EA018945B1 - Производные азакарболинов, способ их получения и применение в терапии - Google Patents
Производные азакарболинов, способ их получения и применение в терапии Download PDFInfo
- Publication number
- EA018945B1 EA018945B1 EA201170002A EA201170002A EA018945B1 EA 018945 B1 EA018945 B1 EA 018945B1 EA 201170002 A EA201170002 A EA 201170002A EA 201170002 A EA201170002 A EA 201170002A EA 018945 B1 EA018945 B1 EA 018945B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyrrolo
- pyridin
- fluoro
- dipyridine
- dipyridin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Новые азакарболины формулы (I)в которой R3, R4 независимо один от другого обозначают Н; F; Cl; Br; I; OR2a; NR1aR1b; COR2a; COR2a; CO(NR1aR1b); C-С-алкил, линейный или разветвленный, или циклический (С-С), необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный R2a, R2b, R2c; С-С-алкенил, линейный или разветвленный, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный R2a, R2b, R2c; арил, выбранный из фенила, или гетероарил, выбранный из индола, пиримидина, пиразола, пиридина, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный R2a, R2b, R2c; гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперазина, пиперидина, диазепана, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный R2a, R2b, R2c; R6 обозначает гетероарил (5- или 6-членный с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N, S или О), связанный с азакарболиновым звеном либо через атом С, либо через атом N, принадлежащий R6, причем R6 необязательно моно-, или ди-, или тризамещен R2a, R2b, R2c; в форме основания или кислотно-аддитивной соли. Применение в терапии для лечения рака и способ получения.
Description
Настоящее изобретение относится к производным α-аза-в-карболинов, к способу их получения и их применению в терапии.
α-Аза-в-карболины рассматривают как производные 1,7-диазакарбазола или 8-аза-в-карболина; согласно официальной номенклатуре названием этого трициклического звена является 9Н-пирроло[2,3Ь:5,4-с']дипиридин.
Настоящее изобретение относится к соединениям, действующим на протеинкиназы, такие как, например, СНК1, СБК1, СБК2, бугк2, Ε1ΐ3, О8К3 β, ΜΝΚ2, ΡΌΟΕΒ β, ΡΙ3Κ, ΡΙΜ1, ΡΙΜ2, ΡΙΜ3, РБК, ТгкВ, все они участвуют в развитии раковых заболеваний. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые действуют на мишень, называемую Ρίιη, участвующую в развитии раковых заболеваний.
Ρίιη киназы, включающие Ρίη-1, Ρίιη-2 и Ρίη-3, образуют отдельное семейство серин/треонинкиназ и играют функциональную роль в росте клеток, дифференцировке и апоптозе. Один из механизмов, согласно которому Ρίιη киназы могут увеличивать жизнеспособность раковых клеток и благоприятствовать развитию рака, заключается в модулировании активности ВАЭ, ключевого регулятора апоптоза. Ρίιη киназы высокогомологичны друг другу и демонстрируют одинаковое онкогенное действие.
Клинические исследования подтверждают важную роль Ρίιη киназ в развитии раковых заболеваний у человека.
Ρίιη киназы, в частности Ρίιη-1 и Ρίιη-2 киназы, аномально экспрессируются при большинстве злокачественных гематологических заболеваний. Авторы Аткой с1 а1. обратили внимание на сверхэкспрессию Ρίιη-1 киназы при острой миелоидной лейкемии и отметили, что сверхэкспрессия Ρίιη-1 киназы, повидимому, является результатом активации, не присущей различным видам лейкемии (Ργοο. ΝαΙΙ. Асаб. 8οΐ., νοί. 86, 8857-8861 (1989)). В результате исследований обнаружена сверхэкспрессия Ρίη-1 киназы в первичной и метастатической лимфоме 8ΝΟ агрессивной форме неходжкинской лимфомы (ВиЬепйет с1 а1., В1ооб, νοί. 107, № 9, 3716-3723 (2006)). Нийтаии с1 а1. обнаружили также сверхэкспрессию Ρίη-2 в случае В-клеточного хронического лимфоцитарного лейкоза и отметили, что многоступенчатая регуляция экспрессии Ρίη-2 киназы ассоциируется с более агрессивным развитием болезни (Беикет1а, 20, 1774-1782 (2006)). Аномальная экспрессия Ρίη-1 и Ρίη-2 связана с множественной миеломой (С1аибю е1 31., В1ооб, ν. 100, № 6, 2175-2186 (2002)).
Гипермутации Ρίη-1 были обнаружены в крупноклеточных диффузных лимфомах (Ρ;·ιΚΓ.|ΐι;·ι1ικχί е1 а1., №1иге, νο1. 412, 2001, р. 341-346 (2001)) и в классической лимфоме Ходжкина, нодулярной и богатой лимфоцитами (Б1ко е1 а1., В1ооб, νο1. 108, № 3, 1013-1020 (2006)).
В многочисленных исследованиях также отмечается связь аномальной экспрессии Ρίη киназ с различными не гематологическими видами рака у человека (предстательной железы, поджелудочной железы, головы и шеи и т.д.), и их присутствие часто ассоциируется с более агрессивным фенотипом. Например, обе Ρίη-1 и Ρίη-2 киназы задействованы в раке предстательной железы (С1еп е1 а1., Μο1 Сапсег Век, 3(8) 443-451 (2005)). Авторы Уз16пзп е1 а1. выявили многоступенчатую регуляцию Ρίη-1 у пациентов, больных карциномой предстательной железы, и в случае простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени (предраковые повреждения) (Т1е ΡγοκΕι^ (60) 367-371 (2004)), а Όαί е1 з1. предположили, что сверхэкспрессия Ρίη-2 при раке предстательной железы ассоциируется с более агрессивной клинической картиной (Т11е ΡγοκΕι^ 65:276-286 (2005)). Х1е е1 а1. обнаружили, что Ρίη-1 киназа массой 44 кДа (Ρίη-ГБ) в значительной мере регулируется по многоступенчатому механизму в образцах опухоли предстательной железы человека и отметили, что Ρίη-1Β оказывает антиапоптозный эффект на клетки рака предстательной железы человека в ответ на химиотерапевтические препараты (Опсодепе, 25, 70-78 (2006)).
Ρίη-2 киназа связана с периневральной инвазией (ПНИ), в процессе которой раковые клетки накручиваются на нервные волокна, что встречается часто при некоторых видах рака, таких как рак предстательной железы, поджелудочной железы, рака желчных путей, рака головы и шеи (Ауа1а е1 з1., Сапсег Векеагсй, 64, 6082-6090 (2004)). Согласно Б1 е1 а1., Ρίη-3 киназа аберрантно экспрессируется в человеческих и мышиных гепатокарциномах и в раковых тканях поджелудочной железы человека (Сапсег Век. 66(13), 6741-6747 (2006). Аберрантная экспрессия Ρίη-3 наблюдалась также в аденоме желудка и в метастатических участках желудочной карциномы (®Непд е1 з1., ί. Сапсег Век. С1т. Опсо1., 134:481-488 (2008)).
Изучение всех этих документов приводит к заключению, что ингибиторы Ρίη киназ полезны для лечения рака, в частности лейкемий, лимфом, миелом и других солидных опухолей, в частности рака головы и шеи, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака печени и рака полости рта, например. Поскольку рак остается заболеванием, для которого существующие методы лечения являются недостаточно эффективными, то возникает необходимость в создании новых ингибиторов Ρίη киназ, которые были бы эффективны для лечения рака.
Среди заявок на патент, в которых заявлены соединения класса азакарболинов объекта настоящего изобретения, можно назвать следующие документы.
В заявке на патент \УО 2007/044779 описаны α-аза-в-карболины следующей общей формулы, час
- 1 018945 тично сокращенной по сравнению с формулой, опубликованной в заявке:
в которой
Ζ5, Ζ4 и Ζ3 могут обозначать С и
Ζ и Ζ2 также могут обозначать С,
Ζ1 может обозначать С или N и
К2 может обозначать углеродную связь или алкиленовый радикал, причем каждый может быть замещен многочисленными заместителями, среди которых гетероарилокси, гетероарил(С1-С5)алкил, гетероарилы и гетеробициклоарилы.
Способ получения, а также все примеры получения, описанные в этой заявке, ограничиваются производными, замещенными в положении 2 и 8 и необязательно в положении 5.
В патенте ЕР 1209158 заявлены соединения следующей формулы:
в которой В6, В7, В8, В9 могут обозначать С или Ν, а К7 никогда не может быть гетероарилом. Активность соединений по настоящему изобретению направлена, в частности, на устранение кардиологических проблем.
Настоящее изобретение относится к соединениям следующей общей формулы:
в которой К.3, К4 могут независимо один от другого обозначать:
1)Н;
2)Е;
3)С1;
4)Вг;
5)I;
7) ОК2а;
8) 1МК1аК1Ь;
9) СОК2а;
10) СО2К2а;
11) СО(1МК1аК1Ь);
15) С1-С10-алкил, линейный или разветвленный, или циклический (С3-С7), необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный К2а, К2Ь, К2с;
16) С2-С6-алкенил, линейный или разветвленный, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный К2а, К2Ь, К2с;
18) арил, выбранный из фенила, или гетероарил, выбранный из индола, пиримидина, пиразола, пиридина, необязательно моно,- или ди-, или тризамещенный К2а, К2Ь, К2с;
19) гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперазина, пиперидина, диазепана, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный К2а, К2Ь, К2с;
К6 обозначает гетероарил (5- или 6-членный с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из Ν, 8 или О), связанный с азакарболиновым звеном либо через атом С, либо через атом Ν, принадлежащий К6, причем К6 необязательно моно-, или ди-, или тризамещен К2а, К2Ь, К2с;
К1а и К1Ь могут независимо один от другого обозначать:
- 2 018945
1) Н;
2) С1-С1о-алкил, линейный или разветвленный, необязательно моно- или дизамещенный К2а, К2Ь;
4) С2-С6-алкинил, линейный или разветвленный, необязательно моно- или дизамещенный К2а, К.2Ь;
5) арил, выбранный из фенила, необязательно моно- или дизамещенный К2а, К2Ь; заместители К2а, К.2Ь и К2с выбирают независимо один от другого из:
1) г;
6) С1-С10-алкила, линейного или разветвленного, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;
7) С3-С7-циклоалкила, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;
8) С2-С6-алкенила, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;
10) ОН;
11) О-алкила(С1-С10), линейного или разветвленного, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;
14) арила, выбранного из фенила, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;
16) гетероциклоалкила, выбранного из морфолина, пиперидина, пирролидина, необязательно моноили полизамещенного различными К3а;
17) ΝΗ2;
19) Малкила(С|-С.'|0))2. необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;
25) NΗС(О)-(алкила(С1-С10)), необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;
26) NС(О)-(алкила(С1-С10))2, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;
30) ΝΗ^ΟΕ^;
31) ^алкила(С1-С10))8(О)2Я3а;
37) СО2^3а;
38) 8В3а;
40) 8О2Ю;1;
К3а выбирают из:
2) СЕ3;
3) С1-С10-алкила, линейного или разветвленного;
4) С3-С7-циклоалкила;
7) ОН;
8) О-алкила(С1-С10), линейного или разветвленного;
11) гетероарила, выбранного из имидазола;
12) гетероциклоалкила, выбранного из пиперидина, морфолина, пиперазина, пирролидина;
13) ΝΗ2;
14) МН-(циклоалкила(С3-С7));
15) ^алкила(С1-С10))2;
19) ]МНС(О)-(алкила(С1-С10));
25) №(О2)(алкила(С1-Сю))2;
29) СО(С1-С10-алкила, линейного или разветвленного);
30) СО2(С1-С10-алкила, линейного или разветвленного);
31) С(О)МН(С1-С10-алкила, линейного или разветвленного);
причем указанные продукты формулы (I) находятся в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
В отличие от известного уровня техники, в рамках настоящего изобретения положения 2 и 8 не должны быть замещены.
Алкил(С1-С10) или С1-Сю-алкил означает любые углеродные цепи, содержащие 1-10 атомов углерода, насыщенные, линейные или разветвленные.
Арил означает фенил или нафтил.
Циклоалкил(С3-С7) означает любой неароматический цикл, состоящий только из атомов углерода, в частности циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан; однако этот цикл может также нести одну ненасыщенную связь, например циклопентен, циклогексен, циклогептен.
С1-С10-алкилгидрокси означает любые углеродные цепи, содержащие 1-10 атомов углерода, насыщенные, линейные или разветвленные, несущие по меньшей мере одну гидроксильную группу (ОН).
С1-С10-алкокси означает любые углеродные цепи, содержащие 1-10 атомов углерода, насыщенные, линейные или разветвленные, в которых имеется по меньшей мере одна простая эфирная группа (С-О-С).
С1-С10-алкиламино означает любые углеродные цепи, содержащие 1-10 атомов углерода, насыщенные, линейные или разветвленные, в которых имеется по меньшей мере одна функциональная аминогруппа (первичная, вторичная или третичная).
Гетероарил означает любой ароматический моноцикл с 5 или 6 или 7 звеньями, содержащий по меньшей мере один гетероатом (Ν, О, 8), в частности пиридин, пиримидин, имидазол, пиразол, триазол, тиофен, фуран, тиазол, оксазол, а также бициклические ароматические системы, содержащие по меньшей мере один гетероатом (Ν, О, 8), в частности индол, бензимидазол, азаиндол, бензофуран, бензотиофен, хинолин.
- 3 018945
Гетероциклоалкил означает любые неароматические моноциклы и бициклы (спиро или не спиро), содержащие по меньшей мере один гетероатом (Ν, О, 8), имеющий или не имеющий ненасыщенную связь, в частности морфолин, пиперазин, 4-метилпиперазин, 4-метилсульфонилпиперазин, пиперидин, пирролидин, оксетан, эпоксид, диоксан, имидазолон, имидазолиндион.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме оснований или кислотно-аддитивных солей. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли с другими кислотами, полезными, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
В продуктах формулы (I), описанных выше или ниже, группа Кб представляет собой гетероарил с 5 или б звеньями, выбираемый предпочтительно из пиридиновой, пиразольной, имидазольной, тиофеновой, хинолиновой, тиазольной или триазольной группы, необязательно замещенной группой К2а. Группа Кб может также означать С(О)ЫК1аК1Ь или гетероциклоалкил, необязательно замещенный, или С(О)гетероциклоалкил, необязательно замещенный, как указано выше или ниже.
Среди соединений формулы (I) можно назвать следующие соединения независимо друг от друга: Ы-{4-[3-фтор-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамид; М-{4-[3-метокси-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамид;
4-(3,5-диметоксифенил)-3 -фтор-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
4-циклопропил-3 -фтор-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
-метокси-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
Ы-циклопропил-4-[3-фтор-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензолсульфонамид;
3- гидрокси-2,2-диметилпропил-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоксилат;
4- метокси-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
3- [3-фтор-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенол;
4- [(Е)-2-циклопропилэтенил]-3-фтор-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
4-(3,5-дифторфенил)-3 -фтор-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
2- метилпропан-2-ил-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилат;
-фтор-4-йод-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
4-[3-фтор-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бутан-1,2-диол;
[3 -фтор-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] (фенил)метанон;
3- [3-фтор-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензолсульфонамид;
-(морфолин-4-ил)-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин; б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
-фтор-4-(морфолин-4-ил)-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
2- метилпропил б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилат; Ы-метил-Н-пропил-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амин;
этил б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилат; б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
-фтор-4-метил-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
-фтор-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
4- хлор-3 -фтор-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3- фтор-4-[(Е)-2-фенилэтенил]-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
-хлор-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3-бром-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
этил (2Е)-3-[3-фтор-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]проп-2-еноат;
3- фтор-4-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-е']дипиридин; б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоновая кислота;
[б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -ил]метанол;
Метил-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилат; Ы-метил-Н-пропил-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоксамид;
-фтор-Ы-метил-Ы-фенил-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-карбоксамид;
4- {метил-[б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]амино}-1-(пирролидин-1ил)бутан-1-он;
б-(фуран-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
[3 -фтор-б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] (морфолин-4-ил)метанон; б-(5-фторпиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
2-[б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]пропан-2-ол;
- 4 018945
6-(6-фторпиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
М,М-диэтил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амин;
-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-Ь']дипиридин;
-метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-с:5,4-с']дипиридин;
1- хлор-Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамид;
-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}циклопропансульфонамид;
Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метоксифенил}метансульфонамид;
Ы-{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамид;
-фтор-6-(5 -метоксипиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3-фтор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
6-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3- фтор-6-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
-фтор-6-[5 -(метилсульфанил)пиридин-3 -ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
4- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2-ол;
4-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -2-метилбут-3 -ин-2-амин;
Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2ил}метансульфонамид;
3- фтор-4-[3-метил-3-(пиперазин-1-ил)бут-1-ин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
4- [3-метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2-ол;
4-[3-метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2-амин;
Ы-{4-[3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2ил}метансульфонамид;
-метокси-4-[3 -метил-3 -(пиперазин-1 -ил)бут-1 -ин-1 -ил] -6-(пиридин-3 -ил) -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
3- фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
2- (4-{1-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперидин-4-ил}пиперазин-1-ил)этанол;
-фтор-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3- фтор-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
4- (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
4- (4-этилпиперазин-1-ил)-3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
-фтор-4-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридин;
-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
2- (4-{1-[3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперидин-4ил}пиперазин-1 -ил)этанол;
-метокси-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
-метокси-4-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
3- метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
4- (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3-метокси-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
-фтор-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}пропановая кислота;
-фтор-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
Ν-{3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] фенил}метансульфонамид;
-фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
3-фтор-4-(1Н-индол-6-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
{2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метанол;
- 5 018945
-фтор-4-(4-метилтиофен-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -Ν,Ν-диметиланилин;
-фтор-4-(5 -метилфуран-2-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
3-фтор-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3- фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин; №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}ацетамид;
№{3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансульфонамид;
-фтор-4-(2-метоксифенил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
4- (2-этоксипиридин-3-ил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
4-({3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}амино)-4оксобутановая кислота;
№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансульфонамид;
{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}(морфолин-4ил)метанон;
3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
1- {2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-Ы,№диметилметанамин;
2- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензонитрил;
1-хлор-Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамид;
-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}циклопропансульфонамид;
№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метоксифенил}метансульфонамид;
№{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамид;
-фтор-6-(5 -метоксипиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3- фтор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
6-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
-фтор-6-[1 -(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
-фтор-6-[5 -(метилсульфанил)пиридин-3 -ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
3-фтор-6-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3- фтор-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
-фтор-4-(пиперидин-1 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
4- [3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -2-метилбут-3 -ин-2-амин;
4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2-ол;
4-[3 -(4-этилпиперазин-1 -ил)-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил] -3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}пропановая кислота;
-фтор-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
Ν-{3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] фенил}метансульфонамид;
-фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
3-фтор-4-(1Н-индол-6-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин; {2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метанол; 3-фтор-4-(4-метилтиофен-3-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3 -Ь:5,4-с']дипиридин;
3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -Ν,Ν-диметиланилин;
3-фтор-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3- фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин; №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}ацетамид;
№{3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансульфонамид;
-фтор-4-(2-метоксифенил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
4- (2-этоксипиридин-3-ил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
4-({3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}амино)-4оксобутановая кислота;
№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансульфонамид;
3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
- 6 018945
М-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-2-метилпропанамид;
3-фтор-4,6-ди(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
Ы-{2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамид;
3-фтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3-фтор-4-[3-(метилсульфонил)фенил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3-фтор-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
5- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиридин-2-амин;
-фтор-4-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
-фтор-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
Ы,М-диэтил-2-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1ил}этанамин;
3-фтор-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
2- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1-ил}этанол;
3- фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-М-метилметансульфонамид;
-(пиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
6- (пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -амин;
4- (1,4'-бипиперидин-1'-ил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
1- [3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -Ы,Ы-диметилпиперидин-4амин;
-фтор-6-(пиридин-3 -ил)-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
3-фтор-4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропил]пиперазин-1-ил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
3-фтор-4-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропил]пиперазин-1-ил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1-ил}-Ы,Мдипропилпропан-1-амин;
-этокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
-йод-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил] -1Н-пиразол-4-ил} -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
3-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
Ы,М-диэтил-3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1ил}пропан-1 -амин;
Ы,М-диэтил-2-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]-1Н-пиразол-1ил}этанамин;
3-фтор-4-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
Ы-пропил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амин;
3-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
6-(пиридин-3 -ил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
-фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-карбонитрил;
3-(2-метоксиэтокси)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3-{1-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил] -1Н-пиразол-4-ил}-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
{ 3-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил] фенил}метанол;
Ы,М-диэтил-3 -[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]бензамид;
3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
2- {3,5-диметил-4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]-1Н-пиразол-1-ил}Ν,Ν-диэтилэтанамин;
-метокси-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
метил 4-{6-[1-(проп-2-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}бензоат;
^№диэтил-2-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1ил]этанамин;
№[2-(диметиламино)этил]-2-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1ил]ацетамид;
- 7 018945
-(1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
Ы,М-диэтил-3-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]-1Н-пиразол-1ил}пропан-1-амин;
Ы,М-диэтил-3-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-1амин;
9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-карбоновая кислота;
М-[3-(диметиламино)пропил]-Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил] фенил}метансульфонамид;
(4-метилпиперазин-1 -ил)(9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)метанон;
5-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентан-1-амин;
2- метилпропан-2-ил-{5-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1ил]пентил}карбамат;
3- метокси-6-{1-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-Ы,М-диметилпропан-1-амин;
4- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенол;
2- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-Ы,М-диметилэтанамин;
3- {1-[(1 -этилпирролидин-2-ил)метил] -1Н-пиразол-4-ил} -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
-фтор-6-(пиридин-3 -ил)-4-{4-[2-(пирролидин-1 -ил)этокси] фенил} -9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
3-фтор-6-(тиофен-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
2- метилпропан-2-ил 4-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенил}пиперазин-1-карбоксилат;
3- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-Ы,М,2-триметилпропан-1-амин;
-фтор-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этокси] фенил} -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
Ы,М-диэтил-2-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}этанамин;
Ы-[2-(диметиламино)этил] -5-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] пиридин-2-карбоксамид;
1- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-3 -(морфолин-4ил)пропан-2-ол;
Ы-этил-3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}пропан-1амин;
4- [6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -ил] фенол;
3-[4-(пиперазин-1-ил)фенил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин;
-фтор-6-(изохинолин-4 -ил) -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
Ы,М-диметил-3-{4-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил] фенокси}пропан-1 амин;
3-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин; 3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин; 3-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин; 3-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
-(4-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил]пропокси}фенил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3Ь:5,4-с'] дипиридин;
Ы,М-диэтил-2-{ 3-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -ил] фенокси}этанамин;
2- метилпропан-2-ил 4-{3-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенил}пиперазин-1-карбоксилат;
Ы,М,4-триэтил-5-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]пиридин-2-амин;
3- [3 -(пиперазин-1-ил)фенил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина гидрохлорид;
М,М-диэтил-2-({4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3ин-2-ил}окси)этанамин;
4- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-Ы-(проп-2-ен-1-ил)анилин;
Ы-(2-метилпропан-2-ил)-5 -(9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)пиридин-3 -карбоксамид;
5- (3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)-Ы-(2-метилпропан-2-ил)пиридин-3 -карбоксамид;
3-фтор-6-(1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин; (2Е)-Ы-[4-(диметиламино)бутил]-3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4
- 8 018945 ил]проп-2-енамид;
6-хлор-3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
3-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси}пропан-1-амин.
Среди соединений формулы (I) можно также назвать следующие соединения независимо друг от друга:
3-{1-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил] -1Н-пиразол-4-ил}-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Нпирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридин;
3-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] -6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил}-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
Ы,М-диэтил-2-{4-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]-1Нпиразол-1 -ил}этанамин;
6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]фенил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин;
Ы,М-диэтил-2-{3-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси} этанамин;
3- фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропил]пиперазин-1-ил}-9Нпирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридин;
4- [3 -(4-этилпиперазин-1 -ил)-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил] -3 -фтор-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Нпирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридин;
Ы-[3-(диметиламино)пропил]-М-{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамид;
Ы-этил-3-{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил] фенокси} пропан-1 -амин;
Ы,М-диэтил-2-{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил] фенокси}этанамин;
3- {4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}Ы,М,2-триметилпропан-1 -амин;
1-{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-3(пиперидин-1-ил)пропан-2-ол;
1-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4- ил] фенокси}-3 -(пиперидин-1 -ил)пропан-2-ол;
-(2-метоксиэтокси)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-{4-[3 -(пиперидин-1 -ил)пропил]пиперазин-1 ил } -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридин;
4- [3 -(4-этилпиперазин-1 -ил)-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил] -3 -(2-метоксиэтокси)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
Ы-[3-(диметиламино)пропил]-М-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил] фенил}метансульфонамид;
Ы-этил-3-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин4-ил]фенокси}пропан-1-амин;
3-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] фенокси}-Ы,Ы,2 -триметилпропан-1 -амин;
Ы,М-диэтил-2-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] фенокси}этанамин;
1-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4- ил] фенокси}-3 -(пиперидин-1 -ил)пропан-2-ол;
3- амино-1-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}пирролидин-2,5-дион;
4- ({[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]окси}метил)-Ы,М-диметиланилин;
-фтор-6 -(пиридин-3 -ил) -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридин-4 -ил [4 -(диметиламино) фенил] карбамат;
-фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил [3 -(диметиламино)пропил]карбамат;
3-[(3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил]-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4дион;
3-[(3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил]-1-метилимидазолидин-2,4-дион;
3-[(3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил]-5,5-диметил-1-(пропан-2ил)имидазолидин-2,4-дион;
1-[(3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил] -4,4-диметил-3 -(пропан-2ил)имидазолидин-2-он;
1-[(3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-он;
1-[(3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил] -3 -метилимидазолидин-2-он;
3-фтор-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
- 9 018945
-фтор-6-{ 1 -метил-5-[3 -метил-3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)бут-1 -ин-1 -ил]-1Н-пиразол-4-ил}-9Нпирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридин;
6-(5-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
6-(5-бром-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
Ы-{4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3амин;
Ы-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3амин;
6-(пиридин-3 -ил)-Ы-{ [2 -(пиридин-4-ил)циклопропил] метил}-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 амин;
N-[3 -фтор-4-(пиперазин-1 -ил)бензил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -амин; 6-(пиридин-3-ил)-Ы-{[1-(пиридин-3-илметил)-1Н-пиррол-2-ил]метил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-3 -амин;
№{4-[(диметиламино)метил]бензил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амин; 4-метил^ 1-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]пентан-1,4-диамин; №(4-метил-4-нитропентил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -амин; ^№диметил-№- [6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]бутан- 1,4-диамин; пиперазин-1 -ил [4-({ [6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]амино}метил)фенил]метанон;
№[4-(аминометил)бензил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -амин;
2-метилпропан-2-ил [4-({[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]амино}метил) бензил]карбамат;
2- метилпропан-2-ил 4-{ [4-({ [6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]амино}метил) фенил]карбонил}пиперазин-1-карбоксилат;
№[4-(диметиламино)бензил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амин; №{4-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бензил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амин;
4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-№[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3ил]бензамид;
№[4-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)бензил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 амин;
3- (4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-№[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3ил]пропанамид;
3-[(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)метил] -№[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 ил]бензамид;
№{3-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бензил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-3 -амин;
№[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3амин;
6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -карбонитрил;
6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(пиридин-3-ил)-9Н-в-карболин;
2- {3-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси}этанамин;
3- (4-{ [6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -ил]окси}фенил)пропан-1 -ол; ^№диметил-2-(4-{ [6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]окси}фенил)этан- амин;
2-(4-{[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]окси}фенил)ацетамид; №метил-2-(4-{[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]окси}фенил)ацетамид;
№циклопропил-2-(4-{[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]окси}фенил)ацетамид;
№(пропан-2-ил)-1-(4-{[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]окси}фенил)пропан-2-амин;
6-(пиридин-3-ил)-3-{4-[2-(пирролидин-1-ил)пропил]фенокси}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин;
^№диэтил-3 -(4-{[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]окси}фенил)пропан1-амин;
^№диэтил-2-{ [6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]окси}этанамин.
Настоящее изобретение относится также к способам получения продуктов формулы (I), которые определены выше и представлены, в частности, на нижеследующих схемах 1-11.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения продуктов формулы (I), которые определены выше и представлены на нижеследующей схеме 1, на которой заместители В3, В4 имеют значения, указанные выше или ниже, а В имеет либо значения заместителя В6, которые определены выше, либо следующие значения: ОН, ОСН3, О8(О)2СР3, С1, 8СН3, ΟΝ.
Принцип синтезирования трициклического кольца основан на двух реакциях сочетания: в первую
- 10 018945 очередь, образование углерод-углеродной связи между двумя соответственно выбранными пиридинами, затем образование внутримолекулярной связи углерод-азот, которая приводит к образованию звена 9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина (схема 1 см. ниже).
Схема 1
Исходные продукты Ό1 и Ό2 на схеме 1 являются коммерчески доступными продуктами или их можно получить согласно обычным способам, известным специалисту.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений Ό1 и/или Ό2, которые, в частности, определены на схемах 2 и 7, представленных ниже.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к некоторым новым соединениям Ό1 и/или Ό2, которые определены выше или ниже, в качестве новых промышленных продуктов.
Настоящее изобретение относится также к промежуточным соединениям синтеза Ό3, у которых заместители К.3, В4 и В имеют значения, указанные выше или ниже, в качестве новых промышленных продуктов. Настоящее изобретение относится также к промежуточным соединениям Ό3, у которых заместитель В3 означает атом фтора или радикал метокси, а заместитель В4 означает атом водорода, при этом В выбирают из значений, указанных выше, в качестве новых промышленных продуктов.
Соединения Ό4 представляют собой продукты формулы (I), которые определены выше, когда В имеет значения В6, указанные выше, при этом В3 и В4 имеют одно из любых значений, определенных выше.
Настоящее изобретение относится также к промежуточным соединениям синтеза Ό4, у которых заместитель В имеет следующие значения: ОН, ОСН3, О8(О)2СЕ3, С1, 8СН3, ΟΝ, а В3 и В4 имеют любое из значений, указанных выше, в качестве новых промышленных продуктов.
Способ получения соединений согласно изобретению заключается в осуществлении первой стадии, на которой вводят в реакцию следующие продукты
Схема 2
На второй стадии осуществляют следующие реакции
Схема 3
где 1о81рйо8 является соединением следующей формулы
Если группы В3 и В4 отсутствуют перед проведением последовательности реакций сочетанияциклизации, то предлагается следующий принцип синтеза. Когда речь идет о замещении в положении 4,
- 11 018945 то после введения защитной группы в положение 9 осуществляют металлирование сильным основанием в присутствии соответствующей орто-направляющей группы К3. Когда анион захватывается, например, двухатомным йодом, то происходит образование промежуточного йодсодержащего соединения в положении 4, это соединение позволяет получить многочисленные функционализированные в положении 4 соединения посредством реакций сочетания, катализируемых металлоорганическими комплексами (реакция Сузуки, введение амина с помощью реакции типа Бухвальда-Хартвига, введение алкина с помощью реакции Синогашира).
Изменения структуры соединения в положении 3 осуществляют исходя из производного 3-бром-6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина, получаемого при взаимодействии двухатомного брома в уксусной кислоте с 6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридином. Затем снова осуществляют реакции сочетания, катализируемые комплексами палладия (введение арила или гетероарила с помощью реакции Сузуки, введение амина с помощью реакции типа Бухвальда-Хартвига) или меди (введение алкоксигруппы), позволяющие получить различные функционализированные соединения в положении 3.
Схема 6
Первая стадия способа получения соединений, которые содержат звено, отличающееся от (3пиридинильной) группы в положении 6, согласно изобретению заключается в осуществлении одной из двух следующих реакций
Схема 7
На второй стадии осуществляют сочетание Стиле с 2-амино-3-(бром или йод)-пиридиновым производным, необязательно замещенным в положении 4 или 5, с последующим внутримолекулярным аминированием арила, катализируемым либо комплексом палладия, либо йодидом меди(1)
- 12 018945
Схема 8
Введение 1'-метил-1'Н-пиразол-4'-ильного звена (или любого другого арила или гетероарила, которые можно вводить с помощью реакции сочетания, катализируемой комплексом палладия) осуществляют последовательно в три стадии, включающие реакцию деметаллирования, образование трифлатного производного и реакцию сочетании по типу Сузуки. Получение карбоксамидной группы в положении 6 также возможно, исходя из трифлатного производного: сначала вводят нитрильную группу путем взаимодействия с цианидом цинка в присутствии комплекса палладия, на следующей стадии нитрил гидролизуют в кислой среде с получением соответствующей карбоновой кислоты. На последней стадии происходит образование амида посредством ацилхлорида, получаемого действием тионилхлорида.
Схема 9
Производное 3-фтор-6-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина также может быть использовано в реакции металлирования-йодирования, описанной выше. После реакции Сузуки полученное соединение можно подвергнуть такой же последовательности реакций, которая была описана выше (деметаллирование, образование трифлата, затем введение гетероарила с помощью сочетания Сузуки).
- 13 018945
Схема 10
В некоторых случаях изменения структуры в положении 4 могут осуществляться посредством трифлатной группы, получаемой из соответствующей метоксигруппы. В этом случае последовательность реакций сочетания-циклизации осуществляют с использованием станнильного производного, описанного выше, и 2-амино-3-йод-4-метоксипиридина. Затем диметокситрициклическое соединение преобразуют в соответствующий дитрифлат в две стадии. Полученный дитрифлат вступает в реакцию сочетания Сузуки предпочтительно по положению 4, что позволяет ввести селективно и последовательно арильную группу в положение 4 и гетероарильную группу в положение 6.
Схема 11
95’С,1 ночь или микроволновая обработка 12О°С. 1 ч
РбС1г(бррО
ДИОКСЭН1ВОДО
СЗ.СОд (СРэ30,),0 Пиридин
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают согласно изобретению в зависимости от фармацевтической формы и желаемого способа введения из числа обычных эксципиентов, известных специалисту.
В фармацевтических композициях согласно изобретению, предназначенных для перорального, суб лингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, внутритрахеального, назального, чрескожного или ректального введения, действующее начало формулы (I), описанной выше, или его соль может быть введено в стандартной лекарственной форме в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами животным или человеку для лечения нарушений или заболеваний, указанных выше.
Пригодные стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для сублингвального, защечного, внутритрахеального, внутриглазного, назального пути введения, формы для ингаляций, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения можно использовать соединения согласно изобретению в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в частности, для лечения видов рака, чувствительных к дерегуляции Р1М-киназ.
Ингибиторы Р1М-киназ согласно настоящему изобретению полезны для лечения раковых заболева
- 14 018945 ний, в частности лейкемий, лимфом, миелом. Они также применимы для лечения различных солидных опухолей, в частности рака головы и шеи, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, рака печени и рака полости рта, например. Поскольку рак остается заболеванием, в отношении которого настоящие методы лечения недостаточно эффективны, то существует необходимость в создании новых ингибиторов ΡΙΜ-киназ, которые были бы эффективны для лечения рака.
Таким образом, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, отличающемуся тем, что оно содержит соединение формулы (Ι), описанной выше, или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединение формулы (Ι), описанной выше, а также по меньшей мере один фармацевтически совместимый эксципиент.
Таким образом, настоящее изобретение относится к названным фармацевтическим композициям, используемым для лечения рака.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ι), описанной выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, чувствительных к дерегуляции ΡΙΜ-киназ.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ι), описанной выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (Ι), описанной выше, для получения лекарственных средств, предназначенных для химиотерапевтического лечения рака.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ι), описанной выше, в качестве ингибиторов киназ.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ι), описанной выше, в качестве ингибиторов ΡΙΜ-киназ.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится также к способу лечения патологий, указанных выше, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей.
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений, соответствующих изобретению. Эти примеры не ограничивают изобретение, а только иллюстрируют его. Номера соединений, описанных в примерах, соответствуют номерам соединений, приведенных в таблице, находящейся ниже, которая иллюстрирует химическую структуру и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
Экспериментальная часть
Общие сведения
Все реакции проводили с использованием безводных растворителей из ассортимента фирмы Леток Отдашск Лсто8еа1. Растворители, используемые для экстракции и хроматографии, поставлялись фирмой δΌδ. Очистку соединений на силикагеле осуществляли с использованием кремниевых картриджей (силикагель 60, размер зерен 15-40 мкм). Очистку с помощью препаративной ВЭЖХ осуществляли на колонках Мас11егеу-№де1 (фаза ΝυΟΤΕΟΌυΚ С18) или с другими фазами (СЫта1се1 ΟΌ-Ι или ОТН или Л8-Н, СЫта1рак, КтотакП С18) и с подходящими элюентами.
Анализ ЕС-М8-ЭЛЭ-ЕЕ8Э. 2 возможных условия эксперимента.
1. Анализ: ЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ (или ЬС-Μδ (7 мин)): М8=Аа1егк ΖΟ; электроспрей, режим +/-; диапазон масс щ//=100-1200; ЬС=Ащ1еп1 НР 1100; колонка ЬС=Х Впбде 18С Аа1егк; 3,0x50 мм-2,5 мкм; блок нагревания ЬС: 60°С; расход=1,1 мл/мин.
Элюенты: А=вода + 0,1% муравьиной кислоты; В=ацетонитрил со следующим градиентом:
| Время | А% | В% |
| 0,0 | 95 | 5,0 |
| 5, 0 | 5, 0 | 100 |
| 5,5 | 5,0 | 100 |
| 6, 5 | 95,0 | 5,0 |
| 7,0 | 95,0 | 5,0 |
2. Анализ: ЕС-Μδ-ΟΑΌ-ΕΕδΌ (или ЬС-Μδ (7 мин)): Μδ=Ρ1аΐίо^т II Аа1егк Μκγοιικικκ; электроспрей +/-; диапазон масс щ//=100-1100; ЬС АШапсе 2695 Аа1егк; колонка X Тегга 18С Аа1егк; 4,6х 75 мм, 2,5 мкм; блок нагревания ЬС=60°С; расход=1,0 мл/мин.
Элюенты: А=вода + 0,1% муравьиной кислоты; В=ацетонитрил со следующим градиентом:
- 15 018945
| Время | А% | В% |
| 0 | 95 | 5 |
| 6, 0 | 5 | 95 |
| 8,0 | 5 | 95 |
| 9,0 | 95 | 5 |
| 13,0 | 95 | 5 |
Анализ иРЬС-М^-ОАП-ЕЬЖ: 2 возможных условия эксперимента.
1. Анализ иРЕС-М^-ОАЭ-ЕЕЖ: М8=Оиа11го Ргеш1ег ХЕ \Уа1сг5; электроспрей +/-; диапазон масс ш//=100-1100; ИРЬС \Уа1ег5; колонка Асс.|ш1у ИРЬС ВеН С18: размер зерен 1,7 мкм, 3x50 мм; блок нагревания ИРЬС=70°С, расход=0,7 мл/мин.
Элюенты: А=вода + 0,1% муравьиной кислоты; В=ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты со следующим градиентом:
| Время | А% | В% |
| 0 | 95 | 5 |
| 5 | 0 | 100 |
| 5,5 | 95 | 5 |
| 6,0 | 95 | 5 |
2. Анализ иРЕС-М^-ПАЭ-ЕЕЖ: М8=8ОЭ \Уа1ег5; электроспрей +/-; диапазон масс т/х=100-1100; иРЬС-^а1ег8; колонка Асс.|ш1у ИРЬС ВеН С18 1,7 мкм, 3x50 мм; блок нагревания иРЬС=70°С, расход=1 мл/мин.
Элюенты: А=вода + 0,1% муравьиной кислоты; В=ацетонитрил + 0,1% муравьиной кислоты со следующим градиентом:
| Время | А% | В% |
| 0 | 95 | 5 |
| 0, 8 | 50 | 50 |
| 1,2 | 0 | 100 |
| 1,85 | 0 | 100 |
| 1,95 | 95 | 5 |
| 2,00 | 95 | 5 |
Детектирование:
ΌΑΌ рабочая длина волны λ=210-400 нм,
ЕЬЖ: 8ейеге 8ЕЭЕХ 85; температура распыления=35°С; давление распыления=3,7 бар,
Ν.Β.: в зависимости от анализируемой структуры растворителями для разбавления являются диметилсульфоксид; метанол; ацетонитрил; дихлорметан.
Способы синтеза
Синтез 5-хлор-4-триметилстаннил-2-(3'-пиридинил)пиридин 2
Стадия 1.
В сосуд для микроволнового синтеза объемом 20 мл вводят в атмосфере аргона 1,4 г 2,5дихлорпиридина, 2,04 г 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, 0,76 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 7,7 г карбоната цезия, затем 15,5 мл 1,4-диоксана и 0,7 мл воды. Нагревание осуществляют при микроволновом облучении в течение 1 ч при 125°С. Реакцию можно проводить при классическом нагревании (в течение 6 ч при температуре кипения растворителя с обратным холодильником). После охлаждения реакционную смесь выливают в 75 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия и 25 мл воды, экстрагируют два раза 100 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 2,8 г сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептана и этилацетата (70/30 по объему), с получением 1,2 г (67%) 5-хлор-2-(3'-пиридинил)пиридина 1.
ЕС-М^-ОАЭ-ЕЕЖ: 191 (+) = (М+Н) (+). Время удерживания (мин)=2,28.
- 16 018945
Стадия 2.
В сухую колбу, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере аргона помещают 1,4 мл диизопропиламина и 5 мл тетрагидрофурана. Охлаждают раствор до -78°С, затем добавляют 3,95 мл н-бутиллития (2,5М в гексане). После перемешивания в течение 15 мин добавляют 1,45 г соединения 1, предварительно растворенного в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч добавляют 10 мл 1М раствора хлорида триметилолова в гексане. Перемешивают 1 ч при -78°С. Реакционную среду гидролизуют 120 мл 10%-го раствора хлорида аммония и 30 мл воды. Экстрагируют два раза 50 мл этилацетата, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 3,2 г сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью гептана и этилацетата (от 100/0 до 70/30 по объему), получая 1,7 г (63%) 5-хлор-4триметилстаннил-2-(3 '-пиридинил)пиридина 2.
ЬС-М^-ОАП-ЕЬЖ: 354 (+)=(М+Н) (+) (изотопный профиль соответствует производному олова); Время удерживания (мин)=4,34.
Примеры 1-8 (5а-5й).
Общая методика последовательного осуществления сочетания Стилле/циклизации путем аминирования в условиях Бухвальда-Хартвига
Р9(РРЬД Си1 диоксан 95“С 1 НОЧЬ
В колбу емкостью 100 мл вводят 10 ммоль 2-амино-3-галоген(бром или йод)пиридина 3а-11 (см. табл. 1), 10,5 ммоль 5-хлор-4-триметилстаннил-2-(3'-пиридинил)пиридина 2, 1 ммоль тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 2-3 ммоль йодида меди в 30 мл 1,4-диоксана. Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 1 ночи. После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия и 25 мл воды, экстрагируют два раза 200 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью этилацетата и метанола или дихлорметана и метанола (от 100/0 до 90/10 по объему). Продукты сочетания 4а-11 получают с выходом 40-75%. В сухой колбе емкостью 150 мл растворяют 5 ммоль продукта сочетания 4 в 30 мл 1,4-диоксана в атмосфере аргона. В сухой сосуд вводят в атмосфере аргона 0,35 ммоль ацетата палладия(11) и 0,75 ммоль (В)-(-)-1-[(8)-2(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфина, добавляют 6 мл 1,4-диоксана и перемешивают 10 мин в атмосфере аргона. Этот раствор катализатора добавляют к раствору продукта 3, добавляя также 7-12 ммоль трет-бутоксида калия. Нагревают в течение 1 ночи при 100°С. После охлаждения добавляют 10 мл метанола и 150 мл этилацетата. Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью этилацетата и метанола или дихлорметана и метанола (от 100/0 до 90/10 по объему). Продукты циклизации 5а-11 подробно охарактеризованы в табл. 1 (выход от 35 до 80% в зависимости от субстратов).
Циклизацию можно также осуществить с использованием другой каталитической системы, в этом случае продукт 4 (1 ммоль) помещают в сосуд для микроволнового синтеза емкостью 5 мл с 0,05 ммоль трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 0,11 ммоль 2-дициклогексилфосфино-2-(Х,Ы-диметиламино) бифенила и 1,5 ммоль трет-бутоксида калия. Сосуд герметично закрывают, затем помещают в атмосферу аргона и вводят 4 мл 1,4-диоксана. Нагревание осуществляют с помощью микроволнового излучения в течение 1 ч при 150°С. Обработку и очистку соединения 5 осуществляют способом, описанным выше. Выходы продуктов оказываются в целом ниже выходов, полученных с системой Р6(ОАс)2/1оЦрйо8. Все стадии описанной последовательности операций могут быть осуществлены либо при нагревании с помощью микроволнового излучения (110-150°С) или при классическом нагревании (с обратным холодильником).
