемлемые наполнители, пригодные для данного изобретения, включают, например, сахариды, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; твердые смазывающие вещества, такие как стеариновая кислота и стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло, какао и масла бобов; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; альгиновую кислоту; эмульгаторы, такие как полиоксиэтиленсорбитана монолаурат; смачивающие агенты, такие как додецилсульфат натрия; красители; ароматизирующие агенты; таблетирования агент; стабилизаторы; антиоксиданты; консерванты; апирогенной воды; изотонический солевой раствор; фосфатно-буферный раствор.
Лекарственное средство, полученное путем применения настоящего изобретения, можно использовать в любых традиционных дозировках и формах.
Конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты или лекарственные средства, описанные выше, могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозин киназой, или заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием, в частности - заболеваний, связанных с повышенной экспрессией или избыточной активацией рецепторной протеин-тирозин-киназы c-Met, например, рака печени, рака желчных протоков, рака поджелудочной железы, рака легких, рака щитовидной железы, плевральный мезотелиомы, рака легких, рака желудка, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака пищевода, рака яичников, рака почки, глиомы, меланомы и т.п.
Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом заявленного изобретения, оно обеспечивает способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозин киназой in vivo, а также заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием, у пациентов, нуждающихся в подобной терапии; указанный способ включает введение пациенту профилактически или терапевтически эффективного количества соединения или лекарственного препарата, изготовленного в соответствии с заявленным изобретением. В лучшем варианте осуществления изобретения его следует применять при заболеваниях, связанных со сверхэкспрессией или чрезмерной активацией рецепторной протеин-тирозин киназы c-Met. Более предпочтительно применять его при лечении раковых заболеваний, связанных с повышенной экспрессией или избыточной активацией рецепторной протеин-тирозин киназы c-Met, например, рака печени, рака желчных протоков, поджелудочной железы, рака легких, рака щитовидной железы, плевральной мезотелиомы, рака легких, рака желудка, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака пищевода, рака яичников, рака почки, глиомы, меланомы.
Следующие примеры приведены специально для описания получения соединений, используемых в заявленном изобретении, их биологической активности как ингибиторов тирозин киназы, в частности c-Met, однако сфера применения данного изобретения не ограничивается этими примерами.
Измерения протонного магнитного резонанса были проведены с помощью спектрометров Bruker АМХ-300 или 400. Микроволновое облучение проводилось с использованием микроволнового реактора Biotage Initiator. Все растворители, использовавшиеся при проведении реакций, были очищены стандартными методами. Силикагель (200-300 отверстий на 1 линейный дюйм или 300-400 отверстий на 1 линейный дюйм) для колоночной хроматографии был изготовлен филиалом Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd. Препаративная флэш-хроматография была проведена с помощью хроматографа Parallel Frac FR-260 производства компании YAMAZEN, Япония. Пластина для тонкослойной хроматографии и препаративная пластина HSG254 изготовлены Jiangyou Silica Development Co., Ltd. в г. Яньтай (Китай). Все растворители аналитической степени чистоты. Все реагенты были приобретены у Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd. Проявление хроматограмм производилось с помощью йода, ультрафиолетовой флуоресценции и других методов. Удаление органического растворителя выпариванием при пониженном давлении проводилось в роторном испарителе.
Пример 1: Получение
1-(2-нитробензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пирроло[3,2-b]пиридина
Figure 00000066
Шаг 1:
Получение соединения j
65 мг ангидрида натрия растворили в 15 мл безводного тетрагидрофурана, помешивали 5 минут при комнатной температуре. 160 мг химического соединения h растворили в 15 мл безводного тетрагидрофурана, затем медленно по капле добавили в раствор гидрида натрия в тетрагидрофуране; по окончании добавления перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. 198 мг 2-нитрофенилсульфонила растворили в 15 мл безводного тетрагидрофурана, затем медленно по капле добавили в реакционный раствор; по окончании добавления перемешивали в течение ночи при комнатной температуре; после этого реакция была завершена. Тетрагидрофуран удалили путем выпаривания, а остаток растворили в дихлорметане, 3 раза отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем сконцентрировали, изолировали путем препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить требуемое соединение j (масса: 256 мг, выход: 82%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 3H), 7.79-7.73 (m, 1H), 6.93 (d, J=3.9 Hz, 1H).
Шаг 2:
Получение
1-(2-нитробензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пирроло[3,2-b]пиридина
В реакционный сосуд для работы в микроволновой установке поместили 80 мг соединения j, 65 мг 1-метил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира и 87 мг карбоната калия; кроме того, были добавлены 5 мл диоксана, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды; воздух откачивали трижды, в атмосфере азота; добавили 8,5 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (II) дихлорида и дихлорметана палладия, после чего реакционный сосуд запечатали и поместили в микроволновый реактор; реакцию проводили при температуре 120°С в течение 30 минут, до завершения реакции. Жидкую реакционную смесь добавили к 15 мл воды, 3 раза экстрагировали дихлорметаном, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии и получено желаемое химическое соединение 1 (масса: 62 мг, выход: 77%).
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
Пример 2:
Получение
3-(2-нитробензолсульфонил)-5-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридина
Figure 00000067
Шаг 1:
Получение соединения е
Четыре грамма соединения d и 10,25 г йода, растворенного в 50 мл N,N-диметилформамида, перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Медленно 2,83 г гидроксида калия добавили в вышеуказанный раствор, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего реакция была завершена. Реакционную жидкость вылили в 1000 мл воды, твердый осадок был осажден, отфильтрован; осадок на фильтре промывали три раза погружением в воду, высушили в вакууме и получили соединение е (m=1,35 г, выход: 41.3%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.1 Hz, 1H).
Шаг 2:
Получение соединения k
В 30 мл изопропанола растворили 1,5 г соединения е, 1,44 г хлорида 2-нитрофенилсульфонила, 88 мг йодида меди и 516 мл этиленгликоля; воздух откачивали трижды; был произведен нагрев до 140°С для проведения реакции в атмосфере азота в течение ночи. После завершения реакции реакционную жидкость охладили до комнатной температуры, добавили 250 мл дихлорметана и отфильтровали. Фильтрат трижды промыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии и получено желаемое химическое соединение k (масса: 832 мг, выход: 51.2%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J=9.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J=8,6 Hz, 2H), 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H).
Шаг 3:
Получение соединения m
В 20 мл хлороформа растворили 612 мг соединения k и 601 мг м-хлорнадбензойной кислоты, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего реакция была завершена. Реакционную жидкость разбавили 30 мл дихлорметана, 3 раза отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, и получили желаемое химическое соединение m (масса: 268 мг, выход: 40.1%).
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H).
Шаг 4:
Получение
3-(2-нитробензолсульфонил)-5-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пирроло[3,4-b]пиридина
В реакционный сосуд для работы в микроволновой установке поместили 70 мг химического соединения №15, 57 мг пинаколового эфира 1-диметил-1Н-пиразоло-4-бората и 76 мг карбоната калия; кроме того, были добавлены 5 мл диоксана, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды; воздух откачивали трижды, в атмосфере азота; добавили 7,5 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена дихлорида палладия (II), также в сосуд добавили дихлорметан, после чего реакционный сосуд запечатали. Пробирку поместили в микроволновый реактор, реакцию проводили при 120°С в течение 30 минут, до завершения. Вышеупомянутую жидкую реакционную смесь добавили к 15 мл воды, 3 раза экстрагировали дихлорметаном, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить желаемое химическое соединение 2 (масса: 58 мг, выход: 83%).
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
Пример 3:
Получение
1-(2-нитробензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина:
Figure 00000068
Шаг 1:
Получение соединения n
В реакционный сосуд для работы в микроволновой установке поместили 300 мг соединения а, 473 мг 1-метил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира и 628 мг карбоната калия; кроме того, были добавлены 5 мл диоксана, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды; воздух откачивали трижды, в атмосфере азота; добавили 62 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (II) дихлорида и дихлорметана палладия, после чего реакционный сосуд запечатали и поместили в микроволновый реактор; реакцию проводили при температуре 120°С в течение 30 минут, до завершения реакции. Вышеупомянутую жидкую реакционную смесь добавили к 15 мл воды, 3 раза экстрагировали дихлорметаном, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить желаемое химическое соединение n (масса: 275 мг, выход: 91%).
1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1Н), 8.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Шаг 2:
Получение
1-(2-нитробензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
65 мг гидрида натрия растворили в 15 мл безводного диметилформамида, помешивали 5 минут при комнатной температуре. 160 мг химического соединения n растворили в 15 мл безводного диметилформамида, затем медленно по капле добавили в раствор гидрида натрия в диметилформамиде; после того, как добавление было закончено, перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. 198 мг хлорида 2-нитрофенилсульфонила растворили в 15 мл безводного диметилформамида, затем медленно по капле добавили в реакционный раствор; по окончании добавления перемешивали в течение ночи при комнатной температуре; после этого реакция была завершена. Диметилформамид удалили путем выпаривания, а остаток растворили в дихлорметане, 3 раза отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем сконцентрировали, изолировали путем препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить требуемое соединение 3 (масса: 256 мг, выход: 82%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 8.41 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 1H), 4.03 (s, 3H).
Пример 4:
Получение
1-бензолсульфонил-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000069
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид фенилсульфонила, соединение 1-бензолсульфонил-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H).
Пример 5:
Получение
1-(3-фторбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000070
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид фторфенилсульфонила, соединение 1-фторбензолсульфонил-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1Н), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91-7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
Пример 6:
Получение
1-(2-фторбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000071
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид фторфенилсульфонила, соединение 1-(2-фторбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.24-8.15 (m, 1H), 7.95 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1Н), 7.64 (dd, J=8.3, 3.2 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 1H), 4.03 (s, 3H).
Пример 7:
Получение
1-(4-фторбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000072
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид 4-фторфенилсульфонила, соединение 1-(4-фторбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.94 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.03 (s, 3H).
Пример 8:
Получение
1-(2-цианобензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000073
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид 2-цианобензолсульфонила, соединение 1-(2-цианобензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 4.01 (s, 3H).
Пример 9:
Получение
1-(4-нитробензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000074
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид 4-нитробензолсульфонила, соединение 1-(4-нитробензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.49-8.38 (m, 2H), 8.38-8.31 (m, 2H), 8.26-8.18 (m, 2H), 7.95 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
Пример 10:
Получение
1-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-и]пиридина
Figure 00000075
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид 3,4-диметоксибензолсульфонила, соединение 1-(3,4-диметоксибензол-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Пример 11:
Получение
1-(3,5-диметилизоксазолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000076
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид 3,5-диметилизоксазолсульфонила, соединение 1-(3,5-диметилизоксазолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
Пример 12:
Получение
1-(2,4-дифторбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000077
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид 2,4-дифторбензолсульфонила, соединение 1-(2,4-дифторбензол-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (dd, J=14.3, 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
Пример 13:
Получение
1-(4-ацетилбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000078
За исключением 4-ацетилбензолсульфонила, соединение 1-(4-ацетилбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.03 (s, 3H).
Пример 14:
Получение
1-(2-трифторметилбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000079
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид 2-трифторметилбензолсульфонила, соединение 1-(2-трифторметил-бензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.50-8.46 (m, 2H), 8.36 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 3H), 4.03 (s, 3H).
Пример 15:
Получение
1-(4-трифторметилбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000080
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид 4-трифторметилбензолсульфонила, соединение 1-(4-трифторметилбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H).
Пример 16:
Получение
1-(3-трифторбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000081
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид 3-трифторбензолсульфонила, соединение 1-(3-трифторбензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1Н), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
Пример 17:
Получение
1-(4-метоксибензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000082
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид 4-метоксибензолсульфонила, соединение 1-(4-метоксибензолсульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1Н), 8.49 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 6.94 (d, J=9.1 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
Пример 18:
Получение 1-[(6-хлор-имидазо[2,1-b]тиазол)-5-сульфонил)]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000083
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид (6-хлор-имидазо[2,1-b]тиазол)-5-сульфонила, соединение 1-[(6-хлор-имидазо[2,1-b]тиазол)-5-сульфонил)]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.17 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
Пример 19:
Получение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000084
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонила, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J=3.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.61-7.46 (m, 1H), 7.17 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
Пример 20:
Получение
1-(бензо[1,2,5]оксадиазола-4-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000085
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид бензо[1,2,5]оксадиазола-4-сульфонила, соединение 1-(бензо[1,2,5]оксадиазола-4-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.74 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=6.9, 0.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=9.0, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (dd, J=9.1, 6.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
Пример 21:
Получение
1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000086
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид имидазо[1,2-b]пиридазин-3-сульфонила, соединение 1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.04 (s, 3H).