- 17 018945
Таблица 1
| Реактив 3 | Полученная структура | Наименование | Анализ |
| '/О Н2Н N За | .-Ν ί! / '''У г'У\ н 5а | 6-пиридин-3-ил-9Ηпирроло[2 г3-Ь:5,4с'1 дипиридин | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) 8 м.д.: 7,35 (дд, Л=8, 0, 4,5 Гц, 1Н) ; 7,53 (дд, σ=8,5, 4,5 Гц, 1Н); 8,51 (дт, 0-8,5, 1,5 Гц, 1Н) ; 8,59 (дд, 0=4,5, 1,5 Гц, 1Н) ; 8,62 (дд, 0=4,5, 1,5 Гц, 1Н) ; 8,72 (дд, 0=8,0, 1,5 Гц, 1Н) 8,91 (д, σ-1,0 Гц, 1Н) ; 9,03 (д, Л=1,0 Гц, 1Н) ; 9,37 (д, 0=1,5 Гц, 1Н) , 12,3 (уш.м, 1Н) ЪС-МЗ-пад-ЕЬЗО: 247(+)= (М+Н)(+) |
| ТУ Η2Ν N зь | <'Ν Ά ί Η 5Ь | 3-фтор-б-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2, 3-Ь:5,4с']дипиридин | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) & М.д.: 7,54 (дд, 3=8,1, 4,5 ГЦ, 1Н); 8,48 (дт, 3=8,1, 2,0 Гц, 1Н) , 8,60 (дд, Л=4,5, 2,0 Гц, 1Н); 8, 62-8,69 (м, 2Н) ; 8,91 (д, 3=1,0 Гц, 1Н) ; 9,05 (д, 3=1,0 Гц, 1Н) ; 9,34 (д, 3-2,0 Гц, 1Н) ; 12,35 (уш.м, 1Н) ЬС-МЗ-ЭЙО-ЕЬЙО: 263(-)=(М-Н)(-); 265( + ) =(М+Н) ( + ) |
| Вг= ,СО,Ме Η,Ν^Ν^ Зс | Π \ί=4 СО3Ме СЬЭ 'νΝ Η 5с | метил 6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с' ]дипиридин-3карбоксилат | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ М.Д.: 3,95 (с, ЗН) ; 7,54 (дд, 0=8,0, 5,0 Гц, 1Н>, 8,53 (дт, σ-8,0, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,59 (дд, Л=5,0, 2,0 Гц, 1Н); 9,07 (д, σ-1,0 Гц, 1Н); 9,10 (шир.с, 1Н) ; 9,15 (д, .1-2,1) Гц, 1Н) ; 9,32 (д, О-2,0 Гц, 1Н); 9,38 (д, σ=2,0 Гц, 1Н); 12,5 (очень уш.м, 1Н) ЪС-МЗ-ОАР-ЕЪЯС: 303(-)=(М-Н) (-) ; 305 ( + ) = (М+Н) ( + ) |
| ВГ, ,СО,Е1 Η,Ν’ Ν' 36 | 0 СО2Е1 νΤχΓ0 ν ν Η 54 | этил 6- (пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-3карбоксилат | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-^б) δ м.д.: 1,41 (т, 3=7,2 Гц, ЗН); 4,42 (кв., И=7,2 Гц, 2Н); 7,55 (дд, 3=8,0, 4,9 Гц, 1Н); 8,53 (дт, Л=8,0, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,60 {дд, 3=4,9, 2,0 Гц, 1Н) ; 9,08 (шир.с, 1Н) ; 9,13 (д, 3=1,0 Гц, 1Н) ; 9,17 (д, 3=2,0 Гц, 1Н); 9,33 (д, 3=2,0 Гц, 1Н); 9,39 (д, 3=2,0 Гц, 1Н); 12,7 (уш.м, 1Н) ЪС-М8-0А0-ЕЬ£С: 317(-)=(М-Н)(-); 319 ( + ) = (М+Н) ( + ) |
| Вг,.^,х.,СО21Ви „V Зе | г-Ν /7 \Τ СО21Ви ΝΤν ΤΛν Η 5е | 2-метилпропан-2-ил 6(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-3карбоксилат | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ м.д.: 1,63 (с, ЭН); 7,55 (дд, 3=8,0, 4,5 Гц, 1Н) ; 8,53 (дт, 3=8,0, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,60 (дд, 3=4,5, 2,0 Гц, 1Н); 9,07 (с, 1Н) ; 9,10 (с, 1Н) ; 9,11 (д, 3-2,5 Гц, 1Н) , 9,24 (д, 3=2,5 Гц, 1Н); 9,39 (д, 3=2,0 Гц, 1Н); 12,66 (уш.м, 1Н) 1С-М5-0АС-ЕЪ5О: 345(-)=(М-Н)(-); 347 (+) = (М+Н) ( + ) |
| Н}Н N |- з< ! | ίί 4) 0. , >ν Τ ( ίί | N-метил-Ν-пропил-6(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2, 3-Ь:5,4с']дипиридин-3карбоксамид | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^б) б м.д.: 0,59-1, 09 (уш.м, ЗН) ; 1,51-1,73 (шир.м, 2Н); 3,05 (с, ЗН) ; 3,25-3,55 (частично экранированный м, 2Н); 7,54 (дд, 3=8,0, 4,9 Гц, 1Н) ; 8,50 (дт, 3=8,0, 2,0 Гц, 1Н); 8,59 (дд, 3=4,9, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,66 (шир.с, 1Н); 8,83 (шир.с, 1Н) ; 8,99 (шир.с, 1Н> ; 9,0 5 (д, 3=1,0 Гц, 1Н); 9,36 (д, 3=2,0 Гц, 1Н); 12,5 (уш.м, 1Н) ЪС-М5-ОА0-ЕЬ8О: 344(-)=(М-Н)(-); 346(+)=(М+Н)(+) |
- 18 018945
| К х-ч _ом« и НИ N (γΚ Зе | ί с н 5д | 3-метокси-б-(пиридин-3ил)-9Н~пирроло[2,3-Ь:5, 4с']дипиридин | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ М.Д.: 3,94 (с, ЗН); 7,53 (дд, 7=7,9, 4,8 Гц, 1Н); 8,39 (с, 2Н) ; 8,49 (дт, 7=8,0, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,58 (дд, σ=4,8, 2,0 Гц, 1Н) ; Вг90 (шир.с, 1Н) ; 8,99 (д, 2Т—1, 0 Гц, 1Н) ; 9,35 (д, σ=2,0 Гц, 1Н) ; 12,08 (с, 1Н) иРЬС-80О: Время удерживания (мин)=0,41; МН+=277+; Чистота:98% |
| О'·' '15 Н/4 N 3»Ί | МеО N Н 511 | 4-метокси-6-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4сх]дипиридин | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с?6) 5 м.д.: 4,16 (с, ЗН) ; 6,97 (д, Л=5,б Гц, 1Н); 7,52 (ддд, 7=8,0, 4,8, 0,8 Гц, 1Н) ; 8,47 (ддд, 7=8,0, 2,2, 1,7 Гц, 1Н) ; 8,50 (д, 7=5,6 Гц, 1Н) ; 8,53 (д, 7=1,2 Гц, 1Н) ; 8,59 (дд, 7=4,8, 1,7 Гц, 1Н) ; 8,98 (д, 7=1,2 Гц, 1Н); 9,31 (дд, 7=2,2, 0,8 Гц, 1Н); 12,22 уш.м, 1Н) ГРЬС-ЗОО: Время удерживания (мин)=0,35; МН+=277+; Чистота:98% |
Синтез 3е и 3£
В колбу вводят 2,41 г этил 2-амино-3-бром-5-пиридинкарбоксилата 36 в 120 мл метанола и 2,8 г гидроксида калия в 40 мл воды. Перемешивают при нагревании в течение 3 ч при 60°С. Метанол выпаривают. После охлаждения добавляют 10 мл 5н. соляной кислоты. Осадок отфильтровывают и получают 2,07 г 6-амино-5-бромникотиновой кислоты.
ЬС-М^-ОЛП-ЕЬЖ: 217 (+) и 219 (+)=(М+Н) (+). Время удерживания (мин)=1,71.
Получение продукта 3е.
В колбу помещают 543 мг 6-амино-5-бромникотиновой кислоты, 385 мл метилпропиламина в 20 мл дихлорметана. После перемешивания добавляют 1,05 г гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливают в 50 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия и 10 мл воды, экстрагируют два раза, используя 25 мл дихлорметана, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 859 мг сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью гептана и этилацетата (от 95/5 до 50/59 по объему), получая 485 мг 6-амино-5-бром-Ы-метил-Ыпропилникотинамида 3е.
ЕС-М^-ЭЛП-ЕЕЖ: 272 (+) = (М+Н) (+). Время удерживания (мин)=2,59.
Получение продукта 3£.
В колбу помещают 1,5 г 6-амино-5-бромникотиновой кислоты и 10 мл тионилхлорида. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток тионилхлорида выпаривают, затем обрабатывают 25 мл тетрагидрофурана и добавляют 3,103 г трет-бутоксида калия, предварительно растворенного в 25 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч концентрируют досуха при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью гептана и этилацетата (от 100/0 до 80/20 по объему), получая 230 мг трет-бутилового эфира 6-амино5-бромникотиновой кислоты.
ЬС-М8-ВАО-ЕЬ8В: 217 (+) и 219 (+) = (М+Н-С4Н9) (+); 273 и 275=(М+Н) (+). Время удерживания (мин)=1,71.
- 19 018945
Синтез 3д
В одногорлую сухую колбу в атмосфере аргона вводят с помощью шприца раствор 15 ммоль N-(5метоксипиридин-2-ил)-2,2-диметилпропионамида в безводном тетрагидрофуране (70 мл). Охлаждают до -78°С, затем добавляют в течение 15 мин 37,5 ммоль трет-бутиллития (1,5М раствор в пентане). Температуре дают подняться до 0°С и оставляют на 2 ч для перемешивания. Реакционную смесь снова охлаждают до -78°С, затем добавляют раствор 37,5 ммоль двухатомного йода в 5 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь затем выливают в водный раствор хлорида аммония, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором тиосульфата натрия, затем сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент: от дихлорметана до смеси дихлорметан/метанол 95/5). Получают 1,7 г (34%) соединения 3д иРЬС-М8-ОЛП-ЕЬ8П: 334 (+) = (М+Н) (+). Время удерживания (мин)=0,88.
Пример 9. Синтез 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6
В колбу вводят 360 мг продукта 5а, 15 мл уксусной кислоты и 10 мл диметилформамида. После перемешивания добавляют по каплям 0,3 мл брома. После 3 часов перемешивания при комнатной температуре осадок отфильтровывают, затем обезвоживают водным раствором тиосульфата натрия и водой. После высушивания получают 463 мг (97%) 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 7,54 (дд, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н); 8,47 (дт, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н); 8,60 (дд, 1=4,9, 2,0 Гц, 1Н); 8,69 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,93 (с, 1Н); 9,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 9,05 (с, 1Н), 9,34 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,55 (уш.м, 1Н).
ЬС-М8-ВАО-ЕЬ8В: 323 (-)/...= (М-Н) (-)/...; 325 (+)/...= (М+Н) ( + )/... (присутствует 1 Вг).
Примеры 10-12 (9а-9с).
Общая методика осуществления реакции аминирования в условиях Бухвальда
ΙΒυΟΚ, диоксан,
МЛ 140С. 1ч, лиганд,
В колбу емкостью 50 мл вводят 325 мг продукта 6 в 30 мл диметилформамида. Добавляют в атмосфере аргона 80 мг гидрида натрия. После 2 ч перемешивания добавляют 0,194 мл ацетилхлорида в 2 мл диметилформамида. После 2 ч перемешивания реакционную смесь вливают в 50 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия и 20 мл воды, экстрагируют два раза 50 мл этилацетата, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 355 мг 1-(3-бром-6-пиридин3-илдипиридо[2,3-Ь:4',3'-б]пиррол-9-ил)этанона 7, используемого на следующей стадии без очистки.
В сосуд для микроволнового синтеза емкостью 5 мл вводят 0,25 ммоль продукта 7, 17,7 мкмоль трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 37,5 мкмоль лиганда (см. табл. 2) и 0,625 ммоль трет-бутоксида калия в 2 мл 1,4-диоксана. Затем добавляют 0,8-2,5 ммоль амина 8а-с (см. табл. 2). Осуществляют нагревание с помощью микроволнового излучения в течение 1 ч при 140°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в 50 мл 10%-го раствора бикарбоната натрия и 20 мл воды, экстрагируют два раза 60 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Продукты 9а-с очищают препаративной ВЭЖХ и получают их с выходом 7-30%.
- 20 018945
Таблица 2
| Амин 8 | Лиганд | Структура 9 | Наименование | Анализ |
| О н | νμ<2 | И Т |Г >=м м И 9а | К-метил-Ы-пропил-βί пиридин -3 -ил) -9Нпирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-З-амин | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-36) б м.д,: 0,94 (т, 3=7,6 Гц, ЗН); 1,60 (м, 2Н) ; 2,99 (с, ЗН); 3,37 (т, 3=7,6 Гц, 2Н); 7,51 (дд, 3=8,5, 4,5 Гц, 1Н); 8,08 (д, 3=2,9 Гц, 1Н}; 8,29 (д, 3=2,9 Гц, 1Н) ; 8,49 (дт, 3=8,5, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,56 (дд, 3=4,5, 2,0 Гц, 1Н); 8,88 (д, 3=1,0 Гц, 1Н); 8,92 (д, 3=1,0 Гц, 1Н); 9,36 (д, 3=2,0 Гц, 1Н); 11,80 (шир.с, 1Н) ЬС-МЗ-ОАБ-ЕЪЗО: 317(+)=(М+); 288 ( + )=317 (+)-ЕЪ |
| и н | νμ«2 Су/ | О 7=* 9Ь | Ν,Ν-диэгил-б- (пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4с*]дипиридин-З-амин | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^б) 5 м.д.: 1,14 (т, σ=7,2 Гц, 6Н) ; 3,42 (кв., 3=7,2 Гц, 4Н); 7,51 (дд, 3=8,0, 4,6 Гц, 1Н); 8,10 (д, σ=2,9 Гц, 1Н); 8,27 (д, 3=2,9 Гц, 1Н); 8,42 (с, 1Н); 8,49 (дт, 3=8,0, 2,0 Гц, 1Н); 8,56 (дд, 3=4,6, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,89 (д, 3=1,0 Гц, 1Н) ,- 8,92 (д, 3=1,0 Гц, 1Н> ; 9,36 (д, 3=2,0 Гц, 1Н); 11,8 (очень уш.м, 1Н) иРЬС-М5-ОАО-ЕЬ5О: 318( + ) = (М+Н)(+) |
| χΝΗ | |₽Г |Рт Р1Ви2 | Ν—7 И ее | 4-{метил[β- ί пиридин -3 -ил) -9Нпирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-3ил]амино}-1- (пирролидин-1ил)бутан-1-он | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) б м.д.: 1,72 (м, 2Н>; 1,81 (м, 4Н) ; 2,31 (т, Л=6,8 Гц, 2Н); 2,99 (с, ЗН) ,· 3,20-3,38 (частично экранированный м, 4Н) ; 3,45 (м, 2Н); 7,51 (дд, Л=7,8, 4,9 Гц, 1Н) ; 8,10 (д, Л=2,9 Гц, 1Н) ; 8,34 (д, Л=2,9 Гц, 1Н); 8,49 (дт, Л-7,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,56 (дд, Л-4,9, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,85 (с, 1Н) ; 8,92 (с, 1Н) ; 9,35 (д, Л=2,0 Гц, 1Н); 11,8 (с, 1Н) ЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЕО: 415 ( + } = (М+Н) ( + ) |
Синтез амина 8с
Стадия 1.
В колбу вводят 3 г гидрохлорида 4-(метиламино)бутановой кислоты, 7 г карбоната калия в 40 мл 1,4-диоксана и 20 мл воды. Затем добавляют 4,86 г ди-трет-бутилдикарбоната. После 6 ч перемешивания выпаривают диоксан и добавляют 30 мл воды. Добавляют 1М водный раствор бисульфата калия до достижения рН 2. Экстрагируют два раза по 10 мл этилацетата, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 4,37 г 4-(трет-бутоксикарбонилметиламино)бутановой кислоты.
Стадия 2.
В колбу емкостью 100 мл вводят 1 г 4-(трет-бутоксикарбонилметиламино)бутановой кислоты в 10 мл диметилформамида, 1,925 г гексафторфосфата [диметиламино-(1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридин-3илокси)метилен]диметиламмония, 713 мг Ν,Ν-диизопропилэтиламина и 360 мг пирролидина. Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды, экстрагируют три раза 200 мл этилацетата. Обрабатывают дихлорметаном и фильтруют через слой 2 см диоксида кремния. Упаривают досуха в вакууме. Получают 806 мг трет-бутилового эфира метил-(4-оксо4-пирролидин-1-илбутил)карбаминовой кислоты.
Стадия 3.
В колбу вводят 400 мг трет-бутилового эфира метил-(4-оксо-4-пирролидин-1илбутил)карбаминовой кислоты, 5 мл трифторуксусной кислоты в 25 мл дихлорметана. Перемешивают 3 ч 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Очищают хроматографией (8СХ), элюируя смесью метанола и 2н. раствора гидроксида аммония. Получают 125 мг 4-метиламино-1-пирролидин-1-илбутан-1-она 8с.
- 21 018945
Пример 13. Синтез 3-хлор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 10
К раствору 493 мг продукта 5а в 20 мл уксусной кислоты и 5 мл диметилформамида добавляют по каплям 802 мг Ν-хлорсукцинимида, растворенного в 5 мл диметилформамида. Реакционную смесь затем перемешивают при 25°С в течение ночи. Полученную суспензию концентрируют при пониженном давлении, сухой экстракт обрабатывают смесью метанол/дихлорметан с 1 г диоксида кремния, затем концентрируют при пониженном давлении с образованием твердого осадка на колонке. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (градиент от 100% этилацетата до смеси этилацетат/метанол 90/10). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 380 мг 3-хлор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина с чистотой 80% согласно ЯМР-анализу. Полученный продукт обрабатывают 10 мл ДМСО, нерастворившуюся часть отделяют фильтрованием, фильтрат очищают препаративной ВЭЖХ и получают 60 мг 3-хлор-6-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 10 со следующими характеристиками:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7,55 (дд, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Н); 8,48 (дт, 1=8, 2,0 Гц, 1Н); 8,60 (дд, 1=4,8, 2,0 Гц, 1Н); 8,65 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,89 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,94 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,06 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,34 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,09 (уш.м, 1Н).
иРЬС-М8-ВАО-ЕЬ8В: 279 (-)/...= (М-Н) (-)/...; 281 ( + )/...= (М+Н) (+)/... (присутствует 1 С1) (время удерживания=0,52 мин).
Пример 14. Синтез 3-(морфолин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 11
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 50 мг продукта 10, 11,4 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 11,3 мг 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенила, 49,9 мг трет-бутоксида калия, 77,5 мг морфолина и 2,5 мл диоксана. Смесь нагревают в течение 1 ч при 140°С. После добавления 2 мл метанола реакционную среду выливают в 10 мл этилацетата. Затем добавляют 500 мг диоксида кремния, полученную смесь концентрируют при пониженном давлении с образованием твердого осадка на колонке. Продукт очищают хроматографией на силикагеле (25 г диоксида кремния), используя градиент от 3 до 10% метанола в дихлорметане, с получением 52 мг сырого продукта, который затем очищают препаративной ВЭЖХ и получают 14,6 мг (23%) 3-(морфолин-4ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 11.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 3,20 (м, 4Н); 3,84 (м, 4Н); 7,53 (дд, 1=8,3, 4,9 Гц, 1Н); 8,34 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 8,47 (частично экранированный м, 1Н); 8,49 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 8,57 (дд, 1=4,9, 2,0 Гц, 1Н); 8,88 (д, 1=1,1 Гц, 1Н); 8,96 (д, 1=1,1 Гц, 1Н); 9,34 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 11,99 (уш.м, 1Н).
иРЬС-М8-ПАП-ЕЬ8П: 330 (-)=(М-Н) (-); 332 (+)=(М+Н) (+); (время удерживания=0,41 мин).
Пример 15. Синтез 3-гидрокси-2,2-диметилпропил 6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-3-карбоксилата 12
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 100 мг соединения 5с, 2,5 г 2,2диметил-1,3-пропандиола и 13 мг гидрида натрия. Смесь нагревают с помощью микроволнового излучения в течение 30 мин при 160°С. Твердое вещество солюбилизируют в 80 мл смеси вода/АсОЕ1: 1/1. Органический слой экстрагируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (15 г диоксида кремния), используя градиент от 2 до 5% мета
- 22 018945 нола в дихлорметане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 31 мг (25%) 3-гидрокси-2,2-диметилпропил 6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоксилата 12.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 1,00 (с, 6Н); 3,36 (д, 1=5,4 Гц; 2Н); 4,15 (с, 2Н); 4,71 (т, 1=5,4 Гц, 1Н); 7,55 (дд, 1=8,1, 4,7 Гц, 1Н), 8,54 (дт, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н), 8,60 (дд, 1=4,7, 2,0 Гц, 1Н); 9,08 (с, 1Н); 9,13 (с, 1Н); 9,18 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 9,30 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 9,40 (шир.д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,78 (шир.с, 1Н).
υΡΕΤ’-Μδ-ΌΛΌ-ΕΡδΌ: 375 (-) = (М-Н) (-); 377(+) = (М+Н) (+); (время удерживания=0,54 мин). Пример 16. Синтез 2-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]пропан-2-ола 13
В сухую одногорлую колбу в атмосфере аргона вводят 130 мг продукта 5с и 7 мл ТГФ. Смесь охлаждают до -20°С, затем добавляют в течение 10 мин 0,710 мл 3М раствора метилмагнийбромида в этиловом эфире. После 3 ч перемешивания добавляют 0,5 мл метанола, затем реакционную среду гидролизуют с помощью 25 мл 10% водного раствора хлорида аммония и 25 мл воды. Водный слой экстрагируют 2 раза 40 мл этилацетата, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сухой остаток затем очищают хроматографией на силикагеле (25 г диоксида кремния), используя градиент от 3 до 10% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 94 мг (72%) 2-[6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]пропан-2-ола 13 со следующими характеристиками:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 1,59 (с, 6Н); 5,29 (с, 1Н), 7,52 (дд, 1=7,8, 4,9 Гц, 1Н) , 8,52 (дт, 1=7,8, 2,0 Гц, 1Н); 8,58 (дд, 1=4,9, 2,0 Гц, 1Н); 8,76 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,82 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=0,8 Гц, 1Н); 8,99 (д, 1=0,8 Гц, 1Н); 9,38 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,15 (шир.с, 1Н).
ΕΕ-Μδ-ΌΛΌ-ΕΡδΌ: 303 (-) = (М-Н) (-); 305 (+) = (М+Н) (+); (время удерживания=2,15 мин).
Пример 17. Синтез [6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]метанола 14
К смеси 120 мг метилового эфира 6-пиридин-3-ил-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоновой кислоты (продукт описан на стадии 2 примера 30) в 3,5 мл ТГФ в атмосфере аргона добавляют в течение 5 мин 0,6 мл 1М литийалюминийгидрида в ТГФ. После 2 ч перемешивания к реакционной среде добавляют 0,2 мл метанола, затем реакционную среду выливают в смесь 100 мл этилацетата и 100 мл 1М водного раствора тартрата калия-натрия и энергично перемешивают в течение 1 ч. Органический слой экстрагируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (15 г диоксида кремния), используя градиент от 0 до 10% метанола в этилацетате. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ и получают 31,9 мг (30%) [6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]метанола 14.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) 5 м.д.: 4,71 (д, 1=5,6 Гц, 2Н); 5,36 (т, 1=5,6 Гц, 1Н); 7,53 (шир.дд, 1=8,0, 4,8 Гц, 1Н); 8,52 (дт, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н); 8,56-8,60 (м, 2Н); 8,68 (д, 1=2, 0 Гц, 1Н); 8,93 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,01 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,37 (шир.д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,20 (шир.с, 1Н).
υΡΕΕ-Μδ-ΟΛΌ-ΕΕδΌ: 275 (-) = (М-Н) (-); 277 (+) = (М+Н) (+); (время удерживания=0,30 мин).
Пример 18. Синтез 2-метилпропил 6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-
- 23 018945
В сосуд для микроволнового синтеза вносят 2,5 ммоль 2-метилпропан-1-ола вместе с 1 мл ТГФ, охлаждают на ледяной бане, затем добавляют 2,5 ммоль н-бутиллития. Добавляют 0,5 ммоль сложного метилового эфира 5с и герметично закрывают сосуд. Реакционную среду облучают в микроволновой печи в течение 30 мин при 140°С, затем добавляют 2 мл этилацетата. После 5 мин перемешивания при 25°С добавляют 2 мл насыщенного водного раствора дигидрофосфата калия, образовавшийся осадок центрифугируют, промывают тетрагидрофураном и сушат с получением 124 мг (72%) 2-метилпропил 6-(пиридин3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилата 15.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 1,05 (д, 1=6,6 Гц, 6Н); 2,11 (м, 1Н); 4,17 (д, 1=6,6 Гц, 2Н); 7,54 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н); 8,54 (дт, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н); 8,60 (дд, 1=4,8, 1,7 Гц, 1Н); 9,07 (с, 1Н); 9,12 (с, 1Н); 9,17 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 9,31 (д, 1=2,1 Гц, 1Н); 9,40 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 12,75 (с, 1Н).
Пример 19. Синтез 6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоновой кислоты 16
В сосуд для микроволнового синтеза вносят 0,66 ммоль сложного метилового эфира 5с с 1 мл метанола и 1 мл тетрагидрофурана, добавляют 2 мл 1н. водного раствора едкого натра и герметично закрывают сосуд. Реакционную среду облучают в микроволновой печи в течение 30 мин при 140°С, затем добавляют 2 мл 1н. водного раствора соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат с количественным получением 6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоновой кислоты 16.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 7,53 (дд, 1=7,9, 4,9 Гц, 1Н); 8,53 (дт, 1=7,9, 2,0 Гц, 1Н); 8,60 (дд, 1=4,9, 2,0 Гц, 1Н); 9,05 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,08 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,14 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,27 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 11,5 (очень уш.м, 1Н).
ЬС-М8-ОАО-ЕЬ8Э: 289 (-) = (М-Н) (-); 291 (+) = (М+Н) (+); (время удерживания=1,91 мин). Пример 20. Синтез 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 /ГА А < / N / ,р ША.ТГФ,12 и
Αχχ
N
I
5О2То1
Теа ИаН ДМФА ион, н,о ТГФ, МеОН
Стадия 1.
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл вводят 3,2 г соединения 5Ь и 90 мл диметилформамида. Перемешивают, затем добавляют в атмосфере аргона 847 мг гидрида натрия. Спустя 2 ч добавляют 4,61 г тозилхлорида в 10 мл диметилформамида. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную среду вливают в 250 мл 10% раствора бикарбоната натрия и 250 мл воды, экстрагируют два раза 300 мл этилацетата, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Очищают хроматографией на силикагеле (градиент от 100/0 до 95/5 смеси дихлорметан/метанол). Получают 4,75 г (94%) промежуточного 3 -фтор-6-пиридин-3 -ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 17.
иРЬС-М^-ОАП-ЕЬЖ: 419 (+) = (М+Н) (+); (время удерживания=1,19 мин).
Стадия 2.
В сухую колбу вводят в атмосфере аргона 0,73 мл диизопропиламина в 20 мл ТГФ. Раствор охлаждают до -78°С, затем добавляют 1,94 мл н-бутиллития (2,5М раствор в гексане). Перемешивают 15 мин, затем водят по каплям 1,35 г продукта 17, предварительно растворенного в 80 мл тетрагидрофурана. После 2 ч перемешивания при -78°С добавляют по каплям 1,31 г двухатомного йода, предварительно растворенного в 5 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 10 мин. Реакционную среду выливают в
- 24 018945
250 мл раствора хлорида аммония и экстрагируют 500 мл этилацетата. Органический слой промывают 200 мл водного раствора тиосульфата натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 1,65 г (91%) соединения 3-фтор-6-пиридин-3-ил9-(толуол-4-сульфонил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 18, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
иРЬС-М^-ОЛП-ЕЬЖ: 545 (+) = (М+Н) (+); (время удерживания=1,32 мин).
Стадия 3.
В колбу вводят 700 мг продукта 18 вместе с 15 мл метанола и 35 мл тетрагидрофурана. Добавляют водный раствор гидроксида лития (420 мг Ь1ОНхН2О, растворенного в 25 мл воды). Перемешивают в течение 2 ч. Добавляют 50 мл воды, затем реакционную среду нейтрализуют 5 мл 2М водного раствора соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, затем его сушат. Получают 380 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина 19.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-δ..) δ м.д.: 7,56 (дд, 1=8,0, 4.5 Гц, 1Н); 8,43 (дт, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н); 8,56 (с, 1Н); 8,62 (дд, 1=4,5, 2,0 Гц, 1Н); 9,10 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 9,27 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,6 (уш.м, 1Н).
ЕС-Μδ-ϋΑϋ-ΕΕδϋ: 391 (+) = (М+Н) (+).
Примеры 21-31 (21а-21к).
Общая методика осуществления сочетания Сузуки в положении 4
20а-к 21а-к
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 100 мг (0,25 ммоль) 3-фтор-4-йод-6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19,0,75 ммоль бороната 20а-к, 26,6 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 125 мг карбоната цезия, 2 мл диоксана и 0,5 мл воды. Смесь облучают 1 ч при температуре 120-130°С. Полученную суспензию обрабатывают водой и этилацетатом, твердое вещество осушают на фриттированном стекле (0,45 мкм), промывают этилацетатом и сушат с получением целевого соединения 21а-к.
Если твердый продукт имеет чистоту ниже 90% или в случае, если он не подвергался перекристаллизации, сырой реакционный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка УР240/50 мм с фазой М.'СТЕОтШ 100-10 С18ес), используя градиентное элюирование ацетонитрилом в воде (Μίΐΐί-О + 0,07% ТФУК). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением целевого соединения 21а-к. Результаты этих экспериментов сведены в табл. 3.
Таблица 3
| Реактив 20 | Структура 21 | Наименование | Выход | Анализы | ||
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ | м.д. : | |||||
| 7,44 (дд, σ=8,1, 4,9 Гц, 1Н) ; | 7,56 | |||||
| о, /нн‘ | (уш.м, 2Н) ; 7,68 (д, 7=1,2 | Гн, | ||||
| уд/ | О/ | 3- [З-фюр-6- (пиридин-3- | 1Н) ; 7,95 (т, 7=7,8 Гц, 1Н) ; | 8, 03 | ||
| ох о | (дд, σ=7,8, 1,5 Гц, 1Н); 8,14 | (дт, | ||||
| & | ил)-9Н-пирроло(2,3- | 99% | ||||
| 1 | 7=7,8, 1,5 Гц, 1Н); 8,19 | (дт. | ||||
| ζν | Ь: 5,4-с' ]дипиридин-4- | |||||
| 1 | о | σ=8,1, 1,8 Гц, 1Н); 8,24 (т, | Л=1, 5 | |||
| ил]бензолсульфонамид | ||||||
| οζ О | 11 21а | Гц, 1Н) ; 8,53 (дд, Д=4,9, 1, | 8 Гц, | |||
| 1Н); 8,80 (д, σ=2,40 Гц, 1Н); | 9,02 | |||||
| (д, 7=1,8 Гц, 1Н) ; 9,10 (д, Гц, 1Н); 12,67 (уш.м, 1Н). | 7=1,2 | |||||
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с(б) & | м.д.: | |||||
| УА О ,0 | Да о У | Л | Ν-[4-[З-фтор-6-(пиридин- | 3,11 (с, ЗН); 7,46 (дд, σ=8,0 Гц, 1Н) ; 1г49 (д, 7=8,6 Гц, | , 4, 8 2Н) ; | |
| I | -/ ₽ | 3-ил}-9Н-пирролс[2,3- | 7,71 (д, σ=8,6 Гц, 2Н); 7,81 (с. | |||
| И | У=\ | Ь : 5,4-с']дипиридин-4- | 50% | 1Н); 8,16 (дт, σ=8,0, 2,0 Гц, | 1Н}; | |
| т | ΥΑγ | ЧА | ил]фенил}- | 8,5 5 (дд, Д-4,8, 2,0 Гц, 1Н); | 8, 72 | |
| ч ΝΗ о о | 'Ν Н | метансульфонамид | (д, Э=2,7 Гц, 1Н) ; 8,99 (д. | 7=2, 0 | ||
| 21Ь | Гц, 1Н> ; 9,06 (с, 1Н); | 10, 24 | ||||
| (очень уш.м, 1Н); 12,55 (уш.м | 1Н) |
- 25 018945
| 'ΡΎ 0 ..-° В О '-'О''' 4·ίΖχ 0-'· | о— Τι Г X н 21с | 4-{3,5-диметоксифенил)3-фтор-б-<пиридин-3-ил)9Н-пирроло(2,3-6:5,4с']дилиридин | 82% | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/6) δ м.д.: 3,83 (с, 6Н) ; 6,83 (т, 3=2, 0 Гц, 1Н); 6,89 (д, 3=2,0 Гц, 2Н) ; 7,48 (дд, Д=8,1, 4,8 Гц, 1Н) ; 7,83 (д, 3=0,9 Гц, 1Н) ; 8,15 (дт, 3=8,1, 1,9 Гц, 1Н) ,- 8,54 (дд, Д=4,8, 1,9 Гц, 1Н) ; 8,72 (д, 3=2,4 Гц, 1Н) ; 8,94 (д, σ=1,9 Гц, 1Н) ; 9,06 (д, 3=0,9 Гц, 1Н); 12,53 (уш.м, 1Н) |
| νΥ оч о в л | в Τ ΖΝ ν-№-/ Η 216 | З-фтор-4-[СЕ)-2фенилэтенил]-б-(пиридин3-ил)-9Н-пирроло[2,36:5,4-с']дипиридин | 75% | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ м.д.: 7,42 (τ, σ=7,5 Гц, 1Н); 7,51 (м, ЗН); 7,68 (д, 0=16,6 Гц, 1Н); 7,93 Сд, Л=7,5 Гц, 2Н); 7,97 (д, Я=16,6 Гц; 1Н); 8,45 (дт, Г-7,9, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,58 Сдд, 0=4,7, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,64 (д, 0=1,0 Гц, 1Н) ; 8,67 (д, 0=3,6 Гц, 1Н); 9,07 (с, 1Н) ; 9,29 Сд, 0=2,0 Гц, 1Н) ; 12,50 (уш.м, 1Н) . |
| г+ 0 -. . 0 в ||Д | ·χ_, Χ-ΧΑ νχ^ν Η 21 е | 4-(3,5-дифторфенил)-3фтор-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2, 3-6:5,4с']дипиридин | 80% | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с76) δ м.д.: 7,49 {ДД, 0=8,1, 4,9 Гц, 1Н) ; 7,56-7,66 (м, ЗН); 7,74 (с, 1Н) ; 8,18 (дт, 0=8,0, 2,0 Гц, 1Н>; 8,55 (дд, 0=4,9, 2,0 Гц, 1Н); 8,78 {д, 0=2,4 Гц, 1Н) ; 8,98 (шир.д, 0=2,0 Гц, 1Н) ; 9,09 (д, 0=1,0 Гц, 1Н) ; 12,67 (уш.м, 1Н) |
| УА 0 0 В л | О | он | 3- [ З-фгор-6- (пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3- Ь:5,4-с'1дипиридин-4ил]фенол | 82% | 1Н ЯМР (400 МГЦ, ДМСО-с/6) 5 м.д.: 7,00-7,19 (м, ЗН) ; 7,48 (дд, 0=7,9, 4,9 Гц, 1Н) ; 7,52 (т, 0=7,9 Гц, 1Н); 7,82 (с, 1Н) ; 8,17 (дт, 0=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,54 (дд, 0=4,9, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,72 (д, Д-2, 4 Гц, 1Н) ; 8,96 (я, 0=2,0 Гц, 1Н) ; 9,06 (с, 1Н); 9,92 (уш.м, 1Н); 12,56 (уш.м, 1Н). | ||||
| о | Ρ \ // Ν | ||||||||
| он | |||||||||
| 21ΐ | Η | ||||||||
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-36) 6 м.д. | |||||||||
| 0,73 (м, 2Н) ; 1,01 (м, 2Н); 2,15 | |||||||||
| νν | А | 4-[(Е)-2- | (м, 1Н); 6,38 (ДД, 0=15,8, 9,5 Гц | ||||||
| 0. ХО | Ρ | циклопропилэтенил]-3- | 1Н); 7,39 (д, 0=15,8 Гц, 1Н) ; 7,53 | ||||||
| у | 0 | У- | -Ν | фтор-б-(пиридин-3-ил)- | 60% | (дд, σ=8,1, 4,7 Гц, 1Н); 8,52-8,56 | |||
| г | Άν | 9Н-пирроле[2, 3-6:5, 4- | (м, 2Н) ; 8,60 (дд, 0=4,7, 2,0 Гц | ||||||
| А | Ν Η | с']дипиридин | 1Н); 8,71 (с, 1Н) ; 9,04 (с, 1Н) | ||||||
| 21д | 9,39 (д, σ-2,0 Гц, 1Н) ; 12,39 | ||||||||
| (уш.м, 1Н) | |||||||||
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д. : 0,47 (м, 2Н); 0,57 (м, 2Н) ; 2,24 | |||||||||
| νν О.. 0 | н У | Α | М-циклопропил-4-(3-фтор- | (м, 1Н> ; 7,53 (дд, Д=8,1, 4,9 Гц, 1Н); 7,65 (с, 1Н); 8,03 {д, 0=8,5 | |||||
| в ΝΛ | 6- (пиридин-3-ил)-9Н- | Гц, 2Н) ; 8,13 (экранированный м, | |||||||
| 1 | пирроло[2,3-6:5,4- | 47% | 1Н>; 8,14 (д, σ=8,5 Гц, 2Н) ; 8,22 | ||||||
| ιΓ^ | Α>. | с']дипиридин-4- | (шир.д, 0=8,1 Гц, 1Н) ; 8,59 (дд, | ||||||
| Ν-Ч^ | Ύ | ил)бензолсульфонамид | 0=4,9, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,81 (д, Ц=2,4 | ||||||
| 21Η | Гц, 1Н) : 8,97 (шир.д, Э-2,0 Гц, 1Н); 9,11 (д, σ=1,ΰ Гц, 1Н); 12,71 (с, 1Н) | ||||||||
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-С16) δ м.д. : 1,37 (т, 0=7,1 Гц, ЗН) ; 4,33 (кв. | |||||||||
| ----ч | 0 | этил (2Е)-3-[З-фтор-6- | Я=7,1 Гц, 2Н); 6,95 (д, Л=16,2 Гц, | ||||||
| \ М / | о- | ||||||||
| 'Г< | ₽ | (пиридин-3-ил)-9Н- | 1Н) ; 7,63 (дд, Я=7,7, 5,1 Гц, 1Н); | ||||||
| 8,36 (д, 0=16,2 Гц, 1Н); 8,53 | |||||||||
| 1 | /* | пирроло[2,3-6:5,4- | 48% | ||||||
| ι А | Ν | с']дипиридин-4-ил]проп- | (шир.д, 0=7,7 Гц, 1Н> ; 8,55 | ||||||
| АХ | ~Ν Η | 2-еноат | (шир.с, 1Н) ; 8,66 (шир.д, Д=5,1 | ||||||
| 211 | Гц, 1Н) ; 8,77 (д, 0=3,3 Гц, 1Н); 9,13 СД, σ=1,2 Гц, 1Н); 9,32 (шир.с, 1Н); 12,72 (с, 1Н) |
- 26 018945
| УУ О, О в Л о | но рн ОчУэ Ιι Г У-ν н | 4- (З-фтор-6-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3- Ь:5,4-с']дипиридин-4ил)бутан-1,2-диол | 54% | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с?6) δ м.д. : 1,74 (м, 1Н); 1,99 (м, 1Н}; 3,233,39 (экранированный м, 2Н) ; 3,45 (м, 2Н> ; 3,67 (м, 1Н) ; 4,63 (шир.с, 1Н); 5,11 (шир.с, 1Н); 7,51 {дд, 0=8,1, 4,8 Гц, 1Н) ; 8, 50-8,60 (м, ЗН) ; 8,88 (с, 1Н) ; 9,05 (с, 1Н> ; 9,39 (шир.д, 0=2,0 Гц, 1Н); 12,42 (уш.м, 1Н) |
| Ул Оч в 6О | О Ν—7 /У ,.ч М / 21к | З-фтор-4-[3-(морфолин-4ил)фенил]-б-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3Ь: 5,4-с']дипиридин | 55% | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д.: в этом лоте все сигналы широкие при: 3,21 (м, 4Н) ; 3,73 (м, 4Н) ; 7,15 (д, Д=8,1 Гц, 1Н) ; 7,27 (д, 0=8,1 Гц, 1Н) ; 7,32 (с, 1Н) ; 7,49 (дд, 0=7,8, 4,8 Гц, 1Н); 7,57 (т, σ=8,1 Гц, 1Н) ; 7,83 (с 1Н) ; 8,17 (д, 0=7,8 Гц, 1Н) ; 8,56 (д, 0=4,8 Гц, 1Н) ; 8,74 (с, 1Н) ; 8,96 (с, 1Н) 9,06 (с, 1Н) , 12,59 (уш.м, 1Н) |
Пример 32. Синтез 4-циклопропил-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 22
| о Н | У¥ О О | руррпу %ро4 диоксан-вода, 1ч Μννί50°Ο | ν А/ |
| 11 1 7-Ν | . В | ||
| X | II Г >-Ν Η | ||
| н | |||
| 19 | 22 |
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 100 мг продукта 19, 129,2 мг (4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)циклопропана, 26,6 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 81,6 мг фосфата калия, 2 мл диоксана и 0,500 мл воды. Смесь облучают 1 ч при 150°С. Полученную суспензию обрабатывают водой и этилацетатом, твердое вещество осушают на фриттированном стекле (0,45 мкм), промывают этилацетатом и сушат. Получают 68 мг (87%) твердого вещества бледно-желтого цвета, представляющего собой 4-циклопропил-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 22.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 1,13 (м, 2Н); 1,40 (м, 2Н); 2,70 (м, 1Н); 7,73 (дд, 1=7,8, 5,2 Гц, 1Н); 8,51 (д, 1=4,0 Гц, 1Н); 8,70 (шир.д, 1=5,2 Гц, 1Н); 8,78 (шир.д, 1=7,8 Гц, 1Н); 8,88 (с, 1Н); 9,08 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,46 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 12,46 (шир.с, 1Н).
Пример 33 Синтез 3-фтор-4-(морфолин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин, соль трифторуксусной кислоты 23
К смеси 100 мг продукта 19 и 28 мг трет-бутоксида калия в 1 мл диоксана добавляют раствор, предварительно перемешанный в атмосфере аргона в течение 15 мин, состоящий из 37 мг 9,9-диметил-4,5бис(дифенилфосфино)ксантана, 23,4 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия и 1 мл безводного диоксана. Добавляют 1 мл диоксана для споласкивания стеклянной посуды, содержащей Хап!рЕо8/Ра(ОАс)2. Затем добавляют 120 мкл морфолина. Полученную смесь облучают в микроволновой печи в течение 1 ч при 130°С. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, затем очищают препаративной ВЭЖХ (колонка УР240/50 мм с фазой ΝυΟΕΕΘΌυΚ 100-10 С18ес), используя градиент ацетонитрила в воде (вода Μί11ί-0 с добавлением 0,07% трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 36 мг (30%) твердого вещества желтого цвета, представляющего собой 3-фтор-4-(морфолин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин в форме соли трифторуксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 3,56 (м, 4Н); 3,96 (м, 4Н); 7,76 (шир.м, 1Н); 8,37 (с, 1Н); 8,50 (д, 1=6,0 Гц, 1Н); 8,66-8,74 (м, 2Н); 9,03 (с, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 12,42 (шир.с, 1Н).
Синтез 3 -фтор-6-пиридин-3 -ил-9-(толуол-4-сульфонил)-4-триметилстаннил-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина 24
- 27 018945
В сухую одногорлую колбу в атмосфере аргона вводят 2,14 мл диизопропиламина в б0 мл ТГФ. Смесь перемешивают и охлаждают до -78°С, а затем добавляют 5,73 мл н-бутиллития. После 15 мин перемешивания добавляют 4 г соединения 17, предварительно растворенного в 240 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют 3,04 г хлор(триметил)станнана в 20 мл ТГФ. После возврата к температуре 25°С реакционную среду гидролизуют 250 мл 10%-го водного раствора хлорида аммония и 250 мл воды, водный слой затем экстрагируют 2 раза 300 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором КР, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (б00 г диоксида кремния), используя градиент от 1 до б% метанола в дихлорметане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 2,79 г продукта, который снова очищают хроматографией на силикагеле (200 г диоксида кремния), используя градиент от 0 до б% метанола в дихлорметане, с получением 1,3 г (22%) 3-фтор-бпиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-4-триметилстаннил-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 24.
иРЬС-М^-ОАО-ЕЬЖ: 583 (+) = (М+Н) (+) (изотопный профиль соответствует производному олова); время удерживания (мин)=1,43.
Примеры 34-3б (27а-27с).
Основная методика синтеза кетона и амина с участием производного с триметилстанниловой группой в положении 4 24
В микроволновый реактор соответствующего объема помещают 0,2 ммоль 3-фтор-б-пиридин-3-ил9-(толуол-4-сульфонил)-4-триметилстаннил-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 24, 0,03 ммоль дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П), 3 мл толуола, 0,2 ммоль йодида меди и 0,5 ммоль хлорида 25а-с. Смесь облучают 1 ч при температуре от 110 до 120°С. Реакционную среду гидролизуют 25 мл воды, затем водный слой экстрагируют 2 раза 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (25 г диоксида кремния), используя градиент от 0 до б% метанола в дихлорметане. Получают промежуточные тозилированные производные 2ба-с. Продукт 2ба-с обрабатывают 4 мл смеси метанола с тетрагидрофураном (1 к 1 по объему), затем добавляют водный раствор гидроксида лития. После 2 ч перемешивания реакционную среду нейтрализуют водным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом два раза по 40 мл. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остатки очищают хроматографией на силикагеле (25 г диоксида кремния, элюируют градиентом смеси дихлорметанметанол от 98/2 до 95/5). Полученные продукты 27а-с описаны в табл. 4.
- 28 018945
Таблица 4
| Реактив 25 | Структура 21 | Наименование | Выход | Анализы |
| н 27а | [ 3-фтор-б-(пиридин-3ил) -9Н-пирроло[2,3— Ь:5,4-с'1дипиридин-4ил)(фенил)метанон | 18% | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) δ м.д.: 7,46 (ддд, 3=8,1, 4,8; 0,7 Гц, 1Н); 7,63 (т, 3=7,7 Гц, 2Н) ; 7,67 (д, 3=1,2 Гц, 1Я); 7,81 (тт, 3=7,7, 1,2 Гц, 1Н); 8,03 (дд, 3=7,7, 1,2 Гц, 2Н) ; 8,12 (дт, 3=8,1, 2,0 Гц, 1Н); 8,54 (дд, 3=4,8, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,87 (д, 3=2,2 Гц, 1Н) ; 8,92 (дд, 3=2,0, 0,7 Гц, 1Н) ; 9,11 (д, 3=1,2 Гц, 1Н); 12,77 (уш.м, 1Н) иРЬС-МЗ-ВАР-ЕЪЗР: 367(-)=(М-Н)(-); 369(+)=(М+Н) (+) (Время удерживания=0,67 мин) | |
| о А ό | О л ХЦ лу 27Ь | З-фтор-М-метил-М-фенил- 6- (пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2 г3-Ь:5,4с']дипиридин-4карбоксамид | 12% | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) δ м.д.: 3,64 (с, ЗН); 7, 07-7,22 (м, 5Н); 7,57 {дд, 3=7,8, 4,8 Гц, 1Н); 8,37 (д, 3=1,2 Гц, 1Н); 8, 42-8, 49 (м, 2Н); 8,63 (дд, 3=4,8, 2,0 Гц, 1Н); 9,09 (д, 3=1,2 Гц, 1Н); 9,31 (д, 3=2,0 Гц, 1Н); 12,56 (м, 1Н) иР1С-МЗ-ОАВ-ЕЬ5О: 396 (-) = (М-Н)(-); 399(+)=(М+Н)(+) (Время удерживания=0,60 мин) |
| о1” | „ / 1= I Г у-Ν 27« | (3-фтор-б-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2Г3- Ь : 5,4 -с'1 дипиридин-4 - ил](морфолин-4- ил)метанон | 13% | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άΟ) δ м.д.: 3,22-3,47 (частично экранированный м, 4Н) ; 3,77-4, 07 (м, 4Н); 7,55 (дд, 3=8,0, 4,6 Гц, 1Н); 8,19 (д, 3=0,8 Гц, 1Н) ; 8,38 (дт, 3=8,0, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,62 (дд, 3=4,6, 2,0 Гц, 1Н); 8,77 (д, 3=1,9 Гц, 1Н) ; 9,12 (д, 3=0,8 Гц, 1Н); 9,23 (д, 3=2,0 Гц, 1Н); 12,70 (шир.с, 1Н) □РЬС-МЗ-ОАО-ЕГЗЭ: 376(-)=(М+Н)(-); 378{+)=(М+Н)(+) (Время удерживания=0,4 мин) |
Пример 37. Синтез 4-хлор-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 29
28 29
Стадия 1.
В одногорлую сухую колбу в атмосфере азота помещают 105 мкл диизопропиламина в 3 мл ТГФ. Смесь перемешивают и охлаждают до -78°С, затем добавляют 280 мкл н-бутилития. После 15 мин перемешивания добавляют 210 мг 3-фтор-6-пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина 17 в 4 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют 191 мг толуолсульфонилхлорида в 1 мл ТГФ. После 1 ч перемешивания реакционную среду гидролизуют 50 мл 10% водного раствора хлорида аммония и 50 мл воды, затем водный слой экстрагируют этилацетатом 2 раза по 50 мл. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (25 г диоксида кремния), используя градиент от 10 до 66% этилацетата в дихлорметане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 81 мг (35%) 3-фтор-4-хлор-6-пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 28.
ЕС-Μδ-ΟΆΌ-ΕΕδΌ: 453 (+) = (М+Н) (+) (изотопный профиль соответствует хлорпроизводному); время удерживания (мин)=4,53.
Стадия 2.
В одногорлую колбу помещают 80 мг 3-фтор-4-хлор-6-пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина, 2 мл метанола, 2 мл ТГФ и 41 мг гидроксида лития, растворенного в 0,500 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 25°С, затем метанол и ТГФ выпаривают
- 29 018945 при пониженном давлении. Полученный сырой остаток обрабатывают 5 мл воды и 2 мл 10% водного раствора хлорида аммония, растирают, фильтруют и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка Мас11егеу-№ще1 250x40 мм с обращенной фазой С18 МкНеобиг, размер зерна 10 мк). Элюирование градиентом (ацетонитрил с добавлением 0,07% ТФУК и Н2О с добавлением 0,07% ТФУ). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, выпаривают ацетонитрил при пониженном давлении, воду отгоняют в лиофилизатор и получают 6 мг 4-хлор-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 29.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 7,54 (дд, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Н); 8,52 (дт, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н); 8,60 (дд, 1=4,8, 1,8 Гц, 1Н); 8,79 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,80 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,13 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,36 (д, 1=1,8 Гц, 1Н); 12,23 (уш.м, 1Н).
иРЬС-М8-ОЛП-ЕЬ8П: 297/... (-) = (М-Н)/...(-); 299 (+)/...= (М+Н)/...(+) (присутствует 1 С1); (время удерживания=2,74 мин).
Пример 38. Синтез 4-метил-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 31
28 29
Стадия 1.
В сухую одногорлую колбу в атмосфере азота помещают 106 мкл диизопропиламина в 3 мл ТГФ. Смесь перемешивают и охлаждают до -78°С, затем добавляют 280 мкл н-бутилития. После 15 мин перемешивания добавляют 210 мг 3-фтор-6-пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина 17 в 4 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют 142,5 мг йодметана в 1 мл ТГФ. После 1 ч перемешивания реакционную среду гидролизуют 50 мл 10% водного раствора хлорида аммония и 50 мл воды, затем водный слой экстрагируют этилацетатом 2 раза по 50 мл. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (25 г диоксида кремния), используя градиент от 10 до 66% этилацетата в дихлорметане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Полученные 60 мг продукта очищают полупрепаративной ВЭЖХ (колонка Кготакб С18, 5 мкм, 2x25 см), элюируя смесью, состоящей из 70% ацетонитрила и 30% воды, с расходом 18 мл/мин. Получают 20 мг (28%) 3-фтор-4-метил-6(пиридин-3-ил)-9-(толуол-4-сульфонил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 30.
БС-М8-ОЛО-ЕБ8О: 433 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=4,78.
Стадия 2.
В одногорлую колбу помещают 16 мг 3-фтор-4-метил-6-(пиридин-3-ил)-9-(толуол-4-сульфонил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина, 1 мл метанола, 0,500 мл ТГФ и 16 мг гидроксида лития, растворенного в 0,500 мл воды. Реакционную смесь нагревают в течение ночи при 45°С, затем добавляют по каплям 10% водный раствор хлорида аммония до выпадения осадка. После центрифугирования осадка и трехкратных промывок с помощью 5 мл дистиллированной воды получают 5 мг 4-метил-3-фтор-6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина, имеющего следующие характеристики:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,91 (д, 1=1,5 Гц, 3Н); 7,52 (дд, 1=8,1, 4,6 Гц, 1Н); 8,53-8,61 (м, 3Н); 8,71 (с, 1Н); 9,05 (с, 1Н); 9,41 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 12,23 (уш.м, 1Н).
Синтез 6-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 35
Стадия 1.
В сухую одногорлую колбу в атмосфере аргона помещают 10,5 мл диизопропиламина в 40 мл ТГФ. Смесь перемешивают и охлаждают до -78°С, затем добавляют 29,73 мл н-бутиллития, вводимого по кап
- 30 018945 лям в течение 45 мин, затем 10 г 2,5-дихлорпиридина, солюбилизированного в 170 мл ТГФ, в течение 20 мин. Смесь сначала желтеет, затем становится коричневой. После 2 ч перемешивания добавляют 17,5 г хлор(триметил)станнана, растворенного в ТГФ, в течение 20 мин при -78°С, затем дают температуре подняться до -10°С в течение ночи. Реакционную среду гидролизуют 1 л раствора хлорида аммония и 300 мл воды, затем водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент от 0 до 25% этилацетата в гептане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении, после чего получают 18 г 2,5-дихлор-4-триметилстаннилпиридина 32 в виде твердого вещества белого цвета.
ΤΟ-Μ8-ΟΑΌ-ΕΤ8Ό: 309 (+) = (М+Н) (+) (изотопный профиль соответствует производному олова); время удерживания (мин)=5,09.
Стадия 2.
В микроволновый реактор соответствующего объема помещают 220 мг 2-амино-3-йодпиридина, 311 мг 2,5-дихлор-4-триметилстаннилпиридина 32, 80,89 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 40 мг йодида меди и 3 мл диоксана. Реакционную среду облучают в течение 1 ч при 125°С, затем гидролизуют 75 мл 10%-го водного раствора бикарбоната натрия и 5 мл воды. Водный слой экстрагируют этилацетатом 2 раза по 50 мл, объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле (70 г диоксида кремния), используя градиент от 0 до 5% метанола в этилацетате. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 133 мг 2',5'-дихлор[3,4']бипиридинил-2-иламина 33.
ΤΟ-Μ8-ΟΑΌ-ΕΤ8Ό: 239,9 (+) = (М+Н) (+) (изотопный профиль соответствует дихлорпроизводному); время удерживания (мин)=1,94.
Стадия 3.
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 1 г 2',5'-дихлор[3,4']бипиридинил-2иламина, 10 мл метанола и 202,5 мг метоксида натрия. Смесь облучают 3 раза по 1 ч при 100°С, затем полученную суспензию фильтруют и промывают дихлорметаном. Этот продукт очищают препаративной ВЭЖХ (элюент кислый). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 2,3 г 5'-хлор-2'-метокси[3,4']бипиридинил-2-иламина 34 в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4.
К желтой суспензии 100 мг этилового эфира 5'-хлор-2'метокси[3,4']бипиридинил-2-иламина, 66,61 мг трет-бутоксида калия и 5 мл диоксана в атмосфере аргона добавляют оранжево-коричневый раствор, предварительно перемешанный в атмосфере аргона в течение 10 мин, состоящий из 25,86 мг (К.)-(-)-1[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфина, 9,52 мг ацетата палладия(11) и 1 мл безводного диоксана. Добавляют 1 мл диоксана для смывки стеклянной посуды, содержавшей препарат 1ок1рйок/Рб(ОЛс)2. Затем реакционную среду облучают в течение 1 ч при 150°С. Нерастворившуюся часть полученной суспензии отделяют фильтрованием, промывают дихлорметаном, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают препаративной ВЭЖХ в кислой среде (колонка УР240/50 мм с фазой ΝυΟΤΕΟΌυΚ. 100-10 С18ес), используя градиент ацетонитрила в воде Μίΐΐί-О. к которой добавлено 0,07% трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 70 мг 6-метокси-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 35 в виде твердого вещества бежевого цвета в форме соли трифторуксусной кислоты.
ΤΟ-Μ8-ΟΑΌ-ΕΤ8Ό: 200 (+) = (Μ+Η) (+); время удерживания (мин)=2,45.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,93 (с, 3Н); 7,24 (дд, 1=7,8, 4,9 Гц, 1Н); 7,63 (с, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 8,56 (дд, 1=4,9, 1,7 Гц, 1Н); 8,63 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н); 11,84 (шир.с, 1Н).
- 31 018945
Примеры 39-41 (39а-39с).
Получение трифлата и сочетание Сузуки
Стадия 1.
К раствору 305 мг 6-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 35 в 7,5 мл уксусной кислоты добавляют 1,5 мл 37% раствора соляной кислоты. Смесь нагревают в микроволновой печи при 150°С в течение 3 ч, образовавшуюся нерастворившуюся часть центрифугируют и промывают диэтиловым эфиром, получая 312 мг 9Н-дипиридо[2,3-Ь:4',3'-й]пиррол-6-ола 36.
иРЬС-М^-ПЛП-ЕЬЖ: 186 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=0,32.
Стадия 2.
К суспензии 280 мг 9Н-дипиридо[2,3-Ь:4',3'-й]пиррол-6-ола 36 в 8 мл пиридина добавляют 1 мл трифторметансульфонового ангидрида, затем 0,5 мл после 1 ч перемешивания при 25°С. Реакционную среду перемешивают в течение ночи, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном, полученный органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученное коричневое твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле (30 г диоксида кремния), используя градиент от 0 до 100% этилацетата в гептане. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 305 мг трифторметансульфоната 9-[(трифторметил)сульфонил]-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила в виде твердого вещества бежевого цвета 37.
иРЕС-М^-ЭЛП-ЕЕЖ: 450 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=1,39.
Стадия 3.
В микроволновый реактор соответствующего объема помещают 0,1 ммоль трифторметансульфоната 9-[(трифторметил)сульфонил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 37,5 мкмоль дихлор[1,1'бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(11), 0,3 ммоль карбоната цезия, 2 мл диоксана и 0,500 мл воды и 0,15 ммоль боронового производного 38а-с. Полученную смесь облучают 30 мин при 120°С, затем обрабатывают этилацетатом и водой. После декантации, разделения и промывки двух слоев, органические слои объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток растирают в ацетонитриле, полученную суспензию твердого вещества центрирфугируют в вакууме и промывают этиловым эфиром с образованием целевого соединения 39а-с (см. табл. 5).
- 32 018945
Таблица 5
| Предшественник Соронового соединения 38 | Структура. 39 | Наименование | Выход | Анализы |
| 7Ύ О ,0 в Л Ν—N / | н 39а | 6- (1-метил-1Н-пиразол-4ил)~9Н-пирроло[2,3- Ь:5,4-с']дипиридин | 76% | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д.; 3,91 (с, ЗН); 7,30 (дд, 3=7,8, 4,9 Гц, 1Н) ; 8,00 (с, 1Н) ; 8,22 (с, 1Н> ; 8,42 (д, 3=1,0 Гц, 1Н); 8,57 (дд, 3=4,9, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,61 (дд, 3=7,8, 2,0 Гц, 1Н) ; 8,84 (д, 3=1,0 Гц, 1Н); 12,04 (шир.с, 1Н) иРЪС-МЗ-0А0-ЕЬ5О: 250( + )=(М+Н) ( + } ; (Время удерживания =2,01мин.) |
| НО. ОН в ό | Н зэь | 6-фуран-3-ил-9Нпирроло[ 2,3-Ь:5,4с']дипиридин | 80% | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6) δ м.д.: 7,12 (дд, Ц=1,8, 0,8 Гц, 1Н) ; 7,32 (дд, 1=1,1, 4,9 Гц, 1Н); 7,77 (т, σ=1,8 Гц, 1Н) ; 8,26 (дд, Д=1,8, 0,8 Гц, 1Н); 8,49 (д, σ=1,2 Гц, 1Н); 8,59 (дд, Ц=4,9, 1,7 Гц, 1Н) ; 8,63 (дд, 1-1,1, 1,7 Гц, 1Н) ; 8,88 (д, 0=1,2 Гц, 1Н) ; 12,12 (шир.с, 1Н) ЬС-МЕ-ОАО-ЕЬЗО: 236(+)=(М+Н)(+); (Время удерживания=2,30 мин.) |
| О, О ф Е | н 39с | 6-(б-фторпиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин | 88% | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) 8 м.д.: 7,28-7,38 (м, 2Н); 8,62 (дд, σ=4,8, 1,8 Гц, 1Н); 8,70 (м, 2Н); 8,90 (д, 3=0,8 Гц, 1Н); 9,00 (д, σ=2,0 Гц, 1Н); 9,01 (д, 3=0,8 Гц, 1Н); 12,29 (шир.с, 1Н) ЬС-МЗ-ОАГ-ЕЬЗО: 263(-)=(М-Н)(-)ί 265(+)=(М+Н)( + ); (Время удерживания =2,75 мин.) |
Синтез 6-метилсульфанил-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 41
Стадия 1.
Смесь 740 мг 2',5'дихлор[3,4']бипиридинил-2-иламина (продукт описан на стадии 2 примера 43) и 216 мг метантиолата натрия в 12 мл ДМФА облучают в микроволновой печи пять раз по 1 ч при 100°С. Полученную суспензию каштанового цвета фильтруют, промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток обрабатывают диметилсульфоксидом, затем очищают препаративной ВЭЖХ в щелочных условиях (колонка УР 240/50 мм, фаза NυС^ЕО^υК 100-10 С18ес), используя градиент ацетонитрила в воде (вода МШ1-Ц с добавлением 0,07% трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 495 мг 5'-хлор-2'-метилсульфанил[3,4']бипиридинил-2-иламина 40 в виде твердого вещества коричневого цвета.
ЬС-М8-ОАО-ЕЬ8П: 251 (+) = (М+Н) (+) (изотопный профиль соответствует хлорпроизводному); время удерживания (мин)=2,44.
Стадия 2.
К суспензии 450 мг 5'-хлор-2'-метилсульфанил[3,4']бипиридинил-2-иламина 40, 177,9 мг третбутоксида калия и 10 мл диоксана в атмосфере аргона добавляют оранжево-коричневый раствор, предварительно перемешанный в атмосфере аргона в течение 10 мин, состоящий из 69 мг (К)-(-)-1-[(8)-2(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфина, 25,4 мг ацетата палладия(11) и 2 мл безводного диоксана. Добавляют 2 мл диоксана для смывки стеклянной посуды, содержавшей препарат 1о81рйо8/Ра(ОАс)2. Затем реакционную среду облучают в течение 2 ч при 150°С. Нерастворившуюся часть полученной суспензии отделяют фильтрованием, фильтрат обрабатывают дихлорметаном, затем промывают водой. Органический слой концентрируют при пониженном давлении, полученный сырой
- 33 018945 остаток солюбилизируют в диметилсульфоксиде и очищают препаративной ВЭЖХ в щелочных условиях (колонка УР 240/50 мм с фазой ΝυΡΤΕΟΟυΒ 100-10 С18ес), используя градиент ацетонитрила в воде (вода Μί11ί-0 с добавлением 0,07% трифторуксусной кислоты). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 287 мг 6-метилсульфанил-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 41 в виде твердого вещества бежевого цвета, имеющего следующие ха рактеристики:
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 2,60 (с, 3Н); 7,28 (дд, 1=7,8, 4,8 Гц, 1Н); 8,11 (д, 1=1,5 Гц, 1Н); 8,57 (дд, 1=4,9, 1,5 Гц, 1Н); 8,65 (дд, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н); 8,78 (д, 1=1,5 Гц, 1Н); 11,96 (уш.м, 1Н).
Пример 42. Синтез 6-(5-фторпиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь;5,4-с']дипиридина 42
соответствующего объема помещают 60 реактор
В микроволновый мг 6-метилсульфанил-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 41, 78,5 мг 5-фторпиридин-3-бороновой кислоты, 150 мг тиофен-2карбоксилата меди, 32,2 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 76,7 мг ацетата цинка. Перед добавлением 3 мл ДМФА в атмосфере аргона воздух, находящийся в реакторе, удаляют под вакуумом и заменяют на аргон. Полученную смесь облучают 3 раза по 1 ч при 150°С, затем обрабатывают этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия и фильтруют через мембрану 0,42 мкм и 0,22 мкм. Органический слой концентрируют в вакууме, полученное желтое масло очищают препаративной ВЭЖХ в кислых условиях (колонка УР 240/50 мм с фазой ΝυΡΤΕΟΟυΒ 100-10 С18ес), используя градиент ацетонитрила, к которому добавлено 0,07% трифторуксусной кислоты, в воде Μί11ί-Ο. к которой добавлено 0,07% трифторуксусной кислоты. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток повторно очищают с получением 3,5 мг (5%) 6-(5-фторпиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 42 в виде твердого вещества бежевого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д.: 7,38 (дд, 1=7,8, 4,9 Гц, 1Н); 8,41 (ддд, 1=10,3, 2,4, 1,5 Гц, 1Н); 8,60 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,64 (дд, 1=4,9, 1,7 Гц, 1Н); 8,71 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н); 9,02 (с, 1Н); 9,04 (с, 1Н); 9,28 (шир.с, 1Н); 12,36 (шир.с, 1Н).
Пример 43 (45) и 44 (46). Синтез №{4-[3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил] фенил}метансульфонамида 46
Стадия 1.
В трехгорлую колбу емкостью 150 мл помещают 0,5 г соединения 5д и 12 мл диметилформамида. Перемешивают, затем добавляют в атмосфере аргона 126 мг гидрида натрия. Спустя 2 ч добавляют 690 мг тозилхлорида в 2 мл диметилформамида. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре вливают в 100 мл 10% раствора бикарбоната натрия и 100 мл воды, экстрагируют 150 мл этилацетата, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Очищают хроматографией на силикагеле (70 г диоксида кремния, градиент смеси дихлорметан/метанол от 100/0 до 95/5). Получают 721 мг (93%) промежуточного 3метокси-6-пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 43.
- 34 018945
Стадия 2.
В сухую колбу в атмосфере аргона помещают 0,31 мл диизопропиламина в 10 мл ТГФ. Раствор охлаждают до -78°С, затем добавляют 1,0б мл н-бутиллития (2,5М раствор в гексане). Перемешивают 15 мин, затем вводят по каплям б00 мг соединения 43, предварительно растворенного в 40 мл тетрагидрофурана.
После 2 ч перемешивания при -78°С вводят по каплям 5бб мг двухатомного йода, предварительно растворенного в 5 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 10 мин. Реакционную среду вливают в 250 мл раствора хлорида аммония и экстрагируют 500 мл этилацетата. Органический слой промывают 200 мл водного раствора тиосульфата натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (90 г диоксида кремния, градиент смеси дихлорметан/метанол от 100/0 до 95/5) и получают 270 мг (35%) целевого 3 -метокси-4-йод-б-пиридин-3 -ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина 44.
Стадия 3.
В колбу вводят 250 мг соединения 44 вместе с б мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. Добавляют водный раствор гидроксида лития (194 мг Ь1ОН-Н2О, растворенного в 5 мл воды). Перемешивают в течение 2 ч. Добавляют 10 мл воды, затем реакционную среду нейтрализуют 4 мл 2М водного раствора соляной кислоты. Осадок отфильтровывают, затем его сушат. Получают 107 мг 3-метокси-4-йод-б-(пиридин3 -ил) -9Н -пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина 4 5.
Стадия 4.
В микроволновый реактор соответствующего объема помещают 100 мг (0,25 ммоль) 3-метокси-4йод-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 45, 0,75 ммоль бороната 20Ь, 28 мг тетракис (трифенилфосфин)палладия(0), 121 мг карбоната цезия, 2 мл диоксана и 0,7 мл воды. Смесь облучают 1 ч при 120°С. Добавляют 1 мл метанола, затем смесь выливают в воду (25 мл) и этилацетат (50 мл), слои разделяют и водный слой снова экстрагируют 50 мл этилацетата. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (30 г диоксида кремния, градиент смеси дихлорметан/метанол от 100/0 до 90/10) и получают б8 мг (б1%) целевого Ы-{4-[3-метокси-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида 4б.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 3,10 (с, 3Н); 3,87 (с, 3Н); 7,42 (частично экранированный дд, 1=8,0, 4,9 Гц, 1Н); 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 2Н); 7,57 (м, 3Н); 8,09 (дт, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н); 8,52 (дд, 1=4,9, 2,0 Гц, 1Н); 8,57 (с, 1Н); 8,93 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,98 (с, 1Н); 10,14 (уш.м, 1Н), 12,20 (шир.с, 1Н).
иРЬС-ЗОЭ: время удерживания (мин)=0,53; МН+ = 44б+; МН- = 444-; чистота: 98%. Способ получения сравнительных соединений (не соответствующих изобретению).
Синтез сравнительной молекулы 3-метокси-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-с:5,4-с']дипиридина 51
В сухую колбу, находящуюся в атмосфере аргона, снабженную магнитной мешалкой, помещают 1,2 мл диизопропиламина и 5 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -78°С, затем добавляют 3,24 мл н-бутиллития (2,5М раствор в гексане). После 15-минутного перемешивания добавляют 1,47 г соединения 1, предварительно растворенного в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 2 ч добавляют 2,15 г двухатомного йода, растворенного в 2,5 мл ТГФ. Перемешивают 1 ч при -78°С. Реакционную среду гидролизуют 120 мл 10% раствора хлорида аммония и 30 мл воды. Экстрагируют этилацетатом 2 раза по 50 мл, объединенные органические слои промывают водным раствором тиосульфата на
- 35 018945 трия, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 2,25 г сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью гептана и этилацетата (от 100/0 до 60/40 по объему), получая 1,58 (66%) 5-хлор-4йод-2-(3'-пиридинил)пиридина 47.
Εί.’-Μ8-ΟΛΟ-ΕΕ8Ό: 316,89 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=3,44.
Стадия 2, синтез соединения 49.
В одногорлую колбу загружают 1,0 г 5-амино-2-метоксипиридина, который растворяют в 40 мл диоксана. Добавляют 1,79 г ди-трет-бутилдикарбоната и нагревают смесь с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью гептана и этилацетата (от 90/10 до 70/30 по объему). Получают 1,58 г соединения 48 (97%).
В сухую одногорлую колбу в атмосфере аргона вводят с помощью шприца раствор 4 ммоль соединения 48 в безводном тетрагидрофуране (20 мл). Охлаждают до -78°С, затем добавляют в течение 15 мин 10 ммоль трет-бутиллития (1,5М раствор в пентане). Температуре дают подняться до -10°С и оставляют на 3 ч для перемешивания. Реакционную среду снова охлаждают до -78°С, затем добавляют раствор 6 ммоль хлорида триметилолова в 4 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь выливают в водный раствор хлорида аммония, который экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью гептана и этилацетата (от 95/5 до 70/30 по объему). Получают 1,01 г (65%) соединения 49.
^С-Μ§-^Λ^-Ε^§^: 389 (+) = (М+Н) (+) (изотопный профиль соответствует производному олова); время удерживания (мин)=4,69.
Стадия 3, синтез соединения 50.
В микроволновый реактор объемом 5 мл вводят 453 мг (1,43 ммоль) соединения 47, 554 мг (1,43 ммоль) производного олова 49, 165 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 81 мг йодида меди и 3,5 мл диоксана. Смесь облучают 1 ч при 150°С. После охлаждения смесь вливают в водный раствор бикарбоната натрия (55 мл) и этилацетата (50 мл), слои разделяют и водный слой снова экстрагируют 50 мл этилацетата. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (30 г диоксида кремния, градиент от смеси гептан/этилацетат 1/1 до чистого этилацетата) и получают 3 67 мг (62%) целевого соединения.
^С-Μ§-^Λ^-Ε^§^: 413 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=3,59.
Продукт повторно растворяют в 10 мл метанола, затем добавляют 50 мл 4М раствора соляной кислоты в диоксане. Спустя два часа растворители выпаривают, остаток растворяют в 100 мл этилацетата и этот слой промывают водным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают количественный выход соединения 50, которое может быть использовано без дополнительной очистки.
^С-Μ§-^Λ^-Ε^§^: 313 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин) =2,60.
Стадия 4, синтез соединения 51.
Продукт 50 (400 мг, 1,28 ммоль) помещают в сосуд для микроволнового синтеза объемом 20 мл вместе с 58 мг (0,064 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия, 55 мг (0,14 ммоль) 2дициклогексилфосфин-2-(А№диметиламино)бифенила и 1,8 ммоль трет-бутоксида калия. Сосуд герметично закрывают и помещают в атмосферу аргона, затем вводят 7 мл 1,4-диоксана. Нагревание осуществляют с помощью микроволнового излучения в течение 1 ч при 130°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в 50 мл раствора бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом два раза по 50 мл, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (30 г диоксида кремния, градиент смеси этилацетат/метанол от 100/0 до 90/10) и получают 261 мг (74%) целевого соединения 3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло [2,3-с:5,4-с']дипиридина 51.
^С-Μ§-^Λ^-Ε^§^: 275 (-) = (М-Н) (-); время удерживания (мин)=2,11.
Синтез сравнительной молекулы 3-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 56
- 36 018945
Стадия 1.
В сосуд для микроволнового синтеза объемом 5 мл вводят в атмосфере аргона 0,52 г 5-бром-2фторпиридина, 646 мг 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина, 173 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 1,46 г карбоната цезия, затем 3,8 мл 1,4-диоксана и 0,2 мл воды. Нагревание осуществляют с помощью микроволнового излучения в течение 1 часа при 125°С. После охлаждения реакционную смесь выливают в 50 мл 10% раствора бикарбоната натрия и 25 мл воды, экстрагируют этилацетатом два раза по 60 мл, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 552 мг сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептана и этилацетата (градиент от 100/0 до 60/40 по объему), и получают 220 мг (42%) 2-фтор-5-(3'-пиридинил)пиридина 52.
ЬС-М^-ОАО-ЕЬЖ: 175 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=1,84.
Стадия 2.
В сухую колбу, снабженную магнитной мешалкой, в атмосфере аргона вводят 0,23 мл диизопропиламина и 1 мл тетрагидрофурана. Раствор охлаждают до -78°С, затем добавляют 0,63 мл н-бутиллития (2,5М раствор в гексане). После 15-минутного перемешивания добавляют 220 мг соединения 52, предварительно растворенного в 3 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 часа добавляют 417 мг двухатомного йода, растворенного в 1 мл ТГФ. Перемешивают 1 ч при -78°С. Реакционную среду гидролизуют 50 мл 10% раствора хлорида аммония и 10 мл воды. Экстрагируют этилацетатом два раза по 50 мл, объединенные органические слои промывают водным раствором тиосульфата натрия, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью гептана и этилацетата (от 95/5 до 75/25 по объему), получая 258 мг (68%) 2-фтор-3-йод-5-(3'-пиридинил)пиридина 53.
ЬС-М^-ОАП-ЕЬЖ: 301 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=3,13.
Стадия 3.
В микроволновый реактор объемом 5 мл вводят 250 мг (0,83 ммоль) 2-фтор-3-йод-5-(3'пиридинил)пиридина 53, 278 мг (0,91 ммоль) бороната 54, 96 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 543 мг карбоната цезия, 2,5 мл диоксана и 0,3 мл воды. Смесь облучают 1 ч при 120°С. После охлаждения смесь вливают в 40 мл 10% водного раствора бикарбоната натрия и 5 мл воды, экстрагируют этилацетатом два раза по 50 мл, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получают 289 мг сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле (30 г диоксида кремния, градиент смеси этилацетат/метанол от 100/0 до 90/10), получая 202 мг (59%) соединения 55.
ЬС-М^-ОАП-ЕЬЖ: 351 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=2,68.
Стадия 4.
В микроволновый реактор объемом 5 мл вводят 175 мг соединения 55, предварительно измельченного с 2,5 г гидрохлорида пиридиния. Реактор герметично закрывают и нагревают порошковые продукты с помощью микроволнового излучения в течение 30 мин при 220°С. После охлаждения твердое вещество растворяют в этилацетате, затем этот слой промывают водным раствором бикарбоната натрия. После сушки и выпаривания растворителя остаток очищают препаративной ВЭЖХ (фаза СЫга1се1 ΘΌ-1 20 мкм) с получением 8 мг (6,5%) целевого соединения 3-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина 56.
ЬС-М^-ОАП-ЕЬЖ: 247 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=2,14.
Пример 45. 1 -Хлор-Ы-{4-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил] фенил} метансульфонамид 59.
Стадия 1. 4-{3 -Фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил] -6-(пиридин-3 -ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с'] дипиридин-4 -ил}анилин
- 37 018945
В реактор помещают 330 мг 3-фтор-4-йод-6-пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9Н-пирроло[2,3Ь:5,4-с']дипиридина 18, 398 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина, 70 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 296 мг карбоната цезия в 8,5 мл 1,4-диоксана и 1,5 мл воды, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению при 125°С в течение 1 ч. К реакционной среде добавляют 200 мл воды, затем реакционную среду экстрагируют этилацетатом 2 раза по 250 мл. Объединенные органические слои концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 97:3 и получают 793 мг 4-{3-фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(пиридин-3-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил}анилина 57.
иРЬС-М^-ОЛП-ЕЬЖ (Ь8): время удерживания (мин) =1,25; (М+Н) (+): 510 (+).
Стадия 2. 1 -Хлор-Ы-(4-{3 -фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил] -6-(пиридин-3 -ил] -9Н-пирроло [2,3 Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}фенил)метансульфонамид 58
В реактор помещают мг 4-{3 -фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил] -6-(пиридин-3 -ил] -9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}анилина 57 в 6 мл тетрагидрофурана и 3 мл дихлорметана, 83 мкл триэтиламина и затем 35 мг хлорметансульфонилхлорида, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению при 100°С в течение 20 мин. Снова добавляют 35 мг хлорметансульфонилхлорида и 83 мкл триэтиламина и реакционную смесь опять подвергают микроволновому облучению 30 мин при 110°С. К реакционной среде добавляют 300 мл воды, затем среду экстрагируют этилацетатом 2 раза по 300 мл. Объединенные органические слои концентрируют досуха при пониженном давлении.
Реакционную среду разбавляют 5 мл ДМСО и очищают препаративной ВЭЖХ, обращенная фаза, кислая среда, элюируя градиентом смеси вода с добавлением 0,07% трифторуксусной кислоты:ацетонитрил с добавлением 0,07% трифторуксусной кислоты, и получают 34 мг 1-хлор-Ы-(4-{3-фтор9-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(пиридин-3-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}фенил)метансульфонамида 58 в форме соли трифторуксусной кислоты и в виде лиофилизата белого цвета.
иРЬС-М8-ОЛП-ЕЬ8П (Ь8): время удерживания (мин)=1,29; (М+Н) (+): 622 (+)/... (присутствие атома хлора).
Стадия 3. 1 -Хлор-Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил} метансульфонамид 59
В колбу помещают 34 мг 1-хлор-Ы-(4-{3-фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(пиридин-3-ил]-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}фенил)метансульфонамида 58 в 1 мл тетрагидрофурана, затем 6,88
- 38 018945 мг моногидрата гидроксида лития, растворенного в 0,11 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляют 5 мл ДМСО и очищают препаративной ВЭЖХ, обращенная фаза, кислая среда, элюируя градиентом смеси вода с добавлением 0,07% трифторуксусной кислоты:ацетонитрил с добавлением 0,07% трифторуксусной кислоты, и получают 13 мг 1-хлор-№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида 59 в форме соли трифторуксусной кислоты и в виде лиофилизата белого цвета.
иРЬС-М8-ОЛП-ЕЬ8П: время удерживания (мин)=0,66; [М+Н]+: т/ζ 468.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 5,20 (с, 2Н); 7,52 (дд, 1=7,8, 4,9 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,76 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 7,82 (с, 1Н); 8,23 (д, 1=7,8 Гц, 1Н); 8,59 (д, 1=4,4 Гц, 1Н); 8,74 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 9,04-9,09 (м, 2Н); 10,76 (с, 1Н); 12,60 (с, 1Н).
Пример 46. №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}циклопропансульфонамид 61.
Стадия 1. Ν-(4-{3 -фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил] -6-(пиридин-3 -ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил}фенил)циклопропансульфонамид 60
\ $0 50/ΓοΙ
В реактор помещают 196 мг 4-{3-фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(пиридин-3-ил]-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}анилина 57 в 10 мл тетрагидрофурана и 5 мл дихлорметана, 0,138 мл триэтиламина и затем 55 мг циклопропансульфонилхлорида, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению при 100°С в течение 20 мин. Реакционную среду обрабатывают 300 мл воды, затем экстрагируют этилацетатом 3 раза по 300 мл. Объединенные органические слои концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 148 мг №(4-{3-фтор-9-[(4метилфенил)сульфонил]-6-(пиридин-3-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}циклопропансульфонамида 60, используемого без очистки на следующей стадии.
Стадия 2. №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}циклопропансульфонамид 61
В колбу помещают 148 мг №(4-{3-фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(пиридин-3-ил]-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}фенил)циклопропансульфонамида 60 в 4,7 мл тетрагидрофурана, затем 30 мг моногидрата гидроксида лития, растворенного в 0,47 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре, затем снова добавляют 30 мг моногидрата гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивают 42 ч при комнатной температуре, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляют 5 мл ДМСО и очищают препаративной ВЭЖХ, обращенная фаза, щелочная среда, элюируя градиентом смеси вода + 10 мМ формиат аммония + гидроксид аммония (рН в интервале между 9 и 10):ацетонитрил, и получают 37 мг №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}циклопропансульфонамида 61 в виде белого порошка.
иРЬС-М8-ОЛП-ЕЬ8П: время удерживания (мин)=0,64; [М+Н]+: ιη/ζ=460; [М-Н]-: ιη/ζ=458.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 1,01-1,07 (м, 4Н); 2,74-2,82 (м, 1Н); 7,44 (дд, 1=7,8, 4,6 Гц, 1Н); 7,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,73 (д, 1=8,1 Гц, 2Н); 7,78 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 8,18 (дт, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н); 8,54 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н); 8,73 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,94 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 9,06 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 10,14 (шир.с, 1Н); 12,55 (шир.с, 1Н).
Пример 47. №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метокси
- 39 018945 фенил}метансульфонамид 64.
Стадия 1. 4-{3 -Фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил} -2-метоксианилин 62
В реактор помещают 250 мг 3-фтор-4-йод-6-пиридин-3-ил-9-(толуол-4-сульфонил)-9Н-пирроло[2,3Ь:5,4-с']дипиридина 18, 343 мг пинаконового эфира 4-амино-3-метоксифенилбороновой кислоты, 53 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 224 мг карбоната цезия в 4 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению при 125°С в течение 1 ч. После выдерживания в течение 18 ч при комнатной температуре к реакционной среде добавляют 300 мл воды, затем реакционную среду экстрагируют этилацетатом 2 раза по 300 мл. Объединенные органические слои концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 98:2, и получают 113 мг 4-{3фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(пиридин-3-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}-2метоксианилина 62.
ЫЧ.С-\18-1)Л1)-Е1.81) (Ь8): время удерживания (мин)=1,28; (М+Н) (+): 540 (+).
Стадия 2. №(4-{3-фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил} -2-метоксифенил)метансульфонамид 63
113
В реактор помещают мг 4-{3 -фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил] -6-(пиридин-3 -ил] -9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}-2-метоксианилина 62 в 10 мл тетрагидрофурана и 5 мл дихлорметана, 0,456 мл триэтиламина и затем 55 мг метансульфонилхлорида, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению в течение 20 мин при 100°С. К реакционной среде добавляют 300 мл воды, затем реакционную среду экстрагируют этилацетатом 2 раза по 300 мл. Объединенные органические слои концентрируют досуха при пониженном давлении и получают 210 мг №(4-{3-фтор-9[(4-метилфенил)сульфонил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил} -2-метоксифенил)метансульфонамида 63.
υΡΕ^Μ8-ΌΆΌ-ΕΕ8Ό (Ь8): время удерживания (мин)=1,27; (М+Н) (+): 618 (+); (М-Н) (-): 616 (-).
Стадия 3. №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метоксифенил}метансульфонамид 64
В колбу помещают 129 мг №(4-{3-фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}-2-метоксифенил)метансульфонамида 63 в 4 мл тетрагидрофурана, затем 26 мг моногидрата гидроксида лития, растворенного в 0,67 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре, затем добавляют 300 мл воды, затем реакционную среду экстрагируют этилацетатом 2 раза по 300 мл. Объединенные органические слои концентрируют досуха при
- 40 018945 пониженном давлении и остаток разбавляют 5 мл ДМСО и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, щелочная среда, элюируя градиентом смеси вода + 10 мМ формиат аммония + гидроксид аммония (рН в интервале между 9 и 10):ацетонитрил, и получают 61 мг №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метоксифенил}метансульфонамида 64 в виде лиофилизата жел того цвета.
υΡΕΟ-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: время удерживания (мин)=0,59; [М+Н]+: ιη/ζ=464; [Μ-Η]-: ш/х=462.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,11 (с, 3Н); 3,85 (с, 3Н); 7,32 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,42-7,47 (м, 2Н); 7,62 (д, 1=8,1 Гц, 1Н); 7,76 (д, 1=0,7 Гц, 1Н); 8,12 (дт, 1=8,1, 1,7 Гц, 1Н); 8,54 (дд, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н); 8,74 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 9,00 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 9,07 (д, 1=0,7 Гц, 1Н); 9,36 (шир.с, 1Н); 12,58 (шир.с, 1Н).
Пример 48. №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-Ыметилметансульфонамид 66.
Стадия 1. №метил-Ы-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамид
В реактор помещают 600 мг пинаконового эфира 4-метансульфониламинофенилбороновой кислоты, 1,32 г карбоната цезия в 40 мл диметилформамида, затем 0,25 мл йодметана, плотно закрывают реактор и подвергают микроволновому облучению в течение 20 мин при 90°С. Реакционную смесь выливают в 2 л воды и 500 мл этилацетата. После декантации органический слой концентрируют в вакууме и получают 513 мг №метил-Ы-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамида 65 в виде масла бежевого цвета.
υΡΕΟ-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ (Ь8): время удерживания (мин)=1,24; (М+Н) (+): 312 (+).
Стадия 2. №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-Ыметилметансульфонамид 66
В реактор помещают 500 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19, 518 мг №метил-Ы-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамида, растворенного в 10 мл 1,4-диоксана, 407 мг карбоната цезия, 101 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в 7 мл 1,4-диоксана и 2 мл воды, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению при 125°С в течение 1 ч. После выдерживания в течение 18 ч при комнатной температуре к реакционной среде добавляют 1 л воды и 1 л этилацетата, затем всю смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Образовавшийся осадок центрирфугируют в вакууме, затем промывают 50 мл воды и 50 мл этилацетата и снова высушивают в вакууме с получением 334 мг №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-Ы-метилметансульфонамида 66.
υΡΕΟ-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: время удерживания (мин)=0,64; [М+Н]+: ιη/ζ=448; [Μ-Η]-: ιη/ζ=446.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,10 (с, 3Н); 3,41 (с, 3Н); 7,44 (дд, 1=7,1, 4,9 Гц, 1Н); 7,64 (с, 1Н); 7,74-7,83 (м, 4Н); 8,10 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=3,4 Гц, 1Н); 8,76 (с, 1Н); 9,02 (с, 1Н); 9,07 (с, 1Н); 12,57 (шир.с, 1Н).
Пример 49. №[3-(диметиламино)пропил]-Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с'] дипиридин-4 -ил] фенил}метансульфонамид 6 8.
Стадия 1. №[3-(диметиламино)пропил]-Ы-[4-(4,4,5,5-те1раметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил] метансульфонамид 67
В микроволновый реактор соответствующего объема
300 мг вводят пинаконового эфира 4метансульфониламинофенилбороновой кислоты, 1,15 г карбоната цезия в 18 мл диметилформамида, за- 41 018945 тем 160 мг гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида. Реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению 20 мин при 90°С, затем 1 ч при 60°С. Реакционную смесь выливают в 500 мл воды и экстрагируют 300 мл этилацетата. Органический слой концентрируют в вакууме с получением 481 мг М-[3-(диметиламино)пропил]-Ы-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамида 67 в виде бесцветного масла.
иРЬС-М§-ОЛП-ЕЬ§П (Ь8): время удерживания (мин)=0,69; (М+Н) (+): 383 (+). Стадия 2.
н
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 100 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19, 294 мг М-[3-(диметиламино)пропил]-Ы-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамида 67, полученного на стадии 1, 125 мг карбоната цезия, 30 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 3,6 мл 1,4-диоксана и 0,6 мл воды. Реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению при 125°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом 3 раза по 200 мл. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме с получением твердого вещества коричневого цвета. Этот продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол:концентрированный гидроксид аммония от 100:0:0 до 95:4,5:0,5, с получением 16 мг Ы-[3-(диметиламино)пропил]-Ы{4-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил] фенил}метансульфонамида 68 в виде твердого вещества желтого цвета.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 1,55-1,67 (м, 2Н); 2,04 (с, 6Н); 2,27 (т, 1=6,9 Гц, 2Н); 3,12 (с, 3Н); 3,82 (т, 1=6,9 Гц, 2Н); 7,42 (ддд, 1=0,8, 4,9, 8,1 Гц, 1Н); 7,62 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 7,76 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 7,82 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 8,07 (ддд, 1=1,7, 2,2, 8,1 Гц, 1Н); 8,54 (дд, 1=1,7, 4,9 Гц, 1Н); 8,77 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 9,01 (дд, 1=0,8, 2,2 Гц, 1Н); 9,07 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 12,36-12,83 (уш.м, 1Н).
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=2,27; [М+Н]+: т/ζ 519; [М+2Н]2+: т/ζ 260 (молекулярный пик); [М-Н]-: т/ζ 517.
Пример 50. 4-[3-Фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-Ы-(проп-2-ен-1ил)анилин 70.