Пример 22:
Получение
1-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000087
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-сульфонила, соединение 1-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.76 (dd, J=7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J=4.1 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.11 (dd, J=6.9, 4.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
Пример 23:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиримидин-3-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000088
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид имидазо[1,2-а]пиримидин-3-сульфонила, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиримидин-3-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J=4.2 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.12 (dd, J=7.0, 4.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
Пример 24:
Получение
1-[(6-хлоро-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000089
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид (6-хлоро-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонила, соединение 1-[(6-хлоро-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
Пример 25:
Получение
1-6-хлоро-имидазо[1,2-b]пиридазин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразо-лил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000090
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид (6-хлоро-имидазо[1,2-b]пиридазин)-3-сульфонила, соединение 1-6-хлоро-имидазо[1,2-b]пиридазин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
Пример 26:
Получение
1-[(6-трифторметил-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000091
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонила использовали хлорид (6-трифторметил-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонила, соединение 1-[(6-трифторметил-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
Пример 27:
Получение
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразола[4,3-b]пиридина
Figure 00000092
В реакционный сосуд для работы в микроволновой установке поместили 120 мг химического соединения из образца №24, 64 мг пинаколового эфира 1-диметил-1Н-пиразоло-4-бората и 120 мг карбоната калия; кроме того, были добавлены 5 мл диоксана, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды; воздух откачивали трижды, в атмосфере азота; добавили 11,8 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена дихлорида палладия (II), также в сосуд добавили дихлорметан, после чего реакционный сосуд запечатали. Пробирку поместили в микроволновый реактор, реакцию проводили при 90°С в течение 30 минут, до завершения. Вышеупомянутую жидкую реакционную смесь добавили к 15 мл воды, 3 раза экстрагировали дихлорметаном, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить желаемое химическое соединение (масса: 23 мг, выход: 17.3%).
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.17 (dd, J=1.5, 0.9 Гц, 1Н), 8.85 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 8.46 (dd, J=1.8, 0.8 Гц, 1Н), 8.33 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 7.95 (d, J=0.4 Гц, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.82 (d, J=0.6 Гц, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.72 (dd, J=9.3, 0.8 Гц, 1Н), 7.63 (dd, J=9.3, 1.7 Гц, 1Н), 4.04 (s, 3Н), 4.00 (s, 3Н).
Пример 28:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-фенил-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000093
Шаг 1:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-бромо-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
46 мг гидрида натрия растворили в 15 мл безводного тетрагидрофурана, помешивали 5 минут при комнатной температуре. 160 мг химического соединения 1 растворили в 15 мл безводного тетрагидрофурана, затем медленно по капле добавили в раствор гидрида натрия в тетрагидрофуране, после того, как добавление было закончено, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. 167 мг имидазол[1,2-а]пиридин-3-сульфонилхлорида растворили в 15 мл безводного тетрагидрофурана, медленно по капле добавили в жидкую реакционную смесь, после того, как добавление было закончено, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, пока реакция не окончилась. Тетрагидрофуран удалили путем выпаривания, а остаток растворили в дихлорметане, 3 раза отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем сконцентрировали, изолировали путем препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить химическое соединение 19 (масса: 231 г, выход: 79%).
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9.10 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 8.74 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 8.68 (dd, J=1.9, 0.9 Гц, 1Н), 8.34 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.76 (d, J=9.1 Гц, 1Н), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.19 (dd, J=7.5, 6.4 Гц, 1H).
Шаг 2:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-фенил-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
В реакционный сосуд для работы в микроволновой установке поместили 80 мг 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-бром-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина, 31 мг фенилбороновой кислоты и 88 мг карбоната калия; кроме того, были добавлены 5 мл диоксана, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды; воздух откачивали трижды, в атмосфере азота; добавили 8,6 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена дихлорида палладия (II), также в сосуд добавили дихлорметан, после чего реакционный сосуд запечатали. Пробирку поместили в микроволновый реактор, реакцию проводили при 120°С в течение 30 минут, до завершения. Вышеупомянутую жидкую реакционную смесь добавили к 15 мл воды, 3 раза экстрагировали дихлорметаном, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить желаемое химическое соединение (масса: 54 мг, выход: 68%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J=5.8, 1.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.62-7.47 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 1H).
Пример 29:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(3-тиенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000094
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3-тиофенборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(3-тиенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (dt, J=6.9, 1.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 1H), 7.75 (dt, J=9.1, 1.1 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.54 (ddd, J=9.0, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (td, J=7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H).
Пример 30:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(3-пиридинил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000095
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3-пиридинборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(3-пиридинил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J=6.9 Hz, 1H), 9.03-8.91 (m, 2H), 8.77 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 2H), 7.20 (td, J=7.0, 1.0 Hz, 1H).
Пример 31:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(3-фуранил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000096
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3-фуранборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(3-фуранил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (dt, J=6.9, 1.2 Hz, 1H), 8.98 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.17 (td, J=7.0, 1.2 Hz, 1H).
Пример 32:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-трифторметилфенил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000097
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-трифторметилфенилборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-трифторметилфенил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89-7.79 (m, 4H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.19 (t, J=7.0 Hz, 1H).
Пример 33:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(2-нафтил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000098
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3-нафтилборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(2-нафтил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (dt, J=6.9, 1.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.74 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.81 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.18 (td, J=7.0, 1.1 Hz, 1H).
Пример 34:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-метилсульфамидофенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000099
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-метилсульфамидофенилборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-метилсульфамидофенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.08 (s, 1Н), 9.06 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.98 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.86 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.41 (dd, J=11.3, 4.5 Hz, 3H).
Пример 35:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-[(1-t-бутоксикарбонил)-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000100
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали пинаколовый эфир (1-t-бутоксикарбонил)-4-1,2,3,6-тетрагидропиридинборной кислоты, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-[(1-t-бутоксикарбонил)-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.33 (t, J=8.0 Hz, 3H), 7.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.17 (t, J=6.9 Hz, 1H), 6.40-6.21 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.74 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.72-2.56 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
Пример 36:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-[1,4-бензодиоксанил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000101
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 1,4-бензодиоксанил)борную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-[1,4-бензодиоксанил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H).
Пример 37:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000102
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенилборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.94 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 3H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.19 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.66-2.51 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
Пример 38:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-морфолинометилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000103
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-морфолинометилфенилборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-морфолинометилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dt, J=6.9, 1.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (dt, J=9.1, 1.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.18 (td, J=6.9, 1.1 Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.61-2.45 (m,4H).
Пример 39:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-морфолинилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000104
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-морфолинилфенилборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-морфолинилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18-9.11 (m, 1Н), 8.94 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (dt, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (t, J=0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.30 (dd, J=5.9, 3.8 Hz, 4H).
Пример 40:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-ацетилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000105
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-ацетилфенилборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-ацетилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (dt, J=6.9, 1.1 Hz, 1H), 8.97 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.66 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19-8.12 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.75 (dt, J=9.1, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J=9.0, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (td, J=6.9, 1.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
Пример 41:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-диметиламинкарбонилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000106
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-диметиламинкарбонилфенилборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-диметиламинкарбонилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 3H), 7.63 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.19 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
Пример 42:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-диметиламинофенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000107
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-диметиламинофенилборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(4-диметиламинофенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.16 (td, J=6.9, 1.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
Пример 43:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(2,5-диметоксифенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000108
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 2,5-диметоксифенилборную кислоту, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-(2,5-диметоксифенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J=6.9 Hz, 1Н), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.02-6.89 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
Пример 44:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-t-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000109
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали пинаколовый эфир {1-[(1-t-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолборной кислоты, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-t-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J=0.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.17 (dd, J=7.4, 6.5 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 3H), 3.04-2.83 (m, 2H), 2.23 (d, J=10.9 Hz, 2H), 2.10-1.93 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
Пример 45:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{[1-(4-пиперидинил)]-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3 b]пиридина
Figure 00000110
Пятьдесят граммов соединения из Примера 44 растворили в 5 мл диоксана, насыщенного хлористоводородной кислотой; перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакция была завершена, pH скорректировали до 8~9 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия и разбавили, добавив 20 мл дихлорметана, 3 раза отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, и получили желаемое химическое соединение m (масса: 37 мг, выход: 91%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H).
Пример 46:
Получение 1-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000111
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали пинаколовый эфир {{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолборной кислоты, соединение 1-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пипериди-нил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.76 (dd, J=7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.72-8.68 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.11 (dd, J=7.0, 4.2 Hz, 1H), 4.44-4.23 (m, 3H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.12-1.93 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
Пример 47:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{[1-(4-пиперидинил)-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000112
Пятьдесят граммов соединения из Примера 46 растворили в 5 мл диоксана, насыщенного хлористоводородной кислотой; перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакция была завершена, полученное соединение отфильтровано, в результате получен фильтровальный осадок, который отмыли три раза погружением в эфир, высушили при вакууме и получили целевое соединение (масса = 37 мг, выход: 91%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.72-8.64 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.01 (dd, J=7.0, 4.2 Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 3H), 3.23-2.96 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H).
Пример 48:
Получение
1-[(6-хлор-имидазо[2,1-b]тиазол)-5-сульфонил)]-6-{[1-(4-пиперидинил)]-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000113
За исключением того, что вместо пинаколового эфира 1-метил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты использовали пинаколовый эфир {{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолборной кислоты, соединение 1-[(6-хлор-имидазо[2,1-b]тиазол)-5-сульфонил)]-6-{[1-(4-пиперидинил)]-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 18. Восемьдесят семь мг 1-[(6-хлоро-имидазо[2,1-b]тиазол)-5-сульфонил)]-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина растворили в 5 мл диоксана, насыщенного хлористоводородной кислотой, перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакция была завершена, полученное соединение отфильтровано, в результате получен фильтровальный осадок, который отмыли три раза погружением в эфир, высушили при вакууме и получили целевое соединение (масса = 65 мг, выход: 90%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=1.9, 0.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=3.8, 0.7 Hz, 1H), 4.67-4.52 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.53-2.39 (m, 4H).
Пример 49:
Получение 1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000114
За исключением того, что вместо пинаколового эфира 1-метил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты использовали пинаколовый эфир {1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолборной кислоты, соединение 1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 21.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J=4.5, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=9.3, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 (dd, J=9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.46-4.23 (m, 3H), 3.04-2.85 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
Пример 50:
Получение
1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-сульфонил)-6-{[1-(4-пиперидинил)]-4-пиразолил}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин хлорид
Figure 00000115
Пятьдесят граммов соединения из Примера 49 растворили в 5 мл диоксана, насыщенного хлористоводородной кислотой; перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакция была завершена, полученное соединение отфильтровано, в результате получен фильтровальный осадок, который отмыли три раза погружением в эфир, высушили при вакууме и получили целевое соединение (масса = 35 мг, выход: 89%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.08 (dd, J=9.3, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.70-2.51 (m, 4H).
Пример 51:
Получение
1-(имидазо[1,2-b]пиридазин-3-сульфонил)-6-{[1-(4-пиперидинил)]-4-пиразолил}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин
Figure 00000116
Пятьдесят граммов соединения из Примера 50 растворили в 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия; перемешивали в течение 5 минут. Водный раствор трижды экстрагировали дихлорметаном, выпарили до высыхания, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, и получили желаемое химическое соединение (масса: 45 мг, выход: 98%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.08 (dd, J=9.3, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.70-2.51 (m, 4H).
Пример 52:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиримидин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000117
За исключением того, что вместо пинаколового эфира 1-метил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты использовали пинаколовый эфир {1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолборной кислоты, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиримидин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 23.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.68 (dd, J=4.0, 2.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=6.9, 2.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.37 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.06 (dd, J=6.9, 4.0 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 3H), 3.02-2.83 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.10-1.94 (m,2H).
Пример 53:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-этил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000118
50 мл соединения из примера 45 растворили в 5 мл метанола, затем последовательно добавили 12,5 мкл ацетальдегида, 319 мкл уксусной кислоты и 17,5 мг цианоборгидрида натрия, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, после чего реакция была завершена. Реакционную жидкость разбавили 20 мл дихлорметана, 3 раза отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, и получили желаемое химическое соединение (масса: 47 мг, выход: 88%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29-8.22 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (dt, J=9.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.0, 1.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.03 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 2.81 (dd, J=18.6, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (dd, J=24.4, 12.2 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.35 (t, J=6.6 Hz, 3H).
Пример 54:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-ацетил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000119
Пятьдесят миллиграммов соединения из примера 45 и 46,6 мкл триэтиламина растворили в 10 мл дихлорметана, затем по каплям добавляли 8,7 мкл ацетилхлорида, перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего реакция была закончена. Реакционную жидкость трижды отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, и получено желаемое химическое соединение (масса: 48 мг, выход: 88%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.18 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.03 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 2.81 (dd, J=18.6, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (dd, J=24.4, 12.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 2H).
Пример 55:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-циклопропилкарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000120
За исключением того, что вместо ацетил хлорида использовали циклопропилкарбонил, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-циклопропилкарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 54.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.88-4.66 (m, 1H), 4.57-4.35 (m, 2H), 3.44-3.26 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 1H), 2.42-2.20 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.11-0.96 (m, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H).
Пример 56:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-трет-циклопентилкарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000121
За исключением того, что вместо ацетил хлорида использовали циклопентилкарбонил хлорид, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-трет-циклопентилкарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 54.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16-9.08 (m, 1Н), 8.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.67 (m, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.56-4.38 (m, 1H), 4.14 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.25 (t, J=12.9 Hz, 1H), 2.78 (t, J=12.4 Hz, 1H), 2.64-2.46 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 3H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 3H).
Пример 57:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-циклогексилкарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000122
За исключением того, что вместо ацетил хлорида использовали циклогексилкарбонил хлорид, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-циклогексилкарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 54.