Стадия 1. Ы-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]проп-2-ен-1-сульфонамид 69
К 438 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина в 10 мл пиридина при 25°С добавляют 309 мг проп-2-ен-1-сульфонилхлорида. Реакционную среду перемешивают 1 ч при 25°С, затем концентрируют. Остаток обрабатывают этилацетатом, органический слой промывают 2 раза водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении с получением 625 мг М-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]проп-2-ен-1-сульфонамида 69 в виде твердого вещества бежевого цвета.
Стадия 2.
В микроволновый реактор соответствующего объема помещают 100 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 и 207 мг М-метил-Ы-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]метансульфонамида 69 в 1,0 мл 1,4-диоксана, затем добавляют 0,34 мл 1,5М водного раствора карбоната цезия и 30 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и подвергают микро
- 42 018945 волновому облучению 1 ч при 150°С. Суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 0 до 10% смеси дихлорметан:изопропанол, с получением 15 мг 4-[3-фтор-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил]-Ы-(проп-2-ен-1-ил)анилина 70 в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 3,81-3,87 (м, 2Н); 5,22 (квд, 1=1,7 и 10,3 Гц, 1Н); 5,33 (квд, 1=1,7 и 17,5 Гц, 1Н); 5,90-б,07 (м, 1Н); б,48 (т, 1=б,1 Гц, 1Н); б,87 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,44-7,55 (м, 3Н); 8,02 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 8,20 (дт, 1=2,2 и 8,1 Гц, 1Н); 8,5б (дд, 1=1,7 и 4,8 Гц, 1Н); 8,б3 (д, 1=2, 9 Гц, 1Н); 9,00 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 9,03 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 12,23-12,58 (уш.м, 1Н).
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=3,44; [М+Н]+: т/ζ 39б; т/ζ 359 (молекулярный пик); [МНЦт/ζ 394.
Примеры 51-74 (71а-71х).
Общая методика
| ——N Г | РсЦРРПД I С^СОЭ | г/А | Аг | Р | |
| \ г | диоксан/вода | II | |||
| /=< | - мЖ | -А | |||
| Ж | ч X—N | о-я Дг—Н | II А- | Ν | |
| Н | о-я | н | |||
| Н 19 | 71а-71х |
В реактор помещают 0,2 ммоль 3-фтор-4-йод-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19, 0,4 ммоль боронового производного (кислота или сложный эфир) в 2 мл 1,4-диоксана, 0,4 ммоль карбоната цезия в 0,5 мл воды, затем в атмосфере аргона 0,02 ммоль тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в 0,5 мл диметилформамида, реактор герметично закрывают и перемешивают при 110°С в течение 18 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют с помощью б мл 1,4-диоксана, 2 мл метанола и 0,1 мл трифторуксусной кислоты, затем обрабатывают в течение 4 ч при комнатной температуре с помощью 150 мг смолы пропантиолового типа, привитой к диоксиду кремния. Реакционную смесь фильтруют, затем промывают 2 раза смесью 1,4-диоксан:метанол 4:1. После выпаривания при пониженном давлении остаток растворяют в 2 мл диметилформамида и 0,1 мл трифторуксусной кислоты, фильтруют и очищают препаративной ВЭЖХ, элюируя градиентом смеси вода + 0,1% трифторуксусной кислоты/ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты от 90/10 до 5/95.
Продукты 71а-71х охарактеризованы более подробно в табл. б.
Таблица б
| Реактив: кислота или сложный эфир | Полученная структура | Название нейтрального соединения | Анализ | |||
| (о | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) δ м.д.: | |||||
| но- | 2,71 (т, 3-7,3 Гц, 2Н) ; 2,97-3,13 (м, | |||||
| р | 8 | 2Н) ; 7,59 (д, σ=8,1 Гц, 2Н) ; 7,63- | ||||
| А. | 3-{4-[З-фтор-6-(пиридин-3- | |||||
| I | V, // | 7,71 (м, ЗН); 7,74 {с, 1Н) ; 8,28 {д. | ||||
| Р | ил)-9Н-пирроло(2,3-Ь;5,4- | |||||
| „ Л | Ά, | 3-8,3 Гц, 1Н); 8,59-8,68 (ы, 3=5,9 | ||||
| ί | /-—\ | о']дипиридин-4- | ||||
| II „I | N | ¥ | Гц, 1Н); 8,75 (д, Д=2,4 Гц, 1Н) ; 9,07 | |||
| || | 1 Ν | ил]фенил]пропановая | ||||
| А-./ | (шир.с, 1Н) ; 9,08 (с, 1Н) ; 12,.63 {сг | |||||
| кислота | ||||||
| 1Н) | ||||||
| ЬС-ТОЕ-МЗ: Время удерживания | ||||||
| 71а | (мин) =2,50; [М+Н]+; γπ/ζ=413 | |||||
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) δ м.д.: | ||||||
| с | —О | 4,02 (с, ЗН); 7,20 (д, 3=8,6 Гц, 1Н) ; | ||||
| Р | V | >=Ν | 7,65 (дд, А5,4 и 8,3 Гц, 1Н) ; 7,89 | |||
| т | он | З-фтор-4-(6- | ||||
| 1 | Ρ | (с, 1Н); 8,17 (дд, σ=2,7 и 8,6 Гц, | ||||
| А, | метоксипиридин-3-ил)-6- | |||||
| N | 1Н); 8,38 {д, σ=8,3 Гц, 1Н) ; 8,60 (с, | |||||
| и | γγν | (пиридин-3-ил)-9Н- | 1Н); 8,64 (д, И=5,4 Гц, 1Н); 8,77 (д. | |||
| к | пирроло[2,3-Ь:5,4- | |||||
| Η | σ=2,4 Гц, 1Н); 9,07-9,10 (м, 1Н); | |||||
| с']дипиридин | ||||||
| ΉΕ | 9,11 (с, 1Н>; 12,67 (с, 1Н) | |||||
| ЬС-ТОЕ-МЗ: Время удерживания | ||||||
| (мин}=2,43; [М+Н]+: ιώ/ς=372 |
- 43 018945
Ν-(3-(3-фтор-б-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5 ,4с']дипиридин-4ил]фенил}метансульфонамид
ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин
З-фтор-4-(4-метилтиофен-2ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Нлирроло[2 ,3-Ь:5,4с']дипиридин
6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин (2- (З-фтор-6-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4ил]фенил}метанол
3-[3-фтор-б-(пиридин-3ил) -9Н-пирроло[2г3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил]-Ν,Ыдиметиланилин
| 1Н ЯМР | (400 | МГц, ДМСО-16) δ | м.д. : |
| 2,43 (с, | ЗН) ; | 7,61 (д, 1=1,5 Гц, | 1Н) ; |
| 7,64 (с | , 1Н> ; | 7,68 (дд, 1=5,0 | и 8,2 |
| Гц, 1Н>; | 8,23 | (с, 1Н); 8,42 (д, | 1=8,1 |
| Гц, 1Н); | 8, 66 | (д, 1-5,4 Гц, 1Н); | 8,75 |
| (Д, 1-2, | 7 Гц, | 1Н); 9,10 (с, 1Н); | 9,13 |
| (шир.с, | 1Н); 12,69 (с, 1Н) | ||
| БС-Т0Е-М5: Вре | мя удерживания | ||
| (мин)=2, | 67; [М+Н]*: т/г=361 (ЕЗ+) |
ДМСО-аб)
| 7,58 | (т, | 1=2,8 | Гц, 1Н); | 7, 64 |
| 1=5,0 | и | 8,2 Гц, | 1Н) ; 7,82 | {с, |
| 7, 88 | (д, | 1=8,1 Гц | , 1Н); 7,94 | (с, |
| 8,31 | (д. | 1=8,3 | Гц, 1Н); | 8, 61 |
| 1=1,7 | и | 4,9 Гц, | 1Н); 8,75 | (д. |
| Гц, | 1Н) | ; 8,96 | (д, 1=2,0 | Гц, |
| 9, 09 | (с, | 1Н); 11, | 44 (шир.с, | 1Н) ; |
| МГц, ДМСО-16) | δ | м.д. : |
| 1Н); 4,31-4,39 | 1 (м, | 1Н) ; |
| 7,48 (д, 1=7,1 | . Гц, | 1Н) ; |
| ,2 и 7,5 Гц, | 1Н) ; | 7, 65 |
| 8,2 Гц, 1Н); | 7,71 | (тд, |
| ’ц, 1Н); 7,82 | (д, | 1=7,3 |
| (д, 1=8,3 Гц, | 1Н) ; | 8, 63 |
| 1Н); 8,77 (д, | 1=2, | 2 Гц, |
| , 1Н); 9,08 | (с. | 1Н) ; |
| 4Р | (400 МГц, ДМСО-06) | δ м.д.: | |||
| (с, | 6Н); 6, | . 96 и | 7,10 | (м, | ЗН) ; |
| (Т, | 1=7,8 | Гц, 1Н>; 7 | , 70 | (дд, | |
| и | 8,2 Гц, | 1Н) | 7, 88 | (с, | 1Н) ; |
| (д. | 1=7, 6 | Гц, | 1Н) ; | 8,66 | (д. |
| ГЦ | , 1Н) ; | 8, 74 | (Д, 1 | -2,4 | Гц, |
| 9,02 (шир.с, | 1Н); | 9,09 | (с. | 1Н); | |
| (с, | 1Н) |
ьс-ТО-М5: Время удерживания (мин)=2,32; [Μ+Η]+: τη/ζ=384
- 44 018945
| .4 | '0 | '-νΧ Ч/ γγΡ Η 711 | З-фтор-4-(1-метил-1Ниндол-5-ил)-6-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2, 3-Ь 5,4с']дипиридин | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 3,94 (с, ЗН); 6,65 (д, σ=2,9 Гц, 1Н); 7,45-7,61 (м, ЗН); 7,77 (д, Л=8,3 Гц, 1Н); 7,89 (с, 1Н); 8,01 (с, 1Н); 8,22 (д, Л-8,3 Гн, 1Н); 8,56 (д, Л=4,6 Гц, 1Н); 8,73 (д, Л=2,7 Гц, 1Н); 8,91 (с, 1Н); 9,07 (с, 1Н>; 12,57 (с, 1Н) ЬС-ТОЕ-МЗ: Время удерживания (мин)=2,67; γλ/ζ=394 (Е5+) |
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 6 м.д. : | ||||
| 1 | 4,07 (с, ЗН) ; 7,69-7,81 (м, Л=6,2 и | |||
| А | ψχ | .Ν кА | З-фтор-4-(1-метил-1Н- | 7,0 Гц, 1Н); 8,12 (с, 1Н) ; 8,46 (с, 1Н); 8,48 (с, 1Н); 8,60 (д, Л=8,1 Гц, |
| XX | пираэол-4-ил)-6-(пиридин- | |||
| С N | II | /'У | 1Н); 8,69 (д, Л-2,7 Гц, 1Н); 8,71 | |
| Νχ^Α· | АгА | 3-ил)-9Н-пирроло[2,3- | ||
| (тир. с, 1Н) ; 9,09 (с, 1Н); 9,27 | ||||
| | | Ь:5 е4 -с']дипиридин | |||
| (шир.с, 1Н); 12,60 (с, 1Н) | ||||
| 71] | ЬС-ТОЕ-МЗ: Время удерживания (мин}=2,30; [М+Н]+: πι/ζ-345 (Е5 + ) | |||
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: | ||||
| г Г о | 1,95 (с, ЗН); 4,44 (д, Л-6,1 Гц, 2Н) ; 7,60 (д, Л-8,3 Гц, 2Н) ; 7, 67-7,70 (м, | |||
| )=\ | N-{4-[З-фтор-6-(пиридин-3- | 1Н) ; 7,72 (д, Л-7,8 Гц, 2Н) ; 7,76 (с. | ||
| ζν V | А 7 | ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4- | 1Н); 8,32 (д, 0=8,8 Гц, 1Н) ; 8,52 (т. | |
| ,ЛХ й ' | (ί Ί | \=х | с']дипиридин-4- | Л=5,9 Гц, 1Н); 8,66 (шир.с, 1Н); 8,76 |
| ΝχΧ | АгА | ил]бензил)ацетамид | (д, Л=2,4 Гц, ΙΗ); 9,03-9,13 (м, 2Н1; | |
| Ν4Χ н | 12,66 (с, 1Н) | |||
| 71 к | ЬС-ТОР-МЗ: Время удерживания {мин)=2,32; [М+Н]+: т/г=412 (ΕΞ + ) | |||
| н /---N | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: | |||
| О | 2,90 (с, ЗН); 4,34 (д, Л-6,3 Гц, 2Н); | |||
| ρΆ» | ЛА 0 Αυ V? г | Ν- (3-[З-фтор-6-(пиридин-3- | 7,50-7,80 (м, 7Н); 8,28 (д, Л=9,0 Гц, | |
| .ΧΛν | р .—. п Νχ-Αχ | ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь 5,4с']дипиридин-4- | 1Н>; 8,59-8,65 (м, Л=5,6 Гц, 1Н); 8,77 (д, Л=2,2 Гц, 1Н) ; 9,02 (шир. с, | |
| II Г >-Ν ΆΧ 711 | ил]бензил}метансульфонамид | 1Н) ; 9,09 (с, 1Н); 12,66 (с, 1Н) ЬС-ТОР-МЗ: Время удерживания (мин)=2,40; [М+Н] + : ηι/ζ-448 (ЕЗ+) | ||
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д.: 3,72 (с, ЗН); 7,27 (т, Э=7,3 Гц, 1Н> ; 7,39 (д, σ=8,1 Гц, 1Н); 7,49 (с, 1Н); | ||||
| <л | З-фтор-4-(2-метоксифенил)- | 7,56 (дд, .1=1,3 и 7,9 Гц, 1Н) ; 7,58- | ||
| ОН | сн | |||
| XX | 6-(пиридин-3-ил)-9Н- | 7,64 (м, 1Н) ; 7,70 (т, Л-7,6 Гц, 1Н); | ||
| *<Х | ||||
| -V | Ιι | гур | 8,24 (д, Л-8,8 Гц, 1Н); 8,61 (д, | |
| пирроло[2,3-Ь:5,4 - | ||||
| /О | Л-4,9 Гц, 1Н); 8,72 (д, Л=2,4 Гц, | |||
| χ-Α-ν | с']дипиридин | |||
| н | 1Н); 8,95 (с, 1Н) ; 9,07 (с, 1Н) ; | |||
| 12,57 (с, 1Н) ЬС-ТОГ-МЗ: Время удерживания (мин)=2,50; [М+Н]*: πι/ζ=371 (Е8 + ) | ||||
| β Р | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.: 1,03 (т, Л=7,0 Гц, ЗН) ; 4,23-4,42 (м, 2Н); 7,32 (дд, Л-4,9 и 7,3 Гц, 1Н) ; | |||
| /к | РЧ^ОП | /=Ч /— | 4- (2-этоксипиридин-З-ил-З- | 7,59 (с, 1Н); 7,65 (т, Л-7,3 Гц, 1Н); |
| Η 1 | 0 //° | |||
| XX | фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н- | 8,09 (дд, Л=2,1 и 7,2 Гц, 1Н); 8,32 | ||
| А | ||||
| т | пирроло[2,3-Ь:5,4- | (д, Л^8,1 Гц, 1Н); 8,51 (дд, Л=2,0 и | ||
| χ-^ ν | Ар | |||
| X | с']дипиридин | 4,9 Гц, 1Н) ; 8,63 (д, Л=5,1 Гц, 1Н); | ||
| Г | Ά/ | |||
| 1 | 71п | 8,77 (д, Л-2,4 Гц, 1Н) ; 8, 99-9, 05 (м, 1Н>; 9,10 (с, 1Н); 12,64 (с, 1Н) ЬС-ТОЕ-МЗ: Время удерживания (мин)=2,48; [М+Н]*: ω/ζ=386 (ЕЗ+) | ||
- 45 018945
| но | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 2,53-2,57 (м, 2Н>; 2,59-2,65 (м, | ||||||
| х° | А6,6 Гц, 2Н); 7,42 (д, 7=8,1 Гц, | ||||||
| -ήΛ | X | 4-((3-[З-фтор-6-(пиридин- | 1Н); 7,61-7,68 (м, 2Н) ; 7,77 (д. | ||||
| / | О | 0 | 3-ил)-9Н-пирроло[2,3- | Ц=8,3 Гц, 1Н) ; 7,93 (с, 1Н) ; 8,12 (с, | |||
| ΗΝΆ | Ь:5,4-с')дипиридин-4- | 1Н) ; 8,34 (д, ц=8,1 Гц, 1Н} ; 8,62 | |||||
| Λ | Ν 1 | чЛ | у | ил]фенил)амино)-4- | (шир.с, 1Н) ; 8,77 (д, σ-2,7 Гц, 1Н) ; | ||
| ,Λ7 | II | оксобутановая кислота | 9,04 (шир.с, 1Н} ; 9,10 (с, 1Н) ; 10,30 | ||||
| 71о | (с, 1Н); 12,67 (с, 1Н) ЬС-ТОЕ-МЗ: Время удерживания (мин)=2,37; [М+Н]+: γπ/ζ=456 (ЕЗ + ) | ||||||
| н | '? | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) й м.д.: | |||||
| ? | 2,97 (с, ЗН); 4,37 (д, А6, 1 Гц, 2Н) ; | ||||||
| Α | X | Ы-{4-[З-фтор-6-(пиридин-3- | 7,63-7, 72 (м, ЗН); 7,76 {д, 7=8,1 Гц, | ||||
| τ | V | ) | Р | ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4- | 4Н); 3,30 (д, σ-8,1 Гц, 1Н); 8,65 | ||
| ίί Ν | Ά. | // N | с']дипиридин-4- | (шир.с, 1Н) ; 8,76 {д, 7=2,4 Гц, 1Н> ; | |||
| ΊΓ X | А | ил]бензил}метансульфонамид | 9,09 (с, 2Н) ; 12,67 (с, 1Н) | ||||
| т | ЬС-ТОЕ-МЗ: Время удерживания | ||||||
| 71р | (мин)=2,39; [М+Н]+: ш/г=448 (ЕЗ + ) | ||||||
| ί | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 3,74 (с, ЗН); 6,86 (д, 7=2,0 Гц, 1Н); | ||||||
| ₽3χ | . | 1ч | З-фтор-4-(1-метил-1Н- | 7,61 (шир.с, 1Н) ,* 7,68 (с, 1Н) ; 7,84 | |||
| I | Ан | у | Ν' | ||||
| 1 | Р | пиразол-5-ил)-6-{пиридин- | (д, 7=2,0 Гц, 1Н); 8,31 (д, 7=7,6 Гц, | ||||
| * ж | ί | А, | Л | ||||
| 3-ил)-9Н-пирроло[2,3- | 1Н); 8,59-8,66 (м, 1Н) ; 8,85 (д, | ||||||
| Гт | А | N | |||||
| Ь:5,4-с']дипиридин | 0-2,2 Гц, 1Н); 9,07 (шир.с, 1Н); 9,13 | ||||||
| 71, | и | (с, 1Н) ; 12,76 (с, 1Н) ЬС-ТОГ-МЗ: Время удерживания (мин)=2,25; [М+Н]4: γπ/ζ=345 (£3+) | |||||
| / | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ м.д.: 1,17 (д, σ=6,8 Гц, 6Н); 2,69 {квин. | ||||||
| —< | \ й | 7=6,9 Гц, 1Н); 7,63 (дд, 7=5,0 и 8,2 | |||||
| г | с | А | {4-[З-фтор-6-(пиридин-3- | Гц, 1Н) ; 7,73 (д, Л=8,3 Гц, 2Н); 7,91 | |||
| Ύ | Ан | V | ) | ||||
| ил)-ЭН-пирроло[2,3-Ь 5,4- | (с, 1Н); 7,94 (д, σ=8,6 Гц, 2Н); 8,36 | ||||||
| Г | |||||||
| χζχ | ίι | Α, | с']дипиридин-4-ил]фенил}- | (д, 7=8,1 Гц, 1Н); 8,63 (дд, 7=1,6 и | |||
| Νχ | А | /) | 5,0 Гц, 1Н) ; 8,73 (д, 7-2,7 Гц, 1Н> ; | ||||
| Ιι Т | -Ν | 2-метилпропанамид | |||||
| '•Ν | 9,04 (с, 1Н) ; 9,09 (д, 7=1,0 Гц, 1Н); | ||||||
| 71 г | 10,17 (с, 1Н) ; 12,63 (с, 1Н) ЬС-Т0Е-М5: Время удерживания (мин)=2,54; [М+Н]4: ш/с=426 (ЕЗ+) | ||||||
| _ 9 | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) δ м.д. : 7,58-7,67 (м, 1Н); 7,71 (с, 1Н) ; | ||||||
| N | 7,74-7,84 (и, 1Н>; 8,20-8,38 <ы, 2Н); | ||||||
| τ Г | V | А | Е | З-фтор-4,6-ди(пиридин-3- | 8,55-8,74 (м, 2Н) ; 8,82 (д, Ц=2,7 Гц, | ||
| ί Ί | II | у= | ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5, 4- | 1Н); 8,99 (д, Ц=7,6 Гц, 1Н): 9,02- | |||
| .Α> | Ά | А | // N | с']дипиридин | 9,06 (м, 1Н) ; 9,12 (с, 1Н) ; 12,73 (с. | ||
| ’н | 1Н) | ||||||
| 71& | ЬС-ТОГ-МЗ: Время удерживания (мин)-2,04; [М+Н]4: т/з=342 (Е5+) | ||||||
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) δ м.д.: 2,93 (с, 2Н); 6,72-6,81 (м, 1Н); | |||||||
| ο | 6,85-6,91 (м, 1Н); 6,98-7,07 (м, 1Н); | ||||||
| χχ | ΡΆ | / \ ζ и /)—ν АА нс | 'о | Ы-{2-[З-фтор-6-(пиридин-3- | 7,18 (дд, 7=1,7 и 7,8 Гц, 1Н) ; 7,42 | ||
| •'Τ | ί | Ч. | УХ | ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4- | (с, 1Н); 7,57 (д, 7=7,6 Гц, 1Н); 8,26 | ||
| \βχΝΗ | •Αν, | А | V? | с']дипиридин-4 - | (д, Ц=8,3 Гц, 1Н) 8, 56-8, 66 (м, 2Н) ; | ||
| Α | ил]фенил}метансульфонамид | 8,73 (д, 7=2,4 Гц, 1Н); 8,93-9,01 (м, | |||||
| 0 | 711 | 1Н); 9,06 (с, 1Н); 12,53 (с, 1Н); ЬС-ТОГ-МЗ: Время удерживания (мин)=2,30; [М+Н]4: γπ/ζ-434 (ЕЗ + ) | |||||
| Η | χ | Т | д 11 > | З-фтор-4-(1Н-пиразол-4- | |||
| .ν4 Ο | Ε Η | А | υΛ | -Л | Р /? | ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4- | ЬС-ТОГ-МЗ: Время удерживания (мин)=2,12; [М+Н] + : τη/ζ=331 (Е5 + ) |
| • | И ΝχΧ | Ал | -Ν | с']дипиридин | |||
| 71и |
- 46 018945
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м | .д. : | ||||
| 3, 25-3, 39 (м, ЗН) ; 7,62 (дд, Ί=5 | 4 и | ||||
| 8,3 Гц, 1Н) ; 7,78 (с, 1Н) ; 8,01 | (т, | ||||
| л ! | З-фтор-4-[3- | 3=7,8 Гц, 1Н) ; 8,17 (дд, 3=1,3 и | 7, 9 | ||
| А | η^-сн | о г | (метилсульфонил)фенил]-6- | Гц, 1Н) ; 8,25 (дт, 3=1,6 и 7, 9 | Гц, |
| (пиридин-3-ил)-9Н- | 1Н); 8,40 (д, 3=7,8 Гц, 1Н); 8,43 | (с, | |||
| О'й | пирроло[2,3-Ь: 5,4- | 1Н); 8,63 (д, 3=5,4 Гц, 1Н); 8,83 | (Дг | ||
| ТА-/ | с']дипиридин | σ=2,4 Гц, 1Н); 9,10 (с, 1Н); 9,13 | (с, | ||
| 71ν | 1Н) ; 12,75 (с, 1Н) ; ЪС-ТОЕ-МЗ: Время удерживания (мин)=2,34; [М+Н]*: т/п=419 (ЕЗ+) | ||||
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) 8 м.д.: | |||||
| О | —о | 4,10 (с, ЗН); 7,65'7,73 (м, 1Н); | 8, 03 | ||
| ДТ-он | м | З-фтор-4-(2- | {с, 1Н); 8,51 (д, σ=8,3 Гц, | 1Н) ; | |
| т | метоксипиримидин-5-ил)-6- | 8,64-8,68 (Μ, 1Н); 8,81 (д, 3=2,2 | Гц, | ||
| Ц Ύ ' | О | (пиридин-3-ил)-ЭН- | 1Н); 9,08 (д, 3=1,2 Гц, 2Н); 9,12 | (С, | |
| тГТл- | пирроло[2,3-Ь;5,4- | 1Н) ; 9,1 9 (шир.с, 1Н) ; 12,74 | (с. | ||
| сг 1 дипиридин | 1Н) ; | ||||
| 71« | ЬС-ТОГ-МЗ: Время удерживания (мин)=2,25; [М+Н]+: т/г=373 (ЕЗ+) |
| .XX | 0 нд ·+ ф, I 7 < Ν 7ίχ | 5-[З-фтор-6-(пиридин-3- ил) -9н-гтирроло [2,3-Ь: 5, 4с']дипиридин-4-ил]лиридин- 2-амин | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-36) δ м.д.: 7,18 (д, σ-9,3 Гц, 1Н); 7,49-7,64 (м, 1Н); 8,13 (С, 1Н); 8,21 (д, 3=9,3 Гц, 1Н); 8,40-8,52 (м, 2Н); 8,56-8,69 (м, 3=4,6 Гц, 1Н) ; 8,78 (д, Ц=2,7 Гц, 1Н) ; 9,11 (с, 1Н); 9,20 (шир.с, 1Н); 12,69 (С, 1Н) ; ЬС-ТОГ-МЗ: Время удерживания (мин)=2,23; [М+Н]+: ιη/ζ=357 (ЕЗ+) |
Примеры 75-89 (72а-72о).
Общая методика осуществления реакции аминорования арила (Бухвальда-Хартвига)
В сосуд помещают в атмосфере аргона 19 мг К-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и 6,0 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) в 1,25 мл безводного 1,4-диоксана.
В микроволновый реактор помещают в атмосфере аргона 100 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19, 65 мг трет-бутилата калия, 5 экв. амина, причем все компоненты находятся в 1,25 мл безводного 1,4-диоксана, затем добавляют приготовленный выше раствор, герметично закрывают реактор и подвергают микроволновому облучению в течение 1 ч при 140°С.
Реакционную смесь выливают в смесь 150 мл этилацетата, 75 мл воды и 75 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После декантации органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол, 100:0-80:20 в зависимости от субстрата.
Продукты более подробно охарактеризованы в табл. 7 (выход 31-75% в зависимости от реактивов).
- 47 018945
Таблица 7
| Амин | Полученная структура | Наименование | Анализ | |||
| ϋΡΙ>0-Μ5-ΒΑϋ-ΕΕ50: Время удерживания | ||||||
| Α | (мин)=0,31; [М+Н] + : τη/ζ=391; [М-Н]’: т/г=389 | |||||
| н | ο | З-фтор-4-[4-(пролан-2- ил)пиперазин-1-ил]—6- | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5 м.д.: 1, | 08 (д, | ||
| О Ν | ιΓ4 | (пиридин-3-ил)-9Н- | 3=6,5 Гц, 6Н) ; 2,74-2,86 (м, 5Н) ; (шир.с, 4Н) ; 7,55 (дд, 1=8,1, 4, | 3,53 8 Гц, | ||
| Л | ΊίΑΑ | ) -Ν | пирроло[2,3-Ь:5,4- | 1Н) ; 8,37 (с, 1Н) ; 8,41-8,48 (м. | 2Ю ; | |
| с' ]дипиридин | ||||||
| 8,60 (дд, 1-4,8, 1,6 Гц, 1Н); 8,99 (с, | ||||||
| 72а | 1Н) ; 9,27 (д, 1=1,7 Гц, 1Н) ; (шир.с, 1Н> | 12,36 | ||||
| ο *—~Ν | иРЪС-МВ-ЬАй-ЕЬВВ: Время удерживания (мин)=0,31; [М+Н]+: т/г=391; [М-Н]': т/ζ=389 | |||||
| ΑΑ | З-фтор-4-(пиперидин-1- | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. | 1,75 | |||
| 0 | ίί | ил)-6-(пиридин-3-ил)- 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4- | (шир.с, 2Н) ; 1,85 (шир.с, 4Н); (шир.с, 4Н) ; 7,55 (дд, 3=7,9, 4, | 3,50 б Гц, | ||
| νχ^ν | с']дипиридин | 1Н); 8,34 (с, 1Н); 8,41-8,47 (м. | 2Н> ; | |||
| 72Ь | 8,60 (дд, 6=4,8, 1,5 Гц, 1Н); 8,99 (с. | |||||
| 1Н) ; 9,28 (д, 3=1,8 Гц, 1Н); (шир.с, 1Н> | 12,21 | |||||
| иРЬС-МЗ-вАВ-ЕЬЗОг Время удерживания | ||||||
| ?Α | (мин)=0,26; [М+Н] + : т/г=44б; [М-Н]’: γπ/ζ=444 | |||||
| \ | ч | З-фтор-4-[4-(1- | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: | 1, 47- | ||
| /А | ο | метилпиперидин-4- | 1,58 (м, 2Н) ; 1,80 (д, 6=10,1 Гц, | 2Н) ; | ||
| м | Ε | ил)пиперазин-1-ил]-б- | 1,89 (т, 1=11,5 Гц, 2Н) ; 2,16 (с, | ЗН) ; | ||
| О | Α4 | 1 Ύ | {пиридин-3-ил)-ЭН- | 2,25-2,32 (м, 1Н); 2,52-2,56 (м, | 2Н) ; | |
| , | ηΑΑ | -Ν | пирроло[2,3 —Ь:5, 4- | 2,82 (шир.с, 4Н) ; 3,53 (шир.с, 4Н) | 7,54 | |
| н | Ά-7 | с']дипиридин | (дд, 1=7,6, 4,7 Гц, 1Н) ; 8,36 (с, | 1Н) ; | ||
| 72с | 8,41-8,47 (м, 2Н); 8,59 (дд, 1=4,Е | , 1,3 | ||||
| Гц, 1Н); 8,99 (с, 1Н>; 9,27 (д, 1=2 1Н) | , 0 Гц, | |||||
| иРЬС-М8-ОАО-ЕЬ50 : Время удерживания (мин)=0,47; [М+Н]* : т/г 433; [М-Н]- | т/г | |||||
| о | Ο Η | З-фтор-4-[4-(морфолин-4ил)пиперидин-1-ил]-б- | 431 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ьб) б м.д.: 1,83 (м, 1Н) ; 2,05 (д, 1=12,1 Гц, | 1, 68- 2Н) ; | ||
| [Α | \__ν | к | 2,57 (т, 1=3,9 Гц, 4Н) ; 3,34-3,4 | 6 (м. | ||
| (пиридин-3-ил)-ЭН- | ||||||
| / \ | 1 'Л | 4Н); 3,63 (т, 3=4,4 Гц, 4Н) ; 3,75 д. | ||||
| \ / | Αύ> | 0 | пирроло[2,3-Ь:5,4- | 6=12,5 Гц, 2Н) ; 7,54 (дд, 6=7,9, 4 | ||
| 8 Гц, | ||||||
| νΆΑ | с']дипиридин | |||||
| 72(1 | 1Н) ; 8,33 (д, 1=0,4 Гц, 1Н) ; 8,40-8,47 | |||||
| (м, 2Н) ; 8,60 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, | 1Н) ; | |||||
| 8,99 (д, 1=0,7 Гц, 1Н); 9,27 (д, Гц, 1Н); 12,28 (шир.с, 1Н) | 1=2, 0 | |||||
| ο X—Ν | ирпС-МЗ-ОАО-ЕЫэО : Время удерживания (мин)=0,56; [М+Н]+ : τπ/ζ 448; [М-Н] | т/ζ | ||||
| \ | Ν,Ν-диэтил-2-{4-(3—фтор- | 446 | ||||
| < ο | 6- (пиридин-3-ил)-ЭН- | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб); δ м.д. | 0, 98 | |||
| ) | пирроло[2,3-Ь:5,4 - | (т, 1=7,1 Гц, 6Н) ; 2,51-2,62 (м. | 8Н) ; | |||
| \ о X—N | Ρ | с']дипиридин-4- | 2,7 6 (шир.с, 4Н) ; 3,53 (шир.с, 4Н) | 7, 54 | ||
| 1 С Αα> | ил]пиперазин-1- | (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н) ; 8,34 (с, | 1Н) ; | |||
| -Ν | ил}этанамин | 8,41-8,47 (м, 2Н); 8,60 (дд, 1=4,£ | , 1,5 | |||
| к Α--/ | ||||||
| Гц, 1Н); 9,00 (с, 1Н); 9,28 (д, 1=2 | , 4 Гц, | |||||
| 72е | 1Н); 12,36 (шир.с, 1Н) | |||||
| иРЪС-МЗ-ОАБ-ЕЬЗО: Время удерживания (мин)=0,41; [М+Н]+ : т/ζ 377; [М-Н]- | : т/ζ | |||||
| 375 | ||||||
| ο | З-фтор-4-(4-метил-1,4- | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб} δ М.Д. | 1, 99 | |||
| /А | χ_- Ν | Ρ | диаэепан-1-ил)-6- | (квин., 1=5,4 Гц, 2Н); 2,41 (с, | ЗН) ; | |
| | λ | (пиридин-3-ил)-ЭН- | 2,72-2,80 (м, 4Н) ; 3,69 (т, 1=4, | 8 Гц, | |||
| к / | ΑΑ> | -Ν | пирроло[2,3-Ь:5,4- | 4Н); 7,54 (дд, 3=8,0, 4,7 Гц, 1Н) | 8,44 | |
| с']дипиридин | (д, 1=5,7 Гц, 1Н) ; 8,49 (дт, 1=8,( | л 1, 9 | ||||
| 72ί | Гц, 1Н) ; 8,58 (с, 1Н) ; 8,59 (дд. | 3=4,8, | ||||
| 1,5 Гц, 1Н); 8,98 (д, 3=0,7 Гц, 1Н} (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,26 (шир.с, 1Н) | ; 9,34 |
- 48 018945
2-(4-(3—фтор-β-(пиридин3-ил)-9Н-лирроло[2,3Ь:5,4-с']дипиридин-4ил]пиперазин-1-ил)этанол
З-фтор-4-(4-(4ме тил пилеразин-1ил)пиперидин-1-ил]-6(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3 —Ь:5,4 с']дипиридин иРЬС-МЗ-ОАГ-ЕЬ5О: Время удерживания (мин)=0,33; [М+Н]4 г τη/ζ 393; [М-Н]“: т/ζ 391
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д.: 2,56 (т, 7=6,4 Гц, 2Н) ; 2,77 (шир.с, 4Н) ; 3,54 (шир.с, 4Н) ; 3,60 (кв, 7=5,9 Гц, 2Н) ;
4,48 (т, 7=5,5 Гц, 1Н) ; 7,55 (дд, 7=8,0,
4,7 Гц, 1Н) ; 8,35 (с, 1Н); 8,42-8,47 (м,
2Н) ; 8,60 (дд, 7=4,8, 1,5 Гц, 1Н) ; 9,00 (д, 7=0,7 Гц, 1Н> ; 9,28 (д, 7=2,0 Гц, 1Н) ; 12,30 (шир.с, 1Н) иРЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЗО: Время удерживания (мин)=0,31; [М+Н]4 : т/ζ 446
1Н ЯМР {400 МГц, ДМСО-76); δ м.д.: 1,691,85 (м, 2Н); 2,01 (д, 7=11,8 Гц, 2Н) ;
2,17 (с, ЗН) ; 2,36 (шир.с, 4Н) ; 2,50(с,
2Н); 2,59 (шир.с, 4Н); 3,35-3,48 (м, 1Н); 3,74 (д, 7=11,8 Гц, 2Н); 7,54 (дд, 7=8,1, 4,6 Гц, 1Н) ; 8,33 (с, 1Н); 8, 40-8,48(м,
2Н); 8,60 (дд, 7=4,8, 1,5 Гц, 1Н) ;8,99 (с, 1Н); 9,27 (д, 7=2,0 Гц, 1Н) ;12,24 (шир.с, 1Н)
| О ί | —N Н | У | 4 -(1,4'-бипиперидин-1'ил)-З-фтор-6-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин | иРЪС-М5-ВАО-Е1»2О: Время удерживания (мин)=0,61; [М+Н]+ : т/ζ 431 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66 + СВЗСООР) ; δ м.д.: 1,61 (шир.с, 2Н) ; 1,83 (шир.с, 4Н) ; 1, 93-2, 08 (м, 2Н) ; 2,29 (д, 7=11,8 Гц, 2Н)ί 3,28 (шир.с, 4Н); 3,40-3,56 (м, ЗН); 3,85 (д, 7=12,5 Гц, 2Н); 7,55 (дд, 7=8,1, 4,8 Гц, 1Н); 8,32 (с, 1Н); 8,44 (д, 7=5,9 Гц, 1Н) ; 8,50 (дт, 7=8,2, 1,8 Гц, 1Н) ; 8,60 (д, 7=4,6 Гц, 1Н); 9,02 (с, 1Н) ; 9,30 (с, 1Н) | ||
| О/ Ί АА | ||||||
| гА> 721 | // —Ν | |||||
| иРЬС-МЗ-ОАО-ЕЬЗО: Время удерживания | ||||||
| (мин)=0,46; [М+Н]4 : ш/ζ 391 | ||||||
| / —N | а· | 1Н ЯМР (400 МГц, дмсо-аб) δ м.д.: 1,66- | ||||
| о | 1-[З-фтор-6-(пиридин-3- | 1,81 (м, 2Н) ; 2,01 (д, 7=11,2 Гц, 2Н) ; | ||||
| У | -\ | / | ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4- | 2,28 (с, 6Н); 2,37-2,47 (м, 1Н) ; 3,35- | ||
| ( | N.... СУ У Υτν | с']дипиридин-4-ил]-Ν,Ν- | 3,43 (м, 2Н) ; 3,73 (д, σ=12,3 Гц, 2Н) ; | |||
| V. | -Ν Н | диметилпиперидин-4-амин | 7,54 {дд, 7=8,0, 4,7 Гц, 1Н) ; 8,33 {с, | |||
| 72) | 1Н) ; 8,41-8,47 (м, 2Н) ; 8,60 (дд, 7=4,7, 1,4 Гц, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 9,27 (д, 7=2,2 Гц, 1Н); 12,27 (шир.с, 1Н) | |||||
| Яу | иРЮ-МЗ-ОАС-ЕЬЗО: Время удерживания (мин)=0,53; [М+Н]+ : т/ζ 417; [М-Н]’: т/ζ 415 | |||||
| С1 | З-фтор-6-(пиридин-3-ил)- | |||||
| Ό | Р | 4-[4-{пирролидин-1- | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) 6 м.д.: 1,72- | |||
| 1,87 (м, 6Н); 2,15 (л, 0=12,1 Гц, 2Н) ; | ||||||
| у | ил)пиперидин-1-ил]-ЭН- | |||||
| ( | Λ | Уу/ | пирроло[2,3-Ь:5,4 - | 2,72 (шир.с, 4Н) ; 3,42 (шир.с, ЗН) ; 3,73 | ||
| \_ | —N | -41 | (д, 7=12,1 Гц, 2Н); 7,56 (дд, 7=8,0, 4,7 | |||
| сг ]дипиридин | ||||||
| Гц, 1Н) ; 8,31 (с, 1Н); 8,42-8,49 (м, 2Н); | ||||||
| 72к | 8,61 (д, 7=4,2 Гц, 1Н); 9,00 (с, 1Н) ; 9,27 (с, 1Н); 12,30 (с, 1Н) | |||||
| иРЬС-МЗ-ОАГ-ЕЬЗО: Время удерживания (мин)=0,25; [М+Н]+ : т/ζ 474; [М-Н]: т/ζ | ||||||
| СА | 472 | |||||
| у | З-фтор-4-[4-[3- | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб); δ м.д.: 1,33- | ||||
| о | (пиперидин-1- | 1,42 (м, 2Н) ; 1,49 (квин, 7=5,5 Гц, 4Н); | ||||
| X | ил)пропил]пиперазин-1- | 1,65 {квин., 7-7,3 Гц, 2Н); 2,25-2,37 (м. | ||||
| ил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н- | 6Н); 2,44 (т, 7=7,3 Гц, 2Н); 2,70 (шир.с. | |||||
| 'ίΑΑ'Ά | пирроло[2,3-Ь:5, 4- | 4Н) ; 3,54 (шир.с, 4Н) ; 7,55 (дд, 7=7,8, | ||||
| с']дипиридин | 4,5 Гц, 1Н) ; 8,34 (с, 1Н>; 8,41-8,48 (м, 2Н); 8,60 (дд, 7=4,6, 1,5 Гц, 1Н) ; 9,00 | |||||
| 721 | (с, 1Н) ; 9,27 (д, 7=1,8 Гц, 1Н) ; 12,33 (шир.с, 1Н) |
- 49 018945
| о | иРЪС-МЗ-ОАО-ЕЬ5О· (мин)=1,43; [М+Н] 488 | Время удерживания * : τπ/ζ 490; [М-Н]-: т/ζ | |||
| л О/ | З-фтор-4-{4-(3-(морфолин- | 1Н ЯМР (400 МГц | , ДМСО-άδ) δ м.д.: 1,67 | ||
| 4-ил)пропил]пиперазин-1- | (квин, 7=7,1 Гц, | 2Н); 2,30-2,40 (м, 6Н); | |||
| Ή | ил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н- | 2,43-2,49 (м, 2Н) ; 2,71 (шир.с, 4Н) ; 3,54 | |||
| УХ | пирроло[2, 3-Ь:5,4- | (шир.с, 4Н); 3,58 (т, 7=4,6 Гц, 4Н); 7,55 | |||
| т | άΑ | с]дипиридин | (дд, Д-7, 9, 4,6 | Гц, 1Н) ; 8,35 (с, 1Н) ; | |
| Νν | 8,41-8,48 (м, 2Н) ; 8,60 (дд, 7=4,7, 1,4 | ||||
| 72 ίίί | Гц, 1Н) ; 9,00 (с | 1Н); 9,27 (д, Ί=2,2 Гц, | |||
| 1Н); 12,30 (шир.с | , 1Н) | ||||
| иРЬС-МЗ-ЦАО-ЕЬЗО | Время удерживания | ||||
| ч сх 1 | (мин}=0,31; [М+Н^ 389 | + : γπ/ζ 391; [М-Н]': т/ζ | |||
| ч 9 | о. I | 3 —(4-[З-фтор-6-(пиридин- 3-ил)-9Н-пирроло[2, 3- Ь: 5,4-с']дипиридин-4- ил]пиперазин-1-ил}-Ν,Ν- дипропилпролан-1-амин | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) δ м.д.: 0,85 (т, 7=7,3 Гц, 6Н) ; 1,40 (секст, 7=7,3 Гц, 4Н); 1,61 (квин, 7=7,1 Гц, 2Н) ; 2,32 (т, 7=7,1 Гц, 4Н) ; 2, 40-2,48 (м, 4Н) ; 2,69 (шир.с, 4Н) ; 3,54 (шир.с, 4Н) ; 7,54 (дд, 7=7,8, 4,7 Гц, 1Н) ; 8,34 (с, 1Н) ; 8,40- | ||
| 8,47 (м, 2Н); 8 | ,60 (дд, 7=4,7, 1,4 Гц, | ||||
| 72η | 1Н) ; 9,00 (с, 1Н) ; 9,27 (д, Я=2,0 Гц, | ||||
| 1Н); 12,31 (шир.с | , 1Н) | ||||
| υΡΣΟΜΞ-ϋΑϋ-ΕΙ^ϋ: | Время удерживания | ||||
| А | (мин)=0,31; [М+Н] | * : т/ζ 391; [М-Н]'; т/ζ | |||
| Л | Ν,М-диэтил-З-{4-[3-фтор- | 389 | |||
| 0 | 6- (пиридин-3-ил)-ЭН- | 1Н ЯМР (400 МГц, | ДМСО-06) δ м.д.: 0,98 (т. | ||
| о Р | пирроло[2,3-Ь:5, 4- | 7=6,9 Гц, 6Н); | 1,58-1, 68 (м, 2Н) ; 2,42- | ||
| О н | О Ίί N | сг]дипиридин-4- | 2,49 (м, 8Н); | 2,70 (шир.с, 4 Н); 3,54 | |
| -ДА | ил]пиперазин-1-ил]пропан1-амин) | (шир.с, 4Н) ; 7, 1Н); 8,35 (с, | 55 (дд, 7=7,8, 4,7 Гц, ГН) ; 8, 42-8, 48 (м, 2Н) ; | ||
| 72о | 8,60 (д, 7=4,6 | Гц, 1Н}; 9,00 (с, 1Н) ; | |||
| 9,27 (с, 1Н> ; 12, | 31 (шир.с, 1Н) |
Пример 90. 4-[3-Фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин2-амин 73
В реактор помещают 158 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19, 50 мг 1,1-диметилпроп-2-иниламина, 23 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 3,86 мг йодида меди(1) в 10 мл триэтиламина, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению при 120°С в течение 1 ч. После 18-часового выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем растворяют в смеси: дихлорметан:метанол 50:50 и добавляют 5 г диоксида кремния. После концентрирования при пониженном давлении твердый осадок очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 90:10, и получают 29 мг 4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2метилбут-3-ин-2-амина 73 в виде бежевого порошка.
υΡΕΟ-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: время удерживания (мин)=2,10; [М+Н]+: ιη/ζ=346; [Μ-Η]-: ιη/ζ=344.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 1,59 (с, 6Н); 7,53 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н); 8,48 (дт, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н); 8,60 (дд, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н); 8,70 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,83 (д, 1=1,0 Гц, 1Н) ); 9,10 (д, 1=1,0 Гц, 1Н) 9,31 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 12,56 (шир.с, 1Н).
Пример 91. 4-[3-Фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин2-ол 74
- 50 018945
мг 4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Нисходя из 158 мг 3-фтор-4-йод-6Аналогично способу получения соединения 73 получают пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4 -ил]-2-метилбут-3 -ин-2-ола 74, (пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 и 51 мг 2-метил-3-бутин-2-ола.
иРЬС-М8-ОАО-ЕЬ8П: время удерживания (мин)=2,80; [М+Н]+: т/х=347; [М-Н]-: т/х=345.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 1,68 (с, 6Н); 6,05 (с, 1Н); 7,54 (дд, 1=8,0, 4,6 Гц, 1Н); 8,48 (д, 1=8,0 Гц, 1Н); 8,62 (шир.с, 1Н); 8,72 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,87 (д, 1=1,0 Гц, 1Н)); 9,11 (д, 1=1,2 Гц, 1Н); 9,34 (шир.с, 1Н); 12,59 (с, 1Н).
Пример 92. 4-[3 -(4-Этилпиперазин-1-ил)-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил] -3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 75
мг
4-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)-3Аналогично способу получения соединения 73 получают 29 метилбут-1-ин-1-ил]-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 75, исходя из 158 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 и 109 мг 1-(1,1-диметил-2пропинил)-4-этилпиперазина.
иРЬС-М8-ОАО-ЕЬ8П: время удерживания (мин)=2,42; [М+Н]+: т/х=443; [М-Н]-: т/х=441.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 0,90 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,62 (с, 6Н); 2,25 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,41 (шир.с, 4Н); 2,77 (шир.с, 4Н); 7,55 (дд, 1=7,8, 4,9 Гц, 1Н); 8,39 (дт, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н); 8,61 (дд, 1=4,8, 1,1 Гц, 1Н); 8,71 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 8,73 (д, 1=0,7 Гц, 1Н)); 9,12 (д, 1=0,7 Гц, 1Н); 9,23 (д, 1=1,5 Гц, 1Н); 12,60 (шир.с, 1Н).
Пример 93. ^№диэтил-2-({4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2метилбут-3-ин-2-ил}окси)этанамин 77.
Стадия 1. ^№диэтил-2[(2-метилбут-3-ин-2-ил)окси]этанамин 76
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 1,42 г 2-метил-3-бутил-2-ола, 2,91 г гидрохлорида 2-хлортриэтиламина, 4,75 г едкого кали и 17 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 5 мин при 25°С, затем облучают 30 мин при 120°С. Среду разбавляют этилацетатом, промывают водой, затем обрабатывают 1н. водным раствором соляной кислоты. Водный слой подщелачивают добавлением водного раствора едкого натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют; продукт обрабатывают этиловым эфиром, суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют с получением 525 мг ^№диэтил-2[(2-метилбут-3-ин2-ил)окси]этанамина 76 в виде жидкости желтого цвета.
иРЬС-800: время удерживания (мин)=0,30; [М+Н]+: т/х=184.
- 51 018945
Стадия 2
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 103 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19, 35 мг ^№диэтил-2-[(2-метилбут-3-ин-2-ил)окси]этанамина 76, полученного на стадии 1, 16 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 3 мг йодида меди, 1,5 мл триэтиламина и 0,5 мл ДМФА. Смесь облучают в течение 1 ч при 120°С. Снова добавляют 3 мг йодида меди, 10 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 35 мг того же алкина, описанного выше, и 0,5 мл ДМФА и облучают снова в течение 1 ч при 120°С. Полученную суспензию разбавляют этилацетатом и водой, а затем фильтруют. Органический слой промывают два раза водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 90:10 до 80:20, и получают 44 мг Ν,Νдиэтил-2-({4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2ил}окси)этанамина 77 в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 0,63-1,33 (уш.м, 6Н); 1,75 (с, 6Н); 2,18-3,44 (частично экранированный уш.м, 6Н); 3,71-3,99 (уш.м, 2Н); 7,55 (дд, 1=4,9 и 8,0 Гц, 1Н); 8,41 (дт, 1=1,8 и 8,0 Гц, 1Н), 8,598,65 (шир.м, 1Н); 8,68 (шир.с, 1Н); 8,76 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 9,13 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,20-9,28 (шир.м, 1Н); 12,67 (шир.с, 1Н).
ЬС-М§ (7 мин): время удерживания (мин)=2,67; [М+Н]+: т/ζ 446; [М+2Н]2+: т/ζ 223,5 (молекулярный пик); [М-Н]-: т/ζ 444.
Пример 94. 3-{4-[3-Фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-^№ диметилпропан-1-амин 78
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 75 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19, 176 мг бороната, 22 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 125 мг, 1,25 мл диоксана и 2,5 мл 1,5М водного раствора карбоната цезия. Смесь облучают 45 мин при 150°С. Полученную суспензию разбавляют этилацетатом и промывают три раза водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 90:10 до 80:20, и получают 39 мг 3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил]фенокси}-^№диметилпропан-1-амина 78 в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМС0-а6) δ м.д.: 1,90-1,98 (м, 2Н); 2,18 (с, 6Н); 2,42 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,17 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,48 (ддд, 1=0,8 и 4,8 и 8,1 Гц, 1Н); 7,70 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,84 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,17 (ддд, 1=1,7 и 2,2 и 8,1 Гц, 1Н); 8,55 (дд, 1=1,7 и 4,8 Гц, 1Н); 8,70 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,97 (дд, 1=0,8 и 2,2 Гц, 1Н); 9,06 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 12,21-12,69 (уш.м, 1Н).
ЬС-М§ (7 мин): время удерживания (мин)=2,41; [М+Н]+: т/ζ 442; [М+2Н]2+: т/ζ 221,5 (молекулярный пик); [М-Н]-: т/ζ 440.
Пример 95. 4-[3-Фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенол 79
- 52 018945
Аналогично способу получения соединения 78, но исходя из 200 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 и 339 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола, получают 32 мг 4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенола 79 в виде твердого желтого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7,10 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,49 (ддд, 1=0,8 и 4,8 и 8,1 Гц, 1Н); 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,19 (ддд, 1=1,7 и 2,2 и 8,1 Гц, 1Н); 8,55 (дд, 1=1,7 и 4,8 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,97 (дд, 1=0,8 и 2,2 Гц, 1Н); 9,06 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,91-10,10 (уш.м, 1Н); 12,0312,72 (уш.м, 1Н).
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=2,74; [М+Н]+: т/ζ 357; [М-Н]-: т/ζ 355.
Пример 96. 2-{4-[3-Фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-^№ диметилэтанамин 81.
Стадия 1. ^№диметил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этанамин 80
С5гСО3, ТГФ
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 220 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенола, 164 мг гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида, 1,3 г карбоната цезия и 4 мл тетрагидрофурана. Смесь облучают в течение 1 ч при 13°С. Реакционную среду разбавляют этилацетатом и промывают 3 раза водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, обрабатывают сажей, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 244 мг М^диметил-2-|4-(4.4.5.5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этанамина 80 в виде коричневого масла, используемого без очистки на следующей стадии.
Стадия 2
Аналогично способу получения соединения 78, но исходя из 75 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 и 176 мг ^№диметил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси]этанамина, полученного на стадии 1, получают 43 мг 2-{4-[3-фтор-6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-^№диметилэтанамина 81 в виде твердого коричневого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 2,42 (с, 6Н); 2,84-2,98 (м, 2Н); 4,29 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,6 Гц, 2Н); 7,48 (дд, 1=4,8 и 8,1 Гц, 1Н); 7,72 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,84 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,18 (дт, 1=2,0 и
8,1 Гц, 1Н); 8,55 (дд, 1=2,0 и 4,8 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,07 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 12,54 (с, 1Н).
иРЬС-8рЭ: время удерживания (мин)=0,42; [М+Н]+: т/ζ 428; [М+2Н]2+: т/ζ 214,5 (молекулярный пик); [М-Н]-: т/ζ 426.
Пример 97. 3 -Фтор-6-(пиридин-3 -ил)-4-{4-[2-(пирролидин-1 -ил)этокси] фенил}-9Н-пирроло [2,3 Ь:5,4-с']дипиридин 83.
Стадия 1. 1-{2-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}пирролидин 82
- 53 018945
СззСОэ, ТГФ
Аналогично способу получения соединения 80, но исходя из 220 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенола и 244 мг гидрохлорида 2-пирролидинэтилбромида, получают 239 мг 1-{2-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}пирролидина 82 в виде масла цвета охры, используемого на следующей стадии без очистки.
Стадия 2
Аналогично способу получения соединения 78, но исходя из 75 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 и 183 мг 1-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси]этил}пирролидина, полученного на стадии 1, получают 32 мг 3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-4-{4[2-(пирролидин-1-ил)этокси]фенил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 83 в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 1,83-1,88 (шир.м, 4Н); 2,76-3,59 (частично экранированный уш.м, 6Н); 4,33-4,39 (шир.м, 2Н); 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,48 (дд, 1=4,7 и 8,1 Гц, 1Н); 7,74 (д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,84 (с, 1Н); 8,20 (дт, 1=1,7 и 8,1 Гц, 1Н); 8,55 (дд, 1=1,7 и 4,7 Гц, 1Н); 8,72 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 8,95 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 9,07 (с, 1Н); 12,56 (шир.с, 1Н).
иРЬС-δρΌ: время удерживания (мин)=0,47; [М+Н]+: т/ζ 454; [М-Н]-: т/ζ 452.
Пример 98. 3-{4-[3-Фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}МН2-триметилпропан-1-амин 85.
Стадия 1. НМ2-триметил-3-|4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)фенокси|пропан-1амин 84
Аналогично способу получения соединения 80, но исходя из 440 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенола и 344 мг гидрохлорида 3-диметиламино-2-метилпропилхлорида (микроволновое облучение в течение 1 ч при 150°С), получают 594 мг ^^2-триметил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропан-1-амина 84 в виде бесцветного масла, используемого без очистки на следующей стадии.
Стадия 2
Аналогично способу получения соединения 78, но исходя из 75 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 и 184 мг ^^2-триметил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропан-1-амина, полученного на стадии 1, получают 26 мг 3-{4-[3-фтор-6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси]-НН2-триметилпропан-1 -амина 85 в
- 54 018945 виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 1,09 (д, 1=6.5 Гц, 3Н); 1,99-2,92 (частично экранированный уш.м, 9Н); 3,96-4,06 (м, 1Н); 4,11 (дд, 1=5,6 и 9,5 Гц, 1Н); 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,48 (дд, 1=4,7 и 8,1 Гц, 1Н); 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,84 (шир.с, 1Н); 8,19 (дт, 1=1,7 и 8,1 Гц, 1Н); 8,55 (дд, 1=1,7 и 4,7 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 8,95 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 9,07 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 12,54 (шир.с, 1Н).
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=2,50; [М+Н]+: т/ζ 456; [М+2Н]2+: т/ζ 228,5 (молекулярный пик); [М-Н]-: т/ζ 454.
Пример 99. 3-Фтор-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин 87.
Стадия 1. 4-{2-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолин 86
Аналогично способу получения соединения 84, но исходя из 220 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенола и 372 мг гидрохлорида 4-(2-хлорэтил)морфолина (микроволновое облучение в течение 1 ч при 150°С), получают 356 мг 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси]этил}морфолина 86 в виде твердого белого вещества, используемого без очистки на следующей стадии.
Стадия 2
Аналогично способу получения соединения 78, но исходя из 75 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 и 160 мг 4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенокси]этил}морфолина, полученного на стадии 1, получают 40 мг 3-фтор-4-{4-[2-(морфолин-4ил)этокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 87 в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 2,51-2,56 (м, 4Н); 2,79 (т, 1=5,6 Гц, 2Н); 3,58-3,64 (м, 4Н); 4,27 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 2Н); 7,48 (дд, 1=4,7 и 8,1 Гц, 1Н); 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,18 (дт, 1=2,0 и 8,1 Гц, 1Н); 8,55 (дд, 1=1,7 и 4,7 Гц, 1Н), 8,71 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,96 (шир.д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,06 (д, 1=1,2 Гц, 1Н); 12,19-12,72 (уш.м, 1Н).
Пример 100. Ν,Ν-диэтил 2-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил]фенокси}этанамин 89.
Стадия 1. ^№диэтил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этанамин 88
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 440 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенола, 688 мг гидрохлорида 2-хлортриэтиламина, 2,6 г карбоната цезия и 8 мл тетрагидрофурана. Смесь облучают 1 ч при 150°С. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают 3 раза водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 640 мг ^№диэтил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси] этанамина 88 в виде бесцветного масла, которое используют без очистки на следующей стадии.
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=2,95; [М+Н]+: т/ζ 320.
- 55 018945
Стадия 2
Аналогично способу получения соединения 78, но исходя из 75 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 и 184 мг ^№диэтил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этанамина, полученного на стадии 1, получают 20 мг Ν,Ν-диэтил 2-{4-[3-фтор-6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}этанамина 89 в виде твердого вещества бежевого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 0,80-1,53 (уш.м, 6Н); 2,19-3,71 (частично экранированный уш.м, 6Н); 4,05-4,46 (уш.м, 2Н); 7,31 (шир.д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,47 (дд, 1=4,8 и 8,1 Гц, 1Н); 7,73 (шир.д, 1=8,5 Гц, 2Н); 7,84 (с, 1Н); 8,19 (шир.д, 1=8,1 Гц, 1Н); 8,55 (д, 1=4,8 Гц, 1Н); 8,71 (д, 1=2,6 Гц, 1Н); 8,93-8,98 (шир.м, 1Н); 9,07 (с, 1Н); 12,52 (шир.с, 1Н).
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=2,43; [М+Н]+: т/ζ 456; [М+2Н]2+: т/ζ 228,5 (молекулярный пик); [М-Н]-: т/ζ 454.
Пример 101. 1-{4-[3-Фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-3(морфолин-4-ил)пропан-2-ол 90 он
Аналогично способу получения соединения 78, но исходя из 75 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 и 210 мг бороната, получают 48 мг 1-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-3-(морфолин-4-ил)пропан-2-ола 90.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,42-2,52 (частично экранированный м, 6Н); 3,55-3,60 (м, 4Н); 4,02-4,11 (м, 2Н); 4,13-4,20 (м, 1Н); 4,94-5,00 (шир.м, 1Н); 7,30 (д, 1=8,6 Гц, 2Н); 7,48 (ддд, 1=0,8 и 4,9 и
8,1 Гц, 1Н); 7,71 (д, 1=8,6 Гц, 2Н); 7,85 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 8,18 (дт, 1=1,7 и 8,1 Гц, 1Н); 8,55 (дд, 1=1,7 и 4,9 Гц, 1Н); 8,71 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,97 (шир.д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,06 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 12,43 (с, 1Н).
иРЬС-800: время удерживания (мин)=0,44; [М+Н]+: т/ζ 500; [М-Н]-: т/ζ 498.
Пример 102. №этил-3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил]фенокси}пропан-1-амин 92.
Стадия 1. №этил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропан-1-амин 91
С5гсоэ, ТГФ
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 682 мг пинаколята 4-(3бромпропокси)бензолбороновой кислоты, 2,0 мл 2М раствора этиламина в тетрагидрофуране, 2,6 г карбоната цезия и 6 мл тетрагидрофурана. Смесь облучают 1 ч при 150°С. Реакционную среду разбавляют этилацетатом и промывают 3 раза водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 525 мг №этил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропан-1-амина 91 в виде коричневого масла, которое используют без очистки на следующей стадии.
иРЬС-800: время удерживания (мин)=0,68; [М+Н]+: т/ζ 306.
Стадия 2. №этил-3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси} пропан-1-амин 92
- 56 018945
Аналогично получению соединения 78, но исходя из 125 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19 и 293 мг бороната, полученного на стадии 1, получают 107 мг Νэтил-3-{4-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил] фенокси}пропан-1 -амина 92 в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 1,16 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); 2,03-2,14 (м, 2Н); 2,82-2,93 (м, 3Н); 3,02 (т, 1=7,2 Гц, 2Н); 4,24 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,49 (дд, 1=4,8 и 8,0 Гц, 1Н); 7,73 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=0,5 Гц, 1Н), 8,22 (дт, 1=2,0 и 8,0 Гц, 1Н); 8,56 (дд, 1=2,0 и 4,8 Гц, 1Н), 8,72 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,95 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,07 (д, 1=0,5 Гц, 1Н).
ИРЬС-ЗрО: время удерживания (мин)=0,50; [М+Н]+: т/ζ 442; [М+2Н]2+: т/ζ 221,5; [М-Н]-: т/ζ 440.
Примеры 103 (94) и 104. (2Е)-Ы-[4-(диметиламино)бутил]-3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]проп-2-енамид 95.
Стадия 1
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 1 г 3-фтор-4-йод-6-пиридин-3-ил-9(толуол-4-сульфонил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 18, 1,24 г бороната 201, 212 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 898 мг карбоната цезия, 20 мл диоксана и 5 мл воды. Смесь облучают 1 ч при 120°С. Реакционную среду выливают в смесь этилацетата и воды при сильном перемешивании. После разделения слоев органический слой сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 мл ТГФ и 10 мл метанола, затем добавляют 1,065 г моногидрата оксида лития, растворенного в 5 мл воды. После перемешивания в течение ночи добавляют 100 мл воды и рН доводят до 5 добавлением водного раствора соляной кислоты. Целевой продукт выделяют фильтрованием. Получают 552 мг (80%) (2Е)-3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил]проп-2-еновой кислоты 94.
иРЬС-МЗ-ПЛП-ЕЬЖ (Ь8): время удерживания (мин)=0,56; (М+Н) (+) : 335 (+); (М-Н) (-): 333 (-). Стадия 2
В одногорлую колбу загружают 110 мг (2Е)-3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил]проп-2-еновой кислоты 94, а также 10 мл тионилхлорида. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи при перемешивании, затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт обрабатывают 10 мл дихлорметана, затем добавляют 456 мкл 4диметиламинобутиламина. После выдерживания в течение 1 ч реакционную среду концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (25 г диоксида кремния, градиент смеси дихлорметан/2н. раствор аммония в метаноле от 100/0 до 90/10) и получают 82 мг (58%) целевого соединения (2Е)-Ы-[4-(диметиламино)бутил]-3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил]проп-2-енамида 95.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 1,45-1,58 (м, 4Н); 2,21 (м, 6Н); 2,30-2,38 (м, 2Н); 3,25-3,33 (эк
- 57 018945 ранированный м, 2Н); 7,15 (д, 1=15,9 Гц, 1Н); 7,56 (ддд, 1=1,0 и 4,7 и 8,1 Гц, 1Н); 8,14 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 8,41 (дт, 1=2,2 и 8,1 Гц, 1Н); 8,50 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,59 (т, 1=6,1 Гц, 1Н); 8,62 (дд, 1=1,5 и 4,7 Гц, 1Н); 8,71 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 9,10 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,26 (шир.д, 1=2,2 Гц, 1Н); 12,08-13,05 (уш.м, 1Н).
иРЬС-8рЭ: время удерживания (мин)=0,36; [М+Н]+: т/ζ 433; [М-Н]-: т/ζ 431.
Пример 105. 3-Фтор-4-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 96
В реактор помещают 30 мг 3-фтор-4-йод-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 19, 166 мг метилата натрия и 37 мг йодида меди(1) в 0,75 мл диметилформамида и 0,45 мл метанола, реактор герметично закрывают и подвергают облучению 1 ч при 60°С. Реакционную смесь выливают в 50 мл этилацетата и в смесь 15 мл воды и 15 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. После декантации водный слой экстрагируют 30 мл этилацетата и объединенные органические слои промывают 40 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 95:5, с получением 12 мг 3-фтор-4-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 96.
иРЬС-М8-ОАЭ-ЕЬ8П: время удерживания (мин)=2,48; [М+Н]+: т/ζ 295; [М-Н]-: т/ζ 293.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 4,43 (д, 1=5,0 Гц, 3Н); 7,52 (дд, 1=8,0, 4,7 Гц, 1Н); 8,49 (д, 1=7,9 Гц, 1Н); 8,55-8,61 (м, 3Н); 9,00 (с, 1Н); 9,33 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 12,31 (шир.с, 1Н).
Пример 106. 3-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 97.
В реактор помещают 2 8,2 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 36,7 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила и 86,3 г трет-бутилата калия в 6 мл 1,4-диоксана. После перемешивания в течение 5 мин в атмосфере аргона добавляют 100 мг 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 и 1 мл 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивают 5 мин при комнатной температуре, затем подвергают микроволновому облучению в течение 1 ч при 140°С. Снова добавляют 28,2 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 36,7 мг 2-дициклогексилфосфино2',4',6'-триизопропилбифенила и 8 6,3 г трет-бутилата калия, затем подвергают смесь микроволновому облучению в течение 1 ч при 140°С.
Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, затем выливают в 10 мл воды и 5 мл этилацетата. После декантации водный слой экстрагируют этилацетатом 4 раза по 5 мл, затем объединенные органические слои промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:изопропанол от 100:0 до 50:50, с получением 50 мг 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 97 в виде твердого вещества желтого цвета.
иРЬС-М8-ОАЭ-ЕЬ8П: время удерживания (мин)=0,82; [М+Н]+: т/ζ 345; [М-Н]-: т/ζ 343.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 2,27 (с, 3Н); 2,56 (т, 1=5,1 Гц, 4Н); 3,22 (т, 1=4,6 Гц, 4Н); 7,52 (дд, 1=7,9, 4,5 Гц, 1Н); 8,33 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 8,46-8,50 (м, 2Н); 8,57 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н); 8,88 (с, 1Н); 8,95 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,34 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 11,94 (с, 1Н).
Примеры 107 (98) и 108. 3-(Пиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 99.
Стадия 1. 2-Метилпропан-2-ил 4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3ил]пиперазин-1-карбоксилат 98.
- 58 018945
Аналогично способу получения соединения 97 получают 40 мг 2-метилпропан-2-ил 4-[6-(пиридин3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]пиперазин-1-карбоксилата 98 исходя из 200 мг 3-бром-6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 и 0,468 г Вос-пиперазина. В качестве лиганда в этом эксперименте используют 4,5-бис(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен.
иРЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: время удерживания (мин)=3,08; [М+Н]+: т/ζ 431; [М-Н]-: т/ζ 429.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 1,45 (с, 9Н); 3,17 (т, Э=4,9 Гц, 4Н); 3,56 (т, 1=4,6 Гц, 4Н); 7,53 (ддд, >8,0, 4,7, 0,7 Гц, 1Н); 8,37 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,46-8,51 (м, 2Н); 8,58 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н); 8,87 (с, 1Н); 8,97 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,34 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 12,00 (с, 1Н).
Стадия 2. 3-(Пиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 99.
Смесь 40 мг соединения 98 и 4 мл 4н. раствора соляной кислоты в 1,4-диоксана перемешивают 1 ч при комнатной температуре. После концентрирования реакционную смесь разбавляют 100 мкл уксусной кислоты и 350 мкл воды, затем очищают методом препаративной ЖХ/МС с получением 8,8 мг 3(пиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 99 в виде соли трифторуксусной кислоты.
иРЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ: время удерживания (мин)=0,28; [М+Н]+: т/ζ 331.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 3,40 (экранированный м, 8Н); 7,63 (дд, >7,8, 4,9 Гц, 1Н); 8,41 (д, >2,6 Гц, 1Н); 8,55 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 8,58 (дт, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н); 8,64 (дд, 1=4,8, 1,6 Гц, 1Н); 8,79 (шир.с, 2Н); 8,91 (с, 1Н); 9,00 (д, 1=1,1 Гц, 1Н); 9,36 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 12,13 (с, 1Н).
Пример 109. 6-(Пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амин 102.
Стадия 1. 5'-Хлор-5-нитро-3,2':4',3-терпиридин-2-амин 100
В реактор помещают в атмосфере аргона 4 г 2-амино-3-бром-5-нитропиридина, 6,8 г 5-хлор-4триметилстаннил-2-(3'-пиридинил)пиридина 2, 1,49 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 734 мг йодида меди(1) в 80 мл 1,4-диоксана, реактор герметично закрывают. После 5 мин перемешивания в атмосфере аргона реактор подвергают микроволновому облучению в течение 2 ч при 120°С. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают смесью дихлорметан:метанол 50:50 и фильтруют на кларселе. После концентрирования при пониженном давлении получают 7,11 г 5'хлор-5-нитро-3,2':4',3-терпиридин-2-амина 100 в виде порошка желто-каштанового цвета.
иРЕС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΕδΌ (Ь8): время удерживания (мин)=0,88; (М+Н) (+): 328 (+)/...; (М-Н) (-): 326 (-)/... (наличие атома хлора).
Стадия 2. 5'-Хлор-3,2':4',3-терпиридин-2,5-диамин 101
- 59 018945
Смесь 7,11 г 5'-хлор-5-нитро-3,2':4',3-терпиридин-2-амина 100 и 24,48 г дигидрата хлорида олова(11) в 300 мл этанола нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После концентрирования при пониженном давлении реакционную смесь разбавляют 1 л этилацетата и 1 л воды, затем перемешивают 18 ч при комнатной температуре. После фильтрования на кларселе смесь декантируют, затем водный слой доводят до рН 8 добавлением водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют 5 раз 1 л этилацетата. Органические слои объединяют, затем выпаривают при пониженном давлении с получением 3,67 г 5'-хлор-3,2':4',3-терпиридин-2,5-диамина 101 в виде порошка черного цвета.
иРЬС-М8-ОАО-ЕЬ8П (Ь8): время удерживания (мин)=0,32; (М+Н) (+): 298 (+)/... (наличие атома хлора).
Стадия 3. 6-(Пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амин 102
РсНОАсЦ Ло81рГю8 (ВиОК, диоксан
101 атмосфере
В сосуд вводят
102 аргона 752 мг (К)-(-)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфина и 277 мг ацетата палладия(11) в 3 мл безводного 1,4-диоксана и перемешивают в течение 10 мин при 40°С.
В реактор помещают в атмосфере аргона 3,97 г 5'-хлор-3,2':4',3-терпиридин-2,5-диамина 101 и
2,1 г трет-бутилата калия в 35 мл безводного 1,4-диоксана, затем добавляют приготовленный выше раствор, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению в течение 2 ч при 125°С. После выдерживания в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 500 мл воды и 500 мл этилацетата, при этом появляется зеленоватый осадок. Этот осадок центрифугируют в вакууме и обрабатывают 50 мл воды, подкисленной 1н. водным раствором соляной кислоты, затем нейтрализуют порошком гидрокарбоната натрия. После фильтрования и сушки в вакууме полученный твердый продукт обрабатывают смесью дихлорметан:метанол 50:50, к которой добавлено 15 г диоксида кремния, концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 90:10, с получением 911 мг 6-(пиридин-3ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амина 102 в виде порошка желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 5,10 (с, 2Н); 7,50 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н); 7,81 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,12 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 8,50 (дт, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н); 8,56 (дд, 1=4,8, 1,3 Гц, 1Н); 8,73 (с, 1Н); 8,90 (с, 1Н); 9,36 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 11,68 (с, 1Н).
иРЬС-800: время удерживания (мин)=0,24; [М+Н]+: т/ζ 262.
Пример 110. №пропил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амин 103
Смесь 100 мг 6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амина 102, 55,8 мкл пропиональдегида и 29 мг цианоборгидрида натрия в 5 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют 55,8 мкл пропиональдегида и 29 мг цианоборгидрида натрия и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси снова добавляют 55,8 мкл пропиональдегида и 29 мг цианоборгидрида натрия, затем реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют 10 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт разбавляют 200 мл этилацетата и 200 мл воды. После декантации органический слой концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают смесью дихлорметан:метанол 50:50, к которой добавлено 2 г диоксида кремния, концентрируют при пониженном давлении с образованием твердого осадка, который очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 95:5, и получают 65 мг №пропил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3амина 103 в виде порошка бежевого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 1,02 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); 1,67 (секстет, 1=7,2 Гц, 2Н); 3,10 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н); 5,66 (т, 1=5,5 Гц, 1Н); 7,50 (ддд, 1=8,0, 4,7, 0,7 Гц, 1Н); 7,80 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,17 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,50 (дт, 1=8,1; 1,7 Гц, 1Н); 8,56 (дд, 1=4,6, 1,7 Гц, 1Н); 8,81 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 8,90 (д, 1=1,2 Гц, 1Н); 9,35 (дд, 1=2,2, 0,7 Гц, 1Н); 11,70 (шир.с, 1Н).
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=2,28; [М+Н]+: т/ζ 304.
- 60 018945
Пример 111. 6-(Пиридин-3-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 104
В сосуд помещают 5 мл трифторэтанола в 0,5 мл диметилформамида и добавляют при 0°С 115 мг 60%-го гидрида натрия в масле. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре полученный раствор выливают в реактор, содержащий смесь 160 мг 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 и 290 мг йодида меди(1), сосуд герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению в течение 30 мин при 140°С. Реакционную среду разбавляют 5 мл диметилформамида, фильтруют на целите, затем промывают 20 мл диметилформамида. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением после лиофилизации 17,5 мг 6-(пиридин-3-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 104 в форме соли трифторуксусной кислоты и в виде лиофилизата светло-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 4,94 (кв, 1=8,8 Гц, 2Н); 7,74-7,80 (м, 1Н); 8,54 (с, 2Н); 8,68-8,77 (м, 2Н); 8,94 (с, 1Н); 9,05 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,42 (шир.с, 1Н); 12,34 (с, 1Н).
иРЬС-БрЭ: время удерживания (мин)=0,59; [М+Н]+: т/ζ 345; [М-Н]-: т/ζ 343.
Пример 112. 3-Этокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 105
В колбу помещают 492 мг 60%-го гидрида натрия в масле, которые предварительно промыты 3 раза мл пентана, и 1,3 мл этанола. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре полученный раствор выливают в реактор, содержащий 100 мг 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина 6, 146 мг йодида меди(1) и 0,65 мл диметилформамида. Реакционную смесь подвергают микроволновому облучению в течение 1 ч при 120°С, затем выливают в смесь 50 мл этилацетата и водного раствора хлорида аммония при сильном перемешивании. После декантации органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 95:5, и получают 21 мг
-этокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 105.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 1,43 (т, 1=7,0 Гц, 3Н); 4,21 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н); 7,53 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н); 8,38 (с, 2Н); 8,48 (дт, 1=8,1, 2,0 Гц, 1Н); 8,58 (дд, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н); 8,88 (с, 1Н); 8,98 (д, 1=0,7 Гц, 1Н); 9,34 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,07 (шир.с, 1Н).
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=2,53; [М+Н]+: т/ζ 291; [М-Н]-: т/ζ 289.
Пример 113. 3-(2-Метоксиэтокси)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 106
В реактор помещают 180 мг 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6, 169 мг йодида меди(1), 4,1 мл 21% раствора метоксиэтаноата натрия в метоксиэтаноле и 0,4 мл диметилформамида, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению в течение 45 мин при 120°С.
Продолжение процедуры такое же, как это описано для получения соединения 105. После очистки получают 17 мг 3-(2-метоксиэтокси)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 106.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,36 (с, 3Н); 3,76 (т, 1=4,9 Гц, 2Н); 4,27 (т, 1=4,4 Гц, 2Н); 7,53 (дд, 1=7,9, 4,8 Гц, 1Н); 8,39-8,41 (м, 2Н); 8,48 (дт, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н); 8,58 (дд, 1=4,6, 1,7 Гц, 1Н); 8,87 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 8,99 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,34 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 12,11 (шир.с, 1Н).
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=2,31; [М+Н]+: т/ζ 321; [М-Н]-: т/ζ 319.
Пример 114. 3-Йод-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 107
- 61 018945
Смесь 500 мг 6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 5а в 5 мл уксусной кислоты и 502 мг Ν-йодсукцинимида перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем нагревают 1 ч при 80°С. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью гептан:этилацетат от 100:0 до 0:100, с получением 150 мг 3-йод-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 107 в виде твердого вещества темно каштанового цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7,54 (дд, 1=8,2, 4,8 Гц, 1Н); 8,48 (дт, 1=7,9, 1,8 Гц, 1Н); 8,59 (дд, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н); 8,77 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 8,92 (д, 1=0,5 Гц, 1Н); 9,03 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,13 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 9,33 (д, 1=2,4 Гц, 1Н); 12,38 (шир.с, 1Н).
Примеры 115-127 (111а-111т).
Стадия 1. 1-Метил-4-{3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропил}
В реактор, находящийся в атмосфере аргона, помещают 330 мг 60% гидрида натрия в масле, находящиеся в 1 мл диметилформамида, затем добавляют по каплям 500 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, растворенного в 4 мл диметилформамида (в конце добавления температура составляет около 32°С). В конце дегазирования добавляют 987 мг суспензии дибромгидрата 3-(Νметилпиперазин)пропилбромида в 20 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, затем выливают в смесь 100 мл воды и 100 мл этилацетата. После декантации водный слой экстрагируют этилацетатом 4 раза по 100 мл и объединенные органические слои промывают один раз водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 2 г 1-метил-4-{3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропил}пиперазина 108 в виде бесцветного масла.
ЬС (4 мин)-М8-ОЛП-ЕЬ§П (Ь8): время удерживания (мин)=0,76; (М+Н) (+):335 (+).
Стадия 1 бис. 2-[3,5-Диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]Ν,Ν-диэтилэтанамин 109
Аналогично получению соединения 108, но исходя из 1 г 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола и 1,18 г гидробромида 2-бром-Ы,№диэтилэтиламина, получают 1,65 г 2-[3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]-Ы,№диэтилэтанамина 109 в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 0,89 (т, 1=7,1 Гц, 6Н); 1,24 (с, 12Н); 2,16 (с, 3Н); 2,33 (с, 3Н); 2,45 (кв, 1=7,2 Гц, 4Н); 2,63-2,68 (м, 2Н); 3,92 (т, 1=7,0 Гц, 2Н).
Стадия 1 тер. ^№диэтил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропан-1-амин 110
В реактор, находящийся в атмосфере аргона, помещают 500 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, 338 мг 3-диэтиламино-1-пропанола, 1,91 г нанесенного на смолу трифенилфосфина в количестве 1,57 ммоль/г в 10 мл дихлорметана, затем добавляют по каплям 0,61 мл дии
- 62 018945 зопропилазодикарбоксилата (температура в конце добавления составляет около 32°С). После 1 ч перемешивания при комнатной температуре и добавления 5 мл тетрагидрофурана, с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 6 ч, реакционную смесь фильтруют в вакууме, споласкивают тетрагидрофураном, затем концентрируют при пониженном давлении и получают 1,42 г Ы,М-диэтил-3[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-1-амина 110 в виде желтого масла, используемого без очистки в дальнейшем синтезе.
ЬС (4 мин)-М§-ОЛП-ЕЬ§П (Ь8): время удерживания (мин)=0,95; (М+Н) (+):308 (+).
Общая методика сочетания Сузуки в положении 3
В реактор помещают 145 мг 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 в 0,5 мл 1,2-диметоксиэтана, 1,45 мл 2н. водного раствора карбоната натрия, 0,03 экв. тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или 0,15 экв. дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(11) и 1,6 экв. бороната (коммерческий или полученный на стадии 1 продукт), реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению в течение 10-30 мин при температуре 120-180°С. После концентрирования при пониженном давлении реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 90:10. Продукт 111Ь также очищают препаративной ВЭЖХ в кислой среде, используя градиент смеси вода + 0,07% трифторуксусной кислоты/ацетонитрил + 0,07% трифторуксусной кислоты от 95/5 до 40/60. Полученные продукты 111а111т подробно охарактеризованы в табл. 8 (выход от 8 до 55% в зависимости от реактивов).
Таблица 8
| Реактив кислота или сложный бороновый эфир | Полученная структура | Название нейтрального соединения | Анализ |
| Г° Ν Ν· Ν. у | О N . ί Г Υ-Ν 111а | 3-{1-[2-(морфслин-4ил) этил]-1Н-пиразол-4ил}-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д.: 2,43- 2,47 (и, 4Н) ; 2,79 (т, 1=6,7 Гц, 2Н) ; 3,55-3,60 (и, 4Н) ; 4,30 (т, 1=6,6 Гц, 2Н); 7,54 (дд, 1=8,1, 4,9 Гц, 1Н>; 7,99 (с, 1Н) 8,30 (с, 1Н); 8,50 (дт, 1=8,1, 1,9 Гц, 1Н); 8,59 (дд, 1=4,6, 1,5 Гц, 1Н) ; 8,86-8, 89 (м, 2Н) ; 8,91 (д, 1=2,2 Гц, 1Н) ; 9,02 (д, 1=1,0 Гц, 1Н) ; 9,35 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 12,24 (шир.с, 1Н). |
| N.. | \ м N ΐ Г Г е р е Р-.Ур оЧо 111Ь | 3- (1-метил-1Н-пиразол- 3-ил)-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин | иРЬС-ЗСЭ: Время удерживания (мин)=0,59; [М+Н]+: т/ζ 345; [М-Н]“: т/ζ 343. 1Н ЯМР (400 МГц, ДИСО-дб) б м.д.: 3,96 (с, ЗН) ; 6,57 (д, 1=2,0 Гц, 1Н) ; 7,56 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,77 (дд, 1=7,8, 4,9 Гц, 1Н); 8,71 (д, 1=4,9 Гц, 1Н) ; 8,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н) ; 8,80 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 8,92 (д, 3=2,0 Гц, 1Н) ; 9,05 (с, 1Н) ; 9,10 (д, 1=1,0 Гц, 1Н) ; 9,42 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,59 (с, 1Н). |
- 63 018945
3-[4-(морфолин-4ил)фенил]-6-(пиридинил) -9Н-пирроло[2,3Ь:5,4-с']дипиридин {3-[6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь: 5,4с']дипиридин-3ил]фенил}метанол
3-(3,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)-6(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2, 3-Ь: 5,4с.' ] дипиридин
3- [1-(2-метилпропил)1Н-пиразол-4-ил]-6(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4 с']дипиридин
Ν,Ν-диэтил-З-[6(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь: 5,4с']дипиридин-3бензамид
ДМС0-С16) ό
| ί (с, | 1Н): | 8,50 | (дт. | σ=8,0, 1,9 |
| 8,59 | (дд | , Д=4,8 | , Ъ | 6 Гц, 1Н) ; |
| 3=0,7 | Гц, | 1Н) ; | 8,89 | (д, 7=2,2 |
| 8,92 | (Д/ | 3=2,2 | Гц, | 1Н); 9,02 |
| 0 Гц, | 1Н) | ; 9,35 | (д. | 3=1,7 Гц, |
| !3 (шир | . с, | 1Н) . |
| 4 Гц, | 2Н) ; | 5,28 (т, | 3=5,1 Гц, 1Н); |
| (Дх | σ=7,3 | Гц, 1Н); | 7,48-7,57 (м, |
| 7,70 | (Д/ | σ=8,ι гц. | 1Н); 7,78 (с, |
| 8,52 | (дт, | 3=8,1, 1,9 | Гц, 1Н); 8,59 |
| σ=4, 8 | , 1,6 | Гц, 1Н); | 8,94 (д, 3=2,2 |
| 1Н) ; | 9, 02 | (Д, 3=1,0 | Гц, 1Н) ; 9,05 |
| з=1, о | Гц, | 1Н) ; 9,06 | (д, 3=2,2 Гц, |
| 9, 38 | (Дх | 3=1,7 Гц, 1Н); 12,34 |
| ьс-мз | (7 мин.) | : Время | удерживания | |||
| (мин) | = 2,96; [М+Н]*: τη/ζ 422; [М-Н]’; т/ζ | |||||
| 420. | ||||||
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 6 м.д. 1 | , 06- | |||||
| 1,28 | (м, | 6Н) ; | 3,21-3 | , 32 | (м, 2Н) ; 3 | ,42- |
| 3,56 | (м, | 2Н) ; | 7,38 | (Дх | Л=7,3 Гц, | 1Н) ; |
| 7, 55 | (дд, | 3=7, | ,7, 4,8 | Гц, | 1Н); 7,61 | (т, |
| 3=7,7 | Гц, | 1Н) | ; 7,78 | (с, | 1Н); 7,92 | (Дх |
| 3=8, 3 | Гц, | 1Н); | 8,51 | (дт. | 3=8,1, 1,8 | Гц, |
| 1Н); | 8, 60 | (ДД, | 3=4,8, | 1, | 6 Гц, 1Н); | 9,00 |
| (Д, о | Г=2,4 | Гц, | 1Н) ; | 9,03 | (д, σ-ι,ο | Гц, |
| 1Н>; | 9, 05 | (л. | σ=ι,ο | Гц, | 1Н); 9,14 | (д. |
| 3=2,2 | Гц, | 1Н), | ? 9,37 | (д, | 3=1,5 Гц, | 1Н); |
| 12,42 | (шир | • С, | 1Н) |
| 8,51 | (дт, | σ=7,9, 1,9 Гц | , 1Н) ; | 8,54 |
| 3=2,2 | Гц, | 1Н) ; 8,59 (дд, | σ=4,6 | х 1χ7 |
| 1Н); | 8,65 | (д, σ-2,0 Гц, | 1Н) ; | 8, 98 |
| σ=ο, 7 | Гц, | 1Н); 9,03 (д. | 3=1,0 Гц, | |
| 9, 37 | (д, | , Э=1,7 Гц, | 1Н) ; | 12,31 |
| 1Н | ЯМР (400 МГц, , | ДМСО-Й6) δ | м.д. | 3,18- | |
| 3,22 (м, 4Н); | 3,7 | 6-3,80 (м. | 4Н) ; | 7,12 | |
| (д, | 3=8,8 Гц, | 2Н) ; | 7,54 (ДД, | σ=8,1 | , 4,6 |
| Гц, | 1Н); 7,71 | (Дх | σ=8,8 Гц, | 2Н) ; | 8,51 |
| (ДТ | Г 3=8,1, | 2, 0 | Гц, 1Н); | 8, 59 | (ДД/ |
| σ=4 | ,8, 1,6 Гц, | 1Н.) | ; 8,89 (д, | 3=2, | 2 Гц, |
| 1Н) | ; 8,96-8,99 | (м, | 2Н); 9,02 | (Дх | σ=ι,ο |
| Гц, | 1Н); 9,37 | (Дх | 7=2,2 Гц, | 1Н> ; | 12,26 |
3-(4-(4-(пропан-2ил)пиперазин-1ил]фенил]-6-(пиридинил) -9Н-пирроло[2,3— Ь:5,4-с']дипиридин
| 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<16) δ м.д. 1,03 (д, | |||||
| 3=6,6 Гц, 6Н); 2,59-2,63 | (м. | 4Н) ; | 2,65- | ||
| 2,74 | (м, 1Н); 3,19-3,23 | (м, | 4Н) ; | 7, 09 | |
| (Дх | 3=8,8 Гц, 2Н); | 7,54 | (дд, | σ=8,1 | , 4,6 |
| ГЦ, | 1Н); 7,68 (л, | 3=8,8 | Гц, | 2Н) ; | 8, 51 |
| (Дт, | 3=8,1, 2,0 | Гц, 1Н); | 8, 59 | (дд, | |
| 3=4, | 8, 1,6 Гц, 1Н) | ; 8,88 | (д, | 3=2, | 2 Гц, |
| 1Н); | 8,95-8,99 (м, | 2Н) ; | 9, 02 | (д, | 3=1,0 |
| Гц, | 1Н); 9,37 (д, | 3=2, 2 | Гц, | 1Н) ; | 12,25 |
| (С, | 1Н) . |
- 64 018945
ГМ+Н 1 * : гл/ζ 4 40;
М-Н : πί/ζ311.