1Н NMR ([400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J=6.9 Hz, 1Н), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=4.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.18 (t, J=6.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.20 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.26 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.96 (p, J=8.0 Hz, 1H), 2.81 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.38-2.21 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 5H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 3H).
Пример 58:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-р-трифторметилбензоил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000123
За исключением того, что вместо ацетил хлорида использовали р-трифторметилбензоил хлорид, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-р-трифторметилбензоил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 54.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 3H), 7.22 (t, J=6.8 Hz, 1H), 5.01-4.82 (m, 1H), 4.59-4.44 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 1H), 3.35-3.18 (m, 1H), 3.17-2.99 (m, 1H), 2.44-2.01 (m, 4H).
Пример 59:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-изопропил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000124
За исключением того, что вместо ацетальдегида использовали ацетон, соединение 1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-изопропил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 53.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (dt, J=6.9, 1.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.35-8.31 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.18 (td, J=7.0, 1.2 Hz, 1H), 4.57-4.44 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 2H), 2.70-2.53 (m, 2H), 2.53-2.37 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.6 Hz, 6H).
Пример 60:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-циклопентил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000125
За исключением того, что вместо ацетальдегида использовали циклопентанон, соединение имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{{1-[(1-циклопентил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 53.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (dd, J=6.9, 1.1 Hz, 1H), 8.88-8.82 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.96 (d, J=15.3 Hz, 2H), 7.75 (dd, J=9.1, 1.0 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.52-4.37 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.86-2.62 (m, 2H), 2.59-2.32 (m, 4H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 4H), 1.70-1.53 (m, 2H).
Пример 61:
Получение
1-[(6-хлор-имидазо[1,2-b]пиридазин)-3-сульфонил)]-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000126
За исключением того, что вместо пинаколового эфира 1-метил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты использовали пинаколовый эфир {1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолборной кислоты, соединение 1-(6-хлор-имидазо[1,2-b]пиридазин)-3-сульфонил)]-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 25.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1Н), 8.75-8.69 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J=0.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=17.0, 7.4 Hz, 3H), 7.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.44-4.24 (m, 3H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.01 (qd, J=12.4, 4.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
Пример 62:
Получение
1-{(6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-имидазо[1,2-b]пиридазин)-3-сульфонил}-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000127
В реакционный сосуд для работы в микроволновой установке поместили 141 мг химического соединения из образца №61, 100 мг пинаколового эфира {1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолборной кислоты и 100 мг карбоната калия; кроме того, были добавлены 5 мл диоксана, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды; воздух откачивали трижды, в атмосфере азота; добавили 9,8 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена дихлорида палладия (II), также в сосуд добавили дихлорметан, после чего реакционный сосуд запечатали. Пробирку поместили в микроволновый реактор, реакцию проводили при 90°С в течение 10 минут, до завершения. Вышеупомянутую жидкую реакционную смесь добавили к 15 мл воды, 3 раза экстрагировали дихлорметаном, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить желаемое химическое соединение (масса: 154 мг, выход: 80%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1Н), 8.68 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=6.8, 5.2 Hz, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.47-4.11 (m, 5H), 4.04-3.87 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 2H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.22 (d, J=10.3 Hz, 2Н), 2.03 (qd, J=12.3, 4.4 Hz, 2H), 1.92-1.73 (m, 4H), 1.50 (d, J=4.5 Hz, 18H).
Пример 63:
Получение
1-[(6-трифторметил-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил)]-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000128
За исключением того, что вместо пинаколового эфира 1-метил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты использовали пинаколовый эфир {1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолборной кислоты, соединение 1-[(6-трифторметил-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил)]-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 26.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (dd, J=1.7, 1.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.5, 1.8 Hz, 1H), 4.46-4.25 (m, 3H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.02 (tt, J=12.4, 6.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
Пример 64:
Получение
1-[(6-трифторметил-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил)]-6-{[1-(4-пиперидинил)]-4-пиразолил}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин хлорида
Figure 00000129
Пятьдесят миллиграммов соединения из Примера 63 растворили в 5 мл диоксана, насыщенного хлористоводородной кислотой; перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакция была завершена, полученное соединение отфильтровано, в результате получен фильтровальный осадок, который отмыли три раза погружением в эфир, высушили при вакууме и получили целевое соединение (масса = 37 мг, выход: 83%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1Н), 8.88 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.69-4.53 (m, 1H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.38-3.19 (m, 2H), 2.75-2.47 (m, 4H).
Пример 65:
Получение
1-[(6-трифторметил-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил)]-6-{[1-(4-пиперидинил)]-4-пиразолил}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000130
Пятьдесят миллиграммов соединения из Примера 64 растворили в 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия; перемешивали в течение 5 минут. Водный раствор трижды экстрагировали дихлорметаном, выпарили до высыхания, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, и получили желаемое химическое соединение (масса: 42 мг, выход: 97%).
lH NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.69-4.53 (m, 1H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.38-3.19 (m, 2H), 2.75-2.47 (m, 4H).
Пример 66:
Получение
1-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил)-6-{[1-(4-пиперидинил)]-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3 b]пиридин хлорида
Figure 00000131
Пятьдесят миллиграммов соединения из Примера 44 растворили в 5 мл диоксана, насыщенного хлористоводородной кислотой; перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакция была завершена, полученное соединение отфильтровано, в результате получен фильтровальный осадок, который отмыли три раза погружением в эфир, высушили при вакууме и получили целевое соединение (масса = 36 мг, выход: 86%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H).
Пример 67:
Получение
1-[(6-хлор-имидазо[1,2-b]пиридин)-3-сульфонил)]-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000132
За исключением того, что вместо пинаколового эфира 1-метил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты использовали пинаколовый эфир {1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолборной кислоты, соединение 1-[(6-хлор-имидазо[1,2-b]пиридин)-3-сульфонил)]-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 24.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (dd, J=5.3, 4.4 Hz, 1H), 8.89-8.76 (m, 1H), 8.43 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.30-8.21 (m, 1H), 7.96 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72-7.58 (m, 1H), 7.54-7.39 (m, 1H), 4.46-4.16 (m, 3H), 3.06-2.79 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 2H), 2.09 1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
Пример 68:
Получение
1-{(6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000133
В реакционный сосуд для работы в микроволновой установке поместили 150 мг химического соединения из образца №67, 103 мг пинаколового эфира 1-{(6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолилборной кислоты и 103 мг карбоната калия; кроме того, были добавлены 5 мл диоксана, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды; воздух откачивали трижды, в атмосфере азота; добавили 9,9 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена дихлорида палладия (II), также в сосуд добавили дихлорметан, после чего реакционный сосуд запечатали. Пробирку поместили в микроволновый реактор, реакцию проводили при 90°С в течение 10 минут, до завершения. Вышеупомянутую жидкую реакционную смесь добавили к 15 мл воды, 3 раза экстрагировали дихлорметаном, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить желаемое химическое соединение (масса: 159 мг, выход: 80%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1Н), 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.64 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.44-4.21 (m, 6H), 3.01-2.83 (m, 4H), 2.28-2.16 (m, 4H), 2.09-1.94 (m, 4H), 1.50 (s, 18H).
Пример 69:
Получение
1-[(6-трифторметил-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил)]-6-{{1-[(1-изопропил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000134
За исключением того, что вместо соединения из Примера 45 использовали соединение из Примера 65, соединение 1-[(6-трифторметил-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил)]-6-{{1-[(1-изопропил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 59.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1Н), 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.68 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 4.72-4.55 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.06-2.79 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s,3H).
Пример 70:
Получение
1-[(6-бром-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000135
За исключением того, что вместо хлорида (6-хлоро-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонила использовали хлорид (6-бром-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонила, соединение 1-[(6-бром-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 24.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (dd, J=9.5, 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.5, 1.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 1H).
Пример 71:
Получение
1-[(6-фенил-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000136
В реакционный сосуд для работы в микроволновой установке поместили 80 мг химического соединения из Примера №70, 25,7 мг фенилборной кислоты и 87 мг карбоната калия; кроме того, были добавлены 2 мл диоксана, 1 мл этанола и 1 мл воды; воздух откачивали трижды, в атмосфере азота; добавили 8,6 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена дихлорида палладия (II), также в сосуд добавили дихлорметан, после чего реакционный сосуд запечатали. Пробирку поместили в микроволновый реактор, реакцию проводили при 90°С в течение 30 минут, до завершения. Вышеупомянутую жидкую реакционную смесь добавили к 15 мл воды, 3 раза экстрагировали дихлорметаном, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить желаемое химическое соединение (масса: 83 мг, выход: 86%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.95 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 4.04 (s, 3H).
Пример 72:
Получение
1-{[6-(3-тиофен)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000137
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали тиофен-3-борную кислоту, соединение 1-{[6-(3-тиофен)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1Н), 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.6 Hz, 2H), 7.57 (dd, J=2.9, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=5.0, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
Пример 73:
Получение
1-{[6-(4-диметиламинокарбонил фенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000138
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-диметиламинокарбонилборную кислоту, соединение 1-{[6-(4-диметиламинокарбонилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3 сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J=1.5, 1.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.94 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (dd, J=9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.12 (d, J=40.7 Hz, 6H).
Пример 74:
Получение
1-{[6-(5-пиримидин)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000139
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 5-пиримидин-борную кислоту, соединение 1-{[6-(5-пиримидин)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (dd, J=1.8, 1.1 Hz, 1Н), 9.36 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.95 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=9.4, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (dd, J=9.3, 1.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
Пример 75:
Получение
1-{[6-(4-морфолинилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000140
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-морфолинилфенил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(4-морфолинилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J=1.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (m, 4H), 3.26 (m, 4H).
Пример 76:
Получение
1-{(6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000141
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали [(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-пиразоло-4-пинаколовый эфир, соединение 1-{(6-{{1-[(1-трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1Н), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (s, 1H) 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 4.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
Пример 77:
Получение
1-{[6-(4-трифторметилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000142
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-трифторметилфенил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(4-трифторметилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1Н), 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.76 (m, 5H), 4.04 (s, 3H).
Пример 78:
Получение
1-{[6-(3-фтор-4-метилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000143
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3-фтор-4-метилфенил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(3-фтор-4-метилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1Н), 8.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.4, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.36 (d, J=1.6 Hz, 3H).
Пример 79:
Получение
1-{[6-(4-изопропоксил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000144
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-изопропоксилфенил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(4-изопропоксил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (m, 1Н), 8.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.94 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J=4.9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.66 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.1 Hz, 6H).
Пример 80:
Получение
1-{[6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000145
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенилборную кислоту, соединение 1-{[6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (m, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (dd, J=9.3, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.50 (d, J=4.7.2 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H).
Пример 81:
Получение
1-{[6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000146
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-фторфенил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1Н), 8.86 (d, J=1.8 Hz, 0H), 8.48 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.7, 5.1 Hz, 2H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H).
Пример 82:
Получение
1-{[6-([1-(4-пиперидинил)-4-пиразолил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин хлорида
Figure 00000147
Пятьдесят миллиграммов соединения из Примера 76 растворили в 5 мл диоксана, насыщенного хлористоводородной кислотой; перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакция была завершена, полученное соединение отфильтровано, в результате получен фильтровальный осадок, который отмыли три раза погружением в эфир, высушили при вакууме и получили целевое соединение (масса = 36 мг, выход: 86%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (d, J=13.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.06 (m, 3H).
Пример 83:
Получение
1-{[6-(3-трифторметилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000148
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3-трифторметилфенилборную кислоту, соединение 1-{[6-(3-трифторметилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.76 (m, 2H), 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
Пример 84:
Получение
1-{[6-(2-трифторметилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000149
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 2-трифторметилфенил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(2-трифторметилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1Н), 8.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.75 (dd, J=9.2, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H).
Пример 85:
Получение
1-{[6-(4-диметиламинофенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000150
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-диметиламинофенил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(4-диметиламинофенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.96 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (dd, J=3.5, 2.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8,9 Hz, 2H), 6.78 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.03 (s, 6H).
Пример 86:
Получение
1-{[6-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000151
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3-фторфенил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(3-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (dd, J=9.3, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (tdd, J=8.5, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
Пример 87:
Получение
1-{[6-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000152
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 2,4-дифторфенилборную кислоту, соединение 1-{[6-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1Н), 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=0.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (dd, J=9.3, 0.8 Hz, 1H), 7.67 (dt, J=9.3, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J=8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).
Пример 88:
Получение
1-{[6-(3,4,5-трифторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000153
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3,4,5-трифторфенилборную кислоту, соединение 1-{[6-(3,4,5-трифтррфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1Н), 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).
Пример 89:
Получение
1-{[6-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000154
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-метоксифенилборную кислоту, соединение 1-{[6-(4-метоксифенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
Пример 90:
Получение
1-{[6-(4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000155
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-метилфенилборную кислоту, соединение 1-{[6-(4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.34 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J=1.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
Пример 91:
Получение
1-{[6-(4-морфолинометилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000156
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-морфолинометилфенилборную кислоту, соединение 1-{[6-(4-морфолинометилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1Н), 8.88 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (t, J=1.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 3Н), 3.78 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.52 (m, 4H).
Пример 92:
Получение
1-{[6-(4-цианофенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000157
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-цианофенилборную кислоту, соединение 1-{[6-(4-цианофенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1Н), 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.5, 0.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.75 (m, 3H), 4.04 (s, 3H).