Ν,Ν-диэтил-З-{4-16(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5, 4с ]дипиридин-3-ил]—1Нпиразол-1-ил}пропан-12-1 3,5-диметил-4-Г 6(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2, 3-Ь:5,4с' 1дипиридин-3-ил]-1нпиразол-1-ил]-Ν,Νдиэтилэтанамин
Ν, Ν-диэгил-2-{4- 6[пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4С']ДИПИРИДИН-3-ИЛ1—1Нпиразол-1-ил}этанамин (пиридин-3-ил)-9Нпирроло[ 2,3 -Ь: 5, 4 с']дипиридин метилпиперазин-1ил)пропил -1Н-пиразол4-ил}-6-(пиридин-3-ил)
ЭН-пирроло 2,3-Ь:5,4с )дипиридин
| (400 | МГц, | дмсо-аб) δ | м.д. |
| σ=6,8 | Гц, | 2Н) ; 2,15 | (с, |
| 4 3 (м, | ЮН) | ; 4,19 (т. | σ=7,1 |
| 54 (дд | ,9, 4,8 Гц, | 1Н) ; | |
| ), 5 Гц, | 1Н) , | ; 8/27 (с, | 1Н) ; |
| =8,1, | 1,8 | Гц, 1Н); | 8, 59 |
| ! Гц, | 1Н) ; | 8,86 |
| (Д, | Д=2, 2 | Гц, |
| 1Н) ; | 9,02 | (д, |
| 0=1,7 | Гц, | 1Н) ; |
| :мр (400 | МГи | ДМСО-άβ) | δ м.д | . 0,95 (т, |
| 1 Гц, | 6Н) ; | 2,21 (с, | ЗН) ; | 2,32 (с, |
| 2, 51-: | 2, 57 | (м, 4Н) ; | 2, 76 | (т, σ=7,0 |
| 2Н); 4 | ;,08 | (т, 0=6, 8 | Гц, | 2Н); 7,54 |
| 0=7,94 | г 4, | 8 Гц, 1Н> ; | 8, 48 | :-8,54 (м, |
| 8,59 | (ДД/ | 0=4,6, 1,5 | Гц, | 1Н); 8,63 |
| 0=2,2 | Гц, | 1Н) ; 8,99 | (с, | 1Н> ; 9,03 |
| 0=1,2 | Гц, | 1Н); 9,37 | (д, | 0=1,7 Гц, |
| 12,33 | (с, | 1Н) |
(ДДД,
| ЧМР (400 МГц, | ДМСО-С16) δ м.д. 7,54 | ||||
| 0=7,9, | 4,8, | 0, 7 | Гц, | 1Н); 8,05 | |
| .с, 1Н) | ; 8 | , 30 | шир. с, | 1Н) ; | 8, 50 (дт, |
| 1, 2, 0 | Гц, | 1Н) ; | - 8, 59 | (дд, | 0=4,6, 1,5 |
| 1Н) ; 8 | ,87 | (с. | 1Н) ; | 8, 93 | (Д, 0=2,2 |
| 1Н); 8 | / 94 | (Д/ | Д=2,2 | Гц, | 1Н); 9,01 |
| Л=1,0 | Гц, | 1Н) | ; 9,36 | (л, | σ=1,7 Гц, |
| 12,22 | (с, | 1Н) ; | 13,03 | (шир. | .с, 1Н). |
Пример 128. 3-{1-[(1-Этилпирролидин-2-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 113
- 65 018945
К 96 мг 60% суспензии гидрида натрия в масле, находящимся в 5 мл диметилформамида, в атмосфере аргона при 25°С добавляют по каплям раствор 500 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразола в 7 мл диметилформамида. После 30 мин перемешивания при 25°С добавляют раствор 222 мг гидрохлорида №этил-3-хлорпиперидина в 7 мл диметилформамида. Реакционную среду перемешивают 2 ч при 25°С, затем 1 ч при 70°С, затем 8 ч нагревают при кипении с обратным холодильником. Реакционную среду обрабатывают 20 мл воды, затем экстрагируют этилацетатом 3 раза по 20 мл. Органические слои объединяют, промывают один раз водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и получают 0,8 г коричневого масла, используемого без очистки на следующей стадии (112).
В микроволновый реактор соответствующего объема помещают 524 мг 3-бром-6-(пиридин-3-ил)9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 и 786 мг бороната 112 в 24 мл 1,2-диметоксиэтана, затем добавляют 6,5 мл 2М водного раствора карбоната натрия и 65 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и подвергают микроволновому облучению в течение 10 мин при 150°С. Снова добавляют 40 мг тетракис (трифенилфосфин)палладия(0) и облучают 5 мин при 180°С. Реакционную смесь фильтруют, промывают этанолом и фильтрат концентрируют. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 80:20, затем препаративной ВЭЖХ в кислой среде, используя градиент смеси вода + 0,07% трифторуксусной кислоты/ацетонитрил + 0,07% трифторуксусной кислоты от 95/5 до 20/80, с получением 7 мг 3-{1-[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]-1Нпиразол-4-ил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 113, находящегося в форме соли трифторуксусной кислоты и в виде твердого желтого продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); 1,68-2,28 (м, 4Н); 3,02-3,30 (м, 4Н); 3,61-
3,72 (м, 1Н); 4,55 (дд, 1=6,2 и 14,7 Гц, 1Н); 4,68 (дд, 1=6, 6 и 14,7 Гц, 1Н); 7,68-7,76 (м, 1Н); 8,16 (с, 1Н); 8,43 (с, 1Н); 8,67-8,73 (м, 2Н); 8,89-8,99 (м, 3Н); 9,06 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 9,40 (шир.с, 1Н); 9,48-9,59 (уш.м, 1Н); 12,38 (шир.с, 1Н).
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=2,02; [М+Н]+: т/ζ 424; [М-Н]-: т/ζ 422.
Пример 129. 2-Метилпропан-2-ил 4-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3ил]фенил}пиперазин-1-карбоксилат 114
В герметизируемый сосуд помещают 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 6 (1,5 г, 4,62 ммоль), трет-бутиловый эфир 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (2,1 г, 6,86 ммоль), РаС12(арр£) (190 мг, 0,233 ммоль) и карбонат цезия (3,0 г, 9,21 ммоль). Сосуд продувают током азота, а затем добавляют 1,2-диметоксиэтан (25 мл) и воду (2,5 мл). Затем сосуд герметично закрывают и нагревают при 110°С в течение 7 ч. Реакционную среду охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют смесью метиленхлорида с добавлением 10% тетрагидрофурана (60 мл) и насыщенного водного раствора хлорида аммония (100 мл). Органические слои выпаривают досуха и хроматографируют на диоксиде кремния, используя смесь дихлорметан/метанол. Полученный твердый продукт желто-коричневого цвета растирают в холодном метаноле с
- 66 018945 получением, после сушки, твердого вещества бледно-желтого цвета 114 (1,75 г, 75%).
М8: ιη/ζ=507 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 9,37 (с, 1Н); 9,02 (с, 1Н); 8,97 (с, 2Н); 8,90 (с, 1Н); 8,б0 (д, 1Н);
8,51 (д, 1Н); 7,70 (д, 2Н); 7,54 (дд, 1Н); 7,13 (д, 2Н); 3,50 (т, 4Н); 3,28 (т, 4Н); 1,44 (с, 9Н).
Пример 130. 3-[4-(Пиперазин-1-ил)фенил]-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 115
Суспензию соединения 114 (б00 мг, 1,19 ммоль) в метаноле (18 мл) с НС1 (4н., 12 мл) нагревают при 55°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0-4°С в течение ночи. Затем суспензию фильтруют и твердое вещество споласкивают небольшим количеством холодного метанола. Твердое вещество оранжевого цвета сушат при 50°С и пониженном давлении, получая соединение 115 в форме гидрохлорида (5б3 мг, 92%).
М8: ιη/ζ=407 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 12,73 (с, 1Н); 9,53 (с, 1Н); 9,24 (с, 3Н); 9,11 (с, 1Н); 9,08 (д, 1Н); 8,99 (д, 2Н); 8,87 (д, 1Н); 8,08 (дд, 1Н); 7,7б (д, 2Н); 7,18 (д, 2Н); 3,48 (т, 4Н); 3,22 (м, 4Н).
Пример 131. 2-Метилпропан-2-ил 4-{3-[б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3ил]фенил}пиперазин-1-карбоксилат 11б
Соединение 11б получают таким же способом, как соединение 114, но исходят из 3-бром-б(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина б (б00 мг, 1,85 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-[3(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (930 мг, 2,39 ммоль), получая соединение 11б в виде твердого вещества коричневого цвета (824 мг, 80%).
М8: т/г=507 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 12,37 (с, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 9,05 (с, 1Н); 9,04 (с, 1Н); 8,98 (с, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,б0 (д, 1Н); 8,52 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,40 (т, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 7,2б (д, 1Н); 7,02 (д, 1Н);
3,51 (т, 4Н); 3,25 (т, 4Н); 1,44 (с, 9Н).
Пример 132. 3-[3-Пиперазин-1-ил]фенил]-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 117
Соединение 117 получают из соединения 11б (б70 мг, 1,32 ммоль) таким же способом, как и соединение 115, с образованием твердого вещества желтого цвета в форме гидрохлорида (б3б мг, 93%).
М8: т/г=407 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 12,б3 (с, 1Н); 9,51 (с, 1Н); 9,19 (с, 1Н); 9,13 (д, 1Н); 9,11 (с, 1Н); 9,0б (с, 1Н); 9,01 (с, 1Н); 8,54 (д, 1Н); 8,01 (дд, 1Н); 7,45 (т, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,32 (д, 1Н); 7,08 (д, 1Н);
3,52 (т, 4Н); 3,27 (м, 4Н).
Пример 133. Ы.Ы-4-триэтил-5-|б-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]пиридин2-амин 118
- б7 018945
Соединение 118 получают согласно способу получения соединения 114, но исходят из 3-бром-6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 (120 мг, 0,369 ммоль) и 6-диэтиламино-4этилпиридин-3-илбороновой кислоты (160 мг, 0,721 ммоль). После очистки препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/Н2О с добавлением 0,1% трифторуксусной кислоты) получают 50 мг продукта 118 в форме соли трифторуксусной кислоты.
М8: ιη/ζ=423 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 12,58 (с, 1Н); 9,42 (с, 1Н); 9,11 (с, 1Н); 9,02 (с, 1Н); 8,76 (с, 1Н);
8,73 (д, 1Н); 8,71 (д, 1Н); 8,63 (с, 1Н); 7,96 (с, 1Н); 7,75 (дд, 1Н); 7,09 (с, 1Н); 3,65 (кв, 4Н); 2,72 (кв, 2Н); 1,23 (т, 6Н); 1,06 (т, 3Н).
Пример 134. 2-(Диметиламино)-1-(4-{3-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3ил]фенил}пиперазин-1-ил)этанон 119
В колбу Келлера помещают соединение 117 (70 мг, 0,136 ммоль) и гидрохлорид Ν,Νдиметилглицилхлорида (49 мг, 0,310 ммоль). Вводят в токе азота безводный пиридин (1 мл), затем Ν,Νдиизопропилэтиламин (148 мг, 1,15 ммоль). Затем оранжевую суспензию перемешивают в течение 1,5 ч, потом разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном, дополненным 10% тетрагидрофурана (30 мл х 5). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и концентрируют досуха. Полученный твердый продукт сушат при пониженном давлении и при 50°С с получением соединения 119 в виде твердого вещества бело-кремового цвета (56 мг, 84%).
М8: ιη/ζ=492 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 12,37 (с, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 9,06 (с, 1Н); 9,05 (с, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 8,96 (с, 1Н); 8,60 (т, 1Н); 8,52 (дт, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,41 (т, 1Н); 7,38 (с, 1Н); 7,27 (д, 1Н); 7,03 (д, 1Н); 3,68 (м, 4Н); 3,52 (с, 1Н); 3,32 (м, 4Н); 2,41 (с, 6Н).
Пример 135. 2-(Диметиламино)-1-(4-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3ил] фенил}пиперазин-1 -ил)этанон 120
Соединение 120 получают так же, как и соединение 119, но используя соединение 115 (70 мг, 0,136 ммоль), с получением твердого блестящего вещества белого цвета (42 мг, 63%).
М8: ιη/ζ=492 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 12,30 (с, 1Н); 9,37 (с, 1Н); 9,03 (с, 2Н); 8,99 (с, 1Н); 8,90 (с, 1Н);
8,60 (д, 1Н); 8,51 (дд, 1Н); 7,72 (д, 2Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,15 (д, 2Н); 3,71 (т, 2Н); 3,64 (т, 2Н); 3,25 (м, 4Н); 3,22 (с, 2Н); 2,25 (с, 6Н).
Пример 136. 1-(4-{ 3-[6-(Пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил] фенил}пиперазин1-ил)этанон 121
117
- 68 018945
К суспензии соединения 117 (70 мг, 0,136 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (74 мг, 0,1 мл, 0,574 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 15 мин, затем добавляют ацетилхлорид (22 мг, 0,28 ммоль). После перемешивания при 25°С в течение 1 ч снова добавляют ацетилхлорид (22 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,2 мл). После выдерживания в течение 15 мин добавляют метанол (0,5 мл) и концентрируют досуха. Остаток распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном, затем водный слой реэкстрагируют дихлорметаном (30 мл х 5). Органические слои сушат над Мд§О4 и концентрируют досуха. Остаток перемешивают с ЫОН (5 мг) в метаноле (5 мл + несколько % воды) в течение 30 мин. Раствор выпаривают досуха и полученный остаток снова распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном, затем водный слой реэкстрагируют дихлорметаном. Органические слои сушат над Мд§О4 и концентрируют досуха, полученный твердый продукт сушат при пониженном давлении при 50°С с получением соединения 121 в виде твердого вещества красно-оранжевого цвета (38 мг, 62%).
М8: ш/х=449 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 9,38 (с, 1Н); 9,04 (с, 2Н); 8,97 (с, 1Н); 8,94 (с, 1Н); 8,59 (д, 1Н);
8,52 (д, 1Н); 7,54 (дд, 1Н); 7,40 (т, 1Н); 7,37 (с, 1Н); 7,26 (д, 1Н); 7,02 (д, 1Н); 3,60 (м, 4Н); 3,26 (м, 4Н); 2,07 (с, 3Н).
Пример 137. 1-(4-{4-[6-(Пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенил}пиперазин1-ил)этанон 122
Соединение 122 получают согласно способу получения соединения 121, но исходя из соединения 115 (70 мг, 0,136 ммоль). Сырой продукт (26 мг) очищают хроматографией 8РЕ (картридж 8СХ, элюирование 7н. аммиачным раствором/метанолом в дихлорметане), затем растирают в метаноле с получением 9 мг (15%) продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета.
М8: ш/х=449 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12,30 (с, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 8,99 (с, 2Н); 8,90 (с, 1Н);
8,60 (с, 1Н); 8,52 (д, 1Н); 7,72 (д, 2Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,14 (д, 2Н); 3,60 (т, 4Н); 3,26 (т, 2Н); 3,20 (т, 2Н); 2,07 (с, 3Н).
Пример 138. 3-[4-(4-Метилпиперазин-1 -ил)фенил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин 123
Соединение 115 (70 мг, 0,136 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (370 мг, 1,75 ммоль) в 1,2дихлорэтане (4 мл) перемешивают при 25°С в течение 20 мин, затем добавляют водный раствор НСНО (0,026 мл, 37%, 0,347 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дихлорметана. Водные слои реэкстрагируют дихлормета
- 69 018945 ном (30 мл х 12). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, концентрируют и сушат при 50°С при пониженном давлении с получением соединения 123 в виде твердого вещества желтого цвета (54 мг, 74%).
М8: т^=421 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12,32 (уш., 1Н); 9,38 (с, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 9,02 (с, 1Н); 8,97 (д, 1Н); 8,89 (с, 1Н); 8,60 (т, 1Н); 8,52 (т, 1Н); 7,70 (д, 2Н); 7,55 (дт, 1Н); 7,11 (д, 2Н); 3,24 (м, 8Н); 2,24 (с, 3Н).
Пример 139. 3-[3 -(4-Метилпиперазин-1 -ил)фенил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридин 124
Соединение 124 получают согласно способу получения соединения 123, но исходя из соединения 117 (70 мг, 0,136 ммоль) и получая твердое вещество белого цвета (49 мг, 86%).
М8: т^=421 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12,35 (с, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 9,04 (с, 2Н); 9,00 (с, 1Н); 8,94 (с, 1Н);
8,60 (д, 1Н); 8,52 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,35 (т, 1Н); 7,33 (с, 1Н); 7,21 (д, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 3,28 (м, 8Н); 2,25 (с, 3Н).
Пример 140. 3-{3-[4-(Пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин 125
Соединение 125 получают согласно способу получения соединения 123, но исходя из соединения 115 (70 мг, 0,136 ммоль) и ацетона (78 мг, 1,35 ммоль) и получая твердое вещество белого цвета (52 мг, 85%).
М8: ιη/ζ=449 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12,36 (с, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 9,04 (с, 2Н); 9,00 (с, 1Н); 8,94 (с, 1Н);
8,60 (д, 1Н); 8,52 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,37 (т, 1Н); 7,32 (с, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,00 (с, 1Н); 3,26 (м, 4Н); 2,70 (м, 1Н); 2,63 (м, 4Н), 1,08 (т, 6Н).
Пример 141. 3-[4-(4-Циклопропилпиперазин-1 -ил)фенил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин 126
К суспензии соединения 115 (100 мг, 0,194 ммоль) и измельченного молекулярного сита 4А (200 мг) в метаноле (5 мл) добавляют (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (200 мг, 1,15 ммоль), уксусную кислоту (115 мг, 1,92 ммоль) и цианоборгидрид натрия (1М раствор в тетрагидрофуране, 0,87 мл, 0,87 ммоль). После нагревания при 60°С в течение 7 ч реакционную среду охлаждают и распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и дихлорметаном. Водные слои реэкстрагируют дихлорметаном (30 мл х 6). Объединенные органические слои концентрируют досуха и сушат при 50°С при пониженном давлении с получением 66 мг твердого вещества бежевого цвета. Это твердое вещество очищают хроматографией 8РЕ (8СХ, 10% 7н. раствор NНз/метанол в дихлорметане). Получают 44 мг твердого вещества желтого цвета, которое растирают в метаноле с получением 40 мг твердого вещества желтого цвета 126 (29%).
- 70 018945
М8: т/г=447 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 12,28 (с, 1Н); 9,37 (с, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 8,97 (с, 1Н);
8,89 (с, 1Н); 8,60 (д, 1Н); 8,51 (д, 1Н); 7,69 (д, 2Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,10 (д, 2Н); 3,19 (т, 4Н); 2,71 (т, 4Н); 1,68 (м, 1Н); 0,45 (м, 2Н); 0,37 (м, 2Н).
Пример 142. 3-[3-(4-Циклопропилпиперазин-1 -ил)фенил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин 127
Соединение 127 получают согласно способу получения соединения 126, но исходя из соединения 117 (100 мг, 0,194 ммоль). Полученный сырой продукт (97 мг) очищают хроматографией 8РЕ (8СХ, 10% 7н. раствора аммиака в метаноле в дихлорметане) и получают 58 мг (42%) измельченного твердого вещества белого цвета.
М8: т/г=447 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 12,34 (с, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 9,04 (с, 2Н); 8,99 (с, 1Н); 8,93 (с, 1Н);
8,60 (д, 1Н); 8,52 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,37 (т, 1Н); 7,33 (с, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 6,99 (д, 1Н); 3,24 (т, 4Н);
2,73 (т, 4Н); 1,70 (м, 1Н); 0,44 (м, 2Н); 0,38 (м, 2Н).
Пример 143. 2-Метилпропан-2-ил 4-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3ил] пиридин-2 -ил} пиперазин-1 -карбоксилат 128
Соединение 128 получают согласно способу получения соединения 116, но исходя из 3-бром-6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 (150 мг, 0,462 ммоль) и трет-бутилового эфира 4[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (270 мг, 0,694 ммоль), с получением твердого белого вещества (160 мг, 68%).
М8: т^=508 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 12,50 (с, 1Н); 9,38 (с, 1Н); 9,18 (с, 1Н); 9,07 (с, 2Н); 8,97 (с, 1Н);
8,61 (д, 1Н); 8,52 (д, 1Н); 8,26 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,28 (д, 1Н); 7,17 (д, 1Н); 3,64 (м, 4Н); 3,50 (м, 4Н); 1,44 (с, 9Н) .
Пример 144. 3-[2-(Пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4
128 (108 мг, 0,213 ммоль), с получением целевого продукта (гидрохлорид, 4НС1, 100 мг, 86%) в виде твердого вещества желтого цвета.
М8: ιη/ζ=408 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 12,95 (с, 1Н); 9,63 (шир., 2Н); 9,53 (с, 1Н); 9,39 (с, 1Н); 9,28 (с, 1Н); 9,25 (с, 1Н); 9,16 (т, 1Н); 9,14 (с, 1Н); 8,93 (д, 1Н); 8,27 (д, 1Н); 8,16 (дд, 1Н); 7,72 (с, 1Н); 7,46 (д, 1Н); 4,10 (шир., 4Н); 3,30 (шир., 4Н).
Пример 145. ^№диметил-3-({5-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]пиридин-2-ил}окси)пропан-1-амин 130
- 71 018945
Соединение 130 получают согласно способу получения соединения 114, но исходя из 3-бром-6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 (150 мг, 0,462 ммоль) и диметил-{3-[5-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-илокси]пропил}амина (184 мг, 0,60 ммоль) и получая твердый продукт бежевого цвета (80 мг, 41%).
М8: ιη/ζ=425 (Ε8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12,40 (с, 1Н); 9,36 (с, 1Н); 9,05 (с, 2Н); 8,96 (с, 1Н); 8,93 (с, 1Н);
8,61 (с, 1Н); 8,60 (д, 1Н); 8,51 (д, 1Н); 8,16 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); 6,99 (д, 1Н); 4,36 (т, 2Н); 2,38 (т, 2Н); 1,99 (с, 6Н); 1,90 (м, 2Н).
Пример 146. ^№диметил-3-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси}пропан-1-амин 131
Суспензию 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 (250 мг, 0,77 ммоль), диметил-{3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил}амина (250 мг, 0,82 ммоль), Ра(РРй3)4 (44 мг, 0,039 ммоль) и карбоната цезия (627 мг, 1,9 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (2,5 мл) и воде (0,25 мл) нагревают при 105°С в токе азота в герметично закрытом сосуде в течение 23 ч. Реакционную смесь разбавляют смесью дихлорметан/тетрагидрофуран/метанол и фильтруют на целите. Фильтрат концентрируют досуха и остаток хроматографируют (силикагель, предварительно обработанный 1% триэтиламина в дихлорметане, элюент дихлорметан/метанол) с получением продукта 131 в виде твердого вещества белого цвета (41 мг, 13%).
М8: ιη/ζ=424 (Ε8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12,32 (с, 1Н); 9,37 (с, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 9,00 (с, 1Н); 8,99 (с, 1Н);
8,90 (с, 1Н); 8,59 (д, 1Н); 8,51 (д, 1Н); 7,75 (д, 2Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,10 (д, 2Н); 4,08 (т, 2Н); 2,39 (т, 2Н); 2,17 (с, 6Н); 1,89 (т, 2Н).
Пример 147. 3-{4-[3 -(Пиперидин-1 -ил)пропокси] фенил} -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-
(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил}пиперидина (397 мг, 1,15 ммоль) и 3бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 (250 мг, 0,77 ммоль) и получая целевой продукт (92 мг, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
М8: ιη/ζ=464 (Ε8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12,32 (с, 1Н); 9,37 (с, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 9,00 (с, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 8,89 (с, 1Н); 8,59 (д, 1Н); 8,51 (д, 1Н); 7,75 (д, 2Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,10 (д, 2Н); 4,08 (т, 2Н); 2,42-2,36 (м, 6Н); 1,90 (пентет, 2Н); 1,51 (м, 4Н); 1,39 (м, 2Н).
- 72 018945
Пример 148. 3-{4-[2-(Морфолин-4-ил)этокси]фенил}-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин 133
Соединение 133 получают согласно способу получения соединения 131, но исходя из 4-{2-[4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}морфолина (383 мг, 1,15 ммоль) и 3-бромб-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина б (250 мг, 0,77 ммоль) и получая целевой продукт (45 мг, 13%) в виде твердого вещества белого цвета.
М8: ιη/ζ=452 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 12,3б (с, 1Н); 9,39 (с, 1Н); 9,04 (с, 1Н); 9,01 (с, 1Н); 8,99 (с, 1Н);
8,91 (с, 1Н); 8,б2 (м, 1Н); 8,52 (д, 1Н); 7,83 (д, 2Н); 7,5б (м, 1Н); 7,1б (д, 2Н); 4,30 (м, 2Н); 3,71 (м, 4Н); 3,20-2,50 (м, бН).
Пример 149. 3-{4-[3-(Морфолин-4-ил)пропокси]фенил}-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин 134
Соединение 134 получают согласно способу получения соединения 131, но исходя из 4-{3-[4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил}морфолина (399 мг, 1,15 ммоль) и 3бром-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина б (250 мг, 0,77 ммоль) и получая целевой продукт (125 мг, 35%) в виде твердого вещества белого цвета.
М8: ιιι/ζ=466 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 12,32 (с, 1Н); 9,37 (с, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 9,00 (с, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 8,90 (с, 1Н); 8,59 (д, 1Н); 8,51 (д, 1Н); 7,75 (д, 2Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,11 (д, 2Н); 4,09 (т, 2Н); 3,б0 (т, 4Н); 2,47-2,40 (м, бН); 1,92 (пентет, 2Н).
Пример 150. 3-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]фенил}-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-
(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил}-1Н-имидазола (250 мг, 1,08 ммоль) и 3бром-б-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина б (250 мг, 0,77 ммоль) и получая целевой продукт (72 мг, 22%) в виде твердого вещества белого цвета.
М8: т^=433 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 12,30, 9,37 (с, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 9,00 (с, 1Н); 8,98 (с, 1Н); 8,89 (с, 1Н); 8,59 (д, 1Н); 8,51 (д, 1Н); 7,7б (д, 2Н); 7,55 (дд, 1Н); 7,29 (с, 1Н); 7,12 (д, 2Н); б,93 (с, 1Н); 4,41 (т, 2Н); 4,34 (т, 2Н).
Пример 151. 4-[б-(Пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенол 13б
- 73 018945
Соединение 136 получают согласно способу получения соединения 131, но исходя из 4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола (305 мг, 1,39 ммоль) и 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 (200 мг, 0,62 ммоль) и получая целевой продукт (37 мг, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
М8: т/г=339 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 12,27 (с, 1Н); 9,60 (с, 1Н); 9,36 (с, 1Н); 9,02 (с, 1Н); 8,88 (с, 1Н); 8,86 (с, 1Н); 8,83 (д, 1Н); 8,60 (д, 1Н); 8,50 (д, 1Н); 7,62 (д, 2Н); 7,55 (дд, 1Н); 6,93 (д, 2Н).
Пример 152. 3-(4-{3-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси}фенил)-6-(пиридин-3-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 138.
Стадия 1. 1-(Метилсульфонил)-4-{3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил}пиперазин 137
Суспензию 2-[4-(3-бромпропокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (350 мг, 1,03 ммоль), 1-(метилсульфонил)пиперазина (185 мг, 1,13 ммоль) и карбоната цезия (336 мг, 1,03 ммоль) в тетрагидрофуране (3,0 мл) нагревают при 150°С и микроволновом облучении в течение 1 ч. Реакционную среду концентрируют досуха и остаток промывают водой, растирают в толуоле, затем в простом эфире и получают целевой продукт 137 (520 мг) в виде геля беловатого цвета.
М8: т^=424,2 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ м.д.: 7,75 (д, 2Н); 7,25 (с, 1Н); 6,85 (д, 2Н); 4,04 (т, 2Н); 3,25 (т, 4Н); 2,79 (с, 3Н); 3,62-3,50 (м, 6Н); 1,94 (пентет, 2Н); 1,32 (с, 12Н).
Стадия 2
Соединение 138 получают согласно способу получения соединения 131, но исходя из соединения 137 (используемого без очистки, 520 мг, 1,03 ммоль) и 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина 6 (250 мг, 0,77 ммоль) и получая целевой продукт (118 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета.
М8: т^=543 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1; + метанол-б4) δ м.д.: 9,21 (с, 1Н); 9.04 (с, 1Н); 8,78 (с, 1Н); 8,68 (с, 1Н);
8,58 (д, 1Н); 8,46 (с, 1Н); 8,43 (д, 1Н); 7,62 (д, 2Н); 7,50 (дд, 1Н); 7,06 (д, 2Н); 4,12 (т, 2Н); 3,29 (м, 4Н); 2,83 (с, 3Н); 2,65 (м, 6Н); 2,05 (т, 2Н).
Пример 153. ^№диэтил-2-{3-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси} этанамин 140.
Стадия 1. ^№диэтил-2-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этанамин 139
Соединение 139 получают согласно способу получения соединения 137, но исходят из 2-[3-(2бромэтокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (300 мг, 0,92 ммоль) и диэтиламина (104 мг, 1,43 ммоль), получая целевой продукт 139 (262 мг, 89%) в виде желтого масла.
- 74 018945
М8: ιη/ζ=320 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ м.д.: 7,46-7,26 (м, 3Н); 7,03 (с, 1Н); 4,10 (т, 2Н); 2,89 (т, 2Н); 2,64 (кв, 4Н); 1,35 (с, 12Н); 1,10 (т, 6Н).
Стадия 2
е 119 140
Соединение 140 получают согласно способу получения соединения 131, но исходят из соединения 139 (используемого без очистки, 259 мг, 0,81 ммоль) и 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина 6 (200 мг, 0,62 ммоль), получая целевой продукт (56 мг, 21%) в виде твердого вещества белого цвета.
М8: т^=438 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1; + метанол-а4) δ м.д.: 9,24 (с, 1Н); 9,05 (с, 1Н); 8,80 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н);
8.58 (д, 1Н); 8,50 (с, 1Н); 8,42 (д, 1Н); 7,48 (дд, 1Н); 7,44 (т, 1Н); 7,33 (д, 1Н); 7,32 (с, 1Н); 6,97 (дд, 1Н);
4.58 (т, 2Н); 3,50 (т, 2Н); 3,28 (кв, 4Н); 1,45 (т, 6Н).
Примеры 154 (142) и 155. 3-{4-[6-(Пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси}пропан-1-амин 143.
Стадия 1. 2-Метилпропан-2-ил {3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пропил}карбамат 141
Соединение 141 получают согласно способу получения соединения 137, но исходят из 4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенола (264 мг, 1,2 ммоль) и 2-метилпропан-2-ил (3-бромпропил)карбамата (450 мг, 1,89 ммоль), получая коричневое масло (500 мг).
М8: т^=378 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, δ м.д.: 7,75 (д, 2Н); 6,89 (д, 2Н); 4,05 (т, 2Н); 3,33 (кв, 2Н); 1,99 (пентет,
2Н); 1,42 (с, 9Н); 1,35 (с, 12Н).
Стадия 2. 2-Метилпропан-2-ил (3-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3ил]фенокси}пропил)карбамат 142
Соединение 142 получают согласно способу получения соединения 131, но исходят из соединения 141 (используемого без очистки, 500 мг, 1,32 ммоль) и 3-бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина 6 (200 мг, 0,62 ммоль), получая целевой продукт (46 мг, 15%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, δ м.д.: 9,31 (с, 1Н); 9,11 (с, 1Н); 8,83 (с, 1Н); 8,66 (д, 1Н); 8,62 (с, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 8,42 (д, 1Н); 7,61 (д, 2Н); 7,44 (дд, 1Н); 7,05 (д, 2Н); 4,82 (шир., 1Н); 4,11 (т, 2Н); 3,39 (кв, 2Н); 2,04 (пентет, 2Н); 1,47 (с, 9Н).
Стадия 3.
Соединение 142 (45 мг, 0,09 ммоль) обрабатывают 0,5 мл трифторуксусной кислоты в дихлорметане (3 мл) при 0°С, затем перемешивают при 25°С в течение ночи. Затем смесь охлаждают до 0°С и нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с образованием суспензии, которую фильтруют; осадок промывают водой, затем дихлорметаном, затем сушат с получением 3-{4-[6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси}пропан-1-амина 143 (35 мг, 97%) в виде пахучего твердого вещества желтого цвета.
- 75 018945
М8: ιη/ζ=396 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 9,37 (с, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 8,98 (с, 2Н); 8,89 (с, 1Н); 8,59 (д, 1Н); 8,51 (д, 1Н); 7,74 (д, 2Н); 7,54 (дд, 1Н); 7,10 (д, 2Н); 4,09 (т, 2Н); 3,14 (м, 2Н); 2,73 (шир., 1Н); 1,86 (м, 2Н).
Пример 156. 2-Метилпропан-2-ил 4-{4-метил-5-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-3-ил]пиридин-2-ил}пиперазин-1-карбоксилат 144
Соединение 144 получают согласно способу получения соединения 114, но исходят из 3-бром-6(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 6 (150 мг, 0,462 ммоль) и трет-бутилового эфира 4[4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (242 мг, 0,60 ммоль), получая целевой продукт (120 мг, 50%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
М8: ιη/ζ=522 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12,37 (с, 1Н); 9,36 (с, 1Н); 9,05 (с, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,73 (с, 1Н); 8,60 (д, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,50 (м, 1Н); 8,09 (с, 1Н); 7,54 (дд, 1Н); 6,89 (с, 1Н); 3,56 (м, 4Н); 3,46 (м, 4Н); 2,30 (с, 3Н); 1,44 (с, 9Н).
Пример 157. 3-[4-Метил-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин 145
Соединение 145 получают согласно способу получения соединения 115, но исходят из соединения 144 (60 мг, 0,115 ммоль) и получают целевой продукт (гидрохлорид, 4 НС1, 65 мг, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.
М8: ιη/ζ=422 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 12,78 (с, 1Н); 9,54 (с, 1Н); 9,45 (шир., 2Н); 9,26 (с, 1Н); 9,17 (с, 1Н); 9,14 (с, 1Н); 8,90 (д, 1Н); 8,81 (с, 1Н); 8,69 (с, 1Н); 8,12 (т, 2Н); 7,23 (с, 1Н); 3,93 (шир., 4Н); 3,25 (шир., 4Н); 2,38 (с, 3Н).
Пример 158. 3-[6-(Пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 146
- 76 018945
Соединение 14б получают согласно способу получения соединения 114, но исходят из 3-бром-б(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина б (150 мг, 0,4б2 ммоль) и 1-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазина (175 мг, 0,б05 ммоль), получая целевой продукт (172 мг, 92%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
М8: ιη/ζ=408 (Е8+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 12,32 (шир., 1Н); 9,37 (с, 1Н); 9,03 (с, 1Н); 8,99 (с, 1Н); 8,95 (с, 1Н); 8,90 (с, 1Н); 8,б0 (т, 1Н); 8,58 (с, 1Н); 8,51 (м, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 7,55 (дд, 1Н); б,98 (д, 1Н); 3,49 (т, 4Н); 2,81 (т, 4Н).
Пример 159. 3-Фтор-б-(5-метоксипиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 152.
Стадия 1. 2',5'-Дихлор-5-фтор-[3,4']бипиридинил-2-иламин 147
В реактор помещают 580 мг 2-амино-3-бром-5-фторпиридина, 1,04 г 2,5-дихлор-4-триметилстаннилпиридина 32, 24б мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 122 мг йодида медиЦ) в 10 мл 1,4диоксана, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению 1 ч при 125°С. Реакционную смесь фильтруют на фриттированном стекле 0,45 мкм, затем промывают дихлорметаном. После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 95:5, затем обрабатывают этилацетатом. После фильтрования на фриттированном стекле 0,45 мкм и промывки диэтиловым эфиром получают 712 мг 2',5'-дихлор-5-фтор-[3,4']бипиридинил-2-иламина 147 в виде твердого вещества бежевого цвета.
иРЬС-М8-ОАП-ЕЬ8П (Ь8): время удерживания (мин)=0,9б; (М+Н) (+): 258 (+)/2б0 (+)/... (наличие 2 атомов хлора).
Стадия 3. 5'-Хлор-5-фтор-2'-метокси-[3,4']бипиридинил-2-иламин 148
В реактор помещают 1,б г 2',5'-дихлор-5-фтор-[3,4']бипиридинил-2-иламина 147 в 10 мл метанола, затем б70 мг метилата натрия, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению 1 ч при 100°С. Реакционную смесь фильтруют на фриттированном стекле 0,45 мкм, затем промывают дихлорметаном и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают дихлорметаном и водой. После декантирования органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 1,3 г 5'-хлор-5-фтор-2'-метокси[3,4']бипиридинил-2-иламина 148.
иРЬС-М8-ОАП-ЕЬ8П (Ь8): время удерживания (мин)=0,93; (М+Н) (+): 254 (+)/... (наличие атома хлора).
Стадия 4. 3-Фтор-б-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 149
- 77 018945
В сосуд вводят в атмосфере аргона 99 мг (К)-(-)-1-[(8)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфина и 36,3 мг ацетата палладия(11) в 1 мл безводного 1,4-диоксана и перемешивают 10 мин при 40°С.
В реактор вводят в атмосфере аргона 410 мг 5'-хлор-5-фтор-2'-метокси-[3,4']бипиридинил-2иламина 148 и 725 мг трет-бутилата калия в 4 мл безводного 1,4-диоксана, затем добавляют раствор, полученный выше, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению 2 ч при 120°С. Реакционную смесь фильтруют на фриттированном стекле 0,45 мкм, промывают дихлорметаном, затем полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом и водой. После декантирования органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. После растирания в этилацетате с последующим фильтрованием в вакууме получают 350 мг 3-фтор-6-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 149 в виде твердого вещества желтого цвета.
РРРС-\18-1)А1)-РР81) (Ь8): время удерживания (мин)=0,75; (М+Н) (+): 218 (+); (М-Н) (-):216 (-).
Стадия 5. 3-Фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ол 150
149 150
В реактор помещают 900 мг 3-фтор-6-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина 149 в 6 мл уксусной кислоты и 4 мл 37% водного раствора соляной кислоты, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению 3 ч при 130°С.
Реакционную смесь фильтруют в вакууме, затем промывают диэтиловым эфиром с получением после сушки 1,0 г 3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ола 150 в виде твердого вещества желтого цвета.
РРРС-\18-1)А1)-РР81) (Ь8): время удерживания (мин)=0,41; (М+Н) (+): 204 (+); (М-Н) (-): 202 (-).
Стадия 6. Трифторметансульфонат 3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 151
Смесь 1 г 3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ола 150 в 20 мл пиридина и 5,8 мл трифлатного ангидрида перемешивают 45 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната. После декантации органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью гептан:этилацетат от 100:0 до 0:100, с получением 828 мг трифторметансульфоната 3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 151 в виде твердого вещества бежевого цвета.
РРРС-\18-1)А1)-РР81) (Ь8): время удерживания (мин)=1,22; (М+Н) (+): 336 (+); (М-Н) (-): 334 (-).
Стадия 7. 3-Фтор-6-(5-метоксипиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 152
- 78 018945
В реактор помещают 100 мг трифторметансульфоната 3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6ила 151, 105 мг пинаконового эфира 3-метокси-5-пиридинбороновой кислоты, 292 мг карбоната цезия, 11 мг дихлор[1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) в 8 мл 1,4-диоксана и 2 мл воды, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению 30 мин при 125°С. Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата. После декантации органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя чистым этилацетатом, с получением 65 мг 3-фтор-6-(5метоксипиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 152 в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,95 (с, 3Н); 8,05 (дд, 1=2,8, 1,8 Гц, 1Н); 8,31 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,64-8,66 (м, 2Н); 8,93 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 8,95 (д, 1=1,7 Гц, 1Н); 9,05 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 12,39 (шир.с, 1Н).
ЬС-Μδ (7 мин): время удерживания (мин)=2,68; [Μ+Н]4: т/ζ 295; [М-Н]-: т/ζ 293.
Пример 160. 3-Фтор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 153
Лналогично способу получения соединения 152, но исходя из 100 мг трифторметансульфоната 3фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 151 и 68 мг 4-метокси-3-пиридинбороновой кислоты, получают 10 мг 3-фтор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 153.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,97 (с, 3Н); 7,22 (д, 1=5,9 Гц, 1Н); 8,47 (д, 1=5,9 Гц, 1Н); 8,628,64 (м, 2Н); 8,73 (дд, 1=8,9, 2,8 Гц, 1Н); 8,84 (с, 1Н); 9,03 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 12,31 (шир.с, 1Н).
ЬС-Μδ (7 мин) : время удерживания (мин)=2,19; [М+Н]+: т/ζ 295; [М-Н]-: т/ζ 293.
Пример 161. 3-Фтор-6-[5-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 154
Лналогично способу получения соединения 152, но исходя из 100 мг трифторметансульфоната 3фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 151 и 141 мг 5-(метилтио)пиридин-3-бороновой кислоты, получают 50 мг 3-фтор-6-[5-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 154.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,64 (с, 3Н); 8,36 (т, 1=2,1 Гц, 1Н); 8,49 (д, 1=2,2 Гц, 1Н); 8,628,67 (м, 2Н); 8,94 (д, 1=1,0 Гц, 1Η); 9,05 (д, 1=1,0 Гц, 1Η); 9,11 (д, 1=2,0 Гц, 1Н); 12,37 (шир.с, 1Н).
υΡΕί.’-800: время удерживания (мин)=0,67; [М+Н]+: т/ζ 311; [М-Н]-: т/ζ 309.
Пример 162. 3-Фтор-6-(тиофен-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 155
- 79 018945
Аналогично способу получения соединения 152, но исходя из 150 мг трифторметансульфоната 3фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 151 и 86 мг тиофенил-3-бороновой кислоты, получают 89 мг 3-фтор-6-(тиофен-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 155.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7,67 (дд, 1=3,1 и 5,1 Гц, 1Н); 7,80 (дд, 1=1,3 и 5,1 Гц, 1Н); 8,05 (дд, 1=1,3 и 3,1 Гц, 1Н); 8,61 (дд, 1=2,8 и 7,7 Гц, 1Н); 8,62 (д, 1=2,8 Гц, 1Н); 8,67 (д, 1=1,2 Гц, 1Н); 8,93 (д, 1=1,2 Гц, 1Н); 12,25 (шир.с, 1Н).
ЬС-Μδ-ΌΑΌ-ΕΓδΌ: 268 (-) = (М-Н) (-); 270 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=2,79. Пример 163. 3-Метокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 161. Стадия 1. 5-Хлор-2-метокси-4-(триметилстаннил)пиридин 156
156
Смесь 10 г 5-хлор-2-метоксипиридина и 220 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78°С, затем постепенно прибавляют свежеприготовленный раствор, полученный из 14,1 мл 2,2,6,6-тетраметилпиперидина в 50 мл тетрагидрофурана и 36,4 мл 2,3н. раствора н-бутиллития в гексане. После 4-часового перемешивания при -78°С к реакционной смеси добавляют 17,3 г хлорида триметилолова, растворенного в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем обрабатывают 200 мл воды и 200 мл 10% водного раствора хлорида аммония и экстрагируют сначала 500 мл, а затем 200 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, с получением 17,7 г 5-хлор-2-метокси-4(триметилстаннил)пиридина 156 в виде бесцветного масла.
иРЬС-Μδ-ΟΑΌ-ΕΓδΌ: время удерживания (мин)=1,24; [М+Н]+: т/ζ = 308.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ м.д.: 0,16 (т, 1=29,6 Гц, 9Н); 3,62 (с, 3Н); 6,61 (т, 1=20,5 Гц, 1Н); 7,90 (т, 1=8,3 Гц, 1Н).
Стадия 2. №(5'-хлор-2',5-диметокси-3,4'-бипиридин-2-ил)-2,2-диметилпропанамид 157
В реактор помещают в атмосфере аргона 1,67 г №(3-йод-5-метоксипиридин-2-ил)-2,2диметилпропанамида 3д, 2,00 г 5-хлор-2-метокси-4-(триметилстаннил)пиридина 156, 404 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 200 мг йодида меди в 15 мл 1,4-диоксана и подвергают микроволновому облучению в течение 1 ч при 120°С. Снова добавляют 202 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и 100 мг йодида меди и опять подвергают микроволновому облучению в течение 1 ч при 120°С. После выдерживания в течение 60 ч при 25°С еще раз добавляют 100 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 50 мг йодида меди и 0,50 г станнилпроизводного и подвергают микроволновому облучению в течение 1 ч при 120°С.
Реакционную смесь выливают в смесь воды и этилацетата, затем полученную суспензию фильтруют на целите. После декантации водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью гептан:этилацетат от 50:50 до 0:100, и получают 1,28 г №(5'-хлор-2',5-диметокси-3,4'-бипиридин-2-ил)-2,2диметилпропанамида 157 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
иРГС-Μδ-ΟΑΌ-ΕΕδΌ (Γδ): время удерживания (мин)=1,11; (М+Н) (+): 350 (+)/352 (+), наличие од ного атома хлора.
Стадия 3. 3,6-Диметокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 158
- 80 018945
В сосуд вводят палладия и
152 мг (К)-(-)-1-[(8)-2атмосфере аргона 54 мг ацетата (дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфина в 2 мл 1,4-диоксана и перемешивают в течение 10 мин при 40°С, затем полученный раствор добавляют к суспензии, образованной 1,20 г Ν-(5'хлор-2',5-диметокси-3,4'-бипиридин-2-ил)-2,2-диметилпропанамида 157 и 770 мг трет-бутилата калия в 1,75 мл 1,4-диоксана. Реакционную смесь подвергают микроволновому облучению в течение 30 мин при 130°С.
Реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и фильтруют на целите, затем промывают 3 раза водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью гептан:этилацетат от 50:50 до 0:100, и получают 417 мг 3,6-диметокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина 158 в виде твердого вещества желтого цвета.
N14 ,С-МБ-0А1)-1 Ч (Ь8): время удерживания (мин)=0,73; (М+Н) (+): 230 (+).
Стадия 4. 3-Метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ол 159
В реактор помещают 700 мг 3,6-диметокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 158 в 8,1 мл уксусной кислоты и 2,7 мл концентрированной соляной кислоты и подвергают микроволновому облучению в течение 2,5 ч при 130°С. Реакционную среду оставляют на 16 ч при 25°С, затем фильтруют и получают 810 мг 3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ола 159 в виде твердого вещества цвета охры.
иРЕС-М^-ОАО-НЕБО (Ь8): время удерживания (мин)=0,46; (М+Н) (+): 216 (+).
Стадия 5. Трифторметансульфонат 3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 160
К раствору 860 мг 3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ола 159 в 40 мл пиридина добавляют в атмосфере аргона 0,65 мл трифторметансульфонового ангидрида. После выдерживания в течение 30 мин при 25°С добавляют 0,65 мл трифторметансульфонового ангидрида, перемешивают 30 мин, затем концентрируют реакционную среду. Эту среду обрабатывают этилацетатом, затем промывают 3 раза 5% водным аммиачным раствором. Объединенные водные слои экстрагируют 2 раза этилацетатом, затем объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, обрабатывают сажей, фильтруют на целите, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 941 мг трифторметансульфоната 3метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 160 в виде твердого вещества цвета охры.
υР^С-Μ8-^Α^-Ε^8^ (Ь8): время удерживания (мин)=1,26; (М+Н) (+): 348 (+).
Стадия 6. 3-Метокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 161
В реактор помещают в атмосфере аргона 66 мг трифторметансульфоната 3-метокси-9Н- 81 018945 пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 160, 29 мг 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразола, 5 мг дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) в 0,69 мл 1,4-диоксана и 0,275 мл 1,5М водного раствора карбоната цезия, затем подвергают микроволновому облучению 30 мин при 150°С.
Реакционную смесь обрабатывают этилацетатом и фильтруют на целите, затем промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, обрабатывают сажей, фильтруют на целите, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 12 мг 3-метокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 161 в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 3,91 (с, 3Н); 3,93 (с, 3Н); 7,97 (с, 1Н); 8,18 (с, 1Н); 8,26 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,35 (д, 1=2,7 Гц, 1Н); 8,40 (шир.с, 1Н); 8,80 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 11,83 (шир.с, 1Н).
иРЬС-800: время удерживания (мин)=0,42; [М+Н]+: т/ζ 280; [М-Н]-: т/ζ 278.
Пример 164. ^№диэтил-2-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-3,5-диметил-1Нпиразол-1-ил]этанамин 162
атмосфере аргона помещают 52 мг
В реактор в трифторметансульфоната 3-метокси-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 160, 53 мг сложного эфира бороновой кислоты 109, 6,5 мг дихлор[1,1'-бис (дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) в 0,75 мл 1,4-диоксана и 0,30 мл 1,5М водного раствора карбоната цезия, затем подвергают микроволновому облучению в течение 30 мин при 150°С.
Реакционную смесь обрабатывают водой и экстрагируют смесью этилацетат:ТГФ 80:20. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, обрабатывают сажей, фильтруют на целите, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол 80:2, и получают 6 мг М^диэтил-2-|4-(3метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил]этанамина 162.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 0,95 (т, 1=7,1 Гц, 6Н); 2,30 (с, 3Н); 2,42 (с, 3Н); 2,50-2,55 (частично экранированный м, 4Н); 2,75 (т, 1=6,7 Гц, 2Н); 3,92 (с,3Н); 4,06 (т, 1=6,7 Гц, 2Н); 8,10 (с, 1Н); 8,34 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 8,39 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 8,89 (с, 1Н); 11,84 (шир.с, 1Н).
иРРС-800: время удерживания (мин)=0,36; [М+Н]+: т/ζ 393; [М-Н]-: т/ζ 391.
Пример 165. №[2-(диметиламино)этил]-2-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)1Н-пиразол-1-ил]ацетамид 164.
Стадия 1. Ν- [2-(диметиламино)этил] -2-[4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2 -дио ксаборолан-2 -ил) -1Нпиразол-1-ил]ацетамид 163
К раствору 120 мкл Ν,Ν-диметилэтилендиамина в 3 мл толуола добавляют в атмосфере аргона при 15°С по каплям 0,5 мл 2М раствора триметилалюминия в толуоле. После выдерживания в течение 5 мин при 20°С к реакционной среде добавляют раствор 280 мг пинаконового эфира 1-(этоксикарбонилметил)1Н-пиразол-4-бороновой кислоты в 1,5 мл толуола. Реакционную среду перемешивают 1 ч при 20°С, затем выливают в 15 мл 1М водного раствора тартрата натрия-калия, затем экстрагируют 2 раза 20 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют и сушат при пониженном давлении с получением 125 мг №[2-(диметиламино)этил]-2-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетамида 163 в виде масла бледножелтого цвета.
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=2,22; [М+Н]+: т/х=323.
- 82 018945
Стадия 2
Η
160
Рс1С1г(с1₽рО диокса н/еода
Сз;СО3
В реактор помещают в атмосфере аргона 52 мг трифторметансульфоната 3-метокси-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 160, 53 мг №[2-(диметиламино)этил]-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетамида 163, 7 мг дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) в 0,75 мл 1,4-диоксана и 0,30 мл 1,5М водного раствора карбоната цезия, затем подвергают микроволновому облучению в течение 45 мин при 150°С. Реакционную смесь концентрируют, затем полученный остаток обрабатывают ДМФА, к которому добавлен диоксид кремния, концентрируют при пониженном давлении с получением твердого осадка, который очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол:концентрированный раствор аммиака 80:20:1, и получают 25 мг №[2-(диметиламино)этил]-2-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетамида 164 в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 2,56-2,69 (уш.м, 6Н); 2,86-3,04 (уш.м, 2Н); 3,37-3,45 (уш.м, 2Н); 3,93 (с, 3Н); 4,90 (с, 2Н); 8,02 (с, 1Н); 8,23 (с, 1Н); 8,28 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 8,29-8,33 (уш.м, 1Н); 8,36 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 8,44 (с, 1Н); 8,80 (с, 1Н); 9,58-10,29 (уш.м, 1Н); 11,89 (шир.с, 1Н).
иРЕС-800: время удерживания (мин)=0,31; [М+Н]+: т/ζ 394; [М-Н]-: т/ζ 392.
Пример 166. ^№диэтил-3-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1ил]пропан-1-амин 165.
Стадия 1
В реактор помещают в атмосфере аргона 37 мг трифторметансульфоната 3-метокси-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 160, 36 мг ^№диэтил-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-1-амина 110, 5 мг дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) в 0,50 мл 1,4-диоксана и 0,21 мл 1,5М водного раствора карбоната цезия, затем подвергают микроволновому облучению в течение 45 мин при 150°С. Реакционную смесь концентрируют, затем полученный остаток обрабатывают ДМФА, к которому добавлен диоксид кремния, концентрируют при пониженном давлении с получением твердого осадка, который очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол:концентрированный раствор аммиака 80:20:1, и получают 18 мг ^№диэтил-3-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Нпиразол-1-ил]пропан-1-амина 165.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 0,90-1,13 (уш.м, 6Н); 1,92-2,09 (уш.м, 2Н); 2,35-3,20 (частично экранированный м, 6Н); 3,93 (с, 3Н); 4,15-4,25 (шир.м, 2Н); 8,02 (с, 1Н); 8,24 (с, 1Н); 8,27 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 8,35 (д, 1=2,9 Гц, 1Н); 8,42 (шир.с, 1Н); 8,81 (д, 1=1,2 Гц, 1Н); 11,85 (шир.с, 1Н).
иРЕС-800: время удерживания (мин)=0,36; [М+Н]+: т/ζ 379.
Пример 167. 2-Метилпропан-2-ил {5-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Нпиразол-1-ил]пентил}карбамат 167.
Стадия 1. 2-Метилпропан-2-ил {5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1ил]пентил}карбамат 166
- 83 018945
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 100 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, 137 мг №(5-бромпентил)-2,2-диметилпропанамида, 671 мг карбоната цезия и 2,0 мл тетрагидрофурана. Смесь облучают 1 ч при 130°С. Реакционную среду концентрируют, затем обрабатывают этилацетатом и промывают 2 раза водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении и получают 145 мг 2-метилпропан2-ил {5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентил}карбамата 166 в виде бесцветного масла, используемого без очистки на следующей стадии.
иРЬС-ЗОО: время удерживания (мин)=1,03; [М+Н]+: т/ζ 380.
Стадия 2. 2-Метилпропан-2-ил пиразол-1-ил]пентил}карбамат 167 {5-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-
атмосфере аргона 70 мг трифторметансульфоната 3-метокси-9НВ реактор помещают в пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 160, 91 мг 2-метилпропан-2-ил {5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентил}карбамата 166, 9 мг дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]палладия(11) в 1,0 мл 1,4-диоксана и 0,4 мл 1,5М водного раствора карбоната цезия, затем подвергают микроволновому облучению в течение 45 мин при 150°С. Реакционную среду концентрируют, затем полученный остаток обрабатывают ДМСО и очищают ВЭЖХ в кислой среде с получением 32 мг 2-метилпропан-2-ил {5-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентил} карбамата 167 в форме соли трифторуксусной кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 1,19-1,29 (м, 2Н); 1,35 (с, 9Н); 1,37-1,46 (м, 2Н); 1,78-1,88 (м, 2Н); 2,87-2,93 (м, 2Н); 3,95 (с, 3Н); 4,19 (т, 1=6,9 Гц, 2Н); 6,81 (т, 1=5,6 Гц, 1Н); 8,05-8,17 (м, 1Н); 8,308,42 (м, 2Н); 8,45-8,58 (м, 1Н); 8,60-8,79 (уш.м, 1Н); 8,85-8,95 (м, 1Н); 11,85-12,74 (уш.м, 1Н).
Пример 168. 5-[4-(3-Метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентан-1амин 168
К 150 мг соединения 167 добавляют 2 мл 4н. раствора соляной кислоты в 1,4-диоксане. Реакционную среду перемешивают при ультразвуковой обработке при 25°С в течение 1 ч, затем фильтруют; полученное твердое вещество промывают 3 раза этилацетатом и получают 135 мг 5-[4-(3-метокси-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентан-1-амина 168 в форме гидрохлорида и в виде твердого вещества цвета охры.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 1,29-1,41 (м, 2Н); 1,55-1,68 (м, 2Н); 1,79-1,94 (м, 2Н); 2,72-2,84 (м, 2Н); 3,97 (с, 3Н); 4,25 (т, 1=6,7 Гц, 2Н); 7,72-7,92 (уш.м, 3Н); 8,26-8,34 (шир.м, 1Н); 8,42-8,47 (м, 1Н); 8,56-8,63 (м, 1Н); 8,63-8,72 (уш.м, 1Н); 8,89-8,93 (м, 1Н); 8,95-9,10 (уш.м, 1Н); 12,41-13,03 (уш.м, 1Н).
иРЬС-ЗОО: время удерживания (мин)=0,35; [М+Н]+: т/ζ 351.
Пример 169. 3-Метокси-6-{1-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-9Н-пирроло[2,3- 84 018945
Ь:5,4-с']дипиридин 170.
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 388 мг 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, 412 мг 2-(2-бромэтил)-1-метилпиперидина, 2,6 г карбоната цезия и 8 мл тетрагидрофурана. Смесь облучают 1 ч при 130°С. Реакционную среду разбавляют этилацетатом и промывают 3 раза водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении и получают 482 мг 1-метил-2-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}пиперидина 169 в виде бесцветного масла, используемого на следующей стадии без очистки.
иРЬС-δρΌ: время удерживания (мин)=0,51; [М+Н]+: т/ζ 320.
Стадия 2
н
В реактор вводят в атмосфере аргона 70 мг трифторметансульфоната 3-метокси-9Н-пирроло[2,3Ь:5,4-с']дипиридин-6-ила 160, 91 мг 1-метил-2-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразол-1-ил]этил}пиперидина 169, 9 мг дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) в 1,0 мл 1,4-диоксана и 0,4 мл 1,5М водного раствора карбоната цезия, затем подвергают микроволновому облучению в течение 45 мин при 150°С. Реакционную среду концентрируют, затем полученный остаток обрабатывают ДМСО и очищают ВЭЖХ в кислой среде с получением 32 мг 3-метокси-6-{1-[2-(1метилпиперидин-2-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 170.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ м.д.: 1,04-3,58 (м, 14Н); 3,93 (с, 3Н); 4,24 (м, 2Н); 8,02 (с, 1Н); 8,26 (д, .1=2,9 Гц, 1Н); 8,30 (с, 1Н); 8,36 (д, Σ=2,9 Гц, 1Н); 8,41 (шир.с, 1Н); 8,81 (д, 1=1,2 Гц, 1Н); 11,86 (с, 1Н).
иРЬС-δρΌ: время удерживания (мин)=0,36; [М+Н]+: т/ζ 391; [М+2Н]2+: т/ζ 196 (молекулярный пик).
Пример 170. Метил 4-{6-[1-(проп-2-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин4-ил}бензоат 177.
Стадия 1. 5'-Хлор-2',4-диметокси-3,4'-бипиридин-2-амин 171
В сосуд помещают 368 мг 5-хлор-2-метокси-4-(триметилстаннил)пиридина 156, 250 мг 3-йод-4метоксипиридин-2-иламина 311. 304 мг фторида цезия, 38 мг йодида меди в 2 мл диметилформамида, затем добавляют 116 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 2 мл диметилформамида, сосуд герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению в течение 2 ч при 125°С. Реакционную смесь фильтруют на целите, споласкивают 10 мл этилацетата, затем промывают водой 2 раза по 10 мл. После декантации органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью гептан:этилацетат от 50/50 до 0/100, и получают 125 мг 5'-хлор-2',4-диметокси-3,4'бипиридин-2-амина 171 в виде твердого вещества белого цвета.
иРЬС-М^-ОЛП-ЕЬЖ: время удерживания (мин)=0,44; [М+Н]+: т/ζ 266.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6) δ м.д.: 3,68 (с, 3Н); 3,87 (с, 3Н); 5,40 (с, 2Н); 6,42 (д, 1=5,9 Гц, 1Н); 6,72 (д, 1=0,5 Гц, 1Н); 7,94 (д, 1=5,9 Гц, 1Н); 8,28 (д, 1=0,5 Гц, 1Н).
Стадия 2. 4,6-Диметокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин 172
- 85 018945
В сосуд емкостью 2 мл помещают в атмосфере аргона 10,3 мг (К)-(-)-1-[(8)-2(дициклогексилфосфино)ферроценил]этил-ди-трет-бутилфосфина и 3,8 мг ацетата палладия(11) в 0,35 мл безводного 1,4-диоксана и перемешивают в течение 10 мин при 35°С.
В реактор объемом 2 мл помещают в атмосфере аргона 45 мг 5'-хлор-2',4-диметокси-3,4'бипиридин-2-амина 171 и 38 мг трет-бутилата калия в 0,35 мл безводного 1,4-диоксана, затем добавляют приготовленный выше раствор и 0,20 мл 1,4-диоксана, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению в течение 1 ч при 130°С. Реакционную смесь разбавляют смесью дихлорметан:метанол 90:10, затем фильтруют. После концентрирования при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 98:2 до 94:б, и получают 28,5 мг 4,б-диметокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 172 в виде твердого вещества желтого цвета. иРЬС-МЗ-ОАП-ЕЬЗП: время удерживания (мин)=0,40; [М+Н]+: т/ζ 230.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 3,89 (с, 3Н); 4,09 (с, 3Н); б,85 (д, 1=5,9 Гц, 1Н); 7,30 (д, 1=1,0 Гц, 1Н); 8,39-8,42 (м, 2Н); 11,70 (уш.с, 1Н).
Стадия 3. Гидрохлорид 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4,б-диола 173
В реактор объемом 20 мл помещают 1,52 г 4,б-диметокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 172 в 22,1 мл уксусной кислоты и 7,3 мл 37% раствора соляной кислоты, реактор герметично закрывают и подвергают микроволновому облучению в течение 2 ч при 140°С. После концентрирования реакционной среды полученный твердый продукт разводят 2 раза по 25 мл диэтиловым эфиром, затем сушат при пониженном давлении 18 ч с получением 1,72 г гидрохлорида 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4,б-диола 173 в виде твердого вещества темно-бежевого цвета.
иРЬС-МЗ-ОАП-ЕЬЗП: время удерживания (мин)=0,14; [М+Н]+: т/ζ 202; [М-Н]-: т/ζ 200.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: б,48 (м, 1Н); 7,б2 (с, 1Н); 8,0б (д, 1=7,1 Гц, 1Н); 8,34 (с, 1Н); 12,48 (шир.с, 1Н).
Стадия 4. бис(Трифторметансульфонат) 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4,б-диила 174
Смесь 1,72 г гидрохлорида 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4,б-диола 173 в 35 мл пиридина и 9,1 мл триэтиламина охлаждают до 5°С, затем добавляют 2,8 мл трифторметансульфонового ангидрида. Реакционную смесь перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч, затем выливают в смесь 200 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и экстрагируют 250 мл этилацетата. После декантации водный слой экстрагируют 200 мл этилацетата, затем органические слои объединяют и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают 100 мл смеси дихлорметан:этилацетат 80/20, к которой добавлено б,0 г диоксида кремния, и концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся твердый осадок очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:этилацетат от 100:0 до 80:20, и получают 124 мг бис(трифторметансульфоната) 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4,бдиила 174 в виде твердого вещества красновато-коричневого цвета.
иРЬС-МЗ-ОАП-ЕЬЗП: время удерживания (мин)=4,81; [М+Н]+: т/ζ 4бб; [М-Н]-: т/ζ 4б4.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д.: 7,59 (д, 1=5,б Гц, 1Н); 7,9б (с, 1Н); 8,88 (д, 1=0,7 Гц, 1Н); 8,89 (д, 1=5, б Гц, 1Н); 13,32 (шир.с, 1Н).
- 8б 018945
Стадия 5
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят в атмосфере аргона 158 мг бис(трифторметансульфоната) 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4,6-диила 174, 89 мг бороната, 166 мг карбоната цезия, 1,55 мл диоксана, 25 мг дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) и 0,15 мл воды. Смесь облучают 15 мин при 140°С. Полученную суспензию разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагируют этилацетатом, затем объединяют органические слои, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:этилацетат от 80:20 до 50:50, и получают 30 мг соединения 175 в виде твердого вещества желтого цвета.
υΡΕί.’-80Ο: время удерживания (мин)=1,08; [М+Н]+: т/ζ 452; [М-Н]-: т/ζ 450.
Стадия 6
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 621 мг 4-(4,4,5,6-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола, 2,08 г карбоната цезия, 16 мл диметилформамида и 0,55 мл аллилбромида. Смесь облучают 1 ч при 100°С. Полученную суспензию разбавляют этилацетатом и промывают водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют этилацетатом, затем объединяют органические слои, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 292 мг (39%) 1-(проп-2-енил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола 176.
ЬС-Μδ (7 мин): время удерживания (мин)=3,68; [М+Н]+: т/ζ 235.
Стадия 7
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят в атмосфере аргона 28 мг продукта 175, полученного на стадии 5, 22 мг бороната 175, полученного на стадии 6, 30 мг карбоната цезия, 0,45 мл диоксана, 5 мг дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) и 50 мкл воды. Смесь облучают 30 мин при 130°С. Снова добавляют 4 мг дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11), 15 мг бороната 176, полученного на стадии 6, и 0,1 мл диоксана и еще раз облучают в течение 1 ч при 140°С. Полученную суспензию разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом, затем объединяют органические слои, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 96:4, и получают 8 мг метил 4-{6-[1-(проп-2ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}бензоата 177 в виде твердого веще ства цвета охры.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,96 (с, 3Н); 4,77 (шир.д, 1=5,7 Гц, 2Н); 5,15 (шир.д, 1=16,9 Гц, 1Н); 5,21 (шир.д, 1=9,8 Гц, 1Н); 5,96-6,11 (м, 1Н); 7,28 (д, 1=4,9 Гц, 1Н); 7,61 (с, 1Н); 7,67 (с, 1Н); 7,93 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 8,00 (с, 1Η); 8,27 (д, 1=8,3 Гц, 2Н); 8,65 (д, 1=4,9 Гц, 1Н); 8,90 (с, 1Н); 12,34-12,41 (шир.с, 1Н).
- 87 018945
ЬС-М8 (7 мин): время удерживания (мин)=3,19; [М+Н]+: т/ζ 410; [М-Н]-: т/ζ 408.
Пример 171. №{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил]фенил}метансульфонамид 183.
Стадия 1
В реактор объемом 500 мл помещают в атмосфере аргона 7,6 г 3-фтор-6-метокси-9Н-пирроло[2,3Ь:5,4-с']дипиридина в 180 мл диметилформамида и 2,38 г 60% гидрида натрия в масле. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляют 13,3 г паратолуолсульфонилхлорида, растворенного в 20 мл диметилформамида. Реакционную среду перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем выливают в 5% водный раствор гидрокарбоната натрия. Сырой продукт отделяют фильтрованием и сушат на воздухе. После растворения в дихлорметане добавляют 24 г диоксида кремния и всю смесь концентрируют при пониженном давлении. Очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан:метанол от 100:0 до 95:5, и получают 11,6 г 3-фтор-9-[(4метилфенил)сульфонил]-6-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 178.
иРЬС-М^-ОАВ-БЕЖ: 372,11 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=1,35.
Стадия 2
В трехгорлую сухую колбу в атмосфере аргона вносят 3,1 мл диизопропиламина в 40 мл тетрагидрофурана. После перемешивания и охлаждения до -78°С добавляют по каплям 8,1 мл 2,5н. раствора нбутиллития в гексане. Реакционную смесь перемешивают 15 мин при -78°С, затем добавляют 5,0 г 3фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 178 в 250 мл тетрагидрофурана. После 2 ч перемешивания при -78°С добавляют 5,46 г йода в 10 мл тетрагидрофурана. После 1 ч перемешивания реакционную смесь выливают в 400 мл 10% водного раствора хлорида аммония и 250 мл воды, экстрагируют этилацетатом два раза по 400 мл. Органические слои промывают 5% водным раствором тиосульфата натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 6,57 г 3-фтор-4-йод-9-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-метокси-9Нпирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина 179.
иРЬС-М^-ОАВ-ВЕЖ: 498,01 (+)=(М+Н) (+); время удерживания (мин)=1,43.
Стадия 3
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 278 мг (0,84 ммоль) 3-фтор-4-йод-9[(4-метилфенил)сульфонил]-6-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина 179, 1,67 ммоль бороната 20Ь, 77 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 273 мг карбоната цезия, 5,5 мл диоксана и 1,3 мл воды. Смесь облучают 1 ч при 120°С. Добавляют 3 мл метанола, затем смесь выливают в воду (50 мл) и этилацетат (100 мл), слои разделяют и водный слой снова экстрагируют 100 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (60 г диоксида кремния, градиент смеси дихлорметан/этилацетат от 100/0 до 50/50) и получают 250 мг (83%) целевого соединения №[4-(3-фтор-9[(4-метилфенил)сульфонил]-6-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил)фенил]метансульфонамида 180.
υР^С-Μ§-^Α^-Ε^§^: 541,14 (+)=(М+Н) (+); время удерживания (мин)=1,31.
- 88 018945
Стадия 4
К раствору 305 мг №[4-(3-фтор-9-[(4-метилфенил)сульфонил]-6-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил)фенил]метансульфонамида 180 в 5,5 мл уксусной кислоты добавляют 0,5 мл 37% раствора соляной кислоты. Смесь нагревают в микроволновой печи в течение 2 ч при 120°С, затем выливают в смесь этилацетата и 5% водного раствора карбоната калия при сильном перемешивании. Значение рН доводят до 7 добавлением 5н. водного раствора НС1. После разделения слоев органический слой сушат над Мд§04, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении с получением 99 мг N-[4(3 -фтор-6-гидрокси-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил)фенил]метансульфонамида 181.
иРЬС-М§-ОЛП-ЕЬ§П: 373,09 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=0,65.
Стадия 5
181 182 183
К суспензии 98 мг №[4-(3-фтор-6-гидрокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил)фенил]метансульфонамида 181 в 5 мл пиридина добавляют 0,27 мл трифторметансульфонового ангидрида. Реакционную среду перемешивают в течение 2 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Реакционную среду выливают в смесь этилацетата и 5% водного раствора бикарбоната натрия при сильном перемешивании. После разделения слоев органический слой сушат над Мд§04, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении.
иРЬС-М§-ОЛП-ЕЬ§П: 504=(М+Н) (+); время удерживания (мин)=1,14.
В сосуд для микроволнового синтеза загружают твердый продукт 182 коричневого цвета вместе с 20 мкмоль дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11), 0,89 ммоль карбоната цезия, 4 мл диоксана и 1 мл воды и 0,52 ммоль 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нпиразола.
Полученную смесь облучают 1 ч при 120°С, добавляют 1 мл метанола, затем смесь выливают в воду (25 мл) и этилацетат (50 мл), слои разделяют и водный слой снова экстрагируют 50 мл этилацетата. Органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (30 г диоксида кремния, градиент смеси дихлорметан/метанол от 100/0 до 90/10) и получают 70 мг (62%) целевого соединения Ν-{4-[3фтор-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил] фенил}метансульфонамида 183.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 3,17 (с, 3Н); 3,85 (с, 3Н); 7,40 (д, 1=0,9 Гц, 1Н); 7,51 (д, 1=8,6 Гц, 2Н); 7,59 (с, 1Н); 7,69 (д, 1=8,6 Гц, 2Н); 7,91 (с, 1Н); 8,67 (д, 1=2,5 Гц, 1Н); 8,87 (д, 1=0,9 Гц, 1Н); 9,9210,24 (уш.м, 1Н), 12,26 (шир.с, 1Н).
иРЬС-800: время удерживания (мин)=0,55; МН+=437+; МН-=435-.
Примеры 172 (187) и 173. (4-Метилпиперазин-1-ил)(9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6ил)метанон 188.
Стадия 1. 5-Хлор-2-циано-4-триметилстаннилпиридин 184
В одногорлую сухую колбу в атмосфере аргона вводят 5 г 5-хлор-2-цианопиридина, 9,35 г хлорида
- 89 018945 триметилолова и 200 мл ТГФ. Смесь перемешивают и охлаждают до -78°С, затем добавляют по каплям 19,85 мл коммерческого раствора ЬЭА (2н. раствор в толуоле) в течение 45 мин. Среда начинает желтеть, затем становится коричневой. После 3 ч перемешивания реакционную среду гидролизуют раствором хлорида аммония, затем водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя градиент этилацетата в гептане от 0 до 2%. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 3,4 г (31%) 5-хлор-2-циано-4-триметилстаннилпиридина 184 в виде твердого вещества белого цвета.
υΡ^С-Μδ-^А^-Ε^δ^: 302,97 (+) = (М+Н) (+) (изотопный профиль соответствует производному олова); время удерживания (мин)=1,39.
Стадия 2. 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-карбонитрил 186
За
В микроволновый реактор соответствующего объема вводят 2,48 г 2-амино-3-йодпиридина, 3,4 г 5хлор-2-циано-4-триметилстаннилпиридина 184, 912 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 451 мг йодида меди и 15 мл диоксана. Реакционную среду облучают в течение 1 ч при 120°С, затем гидролизуют 75 мл 10% водного раствора бикарбоната натрия и 5 мл воды. Водный слой экстрагируют этилацетатом 2 раза по 50 мл, объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток кристаллизуют растиранием в гептане. Продукт 185, выделенный фильтрованием, растворяют в 80 мл ДМСО, затем добавляют 1,32 г йодида меди и 14,3 г карбоната калия. Смесь нагревают в течение ночи при 160°С. После охлаждения реакционную среду выливают в смесь этилацетата и 28% раствора аммиака при сильном перемешивании. После 1 ч перемешивания слои разделяют, органический слой сушат над Μ§δΟ4, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении. Целевой продукт кристаллизуют растиранием в дихлорметане и получают 1,1 г (50% после 2 стадий) 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-карбонитрила.
υΡ^С-Μδ-^А^-Ε^δ^: 195 (+) = (М+Н) (+); время удерживания (мин)=0,69.
Стадия 3. 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-карбоновая кислота 187
н
186 187
В сосуде для микроволнового аппарата растворяют 1,1 г 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6карбонитрила 186 в 10 мл 6н. водного раствора соляной кислоты. Смесь нагревают при 140°С в течение 1 ч при микроволновом облучении. После охлаждения смесь обрабатывают водой и этилацетатом, осадок отфильтровывают. Значение рН фильтрата доводят до 4 и вновь образовавшийся осадок также отделяют фильтрованием. Два твердых продукта имеют один и тот же профиль при анализе иРЬС-Μδ. Получают 1,03 г (86%) 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-карбоновой кислоты 187.
иРЬС-δΟΟ: время удерживания (мин)=0,25; МН+=214+; МН-=212-.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 7,58 (дд, 1=4,8 и 8,0 Гц, 1Н); 8,86-8,93 (м, 1Н); 9,08-9,17 (м, 2Н); 9,48 (шир.с, 1Н).
Стадия 4
В одногорлую колбу загружают 45 мг 9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-карбоновой кислоты 187 и 5 мл тионилхлорида. Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи при перемешивании, затем концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт обрабатывают 5 мл
- 90 018945 дихлорметана, затем добавляют 215 мкл метилпиперазина. После выдерживания в течение 1 ч реакционную среду концентрируют в вакууме. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ в кислой среде, используя градиент смеси вода + 0,07% трифторуксусной кислоты/ацетонитрил + 0,07% трифторуксусной кислоты, и получают 40 мг (50%) (4-метилпиперазин-1-ил)(9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6ил)метанона 188.
Масс-спектрометрия: спектр получен при химической ионизации (реакционный газ: аммиак) на аппарате ^ЛТЕВ8 ССТоГ (прямое введение без ЬС): [М+Н]+: т/ζ 296.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 2,87 (с, 3Н); 3,05-3,67 (уш.м, 6Н); 4,34-4,80 (уш.м, 2Н); 7,37 (дд, 1=4,9 и 7,9 Гц, 1Н); 8,61 (д, 1=0,7 Гц, 1Н); 8,65 (дд, 1=1,8 и 4,9 Гц, 1Н); 8,79 (дд, 1=1,8 и 7,9 Гц, 1Н); 8,89 (д, 1=0,7 Гц, 1Н); 9,62-10,06 (уш.м, 1Н); 12,46 (с, 1Н).
Приведенная ниже таблица показывает соответствие между соединениями, указанными на схемах и описанными выше в синтезах, которые являются соединениями формулы (I), а также номерами соответствующих примеров 1-173, в которых они получены согласно настоящему изобретению.
| Пример Ν’ | Соединение № | Пример Ν' | Соединение Ν' | Пример Ν· | Соединение № |
| Пример 1 | 5а | Пример 59 | 71ί | Пример 117 | 111с |
| Пример 2 | 5Ь | Пример 60 | 711 | Пример 118 | ша |
| Пример 3 | 5с | Пример 61 | 71К | Пример 119 | 111е |
| Пример 4 | 5ά | Пример 62 | 711 | Пример 120 | 1111 |
| Пример 5 | 5е | Пример 63 | 71т | Пример 121 | 111д |
| Пример 6 | 5£ | Пример 64 | 71п | Пример 122 | 11111 |
| Пример 7 | 5д | Пример 65 | 71о | Пример 123 | 1111 |
| Пример 8 | 511 | Пример 66 | 71р | Пример 124 | 1113 |
| Пример 9 | 6 | Пример 67 | 714 | Пример 125 | 111к |
| Пример 10 | 9а | Пример 68 | 71г | Пример 126 | 1111 |
| Пример 11 | Пример 69 | 713 | Пример 127 | 111т | |
| Пример 12 | 9с | Пример 70 | 71С | Пример 128 | 113 |
| Пример 13 | 10 | Пример 71 | 71и | Пример 129 | 114 |
| Пример 14 | 11 | Пример 72 | 71ν | Пример 130 | 115 |
| Пример 15 | 12 | Пример 73 | 71и | Пример 131 | 116 |
| Пример 16 | 13 | Пример 7 4 | 71х | Пример 132 | 117 |
| Пример 17 | 14 | Пример 75 | 72а | Пример 133 | 118 |
| Пример 18 | 15 | Пример 7 6 | 72Ь | Пример 134 | 119 |
| Пример 19 | 16 | Пример 77 | 72с | Пример 135 | 120 |
- 91 018945
| Пример 20 | 19 | Пример 78 | 72ά | Пример 136 | 121 |
| Пример 21 | 21а | Пример 79 | 72е | Пример 137 | 122 |
| Пример 22 | 21Ь | Пример 80 | 72Г | Пример 138 | 123 |
| Пример 23 | 21с | Пример 81 | 72д | Пример 139 | 124 |
| Пример 24 | 211 | Пример 82 | 72П | Пример 140 | 125 |
| Пример 25 | 21е | Пример 83 | 72Ϊ | Пример 141 | 126 |
| Пример 26 | 21£ | Пример 84 | 72: | Пример 142 | 127 |
| Пример 27 | 219 | Пример 85 | 72к | Пример 143 | 128 |
| Пример 28 | 21Ь | Пример 36 | 721 | Пример 144 | 129 |
| Пример 29 | 21Ϊ | Пример 87 | 72т | Пример 145 | 130 |
| Пример 30 | 21] | Пример 88 | 72п | Пример 146 | 131 |
| Пример 31 | 21к | Пример 89 | 72о | Пример 147 | 132 |
| Пример 32 | 22 | Пример 9 0 | 73 | Пример 148 | 133 |
| Пример 33 | 23 | Пример 91 | 74 | Пример 149 | 134 |
| Пример 34 | 27а | Пример 9 2 | 75 | Пример 150 | 135 |
| Пример 35 | 27Ъ | Пример 93 | 77 | Пример 151 | 136 |
| Пример 36 | 27с | Пример 94 | 78 | Пример 152 | 138 |
| Пример 37 | 29 | Пример 95 | 79 | Пример 153 | 140 |
| Пример 38 | 31 | Пример 96 | 81 | Пример 154 | 142 |
| Пример 39 | 39а | Пример 97 | 83 | Пример 155 | 143 |
| Пример 40 | 3 9Ь | Пример 98 | 85 | Пример 156 | 144 |
| Пример 41 | 39с | Пример 99 | 87 | Пример 157 | 145 |
| Пример 42 | 42 | Пример 100 | 89 | Пример 158 | 146 |
| Пример 43 | 45 | Пример 101 | 90 | Пример 159 | 152 |
| Пример 44 | 46 | Пример 102 | 92 | Пример 160 | 153 |
| Пример 45 | 59 | Пример 103 | 94 | Пример 161 | 154 |
| Пример 46 | 61 | Пример 104 | 95 | Пример 162 | 155 |
| Пример 47 | 64 | Пример 105 | 96 | Пример 163 | 161 |
| Пример 48 | 66 | Пример 106 | 97 | Пример 164 | 162 |
| Пример 49 | 68 | Пример 107 | 98 | Пример 165 | 164 |
| Пример 50 | 70 | Пример 108 | 99 | Пример 166 | 165 |
| Пример 51 | 71а | Пример 109 | 102 | Пример 167 | 167 |
| Пример 52 | 71Ь | Пример 110 | 103 | Пример 168 | 168 |
| Пример 53 | 71с | Пример 111 | 104 | Пример 169 | 170 |
| Пример 54 | 71с1 | Пример 112 | 105 | Пример 170 | 177 |
| Пример 55 | 71е | Пример 113 | 106 | Пример 171 | 183 |
| Пример 56 | 71£ | Пример 114 | 107 | Пример 172 | 187 |
| Пример 57 | 71д | Пример 115 | 111а | Пример 173 | 188 |
| Пример 58 | 71Ь | Пример 116 | 111Ь |
Процедуры биохимического тестирования ΐη νίνο
Фармакологические свойства соединений согласно изобретению могут быть подтверждены некоторым числом фармакологических количественных анализов. Примеры фармакологических количественных анализов, описанных ниже, осуществляли с соединениями согласно изобретению.
Пример 1. Количественный анализ ТК-ЕКЕТ.
Для того чтобы количественно определить ингибирующую активность Р1т киназ, соединения согласно изобретению были исследованы в соответствии с тестом ТК-ЕКЕТ (Т1те Ке8о1уек-Е1иоге8сепсе Кезоиаисе Еиегду ТгапзЕег, перенос энергии флуоресцентного резонанса с временным разрешением) ίη νίίτο, используемым в рутинной практике. Анализ ТК-ЕКЕТ основан на детекции фосфорилированных
- 92 018945 специфических остатков Бег 112 в белке Баб, который, как оказалось, может быть природным субстратом Р1т-киназ в клетках. Для проведения этого анализа были использованы следующие реактивы:
Р1т-киназа - полноразмерный рекомбинантный человеческий белок Р1т-1, Р1т-2 или Р1т-3, меченный Ηίκ6 (получен согласно 1. Μοί. ΒίοΙ. (2005) 348, 183-193);
Ваб - полноразмерный рекомбинантный человеческий белок Ваб с гистидиновой меткой Ηίκ6 (получен согласно 1. Μοί. Βίοί. (2005) 348, 183-193);
(/.-4186X60' - мышиные моноклональные антитела, конъюгированные с аллофикоцианином 8игсЫдй!™, против маркера Ηίκ6 (Регкт Ь1тег, № ΑΌ0059Η, Аа1!йат, ΜακκαΛυ^ΐΐκ, СШЛ);
а-Р-Ваб-Ευ - мышиные моноклональные антитела (Се11 81дпа1тд Тес11по1оду #9296В, Баиуегк, Μη8касйикейк, СШЛ), против фосфорилированного Ваб (8ег112) (7Ε11), меченные реактивом ΕΑΝΕΈ™ ΕυА1024, поставляемым фирмой Регкт Ь1тег.
Анализ основан на технологии ΕΑΝΕΈ™ от Регкт Ь1тег: антитела, меченные Ευ, связываются с фосфорилированным по 8ег112 белком и генерируют сигнал ΤΚ.-ΕΚΕΤ при взаимодействии с антителами против маркера Ηίκ6, меченными ЛРС, связывающимися с маркером Ηίκ6 белка Ваб. Сигнал ΤΒ-ΕΒΕΤ детектируется с помощью устройства для считывания планшет Брест^ах Μ45 (Μοίесυίа^ Эеу1се8) при регулировании следующих параметров: /.ех = 340 нм, /ет1 = 615 нм, /ет2 = 665 нм. Отношение сигнала флуоресценции при 665 нм к сигналу флуоресценции при 615 нм используется в качестве показателя сигнала при концентрации 1С50 (расчеты производили на основе логистической модели с 4 параметрами). Анализ осуществляли на планшете с 384 лунками; манипуляции с жидкостями осуществляли с помощью прибора для работы с жидкостями фирмы Весктап 3000. Соединения, участвовавшие в опыте, тестировали в 10 разных концентрациях в двух параллельных пробах; самая высокая концентрация обычно составляла 30 мкМ. Концентрация ЛТР составляла 40 мкМ, что эквивалентно величине кажущейся константы Михаэлиса ΚΜ.
Пример 2. Радиометрический анализ связывания с фильтром.
Для подтверждения высокой активности соединений согласно изобретению эти соединения отбирали методом контр-селекции с использованием радиометрического анализа связывания с фильтром. Этот анализ заключается в измерении фосфорилирования синтетического пептида (ЯЗКИЗЗУРЛСТ), соответствующего аминокислотам 107-117 мышиного белка Ваб, который включает сайт фосфорилирования по 8ег112 (Ьр81а1е № 12-542) в присутствии 33Р-ЛТР в качестве второго субстрата. Реакцию проводили на том же планшете, что и анализ ΤΚ.-ΕΚΕΤ, описанный выше. В процессе реакции основной пептидный субстрат связывался с фильтром из фосфоцеллюлозы, и количественную оценку уровня фосфорилирования осуществляли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. И снова концентрация ЛТР составляла 40 мкМ, что эквивалентно величине кажущейся константы Михаэлиса ΚΜ.
Пример 3. Лнализ на определение жизнеспособности клеток.
Характерные соединения согласно изобретению отбирали по их воздействию на пролиферацию и на жизнеспособность клеток, используя различные опухолевые клеточные линии человека, которые характерны для различных патологических состояний. Эти клеточные линии включают модели злокачественных гематологических заболеваний
ΤΕ-1 (острая миелоидная лейкемия; ΑΜΕ М6 на момент диагноза);
КС-1 (ΑΜΕ; эритролейкемия, перерождающаяся в ΑΜΕ);
КС-1а (ΑΜΕ; суб-клон, происходящий из незрелых клеток КС-1);
ΕΟΕ-1 (ΑΜΕ; эозинофильная лейкемия);
РЬ-21 (ΑΜΕ; М3);
ΜΕ-21 (ΑΜΕ; Τ-ΝΗΕ, перерождающаяся в Τ-ΑΕΕ, перерождающаяся в ΑΜΕ Μ4);
ИЬ-60 (ΑΜΕ, М3);
ΙΚ·ΐ8ΐιιηί-1 (ΑΜΕ);
С^Μ-1 (ΑΜΕ);
Κ-562 (ΕΜΕ - хроническая миелоидная лейкемия; бластический криз);
.ΙΕΗΕ-ΜΚ1 (СМЬ; бластический криз);
ΌΝΏ-41 (Τ-ΑΕΕ - Т-клеточная острая лимфобластическая лейкемия);
битка! (Τ-ΑΕΕ); ΝΑΕΜ-6 (В-ΑΕΕ - В-клеточная ΑΕΕ);
СЕМ (ΑΕΕ; лимфосаркома, перерождающаяся в ΑΕΕ);
беко-1 (В-ΝΗΕ - В-клеточная неходжкинская лимфома; лимфома с клетками из мантии, происходящая из крупноклеточной лимфомы при лейкемической трансформации);
А8Ь-ЬЬСЬ2 (В-ΝΗΕ: диффузная В-крупноклеточная лимфома);
КБ (В-ΝΗΕ: диффузная недифференцированная лимфома);
ОС1-Ьу10 (В-ΝΗΕ);
1)о1 II1-2 (В-ΝΗΕ);
КΡΜI-8226 (ΜΜ - множественная миелома);
6ΑΜ-2 (В-СЬЬ - В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз);
6ΥΜ-3 (В-СЬЬ);
- 93 018945
МУ4-11 (АМЬ);
МОБМ13 (АМЬ).
Модели солидных опухолей
НСТ-11б (рак толстой кишки);
НТ-29 (рак толстой кишки);
НС-15 (рак толстой кишки);
Н4б0 (рак легких; немелкоклеточный рак легких);
А375 (меланома);
В1бЕ10 (меланома);
МОА-А1 (рак молочной железы);
МОА-МВ231 (рак молочной железы); МОА-МВ231абг (рак молочной железы);
РАЫС-1 (рак поджелудочной железы);
РС-3 (рак предстательной железы).
Для определения жизнеспособности клеток опухолевые клетки инкубировали в 9б- или 384луночном планшете в течение 48, 72 или 9б ч, предпочтительно 72 ч, используя 3-кратные разведения соединения согласно изобретению, как правило, в девяти дозах, причем самая высокая доза составляла 10 или 30 мкМ. Жизнеспособность клеток оценивали методом введения реагента Се11Тйег-В1ие® (Рготеда, Майкоп, ХУ^сопбп, США) после инкубирования в течение 4 ч, а считывание конечной точки осуществляли с использованием устройства для считывания планшета 8рес!гаМах Сеишш ЕМ (Мо1еси1аг Оеу1се5, 8ипиууа1е, Са11£огше, США). Количественный анализ на выживаемость клеток Се11ТйегВ1ие® заключается в оценке способности клеток в культуре осуществлять восстановление резазурина до резоруфина, причем интенсивность сигнала флуоресценции прямо пропорциональна числу выживших клеток. Концентрация ЕС50 означает концентрацию соединения, которая приводит к снижению на 50% жизнеспособности/расширения зоны пролиферации клеток.