Пример 93:
Получение
1-{[6-[6-(1,4-бензодиоксанил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000158
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 1,4-бензодиоксанил-6-борную кислоту, соединение 1-{[6-[6-(1,4-бензодиоксанил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 4H), 4.03 (s, 3H).
Пример 94:
Получение
1-{[6-(4-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-H пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000159
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-хлорфенил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(4-хлорфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (m, 1Н), 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.34 (d, J=5.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (dd, J=9.3 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).
Пример 95:
Получение
1-{[6-(3-фтор-4-пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000160
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3-фтор-4-пиридинил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(3-фтор-4-пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.97 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.78 (dd, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dt, J=5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J=1.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
Пример 96:
Получение
1-{[6-(3,4-диметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000161
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3,4-диметоксифенилборную кислоту, соединение 1-{[6-(3,4-диметоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (t, J=1.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.16 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H).
Пример 97:
Получение
1-{[6-(2-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000162
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 2-метоксифенилборную кислоту, соединение 1-{[6-(2-метоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (t, J=1.3 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.93 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (dd, J=2.5, 1.3 Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Пример 98:
Получение
1-{[6-[5-(1,2-метилендиоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000163
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 5-(1,2-метилендиоксифенил)борную кислоту, соединение 1-{[6-[5-(1,2-метилендиоксифенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (dd, J=1.6, 1.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (dd, J=9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.04 (s, 3H).
Пример 99:
Получение
1-{[6-(2-фтор-5-пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000164
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 2-фтор-5-пиридинил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(2-фтор-5-пиридинил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1Н), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.08 (ddd, J=8.2, 7.5, 2.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.72 (dd, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
Пример 100:
Получение
1-{[6-(3-цианофенил)-имидазо[1,2-a]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000165
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3-цианофенил-борную кислоту, соединение 1-{[6-(3-цианофенил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1Н), 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.95 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.87 (m, 4H), 7.78 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 4.04 (s, 3H).
Пример 101:
Получение
1-{(6-(3-фтор-4-метиламинокарбонилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000166
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3-фтор-4-метиламинокарбонилфенилборную кислоту, соединение 1-{(6-(3-фтор-4-метиламинокарбонилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (dd, J=9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=12.6, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.10 (d, J=5.1 Hz, 3H).
Пример 102:
Получение
1-{(6-(3-фтор-4-метиламинокарбонилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(2-диметиламиноэтил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000167
За исключением того, что вместо пинаколового эфира 1-метил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты использовали пинаколовый эфир 2-диметиламиноэтил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты, соединение 1-{(6-(3-фтор-4-метиламинокарбонилфенил)-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(2-диметиламиноэтил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (dd, J=9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.4, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=12.6, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.10 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.10 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.64 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H).
Пример 103:
Получение
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил)-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-7-изопропил-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000168
Пятьдесят миллиграммов соединения 27, 61 мг цинка бис(изопропил)сульфината растворяли в 5 мл диметилсульфоксида, 32 мкл трет-бутилгидропероксид был добавлен при интенсивном перемешивании, реакцию проводили при 50°С в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную жидкость охладили до комнатной температуры, добавили 50 мл насыщенного бикарбоната натрия, трижды экстрагировали с помощью 30 мл этилацетата. Слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, и получено желаемое химическое соединение 103 (масса: 15 мг, выход: 30%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1Н), 8.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 6H).
Пример 104:
Получение
1-{[6-(4-пиразолил)-имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-(4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000169
Восемьдесят миллиграммов гидрида натрия растворили в 30 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Четыреста сорок миллиграммов 6-нитроиндазола растворили в 30 мл безводного тетрагидрофурана, затем медленно по капле добавили в раствор гидрида натрия в тетрагидрофуране; по окончании добавления перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Семьсот двадцать три миллиграмма 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил хлорида растворили в 30 мл безводного тетрагидрофурана, затем медленно по капле добавили в реакционный раствор; по окончании добавления перемешивали в течение ночи при комнатной температуре; после этого реакция была завершена. Тетрагидрофуран удалили путем выпаривания, а остаток растворили в дихлорметане, 3 раза отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем сконцентрировали, изолировали путем препаративной флэш-хроматографии, получив 1-[(6-бром-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-бром-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин (масса: 755 мг, выход: 74.3%). Электрораспылительная ионизация (ESI), (отношение массы к заряду - m/z): 458.0 [М+Н]+.
В реакционный сосуд для работы в микроволновой установке поместили 80 мг 1-[(1-6-бром-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-бром-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина, 113 мг пинаколового эфира 1-трет-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты и 97 мг карбоната калия; кроме того, были добавлены 5 мл диоксана, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды; воздух откачивали трижды, в атмосфере азота; добавили 7,2 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (II) дихлорметана палладия, после чего реакционный сосуд запечатали. Пробирку поместили в микроволновый реактор, реакцию проводили при 120°С в течение 30 минут, до завершения. Вышеупомянутую реакционную жидкость вылили в 15 мл воды, трижды экстрагировали дихлорметаном, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат. Концентрированное твердое вещество растворили в 10 мл диоксана, насыщенного хлористоводородной кислотой, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выпаривали для удаления органической фазы, затем путем препаративной флэш-хроматографии был изготовлен изолят и получено желаемое химическое соединение 104 (масса: 64 мг, выход: 85%). Электрораспылительная ионизация (ESI), (отношение массы к заряду - m/z): 432.0 [М+Н]+.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1Н), 8.92 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.98 (s, 2H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.5 Hz, 1H).
Пример 105:
Получение
1-{[6-(4-пиразолил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000170
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали пиразол-4-борную кислоту, соединение 1-{[6-(4-пиразолил)имидазо[1,2-а]пиридин]-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 71.
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.57 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=9.3, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (dd, J=9.3, 1.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
Пример 106:
Получение
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-(4-пиразолил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000171
Сто миллиграммов гидрида натрия растворили в 30 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Пятьсот пятьдесят миллиграммов 6-нитроиндазола растворили в 30 мл безводного тетрагидрофурана, затем медленно по капле добавили в раствор гидрида натрия в тетрагидрофуране; по окончании добавления перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Девятьсот семь миллиграммов 6-[(1-метил)-4-пиразолил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонилхлорид растворили в 30 мл безводного тетрагидрофурана, затем медленно по капле добавили в реакционный раствор; по окончании добавления перемешивали в течение ночи при комнатной температуре; после этого реакция была завершена. Тетрагидрофуран удалили путем выпаривания, а остаток растворили в дихлорметане, 3 раза отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем сконцентрировали, изолировали путем препаративной флэш-хроматографии, получив 1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-бром-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин (масса: 968 мг, выход: 76%). Электрораспылительная ионизация (ESI), (отношение массы к заряду - m/z): 460.0, 458.0 [М+Н]+.
В реакционный сосуд для работы в микроволновой установке поместили 100 мг 1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-бром-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин, 77 мг пинаколового эфира 1-трет-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты и 90 мг карбоната калия; кроме того, были добавлены 5 мл диоксана, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды; воздух откачивали трижды, в атмосфере азота; добавили 9 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена дихлорида палладия (II), также в сосуд добавили дихлорметан, после чего реакционный сосуд запечатали. Пробирку поместили в микроволновый реактор, реакцию проводили при 120°С в течение 30 минут, до завершения. Вышеупомянутую реакционную жидкость вылили в 15 мл воды, трижды экстрагировали дихлорметаном, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат. Концентрированное твердое вещество растворили в 10 мл диоксана, насыщенного хлористоводородной кислотой, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, выпарили, чтобы удалить органическую фазу, и с помощью препаративной флэш-хроматографии изготовили изолят, получив целевое соединение 106 (масса = 80 мг, выход: 82%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1Н), 8.88 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.7 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.05 (s, 3H).
Пример 107:
Приготовление
1-{(5-[(1-метил)-4-пиразолил])-1-Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфорил}-1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридина
Figure 00000172
Восемьдесят миллиграммов гидрида натрия растворили в 30 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. Двести шестьдесят пять миллиграммов 1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридина растворили в 30 мл безводного тетрагидрофурана, затем медленно по капле добавили в раствор гидрида натрия в тетрагидрофуране; по окончании добавления перемешивали в течение 30 мин. при комнатной температуре. Девятьсот семь миллиграммов 1-бензил-5-бромо-1-Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонил хлорида растворили в 30 мл безводного тетрагидрофурана, затем медленно и по каплям добавили в реакционный раствор; по окончании добавления перемешивали в течение ночи при комнатной температуре; после этого реакция была завершена. Тетрагидрофуран удалили путем выпаривания, а остаток растворили в дихлорметане, 3 раза отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем сконцентрировали, изолировали путем препаративной флэш-хроматографии, получив соединение 1-[(1-бензил-5-бромо-пирроло[2,3-b]пиридин)-3-сульфонил]-1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридин (масса: 697 г, выход: 67%). Электрораспылительная ионизация (ESI), (отношение массы к заряду - m/z): 470.0, 468.0 [М+Н]+.
В реакционный сосуд для работы в микроволновой установке поместили 90 мг 1-[(1-бензил-5-бром-пирроло[2,3-b]пиридин)-3-сульфонил]-1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридина; кроме того, были добавлены 48 мг 1-метил-1Н-пиразоло-4-барат пинаколового эфира и 80 мг карбоната калия, 5 мл диоксана, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды; воздух откачивали трижды, в атмосфере азота; добавили 7,8 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (II) дихлорметана палладия, после чего реакционный сосуд запечатали. Пробирку поместили в микроволновый реактор, реакцию проводили при 120°С в течение 30 минут, до завершения. Вышеупомянутую жидкую реакционную смесь добавили к 15 мл воды, 3 раза экстрагировали дихлорметаном, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить 1-{(5-[(1-метил)-4-пиразолил])-1-бензил-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонил}-1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридин (масса: 90 мг, выход: 85%). Электрораспылительная ионизация (ESI), (отношение массы к заряду - m/z): 549.4 [М+Н]+.
Пятьдесят миллиграммов 1-{(5-[(1-метил)-4-пиразолил])-1-бензил-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонил}-1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридин и 17 мг 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе растворили в 30 мл этанола, подвергли реакции при 70°С под давлением водорода 20 psi, отфильтровали для удаления палладиевого катализатора на углеродном носителе, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят путем препаративной флэш-хроматографии, и получено желаемое химическое соединение 107 (масса: 38 мг, выход: 94%). Электрораспылительная ионизация (ESI), (отношение массы к заряду - m/z): 380.0 [М+Н]+.
Пример 108:
Получение
1-{[6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-1-Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пирроло[2,3-b]пиридина
Figure 00000173
За исключением того, что вместо 1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридина использовали 6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пирроло[2,3-b]пиридин, соединение 11-{[6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-1-Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонил}-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пирроло[2,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 107. Электрораспылительная ионизация (ESI) (масса/заряд): 581.5 [М+Н]+.
Пример 109:
Получение
1-[(3-хлорфенил)-1-Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонил]-1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридина
Figure 00000174
За исключением того, что вместо пинаколового эфира 1-метил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты использовали 3-хлорфенилбороновую кислоту, соединение 1-[(3-хлорфенил)-1-Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонил]-1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 107. Электрораспылительная ионизация (ESI) (масса/заряд): 410.0 [М+Н]+.
Пример 110:
Получение
1-[(4-морфолинилфенил)-1-Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонил]-1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридина
Figure 00000175
За исключением того, что вместо пинаколового эфира 1-метил-1Н-пиразоло-4-борной кислоты использовали 4-морфолинилфенилбороновую кислоту, соединение 1-[(4-морфолинилфенил)-1-Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-сульфонил]-1-Н-пиразоло[3,4-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 107. Электрораспылительная ионизация (ESI) (масса/заряд): 461.1 [М+Н]+.
Пример 111:
Получение
1-(нафталин-1-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000176
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонил хлорида использовали хлорид 2-нафталин-1-сульфонила, соединение 1-(нафталин-1-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (t, J=4.7 Hz, 2H), 8.53 (dd, J=7.4, 1.0 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.60 (m, 3H), 4.03 (s, 3H).
Пример 112:
Получение
1-(нафталин-2-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000177
За исключением того, что вместо хлорида 2-нитрофенилсульфонил хлорида использовали хлорид нафталин-2-сульфонила, соединение 1-(нафталин-2-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 3.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.88 (m, 4H), 7.64 (m, 2H), 4.04 (s, 3H).
Пример 113:
Получение
1-[(6-нитро-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(3-этоксифенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000178
За исключением того, что вместо [1,2-а]пиридин-3-сульфонилхлорида использовали хлорид 6-нитро-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонила, соединение 1-[(6-нитро-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(3-этоксифенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1Н), 9.11 (d, J=6.3 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.77 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Пример 114:
Получение
1-[(6-амино-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(3,5-дихлорфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000179
За исключением того, что вместо 3-этоксифенилборной кислоты использовали 3,5-дихлорфенилбромную кислоту, соединение 1-[(6-амино-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(3,5-дихлорфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 113.
Восемьдесят миллиграммов 1-[(6-нитро-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(3,5-дихлорфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина, 58 мг порошка восстановленного железа и 28 мг формиата аммония растворили в толуоле, подвергли реакции при 90°С в течение 8 часов, отфильтровали в горячем состоянии, выпарили, чтобы удалить органическую фазу, полученное твердое вещество при испарении растворили в дихлорметане, трижды отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят с помощью препаративной флэш-хроматографии с получением соединения 114 (масса = 42 мг, выход: 56%).
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1Н), 9.14 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08 (dd, J=10.1, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.77 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.89 (br, 2H).
Пример 115:
Получение
1-[(6-нитро-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(4-трифторметилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000180
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 4-трифторметилфенилборную кислоту соединение 1-[(6-нитро-имидазо[1,2-а] пиридин)-3-сульфонил]-6-(4-трифторметил-фенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 113.
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1Н), 9.18 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 2H), 8.07 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=10.0 Hz, 1H).
Пример 116:
Получение
1-[(6-нитро-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(3,4,5-трифторфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000181
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3,4,5-трифторфенилборную кислоту, соединение 1-[(6-нитро-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(3,4,5-трифторфе-нил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 113.
Пример 117:
Получение
1-[(6-амино-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-фенил-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000182
За исключением того, что вместо фенилборной кислоты использовали 3,5-дихлорфенилборную кислоту, соединение 1-[(6-амино-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-фенил-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 114.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.07 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.77 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 5.39 (br, 2H).
Пример 118:
Получение
1-[(6-амино-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(4-фторфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000183
За исключением того, что вместо 3,5-дихлорфенилборной кислоты использовали 4-дихлорфенилбромную кислоту, соединение 1-[(6-амино-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(4-фторфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 114.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1Н), 8.96 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (dd, J=10.0, 2.2 Hz, 1H), 7.76 -7.67 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 6.09 (br, 2H).
Пример 119:
Получение
1-[(6-n-бутиламино-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000184
За исключением того, что вместо 3,5-дихлорфенилборной кислоты использовали пинаколовый эфир 1-метил-1Н-пиразоло-4-бромную кислоту, соединение 1-[(6-амино-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 114.
Пятьдесят миллиграмм 1-[(6-амино-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина, 18 мг н-масляного альдегида, 32 мг цианоборгидрида натрия и 8 мкл уксусной кислоты растворили в 30 мл метанола, подвергли реакции при 50°С в теченеи 8 часов, выпарили, чтобы удалить органическую фазу, полученное твердое вещество при испарении растворили в дихлорметане, трижды отмыли водой, слой органических соединений высушили в присутствии безводного сульфата натрия, затем был изготовлен концентрат и изолят с помощью препаративной флэш-хроматографии с получением соединения 119 (масса = 48 мг, выход: 85%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1Н), 8.63 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J=0.9 Hz, 1Н), 7.88 (s, 1H), 7.33 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.01 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.66 (p, J=7.2 Hz, 2H), 1.46 (h, J=7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H).
Пример 120:
Приготовление
1-[(6-ацетамино-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000185
За исключением того, что 1-метил-1Н-пиразоло-4-бората пинаколовый эфир использовался вместо 3,5-дихлорофенилбороновой кислоты, соединение 1-[(6-амино-имидазо [1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразоло]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 114. Пятьдесят милиграммов 1-[(6-амино-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина, 11 мг ацетил хлорида и 18,5 мг 4-диметиламинопиридина растворяют в 30 мл дихлорметана, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, органическую фазу трижды промывают водой, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют и отделяют с помощью препаративной флэш-хроматографии для получения сложного вещества 120 (m=53 мг, выход: 95%).
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1Н), 9.34 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.06 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (d, 7=9.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, 7=9.9, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
Пример 121:
Приготовление
1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000186
За исключением того, что 6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил хлорид использовался вместо имидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил хлорид, и 1-метил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира использовался вместо фенилбороновой кислоты, соединение 1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 28.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.65-8.62 (m, 1H), 8.44 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (dd, J=9.8, 0.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
Пример 122:
Приготовление
1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(4-изоквинролинил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000187
За исключением того, что вместо 1-метил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира использовалась изоквинолин-4-бороновая кислота, соединение 1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(4-изоквинролинил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина. было получено посредством того же процесса, что и в Примере 121.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.61 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 3.97 (s, 3H).
Пример 123:
Приготовление
1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(6-метокси-2-нафтил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000188
За исключением того, что вместо 1-метил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира использовалась 6-метоксинафталин-2-бороновая кислота, соединение 1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(6-метокси-2-нафтил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере пиридин)-3-сульфонил]-6-(6-метокси-2-нафтил)-1-Н-пиразоло[4,3-b] пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 121.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (d, J=1.9 Hz, 1Н), 8.70 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=15.5, 8.8 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.7, 0.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
Пример 124:
Приготовление
1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(4-морфолинилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000189
За исключением того, что 4-морфолинилфенилбороновая кислота использовалась вместо 1-метил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира, соединение 1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(4-морфолинилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 121.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.58 (dd, J=9.8, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=9.8, 2.4 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 4H), 3.31-3.25 (m,4H).
Пример 125:
Приготовление
1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(3-трифлуорометилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000190
За исключением того, что 3-трифлуорометилфенилбороновая кислота использовалась вместо 1-метил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира, соединение 1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(3-трифлуорометилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено, посредством того же процесса, что и в Примере 121.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J=1.9 Hz, 1Н), 8.67 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.64-8.60 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
Пример 126:
Приготовление
1-[(6-гидрокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(4-метоксифенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000191
За исключением того, что 4-метоксифенилбороновая кислота использовалась вместо 1-метил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира, соединение 1-[(6-гидрокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(4-метоксифенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина было получено посредством того же процесса, что и в Примере 121. Пятьдесят миллиграмм 1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(4-метоксифенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина раствоярют в 20 мл дихлорометана, при температуре 0°С, 33 мкл трехбромистого бора медленно, по капле добавляют в жидкий реагент, перемешивают в течении 3 часов при комнатной температуре, затем жидкий реагент вновь охлаждают до 0°С, медленно добавляют в него 3 мл метанола, после чего органическую фазу выпаривают до сухого остатка, отделяют с помощью препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить вещество 126 (m=16 мг, выход: 34%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.57-8.53 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H).
Пример 127:
Приготовление
1-[(6-гидрокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-фенил-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000192
За исключением того, что фенилбороновая кислота использовалась вместо 4-метоксифенилбороновой кислоты, способ приготовления сложного вещества 1-[(6-гидрокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-фенил-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадал с описанным в Примере 126.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.62-7.47 (m, 4H), 7.27 (dd, J=9.7, 2.4 Hz, 1H).
Пример 128:
Приготовление
1-[(6-изобутирилокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000193
Вещество 121 использовалось, как описано в Примере 126, для получения 1-[(6-гидрокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина. Пятьдесят миллиграммов 1-[(6-гидрокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина, 15 мг изобутирил хлорида и 18,5 мг 4-диметиламинопиридина растворяют в 30 мл дихлорометана, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, органическую фазу трижды промывают водой, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют и отделяют с помощью препаративной флэш-хроматографии для получения сложного вещества 128 (масса = 54 мг, выход: 92%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15-9.05 (m, 1Н), 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=2.1, 1.1 Hz, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.90 (p, J=6.9 Hz, 1H), 1.37 (dd, J=7.1, 0.9 Hz, 6H).
Пример 129:
Приготовление
1-[(6-фуран-2-ацилокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000194
За исключением того, что 6-фуран-2-карбонил хлорид использовался вместо изобутирил хлорида, способ приготовления сложного вещества 1-[(6-фуран-2-ацилокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадает с описанным в Примере 128.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31-9.20 (m, 1Н), 8.94-8.83 (m, 1H), 8.52-8.45 (m, 1Н), 8.41 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 7.97 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J=1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 4.06 (d, J=0.9 Hz, 3H).
Пример 130:
Приготовление
1-[(6-бромо-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-этоксикарбонил-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000195
Три грамма 6-бромопиразолопиридина растворяют в 80 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют 3,6 мл n-бутил лития при температуре -78°С, перемешивают в течение 5 минут, добавляют 15 мл безводного тетрагидрофуранового раствора этил хлороформата при температуре -78°С, затем перемешивают в течение 30 минут. Реакцию завершают насыщенным раствором бикарбоната натрия, для экстракции добавляют этилацетат, органический слой выпаривают до сухого остатка, отделяют с помощью препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить вещество 6-этоксикарбонил-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин (m=200 мг, выход: 14%). ESI (масса/заряд): 192.0 [М+Н]+.
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1Н), 8.53 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Восемьдесят миллиграмм гидрида натрия и 53 миллиграмма этил пиразолопиридин-6-формата растворяют в 10 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивают в течение 30 минут, 60 мг 6-бромоимидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил хлорида растворяют в 10 мл безводного тетрагидрофурана, затем медленно, по капле добавляют в жидкий реагент и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Тетрагидрофуран удаляют выпариванием, остаток растворяют в дихлорометане, трижды промывают водой, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют, отделяют с помощью препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить вещество 130 (m=15 мг, выход: 12%). ESI (масса/заряд): 450.0 [М+Н]+.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J=1.6 Hz, 2H), 2 9.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.55 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.51 (t, J=7.1 Hz, 3H).
Пример 131:
Получение
1-[(6-бром-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-[(1-бензамидо-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000196
6-бром-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин(1,07 г) растворили в 30 мл диметилформамида, 0,72 г гидрида натрия добавили при 0°С, перемешали в течение 30 минут, добавили 1,8 мл 2-(триметилсилил)этоксиметил хлорида, перемешали при комнатной температуре в течение 2 часов. При прекращении с помощью воды со льдом, реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом, органическую фазу выпарили досуха, изолировали с помощью препаративной флэш-хроматографии, получив соединения 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-6-бром-пиразоло[4,3-b]пиридин (масса = 1,3 г, выход: 73.3%).
1Н NMR (400 MHz, Acetone-d) δ 8.62 (s, 1Н), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.60 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.86 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.06 (d, J=15.5 Hz, 9H).
Двести миллиграммов соединения 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-6-бром-пиразоло[4,3-b]пиридин и 30 мг пентагидрата сульфата меди растворили в 5 мл концентрированного водного раствора аммиака, подвергли реакции в течение ночи при 150°С в герметичном сосуде. Реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом, органическую фазу выпарили досуха, изолировали с помощью препаративной флэш-хроматографии, получив соединение 1-[2-(триметилсилил)этокси-метил]-6-аминопиразоло[4,3-b]пиридин (масса = 56 г, выход: 34.8%).
1Н NMR (400 MHz, Acetone-d) δ 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.54 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.85 (t, J=8.0 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H).
Сто миллиграммов соединения 1-[2-(триметилсилил)этоксиметил]-6-амино-пиразоло[4,3-b]пиридина растворили в 6 мл дихлорметана, добавили 44 мкл бензоилхлорида, перемешали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную жидкость экстрагировали этилацетатом, органическую фазу выпарили досуха, изолировали с помощью препаративной флэш-хроматографии, получив соединение 1-[2-(трисилил)этоксиметил]-6-бензоиламинопиразоло[4,3-b]пиридин (масса = 116 г, выход: 96%).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=16.1 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.54 (m, 3H), 5.73 (s, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 1.00-0.89 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
Сто тридцать пять миллиграмм сложного вещества 1-[2-(тризилил)этоксиметил]-6-бензойламидопиразоло[4,3-b]пиридина вносят в 2 мл тетрагидрофуранового раствора 1N тетрабутиламмонийфторида (TBAF), который нагревали с обратным холодильником (рефлюкс) накануне вечером. Жидкий реагент извлекали с помощью этилацетата, органический слой выпаривают до сухого остатка, отделяют с помощью препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить вещество 6-бензамидо-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин (m=40 мг, выход: 45,8%). ESI (масса/заряд): 239,0 [М+Н]+.
Четырнадцать миллиграмм гидрида натрия суспендируют в 5 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют 5 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 40 мг вещества 6-бензамидо-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина, перемешивают в течение 30 минут, добавляют 5 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 50 мг 6-бромоимидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил хлорида, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Для извлечения добавляют этилацетат, органический слой выпаривают до сухого остатка и очищают хроматографическим методом в колонке, отделяют с помощью препаративной флэш-хроматографии, чтобы получить вещество 131 (m=50 мг, выход: 59,9%).
Пример 132:
Приготовление
1-[(6-бромо-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-пропионамидо-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000197
За исключением того, что пропионилхлорид используют вместо бензоилхлорида, способ приготовления сложного вещества 1-[(6-бромо-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-пропионамидо-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадает с описанным в Примере 131.
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1Н), 9.05 (d, J=1.1 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 2.49-2.42 (q, 2H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H).
Пример 133:
Приготовление
1-{(6-[(1метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-бензамидо-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000198
В микроволновую реакционную пробирку помещают 40 мг вещества 131, 20 мг 1-метил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира и 33 мг карбоната калия, добавляют 5 мл диоксана, 2,5 мл этанола и 2,5 мл воды, воздух трижды вытесняют азотом, 3,2 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий (II) дихлорида и дихлорметана добавляют в реакционную пробирку, затем пробирку закупоривают. Микроволновую пробирку помещают в микроволновой реактор, реакцию проводят при температуре 120°С в течение 30 минут, реакцию заврешают. Указанный выше жидкий реактив вливают в 15 мл воды, экстрагируют трижды дихлорметаном, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют. Сухой концентрат растворяют в 10 мл диоксана, насыщают хлористоводородной кислотой, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, выпаривают, чтобы удалить органическую фазу, отделяют с помощью препаративной флэш-хроматографии для получения целевого вещества 133 (m=20 мг, выход: 50%).
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.73-7.54 (m, 3H), 3.86 (s, 3H).
Пример 134:
Приготовление
1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(3-метоксибенза-мидо)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000199
Способ приготовления 1-[(6-метокси-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил]-6-(3-метоксибензамидо)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадал с описанным в Примере 131, за исключением того, что 3-метоксибензоил хлорид использовался вместо 6-бромоимидазо[1,2-а]пиридин-3-сульфонил хлорида.
1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1Н), 8.35 (dd, J=9.4, 1.9 Hz, 2H), 8.26 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63-7.38 (m, 4H), 7.27-7.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H).
Пример 135:
Приготовление
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(1-циклопентил)-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]-1-Н-пиразоло[4,3-b] пиридина
Figure 00000200
За исключением того, что вместо 1-трет-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира использовался 1-циклопентил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-борат пинаколовый эфир, способ приготовления - {(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(1-циклопентил)-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина соответствовал описанному в Примере 106.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1Н), 8.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.65 (m, 2H).
Пример 136:
Приготовление
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-{{1-[(1-циклопентил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000201
За исключением того, что вместо 1-t-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира использовался 1-[(1-циклопентил)-4-пиперидинил]пиразоло-4-борат пинаколовый эфир, способ приготовления 1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-{{1-[(1-циклопентил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадал с описанным в Примере 106.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1Н), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.55 (q, J=10.0 Hz, 2H), 3.14 (dd, J=21.5, 6.8 Hz, 1H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.06 (dt, J=13.3, 7.1 Hz, 3H), 2.00-1.81 (m, 6H), 1.64 (dd, J=12.8, 4.8 Hz, 3H).
Пример 137:
Приготовление
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(1-изопропил)-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000202
За исключением того, что 1-изопропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-борат пинаколовый эфир использовался вместо 1-t-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира, способ приготовления 1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[(1-изопропил)-4-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадал с описанным в Примере 106.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.l4 (s, 1Н), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.25 (m,2H), 3.01 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 6H).
Пример 138:
Приготовление
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-{{1-[(1-этил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000203
За исключением того, что 1-[(1-этил)-4-пиперидинил]пиразоло-4-борат пинаколовый эфир использовался вместо 1-t-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира, способ приготовления 1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-{{1-[(1-этил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридин а совпадал с описанным в Примере 106.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (d, J=13.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.03 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 2.81 (dd, J=18.6, 7.3 Hz, 1H), 2.29 (dd, J=24.4, 12.2 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.35 (t, J=6.6 Hz, 3Н).
Пример 139:
Приготовление
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000204
За исключением того, что 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-борат пинаколовый эфир использовался вместо 1-t-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира, способ приготовления 1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[4-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадал с описанным в Примере 106.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1Н), 8.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.21 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H).
Пример 140:
Приготовление
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-{[1-(4-пиперидинил)]-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000205
За исключением того, что 1-(4-пиперидинил)-пиразоло-4-борат пинаколовый эфир использовался вместо 1-t-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира, способ приготовления 1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-{[1-(4-пиперидинил)]-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадал с описанным в Примере 106.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (d, J=13.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.06 (m, 3H).
Пример 141:
Приготовление
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-{{1-[(1-t-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил} -1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000206
За исключением того, что 1-[(1-t-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]-пиразоло-4-борат пинаколовый эфир использовался вместо 1-t-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира, способ приготовления 1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-{{1-[(1-t-бутоксикарбонил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадал с описанным в Примере 106.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 4.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
Пример 142:
Приготовление
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000207
За исключением того, что вместо 1-t-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира использовался 4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенилборат, способ приготовления 1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадал с описанным в Примере 106.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1Н), 8.94 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.65-8.59 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 4H), 7.67-7.58 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
Пример 143:
Приготовление
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-(4-морфолинометилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000208
За исключением того, что 4-морфолинометилфенилбороновая кислота использовалась вместо 1-t-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира, способ приготовления 1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-(4-морфолинометилфенил)-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина сопадал с описанным в Примере 106.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1Н), 8.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.5 Hz, 3H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.76 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.59-2.44 (m, 4H).
Пример 144:
Приготовление
1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-фенил-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000209
За исключением того, что фенилбороновая кислота использовалась вместо 1-t-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира, способ приготовления 1-{(6-[(1-метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-фенил-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадал с описанным в Примере 106.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1Н), 8.95 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 4H), 7.63 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
Пример 145:
Приготовление
1-{(6-[(метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-{{1-[(1-изопропил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина
Figure 00000210
Способ приготовления 1-{(6-[(метил)-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин)-3-сульфонил}-6-{{1-[(1-изопропил)-4-пиперидинил]}-4-пиразолил}-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина совпадал с описанным в Примере 106, за исключением того, что вместо 1-t-бутоксикарбонил-1Н-пиразоло-4-борат пинаколового эфира использовался 1-[(1-изопропил)-4-пиперидинил]пиразоло-4-борат пинаколовый эфир.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1Н), 8.85 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.27 (td, J=10.9, 5.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.12 (dd, J=9.7, 6.1 Hz, 2H), 2.91 (p, J=6.6 Hz, 1H), 2.46 (t, J=11.5 Hz, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.23-2.01 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.5 Hz, 6H).
Испытание №1: Воздействие соединений на активность фермента c-Met на молекулярном уровне
1. Методика испытания
Субстрат ферментативной реакции Poly(Glu, Tyr)4:1 был растворен до 20 мкг/мл с помощью фосфатно-буферного раствора, не содержащего ионов калия (10 ммоль натрий-фосфатного буфера, 150 ммоль NaCl с pH 7,2-7,4); в каждую лунку микропланшета было внесено по 125 мкл данного раствора. Реакция проводилась при температуре 37°С в течение 12-16 часов. Образовавшуюся в лунке жидкость сливали. Отмывка планшетов: планшет промывался трижды по 5 минут, каждый раз с использованием по 200 мкл T-PBS (фосфатно-буферный раствор без ионов калия, содержащий 0,1% Полисорбата 20) на каждую лунку. Затем микропланшет помещался в сушильный шкаф, где проходил сушку при 37°С в течение 1-2 часов.
В каждую лунку планшета вносилось по 49 мкл раствора АТФ, предварительно разведенного рабочим буферным раствором (50 ммоль HEPES с pH 7,4, 50 ммоль MgCl2, 0,5 ммоль MnCl2, 0,2 ммоль Na3VO4 и 1 ммоль дитиотреитола) и по 1 мкл испытуемого соединения, а затем для запуска реакции вносилось 50 мкл раствора рекомбинантного белка, содержащего домен c-Met киназы, предварительно разбавленного рабочим буферным раствором. Каждое испытание проводилось в 2 лунках без АТФ. Реакцию проводилась во встряхивателе при температуре 37°С (100 об./мин.) в течение одного часа. Образовавшаяся в лунке жидкость сливалась и планшет трижды промывался раствором T-PBS.
В каждую лунку планшета вносилось по 100 мкл антител PY99 (предварительно разведенных в T-PBS, содержащем 5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, в пропорции 1:500), а затем проводилась инкубация во встряхивателе при температуре 37°С в течение 0,5 часов. Образовавшаяся в лунке жидкость сливалась и планшет трижды промывался раствором T-PBS.
В каждую лунку планшета вносилось по 100 мкл вторичных козьих анти-мышиных антител, меченных пероксидазой хрена (предварительно разведенных в T-PBS, содержащем 5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, в пропорции 1:2000), а затем проводилась инкубация во встряхивателе при температуре 37°С в течение 0,5 часов. Образовавшаяся в лунке жидкость сливалась и планшет трижды промывался раствором T-PBS.
В каждую лунку планшета вносилось по 100 мкл раствора дигидрохлорида орто-фенилендиамина (2 мг/мл) для визуализации (предварительно разбавленного лимонной кислотой - буферным раствором цитрата натрия, содержащим 0,03% H2O2 (pH=5,4)), реакция проводилась в темноте при температуре 25°С в течение 1-10 минут.
Реакция была завершена путем внесения по 50 мкл 2М H2SO4 в каждую лунку, а затем произведен рассчет поглощения при 490 нм с помощью считывающего устройства для микропланшетов VERSAmax с подстройкой длины волны изучения.
Степень подавления образца рассчитывался по следующей формуле:
Figure 00000211
2. Результат испытания
Испытание на ферментативную активность на молекулярном уровне (таблица 2) показывает, что соединения, используемые в настоящем изобретении, способны значительно подавлять активность тирозинкиназы c-Met; некоторые из соединений показали большую ингибирующую активность c-Met, чем сравнительное соединение 1-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфонил)-6-[(1-метил)-4-пиразолил]-1-Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (аналог описан в выпуске №19 издания Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) 2780-2784), но меньшую, чем активность положительного контрольного образца PF2341066.
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Испытание II: Дополнительное испытание на воздействие соединений на активность фермента c-Met на молекулярном уровне
1. Методика испытания
Субстрат ферментативной реакции Poly(Glu, Tyr)4:1 был растворен до 20 мкг/мл с помощью фосфатно-буферного раствора, не содержащего ионов калия μ10 ммоль натрий-фосфатного буфера, 150 ммоль NaCl с pH 7,2-7,4); в каждую лунку микропланшета было внесено по 125 мкл данного раствора. Реакция проводилась при температуре 37°С в течение 12-16 часов. Образовавшуюся в лунке жидкость сливают. Отмывка планшетов: каждый планшет промывают три раза по 5 минут, используя по 200 мкл T-PBS на каждую лунку (фосфатно-буферный раствор без ионов калия, содержащий 0,1% Твин-20). Затем микропланшет сушат при 37°С в сушильном шкафу в течение 1-2 часов.
В каждую лунку планшета вносят по 49 мкл раствора АТФ, предварительно разведенного рабочим буферным раствором (50 ммоль HEPES с pH 7,4,50 ммоль MgCl2, 0,5 ммоль MnCl2, 0,2 ммоль Na3VO4 и 1 ммоль дитиотреитола) и по 1 мкл тестируемого соединения, а затем для запуска реакции вносят 50 мкл раствора рекомбинантного белка, содержащего домен c-Met киназы, предварительно разбавленного рабочим буферным раствором. Каждое испытание проводилось в 2 лунках без АТФ. Реакцию проводят в шейкере при температуре 37°С (100 об/мин) в течение одного часа. Образовавшуюся в лунке жидкость сливают и трижды промывают планшет раствором T-PBS.
В каждую лунку планшета вносят по 100 мкл антител PY99 (предварительно разведенных в T-PBS, содержащем 5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, в отношении 1:500), а затем инкубируют в шейкере при температуре 37°С в течение 0,5 часов. Образовавшуюся в лунке жидкость сливают и трижды промывают планшет раствором T-PBS.
В каждую лунку планшета вносят по 100 мкл вторичных козьих анти-мышиных антител, меченных пероксидазой хрена (антитела предварительно разводят в T-PBS, содержащем 5 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, в отношении 1:2000), а затем инкубируют в шейкере при температуре 37°С в течение 0,5 часов. Образовавшуюся в лунке жидкость сливают и трижды промывают планшет раствором T-PBS.
В каждую лунку планшета вносят по 100 мкл раствора дигидрохлорида орто-фенилендиамина для визуализации (2 мг/мл) (предварительно разбавленного лимонной кислотой - буферным раствором цитрата натрия, содержащим 0,03% H2O2 (pH=5,4)), реакцию проводят в темноте при температуре 25°С в течение 1-10 мину. Реакцию завершают путем внесения по 50 мкл 2М H2SO4 в каждую лунку, а затем рассчитывают поглощение при 490 нм с помощью считывающего устройства для микропланшетов VERSAmax с перестройкой длины волны изучения.
Коэффициент ингибирования образца рассчитывалась по следующей формуле:
Figure 00000215
IC50 рассчитывали методом подбора данных по 4 параметрам с помощью кривой ингибирования. Результаты теста представлены в Таблице 2.
Испытание №3: Испытание на влияние соединений на C-Met опосредованную пролиферацию опухолевых клеток и пролиферацию искусственных клеток
1. Методика испытания
Результаты биологических испытаний соединений на подавление роста клеток опухоли желудка MKN45, немелкоклеточной карциномы ЕВС-1 (и те и другие являются устойчивыми активированными клеточными линиями, возникшими в результате амплификации гена МЕТ, и являются Met-зависимыми линиями опухолевых клеток; клетка MKN45 была приобретена у JCRB (Japanese Collection of Research Bioresources), Япония, клетка ЕВС-1 была приобретена у АТСС (American Type Culture Collection), США) лекарственными препаратами регистрировались с помощью окрашивания сульфородамином В (SRB). Определенное количество клеток MKN45 и клеток ЕВС-1 в логарифмической фазе вносилось в лунки 96-луночного культурального планшета из расчета 90 мкл на лунку, инкубировалось в течение ночи, а затем добавлялось 10 мкл препарата в различных концентрациях или контроль растворителем (растворитель = изотонический раствор), каждая концентрация тестировалась трижды. После инкубации с препаратом в течение 72 часов процесс прекращали, прикрепленные клетки оставляли, а среду отбрасывали, добавляли 10% (вес/объем) трихлоруксусную кислоту (100 мкл на лунку), клетки фиксировали при 4°С в течение 1 часа, затем промывали дистиллированной водой 5 раз, после чего высушивали при комнатной температуре, добавляли раствор SRB (4 мг/мл, растворенный в 1% ледяной уксусной кислоте) из расчета 100 мл на лунку, инкубировали и окрашивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем промывали 1% ледяной уксусной кислотой 5 раз для удаления несвязавшегося SRB, высушивали при комнатной температуре, затем добавляли 10 мМ раствор Tris (Трис) из расчета 100 мкл на лунку, значение оптической плотности (OD) измеряли при 515 нм с помощью автоматического фотометра для микропланшет VERSMax.
Скорость подавления роста опухолевых клеток реагентом рассчитывалась с помощью следующего уравнения: скорость подавления (%) = (OD контрольной лунки - OD лунки с реагентом)/ OD контрольной лунки × 100%. Эксперименты проводились двукратно. Значение IС50 (концентрация полумаксимального ингибирования) рассчитывалось путем подгонки полученных данных для модели четырехпараметрической подгонки с использованием кривой подавления, результаты приводятся ниже в таблице 3.
Количественный анализ ингибирования роста линии, полученной на материале клеток BaF3/TPR-Met (линия клеток с гибридным белком TPR-Met, которая устойчиво экспрессируется в цитоплазме, непрерывно активируется, Met-зависимая чувствительная линия клеток; клетки BaF3 были куплены у «DSMZ», Германия) проводили методом окрашивания тетразолиевой микрокультурой (МТТ). Определенное количество клеток BaF3/TPR-Met в фазе логарифмического роста инокулировали в 96-луночный планшет, по 90 мкл в каждую лунку, инкубировали всю ночь, а затем вносили в каждую лунку по 10 мкл вещества в различных концентрациях или контрольного растворителя (физиологического раствора), каждая концентрация тестировалась трижды. Планшет с веществом инкубировали в течение 72 часов, затем в каждую лунку вносили по 20 мкл раствора МТТ (5 мг/мл), инкубировали при температуре 37°С в течение 4 часов, затем добавляли 100 мкл тройного раствора (10% СДС - 5% изобутанола - 0,01 М HCl), инкубировали в течение ночи при температуре 37°С, значение OD измеряли при 570 нм. Коэффициент ингибирования веществом роста опухолевых клеток рассчитывали по формуле: коэффициент ингибирования (%) = (OD контрольной лунки -OD лунки, куда вводится в-во)/OD контрольной лунки × 100%. Испытания проводили дважды. Результаты представлены в Таблице 3.
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Испытание №4: Водействие соединений на модели подкожного ксенотрансплантата ЕВС-1 человеческих клеток рака легких у бестимусных мышей
1. Методика испытания
Клетки ЕВС-1 имплантировали бестимусным мышам подкожно в правую подмышечную ямку, по 5×106 каждой особи, поэтому разработанный ксенотрансплант пересаживали 3 поколениям бестимусных мышей перед началом использования.
Образцы опухолевой ткани забирали во время фазы быстрого роста, измельчали в стерильных условиях на куски объемом приблизительно 1,5 мм3, затем имплантировали бестимусным мышам подкожно в подмышечную ямку. Диаметр ксенотрансплантированной опухоли измеряли каверномером, затем опухоль выращивали до объема 100-200 мм3, животных рандомизировали в группы по объему опухоли, 12 особей - в группу контроля растворителем и по 6 особей - в каждую из тестируемых групп. Особям тестируемых групп перорально вводили вещества 142 и 145 (50 мг/кг, 100 мг/кг), ежедневно на протяжении 21 дня, в то время как особям контрольной группы вводили одинаковое количество растворителя (0,5% натриевой карбоксиметилцеллюлозы).
Диаметр ксенотрансплантированной опухоли измеряли дважды в неделю, как и массу тела мышей. Объем опухоли (TV) рассчитывали по следующей формуле: TV=1/2×a×b2, где a, b - длина и ширина, соответственно. На основании полученных измерений рассчитывали относительный объем опухоли (RTV) по формуле: RTV=Vt/V0, где V0 - объем опухоли, измеренный в каждой временной точке. Противоопухолевая активность определялась по следующим показателям: 1) относительный коэффициент пролиферации опухоли Т/С (%), который рассчитывался по формуле: Т/С(%)=(TRTV/CRTV)×100%, TRTV: RTV в группе лечения; CRTV: RTV в группе отрицательного контроля; 2) коэффициент ингибирования увеличения объема опухоли GI%, который рассчитывался по формуле GI%=[1-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)]×100%, TVt - объем опухоли в группе лечения, измеренный в каждой временной точке; TV0 - объем опухоли в группе лечения, измеренный до введения вещества; CVt - объем опухоли в контрольной группе, измеренный в каждой временной точке; CV0 - объем опухоли в контрольной группе, измеренный до введения вещества.
2. Результат испытания
После прекращения введения (день 21), вещество 142 демонстрировало значимое дозозависимое ингибирование опухолевого роста на модели подкожного ксенотрансплантата ЕВС-1 человеческих клеток рака легких у бестимусных мышей в группах дозирования 100 мг/кг и 50 мг/кг, получивших 1,05% и 16,91% Т/С, соответственно, в день 21; у двух мышей в группе 100 мг/кг отмечалась полная регрессия опухоли в день 11, и у четырех мышей полная регрессия опухоли наступила к концу исследования.
В день исследования 21 вещество 145 демонстрировало значимое дозозависимое ингибирование опухолевого роста на модели подкожного ксенотрансплантата ЕВС-1 человеческих клеток рака легких у бестимусных мышей в группах дозирования 100 мг/кг и 50 мг/кг, получивших 0,40% и 2,36% Т/С, соответственно; в группе 100 мг/кг у двух мышей отмечалась полная регрессия опухоли в день 11, а у 4 мышей - к концу исследования; в группе дозирования 50 мг/кг у двух мышей наблюдалась полная регрессия опухоли в день 18 и у трех мышей - к концу исследования. На протяжении всего периода исследования состояние особей всех групп лечения было удовлетворительным, ни одного случая смерти зарегистрировано не было (фиг. 1).
Экспериментальный терапевтический эффект соединений на модели подкожного ксенотрансплантата ЕВС-1 человеческих клеток рака легких у бестимусных мышей
Figure 00000221
критерий Стьюдента (t) против группы, получавшей носитель, ***, p<0.001; числа в скобках обозначают количество мышей, у которых наблюдалась полная регрессия опухоли
Испытание №5: Водействие соединения на клетку злокачественной глиобластомы человека ксенотрансплантата U87MG у бестимусных мышей
1. Методика испытания
Клетки U87-MG были выращены в пробирке, клетки в логарифмической фазе были собраны и ресуспендированы в минимальной поддерживающей среде, после помещены в клетку с плотностью 2,8×107/мл, затем подкожно введены в правую подмышечную впадину бестимусным мышам. Сами животные и развитие ксенотрансплантатов в них циклически отслеживались, когда общий объем опухоли достиг 100~300 мм3, животные с опухолями слишком больших и слишком малых размеров или с опухолями неправильной формы были исключены, а оставшиеся мыши с опухолями были разделены на 2 группы, исходя из размера опухоли - одна контрольная группа, получавшая носитель (5% раствор диметилациетамида с включением 0,5% метилцеллюлозы), и одна экспериментальная группа, получавшая Образец №19 по 50 мг/кг ежедневно в течение 14 дней подряд.
В ходе исследования, диаметр опухолей и вес животных проверялись два раза в неделю. Объем опухоли (TV) рассчитывался по следующей формуле: TV=1/2×a×b2, где а и b - это соответственно длина и ширина. Исходя из результатов измерений, относительный объем опухоли (RTV) рассчитывался по следующей формуле: RTV=Vt/V0, где V0 - это объем опухоли замеренный в начале опыта (т.е., d0), а Vt - объем опухоли при каждом замере. Противоопухолевая активность оценивалась по следующим показателям: 1) относительная скорость распространения опухоли Т/С (%), которая рассчитывалась по следующей формуле: Т/С(%)=(TRTV/CRTV)×100%, где TRTV: RTV терапевтической группы; CRTV: RTV группы отрицательного контроля; 2) степень подавления разрастания опухоли GI%, который рассчитывался по следующей формуле: GI%=[1-(TVt-TV0)/(CVt-CV0)]×100%, где TVt - объем опухоли в терапевтической группе при каждом измерении; TV0 - это размер опухоли в терапевтической группе в начале опыта; CVt - это объем опухоли в контрольной группе при каждом измерении; CV0 - это объем опухоли в контрольной группе, замеренный в начале опыта.
2. Результат испытания
По завершении введения (d14) контрольная группа, получавшая соединение 19 по 50 мг/кг показала положительную противоопухолевую активность, относительная скорость распространения опухоли (%Т/С) в конце испытания составила 7,29% (Р<0,01); по сравнению с группой, получавшей носитель, контрольная группа продемонстрировала крайне существенное различие по относительному объему опухоли. В течение периода введения все мыши в терапевтической группе находились в хорошем состоянии и выжили (фиг. 2).
Экспериментальный терапевтический эффект соединения на клетку ксенотрансплантата U87MG у бестимусных мышей
Figure 00000222
критерий Стьюдента (t) против группы, получавшей носитель, **, p<0.01
Хотя настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные примеры, для специалиста в данной области очевидно, что различные модификации и варианты настоящего изобретения могут производиться без отхода от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, прилагаемая формула изобретения охватывает все эти модификации в пределах объема настоящего изобретения. Все вышеупомянутые публикации, патенты и патентные заявки включены в настоящий документ посредством ссылки.

Claims (89)

1. Конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение, имеющее структуру согласно формуле (X), его фармацевтически приемлемые соли,
Figure 00000223
где X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере два из них - X, Y или Z - представляют собой N, и когда X представляет собой N, Z представляет собой N;
Figure 00000224
представляет простую или двойную связь;
W и V, каждый в отдельности, выделяют из Н или незамещенного С1-С4 алкила;
R1 представляет собой замещенный 1-2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 или 2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический 5-9-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выделенных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано, гидроксил; незамещенный или тригалогензамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, С1-С6 алкилкарбонил, -NRaRb, -OC(O)-Rf, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4;
R2 представляет собой С1-С4 алкоксикарбонил; -NRcRd; замещенный 1-3 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный 1 заместителем или незамещенный моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; или замещенный 1 заместителем или незамещенный моноциклический частично ненасыщенный 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выделенный из N; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или NRcRd-замещенный C1-C6 алкил либо С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, C1-С6 сульфамид, -NRaRb, -C(O)R', морфолинил или незамещенный или замещенный R" пиперидинил;
при этом R3 представляет собой галоген, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, -C(О)R' или морфолинил;
R4 представляет собой галоген, незамещенный C1-С6 алкил либо незамещенный или C1-C6 алкоксикарбонилзамещенный пиперидинил;
R' представляет собой C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, C1-С6 алкилзамещенный 6-членный гетероциклил, содержащий 2 атома азота;
R" представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкилкарбонил, C1-С6 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил либо замещенный бензоил, где заместитель выбран из тригалогензамещенного C1 алкила;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н, С1-С6 алкил или C1-С6 алкилкарбонил;
Rc и Rd, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С6 алкил; или Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода;
Rf представляет собой С1-С6 алкил либо незамещенный 5-членный гетероарил, содержащий один атом кислорода.
2. Конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, имеющее структуру согласно формуле (I),
Figure 00000225
при этом
X, Y и Z, каждый в отдельности, представляют собой N или С и по крайней мере два из X, Y или Z представляют собой N, а когда X представляет собой N, Z представляет собой N;
Figure 00000226
представляет простую или двойную связь;
R1 представляет собой замещенный 1-2 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил или замещенный 1 заместителем или незамещенный моно- или бициклический 5-9-членный гетероарил, содержащий 2-3 гетероатома, выделенных из N, О и S; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, нитро, циано; незамещенный или тригалогензамещенный C1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, C1-С6 алкилкарбонил, -NRaRb, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4;
R2 представляет собой замещенный 1-3 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный или незамещенный моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; или замещенный 1 заместителем или незамещенный моноциклический частично ненасыщенный 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выделенный из N; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или NRcRd-замещенный C1-С6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-С6 сульфамид, -C(O)R', морфолинил или незамещенный или R" замещенный пиперидинил;
при этом R3 представляет собой галоген, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или морфолинил;
R4 представляет собой галоген, незамещенный C1-С6 алкил или незамещенный или C1-С6 алкоксикарбонилзамещенный пиперидинил;
R' представляет собой С1-С6 алкил, С1-С6 алкокси, -NRaRb или С1-С6 алкилзамещенный 6-членный гетероциклил, содержащий 2 атома азота;
R" представляет собой С1-С6 алкил, С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкилкарбонил, C1-С6 алкоксикарбонил, С3-С6 циклоалкилкарбонил или замещенный бензоил, где заместитель выбран из тригалогензамещенного C1 алкила;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С6 алкил;
Rc и Rd, каждый в отдельности, представляют собой Н или C1-С6 алкил; в качестве альтернативы, Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий 1 атом кислорода.
3. Конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1,
где W и V, каждый в отдельности, выбраны из Н и незамещенного С1-С4 алкила;
X и Z представляют собой N, a Y - С;
R1 это
Figure 00000227
Figure 00000228
где Rm представляет собой Н, галоген, нитро, циано; незамещенный или тригалогензамещенный С1-С4 алкил; С1-С4 алкокси, С1-С4 алкилкарбонил, -NRaRb, -OC(O)-Rf; незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4; при этом указанный гетероарил выбран из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридинила и пиразинила;
R2 представляет собой С1-С4 алкоксикарбонил; -NRcRd; замещенный 1-3 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный или незамещенный моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; или замещенный 1 заместителем или незамещенный моноциклический частично ненасыщенный 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или NRcRd-замещенный C1-С6 алкил либо С3-С6 циклоалкил, С1-С6 алкокси, C1-С6 сульфамид, -C(O)R', морфолинил или незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;
R3 представляет собой галоген, циано, C1-C2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или 4-морфолинил;
R4 представляет собой галоген, незамещенный С1-С4 алкил, 4-пиперидинил или 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил;
R' представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb или 4-метилпиперазинил;
R" представляет собой С1-С4 алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил или п-трифторметилбензоил;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 алкилкарбонил;
Rc и Rd, каждый в отдельности, представляют собой Н или C1-С6 алкил; или Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода;
Rf представляет собой C1-С6 алкил либо незамещенный фуранил.
4. Конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п. 2,
где X и Z представляют собой N, a Y - С;
R1 это
Figure 00000229
Figure 00000230
где Rm представляет собой Н, галоген, нитро, циано; незамещенный или тригалогензамещенный С1-С4 алкил; С1-С4 алкокси, С1-С4 алкилкарбонил, -NRaRt; незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, включающий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4; при этом указанный гетероарил выбран из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридинила, пиразинила;
R2 представляет собой замещенный 1-3 заместителями или незамещенный моно- или бициклический С6-С10 арил; замещенный или незамещенный моно- или бициклический 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S; или замещенный 1 заместителем или незамещенный моноциклический частично ненасыщенный 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N; при этом заместитель в замещенной группе представляет собой галоген, С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или NRcRd-замещенный С1-С6 алкил, C1-С6 алкокси, С1-С6 сульфамид, -C(O)R', морфолинил или незамещенный или замещенный R'' пиперидинил;
R3 представляет собой галоген, циано, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или 4-морфолинил;
R4 представляет собой галоген, незамещенный С1-С4 алкил, 4-пиперидинил или 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил;
R' представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb или 4-метилпиперазинил;
R" представляет собой С1-С4 алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил или п-трифторметилбензоил;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С4 алкил;
Rc и Rd, каждый в отдельности, представляют собой Н или C1-С6 алкил; или Rc и Rd, вместе с атомом N, к которому они прикреплены, образуют 6-членный гетероциклил, содержащий один атом кислорода.
5. Конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п. 2,
где R1 это
Figure 00000231
R2 это
Figure 00000232
или
Figure 00000233
где Rm представляет собой Н, галоген, нитро; С1-С4 алкокси, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, замещенный 1 R4; при этом указанный гетероарил выбран из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридинила, пиразинила;
Rn представляет собой Н; галоген; незамещенный или тригалоген-, диметиламино-, 4-морфолинил-, замещенный С1-С4-алкил; С1-С4-алкокси; С1-С4 сульфамид; -C(O)R'; 4-морфолинил или незамещенный или R"-замещенный пиперидинил;
R3 представляет собой галоген, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или 4-морфолинил;
R4 представляет собой галоген, незамещенный С1-С4 алкил, 4-пиперидинил или 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил;
R' представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb или 4-метилпиперазинил;
R" представляет собой С1-С4 алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил или п-трифторметилбензоил;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н, C1-C4 алкил или С1-С4 алкилкарбонил.
6. Конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п. 4,
где R1 это
Figure 00000234
R2 это
Figure 00000235
где Rm представляет собой Н, галоген, нитро; С1-С4 алкокси, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 R3, или незамещенный моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, или моноциклический 5-6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, замещенный 1 R4; при этом указанный гетероарил выбран из тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, пиридинила, пиразинила;
Rn представляет собой Н; галоген; незамещенный или тригалоген-, диметиламино-, 4-морфолинил-, С1-С4-алкил; С1-С4-алкокси; С1-С4 сульфамид; -C(O)R'; 4-морфолинил или незамещенный или R"-замещенный пиперидинил;
R3 представляет собой галоген, циано, С1-С2 алкилендиокси, незамещенный или тригалоген- или морфолинилзамещенный С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb, -C(O)R' или 4-морфолинил;
R4 представляет собой галоген, незамещенный С1-С4 алкил, 4-пиперидинил или 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинил;
R' представляет собой С1-С4 алкил, С1-С4 алкокси, -NRaRb или 4-метилпиперазинил;
R" представляет собой С1-С4 алкил, С3-С6-циклоалкил, С1-С4 алкилкарбонил, С1-С4 алкоксикарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил или п-трифторметилбензоил;
Ra и Rb, каждый в отдельности, представляют собой Н или С1-С4 алкил.
7. Конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение или его фармацевтически приемлемые соли по п. 1, где конденсированное пятичленное гетероциклическое пиридиновое соединение выбрано из следующих соединений:
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
8. Применение конденсированного пятичленного гетероциклического пиридинового соединения или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-7 для получения лекарственных средств для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозинкиназой, или заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием.
9. Применение конденсированного пятичленного гетероциклического пиридинового соединения или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-7 для получения лекарственного средства, предназначенного для использования в качестве ингибитора протеин-тирозинкиназы, в частности для получения лекарственного средства, предназначенного для использования в качестве ингибитора c-Met.
10. Лекарственное средство для профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозинкиназой, или заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием, содержащее профилактически или терапевтически эффективное количество конденсированного пятичленного гетероциклического пиридинового соединения или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-7, а также фармацевтически приемлемый наполнитель.
11. Способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозинкиназой, или заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием, у пациентов, нуждающихся в подобной терапии, включающий введение пациенту профилактически или терапевтически эффективного количества конденсированного пятичленного гетероциклического пиридинового соединения или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-7.
12. Способ профилактики или лечения заболеваний, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, морфологическим изменением и гиперкинезом в связи с аномальной протеин-тирозинкиназой, или заболеваний, связанных с ангиогенезом или метастазированием, у пациентов, нуждающихся в подобной терапии, включающий введение пациенту лекарственного средства по п. 10.
RU2016101983A 2013-06-19 2014-06-18 Конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, способ их производства и применение RU2668074C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310245354.8 2013-06-19
CN201310245354.8A CN104230922B (zh) 2013-06-19 2013-06-19 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途
PCT/CN2014/000600 WO2014201857A1 (zh) 2013-06-19 2014-06-18 一类五元杂环并吡啶类化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016101983A RU2016101983A (ru) 2017-07-24
RU2668074C2 true RU2668074C2 (ru) 2018-09-26

Family

ID=52103891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016101983A RU2668074C2 (ru) 2013-06-19 2014-06-18 Конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, способ их производства и применение

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9988381B2 (ru)
EP (1) EP3012259B1 (ru)
JP (1) JP6594862B2 (ru)
KR (1) KR102289681B1 (ru)
CN (1) CN104230922B (ru)
AU (1) AU2014284013B2 (ru)
BR (1) BR112015030953B1 (ru)
CA (1) CA2908824C (ru)
DK (1) DK3012259T3 (ru)
ES (1) ES2802101T3 (ru)
PT (1) PT3012259T (ru)
RU (1) RU2668074C2 (ru)
SG (1) SG11201509511QA (ru)
WO (1) WO2014201857A1 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108570053A (zh) * 2017-03-13 2018-09-25 中国科学院上海药物研究所 五元并六元杂环化合物、制备方法、中间体、组合和应用
WO2023078408A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 上海海和药物研究开发股份有限公司 含met受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及应用
WO2023078265A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 上海海和药物研究开发股份有限公司 一种固体分散体、其制备方法及包含其的固体制剂
WO2024008929A1 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in combination with hgf-receptor inhibitors for the treatment of cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2232161C2 (ru) * 1998-07-29 2004-07-10 Байер Акциенгезельшафт Замещенные производные пиразола, сконденсированные с шестичленными гетероциклическими кольцами, лекарственное средство
WO2009033084A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Array Biopharma Inc. Pyrazolo-pyridines as tyrosine kinase inhibitors
RU2359971C2 (ru) * 2003-02-27 2009-06-27 Палау Фарма, С.А. Производные пиразолопиридина

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0407493A (pt) * 2003-02-14 2006-02-14 Wyeth Corp derivados heterociclil-3-sulfinilazaindol ou -azaindazol como ligantes de 5-hidroxitriptamina-6
US7696229B2 (en) * 2006-02-17 2010-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-HT6 receptor affinity
LT3050874T (lt) 2008-11-14 2019-04-10 Merial Inc. Enantiomeriškai praturtinti arilazol-2-ilo cianetilamino paraziticidiniai junginiai
KR101023580B1 (ko) 2010-07-15 2011-03-21 전병수 승강기 와이어로프 장력 자동 균등화 장치
NZ609527A (en) 2010-10-29 2014-03-28 Pfizer N1/n2-lactam acetyl-coa carboxylase inhibitors
US9657033B2 (en) 2012-05-08 2017-05-23 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
US20140303121A1 (en) * 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102244719B1 (ko) * 2013-03-15 2021-04-26 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
WO2015108861A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2232161C2 (ru) * 1998-07-29 2004-07-10 Байер Акциенгезельшафт Замещенные производные пиразола, сконденсированные с шестичленными гетероциклическими кольцами, лекарственное средство
RU2359971C2 (ru) * 2003-02-27 2009-06-27 Палау Фарма, С.А. Производные пиразолопиридина
WO2009033084A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Array Biopharma Inc. Pyrazolo-pyridines as tyrosine kinase inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
John Porter и др.: "Discovery of 4-azaindoles as novel inhibitors of c-Met kinase", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(10), 2009, с.2780-2784. *
Wenting Tai и др.: "Pharmacophore modeling and virtual screening studies to identify new c-Met inhibitors", Journal of molecular modeling, 18(7), с.3087-3100. *
Wenting Tai и др.: "Pharmacophore modeling and virtual screening studies to identify new c-Met inhibitors", Journal of molecular modeling, 18(7), с.3087-3100. John Porter и др.: "Discovery of 4-azaindoles as novel inhibitors of c-Met kinase", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(10), 2009, с.2780-2784. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3012259A1 (en) 2016-04-27
KR20160032003A (ko) 2016-03-23
AU2014284013B2 (en) 2018-04-05
CN104230922A (zh) 2014-12-24
SG11201509511QA (en) 2016-01-28
EP3012259B1 (en) 2020-06-03
KR102289681B1 (ko) 2021-08-17
JP2016521757A (ja) 2016-07-25
CA2908824A1 (en) 2014-12-24
EP3012259A4 (en) 2016-11-23
BR112015030953A8 (pt) 2018-01-23
US9988381B2 (en) 2018-06-05
CN104230922B (zh) 2016-12-28
WO2014201857A1 (zh) 2014-12-24
AU2014284013A1 (en) 2016-02-11
CA2908824C (en) 2021-05-25
JP6594862B2 (ja) 2019-10-23
BR112015030953B1 (pt) 2022-03-29
ES2802101T3 (es) 2021-01-15
PT3012259T (pt) 2020-07-03
RU2016101983A (ru) 2017-07-24
US20160137640A1 (en) 2016-05-19
DK3012259T3 (da) 2020-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6982343B2 (ja) 治療用阻害化合物
KR20210124296A (ko) 면역조절제, 조성물 및 이의 방법
TWI520962B (zh) As the c-Met tyrosine kinase inhibitors novel fused pyridine derivatives
JP7366996B2 (ja) 抗腫瘍療法で使用するためのデュアルａｔｍ及びｄｎａ－ｐｋ阻害剤
KR20160006231A (ko) 아릴퀴나졸린
JP2010523639A (ja) 医薬化合物
CN113316576A (zh) 用于治疗癌症的作为HPK1抑制剂的2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮衍生物
TWI601724B (zh) 咪唑並喹啉類衍生物及其可藥用鹽、其製備方法及其在醫藥上的應用
EA018945B1 (ru) Производные азакарболинов, способ их получения и применение в терапии
RU2668074C2 (ru) Конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, способ их производства и применение
WO2013100672A1 (ko) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 3,6-이치환된 인다졸 유도체
EP3480193A1 (en) Novel pyrazole derivative as alk5 inhibitor and uses thereof
KR102650856B1 (ko) 신규한 인다졸 유도체 및 이의 용도
TW202220987A (zh) 經取代雜環化合物及其治療用途
CN114133394A (zh) 一种选择性针对细胞周期依赖性激酶12活性的化合物、制备方法及医药用途
EP4055013A1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators
WO2024023330A1 (en) Substituted bicyclic heteroaryl sulfonamide derivatives for the treatment of cancer
EP4036086A1 (en) Heterocyclic derivative and use thereof
WO2023015240A1 (en) Tricyclic fused pyrimidine compounds for use as her2 inhibitors