Результаты биохимических анализов
Биохимические результаты выражали согласно следующей классификации:
класс А: 1С50 в интервале между 1 и 100 нМ;
класс В: 1С50 в интервале между 100 и 1000 нМ (или 1 мкМ);
класс С: 1С50 в интервале между 1 и 5 мкМ;
класс Ό: 1С50 выше 5 мкМ.
| Пример № | Соединение Ν· | 1С60 ΡϊγπΙ | 1С5о Ρίιη2 | 1С5О Ρίτη3 | 1С50 РЬК1 | 1С5О ΡΙ3Κ |
| Пример 1 | 5а | А | С | в | в | |
| Пример 2 | 5Ь | В | в | |||
| пример 3 | 5с | В | ||||
| Пример 4 | 5с1 | А | С | в | ||
| Пример 5 | 5е | А | ϋ | в | в | |
| Пример 6 | 5£ | В | С | с | ϋ | |
| Пример 1 | 5д | А | в | А | в | |
| Пример 8 | 5Ъ | А | с | в | в | |
| Пример 9 | 6 | В | с | в | ||
| Пример Ю | 9а | А | с | А | в | |
| Пример 11 | 9Ь | С | ||||
| Пример 12 | 9с | В | ||||
| Пример 13 | 10 | В | с | в | ||
| Пример 14 | 11 | А | с | А | Ό | |
| Пример 15 | 12 | А | в | А | в | |
| Пример 16 | 13 | С | с | в | ||
| Пример 17 | 14 | В | э | в | ||
| Пример 18 | 15 | А | ϋ | в | ||
| Пример 19 | 16 | В | ||||
| Пример 20 | 19 | А | ||||
| Пример 21 | 21а | А | в | в | А | с |
| Пример 22 | 21Р | А | в | А | А | в |
| Пример 23 | 21с | А | О | В | С | ϋ |
| Пример 24 | 21ά | В | в | с | ||
| Пример 25 | 21е | А | в | в | ||
| Пример 26 | 21£ | А | с | в | в | |
| Пример 27 | 21д | А | ϋ | в | ϋ |
- 94 018945
| Пример 28 | 21Ь | А | ϋ | В | А | С |
| Пример 2 9 | 21ί | В | 0 | В | ||
| Пример 30 | 213 | А | с | В | ||
| Пример 31 | 21к | В | 0 | с | ||
| Пример 32 | 22 | А | с | А | А | |
| Пример 33 | 23 | А | в | В | ||
| Пример 34 | 27а | А | ϋ | с | В | |
| Пример 35 | 27Ь | В | ϋ | с | ||
| Пример 36 | 27с | В | ϋ | с | С | |
| Пример 37 | 29 | в | 0 | с | ||
| Пример 38 | 31 | в | 0 | В | ||
| Пример 3 9 | 39а | А | с | в | С | |
| Пример 40 | 39Ь | В | 0 | с | Б | |
| Пример 41 | 39с | С | 0 | Б | ||
| Пример 42 | 42 | с | ||||
| Пример 44 | 46 | А | А | А | А | А |
| Пример 45 | 59 | А | с | А | А | |
| Пример 4 6 | 61 | А | в | А | ||
| Пример 47 | 64 | А | с | А | В | |
| Пример 4 8 | 66 | А | в | А | В | |
| Пример 49 | 68 | А | А | А | В | |
| Пример 51 | 71а | А | С | В | ||
| Пример 52 | 71Ь | В | Б | В | ||
| Пример 53 | 71с | А | С | в | ||
| Пример 54 | 713 | А | 0 | в | ||
| Пример 55 | 71е | А | С | В | ||
| Пример 56 | 71 ί | С | Б | в | ||
| Пример 57 | 71д | С | С | в | ||
| Пример 58 | 71Ъ | с | Б | с | ||
| Пример 59 | 71ί | А | Б | в | ||
| Пример 60 | 711 | А | С | в | ||
| Пример 61 | 71к | А | С | А | ||
| Пример 62 | 711 | А | С | А | А | |
| Пример 63 | 71т | А | Б | В | А | |
| Пример 64 | 71п | В | Б | с | ||
| Пример 65 | 71о | В | Б | с | ||
| Пример 66 | 71р | А | В | А | А | |
| Пример 67 | 714 | С | Б | С | ||
| Пример 68 | 71г | А | С | В | ||
| Пример 69 | 71з | В | Б | В | ||
| Пример 70 | 711: | С | Б | Б | ||
| Пример 71 | 71и | А | В | В | ||
| Пример 72 | 71ν | В | Б | С | ||
| Пример 73 | 71ы | В | Б | с | ||
| Пример 74 | 71х | в | С | в | ||
| Пример 75 | 72а | А | С | в | ||
| Пример 7 6 | 72Ь | А | В | А | ||
| Пример 77 | 72с | В | Б | В | ||
| Пример 78 | 723 | А | Б | в | ||
| Пример 79 | 72е | А | С | А | В | С |
| Пример 80 | 72£ | В | Б | в |
| Пример 81 | 72д | А | С | В | ||
| Пример 82 | 72Ь | А | С | в | ||
| Пример 83 | 721 | В | Б | в | ||
| Пример 84 | 72 | В | С | в | ||
| Пример 85 | 72к | А | С | в | ||
| Пример 8 6 | 721 | А | В | А | В | Б |
| Пример 87 | 72т | А | В | А | ||
| Пример 88 | 72п | А | в | А | С | |
| Пример 8 9 | 72о | А | с | В | с | |
| Пример 90 | 73 | В | Б | В | ||
| Пример 91 | 74 | А | С | А | ||
| Пример 92 | 75 | А | С | А | в | |
| Пример 94 | 78 | А | В | А | А | |
| Пример 95 | 79 | А | В | В | А | |
| Пример 96 | 81 | А | в | А | В | |
| Пример 97 | 83 | А | в | А | А | |
| Пример 9 8 | 85 | А | А | А | В | |
| Пример 99 | 87 | А | С | В | В | |
| Пример 100 | 89 | А | В | А | А | |
| Пример 101 | 90 | А | в | А | А | |
| Пример 105 | 96 | А | Б | В | ||
| Пример 106 | 97 | А | Б | А | ||
| Пример 108 | 99 | А | Б | А | ||
| Пример 109 | 102 | А | Б | В | ||
| Пример 110 | 103 | А | С | В | С | |
| Пример 111 | 104 | А | С | В | ||
| Пример 112 | 105 | А | В | А | В | |
| Пример 113 | 106 | А | С | А | С | |
| Пример 114 | 107 | В | С | В | ||
| Пример 115 | 111а | А | С | А | С | |
| Пример 116 | 111Ь | А | Б | А | с | |
| Пример 117 | 111с | А | С | А | ||
| Пример 118 | 1113 | А | в | А | в | |
| Пример 119 | 111е | А | В | А | в | |
| Пример 120 | 111 ί | А | Б | А | в | |
| Пример 121 | 111д | А | С | А | с | |
| Пример 122 | 111Й | А | В | А | с | |
| Пример 123 | 111Ϊ | А | В | А | с | |
| Пример 124 | 1113 | А | в | А | в | |
| Пример 125 | 111к | А | А | с | ||
| Пример 126 | 1111 | А | Б | В | с | |
| Пример 127 | 111т | А | В | А | с | |
| Пример 129 | 114 | в | В | |||
| Пример 130 | 115 | А | В | А | ||
| Пример 131 | 116 | В | В | |||
| Пример 132 | 117 | А | В | А | ||
| Пример 133 | 118 | А | В | |||
| Пример 134 | 119 | А | Б | А | ||
| Пример 135 | 120 | А | В | А | ||
| Пример 136 | 121 | А | Б | А | ||
| Пример 137 | 122 | А | В | А |
- 95 018945
| Пример 138 | 123 | А | В | А | ||
| Пример 139 | 124 | А | С | А | ||
| Пример 140 | 125 | А | С | А | ||
| Пример 141 | 126 | А | С | А | ||
| Пример 142 | 12? | А | ϋ | А | ||
| Пример 143 | 128 | В | В | |||
| Пример 144 | 129 | А | ϋ | А | ||
| Пример 145 | 130 | А | В | А | ||
| Пример 146 | 131 | А | в | А | ||
| Пример 147 | 132 | А | в | А | ||
| Пример 148 | 133 | А | в | А | ||
| Пример 149 | 134 | А | в | А | ||
| Пример 150 | 135 | А | в | А | ||
| Пример 151 | 136 | А | в | А | ||
| Пример 152 | 138 | А | в | А | ||
| Пример 153 | 140 | А | с | А | ||
| Пример 155 | 143 | А | в | А | ||
| Пример 156 | 144 | А | ϋ | В | ||
| Пример 157 | 145 | А | в | А | ||
| Пример 158 | 146 | А | в | А | ||
| Пример 159 | 152 | С | ϋ | С | ||
| Пример 160 | 153 | В | в | С | ||
| Пример 161 | 154 | В | ϋ | В | ||
| Пример 162 | 155 | ϋ | В | С | ||
| Пример 163 | 161 | А | в | А | с | |
| Пример 165 | 164 | В | ϋ | В | ϋ | |
| Пример 166 | 165 | В | ϋ | С | ||
| Пример 167 | 167 | В | с | в | ||
| Пример 168 | 168 | в | в | в | ||
| Пример 169 | 170 | В | в | в | ||
| Пример 170 | 177 | А | в | в | ||
| Пример 171 | 183 | А | А | А | ||
| Пример 172 | 187 | В | э | В |
Результаты биохимических анализов сравнительных соединений
| Соединение № | 1С5о Р1т1 | 1С50 Р1т2 | 1Сьо РттЗ |
| 51 | ϋ | ϋ | |
| 56 | ϋ | ϋ | 0 |
Результаты анализа клеток
Результаты клеточной пролиферации выражены согласно следующей классификации: класс А: 1С50 в интервале между 1 и 100 нМ;
класс В: 1С50 в интервале между 100 и 1000 нМ (или 1 мкМ);
класс С: 1С50 в интервале между 1 и 5 мкМ.
| Пример № | Соединение № | ЕС,а ЕОЬ1 мкм (лимфома) | ЕС50 КО1а мкМ (лейкемия) | 1С50МУ411 мкМ (миелома) | 1С5О МОЕМ-13 мкМ (миелома) | ес50 , НСТ116 мкМ (толстая кишка) | ес5„ В16ЕЮ мкМ (меланома) | ес50 Н460 мкМ (легкие) |
| 1 | 5а | с | с | с | ||||
| 5 | 5е | в | В | В | ||||
| 7 | 5К | в | в | в | ||||
| 8 | 5Ь | в | В | в | ||||
| 10 | 9а | в | в | В | ||||
| 14 | И | в | с | в | ||||
| 15 | 12 | в | в | в | ||||
| 22 | 21Ь | А | А | А | А | А | А | |
| 33 | 23 | В | С | В | ||||
| 39 | 39а | В | в | с | с | |||
| 44 | 46 | А | А | А | ||||
| 49 | 68 | А | А | |||||
| 86 | 721 | В | В | |||||
| 92 | 75 | В | С | |||||
| 94 | 78 | А | А | В | ||||
| 96 | 81 | А | В | в | ||||
| 97 | 83 | В | В | в | ||||
| 98 | 85 | А | В | в | ||||
| 100 | 89 | А | В | в | ||||
| 119 | 111е | А | в | в | ||||
| 120 | ИИ | А | А | в | ||||
| 122 | и 1ь | А | А | |||||
| 123 | 111 ί | А | А | А | ||||
| 127 | 111т | А | А | |||||
| 128 | 113 | А | А | А | ||||
| 130 | 115 | А | А | А | ||||
| 163 | 161 | В | В |
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения общей формулы (I) в которой КЗ, К4 могут независимо один от другого обозначать:1)Н;
- 2)Е;
- 3)С1;
- 4)Вг;
- 5)I;
- 6) ОК2а;
- 7) ИК1аК1Ь;
- 8) СОК2а;
- 9) СО2К2а;
- 10) СО(ИК1аК1Ь);
- 11) С1-Сю-алкил, линейный, или разветвленный, или циклический (С3-С7), необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный К2а, К2Ь, К2с;
- 12) С2-С6-алкенил, линейный или разветвленный, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный К2а, К2Ь, К2с;
- 13) арил, выбранный из фенила, или гетероарил, выбранный из индола, пиримидина, пиразола, пиридина, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный К2а, К2Ь, К2с;
- 14) гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперазина, пиперидина, диазепана, необязательно моно-, или ди-, или тризамещенный К2а, К2Ь, К2с;К6 обозначает гетероарил (5- или 6-членный с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из Ν, δ или О), связанный с азакарболиновым звеном либо через атом С, либо через атом Ν, принадлежащий К6, причем К6 необязательно моно-, или ди-, или тризамещен К2а, К2Ь, К2с;К1а и К1Ь могут независимо один от другого обозначать:1) Н;2) С1-С10-алкил, линейный или разветвленный, необязательно моно- или дизамещенный К2а, К2Ь;3) С2-С6-алкинил, линейный или разветвленный, необязательно моно- или дизамещенный К2а, К2Ь;4) арил, выбранный из фенила, необязательно моно- или дизамещенный К2а, К2Ь; заместители К2а, К2Ь и К2с выбирают независимо один от другого из:1) Е;2) С1-С10-алкила, линейного или разветвленного, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;3) С3-С7-циклоалкила, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;4) С2-С6-алкенила, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;5) ОН;6) О-алкила(С1-С10), линейного или разветвленного, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;7) арила, выбранного из фенила, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;8) гетероциклоалкила, выбранного из морфолина, пиперидина, пирролидина, необязательно моноили полизамещенного различными К3а;9) ΝΉ2;10) Малкила(С|-С|0))2. необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;11) ИНС(О)-(алкила(С1-Сю)), необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;12) NС(О)-(алкила(С1-С1ο))2, необязательно моно- или полизамещенного различными К3а;13) ИЖ(О)2К3а;14) Халкила(С1-Сю)^(О)2К3а;
- 15) СО2К3а;
- 16) 8К3а;
- 17) δΟ2К3а;К3а выбирают из:1) СЕ3;2) С1-С10-алкила, линейного или разветвленного;3) С3-С7-циклоалкила;- 97 0189454) ОН;5) О-алкила(С1-С10), линейного или разветвленного;6) гетероарила, выбранного из имидазола;7) гетероциклоалкила, выбранного из пиперидина, морфолина, пиперазина, пирролидина;8) ΝΗ2;9) ΝΗ- (циклоалкила(С3-С7));10) ^алкила(С1-С10))2;11) NΗС(Ο)(алкила(С1-С10));12) №(О2)(алкила(С1-Сю))2;13) СО(С1-С10-алкила, линейного или разветвленного);14) СО2(С1-Сю-алкила, линейного или разветвленного);15) С(О)NΗ(С1-С10-алкила, линейного или разветвленного);причем указанные соединения формулы (I) находятся в виде основания или кислотно-аддитивной соли.2. Соединения по п.1, выбранные из №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида; №{4-[3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;4-(3,5-диметоксифенил)-3 -фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4-циклопропил-3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3 -метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина; №циклопропил-4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензолсульфонамида;3 -гидрокси-2,2-диметилпропил 6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилата;4-метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенола;4- [(Е)-2-циклопропилэтенил]-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; 4-(3,5-дифторфенил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;2- метилпропан-2-ил 6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилата;3 -фтор-4-йод-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина; 4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бутан-1,2-диола;[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] (фенил)метанона;3- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензолсульфонамида;3 -(морфолин-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;6-(1 -метил- 1Н-пиразол-4 -ил) -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина;3- фтор-4-(морфолин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;2- метилпропил 6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилата; №метил-№пропил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амина; этил 6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилата;6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-4-метил-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;4- хлор-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-4-[(Е)-2-фенилэтенил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -хлор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- бром-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;этил (2Е)-3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил]проп-2-еноата;3- фтор-4-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; 6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоновой кислоты;[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -ил]метанола;метил 6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилата; №метил-№пропил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоксамида;3 -фтор-№метил-№фенил-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-карбоксамида;4- {метил[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]амино}-1-(пирролидин-1ил)бутан-1-она;6-(фуран-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] (морфолин-4-ил)метанона;6-(5-фторпиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;2-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]пропан-2-ола;6-(6-фторпиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина; ^№диэтил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амина;3 -(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-Ь']дипиридина;- 98 0189453 -метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-с:5,4-с']дипиридина;1- хлор-Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;3 -(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}циклопропансульфонамида;Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метоксифенил}метансульфонамида;Ы-{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;3 -фтор-6-(5 -метоксипиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;6-(1 -бензил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-6 -(1 -метил- 1Н-пиразол-4 -ил) -9Н -пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина;3 -фтор-6-[1 -(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3 -фтор-6-[5 -(метилсульфанил)пиридин-3 -ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;4- [3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -2-метилбут-3 -ин-2-ола;4-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -2-метилбут-3 -ин-2-амина;Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2ил}метансульфонамида;3- фтор-4-[3-метил-3-(пиперазин-1-ил)бут-1-ин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;4- [3-метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2-ола;4-[3-метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2-амина;Ы-{4-[3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2ил}метансульфонамида;3 -метокси-4-[3 -метил-3 -(пиперазин-1 -ил)бут-1 -ин-1 -ил] -6-(пиридин-3 -ил) -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3- фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;2- (4-{1-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперидин-4ил}пиперазин-1-ил)этанола;3 -фтор-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3- фтор-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4- (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4- (4-этилпиперазин-1-ил)-3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3 -фтор-4-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3 -метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;2- (4-{1-[3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперидин-4ил}пиперазин-1 -ил)этанола;3 -метокси-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3 -метокси-4-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3 -метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- метокси-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3 -фтор-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}пропановой кислоты;3 -фтор-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;Ν-{3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] фенил}метансульфонамида;3 -фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-4-(1Н-индол-6-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;- 99 018945 {2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метанола;3 -фтор-4-(4-метилтиофен-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -Ν,Ν-диметиланилина;3 -фтор-4-(5 -метилфуран-2-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}ацетамида;№{3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансульфонамида;3 -фтор-4-(2-метоксифенил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;4- (2-этоксипиридин-3-ил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4-({3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}амино)-4оксобутановой кислоты;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансульфонамида;{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}(морфолин-4ил)метанона;3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;1- {2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-Ц№ диметилметанамина;2- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензонитрила;1-хлор-№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;3 -(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}циклопропансульфонамида;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метоксифенил}метансульфонамида;№{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;3 -фтор-6-(5 -метоксипиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;6-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-6 -(1 -метил- 1Н-пиразол-4 -ил) -9Н -пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина;3 -фтор-6-[1 -(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3 -фтор-6-[5 -(метилсульфанил)пиридин-3 -ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-6-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-4-(пиперидин-1 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4- [3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -2-метилбут-3 -ин-2-амина;4-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -2-метилбут-3 -ин-2-ола;4-[3 -(4-этилпиперазин-1 -ил)-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил] -3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}пропановой кислоты;3 -фтор-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;Ν-{3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] фенил}метансульфонамида;3 -фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-4-(1Н-индол-6-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; {2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метанола;3 -фтор-4-(4-метилтиофен-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -Ν,Ν-диметиланилина;3-фтор-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}ацетамида;№{3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансульфонамида;3 -фтор-4-(2-метоксифенил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;4- (2-этоксипиридин-3-ил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4-({3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}амино)-4оксобутановой кислоты;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансуль- 100 018945 фонамида;3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-2-метилпропанамида;3 -фтор-4,6-ди(пиридин-3 -ил) -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина; №{2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;3 -фтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-4-[3-(метилсульфонил)фенил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-фтор-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;5- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиридин-2-амина;3 -фтор-4-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3 -фтор-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;^№диэтил-2-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1ил}этанамина;3-фтор-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;2- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1-ил}этанола;3- фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-Ы-метилметансульфонамида;3- (пиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;6- (пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -амина;4- (1,4'-бипиперидин-1'-ил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;1- [3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -И,№диметилпиперидин-4амина;3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-фтор-4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропил]пиперазин-1-ил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-фтор-4-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропил]пиперазин-1-ил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1-ил}-Ы,№ дипропилпропан-1-амина;3 -этокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3 -йод-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -{1-[2-(морфолин-4-ил)этил] -1Н-пиразол-4-ил} -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; ^№диэтил-3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1ил}пропан-1 -амина;^№диэтил-2-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]-1Н-пиразол-1ил}этанамина;3-фтор-4-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; №пропил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амина;3-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;6-(пиридин-3 -ил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-карбонитрила;3-(2-метоксиэтокси)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-{1-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил] -1Н-пиразол-4-ил}-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;{ 3-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил] фенил}метанола;Н.'Ы-диэтил-3 -[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]бензамида; 3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;2- {3,5-диметил-4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]-1Н-пиразол-1-ил}Ν,Ν-диэтилэтанамина;3 -метокси-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;- 101 018945 метил 4-{6-[1-(проп-2-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}бензоата;^№диэтил-2-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1ил]этанамина;№[2-(диметиламино)этил]-2-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1ил]ацетамида;3 -(1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина; ^№диэтил-3-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]-1Н-пиразол-1ил}пропан-1 -амина;^№диэтил-3-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-1амина;9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-карбоновой кислоты; №[3-(диметиламино)пропил]-№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил] фенил}метансульфонамида;(4-метилпиперазин-1 -ил)(9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)метанона;5-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентан-1-амина;2- метилпропан-2-ил {5-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1- ил]пентил}карбамата;3- метокси-6-{1-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-Ц№диметилпропан-1-амина;4- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенола;2- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-Ц№диметилэтанамина;3- {1-[(1 -этилпирролидин-2-ил)метил] -1Н-пиразол-4-ил} -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-4-{4-[2-(пирролидин-1 -ил)этокси] фенил} -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-фтор-6-(тиофен-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;2- метилпропан-2-ил 4-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3- ил] фенил}пиперазин-1-карбоксилата;3- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-Ц^2-триметилпропан-1-амина;3 -фтор-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этокси] фенил} -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;^№диэтил-2-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}этанамина;№[2-(диметиламино)этил] -5-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил]пиридин-2-карбоксамида;1- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-3 -(морфолин-4ил)пропан-2-ола;№этил-3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}пропан-1амина;4- [6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенола;3-[4-(пиперазин-1-ил)фенил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-6-(изохинолин-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;^№диметил-3-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси}пропан-1амина;3-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; 3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; 3-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; 3-{4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -(4-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил]пропокси}фенил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3Ь:5,4-с'] дипиридина;Н^диэтил-2-{ 3-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -ил] фенокси}этанамина;2- метилпропан-2-ил 4-{3-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенил}пиперазин-1-карбоксилата;^^4-триэтил-5-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]пиридин-2-амина; гидрохлорид 3-[3 -(пиперазин-1-ил)фенил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;^№диэтил-2-({4-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил] -2-метилбут-3 ин-2-ил}окси)этанамина;- 102 0189454- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-Ы-(проп-2-ен-1-ил)анилина;Ы-(2-метилпропан-2-ил)-5 -(9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)пиридин-3 -карбоксамида;5- (3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)-Ы-(2-метилпропан-2-ил)пиридин-3 -карбоксамида;3-фтор-6-(1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;(2Е)-Ы-[4-(диметиламино)бутил]-3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил]проп-2-енамида;6- хлор-3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси}пропан-1-амина;3-{1-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил] -1Н-пиразол-4-ил}-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] -6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;Ы,М-диэтил-2-{4-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]-1Нпиразол-1 -ил}этанамина;6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]фенил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;Ы,М-диэтил-2-{3-[6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси} этанамина;3- фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропил]пиперазин-1-ил}-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4- [3 -(4-этилпиперазин-1 -ил)-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил] -3 -фтор-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;М-[3-(диметиламино)пропил]-Ы-{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;Ы-этил-3-{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил] фенокси}пропан-1 -амина;Ы,М-диэтил-2-{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил] фенокси}этанамина;3- {4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}УЫЦ-триметилпропан-1 -амина;1-{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-3(пиперидин-1-ил)пропан-2-ола;1-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4- ил] фенокси}-3 -(пиперидин-1 -ил)пропан-2-ола;3 -(2-метоксиэтокси)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-{4-[3 -(пиперидин-1 -ил)пропил]пиперазин-1 ил } -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина;4- [3 -(4-этилпиперазин-1 -ил)-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил] -3 -(2-метоксиэтокси)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;М-[3-(диметиламино)пропил]-Ы-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил] фенил}метансульфонамида;Ы-этил-3-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин4-ил]фенокси}пропан-1-амина;3-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил] фенокси}-Ы,Ы,2-триметилпропан-1-амина;Ы,М-диэтил-2-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с'] дипиридин-4 -ил] фенокси} этанамина;1-{4-[3-(2-метоксиэтокси)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4- ил] фенокси}-3 -(пиперидин-1 -ил)пропан-2-ола;3- амино-1-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}пирролидин-2,5-диона;4- ({[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]окси}метил)-Ы,М-диметиланилина;3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил [4-(диметиламино)фенил]карбамата;3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил [3-(диметиламино)пропил]карбамата;3-[(3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил]-1,5,5-триметилимидазолидин-2,4диона;3-[(3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил]-1-метилимидазолидин-2,4-диона;3-[(3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил]-5,5-диметил-1-(пропан-2-ил)имидазолидин-2,4-диона;- 103 0189451-[(3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил] -4,4-диметил-3 -(пропан-2-ил)имидазолидин-2-она;1-[(3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил] -3,4,4-триметилимидазолидин-2-она;1- [(3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)карбонил] -3 -метилимидазолидин-2-она; 3-фтор-6-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-6-{1-метил-5-[3-метил-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-1-ин-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-9Нпирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;6-(5-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;6-(5-бром-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;№{4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3амина;№{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3амина;6-(пиридин-3-ил)-Ы-{[2-(пиридин-4-ил)циклопропил]метил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3амина;Ν-[3 -фтор-4-(пиперазин-1 -ил)бензил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 амина;6-(пиридин-3-ил)-Ы-{[1-(пиридин-3-илметил)-1Н-пиррол-2-ил]метил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-3 -амина;№{4-[(диметиламино)метил]бензил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амина;4- метил-Ы 1-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]пентан-1,4-диамина;№(4-метил-4-нитропентил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -амина; ^№диметил-Ы'-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -ил]бутан-1,4-диамина; пиперазин-1 -ил [4-({ [6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]амино}метил)фенил]метанона;№[4-(аминометил)бензил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -амина;2- метилпропан-2-ил [4-({[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]амино}метил) бензил]карбамата;2- метилпропан-2-ил 4-{ [4-({ [6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]амино}метил)фенил]карбонил}пиперазин-1-карбоксилата;№[4-(диметиламино)бензил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -амина;№{4-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бензил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-3 -амина;4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-Ы-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3ил]бензамида;№[4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)бензил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3амина;3 -(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)-Ы-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 ил]пропанамида;3- [(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]-Ы-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3ил]бензамида;№{3-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил]бензил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридин-3 -амина;№[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)этил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3амина;6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -карбонитрила;6-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -(пиридин-3 -ил)-9Н-бета-карболина;2- { 3-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -ил] фенокси}этанамина;3- (4-{[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]окси}фенил)пропан-1-ола; ^№диметил-2-(4-{ [6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]окси}фенил)этан- амина;2-(4-{[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]окси}фенил)ацетамида; №метил-2-(4-{[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]окси}фенил)ацетамида;№циклопропил-2-(4-{[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]окси}фенил)ацетамида;№(пропан-2-ил)-1-(4-{[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]окси}фенил)пропан-2-амина;6-(пиридин-3-ил)-3-{4-[2-(пирролидин-1-ил)пропил]фенокси}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;Н.Д-диэтил-3 -(4-{[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]окси}фенил)пропан-1-амина;^№диэтил-2-{ [6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]окси}этанамина.3. Соединения по п.1, выбранные из- 104 018945 №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;№{4-[3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;4-(3,5-диметоксифенил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4-циклопропил-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; №циклопропил-4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензол- сульфонамида;3 -гидрокси-2,2-диметилпропил 6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 карбоксилата;4- метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенола;4- [(Е)-2-циклопропилэтенил]-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4-(3,5-дифторфенил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;2- метилпропан-2-ил 6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоксилата;3 -фтор-4-йод-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бутан-1,2-диола;[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] (фенил)метанона;3- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензолсульфонамида;3 -(морфолин-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;6-(1 -метил- 1Н-пиразол-4 -ил) -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина;3- фтор-4-(морфолин-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;2- метилпропил 6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилата; №метил-№пропил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амина; этил 6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилата; 6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-4-метил-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;4- хлор-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-4-[(Е)-2-фенилэтенил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -хлор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -бром-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;этил (2Е)-3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-ил]проп-2-еноата;3- фтор-4-[3-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоновой кислоты; [6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -ил]метанола;метил 6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -карбоксилата; №метил-№пропил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-карбоксамида;3 -фтор-№метил-№фенил-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-4-карбоксамида;4- {метил[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]амино}-1-(пирролидин-1ил)бутан-1-она;6-(фуран-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] (морфолин-4-ил)метанона;6-(5-фторпиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;2- [6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]пропан-2-ола;6-(6-фторпиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина; ^№диэтил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амина;3 -(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-Ь']дипиридина;3 -метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-с:5,4-с']дипиридина;1-хлор-№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;3 -(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина; №{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}циклопропансульфонамида;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метоксифенил}метансульфонамида;№{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;3 -фтор-6-(5 -метоксипиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;6-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;- 105 0189453-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-фтор-6-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-6-[5-(метилсульфанил)пиридин-3-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2-ола;4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2-амина;Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2ил}метансульфонамида;3- фтор-4-[3-метил-3-(пиперазин-1-ил)бут-1-ин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;4- [3-метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2-ола;4-[3-метокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2-амина;Ы-{4-[3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3-ин-2ил}метансульфонамида;3 -метокси-4-[3 -метил-3 -(пиперазин-1 -ил)бут-1 -ин-1 -ил] -6-(пиридин-3 -ил) -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;2- (4-{1-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперидин-4ил}пиперазин-1-ил)этанола;3 -фтор-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3- фтор-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4- (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3 -фтор-4-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3 -метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;2- (4-{1-[3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперидин-4ил}пиперазин-1 -ил)этанола;3 -метокси-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3 -метокси-4-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3- метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;4- (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;4-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-метокси-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3 -фтор-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}пропановой кислоты;3 -фтор-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;Ν-{3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] фенил}метансульфонамида;3 -фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-4-(1Н-индол-6-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; {2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метанола;3 -фтор-4-(4-метилтиофен-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -Ν,Ν-диметиланилина;3 -фтор-4-(5 -метилфуран-2-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}ацетамида;№{3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансульфонамида;3 -фтор-4-(2-метоксифенил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;4- (2-этоксипиридин-3-ил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4-({3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}амино)-4- 106 018945 оксобутановой кислоты;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансульфонамида;{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}(морфолин-4ил)метанона;3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;1- {2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-ЫХ диметилметанамина;2- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензонитрила;1-хлор-Ы-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;3 -(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}циклопропансульфонамида;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метоксифенил}метансульфонамида;№{4-[3-фтор-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;3 -фтор-6-(5 -метоксипиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;6-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-6 -(1 -метил- 1Н-пиразол-4 -ил) -9Н -пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина;3 -фтор-6-[1 -(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3 -фтор-6-[5 -(метилсульфанил)пиридин-3 -ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-6-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-4-(пиперидин-1 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4- [3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -2-метилбут-3 -ин-2-амина;4-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -2-метилбут-3 -ин-2-ола;4-[3 -(4-этилпиперазин-1 -ил)-3 -метилбут-1 -ин-1 -ил] -3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}пропановой кислоты;3 -фтор-4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;Ν-{3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] фенил}метансульфонамида;3 -фтор-4-(4-метилтиофен-2-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-4-(1Н-индол-6-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;{2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метанола;3 -фтор-4-(4-метилтиофен-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -Ν,Ν-диметиланилина;3-фтор-4-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}ацетамида;№{3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансульфонамида;3 -фтор-4-(2-метоксифенил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;4- (2-этоксипиридин-3-ил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;4- ({3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}амино)-4оксобутановой кислоты;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]бензил}метансульфонамида;3-фтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-2-метилпропанамида;3 -фтор-4,6-ди(пиридин-3 -ил) -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с'] дипиридина;№{2-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}метансульфонамида;3 -фтор-4-(1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-4-[3-(метилсульфонил)фенил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-фтор-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;5- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиридин-2-амина;3 -фтор-4-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4- 107 018945 с']дипиридина;3-фтор-4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;^№-диэтил-2-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1ил}этанамина;3-фтор-4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;2- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1-ил}этанола;3- фтор-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;№{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенил}-Ы-метилметансульфонамида;3 -(пиперазин-1-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -амина;4- (1,4'-бипиперидин-1'-ил)-3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;1- [3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил] -Ы,№диметилпиперидин-4амина;3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1 -ил] -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-фтор-4-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропил]пиперазин-1-ил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-фтор-4-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропил]пиперазин-1-ил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1-ил}-Ы,№ дипропилпропан-1-амина;3 -этокси-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3 -йод-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -{1-[2-(морфолин-4-ил)этил] -1Н-пиразол-4-ил} -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; ^№-диэтил-3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]пиперазин-1ил}пропан-1 -амина;^№-диэтил-2-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]-1Н-пиразол-1ил}этанамина;3-фтор-4-метокси-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-[1-(2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; №пропил-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-амина;3-{4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;6-(пиридин-3-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-карбонитрила;3-(2-метоксиэтокси)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-{1-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил] -1Н-пиразол-4-ил}-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;{ 3-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил] фенил}метанола;О-диэтил-3 -[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-3 -ил]бензамида;3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;2- {3,5-диметил-4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]-1Н-пиразол-1-ил}Ν,Ν-диэтилэтанамина;3 -метокси-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;метил 4-{6-[1-(проп-2-ен-1-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил}бензоата;^№-диэтил-2-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил]-3,5-диметил-1Н-пиразол-1ил]этанамина;№[2-(диметиламино)этил]-2-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1ил]ацетамида;3 -(1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина; ^№-диэтил-3-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]-1Н-пиразол-1ил}пропан-1 -амина;^№-диэтил-3-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пропан-1амина;9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-карбоновой кислоты;№[3-(диметиламино)пропил]-И-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4- 108 018945 ил] фенил}метансульфонамида;(4-метилпиперазин-1 -ил)(9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)метанона;5-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пентан-1-амина;2- метилпропан-2-ил {5-[4-(3-метокси-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-6-ил)-1Н-пиразол-1-ил] пентил}карбамата;3- метокси-6-{1-[2-(1-метилпиперидин-2-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-^№диметилпропан-1-амина;4- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенола;2- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-^№диметилэтанамина;3- {1-[(1 -этилпирролидин-2-ил)метил] -1Н-пиразол-4-ил} -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-4-{4-[2-(пирролидин-1 -ил)этокси] фенил} -9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;3-фтор-6-(тиофен-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;2- метилпропан-2-ил 4-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенил}пиперазин-1-карбоксилата;3- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-^^2-триметилпропан-1-амина;3 -фтор-4-{4-[2-(морфолин-4-ил)этокси] фенил} -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4с']дипиридина;^№диэтил-2-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}этанамина;№[2-(диметиламино)этил] -5-[3 -фтор-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4ил]пиридин-2-карбоксамида;1- {4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}-3 -(морфолин-4ил)пропан-2-ола;№этил-3-{4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]фенокси}пропан-1амина;4- [6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенола;3-[4-(пиперазин-1-ил)фенил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;3-фтор-6-(изохинолин-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; ^№диметил-3-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси}пропан-1амина;3-{4-[3-(пиперидин-1-ил)пропокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; 3-{4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; 3-{4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3- {4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]фенил}-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3 -(4-{3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил]пропокси}фенил)-6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3Ь:5,4-с']дипиридина;Н^диэтил-2-{ 3-[6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3 -ил] фенокси}этанамина;2- метилпропан-2-ил 4-{3-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенил}пиперазин-1-карбоксилата;^^4-триэтил-5-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]пиридин-2-амина; гидрохлорид 3-[3 -(пиперазин-1-ил)фенил] -6-(пиридин-3 -ил)-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридина;^№диэтил-2-({4-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-2-метилбут-3ин-2-ил}окси)этанамина;4- [3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4-ил]-№(проп-2-ен-1-ил)анилина; №(2-метилпропан-2-ил)-5 -(9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)пиридин-3 -карбоксамида;5- (3 -фтор-9Н-пирроло [2,3-Ь :5,4-с']дипиридин-6-ил)-№(2-метилпропан-2-ил)пиридин-3 -карбоксамида;3- фтор-6-(1Н-пиразол-4-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина; (2Е)-Щ4-(диметиламино)бутил]-3-[3-фтор-6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-4- ил]проп-2-енамида;6- хлор-3-фтор-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридина;3-{4-[6-(пиридин-3-ил)-9Н-пирроло[2,3-Ь:5,4-с']дипиридин-3-ил]фенокси}пропан-1-амина.4. Лекарственное средство для лечения рака, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.5. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая в качестве действующего начала со- 109 018945 единение по любому из пп.1-3, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.6. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, чувствительных к нарушению регуляции Р1М киназ.7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для химиотерапевтического лечения рака.9. Соединения формулы (I), которые определены в любом из пп.1-3, в качестве ингибиторов киназ.10. Соединения формулы (I), которые определены в любом из пп.1-3, в качестве ингибиторов РГМ киназ.11. Способ получения соединений формулы (I), которые определены в любом из пп.1-3, описанный в представленной ниже схеме 1 на которой заместители Я3, Я4 имеют указанные выше или ниже значения, а Я либо имеет значения Кб, которые определены выше, либо следующие значения: ОН, ОСН3, О8(О)2СЕ3, С1, 8СН3, ΟΝ.12. Промежуточные соединения синтеза формулы Ό3 в которой заместители Я3, Я4 имеют значения, указанные в любом из пп.1-3, а Я имеет значения Яб, которые определены в любом из пп.1-3, и следующие значения: ОН, ОСН3, О8(О)2СЕ3, С1, 8СН3, ΟΝ.13. Промежуточные соединения синтеза формулы Ό3 в которой заместитель Я3 обозначает атом фтора или метоксирадикал, а заместитель Я4 обозначает атом водорода, при этом Я выбран из значений Яб, которые определены в любом из пп.1-3, и следующих значений: ОН, ОСН3, О8(О)2СЕ3, С1, 8СН3, ϋΝ.14. Промежуточные соединения синтеза формулы Ό4 в которой заместители Я3 и Я4 имеют значения, указанные в любом из пп.1-3, а Я имеет следующие значения: ОН, ОСН3, О8(О)2СЕ3, С1, 8СН3, ΟΝ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0803262 | 2008-06-12 | ||
| PCT/FR2009/051100 WO2009150381A2 (fr) | 2008-06-12 | 2009-06-11 | Derives d'azacarbolines, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170002A1 EA201170002A1 (ru) | 2011-08-30 |
| EA018945B1 true EA018945B1 (ru) | 2013-11-29 |
Family
ID=40445526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170002A EA018945B1 (ru) | 2008-06-12 | 2009-06-11 | Производные азакарболинов, способ их получения и применение в терапии |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110178053A1 (ru) |
| EP (1) | EP2303882A2 (ru) |
| JP (1) | JP2011522867A (ru) |
| KR (1) | KR20110016998A (ru) |
| CN (1) | CN102124007A (ru) |
| AR (1) | AR072084A1 (ru) |
| AU (1) | AU2009259114B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0915204A2 (ru) |
| CA (1) | CA2725093A1 (ru) |
| CO (1) | CO6280536A2 (ru) |
| CR (1) | CR11814A (ru) |
| DO (1) | DOP2010000366A (ru) |
| EA (1) | EA018945B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP10010670A (ru) |
| IL (1) | IL209840A0 (ru) |
| MA (1) | MA32460B1 (ru) |
| MX (1) | MX2010013699A (ru) |
| NI (1) | NI201000210A (ru) |
| NZ (1) | NZ589839A (ru) |
| PE (1) | PE20110122A1 (ru) |
| SV (1) | SV2010003754A (ru) |
| TW (1) | TW201002711A (ru) |
| UA (1) | UA101668C2 (ru) |
| UY (1) | UY31895A (ru) |
| WO (1) | WO2009150381A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201008387B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8501765B2 (en) | 2008-06-11 | 2013-08-06 | Genentech, Inc. | Diazacarbazoles and methods of use |
| MY158927A (en) | 2008-06-12 | 2016-11-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h4 receptor |
| FR2950891B1 (fr) * | 2009-10-06 | 2012-11-09 | Sanofi Aventis | Derives d'azacarbolines 9h-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| UY32275A (es) * | 2009-03-24 | 2010-06-30 | Sanofi Aventis | DERIVADOS DE AZACARBOLINAS 9H-PIRROLO[2,3-b:5,4-c'] DIPIRIDINA, SU PREPARACION Y SU UTILIZACIÓN TERAPÉUTICA. |
| FR2953838B1 (fr) * | 2009-12-10 | 2012-02-24 | Sanofi Aventis | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| US20110183938A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-07-28 | Genentech, Inc. | 1,7-diazacarbazoles and methods of use |
| CN105377851B (zh) * | 2013-03-11 | 2018-07-20 | 密执安州立大学董事会 | Bet布罗莫结构域抑制剂和使用这些抑制剂的治疗方法 |
| KR101612179B1 (ko) * | 2013-04-19 | 2016-04-12 | 영남대학교 산학협력단 | 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물 |
| CN103408573B (zh) * | 2013-07-12 | 2015-12-23 | 上海工程技术大学 | 硼酸衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2018137655A1 (zh) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 吡咯并吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用 |
| CA3075477A1 (en) * | 2017-08-07 | 2019-02-14 | Joint Stock Company "Biocad" | Novel heterocyclic compounds as cdk8/19 inhibitors |
| US11485734B2 (en) | 2018-10-02 | 2022-11-01 | Northwestern University | Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007044779A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8501765B2 (en) * | 2008-06-11 | 2013-08-06 | Genentech, Inc. | Diazacarbazoles and methods of use |
-
2009
- 2009-06-10 AR ARP090102077A patent/AR072084A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-11 BR BRPI0915204A patent/BRPI0915204A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-11 MX MX2010013699A patent/MX2010013699A/es active IP Right Grant
- 2009-06-11 EP EP09761932A patent/EP2303882A2/fr not_active Withdrawn
- 2009-06-11 NZ NZ589839A patent/NZ589839A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-06-11 WO PCT/FR2009/051100 patent/WO2009150381A2/fr active Application Filing
- 2009-06-11 CA CA2725093A patent/CA2725093A1/fr not_active Abandoned
- 2009-06-11 CN CN2009801313693A patent/CN102124007A/zh active Pending
- 2009-06-11 UA UAA201100324A patent/UA101668C2/ru unknown
- 2009-06-11 EA EA201170002A patent/EA018945B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-06-11 KR KR1020117000721A patent/KR20110016998A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-06-11 JP JP2011513034A patent/JP2011522867A/ja not_active Ceased
- 2009-06-11 PE PE2010001118A patent/PE20110122A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-06-11 AU AU2009259114A patent/AU2009259114B2/en not_active Ceased
- 2009-06-11 US US12/997,326 patent/US20110178053A1/en not_active Abandoned
- 2009-06-12 TW TW098119820A patent/TW201002711A/zh unknown
- 2009-06-12 UY UY0001031895A patent/UY31895A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-11-23 ZA ZA2010/08387A patent/ZA201008387B/en unknown
- 2010-11-25 CR CR11814A patent/CR11814A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-11-29 DO DO2010000366A patent/DOP2010000366A/es unknown
- 2010-12-03 EC EC2010010670A patent/ECSP10010670A/es unknown
- 2010-12-06 NI NI201000210A patent/NI201000210A/es unknown
- 2010-12-08 IL IL209840A patent/IL209840A0/en unknown
- 2010-12-09 CO CO10154614A patent/CO6280536A2/es active IP Right Grant
- 2010-12-09 SV SV2010003754A patent/SV2010003754A/es unknown
-
2011
- 2011-01-07 MA MA33499A patent/MA32460B1/fr unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007044779A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHENEY ET AL.: "Identification and structure-activity relationships of substituted pyridones as inhibitors of Pim-1 kinase", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 17, no. 6, 20 February 2007 (2007-02-20), pages 1679-1683, XP005895389, ISSN: 0960-894X, table 2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2011522867A (ja) | 2011-08-04 |
| CO6280536A2 (es) | 2011-05-20 |
| BRPI0915204A2 (pt) | 2019-01-15 |
| WO2009150381A2 (fr) | 2009-12-17 |
| EA201170002A1 (ru) | 2011-08-30 |
| UY31895A (es) | 2010-01-29 |
| KR20110016998A (ko) | 2011-02-18 |
| AR072084A1 (es) | 2010-08-04 |
| IL209840A0 (en) | 2011-02-28 |
| ECSP10010670A (es) | 2011-01-31 |
| EP2303882A2 (fr) | 2011-04-06 |
| CA2725093A1 (fr) | 2009-12-17 |
| NZ589839A (en) | 2012-07-27 |
| NI201000210A (es) | 2011-05-09 |
| US20110178053A1 (en) | 2011-07-21 |
| CR11814A (es) | 2011-01-10 |
| WO2009150381A3 (fr) | 2010-02-18 |
| MA32460B1 (fr) | 2011-07-03 |
| SV2010003754A (es) | 2011-03-15 |
| MX2010013699A (es) | 2011-02-23 |
| ZA201008387B (en) | 2012-02-29 |
| CN102124007A (zh) | 2011-07-13 |
| PE20110122A1 (es) | 2011-03-07 |
| DOP2010000366A (es) | 2010-12-31 |
| UA101668C2 (ru) | 2013-04-25 |
| TW201002711A (en) | 2010-01-16 |
| AU2009259114A1 (en) | 2009-12-17 |
| AU2009259114B2 (en) | 2013-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA018945B1 (ru) | Производные азакарболинов, способ их получения и применение в терапии | |
| AU2016387870B2 (en) | New ammonium derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| TWI757256B (zh) | 轉染過程重排之抑制劑 | |
| KR101527661B1 (ko) | 결정질 (ｒ)-(ｅ)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1ｈ-인다졸-3-일)비닐)-1ｈ-피라졸-1-일)에탄올 및 ｆｇｆｒ 억제제로서의 그의 용도 | |
| JP6741698B2 (ja) | 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 | |
| KR102027602B1 (ko) | 신규 화합물 | |
| JP7112567B2 (ja) | 二環式ｂｅｔブロモドメイン阻害剤及びその使用 | |
| KR20210049090A (ko) | A2a/a2b 억제제로서 융합된 피라진 유도체 | |
| EA029497B1 (ru) | Производные бензимидазолона в качестве ингибиторов бромодомена | |
| US20220313698A1 (en) | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator | |
| JP2018527296A (ja) | 新規なヒドロキシ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 | |
| EA029601B1 (ru) | Новые тиенопиримидиновые производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| JP2021512087A (ja) | Ｅｒｂｂ／ｂｔｋ阻害剤 | |
| AU2011251321A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound having kynurenine production inhibitory activity | |
| KR20190098266A (ko) | 치환된 축합 헤테로아릴기 화합물인 키나제 억제제 및 이의 응용 | |
| JP2022547294A (ja) | キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用 | |
| JP2022515309A (ja) | 置換アリール化合物、その製造方法及び用途 | |
| RU2668074C2 (ru) | Конденсированные пятичленные гетероциклические пиридиновые соединения, способ их производства и применение | |
| AU2017286379B2 (en) | Bicyclic pyridine, pyrazine, and pyrimidine derivatives as PI3K beta inhibitors | |
| JP2022053557A (ja) | ピリドン誘導体 | |
| FR2953838A1 (fr) | Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| JP2022548055A (ja) | 置換イミダゾキノキサリン化合物およびその応用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |