CA2725093A1 - Derives d'azacarbolines, leur preparation et leur utilisation therapeutique - Google Patents
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Abstract
Nouvelles azacarbolines de formule :(I) dans laquelle : R3, R4 représentent indépendamment l'un de l'autre H;hal; CF3; oxy substituée; alkoxy éventuellement substitué; amino éventuellement substitué; carbonyle substitué; carboxyle éventuellement substitué; amide éventuellement substitué; soufre tels que les sulfures, sulfoxides ou sulfones éventuellement substitués;C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome éventuellement substitué;C2-C7 alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué; C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué; aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué;hétérocycloalkyle éventuellement substitué; R6 représente hétéroaryle, C(O)NR1aR1b, hétérocycloalkyle ou -C(O)hétérocycloalkyle tous éventuellement substitués; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique pour le traitement du cancer et procédés de synthèse.
Description
DERIVES D'AZACARBOLINES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'a-aza-13-carbolines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
On définit les a-aza-13-carbolines par les dérivés du 1,7 diaza carbazole ou de la 8-aza -13-carboline ;
en nomenclature officielle le nom de ce motif tricyclique est 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.
La présente invention vise des composés agissant sur des protéines kinase comme par exemple CHK1, CDK1, CDK2, dyrk2, Flt3, GSK3 beta, MNK2, PDGFR beta, PI3K, PIM1, PIM2, PIM3, PLK, TrkB, toutes étant impliquées dans le développement des cancers. Plus particulièrement la présente invention vise des composés agissant sur une cible dénommée Pim impliquée dans le développement des cancers.
Les kinases Pim, englobant Pim-1, Pim-2 et Pim-3, forment une famille distincte de sérine/thréonine kinases, et jouent un rôle fonctionnel dans la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose.
L'un des mécanismes par lesquels les kinases Pim peuvent accroître la survie des cellules cancéreuses et favoriser l'évolution du cancer passe par la modulation de l'activité de BAD, un régulateur clé de l'apoptose. Les kinases Pim sont fortement homologues les unes aux autres et affichent un comportement oncogène similaire.
Des rapports cliniques soulignent l'importance du rôle des kinases Pim dans le développement de cancers humains.
Les kinases Pim, en particulier Pim-1 et Pim-2, se sont avérées être anormalement exprimées dans un grand nombre de maladies hématologiques malignes. Amson et al. signalent la surexpression de Pim-1 dans la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie lymphoïde aiguë, et que la surexpression de Pim-1 semble résulter d'une activation inappropriée dans diverses leucémies (Proc.
Natl. Acad. Sei., Vol. 86., 8857-8861 (1989)). Des études ont mis en évidence la surexpression de Pim-1 dans le lymphome primitif et métastatique du SNC, une forme agressive de lymphome non hodgkinien (Rubenstein et al., Blood, Vol. 107, n 9, 3716-3723 (2006)). Hüttmann et al. ont également découvert une surexpression de Pim-2 dans la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B et suggèrent qu'une régulation à la hausse de Pim-2 peut être associée à une évolution plus agressive de la maladie (Leukemia, 20, 1774-1782 (2006)). Une expression anormale de Pim-1 et de Pim-2 a été liée au myélome multiple (Claudio et al., Blood, v. 100, n 6, 2175-2186 (2002)).
Des hypermutations de Pim-1 ont été identifiées dans les lymphomes diffus à
grandes cellules (Pasqualucci et al., Nature, Vol. 412, 2001, p. 341-346 (2001)) et dans le lymphome hodgkinien classique et nodulaire à prédominance lymphocytaire (Liso et al., Blood, Vol.
108, n 3, 1013-1020 (2006)).
De nombreuses études ont également relié une expression anormale des kinases Pim à divers cancers humains non hématologiques (prostate, pancréas, tête et cou, etc.) et leur présence est souvent associée à un phénotype plus agressif Par exemple, Pim-1 et Pim-2 ont toutes deux été
impliquées dans le cancer de la prostate (Chen et al., Mol Cancer Res, 3(8) 443-451 (2005)).
Valdman et al. ont mis en évidence une régulation à la hausse de Pim-1 chez des patients atteints d'un carcinome de la prostate et dans la néoplasie intraépithéliale prostatique de haut grade (lésions précancéreuses) (The Prostate, (60) 367-371 (2004)), tandis que Dai et al. suggèrent que la surexpression de Pim-2 dans le cancer de la prostate est associée à des caractéristiques cliniques plus agressives (The Prostate, 65:276-286 (2005)). Xie et al. ont découvert que la Pim-1 de 44kDa (Pim-1L) était significativement régulée à la hausse dans des échantillons de tumeur de la prostate humaine, et indiquent que Pim-1L a un effet anti-apoptotique sur les cellules de cancer de la prostate humain en réponse à
des médicaments chimiothérapeutiques (Oncogene, 25, 70-78 (2006)).
Pim-2 est liée à l'invasion périneurale (PNI), au cours de laquelle les cellules cancéreuses s'enroulent autour des nerfs, que l'on retrouve souvent dans certains cancers tels que les cancers de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires et de la tête et du cou (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)). D'après Li et al., Pim-3 est exprimée de façon aberrante dans les hépatocarcinomes humains et de souris et les tissus de cancer du pancréas humain (Cancer Res. 66 (13), 6741-6747 (2006)). Une expression aberrante de Pim-3 a également été observée dans l'adénome gastrique et les sites métastatiques du carcinome gastrique (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134:481-488 (2008)).
Ensemble, ces rapports suggèrent que les inhibiteurs des kinases Pim sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes et de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
Parmi les demandes de brevet revendiquant des composés de la classe des azacarbolines, objet de notre invention, on peut citer les documents suivants :
La demande de brevet WO 2007/044779 décrit des a-aza-13-carbolines de formule générale suivante, partiellement restreinte, par rapport à la demande telle que publiée :
THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'a-aza-13-carbolines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
On définit les a-aza-13-carbolines par les dérivés du 1,7 diaza carbazole ou de la 8-aza -13-carboline ;
en nomenclature officielle le nom de ce motif tricyclique est 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.
La présente invention vise des composés agissant sur des protéines kinase comme par exemple CHK1, CDK1, CDK2, dyrk2, Flt3, GSK3 beta, MNK2, PDGFR beta, PI3K, PIM1, PIM2, PIM3, PLK, TrkB, toutes étant impliquées dans le développement des cancers. Plus particulièrement la présente invention vise des composés agissant sur une cible dénommée Pim impliquée dans le développement des cancers.
Les kinases Pim, englobant Pim-1, Pim-2 et Pim-3, forment une famille distincte de sérine/thréonine kinases, et jouent un rôle fonctionnel dans la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose.
L'un des mécanismes par lesquels les kinases Pim peuvent accroître la survie des cellules cancéreuses et favoriser l'évolution du cancer passe par la modulation de l'activité de BAD, un régulateur clé de l'apoptose. Les kinases Pim sont fortement homologues les unes aux autres et affichent un comportement oncogène similaire.
Des rapports cliniques soulignent l'importance du rôle des kinases Pim dans le développement de cancers humains.
Les kinases Pim, en particulier Pim-1 et Pim-2, se sont avérées être anormalement exprimées dans un grand nombre de maladies hématologiques malignes. Amson et al. signalent la surexpression de Pim-1 dans la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie lymphoïde aiguë, et que la surexpression de Pim-1 semble résulter d'une activation inappropriée dans diverses leucémies (Proc.
Natl. Acad. Sei., Vol. 86., 8857-8861 (1989)). Des études ont mis en évidence la surexpression de Pim-1 dans le lymphome primitif et métastatique du SNC, une forme agressive de lymphome non hodgkinien (Rubenstein et al., Blood, Vol. 107, n 9, 3716-3723 (2006)). Hüttmann et al. ont également découvert une surexpression de Pim-2 dans la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B et suggèrent qu'une régulation à la hausse de Pim-2 peut être associée à une évolution plus agressive de la maladie (Leukemia, 20, 1774-1782 (2006)). Une expression anormale de Pim-1 et de Pim-2 a été liée au myélome multiple (Claudio et al., Blood, v. 100, n 6, 2175-2186 (2002)).
Des hypermutations de Pim-1 ont été identifiées dans les lymphomes diffus à
grandes cellules (Pasqualucci et al., Nature, Vol. 412, 2001, p. 341-346 (2001)) et dans le lymphome hodgkinien classique et nodulaire à prédominance lymphocytaire (Liso et al., Blood, Vol.
108, n 3, 1013-1020 (2006)).
De nombreuses études ont également relié une expression anormale des kinases Pim à divers cancers humains non hématologiques (prostate, pancréas, tête et cou, etc.) et leur présence est souvent associée à un phénotype plus agressif Par exemple, Pim-1 et Pim-2 ont toutes deux été
impliquées dans le cancer de la prostate (Chen et al., Mol Cancer Res, 3(8) 443-451 (2005)).
Valdman et al. ont mis en évidence une régulation à la hausse de Pim-1 chez des patients atteints d'un carcinome de la prostate et dans la néoplasie intraépithéliale prostatique de haut grade (lésions précancéreuses) (The Prostate, (60) 367-371 (2004)), tandis que Dai et al. suggèrent que la surexpression de Pim-2 dans le cancer de la prostate est associée à des caractéristiques cliniques plus agressives (The Prostate, 65:276-286 (2005)). Xie et al. ont découvert que la Pim-1 de 44kDa (Pim-1L) était significativement régulée à la hausse dans des échantillons de tumeur de la prostate humaine, et indiquent que Pim-1L a un effet anti-apoptotique sur les cellules de cancer de la prostate humain en réponse à
des médicaments chimiothérapeutiques (Oncogene, 25, 70-78 (2006)).
Pim-2 est liée à l'invasion périneurale (PNI), au cours de laquelle les cellules cancéreuses s'enroulent autour des nerfs, que l'on retrouve souvent dans certains cancers tels que les cancers de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires et de la tête et du cou (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)). D'après Li et al., Pim-3 est exprimée de façon aberrante dans les hépatocarcinomes humains et de souris et les tissus de cancer du pancréas humain (Cancer Res. 66 (13), 6741-6747 (2006)). Une expression aberrante de Pim-3 a également été observée dans l'adénome gastrique et les sites métastatiques du carcinome gastrique (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134:481-488 (2008)).
Ensemble, ces rapports suggèrent que les inhibiteurs des kinases Pim sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes et de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
Parmi les demandes de brevet revendiquant des composés de la classe des azacarbolines, objet de notre invention, on peut citer les documents suivants :
La demande de brevet WO 2007/044779 décrit des a-aza-13-carbolines de formule générale suivante, partiellement restreinte, par rapport à la demande telle que publiée :
2 R5 3\ 5 2~~
I $II
R6,, Z~Z3\ \ Z,, R4 R7IIZ5,N N
H
Dans laquelle - Z5, Z4 et Z3 peuvent représenter C et - Z et Z2 peuvent aussi représenter C, - Z1 peut enfin représenter C ou N et - R2 peut représenter une liaison carbonée ou un radical alkylène chacun pouvant être substitué par de nombreuses possibilités parmi lesquelles les hétéroaryloxy, les hétéroaryl(C1-C5)alkyl, les hétéroaryles et les hétérobicycloaryles.
Le procédé de préparation ainsi que l'ensemble des exemples de cette demande sont limités à des dérivés substitués en position 2 et 8 et éventuellement en position 5.
Le brevet EP 1 209 158 revendique des composés de formule suivante :
N
B
Dans laquelle B6, B7, B8, B9 peuvent représenter C ou N, et R7 ne représente jamais un hétéroaryle.
L'activité des composés de cette invention vise particulièrement le traitement des problèmes cardiaques.
La présente invention concerne des composés de formule générale suivante :
/6 4`3 formule (I) H
N N
H
dans laquelle - R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. halogène ;
I $II
R6,, Z~Z3\ \ Z,, R4 R7IIZ5,N N
H
Dans laquelle - Z5, Z4 et Z3 peuvent représenter C et - Z et Z2 peuvent aussi représenter C, - Z1 peut enfin représenter C ou N et - R2 peut représenter une liaison carbonée ou un radical alkylène chacun pouvant être substitué par de nombreuses possibilités parmi lesquelles les hétéroaryloxy, les hétéroaryl(C1-C5)alkyl, les hétéroaryles et les hétérobicycloaryles.
Le procédé de préparation ainsi que l'ensemble des exemples de cette demande sont limités à des dérivés substitués en position 2 et 8 et éventuellement en position 5.
Le brevet EP 1 209 158 revendique des composés de formule suivante :
N
B
Dans laquelle B6, B7, B8, B9 peuvent représenter C ou N, et R7 ne représente jamais un hétéroaryle.
L'activité des composés de cette invention vise particulièrement le traitement des problèmes cardiaques.
La présente invention concerne des composés de formule générale suivante :
/6 4`3 formule (I) H
N N
H
dans laquelle - R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. halogène ;
3. CF3 ;
4. oxy substituée ;
5. alkoxy éventuellement substitué
6. amino éventuellement substitué ;
7. carbonyle substitué;
8. carboxyle éventuellement substitué ;
9. amide éventuellement substitué ;
10. soufre à différents degrés d'oxydation (II ou IV ou VI) tels que les sulfures, sulfoxides ou sulfones éventuellement substitués ;
11. Ci-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome éventuellement substitué ;
12. C2-C7 alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué ;
13. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué ;
14. aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué ;
15. hétérocycloalkyle éventuellement substitué ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome choisi parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement substitué ; R6 pouvant également représenter C(O)NR1aRlb ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou -C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué, tel que Ria et Rlb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. CO2alkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome choisi parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement substitué ; R6 pouvant également représenter C(O)NR1aRlb ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou -C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué, tel que Ria et Rlb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. CO2alkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué ;
les dits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
L'invention concerne plus précisément des composés pour lesquels - R3, R4 peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NR1aR1b ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NR1aR1b) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome (N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 pouvant également représenter C(O)NR1 aRlb ou un hétérocycloalkyle ou -C(O)hétérocycloalkyle,R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c où R2a, R2b et R2c sont tels que décrits ci-dessus ou ci-après et notamment dans les exemples.
On précise que dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous, les groupes R
suivis seulement d'un chiffre (R3, R4 et R6) sont des substituants directement liés au motif tricyclique alors que les groupes R suivis d'un chiffre et d'une lettre (par exemple Rla, R2b ou R3a) correspondent à des degrés de substitution supérieurs (par exemple substituant de R3, R4 ou R6) et ne peuvent pas être directement liés au motif tricyclique.
Dans les substituants ci-dessus mentionnés :
Ria et Rlb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. COzalkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué ;
Les éventuels substituants R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué ;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué;
13. 0-aryle éventuellement mono ou poly substitué;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
17. NHz ;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
les dits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
L'invention concerne plus précisément des composés pour lesquels - R3, R4 peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NR1aR1b ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NR1aR1b) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome (N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 pouvant également représenter C(O)NR1 aRlb ou un hétérocycloalkyle ou -C(O)hétérocycloalkyle,R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c où R2a, R2b et R2c sont tels que décrits ci-dessus ou ci-après et notamment dans les exemples.
On précise que dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous, les groupes R
suivis seulement d'un chiffre (R3, R4 et R6) sont des substituants directement liés au motif tricyclique alors que les groupes R suivis d'un chiffre et d'une lettre (par exemple Rla, R2b ou R3a) correspondent à des degrés de substitution supérieurs (par exemple substituant de R3, R4 ou R6) et ne peuvent pas être directement liés au motif tricyclique.
Dans les substituants ci-dessus mentionnés :
Ria et Rlb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. COzalkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué ;
Les éventuels substituants R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué ;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué;
13. 0-aryle éventuellement mono ou poly substitué;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
17. NHz ;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
23. NHC(O)R3a;
24. N(alkyle(Ci-Cio))C(O)R3a ;
25. N(R3a)C(O)R3b ;
26. NHS(O)2R3a;
27. N(alkyle(Ci-Cio)S(O)2R3a ;
28. N(R3a)S(O)2R3b;
29. CO2R3a ;
30. SR3a ;
31. SOR3a ;
32. SO2R3a ; où R3a est tel que défini dans les exemples.
Les éventuels substituants des groupes Rla, Rlb et des groupes R2a, R2b et R2c encore appelés groupes R3a, R3b ou R3c sont choisis parmi :
1. halogène ;
2. CF3 ;
3. Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. Ci-Cio alkylhydroxy 8. CI-CIO alkoxy 9. Ci-Cio alkylamino 10. OH ;
il. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) 12. O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle ;
16. NHz ;
17. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7));
18. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
19. NH-(aryle ou hétéroaryle);
20. N(aryle ou hétéroaryle)2;
21. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
22. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
23. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
24. NHS(O)2-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NHS(O)2-(aryle ou hétéroaryle) ;
26. CO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
27. CO(C1-C10 alkylamino) ;
28. CO2(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
29. C(O)NH(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
31. S(Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. SO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
Les éventuels substituants des groupes Rla, Rlb et des groupes R2a, R2b et R2c encore appelés groupes R3a, R3b ou R3c sont choisis parmi :
1. halogène ;
2. CF3 ;
3. Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. Ci-Cio alkylhydroxy 8. CI-CIO alkoxy 9. Ci-Cio alkylamino 10. OH ;
il. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) 12. O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle ;
16. NHz ;
17. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7));
18. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
19. NH-(aryle ou hétéroaryle);
20. N(aryle ou hétéroaryle)2;
21. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
22. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
23. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
24. NHS(O)2-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NHS(O)2-(aryle ou hétéroaryle) ;
26. CO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
27. CO(C1-C10 alkylamino) ;
28. CO2(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
29. C(O)NH(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
31. S(Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. SO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
33. SO2(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)
34. C(O)(hétérocycloalkyle).
La présente invention concerne l'ensemble des composés de formule générale suivante /6 4`3 formule (I) H
N N
H
dans laquelle R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1.H;
2.F ;
3.C1;
4.Br;
5.1 ;
6. CF3 ;
7.OR2a;
8.NR1aRlb ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NR1aRlb) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c 19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c - R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 pouvant également représenter C(O)NR1aRlb ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou -C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué.; R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
dans lesquels:
-Rla et Rlb peuvent être indépendamment l'un de l'autre 1. H ;
2. Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11. COzalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3 a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué
par différents R3a;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. 0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3 a;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3 a;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
23. NHC(O)R3a;
24. N(alkyle(Ci-Cio)C(O)R3a ;
25. N(R3a)C(O)R3b ;
26. NHS(02)R3a;
27. N(alkyle(Ci-Cio)S(02)R3a ;
28. N(R3a)S(O)2R3b;
29. CO2R3a ;
30. SR3a ;
31. SOR3a ;
32. SO2R3a.
dans lesquels R3a et R3b sont choisis parmi :
1. halogène ;
2. CF3 ;
3. Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. Ci-Cio alkylhydroxy 8. CI-CIO alkoxy 9. Ci-Cio alkylamino 10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) 12. O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle ;
16. NH2;
17. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7));
18. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
19. NH-(aryle ou hétéroaryle);
20. N(aryle ou hétéroaryle)2;
21. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
22. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
23. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
24. NHS(O)2-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NHS(O)2-(aryle ou hétéroaryle) ;
26. CO(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
27. CO(C1-CIO alkylamino) ;
28. C02(C1-C1o alkyle linéaire ou ramifié) ;
29. C(O)NH(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
31. S(Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. SO(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
33. SOz(Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié) 34. C(O)(hétérocycloalkyle).
les dits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
La présente invention concerne ainsi des composés de formule générale suivante 4 formule (I) N $ ~~H
N N
H
dans laquelle - R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. halogène ;
3. CF3 ;
4. oxy substituée ;
5. alkoxy éventuellement substitué
6. amino éventuellement substitué ;
7. carbonyle substitué;
8. carboxyle éventuellement substitué ;
9. amide éventuellement substitué ;
10. soufre à différents degrés d'oxydation (II ou IV ou VI) tels que les sulfide, sulfoxide ou sulfone éventuellement substitué ;
11. Ci-CIO alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome éventuellement substitué ;
12. C2-C7 alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué ;
13. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué
14. aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome choisi parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement substitué.
L'invention concerne plus précisement des composés pour lesquels R3, R4 peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NR1aR1b ;
9. COR2a ;
10. COzR2a ;
11. CO(NR1aR1b) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome (N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c où R2a, R2bet R2c sont tels que décrits dans les exemples.
Dans les substituants ci-dessus mentionnés :
- RIa et Rlb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. COzalkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. COhhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué ;
Les éventuels substituants R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué ;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué;
13. 0-aryle éventuellement mono ou poly substitué;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
17. NH2;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
23. NHC(O)R3a;
24. N(alkyle(Ci-Cio)C(O)R3a ;
25. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
26. NC(O)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
27. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
28. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
29. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
30. NHS(02)R3a;
31. N(alkyle(Ci-Cio)S(02)R3a ;
32. NHS(O2)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
33. NS(O2)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
34. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
La présente invention concerne l'ensemble des composés de formule générale suivante /6 4`3 formule (I) H
N N
H
dans laquelle R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1.H;
2.F ;
3.C1;
4.Br;
5.1 ;
6. CF3 ;
7.OR2a;
8.NR1aRlb ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NR1aRlb) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c 19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c - R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 pouvant également représenter C(O)NR1aRlb ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou -C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué.; R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
dans lesquels:
-Rla et Rlb peuvent être indépendamment l'un de l'autre 1. H ;
2. Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11. COzalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3 a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué
par différents R3a;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. 0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3 a;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3 a;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
23. NHC(O)R3a;
24. N(alkyle(Ci-Cio)C(O)R3a ;
25. N(R3a)C(O)R3b ;
26. NHS(02)R3a;
27. N(alkyle(Ci-Cio)S(02)R3a ;
28. N(R3a)S(O)2R3b;
29. CO2R3a ;
30. SR3a ;
31. SOR3a ;
32. SO2R3a.
dans lesquels R3a et R3b sont choisis parmi :
1. halogène ;
2. CF3 ;
3. Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. Ci-Cio alkylhydroxy 8. CI-CIO alkoxy 9. Ci-Cio alkylamino 10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) 12. O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle ;
16. NH2;
17. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7));
18. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
19. NH-(aryle ou hétéroaryle);
20. N(aryle ou hétéroaryle)2;
21. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
22. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
23. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
24. NHS(O)2-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NHS(O)2-(aryle ou hétéroaryle) ;
26. CO(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
27. CO(C1-CIO alkylamino) ;
28. C02(C1-C1o alkyle linéaire ou ramifié) ;
29. C(O)NH(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
31. S(Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. SO(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
33. SOz(Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié) 34. C(O)(hétérocycloalkyle).
les dits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
La présente invention concerne ainsi des composés de formule générale suivante 4 formule (I) N $ ~~H
N N
H
dans laquelle - R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. halogène ;
3. CF3 ;
4. oxy substituée ;
5. alkoxy éventuellement substitué
6. amino éventuellement substitué ;
7. carbonyle substitué;
8. carboxyle éventuellement substitué ;
9. amide éventuellement substitué ;
10. soufre à différents degrés d'oxydation (II ou IV ou VI) tels que les sulfide, sulfoxide ou sulfone éventuellement substitué ;
11. Ci-CIO alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome éventuellement substitué ;
12. C2-C7 alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué ;
13. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué
14. aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome choisi parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement substitué.
L'invention concerne plus précisement des composés pour lesquels R3, R4 peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NR1aR1b ;
9. COR2a ;
10. COzR2a ;
11. CO(NR1aR1b) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome (N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c où R2a, R2bet R2c sont tels que décrits dans les exemples.
Dans les substituants ci-dessus mentionnés :
- RIa et Rlb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. COzalkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. COhhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué ;
Les éventuels substituants R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué ;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué;
13. 0-aryle éventuellement mono ou poly substitué;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
17. NH2;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
23. NHC(O)R3a;
24. N(alkyle(Ci-Cio)C(O)R3a ;
25. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
26. NC(O)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
27. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
28. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
29. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
30. NHS(02)R3a;
31. N(alkyle(Ci-Cio)S(02)R3a ;
32. NHS(O2)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
33. NS(O2)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
34. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
35. NS(Oz)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
36. NS(02)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
37. COR3a ;
38. CO2R3a ;
39. SR3a ;
40. SOR3a ;
41. SO2R3a ; où R3a est tel que défini dans les exemples.
Les éventuels substituants des groupes Rla, Rlb et des groupes R2a, R2b et R2c encore appelés groupes R3a, R3b ou R3c sont choisis parmi :
1. halogen ;
2. CF3 ;
3. Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. OH ;
8. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. O-aryle;
10. aryle;
11. hétéroaryle;
12. hétérocycloalkyle ;
13. NH2;
14. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7));
15. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
16. NH-(aryle ou hétéroaryle);
17. N(aryle ou hétéroaryle)2;
18. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
19. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
20. NC(O)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
21. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
22. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2;
23. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
24. NHS(O2)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NS(O2)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
26. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) ;
27. NS(02)(aryle ou hétéroaryle)2;
28. NS(02)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
29. CO(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C02(C1-C1o alkyle linéaire ou ramifié) ;
31. C(O)NH(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) 32. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
33. S(Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié) ;
34. SO(Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié) ;
35. SOz(Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié).
Le groupe R6 est un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons choisi de préférence parmi les groupes pyridine, pyrazole, imidazole ou triazole éventuellement substitué par R2a.
La présente invention concerne l'ensemble des composés de formule générale suivante 4 formule (I) N $ ~~H
N N
H
dans laquelle R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NR1aRlb ;
9. COR2a ;
10. COzR2a ;
11. CO(NR1aRlb) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué
par R2a, R2b, R2c;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié
au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
dans lesquels Rla et Rlb peuvent être indépendamment l'un de l'autre 1. H ;
2. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11. CO2alkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(C1-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué
par différents R3a ;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. 0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3 a;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
23. NHC(O)R3a;
24. N(alkyle(Ci-Cio)C(O)R3a ;
25. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
26. NC(O)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
27. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
28. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
29. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
30. NHS(02)R3a;
31. N(alkyle(Ci-Cio)S(02)R3a ;
32. NHS(O2)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
33. NS(O2)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
34. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
35. NS(Oz)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
36. NS(02)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
COR3a ;
37. COZR3a ;
38. SR3a ;
39. SOR3a ;
40. SO2R3a.
dans lesquels R3a est choisi parmi 1. halogen ;
2. CF3 ;
3. Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. OH ;
8. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. O-aryle;
10. aryle;
11. hétéroaryle;
12. hétérocycloalkyle ;
13. NH2;
14. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7));
15. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
16. NH-(aryle ou hétéroaryle);
17. N(aryle ou hétéroaryle)2;
18. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
19. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
20. NC(O)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
21. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
22. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2;
23. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
24. NHS(O2)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NS(O2)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
26. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) ;
27. NS(02)(aryle ou hétéroaryle)2;
28. NS(02)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
29. CO(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C02(C1-C1o alkyle linéaire ou ramifié) ;
31. C(O)NH(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) 32. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
33. S(Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié) ;
34. SO(Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié) ;
35. SOz(Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié).
Dans le cadre de la présente invention les positions 2 et 8 ne doivent pas être substituées contrairement aux documents de l'art antérieur.
Alkyle(Ci-Cio) ou Ci-CIO alkyle signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à
10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées.
Aryle signifie phényle ou naphtyle.
Cycloalkyle(C3-C7) signifie tout les cycles non-aromatiques constitués uniquement d'atome de carbone, notamment cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane ; mais pouvant aussi porter une insaturation par exemple cyclopentène, cyclohexène, cycloheptène...
Ci-C10 alkylhydroxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées portant au moins un groupe hydroxy (OH).
Ci-C10 alkoxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction éther (C-O-C).
Ci-C10 alkylamino signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction amine (primaire, secondaire ou tertiaire).
Hétéroaryle signifie tous les mono cycle aromatiques à 5 ou 6 ou 7 chaînons possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment : pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophène, furane, thiazole, oxazole..., ainsi que les systèmes bicycliques aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment indole, benzimidazole, azaindole, benzofurane, benzothiophène, quinoléine...
Hétérocycloalkyle signifie tous les monocycles et bicycles (spiro ou non) non-aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) avec ou sans insaturation notamment :
morpholine, pipérazine, 4-methyl pipérazine, 4 methylesulfonyle pipérazine, pipéridine, pyrolidine, oxétane, époxyde, dioxane, imidazolone, imidazolinedione....
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères , ainsi que leur mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après, le groupe R6 est un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons choisi de préférence parmi les groupes pyridine, pyrazole, imidazole, thiophène, quinoléine, thiazole ou triazole éventuellement substitué par R2a. R6 peut également représenter C(O)NR1aRlb ou encore un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué
par les composés pour lesquels :
R3 représente 1. hydrogène ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. (C1-C10) alkyle ;
6. OR2a ;
7. NR1aR1b ;
8. CO2R1 a ;
9. CONR1aR1b ;
10. Aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11. Hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole, imidazole thiophène, quinoléine, thiazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels - R4 représente 1. hydrogène 2. Cl 3. ORla 4. (C1-C10)alkyle 5. (C2-C6) alkenyl 6. (C2-C6) alkynyl 7. (C3-C7)cycloalkyle 8. COR1 a;
9. CO2Rl a 10. NR1aR1b 11. CO(NR1aR1b) 12. hétérocycloalkyle 13. aryle 14. hétéroaryle chacun étant éventuellement substitué par R2a, R2b et R2c et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole, imidazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2a, R2b et R2c sont choisis parmi 1. F ;
2. CI:
3. (C1-C10) alkyle ;
4. OH ;
5. 0-alkyle ;
6. NH2;
7. NHSO2alkyle ;
8. NHSO2cycloalkyle ;
9. NHSO2aryle ;
10. NHC(O)alkyle;
11. NHC(O)cycloalkyle;
12. CF3 ;
13. CO2alkyle ;
14. C(O)NHalkyle 15. hétérocycloalkyle chacun étant éventuellement substitué par R3a, R3b et R3c, choisis parmi 1. F ;
2. Cl ;
3. (C1-C10) alkyle ;
4. OH ;
5. 0-alkyle ;
6. NH2;
7. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
8. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 ;
9. hétérocycloalkyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué
par les composés pour lesquels R3 représente 1. hydrogene 2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. (C1-C10) alkyle ;
6. OR2a 7. NR1aR1b 8. CO2R1 a 9. CONR1aR1b...
et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole imidazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R4 représente 1. hydrogene 2. Cl 3. ORla 4. (C1-C10)alkyle 5. (C2-C6) alkenyl 6. (C2-C6) alkynyl 7. (C3-C7)cycloalkyle 8. COR1 a;
9. COzR1 a 10. NR1aR1b 11. CO(NR1aR1b) 12. hétérocycloalkyle 13. aryle 14. hétéroaryle chacun étant éventuellement substitué par R2a, R2b et R2c et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole imidazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2a, R2b et R2c sont choisis parmi 1. F ;
2. CI:
3. (C1-C10) alkyle ;
4. OH ;
5. O-alkyle 6. NH2;
7. NHSO2alkyle ;
8. NHSO2cycloalkyle ;
9. NHSO2aryle ;
10. NHC(O)alkyle;
11. NHC(O)cycloalkyle ;
12. CF3 ;
13. CO2alkyle ;
14. C(O)Nhalkyle 15. hétérocycloalkyle Parmi les composés de formule (I) on peut citer indépendamment l'un de l'autre les composés suivants :
- N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- N- {4- [3 -méthoxy-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl]phényl } méthanesulfonamide ;
- 4-(3,5-diméthoxyphényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-cyclopropyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]benzènesulfonamide ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2-diméthylpropyle ;
- 4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol ;
- 4-[(E)-2-cyclopropyléthènyl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(3,5-difluorophényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]butane-1,2-diol ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](phényl)méthanone ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzènesulfonamide ;
- 3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle;
- N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate d'éthyle ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-méthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[(E)-2-phényléthènyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoate d'éthyle ;
- 3-fluoro-4-[3-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine-3 -carboxylique;
- [6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -yl] méthanol;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de méthyle ;
- N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine-3 -carboxamide ;
- 3-fluoro-N-méthyl-N-phényl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4-carboxamide ;
- 4-{méthyl[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}-1-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-one ;
- 6-(furan-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](morpholin-4-yl)méthanone ;
- 6-(5-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propan-2-ol;
- 6-(6-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine;
- 1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} cyclopropanesulfonamide ;
- N- {4- [3 -fluoro-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl] -2-méthoxyphényl } méthanesulfonamide ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c']
dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- N- {4- [3 -fluoro-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2, 3 -b : 5,4-c' ] dipyridin-4 -yl] -2-méthylbut-3 -yn-2-yl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- N- {4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl} méthanesulfonamide ;
- 3-méthoxy-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 2-(4-{1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol ;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 2-(4-{ 1-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol ;
- 3-méthoxy-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque ;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N- {3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline ;
- 3-fluoro-4-(5-méthylfuran-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-lH-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N- {3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl} méthanesulfonamide ;
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(morpholin-4-yl)méthanone ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 1-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N,N-diméthylméthanamine ;
- 2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzonitrile.
1-chloro-N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl} méthanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-benzyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(pipéridin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-lH-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-2-méthylpropanamide ;
- 3-fluoro-4,6-di(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 3-fluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridin-2-amine;
- 3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-l -yl}éthanol;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N-méthylméthanesulfonamide;
- 3-(pipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-(1,4'-bipipéridin-l'-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylpipéridin-4-amine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(morpholin-4-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-l-yl}-N,N-dipropylpropan-1-amine;
- 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-(1-méthyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[4-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-propyl-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine;
- 3-{4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- {3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}méthanol;
- N,N-diéthyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- 3-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{3,5-diméthyl-4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-l-yl}-N,N-diéthyléthanamine;
- 3-méthoxy-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{6-[1-(prop-2-èn-1-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle;
- N,N-diéthyl-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméthyl-1H-pyrazol-1-yl] éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl] acétamide;
- 3-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-3- [4-(3 -méthoxy-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-6-yl)- 1 H-pyrazol- 1 -yl]propan- 1 -amine;
- acide 9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine-6 -carboxylique;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide;
- (4-méthylpipérazin-1-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone;
- 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentan-1-amine;
- {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-méthoxy-6-{1-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthylpropan-1-amine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthyléthanamine;
- 3-{ 1-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide;
- 1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(morpholin-4-yl)propan-2-ol;
- N-éthyl-3 - {4- [3 -fluoro-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridin-4-yl]phénoxy }propan- 1 -amine;
- 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénol;
- 3-[4-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(isoquinoléin-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diméthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine;
- 3 - {4- [3 -(pipéridin- 1 -yl)propoxy]phényl }-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine;
- 3-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-(4-{3-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]propoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamine;
- 4-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N,N,4-triéthyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pyridin-2-amine;
- 3-[3-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine chlorhydrate;
- N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl} oxy)éthanamine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(prop-2-èn-1-yl)aniline;
- N-(2-méthylpropan-2-yl)-5-(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)pyridine-3-carboxamide;
- 5-(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-N-(2-méthylpropan-2-yl)pyridine-3-carboxamide;
- 3-fluoro-6-(1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énamide;
- 6-chloro-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3- {4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1 -amine;
Parmi les composés de formule (I) on peut également citer indépendamment l'un de l'autre les composés suivants :
- 3-{1-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridine;
- 3-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol- l -yl} éthanamine;
- 6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-l-yl}-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridine;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- N-éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-l -amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- 1-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 1-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} -3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridine;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c'] dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- N-éthyl-3- {4- [3 -(2-méthoxyéthoxy)-6-(1 -méthyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy} propan- 1 -amine;
- 3-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} -N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- 1-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} -3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 3-amino-1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}pyrrolidine-2,5-dione;
- 4-({[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]oxy}méthyl)-N,N-diméthylaniline;
- [4-(diméthylamino)phényl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yle;
- [3-(diméthylamino)propyl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yle;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-1,5,5-triméthylimidazolidine-2,4-dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-1-méthylimidazolidine-2,4-dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-5,5-diméthyl-l-(propan-2-yl)imidazolidine-2,4-dione;
- 1-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-4,4-diméthyl-3-(propan-2-yl)imidazolidin-2-one;
- 1- [(3 -fluoro-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-6-yl)carbonyl] -3,4,4-triméthylimidazolidin-2- one;
- 1- [(3 -fluoro-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-6-yl)carbonyl] -3 -méthylimidazolidin-2- one;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-lH-imidazol-5-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-{1-méthyl-5-[3-méthyl-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridine;
- 6-(5-chloro-1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(5-bromo-1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N- {4- [2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl }-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-N-{[2-(pyridin-4-yl)cyclopropyl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N- [3 -fluoro-4-(pipérazin- 1 -yl)benzyl] -6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-N-{[1-(pyridin-3-ylméthyl)-1H-pyrrol-2-yl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridin-3 -amine;
- N-{4-[(diméthylamino)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-méthyl-Nl-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pentane-l,4-diamine;
- N-(4-méthyl-4-nitropentyl)-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridin-3 -amine;
- N,N-diméthyl-N'- [6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -yl]butane- 1,4- diamine;
- pipérazin-l-yl[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)phényl]méthanone;
- N- [4-(aminométhyl)benzyl] -6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridin-3 -amine;
- [4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)benzyl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 4-{[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)phényl]carbonyl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N- [4-(diméthylamino)benzyl] -6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridin-3 -amine;
- N-{4-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridin-3 -amine;
- 4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- N-[4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propanamide;
- 3-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- N-{3-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridin-3 -amine;
- N- [2-(4-méthyl- 1,4-diazépan- 1 -yl)éthyl] -6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carbonitrile;
- 6-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline;
- 2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamine;
- 3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-1-ol;
- N,N-diméthyl-2-(4- }[6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-yl] oxy }phényl)éthanamine;
- 2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-méthyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-cyclopropyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl] oxy}phényl)acétamide;
- N-(propan-2-yl)-1-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-2-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)propyl]phénoxy}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2- {[6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -yl] oxy }éthanamine;
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et décrit notamment dans les schémas 1 à 11 ci-dessous.
La présente invention a notamment pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et décrit dans le schéma 1 ci-dessous dans lequel les substituants R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, et R représente soit les valeurs de R6 tel que définies ci-dessus soit les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
La stratégie de synthèse du noyau tricyclique est basée sur deux réactions de couplage ; une liaison carbone-carbone est tout d'abord créée entre deux pyridines convenablement choisies, puis la formation d'une liaison carbone-azote intramoléculaire conduit au motif 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine (voir schéma 1 ci-dessous).
M ou X X ou M R3 Couplage HzN / Hartwig-Buchwald R R3 CI I + (Stille, Suzuki.... ) R I \ \ I R3 ou sel de cuivre N
i HZN N N CI R4 H
R
X=Brout M = SnMe3 ou B(OR)2 Schéma 1 Les produits de départ Dl et D2 du schéma 1 peuvent être commerciaux ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation de Dl et/ou D2 tels que définis notamment dans les schémas 2 et 7 ci-dessous.
La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux certains composés D1 et/ou D2 tels que définis ci-dessus ou ci-après.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 dans lesquels les substituants R3, R4 et R ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après. La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 dans lesquels le substituant R3 représente un atome de fluor ou un radical méthoxy, et le substituant R4 représente un atome d'hydrogène, R étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus.
Les composés D4 représentent des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus lorsque R
représente les valeurs de R6 telles que définies ci-dessus, R3 et R4 ayant l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D4 dans lesquels R représente les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN, R3 et R4 ayant l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus.
Le procédé de préparation des composés selon l'invention consiste dans une première étape à faire réagir les produits suivants :
SnMe3 Pd PPh Cs CO CI LDA, Me3SnCI
CI di xanne 95 C 3h3 I THF, 78 C CI
N CI o N
N
Schéma 2 Dans une deuxième étape à réaliser l'étape suivante SnMe3 Pd(PPhJ, H N N Pd(OAc)Z, Josiphos N
CI Cul dioxanne z 95 C 1 nuit I iBuOK, dioxanne R4 95 C 1 nuit R3 Brou 1 R3 CI N N
H
HZN N
Schéma 3 où le Josiphos est un composé de formule suivante :
PtBu2 Ç Pcy2 Fe Schéma 4 Lorsque les groupements R3 et R4 ne sont pas présents avant la séquence couplage-cyclisation les stratégies suivantes ont été mises au point. Dans le cas de la position 4, après protection de la position 9, une métalation est effectuée par action d'une base forte en présence d'un groupe R3 ortho-directeur approprié. Lorsque l'anion est piégé, par exemple, par action du diiode, un intermédiaire iodé en position 4 est alors obtenu, ce composé permet la préparation de nombreux composés fonctionnalisés en 4 via des réactions de couplage catalysées par des complexes organométalliques (réaction de Suzuki, introduction d'amine par réaction de type Hartwig-Buchwald, introduction d'alcyne par réaction de Sonogashira).
LDA, THF,-78 C
/ A N puis, 12 ouTsCI N
N TsCI NaH R3 ou Me3SnCl ou 1 ou CI ou SnMe3 ou alkyle R3 DMF halogénure d'alkyle _ - R3 N~ N~ N N~
N N N N J N
H SO2Tol SO2To1 LIOH, H2O
THF,MeOH
Catalyseur Pd dioxanne eau N
1 h MW 120-130 C 1 ou CI ou SnMe3 ou alkyle / - N
N réactif R4 ~N N N
N N H
H
Schéma 5 Les variations de structure en position 3 sont effectuées à partir du dérivé 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine obtenu par action du dibrome dans l'acide acétique sur le 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine. A nouveau, des réactions de couplages catalysées par des complexes de palladium (introduction d'aryle ou hétéroaryle par réaction de Suzuki, introduction d'amine par réaction de type Hartwig-Buchwald) ou de cuivre (introduction de groupement alkoxy) permettent l'obtention des différents composés fonctionnalisés en position 3.
N
Br R3 Br2, AcOH NI Couplage NI
N~ N~ N N N\ N
N N N
H H
H
Schéma 6 La première étape du procédé de préparation des composés possédant un motif différent du groupe (3-pyridinyle) en position 6 selon l'invention consiste dans l'une des deux réactions suivantes CI LiTMP, Me3SnCI \Sn THF, -78 C
CI
i O N
O N
LDA, Me3SnCI
CI THF, -78 C Sn CI
i CI N
ci N
Schéma 7 Dans une deuxième étape à réaliser un couplage de Stille avec un dérivé 2-amino-3-(bromo ou iodo)-pyridine éventuellement substitué en position 4 ou 5, suivi par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire, catalysée soit par un complexe de palladium, soit par de l'iodure de cuivre (I) Pd(PPh3)4 Cul dioxanne H2N N
Sn MW 120 C l h CI _ CI R3 R3Brou l N CI R4 CI N
ci, N NHz MeONa, MeOH
DMF
Pd(OAc)21 Josiphos Pd(PPh3)4 tBuOK, dioxanne Cul dioxanne H2N N 95 C 1 nuit O R4 R3 Sn MW120 C 1h I ;;:1200C
O N H
1 170 C une nuit Schéma 8 L'installation du motif l'-méthyl-l'H-pyrazol-4'-yle (ou tout autre aryle ou hétérorayle pouvant être introduit par une réaction de couplage catalysée par un complexe de palladium) se fait par une séquence de trois étapes comprenant : une réaction de déméthylation, la formation d'un dérivé triflate et une réaction de couplage de type Suzuki. La synthèse de groupe carboxamide en position 6 est également possible à partir du triflate : une fonction nitrile est tout d'abord introduite en faisant réagir du cyanure de zinc en présence d'un complexe de palladium, dans l'étape suivante le nitrile est hydrolysé en milieu acide pour donner l'acide carboxylique correspondant. La dernière étape est une formation d'amide via le chlorure d'acyle obtenu par action du chlorure de thionyle.
HCI, AcOH
O R3 micro-onde 1 h HO R3 N
N N N
H H
(CF3SO2)20 Pyridine F
F O
Ar ou HetAr R3 N
Ar ou HetAr B F S Pd(PPh3)41 Zn(CN)2 ~p O O R3 DMF 1h 180 C MW R3 N NI
N N PdC12(dppf) N
H dioxanne/eau N N N
NV 1h140C' O O
Par exemple : R1a N N N N R3 1 SOCl2 HO R3 H RIb N 2 ) CHZCI2 N
N
N N H N
R3 = H, F H Rja-N_Rlb H
Schéma 9 Le dérivé 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine peut également être engagé dans une réaction de métalation-iodation déjà décrite plus haut. Après une réaction de Suzuki, le composé
obtenu peut subir la même séquence que précédement (déméthylation, formation du triflate puis introduction de l'hétéroaryle par couplage de Suzuki).
1 I Ar O O F Pd(PPh3)41 Cs2CO3 O F
F 1 ) NaH, TsCI, DMF Dioxanne/H20 N
N\ / N 2 ) LDA, 12, THF, -78 C N N Ar-B O N N N
N I I
H SOZTo1 O:~ SOZTo1 HCI, AcOH
F 2h 120C
Ar PdC12(dppf) F 1O Ar HetAr F dioxanne/eau F g~ HO F
Cs2CO3 00 Ar F Tf2(O), Pyridine N\ N\
N N O N / N N
H HetAr-B' \ H
o N
H
Schéma 10 Dans certains cas, les variations en positions 4 peuvent s'effectuer via un groupement triflate obtenu à
partir du méthoxy correspondant. Dans ce cas, la séquence couplage-cyclisation est effectué avec le dérivé stannylé décrit plus haut et la 2-amino-3-iodo-4-méthoxypyridine. Le composé tricyclique diméthoxy est ensuite transformé en ditriflate correspondant en deux étapes.
Ce ditriflate réagit préférentiellement en position 4 lors d'un couplage de Suzuki, ce qui permet d'introduire sélectivement et séquentiellement un groupe aryle en position 4 et un groupe hétéroaryle en position 6.
1 ) Pd(PPh3)4 / HO
011, Cul dioxanne O HO
,-.,Sn MW120 C 1h O HCI, AcOH
N
N\ / \ N N
+ I i 2 ) Pd(OAc)21 Josiphos N
O N H2N N tBuOK, dioxanne N H
95 C 1 nuit (CF3SO2)20 ou micro-onde 120 C 1 h Pyridine F F F F F
O F O
Ar 0 Ar-B O S_O
HetAr HetAr-B F SAO Ar O F S ' H N PdCI2(dppf) N / PdCI2(dppf) N
dioxanne/eau N dioxanne/eau N
H
Schéma 11 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, du dit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré
sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des cancers sensibles à la dérégulation des kinases PIM.
Les inhibiteurs des kinases Pim objets de la présente invention sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes. Ils sont aussi utilisables pour le traitement de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
La présente invention a donc pour objet un médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé
de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel d'addition de ce composé à
un acide pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a donc pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.
La présente invention a donc pour objet ces compositions pharmaceutiques utilisées pour le traitement du cancer.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies sensibles à la dérégulation des kinases PIM.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer La présente invention a donc pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs de kinases.
La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs des kinases PIM.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
PARTIE EXPERIMENTALE
GENERALITES :
- Toutes les réactions sont effectuées avec des solvants anhydres de la gamme Acros Organics AcroSeal. Les solvants utilisés pour les extractions et les chromatographies proviennent de chez SDS.
Les purifications sur gel de silice sont effectuées en utilisant des cartouches de silice (silica gel 60 15-40 m). Les purifications HPLC préparatives sont effectuées sur des colonnes Macherey-Nagel (phase NUCLEODUR CI 8) ou d'autres phases (Chiralcel OD-I ou OJ-H ou AS-H, Chiralpak, Kromasil C18) avec des éluants appropriés.
- Analyse LC-MS-DAD-ELSD :2 conditions expérimentales possibles :
O Analyse LC-MS-DAD-ELSD (ou LC-MS (7 min : MS=Waters ZQ ;electrospray mode +/-;domaine de masse m/z=100-1200 ; LC= Agilent HP 1100 ;colonne LC= X Bridge 18 C Waters; 3.0 x 50 mm -2,5 m ;four LC=60 OC; débit =1,1 ml/minute.
Eluants : A=Eau + 0,1 % Ac Formique B=Acetonitrile avec le gradient suivant :
Time A% B%
0.0 95 5.0 5.0 5.0 100 5.5 5.0 100 6.5 95.0 5.0 7.0 95.0 5.0 Analyse LC-MS-DAD-ELSD (ou LC-MS (7 min : MS=Platform II Waters Micromass ;electrospray +/- ;domaine de masse m/z=100-1100 ; LC Alliance 2695 Waters ; colonne X Terra 18C Waters ; 4,6 mm. 75 mm 2,5 m; four LC=60 C ; débit=1,0 ml/minute.
Eluants : A=Eau + 0,1 % Ac Formique B= Acetonitrile avec le gradient suivant :
Time A% B%
6.0 5 95 8.0 5 95 9.0 95 5 13.0 95 5 - Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles :
O Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=Quattro Premier XE Waters ;electrospray +/-;domaine de masse m/z=100-1100 ; UPLC Waters ;colonne Acquity UPLC BeH C18 1,7 m 3mm.50mm;four UPLC=70 C,débit=0,7 ml/minute.
Eluants: A= Eau +0,1% Ac Formique B=Acetonitrile+0 , 1 % Ac Formique avec le gradient :
Time A% B%
5.5 95 5 6.0 95 5 Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=SQD Waters ;electrospray+/- ;domaine de masse m /z=100-1100 ; UPLC-Waters ;colonne Acquity UPLC Beh C18 1,7 m 3 mm.50 mm ;four UPLC=70 C débit =1 ml/minute .
Eluants: A= Eau +0,1% Ac Formique B=Acetonitrile+0 , 1 % Ac Formique avec le gradient :
Time A% B%
0.8 50 50 1.2 0 100 1.85 0 100 1.95 95 5 2.00 95 5 Pour la détection :
DAD longueur d'onde considérée a,=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; nebulisation temperature=35 C ; nebulisation pressure=3,7 bars N.B : En fonction des structures analysées les solvants de dilution sont :
diméthylsulfoxyde ;
méthanol ; acétonitrile ; dichlorométhane.
PROCEDES DE SYNTHESE :
Synthèse du 5 chloro 4 triméth ls 3' pyridinyl)-pyridine 2 :
SnMe3 Pd PPh Cs CO CI LDA, Me3SnCI
CI di xanne 95 C 3h3 THF, -78 C CI
N
N
N CI o B__~_ N
Etape 1 :
Dans un tube micro-ondes de 20 mL on introduit sous argon, 1,4 g de 2,5-dichloropyridine, 2,04 g de 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, 0,76 g tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0) et 7,7 g de carbonate de césium puis 15,5 mL de 1,4-dioxanne et 0,7 mL d'eau. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 125 C. La réaction peut également être réalisé par chauffage classique (durée 6 heures à reflux du solvant). Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 75 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10%
et 25 mL d'eau, extrait par deux fois avec 100 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à
sec sous pression réduite. On obtient 2,8 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient ainsi 1,2 g (67%) de 5-chloro-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 1.
LC-MS-DAD-ELSD : 191(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,28 Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, muni d'une agitation magnétique, on introduit, 1,4 mL
de diisopropylamine et 5 mL de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -78 C puis on ajoute 3,95 mL de n-butyllithium (2,5 M dans hexane). Après 15 minutes d'agitation on ajoute 1,45 g de 1 préalablement dissous dans 20 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation, on ajoute 10 mL
d'une solution de chlorure de triméthylétain à 1 M dans l'hexane. On agite ainsi 1 heure à -78 C. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 120 mL d'une solution de chlorure d'ammonium à 10% et 30 mL
d'eau. On extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, puis on sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 3,2 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 100/0 à
70/30 en volumes), on obtient ainsi 1,7 (63%) g de 5-chloro-4-triméthylstannyl-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 2.
LC-MS-DAD-ELSD : 354(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé
d'étain) Tr (min) = 4,36 Exemple 1 à 8 (5a - 5h):
PROCEDURE GENERALE POUR LA SEQUENCE - COUPLAGE DE STILLE / CYCLISATION
PAR AMINATION DANS LES CONDITIONS DE HARTWIG-BUCHWALD
N
SnMe3 Pd(PPh3)4 CI Cul dioxanne HZN N Pd(OAc)21 Josiphos Cul tBuOK, dioxanne 1 nuit NI 95 C 1 nuit R
N R
Broul R N~ N
CI N N
H
2 H2N N 4a-h 5a-h 3a-h Dans un ballon de 100 mL, on introduit 10 mmol de 2-amino-3-halo (bromo ou iodo)-pyridine 3a-h (voir tableau 1), 10,5 mmol de 5-chloro-4-triméthylstannyl-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 2, 1 mmol de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0) et 2 à 3 mmol de iodure de cuivre dans 30 mL de 1,4-dioxanne. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 1 nuit. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 200 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 25 mL
d'eau, extrait par deux fois avec 200 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'acétate d'éthyle et de méthanol ou de dichlorométhane et de méthanol (de 100/0 à 90/10 en volumes). Les produits couplés 4a-h sont obtenus avec de rendements compris entre 40 et 75%. Dans un ballon sec de 150 mL, 5 mmol du produit couplé 4 sont dissoutes dans 30 mL de 1,4-dioxanne, sous atmosphère d'argon. Dans un tube sec, on introduit sous argon 0,35 mmol d'acétate de palladium (II) et 0,75 mmol de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]éthyl-di-tert-butylphosphine, on ajoute 6 mL de 1,4- dioxanne et on agite 10 minutes sous argon. Cette solution de catalyseur est ajoutée à la solution de 3 ainsi que 7 à 12 mmol de tert-butoxyde de potassium. On chauffe 1 nuit à 100 C. Après refroidissement, on ajoute 10 mL
de méthanol et 150 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluants d'acétate d'éthyle et de méthanol ou de dichlorométhane et de méthanol (de 100/0 à
90/10 en volumes). Les produits cyclisés 5a-h sont détaillés dans le tableau 1 (rendement entre 35 et 80% selon les substrats).
La cyclisation peut également être réalisée en utilisant un autre système catalytique, dans ce cas le produit 4 (1 mmol) est chargé dans un tube micro-ondes de 5 mL avec 0,05 mmol de tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0), 0,11 mmol de 2-dicyclohexylphosphino-2-(N,N-diméthylamino)biphényle et 1,5 mmol de tert-butoxyde de potassium. Le tube est scellé puis mis sous atmosphère d'argon, puis on ajoute 4 mL de 1,4-dioxanne. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 150 C. Le traitement et la purification du composé 5 sont effectués de la manière décrite plus haut. Les rendements sont en général inférieurs à ceux obtenus avec le système Pd(OAc)2/Josiphos.
Toutes les étapes de cette séquence peuvent être réalisées soit par un chauffage au micro-onde (entre 110 et 150 C) ou soit chauffage classique (reflux).
Réactif 3 Structure obtenue 5 Nom Analyse 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.35 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1 H) N 8.51 (dt, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.62 (dd, 6-pyridin-3-yl-9H- J=4.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.72 (dd, HzN N N pyrrolo[2,3-b:5,4- J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=1.0 N c']dipyridine Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 3a N
9.37 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.3 (m 5a étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD:
247(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 ppm : 7.54 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, Br F F 3-fluoro-6-(pyridin- 1 H) 8.60 (dd, J=4.5, 2.0 Hz, 1 H) 3-yl)-9H- 8.62 - 8.69 (m, 2 H) 8.91 (d, H2N N N pyrrolo[2,3-b:5,4- J=1.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 3b N N c']dipyridine 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 5b H 12.35 (m étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 263(-)=(M-H)(-) ; 265(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 ppm : 3.95 (s, 3 H) 7.54 (dd, N J=8.0, 5.0 Hz, 1 H) 8.53 (dt, Br. CO2Me COZM 6-(pyridin-3-yl)-9H- J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.59 (dd, pyrrolo[2,3-b:5,4- J=5.0, 2.0 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=1.0 H2N N N c']dipyridine-3- Hz, 1 H) 9.10 (s large, 1 H) 9.15 3c N N carboxylate de (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.32 (d, J=2.0 5c méthyle Hz, 1 H) 9.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.5 (m très étalé, 1 H ) LC-MS-DAD-ELSD : 303(-)=(M-H)(-) ; 305(+)=(M+H)(+) N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 ppm : 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3 H) Br COZEt COZEt 6-(pyridin-3-yl)-9H- 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.55 (dd, HzN~ N N / pyrrolo[2,3-b:5,4- J=8.0, 4.9 Hz, 1 H) 8.53 (dt, 3d ` N N c']dipyridine-3- J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, H carboxylate d'éthyle J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 9.08 (s large, 5d 1H) 9.13 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.7 (m étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 317(-)=(M-H)(-) ; 319(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 ppm : 1.63 (s, 9 H) 7.55 (dd, N J=8.0,4.5 Hz, 1 H) 8.53 (dt, Br CO2teu co tsu 6-(pyridin-3-yl)-9H- J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, pyrrolo[2,3-b:5,4- J=4.5, 2.0 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) H2N N N c']dipyridine-3- 9.10 (s, 1 H) 9.11 (d, J=2.5 Hz, 1 3e N N carboxylate de 2- H) 9.24 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.39 5e H méthylpropan-2-yle (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.66 (m éta lé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 345(-)=(M-H)(-) ; 347(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 0.59 - 1.09 (m étalé, 3 H) 1.51 - 1.73 (m large, 2 H) 3.05 (s, o N 3H) 3.25 - 3.55 (m partiellement o N-méthyl-N-propyl- masqué, 2 H) 7.54 (dd, J=8.0, 4.9 Br N/ 6-(pyridin-3-yl)-9H- Hz, 1 H) 8.50 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, H 2N N pyrrolo[2,3-b:5,4- 1 H) 8.59 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 3f N N \ N \ c']dipyridine-3- 8.66 (s large, 1 H) 8.83 (s large, 1 5f H carboxamide H) 8.99 (s large, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.5 (m étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 344(-)=(M-H)(-) ; 346(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N 8 ppm :3.94 (s, 3 H) 7.53 (dd, i orme J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.39 (s, 2 H) Me 3-methoxy-6- 8.49 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 HN j N (pyridin-3-yl)-9H- (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.90 (s 0 3g N N pyrrolo[2,3-b:5,4- large, 1 H) 8.99 (d, J=1.0 Hz, 1 H c']dipyridine H) 9.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.08 5g (s, 1 H) UPLC - SQD : Tr (min) = 0,41 ;
MH+ = 277 + ; Pureté : 98 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 4.16 (s, 3 H) 6.97 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.52 (ddd, J=8.0, " 4.8, 0.8 Hz, 1 H) 8.47 (ddd, o MeO 4-methoxy-6- J=8.0, 2.2, 1.7 Hz, 1 H) 8.50 (d, (pyridin-3-yl)-9H- J=5.6 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.2 Hz, N / \ / pyrrolo[2,3-b:5,4- 1 H) 8.59 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1 H) "2 N N N c']dipyridine 8.98 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.31 (dd, 3h 5h H J=2.2> 0.8 Hz, 1 H) 12.22 (m étalé, 1 H) UPLC-SQD:Tr(min)=0,35;
MH+ = 277 + ; Pureté : 98 %
Tableau 1 Synthèse de 3e et 3f :
Les éventuels substituants des groupes Rla, Rlb et des groupes R2a, R2b et R2c encore appelés groupes R3a, R3b ou R3c sont choisis parmi :
1. halogen ;
2. CF3 ;
3. Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. OH ;
8. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. O-aryle;
10. aryle;
11. hétéroaryle;
12. hétérocycloalkyle ;
13. NH2;
14. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7));
15. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
16. NH-(aryle ou hétéroaryle);
17. N(aryle ou hétéroaryle)2;
18. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
19. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
20. NC(O)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
21. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
22. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2;
23. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
24. NHS(O2)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NS(O2)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
26. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) ;
27. NS(02)(aryle ou hétéroaryle)2;
28. NS(02)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
29. CO(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C02(C1-C1o alkyle linéaire ou ramifié) ;
31. C(O)NH(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) 32. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
33. S(Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié) ;
34. SO(Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié) ;
35. SOz(Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié).
Le groupe R6 est un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons choisi de préférence parmi les groupes pyridine, pyrazole, imidazole ou triazole éventuellement substitué par R2a.
La présente invention concerne l'ensemble des composés de formule générale suivante 4 formule (I) N $ ~~H
N N
H
dans laquelle R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NR1aRlb ;
9. COR2a ;
10. COzR2a ;
11. CO(NR1aRlb) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué
par R2a, R2b, R2c;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié
au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
dans lesquels Rla et Rlb peuvent être indépendamment l'un de l'autre 1. H ;
2. Ci-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11. CO2alkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(C1-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué
par différents R3a ;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. 0-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3 a;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
23. NHC(O)R3a;
24. N(alkyle(Ci-Cio)C(O)R3a ;
25. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
26. NC(O)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
27. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
28. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
29. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
30. NHS(02)R3a;
31. N(alkyle(Ci-Cio)S(02)R3a ;
32. NHS(O2)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
33. NS(O2)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
34. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
35. NS(Oz)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
36. NS(02)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
COR3a ;
37. COZR3a ;
38. SR3a ;
39. SOR3a ;
40. SO2R3a.
dans lesquels R3a est choisi parmi 1. halogen ;
2. CF3 ;
3. Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. OH ;
8. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. O-aryle;
10. aryle;
11. hétéroaryle;
12. hétérocycloalkyle ;
13. NH2;
14. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7));
15. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
16. NH-(aryle ou hétéroaryle);
17. N(aryle ou hétéroaryle)2;
18. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
19. NHC(O)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
20. NC(O)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
21. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
22. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2;
23. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
24. NHS(O2)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NS(O2)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
26. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) ;
27. NS(02)(aryle ou hétéroaryle)2;
28. NS(02)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
29. CO(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C02(C1-C1o alkyle linéaire ou ramifié) ;
31. C(O)NH(C1-CIO alkyle linéaire ou ramifié) 32. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
33. S(Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié) ;
34. SO(Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié) ;
35. SOz(Ci-CIO alkyle linéaire ou ramifié).
Dans le cadre de la présente invention les positions 2 et 8 ne doivent pas être substituées contrairement aux documents de l'art antérieur.
Alkyle(Ci-Cio) ou Ci-CIO alkyle signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à
10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées.
Aryle signifie phényle ou naphtyle.
Cycloalkyle(C3-C7) signifie tout les cycles non-aromatiques constitués uniquement d'atome de carbone, notamment cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane ; mais pouvant aussi porter une insaturation par exemple cyclopentène, cyclohexène, cycloheptène...
Ci-C10 alkylhydroxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées portant au moins un groupe hydroxy (OH).
Ci-C10 alkoxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction éther (C-O-C).
Ci-C10 alkylamino signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction amine (primaire, secondaire ou tertiaire).
Hétéroaryle signifie tous les mono cycle aromatiques à 5 ou 6 ou 7 chaînons possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment : pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophène, furane, thiazole, oxazole..., ainsi que les systèmes bicycliques aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment indole, benzimidazole, azaindole, benzofurane, benzothiophène, quinoléine...
Hétérocycloalkyle signifie tous les monocycles et bicycles (spiro ou non) non-aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) avec ou sans insaturation notamment :
morpholine, pipérazine, 4-methyl pipérazine, 4 methylesulfonyle pipérazine, pipéridine, pyrolidine, oxétane, époxyde, dioxane, imidazolone, imidazolinedione....
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères , ainsi que leur mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après, le groupe R6 est un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons choisi de préférence parmi les groupes pyridine, pyrazole, imidazole, thiophène, quinoléine, thiazole ou triazole éventuellement substitué par R2a. R6 peut également représenter C(O)NR1aRlb ou encore un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué
par les composés pour lesquels :
R3 représente 1. hydrogène ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. (C1-C10) alkyle ;
6. OR2a ;
7. NR1aR1b ;
8. CO2R1 a ;
9. CONR1aR1b ;
10. Aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11. Hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole, imidazole thiophène, quinoléine, thiazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels - R4 représente 1. hydrogène 2. Cl 3. ORla 4. (C1-C10)alkyle 5. (C2-C6) alkenyl 6. (C2-C6) alkynyl 7. (C3-C7)cycloalkyle 8. COR1 a;
9. CO2Rl a 10. NR1aR1b 11. CO(NR1aR1b) 12. hétérocycloalkyle 13. aryle 14. hétéroaryle chacun étant éventuellement substitué par R2a, R2b et R2c et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole, imidazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2a, R2b et R2c sont choisis parmi 1. F ;
2. CI:
3. (C1-C10) alkyle ;
4. OH ;
5. 0-alkyle ;
6. NH2;
7. NHSO2alkyle ;
8. NHSO2cycloalkyle ;
9. NHSO2aryle ;
10. NHC(O)alkyle;
11. NHC(O)cycloalkyle;
12. CF3 ;
13. CO2alkyle ;
14. C(O)NHalkyle 15. hétérocycloalkyle chacun étant éventuellement substitué par R3a, R3b et R3c, choisis parmi 1. F ;
2. Cl ;
3. (C1-C10) alkyle ;
4. OH ;
5. 0-alkyle ;
6. NH2;
7. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
8. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 ;
9. hétérocycloalkyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué
par les composés pour lesquels R3 représente 1. hydrogene 2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. (C1-C10) alkyle ;
6. OR2a 7. NR1aR1b 8. CO2R1 a 9. CONR1aR1b...
et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole imidazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R4 représente 1. hydrogene 2. Cl 3. ORla 4. (C1-C10)alkyle 5. (C2-C6) alkenyl 6. (C2-C6) alkynyl 7. (C3-C7)cycloalkyle 8. COR1 a;
9. COzR1 a 10. NR1aR1b 11. CO(NR1aR1b) 12. hétérocycloalkyle 13. aryle 14. hétéroaryle chacun étant éventuellement substitué par R2a, R2b et R2c et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole imidazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2a, R2b et R2c sont choisis parmi 1. F ;
2. CI:
3. (C1-C10) alkyle ;
4. OH ;
5. O-alkyle 6. NH2;
7. NHSO2alkyle ;
8. NHSO2cycloalkyle ;
9. NHSO2aryle ;
10. NHC(O)alkyle;
11. NHC(O)cycloalkyle ;
12. CF3 ;
13. CO2alkyle ;
14. C(O)Nhalkyle 15. hétérocycloalkyle Parmi les composés de formule (I) on peut citer indépendamment l'un de l'autre les composés suivants :
- N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- N- {4- [3 -méthoxy-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl]phényl } méthanesulfonamide ;
- 4-(3,5-diméthoxyphényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-cyclopropyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]benzènesulfonamide ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2-diméthylpropyle ;
- 4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol ;
- 4-[(E)-2-cyclopropyléthènyl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(3,5-difluorophényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]butane-1,2-diol ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](phényl)méthanone ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzènesulfonamide ;
- 3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle;
- N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate d'éthyle ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-méthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[(E)-2-phényléthènyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoate d'éthyle ;
- 3-fluoro-4-[3-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine-3 -carboxylique;
- [6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -yl] méthanol;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de méthyle ;
- N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine-3 -carboxamide ;
- 3-fluoro-N-méthyl-N-phényl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4-carboxamide ;
- 4-{méthyl[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}-1-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-one ;
- 6-(furan-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](morpholin-4-yl)méthanone ;
- 6-(5-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propan-2-ol;
- 6-(6-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine;
- 1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} cyclopropanesulfonamide ;
- N- {4- [3 -fluoro-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl] -2-méthoxyphényl } méthanesulfonamide ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c']
dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- N- {4- [3 -fluoro-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2, 3 -b : 5,4-c' ] dipyridin-4 -yl] -2-méthylbut-3 -yn-2-yl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- N- {4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl} méthanesulfonamide ;
- 3-méthoxy-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 2-(4-{1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol ;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 2-(4-{ 1-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol ;
- 3-méthoxy-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque ;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N- {3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline ;
- 3-fluoro-4-(5-méthylfuran-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-lH-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N- {3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl} méthanesulfonamide ;
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(morpholin-4-yl)méthanone ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 1-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N,N-diméthylméthanamine ;
- 2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzonitrile.
1-chloro-N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl} méthanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-benzyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(pipéridin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-lH-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-2-méthylpropanamide ;
- 3-fluoro-4,6-di(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 3-fluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridin-2-amine;
- 3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-l -yl}éthanol;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N-méthylméthanesulfonamide;
- 3-(pipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-(1,4'-bipipéridin-l'-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylpipéridin-4-amine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(morpholin-4-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-l-yl}-N,N-dipropylpropan-1-amine;
- 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-(1-méthyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[4-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-propyl-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine;
- 3-{4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- {3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}méthanol;
- N,N-diéthyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- 3-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{3,5-diméthyl-4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-l-yl}-N,N-diéthyléthanamine;
- 3-méthoxy-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{6-[1-(prop-2-èn-1-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle;
- N,N-diéthyl-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméthyl-1H-pyrazol-1-yl] éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl] acétamide;
- 3-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-3- [4-(3 -méthoxy-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-6-yl)- 1 H-pyrazol- 1 -yl]propan- 1 -amine;
- acide 9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine-6 -carboxylique;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide;
- (4-méthylpipérazin-1-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone;
- 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentan-1-amine;
- {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-méthoxy-6-{1-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthylpropan-1-amine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthyléthanamine;
- 3-{ 1-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide;
- 1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(morpholin-4-yl)propan-2-ol;
- N-éthyl-3 - {4- [3 -fluoro-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridin-4-yl]phénoxy }propan- 1 -amine;
- 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénol;
- 3-[4-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(isoquinoléin-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diméthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine;
- 3 - {4- [3 -(pipéridin- 1 -yl)propoxy]phényl }-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine;
- 3-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-(4-{3-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]propoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamine;
- 4-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N,N,4-triéthyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pyridin-2-amine;
- 3-[3-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine chlorhydrate;
- N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl} oxy)éthanamine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(prop-2-èn-1-yl)aniline;
- N-(2-méthylpropan-2-yl)-5-(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)pyridine-3-carboxamide;
- 5-(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-N-(2-méthylpropan-2-yl)pyridine-3-carboxamide;
- 3-fluoro-6-(1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énamide;
- 6-chloro-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3- {4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1 -amine;
Parmi les composés de formule (I) on peut également citer indépendamment l'un de l'autre les composés suivants :
- 3-{1-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridine;
- 3-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol- l -yl} éthanamine;
- 6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-l-yl}-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridine;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- N-éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-l -amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- 1-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 1-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} -3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridine;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c'] dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- N-éthyl-3- {4- [3 -(2-méthoxyéthoxy)-6-(1 -méthyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy} propan- 1 -amine;
- 3-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} -N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- 1-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} -3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 3-amino-1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}pyrrolidine-2,5-dione;
- 4-({[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]oxy}méthyl)-N,N-diméthylaniline;
- [4-(diméthylamino)phényl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yle;
- [3-(diméthylamino)propyl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yle;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-1,5,5-triméthylimidazolidine-2,4-dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-1-méthylimidazolidine-2,4-dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-5,5-diméthyl-l-(propan-2-yl)imidazolidine-2,4-dione;
- 1-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-4,4-diméthyl-3-(propan-2-yl)imidazolidin-2-one;
- 1- [(3 -fluoro-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-6-yl)carbonyl] -3,4,4-triméthylimidazolidin-2- one;
- 1- [(3 -fluoro-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-6-yl)carbonyl] -3 -méthylimidazolidin-2- one;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-lH-imidazol-5-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-{1-méthyl-5-[3-méthyl-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridine;
- 6-(5-chloro-1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(5-bromo-1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N- {4- [2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl }-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-N-{[2-(pyridin-4-yl)cyclopropyl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N- [3 -fluoro-4-(pipérazin- 1 -yl)benzyl] -6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-N-{[1-(pyridin-3-ylméthyl)-1H-pyrrol-2-yl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridin-3 -amine;
- N-{4-[(diméthylamino)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-méthyl-Nl-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pentane-l,4-diamine;
- N-(4-méthyl-4-nitropentyl)-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridin-3 -amine;
- N,N-diméthyl-N'- [6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -yl]butane- 1,4- diamine;
- pipérazin-l-yl[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)phényl]méthanone;
- N- [4-(aminométhyl)benzyl] -6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridin-3 -amine;
- [4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)benzyl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 4-{[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)phényl]carbonyl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N- [4-(diméthylamino)benzyl] -6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridin-3 -amine;
- N-{4-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridin-3 -amine;
- 4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- N-[4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propanamide;
- 3-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- N-{3-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridin-3 -amine;
- N- [2-(4-méthyl- 1,4-diazépan- 1 -yl)éthyl] -6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carbonitrile;
- 6-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline;
- 2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamine;
- 3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-1-ol;
- N,N-diméthyl-2-(4- }[6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-yl] oxy }phényl)éthanamine;
- 2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-méthyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-cyclopropyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl] oxy}phényl)acétamide;
- N-(propan-2-yl)-1-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-2-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)propyl]phénoxy}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2- {[6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -yl] oxy }éthanamine;
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et décrit notamment dans les schémas 1 à 11 ci-dessous.
La présente invention a notamment pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et décrit dans le schéma 1 ci-dessous dans lequel les substituants R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, et R représente soit les valeurs de R6 tel que définies ci-dessus soit les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
La stratégie de synthèse du noyau tricyclique est basée sur deux réactions de couplage ; une liaison carbone-carbone est tout d'abord créée entre deux pyridines convenablement choisies, puis la formation d'une liaison carbone-azote intramoléculaire conduit au motif 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine (voir schéma 1 ci-dessous).
M ou X X ou M R3 Couplage HzN / Hartwig-Buchwald R R3 CI I + (Stille, Suzuki.... ) R I \ \ I R3 ou sel de cuivre N
i HZN N N CI R4 H
R
X=Brout M = SnMe3 ou B(OR)2 Schéma 1 Les produits de départ Dl et D2 du schéma 1 peuvent être commerciaux ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation de Dl et/ou D2 tels que définis notamment dans les schémas 2 et 7 ci-dessous.
La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux certains composés D1 et/ou D2 tels que définis ci-dessus ou ci-après.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 dans lesquels les substituants R3, R4 et R ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après. La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 dans lesquels le substituant R3 représente un atome de fluor ou un radical méthoxy, et le substituant R4 représente un atome d'hydrogène, R étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus.
Les composés D4 représentent des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus lorsque R
représente les valeurs de R6 telles que définies ci-dessus, R3 et R4 ayant l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D4 dans lesquels R représente les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN, R3 et R4 ayant l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus.
Le procédé de préparation des composés selon l'invention consiste dans une première étape à faire réagir les produits suivants :
SnMe3 Pd PPh Cs CO CI LDA, Me3SnCI
CI di xanne 95 C 3h3 I THF, 78 C CI
N CI o N
N
Schéma 2 Dans une deuxième étape à réaliser l'étape suivante SnMe3 Pd(PPhJ, H N N Pd(OAc)Z, Josiphos N
CI Cul dioxanne z 95 C 1 nuit I iBuOK, dioxanne R4 95 C 1 nuit R3 Brou 1 R3 CI N N
H
HZN N
Schéma 3 où le Josiphos est un composé de formule suivante :
PtBu2 Ç Pcy2 Fe Schéma 4 Lorsque les groupements R3 et R4 ne sont pas présents avant la séquence couplage-cyclisation les stratégies suivantes ont été mises au point. Dans le cas de la position 4, après protection de la position 9, une métalation est effectuée par action d'une base forte en présence d'un groupe R3 ortho-directeur approprié. Lorsque l'anion est piégé, par exemple, par action du diiode, un intermédiaire iodé en position 4 est alors obtenu, ce composé permet la préparation de nombreux composés fonctionnalisés en 4 via des réactions de couplage catalysées par des complexes organométalliques (réaction de Suzuki, introduction d'amine par réaction de type Hartwig-Buchwald, introduction d'alcyne par réaction de Sonogashira).
LDA, THF,-78 C
/ A N puis, 12 ouTsCI N
N TsCI NaH R3 ou Me3SnCl ou 1 ou CI ou SnMe3 ou alkyle R3 DMF halogénure d'alkyle _ - R3 N~ N~ N N~
N N N N J N
H SO2Tol SO2To1 LIOH, H2O
THF,MeOH
Catalyseur Pd dioxanne eau N
1 h MW 120-130 C 1 ou CI ou SnMe3 ou alkyle / - N
N réactif R4 ~N N N
N N H
H
Schéma 5 Les variations de structure en position 3 sont effectuées à partir du dérivé 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine obtenu par action du dibrome dans l'acide acétique sur le 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine. A nouveau, des réactions de couplages catalysées par des complexes de palladium (introduction d'aryle ou hétéroaryle par réaction de Suzuki, introduction d'amine par réaction de type Hartwig-Buchwald) ou de cuivre (introduction de groupement alkoxy) permettent l'obtention des différents composés fonctionnalisés en position 3.
N
Br R3 Br2, AcOH NI Couplage NI
N~ N~ N N N\ N
N N N
H H
H
Schéma 6 La première étape du procédé de préparation des composés possédant un motif différent du groupe (3-pyridinyle) en position 6 selon l'invention consiste dans l'une des deux réactions suivantes CI LiTMP, Me3SnCI \Sn THF, -78 C
CI
i O N
O N
LDA, Me3SnCI
CI THF, -78 C Sn CI
i CI N
ci N
Schéma 7 Dans une deuxième étape à réaliser un couplage de Stille avec un dérivé 2-amino-3-(bromo ou iodo)-pyridine éventuellement substitué en position 4 ou 5, suivi par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire, catalysée soit par un complexe de palladium, soit par de l'iodure de cuivre (I) Pd(PPh3)4 Cul dioxanne H2N N
Sn MW 120 C l h CI _ CI R3 R3Brou l N CI R4 CI N
ci, N NHz MeONa, MeOH
DMF
Pd(OAc)21 Josiphos Pd(PPh3)4 tBuOK, dioxanne Cul dioxanne H2N N 95 C 1 nuit O R4 R3 Sn MW120 C 1h I ;;:1200C
O N H
1 170 C une nuit Schéma 8 L'installation du motif l'-méthyl-l'H-pyrazol-4'-yle (ou tout autre aryle ou hétérorayle pouvant être introduit par une réaction de couplage catalysée par un complexe de palladium) se fait par une séquence de trois étapes comprenant : une réaction de déméthylation, la formation d'un dérivé triflate et une réaction de couplage de type Suzuki. La synthèse de groupe carboxamide en position 6 est également possible à partir du triflate : une fonction nitrile est tout d'abord introduite en faisant réagir du cyanure de zinc en présence d'un complexe de palladium, dans l'étape suivante le nitrile est hydrolysé en milieu acide pour donner l'acide carboxylique correspondant. La dernière étape est une formation d'amide via le chlorure d'acyle obtenu par action du chlorure de thionyle.
HCI, AcOH
O R3 micro-onde 1 h HO R3 N
N N N
H H
(CF3SO2)20 Pyridine F
F O
Ar ou HetAr R3 N
Ar ou HetAr B F S Pd(PPh3)41 Zn(CN)2 ~p O O R3 DMF 1h 180 C MW R3 N NI
N N PdC12(dppf) N
H dioxanne/eau N N N
NV 1h140C' O O
Par exemple : R1a N N N N R3 1 SOCl2 HO R3 H RIb N 2 ) CHZCI2 N
N
N N H N
R3 = H, F H Rja-N_Rlb H
Schéma 9 Le dérivé 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine peut également être engagé dans une réaction de métalation-iodation déjà décrite plus haut. Après une réaction de Suzuki, le composé
obtenu peut subir la même séquence que précédement (déméthylation, formation du triflate puis introduction de l'hétéroaryle par couplage de Suzuki).
1 I Ar O O F Pd(PPh3)41 Cs2CO3 O F
F 1 ) NaH, TsCI, DMF Dioxanne/H20 N
N\ / N 2 ) LDA, 12, THF, -78 C N N Ar-B O N N N
N I I
H SOZTo1 O:~ SOZTo1 HCI, AcOH
F 2h 120C
Ar PdC12(dppf) F 1O Ar HetAr F dioxanne/eau F g~ HO F
Cs2CO3 00 Ar F Tf2(O), Pyridine N\ N\
N N O N / N N
H HetAr-B' \ H
o N
H
Schéma 10 Dans certains cas, les variations en positions 4 peuvent s'effectuer via un groupement triflate obtenu à
partir du méthoxy correspondant. Dans ce cas, la séquence couplage-cyclisation est effectué avec le dérivé stannylé décrit plus haut et la 2-amino-3-iodo-4-méthoxypyridine. Le composé tricyclique diméthoxy est ensuite transformé en ditriflate correspondant en deux étapes.
Ce ditriflate réagit préférentiellement en position 4 lors d'un couplage de Suzuki, ce qui permet d'introduire sélectivement et séquentiellement un groupe aryle en position 4 et un groupe hétéroaryle en position 6.
1 ) Pd(PPh3)4 / HO
011, Cul dioxanne O HO
,-.,Sn MW120 C 1h O HCI, AcOH
N
N\ / \ N N
+ I i 2 ) Pd(OAc)21 Josiphos N
O N H2N N tBuOK, dioxanne N H
95 C 1 nuit (CF3SO2)20 ou micro-onde 120 C 1 h Pyridine F F F F F
O F O
Ar 0 Ar-B O S_O
HetAr HetAr-B F SAO Ar O F S ' H N PdCI2(dppf) N / PdCI2(dppf) N
dioxanne/eau N dioxanne/eau N
H
Schéma 11 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, du dit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré
sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des cancers sensibles à la dérégulation des kinases PIM.
Les inhibiteurs des kinases Pim objets de la présente invention sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes. Ils sont aussi utilisables pour le traitement de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
La présente invention a donc pour objet un médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé
de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel d'addition de ce composé à
un acide pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a donc pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.
La présente invention a donc pour objet ces compositions pharmaceutiques utilisées pour le traitement du cancer.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies sensibles à la dérégulation des kinases PIM.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer La présente invention a donc pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs de kinases.
La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs des kinases PIM.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
PARTIE EXPERIMENTALE
GENERALITES :
- Toutes les réactions sont effectuées avec des solvants anhydres de la gamme Acros Organics AcroSeal. Les solvants utilisés pour les extractions et les chromatographies proviennent de chez SDS.
Les purifications sur gel de silice sont effectuées en utilisant des cartouches de silice (silica gel 60 15-40 m). Les purifications HPLC préparatives sont effectuées sur des colonnes Macherey-Nagel (phase NUCLEODUR CI 8) ou d'autres phases (Chiralcel OD-I ou OJ-H ou AS-H, Chiralpak, Kromasil C18) avec des éluants appropriés.
- Analyse LC-MS-DAD-ELSD :2 conditions expérimentales possibles :
O Analyse LC-MS-DAD-ELSD (ou LC-MS (7 min : MS=Waters ZQ ;electrospray mode +/-;domaine de masse m/z=100-1200 ; LC= Agilent HP 1100 ;colonne LC= X Bridge 18 C Waters; 3.0 x 50 mm -2,5 m ;four LC=60 OC; débit =1,1 ml/minute.
Eluants : A=Eau + 0,1 % Ac Formique B=Acetonitrile avec le gradient suivant :
Time A% B%
0.0 95 5.0 5.0 5.0 100 5.5 5.0 100 6.5 95.0 5.0 7.0 95.0 5.0 Analyse LC-MS-DAD-ELSD (ou LC-MS (7 min : MS=Platform II Waters Micromass ;electrospray +/- ;domaine de masse m/z=100-1100 ; LC Alliance 2695 Waters ; colonne X Terra 18C Waters ; 4,6 mm. 75 mm 2,5 m; four LC=60 C ; débit=1,0 ml/minute.
Eluants : A=Eau + 0,1 % Ac Formique B= Acetonitrile avec le gradient suivant :
Time A% B%
6.0 5 95 8.0 5 95 9.0 95 5 13.0 95 5 - Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles :
O Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=Quattro Premier XE Waters ;electrospray +/-;domaine de masse m/z=100-1100 ; UPLC Waters ;colonne Acquity UPLC BeH C18 1,7 m 3mm.50mm;four UPLC=70 C,débit=0,7 ml/minute.
Eluants: A= Eau +0,1% Ac Formique B=Acetonitrile+0 , 1 % Ac Formique avec le gradient :
Time A% B%
5.5 95 5 6.0 95 5 Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=SQD Waters ;electrospray+/- ;domaine de masse m /z=100-1100 ; UPLC-Waters ;colonne Acquity UPLC Beh C18 1,7 m 3 mm.50 mm ;four UPLC=70 C débit =1 ml/minute .
Eluants: A= Eau +0,1% Ac Formique B=Acetonitrile+0 , 1 % Ac Formique avec le gradient :
Time A% B%
0.8 50 50 1.2 0 100 1.85 0 100 1.95 95 5 2.00 95 5 Pour la détection :
DAD longueur d'onde considérée a,=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; nebulisation temperature=35 C ; nebulisation pressure=3,7 bars N.B : En fonction des structures analysées les solvants de dilution sont :
diméthylsulfoxyde ;
méthanol ; acétonitrile ; dichlorométhane.
PROCEDES DE SYNTHESE :
Synthèse du 5 chloro 4 triméth ls 3' pyridinyl)-pyridine 2 :
SnMe3 Pd PPh Cs CO CI LDA, Me3SnCI
CI di xanne 95 C 3h3 THF, -78 C CI
N
N
N CI o B__~_ N
Etape 1 :
Dans un tube micro-ondes de 20 mL on introduit sous argon, 1,4 g de 2,5-dichloropyridine, 2,04 g de 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, 0,76 g tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0) et 7,7 g de carbonate de césium puis 15,5 mL de 1,4-dioxanne et 0,7 mL d'eau. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 125 C. La réaction peut également être réalisé par chauffage classique (durée 6 heures à reflux du solvant). Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 75 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10%
et 25 mL d'eau, extrait par deux fois avec 100 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à
sec sous pression réduite. On obtient 2,8 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient ainsi 1,2 g (67%) de 5-chloro-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 1.
LC-MS-DAD-ELSD : 191(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,28 Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, muni d'une agitation magnétique, on introduit, 1,4 mL
de diisopropylamine et 5 mL de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -78 C puis on ajoute 3,95 mL de n-butyllithium (2,5 M dans hexane). Après 15 minutes d'agitation on ajoute 1,45 g de 1 préalablement dissous dans 20 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation, on ajoute 10 mL
d'une solution de chlorure de triméthylétain à 1 M dans l'hexane. On agite ainsi 1 heure à -78 C. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 120 mL d'une solution de chlorure d'ammonium à 10% et 30 mL
d'eau. On extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, puis on sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 3,2 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 100/0 à
70/30 en volumes), on obtient ainsi 1,7 (63%) g de 5-chloro-4-triméthylstannyl-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 2.
LC-MS-DAD-ELSD : 354(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé
d'étain) Tr (min) = 4,36 Exemple 1 à 8 (5a - 5h):
PROCEDURE GENERALE POUR LA SEQUENCE - COUPLAGE DE STILLE / CYCLISATION
PAR AMINATION DANS LES CONDITIONS DE HARTWIG-BUCHWALD
N
SnMe3 Pd(PPh3)4 CI Cul dioxanne HZN N Pd(OAc)21 Josiphos Cul tBuOK, dioxanne 1 nuit NI 95 C 1 nuit R
N R
Broul R N~ N
CI N N
H
2 H2N N 4a-h 5a-h 3a-h Dans un ballon de 100 mL, on introduit 10 mmol de 2-amino-3-halo (bromo ou iodo)-pyridine 3a-h (voir tableau 1), 10,5 mmol de 5-chloro-4-triméthylstannyl-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 2, 1 mmol de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0) et 2 à 3 mmol de iodure de cuivre dans 30 mL de 1,4-dioxanne. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant 1 nuit. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 200 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 25 mL
d'eau, extrait par deux fois avec 200 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'acétate d'éthyle et de méthanol ou de dichlorométhane et de méthanol (de 100/0 à 90/10 en volumes). Les produits couplés 4a-h sont obtenus avec de rendements compris entre 40 et 75%. Dans un ballon sec de 150 mL, 5 mmol du produit couplé 4 sont dissoutes dans 30 mL de 1,4-dioxanne, sous atmosphère d'argon. Dans un tube sec, on introduit sous argon 0,35 mmol d'acétate de palladium (II) et 0,75 mmol de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]éthyl-di-tert-butylphosphine, on ajoute 6 mL de 1,4- dioxanne et on agite 10 minutes sous argon. Cette solution de catalyseur est ajoutée à la solution de 3 ainsi que 7 à 12 mmol de tert-butoxyde de potassium. On chauffe 1 nuit à 100 C. Après refroidissement, on ajoute 10 mL
de méthanol et 150 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluants d'acétate d'éthyle et de méthanol ou de dichlorométhane et de méthanol (de 100/0 à
90/10 en volumes). Les produits cyclisés 5a-h sont détaillés dans le tableau 1 (rendement entre 35 et 80% selon les substrats).
La cyclisation peut également être réalisée en utilisant un autre système catalytique, dans ce cas le produit 4 (1 mmol) est chargé dans un tube micro-ondes de 5 mL avec 0,05 mmol de tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0), 0,11 mmol de 2-dicyclohexylphosphino-2-(N,N-diméthylamino)biphényle et 1,5 mmol de tert-butoxyde de potassium. Le tube est scellé puis mis sous atmosphère d'argon, puis on ajoute 4 mL de 1,4-dioxanne. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 150 C. Le traitement et la purification du composé 5 sont effectués de la manière décrite plus haut. Les rendements sont en général inférieurs à ceux obtenus avec le système Pd(OAc)2/Josiphos.
Toutes les étapes de cette séquence peuvent être réalisées soit par un chauffage au micro-onde (entre 110 et 150 C) ou soit chauffage classique (reflux).
Réactif 3 Structure obtenue 5 Nom Analyse 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.35 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1 H) N 8.51 (dt, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.62 (dd, 6-pyridin-3-yl-9H- J=4.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.72 (dd, HzN N N pyrrolo[2,3-b:5,4- J=8.0, 1.5 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=1.0 N c']dipyridine Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 3a N
9.37 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.3 (m 5a étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD:
247(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 ppm : 7.54 (dd, J=8.1, 4.5 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, Br F F 3-fluoro-6-(pyridin- 1 H) 8.60 (dd, J=4.5, 2.0 Hz, 1 H) 3-yl)-9H- 8.62 - 8.69 (m, 2 H) 8.91 (d, H2N N N pyrrolo[2,3-b:5,4- J=1.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 3b N N c']dipyridine 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 5b H 12.35 (m étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 263(-)=(M-H)(-) ; 265(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 ppm : 3.95 (s, 3 H) 7.54 (dd, N J=8.0, 5.0 Hz, 1 H) 8.53 (dt, Br. CO2Me COZM 6-(pyridin-3-yl)-9H- J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.59 (dd, pyrrolo[2,3-b:5,4- J=5.0, 2.0 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=1.0 H2N N N c']dipyridine-3- Hz, 1 H) 9.10 (s large, 1 H) 9.15 3c N N carboxylate de (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.32 (d, J=2.0 5c méthyle Hz, 1 H) 9.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.5 (m très étalé, 1 H ) LC-MS-DAD-ELSD : 303(-)=(M-H)(-) ; 305(+)=(M+H)(+) N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 ppm : 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3 H) Br COZEt COZEt 6-(pyridin-3-yl)-9H- 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 7.55 (dd, HzN~ N N / pyrrolo[2,3-b:5,4- J=8.0, 4.9 Hz, 1 H) 8.53 (dt, 3d ` N N c']dipyridine-3- J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, H carboxylate d'éthyle J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 9.08 (s large, 5d 1H) 9.13 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.7 (m étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 317(-)=(M-H)(-) ; 319(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 ppm : 1.63 (s, 9 H) 7.55 (dd, N J=8.0,4.5 Hz, 1 H) 8.53 (dt, Br CO2teu co tsu 6-(pyridin-3-yl)-9H- J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, pyrrolo[2,3-b:5,4- J=4.5, 2.0 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) H2N N N c']dipyridine-3- 9.10 (s, 1 H) 9.11 (d, J=2.5 Hz, 1 3e N N carboxylate de 2- H) 9.24 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 9.39 5e H méthylpropan-2-yle (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.66 (m éta lé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 345(-)=(M-H)(-) ; 347(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 0.59 - 1.09 (m étalé, 3 H) 1.51 - 1.73 (m large, 2 H) 3.05 (s, o N 3H) 3.25 - 3.55 (m partiellement o N-méthyl-N-propyl- masqué, 2 H) 7.54 (dd, J=8.0, 4.9 Br N/ 6-(pyridin-3-yl)-9H- Hz, 1 H) 8.50 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, H 2N N pyrrolo[2,3-b:5,4- 1 H) 8.59 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 3f N N \ N \ c']dipyridine-3- 8.66 (s large, 1 H) 8.83 (s large, 1 5f H carboxamide H) 8.99 (s large, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1H) 9.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.5 (m étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 344(-)=(M-H)(-) ; 346(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N 8 ppm :3.94 (s, 3 H) 7.53 (dd, i orme J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.39 (s, 2 H) Me 3-methoxy-6- 8.49 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 HN j N (pyridin-3-yl)-9H- (dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.90 (s 0 3g N N pyrrolo[2,3-b:5,4- large, 1 H) 8.99 (d, J=1.0 Hz, 1 H c']dipyridine H) 9.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.08 5g (s, 1 H) UPLC - SQD : Tr (min) = 0,41 ;
MH+ = 277 + ; Pureté : 98 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 4.16 (s, 3 H) 6.97 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.52 (ddd, J=8.0, " 4.8, 0.8 Hz, 1 H) 8.47 (ddd, o MeO 4-methoxy-6- J=8.0, 2.2, 1.7 Hz, 1 H) 8.50 (d, (pyridin-3-yl)-9H- J=5.6 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=1.2 Hz, N / \ / pyrrolo[2,3-b:5,4- 1 H) 8.59 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1 H) "2 N N N c']dipyridine 8.98 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.31 (dd, 3h 5h H J=2.2> 0.8 Hz, 1 H) 12.22 (m étalé, 1 H) UPLC-SQD:Tr(min)=0,35;
MH+ = 277 + ; Pureté : 98 %
Tableau 1 Synthèse de 3e et 3f :
42 Br KOH, McOH Br EDC, CH3NHC3H7Br p I \ H0,11 \ "N I \ -Ij N NHZ N NHZ NHZ
3d 3e 1 ) SOCIZ
2 ) tBuOK, THF
O
Br 0 ~NNH2 Dans un ballon, on introduit 2,41 g d'éthyle 2-amino-3-bromo-5-pyridine carboxylate 3d dans 120 mL
de méthanol et 2,8 g d'hydroxyde de potassium dans 40 mL d'eau. On agite en chauffant à 60 C
pendant 3 heures. On évapore le méthanol. Après refoidissement, on ajout 10 mL
d'acide chlorhydrique 5N. On filtre le précipité et on obtient 2,07 g de acide 6-amino-5-bromo-nicotinique.
LC-MS-DAD-ELSD : 217(+) et 219(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 1,71 Pour 3e :
Dans un ballon on charge 543 mg d'acide 6-amino-5-bromo-nicotinique, 385 mL de méthylpropylamine dans 20 mL de dichlorométhane. Après agitation on ajoute 1,05 g du chlorhydrate de 1-(3-Diméthylamino-propyl)-3-éthyl-carbodiimide. Après une nuit d'agitation, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10%
et 10 mL d'eau, extrait par deux fois avec 25 mL de dichlorométhane, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à
sec sous pression réduite. On obtient 859 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 95/5 à 50/50 en volumes), on obtient ainsi 485 mg de 6-Amino-5-bromo-N-methyl-N-propyl-nicotinamide 3e.
LC-MS-DAD-ELSD : 272(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,59 Pour 3f:
Dans un ballon on charge 1,5 g d'acide 6-amino-5-bromo-nicotinique et 10 mL de chlorure thionyle.
Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. On évapore l'excès de chlorure de thionyle puis on reprend dans 25 mL de tétrahydrofuranne et on ajoute 3,103 g de tert-butoxyde de potassium préalablement dissous dans 25 mL de tétrahydrofuranne. Après une heure d'agitation, on concentre à
sec sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluants d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 100/0 à 80/20 en volumes), on obtient ainsi 230 mg d'ester tert-butylique de l'acide 6-amino-5-bromo-nicotinique.
LC-MS-DAD-ELSD : 217(+) et 219(+)=(M+H-C4H9)(+) 273 et 275= (M+H)(+) Tr (min) = 1,71 Synthèse de 32 :
3d 3e 1 ) SOCIZ
2 ) tBuOK, THF
O
Br 0 ~NNH2 Dans un ballon, on introduit 2,41 g d'éthyle 2-amino-3-bromo-5-pyridine carboxylate 3d dans 120 mL
de méthanol et 2,8 g d'hydroxyde de potassium dans 40 mL d'eau. On agite en chauffant à 60 C
pendant 3 heures. On évapore le méthanol. Après refoidissement, on ajout 10 mL
d'acide chlorhydrique 5N. On filtre le précipité et on obtient 2,07 g de acide 6-amino-5-bromo-nicotinique.
LC-MS-DAD-ELSD : 217(+) et 219(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 1,71 Pour 3e :
Dans un ballon on charge 543 mg d'acide 6-amino-5-bromo-nicotinique, 385 mL de méthylpropylamine dans 20 mL de dichlorométhane. Après agitation on ajoute 1,05 g du chlorhydrate de 1-(3-Diméthylamino-propyl)-3-éthyl-carbodiimide. Après une nuit d'agitation, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10%
et 10 mL d'eau, extrait par deux fois avec 25 mL de dichlorométhane, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à
sec sous pression réduite. On obtient 859 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 95/5 à 50/50 en volumes), on obtient ainsi 485 mg de 6-Amino-5-bromo-N-methyl-N-propyl-nicotinamide 3e.
LC-MS-DAD-ELSD : 272(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,59 Pour 3f:
Dans un ballon on charge 1,5 g d'acide 6-amino-5-bromo-nicotinique et 10 mL de chlorure thionyle.
Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. On évapore l'excès de chlorure de thionyle puis on reprend dans 25 mL de tétrahydrofuranne et on ajoute 3,103 g de tert-butoxyde de potassium préalablement dissous dans 25 mL de tétrahydrofuranne. Après une heure d'agitation, on concentre à
sec sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluants d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 100/0 à 80/20 en volumes), on obtient ainsi 230 mg d'ester tert-butylique de l'acide 6-amino-5-bromo-nicotinique.
LC-MS-DAD-ELSD : 217(+) et 219(+)=(M+H-C4H9)(+) 273 et 275= (M+H)(+) Tr (min) = 1,71 Synthèse de 32 :
43 OMe I OMe tBuLi, THF
-78 C, 12 HN N HN N
YI-0 YI-0 3g Dans un monocol sec et sous argon on introduit à la seringue une solution de 15 mmol de N-(5-méthoxy-pyridin-2-yl)-2,2-diméthyl-propionamide dans du tétrahydrofuranne anhydre (70 mL). On refroidit à -78 C puis on ajoute en 15 minutes 37,5 mmol de tert-butyllithium (1,5 M dans le pentane).
On laisse remonter la température jusqu'à 0 C et on laisse 2 heures sous agitation. Le mélange réactionnel est à nouveau refroidit à -78 C puis on ajoute une solution de 37,5 mmol de diiode dans 5 mL de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium qui est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient : dichlorométhane à
dichlorométhane/méthanol 95/5). On obtient 1,7 g (34%) de composé 3g.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 334(+)=(M+H)(+) Tr (min)=0,88 Exemple 9 : Synthèse du 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 N
Br Br2, AcOH NI
N\ N~ -N
N
N N H
H
5a 6 Dans un ballon, on introduit 360 mg de 5a, 15 mL d'acide acétique et 10 mL de diméthylformamide.
Après agitation, on ajoute aux gouttes à gouttes 0,3 mL de brome. Après 3 heures d'agitation à
température ambiante, le précipité est filtré puis essoré par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et par de l'eau. Après séchage on obtient 463 mg (97%) de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.54 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H) 8.47 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.55 (m étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 323(-)/...=(M-H)(-)/... ; 325(+)/...=(M+H)(+)/... (1 Br présent)
-78 C, 12 HN N HN N
YI-0 YI-0 3g Dans un monocol sec et sous argon on introduit à la seringue une solution de 15 mmol de N-(5-méthoxy-pyridin-2-yl)-2,2-diméthyl-propionamide dans du tétrahydrofuranne anhydre (70 mL). On refroidit à -78 C puis on ajoute en 15 minutes 37,5 mmol de tert-butyllithium (1,5 M dans le pentane).
On laisse remonter la température jusqu'à 0 C et on laisse 2 heures sous agitation. Le mélange réactionnel est à nouveau refroidit à -78 C puis on ajoute une solution de 37,5 mmol de diiode dans 5 mL de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium qui est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient : dichlorométhane à
dichlorométhane/méthanol 95/5). On obtient 1,7 g (34%) de composé 3g.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 334(+)=(M+H)(+) Tr (min)=0,88 Exemple 9 : Synthèse du 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 N
Br Br2, AcOH NI
N\ N~ -N
N
N N H
H
5a 6 Dans un ballon, on introduit 360 mg de 5a, 15 mL d'acide acétique et 10 mL de diméthylformamide.
Après agitation, on ajoute aux gouttes à gouttes 0,3 mL de brome. Après 3 heures d'agitation à
température ambiante, le précipité est filtré puis essoré par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et par de l'eau. Après séchage on obtient 463 mg (97%) de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.54 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H) 8.47 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.55 (m étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 323(-)/...=(M-H)(-)/... ; 325(+)/...=(M+H)(+)/... (1 Br présent)
44 Exemple 10 à 12 (9a - 9c) PROCEDURE GENERALE POUR LA REACTION D'AMINATION DANS LES CONDITIOND
DE BUCHWALD
Pd2(dba)3 Br tBuOK, dioxane Br MW 140C 1 h RN R' NaH, DMF N Ligand N AcCI / Amine 8a-c =N N
=N N N y N
N H N
O H
6 7 9a: R=Me, R'=Pr O
9b: R=R'=Et 9c: R=Me R = (CH2)3 ND
Dans un ballon de 50 mL, on introduit 325 mg de 6 dans 30 mL de diméthylformamide. On ajoute sous argon, 80 mg d'hydrure de sodium. Après deux heures d'agitation, on ajoute 0,194 mL de chlorure d'acétyle dans 2 mL de diméthylformamide. Après deux heures d'agitation, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10%
et 20 mL d'eau, extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré
à sec sous pression réduite. On obtient 355 mg de 1-(3-bromo-6-pyridin-3-yl-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrol-9-yl)-éthanone 7 utilisé à l'étape suivante sans purification.
Dans un tube micro-ondes de 5 mL on introduit, 0,25 mmol de 7, 17,5 mol de tris(dibenzylidene acétone)dipalladium(0), 37,5 mol de ligand (voir tableau 2) et 0.625 mmol de tert-butoxyde de potassium dans 2 mL de 1,4-dioxanne. Puis on ajoute entre 0,8 et 2,5 mmol d'amine 8a-c (voir tableau 2). On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 140 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10%
et 20 mL d'eau, extrait par deux fois avec 60 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à
sec sous pression réduite. Les produits 9a-c sont purifiés par HPLC
préparative et obtenus avec des rendements entre 7% et 30%.
Amine 8 Ligand Structure 9 Nom Analyse 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
0.94 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.60 (m, 2 H) 2.99 NMez _ (s, 3 H) 3.37 (t, J=7.6 N N-méthyl-N-propyl- Hz, 2 H) 7.51 (dd, D N, 6-(pyridin-3-yl)-9H- J 8.5, 4.5 Hz, 1 H) H Cy2p N ~N} N pyrrolo[2,3-b:5,4- 8.08 (d, J=2.9 Hz, 1 H c ]dipyridin-3-amine H) 8.29 (d, J=2.9 Hz, 9a 1 H) 8.49 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.3 6 (d, J=2. 0 Hz, 1H) 11.80 (s large, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD
317(+)=M(+) 288(+)=317(+) - Et 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
1. 14 (t, J=7.2 Hz, 6 H) 3.42 (q, J=7.2 Hz, 4 H) 7.51 (dd, J=8.0, 4.6 Hz, 1 H) 8. 10 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.27 Nmez (d, J=2.9 Hz, 1 H) N \ N,N-diéthyl-6- 8.42 (s, 1 H) 8.49 (dt, (pyridin-3-yl)-9H- J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) N
O N pyrrolo[2,3-b:5,4 8.56 (dd, J=4.6, 2.0 H Cy2P N
H c']dipyridin-3-amine Hz, 1 H) 8.89 (d, 9b J=1.0 Hz, 1 H) 8.92 (d, J= 1. 0 Hz, 1 H) 9.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.8 (m très étalé, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD:
318(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
1.72 (m, 2H) 1.81 (ni, 4H) 2.31 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.20 - 3.38 (m partiellement NC:] 4-{méthyl[6- masqué, 4 H) 3.45 ipr (pyridin-3-yl)-9H- (ni, 2 H) 7.51 (dd, N pyrrolo[2,3-b:5,4- J=7.8> 4.9 Hz, 1 H) Pri o c']dipyridin-3- 8.10 (d, J=2.9 Hz, iPr PtBuz N, yl]amino}-1- 1H) 8.34 (d, J=2.9 N N N (pyrrolidin-1- Hz, 1 H) 8.49 (dt, NH H 9c yl)butan-1-one J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 9.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.8 (s, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD
415(+)=(M+H)(+) Tableau 2 Synthèse l'amine 8c:
O\ OH
O OH (B-)201 K2CO3 Bop DIPEA O N TFA D
Dioxanne - eau DMF \~ CHZCIZ ON
N \~
H N N \/J
N
HCI O O O__~O H 8c Etape 1 :
Dans un ballon on introduit 3g d'acide 4-(méthylamino)-butyrique hydrochloride, 7 g de carbonate de potassium dans 40 mL de 1,4-dioxanne et 20 mL d'eau. Puis on ajoute 4,86 g de di-tert-butyl dicarbonate. Après 6 heure d'agitation, on évapore le dioxanne puis on ajoute 30 mL d'eau. On ajoute une solution aqueuse 1 M de bisulfate de potassium jusqu'à l'obtention de pH
=2. On extrait par deux fois avec 10 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 4,37 g d'acide 4-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-butyrique.
Etape 2 :
Dans un ballon de 100 mL, on introduit 1 g de d'acide 4-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-butyrique dans 10 mL de diméthylformamide, 1,925 g de [Diméthylamino-(1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-dimethyl-ammonium, hexafluorophosphate, 713 mg de N,N-diisopropyléthylamine et 360 mg de pyrrolidine. On agite la solution 1 nuit à
température ambiante.
Le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'eau, extrait par trois fois avec 200 mL d'acétate d'éthyle. On reprend par du dichlorométhane et filtre sur 2 cm de silice. On évapore à sec sous vide.
On obtient ainsi 806 mg de Methyl-(4-oxo-4-pyrrolidin- 1 -yl-butyl)-carbamic acid tert-butyl ester Etape 3 :
Dans un ballon, on introduit 400 mg de Methyl-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-carbamic acid tert-butyl ester, 5 mL d'acide trifluoroacétique dans 25 mL de dichlorométhane. On agite 3 heures 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On purifie par chromatographie (SCX) en éluant par un mélange de méthanol et d'ammoniaque 2N. On obtient 125 mg de 4-méthylamino-1 -pyrrolidin-1 -yl-butan-1 -one 8c.
Exemple 13 : Synthèse du 3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 10 cI
ci N~ 1 AcOH, DMF I
+ O N O N/ N
N
N N N N
H H
5a 10 A une solution de 493 mg de 5a dans 20 ml d'acide acétique et 5 ml de diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte 802 mg de N-chlorosuccinimide en solution dans 5 ml de diméthylformamide.
Le mélange réactionnel est ensuite agité à 25 C pendant 1 nuit. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite, l'extrait sec est repris dans un mélange méthanol/dichlorométhane avec lg de silice puis concentré sous pression réduite afin de réaliser un dépôt solide sur colonne. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient acétate d'éthyle 100% à acétate d'éthyle -méthanol 90/10). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 380 mg de 3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine à 80 % de pureté RMN. Le produit obtenu est repris dans 10 ml de DMSO, l'insoluble est séparé par filtration, le filtrat est purifié par HPLC préparative pour donner 60 mg de 3-Chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 10 dont les caractéristiques sont les suivantes :
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.55 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=8., 2.0 Hz, 1 H) 8.60(dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.09 (m étalé, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: 279(-)/...=(M-H)(-)/... ; 281(+)/...=(M+H)(+)/... (1 Cl présent) (Tr=0,52 min) Exemple 14 : Synthèse du 3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-Ryrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 11 CI Pd2(dba)3 0 tBuOK, dioxane CD
_N c D MW 140C 1h _ I N
N \
NI N H !Pr N / \
H N
Pr! N / N
H
'Pr PCy2 11 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 50 mg de 10, 11,4 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0), 11,3 mg de 2-di-t-butylphosphino-2',4',6'-tri-i-propyl-1,1'-biphényl, 49,9 mg de tert-butoxide de potassium, 77,5 mg de morpholine et 2,5 ml de dioxanne. Le mélange est chauffé pendant 1 heure à 140 C. Après ajout de 2 ml de méthanol, le milieu réactionnel est versé sur 10 ml d'acétate d'éthyle. 500 mg de silice sont alors ajoutés, le mélange obtenu est concentré sous pression réduite afin de réaliser un dépôt solide sur colonne.
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice) en utilisant un gradient de 3 à 10 % de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 52 mg de produit brut qui sont ensuite purifié par HPLC
préparative, pour donner 14,6 mg (23%) de 3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridine 11.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.20 (m, 4 H) 3.84 (m, 4 H) 7.53 (dd, J=8.3, 4.9 Hz, 1 H) 8.34(d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.47 (m partiellement masqué, 1 H) 8.49 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=4.9, 2.0 Hz,1H)8.88(d,J=1.1Hz,1H)8.96(d,J=1.1Hz,1H)9.34(d,J=2.0Hz,1H)11.99(métalé, 1H) UPLC-MS-DAD-ELSD : 330(-)=(M-H)(-) ; 332(+)=(M+H)(+) (Tr=0,41 min) Exemple 15 : Synthèse du 6-(pyridin-3-yl)-9H-Ryrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2-diméthylprop ly e 12:
O p N N ~OH
p HO OH
O
N e-N\ N/ \
N NaH N N
H H
5c 12 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 5c, 2,5 g de 2,2-diméthyl-1-3-propanediol, et 13 mg d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffé
sous micro-onde pendant 30 minutes à 160 C. Le solide est ensuite solubilisé dans 80 ml d'un mélange eau/AcOEt :
1/1. La phase organique est extraite, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (15 g de silice) en utilisant un gradient de 2 à 5 % de méthanol dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 31 mg (25%) de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-crjdipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2-diméthylpropyle 12.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.00 (s, 6 H) 3.36 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 4.71 (t, J=5.4Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H) 8.54 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1 H) 9.08 (s,l H) 9.13 (s, 1 H) 9.18 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.30 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.40 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) 12.78 (slarge, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD :375(-)=(M-)(-) ; 377(+)=(M+H)(+) (Tr=0,54 min) Exemple 16 : Synthèse du 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yllpropan-2-ol 13 O
O \ MeMgBr THF OH
N /\ \ N N / I\ \ N
N N N N
H H
5c 13 Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 130 mg de 5c et 7 ml de THF.
Le mélange est refroidi à -20 C, puis 0,710 ml d'une solution de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther éthylique est ajoutée en 10 minutes. Après 3 heures d'agitation, 0,5 ml de méthanol sont ajoutés, puis le milieu réactionnel est hydrolysé avec 25 ml de solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 25 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 40 ml d'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu sec est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice) en utilisant un gradient de 3 à 10 % de méthanol dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 94 mg (72%) de 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propan-2-ol 13 dont les caractéristiques sont les suivantes :
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :1.59 (s, 6 H) 5.29 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.52(dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.96(d, J=0.8 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 9.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.15 (s large, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 303(-)=(M-H) ; 305(+)=(M+H)(+) (Tr= 2,15 min) Exemple 17 : Synthèse du f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]méthanol 14:
O AILiH41 THF OH
N O N%N\
N~ / N N N N
H H
5c 14 A un mélange de 120 mg d'ester méthylique de l'acide 6-Pyridin-3-yl-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-e']dipyridine-3-carboxylique (produit décrit dans l'étape 2 de l'exemple 30) dans 3,5 ml de THF sous argon, est ajouté en 5 minutes 0,6 ml d'hydrure de lithium aluminium 1M dans le THF. Après 2 heures d'agitation, 0,2 ml de méthanol sont ajoutés au milieu réactionnel, puis celui-ci est versé sur un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de solution aqueuse 1M de tartrate sodique-potassique, et agité énergiquement pendant 1 heure. La phase organique est extraite, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (15g de silice) en utilisant un gradient de 0 à 10 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite.
Le produit brut obtenu est ensuite purifié par HPLC se i préparative pour donner 31,9 mg (30%) de [6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridin-3 -yl]méthanol 14.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 4.71 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.36 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.53 (dd large,J=8.0, 4.8 Hz, 1 H) 8.52 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 - 8.60 (m, 2 H) 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.93 (d,J=1.0 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.37 (d large, =2.0 Hz, 1 H) 12.20 (s large, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : 275(-)=(M-H)(-) ; 277(+)=(M+H)(+) (Tr=0,30 min) Exemple 18: Synthèse du 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylprop ly e 15 :
O O
o o Buli, >-\OH
N~ N \ \
N THF, MW 140 C N
N N N / N
H H
5c 15 Dans un tube micro-onde on charge 2,5 mmol de 2-méthylpropan-1-ol avec 1 ml de THF, on refroidit à l'aide d'un bain de glace, puis on ajoute 2,5 mmol de n-butyllithium. On ajoute 0,5 mmol d'ester méthylique 5c et on scelle le tube. Le milieu réactionnel est irradié au four micro-ondes pendant 30 minutes à 140 C, puis on ajoute 2 ml d'acétate d'éthyle. Après 5 minutes d'agitation à 25 C, 2 ml d'une solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de potassium sont ajoutés, le précipité
obtenu est essorée, lavé avec du tétrahydrofuranne et séché pour donner 124 mg (72%) de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle 15.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.11 (m, 1 H) 4.17 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H) 8.54 (dt, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 9.17 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.31 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.40 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.75 (s, 1 H) Exemple 19 : Synthèse de l'acide 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylique 16:
O O
O NaOH, THF, MeOH OH
puis HCI
N~ I ~ \
N
N N
N N N N
H H
5c 16 Dans un tube micro-onde on charge 0,66 mmol d'ester méthylique 5c avec 1 mL de méthanol et 1 mLde tétrahydrofuranne, on ajoute 2 mL d'une solution aqueuse 1N de soude et on scelle le tube. Le milieu réactionnel est irradié au four micro-ondes pendant 30 minutes à 140 C, puis on ajoute 2 ml d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner quantitativement l'acide 6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridine-3 -carboxylique 16.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.53 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1 H) 8.53 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.60(dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.27 (d,J=2.0 Hz, 1 H) 9.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.5 (m très étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 289(-)=(M-H)(-) ; 291(+)=(M+H)(+) (Tr=1,91 min) Exemple 20 : Synthèse du 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 N N TsCI N F DMFNaH F LDA, THF, 12 I F
N\ N N %N\
N
N N N N
H SO2ToI SO2ToI
5b 17 18 LiOH, H2O
THF, MeOH
N
F
N~
N N
H
Etape 1 :
Dans un tricol de 250 mL on introduit, 3,2 g de 5b et 90 mL de diméthylformamide. On agite puis on ajoute sous argon 847 mg d'hydrure de sodium. Après deux heures, on ajoute 4,61 g de chlorure de tosyle dans 10 mL de diméthylformamide. Après deux heure d'agitation à
température ambiante, on coule dans 250 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 250 mL
d'eau, extrait par deux fois avec 300 mL d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium et filtre. On purifie par chromatographie sur gel de silice (gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à
95/5). On obtient 4,75 g (94%) de l'intermédiaire 3-fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine 17.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 419(+)=(M+H)(+) (Tr=1,19 min) Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmoshère d'argon, on introduit 0,73 mL de diisopropylamine dans 20 mL
de THF. On refroidit la solution à -78 C puis on ajoute 1,94 mL de n-butyllithium (2.5 M dans l'hexane). On agite 15 minutes puis on introduit goutte à goutte 1,35 g de 17 préalablement dissous dans 80 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation à -78 C, on introduit goutte à goutte 1,31 g de diiode préalablement dissous dans 5 mL de tétrahydrofuranne. On agite pendant 10 minutes. On coule le milieu réactionnel dans 250 mL d'une solution de chlorure d'ammonium et on extrait avec 500 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 200 mL d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. 1,65 g (91%) du composé attendu 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 18 sont ainsi obtenu et le produit est engagé
dans les étapes ultérieures sans purification supplémentaire.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 545(+)=(M+H)(+) (Tr=1,32 min) Etape 3 :
Dans un ballon, on introduit 700 mg de 18 avec 15 mL de méthanol et 35 mL de tétrahydrofuranne.
On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (420 mg de LiOH.H20 dissous dans 25 mL
d'eau). On agite pendant 2 heures. On ajoute 50 mL d'eau puis le milieu réactionnel est neutralisé par mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M. On filtre le précipité
puis on le sèche. On obtient ainsi 380 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.56 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H) 8.43 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.62 (dd, J=4.5, 2.0 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.6 (métalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD: 391(+)=(M+H)(+) Exemple 21 à 31 (21a - 21k) :
1 F Pd(PPh3)4 Cs2CO3 RI F
dioxanne eau N \ I - RO~BOR 1h MW 120-130 C N
+
N R1 I \ \ N
N N N N
H H
19 20a-k 21a-k Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg (0,25 mmol) de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 0,75 mmol d'un boronate 20a-k, 26,6 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 125 mg de carbonate de césium, 2 ml de dioxanne et 0,5 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure entre 120 et 130 C. La suspension obtenue est reprise avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, le solide est essoré sur verre fritté
(0.45 m), lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché pour obtenir le composé attendu 21a-k.
Lorsque la pureté du solide est inférieur à 90%, ou dans les cas où la cristallisation n'a pas lieu, le brut réactionnel est purifié par HPLC préparative (colonne VP240/50mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (Milli-Q +0,07% TFA). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner le composé attendu 21a-k. Les résultats de ces expériences sont compilés dans le tableau 3.
Réactif 20 Structure 21 Nom Rdt Analyses 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.44 (dd, J=8.1, 4.9 Hz, 1 H) 7.56 (m étalé, 2 H) 7.68 (d, NH J=1.2 Hz, 1 H) 7.95 2 sI,0 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=7.8, 1.5 o~B,o / Hz, 1 H) 8.14 (dt, N / 3-(3-Fluoro-6-(pyridin-3- 99 % J=7.8 1.5 Hz 1 H) F yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- _ ' .241,t1.8 NH N c']dipyridin-4-yl]- Hz91(H 8=8..241 ô~- , , 0 o - N benzenesulfonamide ) (' N J=1.5 Hz, 1 H) 8.53 H (dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1 21a H) 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 12.67 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.11 (s, 3 H) 0 7.46 (dd, J=8.0, 4.8 s-N Hz, 1 H) 7.49 (d, o, o 0 J=8.6 Hz, 2H) 7.71 B N-[4-(3-Fluoro-6-F (pyridin-3-yl)-9H- (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.81 (s, pyrrolo[2,3-b:5,4- 50 (dt, % tJ=8.0, 12H).0 Hz, 1 N
c']dipyridin-4-yl]phényl}- H) 8.55 (dd, J=4.8, N méthanesulfonamide -NH N N 2.0 Hz, 1 H) 8.72 (d, ô sC H J=2.7 Hz, 1 H) 8.99 21b (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 10.24 (m très étalé, 1 H) 12.55 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.83 (s, 6 H) 0- 6.83 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, ethoxy- 2 H) 7.48 (dd, J=8.1, phenyl)-3-fuoro-6- 4J=.8 0.9 Hz, 1 Hz 1 H) 7H) 8.83 .1 (5d, 4NN'~ 4-(3,5-Dim (pyridin-3-yl)-9H- 82 B pyrrolo[2,3-b:5,4- (dt J=8.1 1.9 Hz 1 H) 8.54 (dd J=4.8 c']dipyridine e 1.9 Hz, 1 H) 8.72 (d, o' o H J=2.4 Hz, 1 H) 8.94 21c (d, J=1.9 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 12.53 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.42 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.51 (m, 3 H) 7.68 (d, J=16.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, 3-fuoro-4-[(E)-2- J=7.5 Hz, 2 H) 7.97 o~Bo F phényléthènyl]-6- 75 % (d, J=16.6 Hz, 1 H) (pyridin-3-yl)-9H- 8.45 (dt, J=7.9, 2.0 N / pyrrolo[2,3-b:5,4- Hz, 1 H) 8.58 (dd, NI N c']dipyridine J=4.7, 2.0 Hz, 1H) N
8.64 (d, J=1.0 Hz, 1 21d H) 8.67 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 9.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.50 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 F ppm : 7.49 (dd, J=8.1, 4.9 Hz, 1 H) F 7.56 - 7.66 (m, 3 H) F 4-(3,5-Difluoro-phenyl)- 80 % 7.74 (s, 1 H) 8.18 O_ ,O
B 3-fuoro-6-(pyridin-3-yl)- (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 N 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4- H) 8.55 (dd, J=4.9, N / c']dipyridine 2.0 Hz, 1 H) 8.78 (d, F F N H J=2.4 Hz, 1 H) 8.98 2l e (d large, J=2.0 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.67 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm:7.00-7.19 OH (ni, 3 H) 7.48 (dd, 7.52 (t, J=7.9Hz, 1 0 0 F 3-(3-Fluoro-6-(pyridin-3- H) 7.82 (s, 1 H) 8.17 B N yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- 82 % (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 N c'] dipyridin-4-yl] -phénol H) 8.54 (dd, J=4.9, OH NN i H 2.0 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1 H)8.96 21f (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.92 (m étalé, 1 H) 12.56 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0.73 (m, 2 H) 1.01 (m, 2H) 2.15 (ni, 1 H) 6.38 (dd, 4-[(E)-2- J=15.8, 9.5Hz, 1 H) o, o cyc lopropyléthènyl]-3- 7.39 (d, J=15.8 Hz, 1 N , fluoro-6-(pyridin-3-yl)- 60 H) 7.53 (dd, J=8.1, ~ 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4- 4.7 Hz, 1 H) 8.52 -l N / N c']dipyridine 8.56 (m, 2 H) 8.60 H (dd, J=4.7, 2.0Hz, 1 219 H) 8.71 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 9.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.39 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 0.47 (m, 2 H) 0.57 (m, 2 H) 2.24 o\\ (ni, 1 H) 7.53 (dd, Nos J=8.1, 4.9Hz, 1 H) o o / \ N-Cyclopropyl-4-(3- 7.65 (s, 1 H) 8.03 (d, B F fluoro-6-(pyridin-3-yl)- J=8.5 Hz 2 H) 8.13 - 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4- 47 (m masqué, 1 H) N c' di ridin-4- 1 - 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2 s,o NI N N benzènesulfonamide laH) 8.22 rge,J=8.1 Hz, 1 H) H ~0 H 8.59 (dd, J=4.9, 2.0 21h Hz,1H)8.81(d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.97 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) 9.11(d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.71 (s, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.95 o (d, J=16.2 Hz, 1 H) (2E)-3-[3-fluoro-6- 7.63 (dd, J=7.7, 5.1 F Hz 1 H) 8.36 (cl, o,B,o (pyridin-3-yl)-9H- o J=16.2 Hz, 1 H) 8.53 N pyrrolo[2,3-b:5,4- 48 /o c' di ridin-4- 1 ro 2 (d large, J=7.7 Hz, 1 " ] py y ]p p N H) 8.55 (slarge, 1 H) o o H énoate d'éthyle 8.66 (d large, J=5.1 21 i Hz, 1 H) 8.77 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.32 (s large, 1H) 12.72 (s, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1.74 (m, 1 H) HO OH 1.99 (m, 1 H) 3.23 -3.39 (m masqué, 2 O o F 4-(3-Fluoro-6-(pyridin-3- H) 3.45 (m, 2H) 3.67 1 9H- rrolo 2 3-b-514 (ni, 1 H) 4.63 (s y,) py [ ' 54 % large, 1 H) 5.11 (s N ~:I c ]dipyridin-4-yl]-butane-o 1,2-diol large, 1 H) 7.51 (dd, ", N J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) _~\ 0 H 8.50 - 8.60 (m, 3 H) 2h 8.88 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.39 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) 12.42 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : pour ce lot, tous les signaux sont o larges avec : 3.21 (m, 4 H) 3.73 (m, 4 H) N 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1 o~ B,o 3-Fluoro-4-[3-(morpholin- H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, F
4-yl)phényl]-6-(pyridin-3- 55 % 1 H) 7.32 (s, 1 H) 1 9H- rrolo [2,3-b: 5,4- 7.49 (dd, J=7.8 4.8 N N c']dipyridine Hz, 1 H) 7.57 (t, NI J=8.1 Hz, 1 H) 7.83 N H (s, 1 H) 8.17 (d, 21k J=7.8 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 12.59 (m étalé, 1 H) Tableau 3 Exemple 32 : Synthèse du 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldip riy idine 1 F y\ Pd(PPh3)4 K3PO4 F
/ dioxanne eau N~
N I O"B0 O 1 h MW 150 C
+
NI N A I N
N
H N N
H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 19, 129,2 mg de (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan)cyclopropane, 26,6 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 81,6 mg de phosphate de potassium, 2 ml de dioxanne et 0,500 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 150 C. La suspension obtenue est reprise avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, le solide est essoré sur fritté (0.45 m), lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché. 68 mg (87%) de solide jaune pâle 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 22 sont obtenus.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1.13 (m, 2 H) 1.40 (m, 2 H) 2.70 (m, 1 H) 7.73 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.70 (d large, J=5.2 Hz, 1 H) 8.78 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.08 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.46 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.46 (s large, 1 H) Exemple 33 : Synthèse du 3-Fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-Ryrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine; sel d'acide trifluoroacétique 23 Pd2(dba)3 O~
F
tBuOK, dioxane F
MW 130C 1h N
N + COD N
NI N H ~ ~ ~\ \ N O
H / N H F`F\
OH
19 PPh2 PPh2 23 F
A un mélange de 100 mg de 19 et 28 mg de tert-butoxide de potassium dans 1 ml de dioxanne, on ajoute une solution préalablement agitée sous argon pendant 15 minutes de 37 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthène, 23,4 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium et 1ml de dioxanne anhydre. 1 ml de dioxanne est ajouté pour rincer la verrerie contenant le Xantphos/Pd(OAc)2.
On ajoute ensuite 120 L de morpholine. Le mélange obtenu est irradié au four micro-ondes pendant une heure à 130 C. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis purifié par HPLC
préparative (colonne VP240/50mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (eau Milli-Q additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 36 mg (30%) de solide jaune 3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme de sel d'acide trifluoroacétique.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.56 (m, 4 H) 3.96 (m, 4 H) 7.76 (m large, 1 H) 8.37 (s, 1 H)8.50 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 8.66 - 8.74 (m, 2 H) 9.03 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 12.42 (s large, 1 H) Synthèse du 3-fluoro-6-Ryridin-3-.r~toluene-4-sulfonyl)-4-triméth.ls Ryrrolof2,3-b:5,4-_yl c' 1 dipyridine 24 F
/ F
N \ I LDA, THF -Sn N Me3SnCl -78 C N
N N N
N N
O' \O S02Tol Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 2,14 ml de diisopropylamine dans 60 ml de THF.
Le mélange est agité et refroidi à -78 C avant ajout de 5,73 ml de n-butyllithium. Après 15 minutes d'agitation, 4 g du composé 17 préalablement dissous dans 240 ml de THF sont ajoutés. La réaction est agitée pendant 2h puis on ajoute 3,04 g de chloro(triméthyl)stannane dans 20 ml de THF. Après retour à 25 C, le milieu réactionnel est hydrolysé par 250 ml d'une solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 250 ml d'eau, la phase aqueuse est ensuite extraite 2 fois par 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée de KF, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (600g de silice) en utilisant un gradient de 1 % à 6 de méthanol dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. 2,79 g de produit sont obtenus, qui sont de nouveau purifiés par chromatographie sur gel de silice (200g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 6 % de méthanol dans le dichlorométhane, pour donner 1,3 g (22%) de 3-fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-4-triméthylstannyl-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 24.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 583(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé d'étain) Tr (min) = 1,43 Exemple 34 à 36 (27a - 27c) PROCEDURE GENERALE POUR LA SYNTHESE DE CETONE ET D'AMINE VIA LE DERIVE
o O
F Pd(PPh3)2CI2 // F F
-Sn Cul dioxanne LiO
R _ H, H2O R //
MW 110-120 C THF, MeOH
r ~N N N N~- N
SO2Tol R CI SO2Tol H
24 25a-c 26a-c 27a-c Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée, sont introduits 0,2 mmol de 3-Fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-4-triméthylstannyl-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 24, 0,03 mmol de dichlorobis((triphénylphosphine)palladium(II), 3 ml de toluène, 0,2 mmol d'iodure de cuivre, et 0,5 mmol de chlorure 25a-c. Le mélange est irradié 1 heure entre 110 et 120 C. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 25 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 6 % de méthanol dans le dichlorométhane. On obtient ainsi les intermédiaires tosylés 26a-c. Le produit 26a-c est repris dans 4 mL d'un mélange méthanol-tétrahydrofuranne (1 pour 1 en volume), puis on ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium.
Après deux heures sous agitation, le milieu réactionnel est neutralisé par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extraite avec deux fois 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Les résidus sont purifiés par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice, gradient d'élution dichlorométhane-méthanol 98/2 à 95/5). Les produits 27a-c obtenus sont décrits dans le tableau 4.
Réactif 25 Structure 21 Nom Rdt Analyses 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
7.46 (ddd, J=8.1, 4.8, 0.7 Hz,1 H) 7.63 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.67(d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.81 (tt, J=7.7, 0 1.2 Hz, 1 H) 8.03 (dd, 0 F J=7.7, 1.2 Hz, 2 H) 8.12 Ci N - [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)- 18 % (dt, J=8.1, 2.0 Hz, \ N 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4- 1H)8.54 (dd, J=4.8, 2.0 N , c']dipyridin-4- Hz, 1 H) 8.87 (d, J=2.2 H yl](phényl)méthanone Hz, 1H) 8.92 (dd, J=2.0, 27a 0.7 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=1.2 Hz, 1H) 12.77 (m étalé, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : 367(-)=(M-H)(-) ; 369(+)=(M+H)(+) (Tr=0,67 min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
3.64 (s, 3 H) 7.07 - 7.22 (ni, 5 H) 7.57 (dd, J=7.8, o 0 3-fluoro-N-methyl-N- 4.8 Hz, 1 H)8.37 (d, F hen 1 6- radin-3- 1 _ J1.2 Hz, 1 H) 8.42 -Nci N p y ~y y) 8.49 (m, 2 H) 8.63 (dd, 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-N c 12 % J=4.8 2.0 Hz, 1 H) 9.09 '] dipyridine-4-(d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.31 NN carboxamide (d,J=2.0 Hz, 1 H) 12.56 H
27b (m, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: 396(-)=(M-H)(-) ; 398(+)=(M+H)(+) (Tr=0,60 min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
3.22 - 3.47 (m partiellement masqué, 4 H) 3.77 - 4.07(m,4 0 H)7.55 (dd, J=8.0, 4.6 ôN F [3-fuoro-6-(pyridin-3-yl)- Hz, 1 H) 8.19 (d, J=0.8 o Hz, 1 H) 8.38 (dt, J=8.0, 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-N 2.0 Hz, 1 H) 8.62 (dd, N ci 1 N c']dipyridin-4- 13 % J=4.6, 2.0Hz, 1 H) 8.77 N N yl](morpholin-4- (d, J=1.9 Hz, 1 H) 9.12 H yl)méthanone (d, J=0.8 Hz, 1 H) 9.23 27c (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.70 (s large, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: 376(-)=(M+H)(-) ; 378(+)=(M+H) (+) (Tr=0,4 min) Tableau 4 Exemple 37: Synthèse du 4-Chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridine 29:
ci CI F
N LDA, THF I _ F LiOH, H2O
I \ N TsCI
I \ \ THFTHMeOH N
N ~
-78'C NI
N
N - N N N N
N
O'S\O SO2ToI H
Etape 1 Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 105 l de diisopropylamine dans 3 ml de THF. Le mélange est agité et refroidi à -78 C avant ajout de 280 l de N-butyllitium.
Après 15 minutes d'agitation, 210 mg de 3-Fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 17 dans 4 ml de THF sont ajoutés. La réaction est agitée pendant 2h puis on ajoute 191 mg de chlorure de toluènesulfonyle dans 1 ml de THF. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé par 50 ml de solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 50 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25g de silice, en utilisant un gradient de % à 66 % d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 81 mg (35%) de 3-Fluoro-4-chloro-6-pyridin-3-yl-9-(toluène-4-sulfonyl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-crjdipyridine 28.
LC-MS-DAD-ELSD : 453(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé
chloré) Tr (min) = 4,53 Etape 2 Dans un monocol sont introduits 80 mg 3-fluoro-4-chloro-6-pyridin-3-yl-9-(toluène-4-sulfonyl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-cr]dipyridine, 2 ml de méthanol, 2 ml THF et 41 mg d'hydroxyde de lithium en solution dans 0,500 ml d'eau Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à 25 C, puis le méthanol et le THF sont évaporés sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est repris dans 5 ml d'eau et 2 ml d'une solution aqueuse à 10 % en chlorure d'ammonium, trituré, filtré puis purifié par HPLC préparative (colonne Macherey-Nagel 250x40 mm phase inverse C18 Nucléodur I0 ). Elution selon le gradient (acétonitrile à 0,07 % TFA et H20 à 0,07 % TFA). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, l'acétonitrile est évaporé sous pression réduite, l'eau est éliminée au lyophilisateur, pour donner 6 mg de 4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridine 29.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.54 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 8.52 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 8.60(dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.36 (d,J=1.8 Hz, 1 H) 12.23 (m étalé, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: 297/...(-)=(M-H)/...(-) ; 299(+)/...=(M+H)/...(+)(1 Cl présent) (Tr=2,74 min) Exemple 38 : Synthèse du 4-méthyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c' 1 dipyridine 31 :
F
F
LDA, THF UGH, H2O
fl Mel -78 C THF, McOH l N ~ N
N~ N Il -N
N N
N N~N
'S H
O SO2Tol O
Etape 1 Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 106 l de diisopropylamine dans 3 ml de THF. Le mélange est agité et refroidi à -78 C avant ajout de 280 l de N-butyllitium.
Après 15 minutes d'agitation, 210 mg de 3-Fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 17 dans 4 ml de THF sont ajoutés. La réaction est agitée pendant 2h puis on ajoute 142,5 mg d'iodométhane dans 1 ml de THF. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé
par 50 ml de solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 50 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25g de silice, en utilisant un gradient de 10 % à 66 % d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. Les 60 mg obtenus sont purifiés par HPLC
semi-préparative (colonne Kromasil C18 5 m, 2 x25cm,) en éluant à 18 ml/min avec un mélange composé de 70%
d'acétonitrile et 30 % d'eau. 20 mg (28%) de 3-Fluoro-4-méthyl-6-pyridin-3-yl-9-(toluène-4-sulfonyl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 30 sont obtenus.
LC-MS-DAD-ELSD : 433(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 4,78 Etape 2 Dans un monocol sont introduits 16 mg de 3-Fluoro-4-méthyl-6-pyridin-3-yl-9-(toluène-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 1 ml de Méthanol, 0,500 ml THF et 16 mg d'hydroxyde de lithium en solution dans 0,500 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé pendant une heure à 45 C, puis on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse à 10 % en chlorure d'ammonium jusqu'à formation d'un précipité. Après essorage du précipité et trois lavages avec 5 ml d'eau distillée, on obtient 5 mg de 4-méthyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dont les caractéristiques sont les suivantes :
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.91 (d, J=1.5 Hz, 3 H) 7.52 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 8.53 -8.61 (m, 3 H) 8.71 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.41 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.23 (m étalé, 1 H) Synthèse du 6-méthoxy-9H-pyrroloF2,3-b:5,4-c']dipyridine 35 Pd(PPh3)4 CI
LDA, Me3SnCl --Sn Cul dioxanne - N
CI THF, -78 C MW 125 C 1 h CI CI
CI N
I i MeONa MeOH
Pd(OAc)2, Josiphos ci 0 tBuOK, dioxanne - N
MW150 C1h N~ /
H N N NHZ
Etape 1 Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 10,5 ml de diisopropylamine dans 40 ml de THF.
Le mélange est agité et refroidi à -78 C, puis sont ajoutés 29,73 ml de N-butyllitium coulés goutte à
goutte en 45 minutes, puis 10 g de 2,5-dichloropyridine solubilisé dans 170 ml de THF en 20 minutes.
Le milieu jaunit puis brunit. Après 2h d'agitation, 17,5 g de chloro(triméthyl)stannane sont ajoutés en solution dans du THF en 20 minutes à -78 C puis on laisse revenir à -10 C
pendant la nuit. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 1 litre de solution de chlorure d'ammonium et 300 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 % à 25 %
d'acétate d'éthyle dans l'heptane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 18 g de 2,5-dichloro-4-triméthylstanannanyl-pyridine 32 sous forme de solide blanc.
LC-MS-DAD-ELSD : 309(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé
d'étain) Tr (min) = 5,09 Etape 2 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 220 mg de 2-amino-3-iodopyridine, 311 mg de 2,5-dichloro-4-triméthylstanannanyl-pyridine 32, 80,89 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0), 40 mg de iodure de cuivre et 3 ml de dioxanne. Le milieu réactionnel est irradié pendant 1 heure à 125 C, puis hydrolysé par 75 ml d'une solution aqueuse à
% en bicarbonate de sodium et 5 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont ensuite séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (70 g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 5 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 133 mg de 2',5'-Dichloro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 33.
LC-MS-DAD-ELSD : 239,9(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé dichloré) Tr (min) = 1,94 Etape 3 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 1 g de 2',5'-Dichloro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine, 10 ml de méthanol et 202,5 mg de méthoxide de sodium. Le mélange est irradié 3 fois 1 heure à 100 C, puis la suspension obtenue est filtrée, et lavée au dichlorométhane. Ce produit est purifié par HPLC préparative (éluant acide). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 2,3 g de 5'-Chloro-2'-methoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 34 sous forme de solide blanc.
Etape 4 A une suspension jaune de 100 mg d'ester éthylique de 5'-Chloro-2'-méthoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine, 66,61 mg de terbutoxide de potassium et 5 ml de dioxanne sous argon, on ajoute une solution brune orangé préalablement agitée sous argon pendant 10 minutes de 25,86 mg de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] éthyl-di-tert-butylphosphine, 9,52 mg de palladium(II) acétate et 1 ml de dioxanne anhydre. 1 ml de dioxanne est ajouté pour rincer la verrerie contenant la préparation Josiphos/Pd(OAc)2. Le milieu réactionnel est ensuite irradié
pendant 1 heure à 150 C.
L'insoluble de la suspension obtenue est séparé par filtration, lavé au dichlorométhane, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par HPLC
préparative acide (colonne VP
240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau Milli-Q à
0,07 % d'acide trifluoroacétique. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 70 mg de solide beige 6-Methoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 35 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique LC-MS-DAD-ELSD : 200(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,45 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.93 (s, 3 H) 7.24 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.48 (s,1 H) 8.56 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 11.84 (s large, 1 H) Exemple 39 à 41 (39a - 39c) :
Préparation du triflate et couplage de Suzuki :
O HO Tf0 Tf2O, pyridine HCI
~J\ N
N N N N N
N
PdCl2(dppf) Cs2CO3 dioxanne eau ROB ,OR
B
30 min MW 110 C I
38a-c RI
N
N N
H
39a-c Etape 1 A une solution de 305 mg de 6-Méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 35 dans 7,5 ml d'acide acétique, on ajoute 1,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 %. Le mélange est chauffé au four micro-ondes pendant 3 heures à 150 C, l'insoluble formé est essoré et lavé à l'éther diéthylique pour donner 312 mg de 9H-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrol-6-ol 36.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 186(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 0,32 Etape 2 A une suspension de 280 mg de 9H-Dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrol-6-ol 36 dans 8 ml de pyridine, on ajoute 1 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique, puis 0,5 ml après 1 heure d'agitation à 25 C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 nuit, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec du dichlorométhane, la phase organique obtenue est lavée par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis concentrée sous pression réduite. Le solide brun obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (30g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 100 % d'acétate d'éthyle dans l'heptane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 305 mg de trifluorométhanesulfonate de 9-[(trifluorométhyl)sulfonyl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle, sous forme de solide beige 37.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 450(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 1,39 Etape 3 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 0,1 mmol de trifluorométhanesulfonate de 9-[(trifluorométhyl)sulfonyl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 37, mol de 1,1'-bis(diphénylphosphino)férrocènedichloro palladium(II), 0,3 mmol de carbonate de césium, 2 ml de dioxanne et 0,500 ml d'eau et 0,15 mmol du dérivé boronique 38a-c. Le mélange obtenu est irradié 30 minutes à 120 C, puis repris à l'acétate d'éthyle et à
l'eau. Après décantation, séparation et lavage des deux phases, les phases organiques sont réunies, et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut est trituré dans l'acétonitrile, et le solide en suspension ainsi obtenu est essoré
sous vide et lavé à l'éther éthylique pour donner les composés 39a-c attendu (voir tableau 5).
Précurseur boronique Structure 39 Nom Rdt Analyses 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.91 (s, 3 H) 7.30 (dd, -N N' J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 0 0 / 6-(1-Methyl-1H- 8.22 (s,1 H) 8.42 (d, J=1.0 Hz, 1 ~B N N pyrazol-4-yl)-9H- 76 % H) 8.57 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) N pyrrolo[2,3-b:5,4- 8.61 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.84 H c']dipyridine (d, J=1.OHz, 1 H) 12.04 (s large, 1 N-N 39a H) UPLC-MS-DAD-ELSD:
250(+)=(M+H)(+) (Tr=2,01 min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.12 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1 O H) 7.32 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1 H) Ho,,oH 7.77(t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.26 (dd, B
6-Furan-3-yl-9H- J=1.8, 0.8 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.2 N pyrrolo[2,3-b:5,4- 80 % Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, N H c']dipyridine 1 H) 8.63(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 39b 8.88 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 12.12 (s large, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD:
236(+)=(M+H)(+) (Tr=2,30 min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) F 5 ppm: 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 8.62 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.70 (m, oB ,o N 6-(6-Fluoro- 2 H)8.90 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 9.00 N pyridin-3-yl)-9H- 88 % (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=0.8 N N pyrrolo[2,3-b:5,4- Hz, 1 H) 12.29 (s large, 1 H) N H c']dipyridine LC-MS-DAD-ELSD :
F 39c 263(-)=(M-H)(-) ;
265(+)=(M+H)(+) (Tr= 2,75 min) Tableau 5 Synthèse du 6 Méthylsulfan RyrroloF2,3 b:5,4 c']diRyridine 41 CI CI Pd(OAc)21 Josiphos N N tBuOK, dioxanne s McSNa, DMF MW 150 C 2 h ci I \ I \
i i N N
Etape 1 Un mélange de 740 mg de 2',5'-Dichloro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine (produit décrit dans l'étape 2 de l'exemple 43) et 216 mg de méthanethiolate de sodium dans 12 ml de DMF est irradié au four micro-ondes cinq fois 1 heure à 100 C. La suspension marron obtenue est filtrée, lavée à l'acétate d'éthyle, et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu brut est repris dans du diméthylsulfoxyde, puis purifié par HPLC préparative basique (colonne VP 240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (eau Milli-Q - additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 495 mg de 5'-Chloro-2'-méthylsulfanyl-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 40 sous forme de solide brun.
LC-MS-DAD-ELSD : 25 1 (+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé chloré) Tr (min) = 2,44 Etape 2 A une suspension de 450 mg de 5'-Chloro-2'-méthylsulfanyl-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 40, 177,9 mg de terbutoxide de potassium et 10 ml de dioxanne sous argon, on ajoute une solution brune orangé
préalablement agitée sous argon pendant 10 minutes de 69 mg de (R)-(-)-1-[(S)-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] éthyl-di-tert-butylphosphine, 25,4 mg de palladium(II) acétate et 2 ml de dioxanne anhydre. 2 ml de dioxanne sont ajoutés pour rincer la verrerie contenant la préparation Josiphos/Pd(OAc)2. Le milieu réactionnel est ensuite irradié pendant 2 heures à 150 C. L'insoluble de la suspension obtenue est séparé par filtration, le filtrat est repris avec du dichlorométhane, puis lavé
avec de l'eau. La phase organique est concentrée sous pression réduite, le résidu brut ainsi obtenu est solubilisé dans du diméthylsulfoxyde et purifié par HPLC préparative basique (colonne VP 240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (eau Milli-Q -additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 287 mg de solide beige 6-Méthylsulfanyl-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 41 dont les caractéristiques sont les suivantes :
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 2.60 (s, 3 H) 7.28 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=1.5 Hz, 1H) 8.57 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H) 8.65 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 11.96 (m étalé, 1 H) Exemple 42 : Synthèse du 6-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)- 9H-Ryrrolof2,3-b:5,4-c']diRyridine 42 Pd(PPh3)4 (AcO)2Zn F
CuTC
DMF
/S \ Z MW 125 C
N N
OH
N F BH OH N\
H
N
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 60 mg de 6-Méthylsulfanyl-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 41, 78,5 mg d'acide 5-fluoropyridine-3-boronique, 150 mg de thiophène-2-carboxylate de cuivre, 32,2 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) et 76,7 mg d'acétate de zinc. Avant ajout de 3 ml de DMF sous argon, l'air présent dans le réacteur est éliminé
sous vide et remplacé par de l'argon. Le mélange ainsi obtenu est irradié 3 fois 1 heure à 150 C, puis repris avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et filtré sur membrane 0,42 m et 0,22 m. La phase organique est concentrée sous vide, l'huile jaune obtenue est purifiée par HPLC préparative acide (colonne VP 240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile additionné de 0,07 % d'acide trifluoroacétique dans l'eau Milli-Q
additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repurifié pour donner 3,5 mg (5%) de 6-(5-fluoro-pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, sous forme de solide beige 42.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.38 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.41 (ddd, J=10.3, 2.4, 1.5 Hz,1 H) 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1 H) 8.71 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.04(s, 1 H) 9.28 (s large, 1 H) 12.36 (s large, 1 H) Exemple 43 (45) et exemple 44 (46) Synthèse du N-[4-(3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-Ryrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yllphényl}-méthanesulfonamide 46 :
N~ N
N OMe DTsCI MFNaH OMe LDA, THF, 12 OMe N N
N N
7~-N N N N
H SO2ToI SO2ToI
5g 43 44 LiOH, H2O
THF, WOH
\\ N H
S Pd(PPh3)4 CS2CO3 N 1 O dioxanne eau OMe OMe 1h MW 120-130 C
N 0,/ o N N
- S '~
N o x / ao 45 NN
H 20b Etape 1 :
Dans un tricol de 150 mL on introduit, 0,5 g de 5g et 12 mL de diméthylformamide. On agite puis on ajoute sous argon 126 mg d'hydrure de sodium. Après deux heures, on ajoute 690 mg de chlorure de tosyle dans 2 mL de diméthylformamide. Après deux heures d'agitation à
température ambiante, on coule dans 100 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 100 mL
d'eau, extrait avec 150 mL d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium et filtre. On purifie par chromatographie sur gel de silice (70 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5).
On obtient 721 mg (93%) de l'intermédiaire 3-méthoxy-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine 43.
Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, on introduit 0,31 mL de diisopropylamine dans 10 mL
de THF. On refroidit la solution à -78 C puis on ajoute 1,06 mL de n-butyllithium (2.5 M dans l'hexane). On agite 15 minutes puis on introduit goutte à goutte 600 mg de 43 préalablement dissous dans 40 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation à -78 C, on introduit goutte à goutte 566 mg de diiode préalablement dissous dans 5 mL de tétrahydrofuranne. On agite pendant 10 minutes. On coule le milieu réactionnel dans 250 mL d'une solution de chlorure d'ammonium et on extrait avec 500 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 200 mL d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (90 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5), on obtient 270 mg (35%) du composé
attendu 3-méthoxy-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 44.
Etape 3 :
Dans un ballon, on introduit 250 mg de 44 avec 6 mL de méthanol et 10 mL de tétrahydrofuranne. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (194 mg de LiOH.H20 dissous dans 5 mL d'eau).
On agite pendant 2 heures. On ajoute 10 mL d'eau puis le milieu réactionnel est neutralisé par 4 mL
d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M. On filtre le précipité puis on le sèche. On obtient ainsi 107 mg de 3-méthoxy-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 45.
Etape 4 :
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg (0,25 mmol) de 3-méthoxy-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 46, 0,75 mmol du boronate 20b, 28 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 121 mg de carbonate de césium, 2 ml de dioxanne et 0,7 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120. On ajoute 1 mL
de méthanol puis le mélange est versé dans l'eau (25 mL) et de l'acétate d'éthyle (50 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées et séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à
90/10), on obtient 68 mg (61%) du composé attendu N-[4-(3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl]phényl }-méthanesulfonamide 46.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.10 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.42 (dd partiellement masqué, J=8.0,4.9 Hz, 1 H) 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2 H)7.57 (m, 3 H) 8.09 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1H) 8.57 (s, 1 H) 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.98 (s, 1 H) 10.14 (m étalé, 1 H) 12.20 (s large, 1 H) UPLC - SQD : Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; MH+ = 446 + ; MH- = 444 - ;
Pureté : 98 %
Procédé de synthèse des comparatifs (non-revendiqués):
Synthèse de la molécule comparative 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c'Idipyridine 51:
CI LDA, IZ
THF, -78 C CI
N
1 ) Pd(PPh3)4 1 _r 1 N 47 Cul dioxanne H2N N
Ni MW 130 C 3 h N / \ OMe I
t-BuLi, MeSnCl SnMe3 2 ) HCI, McOH
N
NBoc 3 NBoc Dioxanne ci -78 C, THF 50 MeO N MeO N
Pd2(dba)3 e"12 48 49 tBuOK Dioxanne Boc2O, dioxanne NHZ N
OMe MeO ICI N N N
N
Etape 1 synthèse de 47 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, muni d'une agitation magnétique, on introduit, 1,2 mL
de diisopropylamine et 5 mL de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -78 C puis on ajoute 3,24 mL de n-butyllithium (2,5 M dans hexane). Après 15 minutes d'agitation on ajoute 1,47 g de 1 préalablement dissous dans 20 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation, on ajoute 2,15 g de diiode dissous dans 2,5 mL de THF. On agite ainsi 1 heure à -78 C. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 120 mL d'une solution de chlorure d'ammonium à 10% et 30 mL
d'eau. On extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 2,25 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 100/0 à
60/40 en volumes), on obtient ainsi 1,58 (66%) g de 5-chloro-4-iodo-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 47.
LC-MS-DAD-ELSD : 316,89(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 3,44 Etape 2 synthèse de 49 :
Dans un monocol on charge 1,0 g de 5-amino-2-méthoxypyridine que l'on dissout dans 40 mL de dioxanne. On ajoute 1,79 g de di-tert-butyldicarbonate et on chauffe le mélange à reflux durant une nuit. Après refroidissement le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 90/10 à
70/30 en volumes). On obtient 1,58 g du composé 48 (97%) Dans un monocol sec et sous argon on introduit à la seringue une solution de 4 mmol de 48 dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 mL). On refroidit à -78 C puis on ajoute en 15 minutes 10 mmol de tert-butyllithium (1,5 M dans le pentane). On laisse remonter la température jusqu'à -10 C et on laisse 3 heures sous agitation. Le mélange réactionnel est à nouveau refroidi à -78 C
puis on ajoute une solution de 6 mmol de chlorure de triméthylétain dans 4 mL de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium qui est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 95/50 à 70/30 en volumes). On obtient 1,01 g (65%) du composé
49.
LC-MS-DAD-ELSD : 389(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé
d'étain) Tr (min) = 4,69 Etape 3 synthèse de 50 :
Dans un réacteur pour micro-ondes de 5 mL sont introduits 453 mg (1,43 mmol) de 47, 554 mg (1,43 mmol) du dérivé d'étain 49, 165 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 81 mg d'iodure de cuivre et 3,5 ml de dioxanne. Le mélange est irradié 1 heure à 150 C. Après refroidissement le mélange est versé dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (55 mL) et de l'acétate d'éthyle (50 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées et séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient heptane/acétate d'éthyle 1/1 à acétate d'éthyle pur), on obtient 367 mg (62%) du composé attendu.
LC-MS-DAD-ELSD : 413(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 3,59 Le produit est redissous dans 10 mL de méthanol, puis on ajoute 50 mL d'acide chlorhydrique 4M
dans du dioxanne. Après deux heures les solvants sont évaporés, le résidu est dissous dans 100 mL
d'acétate d'éthyle et cette phase est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (100 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient quantitativement le composé 50 qui peut être utilisé sans purification supplémentaire.
LC-MS-DAD-ELSD : 313(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,60 Etape 4 synthèse de 51 Le produit 50 (400 mg, 1,28 mmol) est chargé dans un tube micro-ondes de 20 mL
avec 58 mg (0,064 mmol) de tris(dibenzylideneacétone)dipalladium, 55 mg (0,14 mmol) de 2-dicyclohexylphosphino-2-(N,N-diméthylamino)biphényle et 1,8 mmol de tert-butoxyde de potassium. Le tube est scellé puis mis sous atmosphère d'argon, puis on ajoute 7 mL de 1,4-dioxanne. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 130 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium, extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient acétate d'éthyle/méthanol 100/0 à
90/10), on obtient 261 mg (74%) du composé 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine attendu 51.
LC-MS-DAD-ELSD : 275(-)=(M-H)(-) Tr (min) = 2,11 Synthèse de la molécule comparative 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-b']dipyridine 56:
Pd(PPh3)4 Cs2CO3 LDA, 12 Br dioxanne 95 C 3h THF, -78 C
N F
`o 52 N F 53 N F
N
N
Pd(PPh3)4 Cs2CO3 PivHN N N
dioxanne 95 C 3h 1 I pyridine.HC1 N é` N F N N
o H
N NHPiv Etape 1 :
Dans un tube micro-ondes de 5 mL on introduit sous argon, 0,52 g de 5-bromo-2-fluoropyridine, 646 mg de 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, 173 mg tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0) et 1,46 g de carbonate de césium puis 3,8 mL de 1,4-dioxanne et 0,2 mL d'eau. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 125 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 25 mL d'eau, extrait par deux fois avec 60 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 552 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (gradient 100/0 à 60/40 en volumes), on obtient ainsi 220 mg (42%) de 2-fluoro-5-(3'-pyridinyl)-pyridine 52.
LC-MS-DAD-ELSD : 175(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 1,84 Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, muni d'une agitation magnétique, on introduit, 0,23 mL de diisopropylamine et 1 mL de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -78 C puis on ajoute 0,63 mL de n-butyllithium (2,5 M dans hexane). Après 15 minutes d'agitation on ajoute 220 mg de 52 préalablement dissous dans 3 mL de tétrahydrofuranne. Après 1 heure d'agitation, on ajoute 417 mg de diiode dissous dans 1 mL de THF. On agite ainsi 1 heure à -78 C. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 50 mL d'une solution de chlorure d'ammonium à 10% et 10 mL
d'eau. On extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le residu est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 95/5 à 75/25 en volumes), on obtient ainsi 258 mg (68%) de 2-fluoro-3-iodo-5-(3'-pyridinyl)-pyridine 53.
LC-MS-DAD-ELSD : 301(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 3,13 Etape 3 :
Dans un réacteur pour micro-ondes 5 mL sont introduits 250 mg (0,83 mmol) de 2-fluoro-3-iodo-5-(3'-pyridinyl)-pyridine 53, 278 mg (0,91 mmol) du boronate 54, 96 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 543 mg de carbonate de césium, 2,5 ml de dioxanne et 0,3 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 40 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 5 mL d'eau, extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 289 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient acétate d'éthyle/méthanol 100/0 à 90/10), on obtient ainsi 202 mg (59%) de 55.
LC-MS-DAD-ELSD : 351(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,68 Etape 4:
Dans un réacteur pour micro-ondes 5 mL sont introduits 175 mg de 55 préalablement broyé avec 2,5 g de chlorhydrate de pyridinium. Le tube est scellé et les poudres sont chauffés sous micro-ondes durant 30 minutes à 220 C. Après refroidissement, le solide est dissous dans de l'acétate d'éthyle puis cette phase est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après séchage et évaporation du solvant le résidu est purifié par HPLC préparative (phase Chiralcel OD-I 20 m) pour donner 8 mg (6,5%) du composé 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine attendu 56.
LC-MS-DAD-ELSD : 247(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,14 Exemple 45 : 1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphényl}méthanesulfonamide 59 Etape 1 : 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl} aniline rN
Pd(PPh3)4 / F
F
Cs2C03 dioxanne/ eau N~ _ o N-_ N N H2 N s ôi( N N
18 SOZToI N
57 SO2ToI
Dans un réacteur, on place 330 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 18, 398 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline, 70 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 296 mg de carbonate de césium dans 8,5 ml de 1,4-dioxanne et 1,5 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde à 125 C pendant 1 h.
Au milieu réactionnel sont ajoutés 200 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :
méthanol 100 : 0 à 97 :3 pour donner 793 mg de 4- {3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}aniline 57.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,25; (M+H)(+) : 510(+) Etape 2 : 1-chloro-N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}phényl)méthanesulfonamide 58 CI
FIZN S \O
O
o 'Ci HN
F CICH!S\
N o F
N CH2CI2, TEA
N N N~
N
SO2ToI N / N
58 SO2ToI
Dans un réacteur, on place 60 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}aniline 57 dans 6 ml de tétrahydrofuranne et 3 ml de dichlorométhane, 83 l de triethylamine puis 35 mg de chlorure de chlorométhanesulfonyle, scelle le tube, soumet à irradiation micro-onde 20 min à 100 C. 35 mg de chlorure de chlorométhanesulfonyle et 83 l de triethylamine sont de nouveau ajoutés et le mélange réactionnel est soumit de nouveau à
irradiation micro-onde 30 min à 110 C. Au milieu réactionnel, sont ajoutés 300 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite.
Le milieu réactionnel est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC
préparative, phase inverse en milieu acide en éluant par un gradient du mélange eau à 0,07 % d'acide trifluoroacétique : acétonitrile à 0,07 % d'acide trifluoroacétique pour donner 34 mg de 1-chloro-N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}phényl)méthanesulfonamide 58 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et de lyophilisat blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,29; (M+H)(+) : 622(+)/...(présence d'un atome de chlore).
Etape 3 : 1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide 59 CI~S\ O CI-\
/. SAO
HN O HN \O
UGH
MeOH/THF/eau I NNN /
N N
N 58 SO2ToI 59 H
Dans un ballon, on place 34 mg de 1-chloro-N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl}phényl)méthanesulfonamide 58 dans 1 ml de tétrahydrofuranne puis 6,88 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 0,11 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante puis concentré à sec sous pression réduite.
Le résidu est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC préparative, phase inverse en milieu acide en éluant par un gradient eau à 0,07 % d'acide trifluoroacétique :
acétonitrile à 0,07 % d'acide trifluoroacétique pour donner 13 mg de 1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide 59 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et de lyophilisat blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,66; [M+H]+ : m/z 468.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 5.20 (s, 2 H) 7.52 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H)7.76 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.4 Hz, I H) 9.04 - 9.09 (m, 2 H) 10.76 (s, 1 H) 12.60 (s, 1 H).
Exemple 46 : N {4 [3 fluoro 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-yllphényl}cyclopropanesulfonamide 61 Etape 1 : N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-e']dipyridin-4-yl}phényl)cyclopropanesulfonamide 60 H 2 N S\0 \ Ici HN O
F dSo N\ F
N N N~
N
57 SO2ToI N /
N
60 SO2ToI
Dans un réacteur, on place 196 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}aniline 57 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml de dichlorométhane, 0,138 ml de triéthylamine puis 55 mg de chlorure de cyclopropanesulfonyle, scelle le tube, soumet à irradiation micro-onde 20 min à 100 C. Le milieu réactionnel est traité par 300 ml d'eau puis extrait par 3 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite pour donner 148 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl}phényl)cyclopropanesulfonamide 60 utilisé brut dans l'étape suivante.
Etape 2 : N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} cyclopropanesulfonamide 61 S=o _ /. o S~~7O
HN HN O
UGH
MeOH/THF/eau F
N~ I \ N N\ I \ \ /
N N
N N
N
60 SO2ToI 61 H
Dans un ballon, on place 148 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl} phényl)cyclopropanesulfonamide 60 dans 4,7 ml de tétrahydrofuranne puis 30 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 0,47 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 4 h à température ambiante puis sont ajoutés de nouveau 30 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate. Le mélange réactionnel est agité 42 h à
température ambiante puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC
préparative, phase inverse en milieu basique en éluant par un gradient eau +
formiate d'ammonium 10 mM + ammoniaque (pH compris entre 9 et10) : acétonitrile pour donner 37 mg de N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}
cyclopropanesulfonamide 61 sous forme de poudre beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,64; [M+H]+: m/z 460 ; [M-H]-: m/z 458.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1.01 - 1.07 (m, 4 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=7.8, 4.6 Hz,1 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.18 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 10.14 (br. s., 1 H) 12.55 (br. s., 1 H).
Exemple 47 : N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin 3 yl) 9H pyrrolof2,3 b:5,4 c'ldipyridin méthoxyphényl}méthanesulfonamide 64 Etape 1 : 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl}-2-méthoxyaniline 62 1 P Pd(PPh3)a Cs2C03 dioxanne/ eau F
N N O N
O 1 \ N
18 SOZToI HzN \ / B 04 N
62 SO2Tol Dans un réacteur, on place 250 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 18, 343 mg de 4-amino-3-methoxyphenylboronic acid pinacol ester, 53 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 224 mg de carbonate de césium dans 4 ml de 1,4-dioxanne et 1 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde à
125 C pendant 1 h.
Après 18h à température ambiante, sont ajoutés au milieu réactionnel 300m1 d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à 98 : 2 pour donner 113 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl }-2-méthoxyaniline 62.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,28; (M+H)(+) : 540(+).
Etape 2 : N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}-2-méthoxyphényl)méthanesulfonamide 63 o HZN 0_ -S-N 0-\ ici O
/ I - o F
N I \ / CH2CI2, TEA N
N N N N
N
62 S02Tol 63 SO2Tol Dans un réacteur, on place 113 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}-2-méthoxyaniline 62 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml de dichlorométhane, 0,456 ml de triéthylamine puis 55 mg de chlorure de méthanesulfonyle, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 20 min à 100 C. Au milieu réactionnel sont ajoutés 300m1 d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite pour donner 210 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl} -2-méthoxyphényl)méthanesulfonamide 63.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,27; (M+H)(+) : 618(+); (M-H)(-) : 616(-).
Etape 3 : N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl} méthanesulfonamide 64 o Il H O
-S-N O- II H
-S-N O-UGH
F F
N - I _ MeOH/THF/eau N
NI N I \ \ N
N N
N
63 SO2ToI 64 H
Dans un ballon, on place 129 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}-2-méthoxyphényl)méthanesulfonamide 63 dans 4 ml de tétrahydrofuranne puis 26 mg d' hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 0,67 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 16 h à température ambiante puis sont ajoutés 300 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite puis le résidu est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC préparative, phase inverse en milieu basique en éluant par un gradient eau + formiate d'ammonium 10 mM +
ammoniaque (pH compris entre 9 et10) : acétonitrile pour donner 61 mg de N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl}méthanesulfonamide 64 sous forme de lyophilisat jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,59; [M+H]+: m/z 464 ; [M-H]-: m/z 462.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.11 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.42 -7.47 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.12 (dt, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 12.58 (br.s., 1 H).
Exemple 48 : N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin 3 yl) 9H pyrrolof2,3 b:5,4 c'ldipyridin 4 phényl} N
méthylméthanesulfonamide 66 Etape 1 : N-méthyl-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide Mel O= 1 S O
O=S 0-O H B\O Cs2Co3 ON B\O
Dans un réacteur, on place 600 mg de 4-methanesulfonylaminophenylboronic acid, pinacol ester, 1,32 g de carbonate de césium dans 40 ml de diméthylformamide puis 0,25 ml d'iodométhane, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 20 min à 90 C. Le mélange réactionnel est versé sur 2 1 d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est concentrée sous vide pour donner 513 mg de N-méthyl-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide 65 sous forme d'une huile beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,24; (M+H)(+) : 312(+).
Etape 2 : N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N-méthylméthanesulfonamide 66 N S-N
Pd(PPh3)4 F Cs2CO3 dioxanne/ eau _ F
\ H N o o=s 0 N B ô
N/ N
:(-H
Dans un réacteur, on place 500 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 518 mg de N-methyl-N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-methanesulfonamide dissous dans 10 ml de 1,4-dioxanne, 407 mg de carbonate de césium,101 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 7 ml de 1,4-dioxanne et 2 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 1 h à 125 C. Après 18 h à température ambiante, sont ajoutés, au mélange réactionnel, 1 1 d'eau et 1 1 d'acétate d'éthyle puis le tout est agité 30 min à température ambiante. Le précipité formé est essoré sous vide puis lavé par 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle et séché de nouveau sous vide pour donner 334 mg de N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N-méthylméthanesulfonamide 66.
UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,64; [M+H]+: m/z 448 ; [M-H]-: m/z 446.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) bppm : 3.10 (s, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 7.44 (dd, J=7.1, 4.9 Hz, 1 H) 7.64 (s, I H) 7.74 - 7.83 (m, 4 H) 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.07 (s,l H) 12.57 (br. s., 1 H).
Exemple 49 : N-[3-(diméthylamino)prop ll-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-~llphényl}méthanesulfonamide 68 Etape 1 : N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide 67 O Cs2CO3, DMF 0, O S/ O 20 min MW 90 C 0 S N \ / B O
N B\ ~ ~ \ 0:( N
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 300 mg de methanesulfonylaminophenylboronic acid, pinacol ester, 1,15 g de carbonate de césium dans 18 ml de diméthylformamide puis 160 mg de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle. On scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 20 min à 90 C puis 1 h à 60 C. Le mélange réactionnel est versé sur 500 ml d'eau et extrait par 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous vide pour donner 481 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide 67 sous forme d'une huile incolore.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,69; (M+H)(+) : 383(+).
Etape 2:
_N ,O
SI, N
Pd(PPh,)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau N o,'s / - o /
H N o"N Bô ~(_ N\ \ N
H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 294 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide 67 préparé à l'étape 1, 125 mg de carbonate de césium, 30 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 3,6 ml de 1,4-dioxanne et 0,6 ml d'eau. On scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 1 h à 125 C. Le mélange réactionnel est versé sur 200 ml d'eau et extrait par 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées sous vide pour donner un solide brun. Ce produit est purifié par chromatographie sur colonne de silce en éluant par un mélange dichlorométhane :
méthanol: ammoniaque concentée, 100 : 0: 0 à 95 :4,5 : 0,5 pour donner 16 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide 68 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,55 à 1,67 (m, 2 H) ; 2,04 (s, 6 H) ; 2,27 (t, J=6,9 Hz, 2 H) ;
3,12 (s, 3 H) ; 3,82 (t, J=6,9 Hz, 2 H) ; 7,42 (ddd, J=0,8 et 4,9 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 7,76 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,82 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 8,07 (ddd, J=1,7 et 2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,54 (dd, J=1,7 et 4,9 Hz, 1 H) ; 8,77 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 9,01 (dd, J=0,8 et 2,2 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,36 à 12,83 (m étalé, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,27 ; [M+H]+: m/z 519 ; [M+2H]2+: m/z 260 (pic de base) ; [M-H]-:
m/z 517.
Exemple 50 : 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-. ll-N-(prop-2-èn-1-yl)aniline 70 Etape 1 : N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]prop-2-éne-1-sulfonamide 69 O Pyridine H O
HZN -O- B - N B\O:
\01 SAO 0 0 ici 0 e% 69 A 438 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline dans 10 ml de pyridine à 25 C
sont ajoutés 309 mg de chlorure de prop-2-ène-1-sulfonyle. Le milieu réactionnel est agité 1 h à 25 C
puis concentré. Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle, la phase organique lavée 2 fois à d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite pour donner 625 mg de N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]prop-2-éne-1-sulfonamide 69 sous forme d'un solide beige.
Etape 2 :
H
N
Pd(PPh3)4 F Cs2CO3 dioxanne/ eau \ / F
N N N B N I \
N
H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée, on place 100 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 207 mg de N-methyl-N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-methanesulfonamide 69 dans 1,0 ml de 1,4-dioxanne puis ajoute 0,34 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium et 30 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et soumet à irradiation micro-onde 1 h à 150 C. La suspension est filtrée et le filtrat concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silce en éluant par un gradient dichlorométhane : isopropanol 0 à 10 % pour donner 15 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(prop-2-èn-1-yl)aniline 70 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 3,81 à 3,87 (m, 2 H) ; 5,22 (qd, J=1,7 et 10,3 Hz, 1 H) ; 5,33 (qd, J=1,7 et 17,5 Hz, 1 H) ; 5,90 à 6,07 (m, 1 H) ; 6,48 (t, J 6,1 Hz, 1 H) ;
6,87 (d, J=8,8 Hz, 2 H) , 7,44 à 7,55 (ni, 3 H) ; 8,02 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,20 (dt, J=2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,56 (dd, J=1,7 et 4,8 Hz, 1 H) ; 8,63 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 9,00 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 9,03 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,23 à 12,58 (m étalé, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 3,44; [M+H]: m/z 396 ; m/z 356 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 394.
Exemples 51 à 74 (71a - 71x) :
PROCEDURE GENERALE
N Pd(PPh3)4 Ar F
Cs2C03 \
F dioxanne/ eau N /
Ar-B N
N 0_R H
H 19 71a-71x Dans un réacteur, on place 0,2 mmol de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 0,4 mmol de dérivé boronique (acide ou ester) dans 2 ml de 1,4-dioxanne, 0,4 mmol de carbonate de césium dans 0,5 ml d'eau, puis sous argon 0,02 mrnol de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 0,5 ml de diméthylformamide, scelle le tube et agite à
110 C pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué
par 6 ml de 1,4-dioxanne, 2 ml de méthanol et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique puis traité pendant 4 h à
température ambiante par 150 mg de résine de type propanethiol greffée sur silice. Le mélange réactionnel est filtré puis lavé 2 fois par un mélange 1,4-dioxanne : méthanol 4:1. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est dissous dans 2 ml de diméthylformamide et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique, filtré puis purifié par HPLC préparative en éluant par un gradient eau + 0,1 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile +
0,1 % d'acide trifluoroacétique, 90 / 10 à 5 / 95.
Les produits 71a à 71x sont détaillés dans le tableau 6.
Réactif Structure obtenue Nom du composé Analyse Acide ou ester neutre boronique o Ho 1H NMR (400 MHz, DMSO-o d6) S ppm : 2,71 (t, J=7,3 Hz, 2 H); 2,97 à 3,13 (m, 2 H); 7,59 F OH acide 3 {4 [3 fluoro (d, J=8,1 Hz, 2 H); 7,63 à 7,71 -~~ o F 6-(pyridin-3-yl)-9H-OH pyrrolo[2,3-b:5,4- (= 3 H); 7,74 (s, 1 H); 8,28 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,59 à 8,68 (m, N c ]dipyridin-4-yl]phényl}propanoïq J 5,9 Hz, 1 H); 8,75 (d, J-2,4 N ue Hz, 1 H); 9,07 (s large, 1 H);
" N 9,08 (s, 1 H); 12,63 (s, 1 H) " LC-TOF-MS: Tr (min) =
2,50; [M+H]: m/z = 413 71a o 1H NMR (400 MHz, DMSO-F N d6) 8 ppm : 4,02 (s, 3 H); 7,20 OH (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,65 (dd, F 3-fluoro-4-(6- J=5,4 et 8,3 Hz, 1 H); 7,89 (s, 1 N o~ I - méthoxypyridin-3- H); 8,17 (dd, J=2,7 et 8,6 Hz, 1 N yl)-6-(pyridin-3-yl)- H); 8,38 (d, J=8,3 Hz, 1 H);
N~ N 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- 8,60 (s, 1 H); 8,64 (d, J=5,4 N H c' di idine Hz, 1 H); 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1 ] pyr H); 9,07 à 9,10 (m, 1 H); 9,11 (s, 1 H); 12,67 (s, 1 H) 71b LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,43 ; [M+H]+: m/z = 372 1H NMR (400 MHz, DMSO-H /o d6) 8 ppm : 3,08 (s, 3 H); 7,47 N-s- à 7,57 (m, 3 H); 7,63 à 7,72 (m, F F o ô N-{3-[3-fluoro-6- 2 H); 7,86 (s, 1 H); 8,39 (d, oH (pyridin-3-yl)-9H- J=8,3 Hz, 1 H); 8,65 (dd, J=0,7 F F pyrrolo[2,3-b:5,4- et 5,1 Hz, 1 H); 8,77 (d, J2,4 Hoo c']dipyridin-4- Hz, 1 H); 9,08 (s, 1 H); 9,10 (s, N A yl]phényl}méthanesu 1 H); 10,09 (s, 1 H); 12,69 (s, 1 N lfonamide H) N N LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71e H 2,43 ; [M+H]+: m/z = 434 (ES+) o 1H NMR (400 MHz, DMSO-F oH d6) 8 ppm : 2,43 (s, 3 H); 7,61 F F (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,64 (s, 1 H); 7,68 (dd, J=5,0 et 8,2 Hz, 1 3-fluoro-4-(4-N H); 8,23 (s, 1 H); 8,42 (d, S V / méthylthiophén-2-Me I N 1 y)6 ~Yridin-3 Y)1 J=8,1 Hz, 1 H); 8,66 (d, J=5,4 N N Hz 1 H); 8,75 (d X2,7 Hz, 1 H 9H-pyrrolo [2,3-b:5,4 , c']dipyridine H); 9,10 (s, 1 H); 9,13 (s large, 1 H); 12,69 (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) 71d 2,67 ; [M+H]+: m/z = 361 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-NH d6) 8 ppm : 6,62 à 6,66 (m, 1 H); 7,40 (d, J=8,1 Hz, 1 H);
F OH 7,58 (t, J=2,8 Hz, 1 H); 7,64 F (dd, J=5,0 et 8,2 Hz, 1 H); 7,82 F
3-fluoro-4-(1H-indol- (s, 1 H); 7,88 (d, J=8,1 Hz, 1 N 6 yl) 6 (pyridin 3 H); 7,94 (s, 1 H); 8,31 (d, N yl)-9H-pyrrolo[2,3- J8,3 Hz, 1 H); 8,61 (dd, J1,7 N N b:5,4-c']dipyridine et 4,9 Hz, 1 H); 8,75 (d, J=2,7 H Hz, 1 H); 8,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 9,09 (s, 1 H); 11,44 (s large, 1 H); 12,63 (s, 1 H) 71e LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,60 ; m/z = 380 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 4,21 à 4,29 (m, 1 H); 4,31 à 4,39 (m, 1 H); 7,23 (s, 1 H); 7,48 (d, J=7,1 Hz, 1 F _ OH H); 7,57 (td, J=1,2 et 7,5 Hz, 1 OH {2-[3-fluoro-6- H); 7,65 (dd, J=5,0 et 8,2 Hz, 1 F (pyridin-3-yl)-9H- H); 7,71 (td, J=1,5 et 7,6 Hz, 1 pyrrolo[2,3-b:5,4- H); 7,82 (d, J 7,3 Hz, 1 H);
\ N c']dipyridin-4- 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,63 yl]phényl}méthanol (d, J=5,1 Hz, 1 H); 8,77 (d, HO H J=2,2 Hz, 1 H); 8,90 (s, 1 H);
71f 9,08 (s, 1 H); 12,64 (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) =
2,30 ; [M+H]+: m/z = 371 (ES+) F O
F 1H NMR (400 MHz, DMSO-OH d6) 8 ppm : 2,06 (s, 3 H); 7,60 F F (s, 1 H); 7,62 (dd, J=1,1 et 3,3 Hz, 1 H); 7,69 (dd, J=4,8 et 8,2 s NI 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3- Hz, 1 H); 7,96 (d, J=3,2 Hz, 1 N H); 8,36 (d, J8,6 Hz, 1 H);
N / N yl) 6 (pyridin 3 yl) 8,66 (d, J=5,0 Hz, 1 H); 8,77 H 9H-pyrrolo [2,3-b:5,4 Me (d, J=2,4 Hz, 1 H); 9,05 (s, 1 71g c']dipyridine H); 9,10 (s, 1 H); 12,65 (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) =
2,57 ; [M+H] m/z = 361 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 2,97 (s, 6 H); 6,96 \ à 7,10 (m, 3 H); 7,53 (t, J=7,8 N- 3-[3-fluoro-6- Hz, 1 H); 7,70 (dd, J=5,3 et 8,2 F - OH (pyridin-3-yl)-9H- Hz, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 8,34 (d, \ J=7,6 Hz, 1 H); 8,66 (d, J=4,9 F F pyrrolo[2 3 b:5 4 N Hz, 1 H); 8,74 (d, c ]dipyridin-4-yl]-J=2,4 Hz, 1 H); 9,02 (s large, 1 N N N,N-diméthylaniline H); 9,09 (s, 1 H); 12,63 (s, 1 H) N~ LC-TOF-MS: Tr (min) =
H 2,32 ; [M+H]+: m/z = 384 71h (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-o --N d6) S ppm : 3,94 (s, 3 H); 6,65 F (d, J=2,9 Hz, 1 H); 7,45 à 7,61 F
OH 3-fluoro-4-(1-méthyl- (m, 3 H); 7,77 (d, J=8,3 Hz, 1 N~ F F 1H-indol-5-yl)-6- H); 7,89 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H);
(pyridin-3-yl)-9H- 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,56 N / pyrrolo[2,3-b:5,4- (d, J=4,6 Hz, 1 H); 8,73 (d, f9 ~ N c']dipyridine J=2,7 Hz, 1 H); 8,91 (s, 1 H);
N N H 9,07 (s, 1 H); 12,57 (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) _ 711 2,67 ; m/z = 394 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 4,07 (s, 3 H); 7,69 o ~ à 7,81 (m, J=6,2 et 7,0 Hz, 1 F OH N"N 3-fluoro-4-(1-méthyl- H); 8,12 (s, 1 H); 8,46 (s, 1 H);
F F 1H pyrazol 4 yl) 6 8,48 (s, 1 H); 8,60 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,69 (d, J=2,7 Hz, 1 N _ (pyridin-3 -yl)-9H-j~ N~ pyrrolo[2,3-b:5,4- H); 8,71 (s large, 1 H); 9,09 (s, N c']dipyridine 1 H); 9,27 (s large, 1 H); 12,60 (s, 1 H) H LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71j 2,30 ; [M+H]+: m/z = 345 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-o d6) S ppm : 1,95 (s, 3 H); 4,44 N-{4-[3-fluoro-6- (d,J=6,1 Hz, 2 H); 7,60 (d, o N (pyridin 3 yl) 9H J=8,3 Hz, 2 H); 7,67 à 7,70 (m, " 1 H); 7,72 (d, 32 (d, 2 H);
F pyrrolo[2,3-b:5,4 H c']dipyridin-4- 7,76 (s, 1 H); 8 8,32 (d, J=8 8,8 H F F yl]benzyl}acétamide Hz, 1 H); 8,52 (t, J=5,9 Hz, 1 il _ H); 8,66 (s large, 1 H); 8,76 (d, N J=2,4 Hz, 1 H); 9,03 à 9,13 (m, N 2 H); 12,66 (s, 1 H) N N LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71k H 2,32 ; [M+H]+: m/z = 412 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-H d6) 5 ppm : 2,90 (s, 3 H); 4,34 o N N-{3-[3-fluoro-6 F (d, 7 H),22 H); 7,50 à 7,80 N o F - ô =o (pyridin-3-yl)-9H-py [ (m, 7 H ; 8 8,28 (d, J=9,0 Hz, 1 oH ol0 2 3-b:5,4 H);859à865(mJ=56Hz 1 F F c']dipyridin-4- (m, yl]benzyl}méthanesul H); 8,77 (d, J=2,2 Hz, 1 H);
N fonamide 9,02 (s large, 1 H); 9,09 (s, 1 N H); 12,66 (s, 1 H) N LC-TOF-MS: Tr (min) _ H 2,40 ; [M+H]+: m/z = 448 711 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 3,72 (s, 3 H); 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,39 (d, J=8,lHz, 1 H); 7,49 (s, 1 H);
OH ô 7,56 (dd, J1,3 et 7,9 Hz, 1 H);
3-fluoro-4-(2- 7158 à 7,64 (m, 1 H); 7,70 (t, il - (pyridin-3-yl)-9H- F F méthoxyphényl)-6- J=7,6 Hz, 1 H); 8,24 (d, J=8,8 8 61 (d J4 9 Hz O N / pyrrolo[2,3-b:5,4- Hz, 1 H);
N c']dipyridine 1H)= 8,72 (d, J2 4 Hz, 1 H);
N 8,95 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H);
H 12,57 (s, 1 H) 71m LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,50 ; [M+H]+: m/z = 371 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 1,03 (t, J=7,0 Hz, 3 H); 4,23 à 4,42 (m, 2 H); 7,32 O (dd, J=4,9 et 7,3 Hz, 1 H); 7,59 F N (s, 1 H); 7,65 (t, J=7,3 Hz, 1 H OH O H); 8,09 (dd, J=2,1 et 7,2 Hz, 1 F 4 (2 éthoxypyridin 3 H); 8,32 (d, J=8,1 Hz, 1 H);
F i N pyri yl))-9H- 8,51 (dd, J2,0 et 4,9 Hz, 1 H);
(pyridin-3 -y O N pyrrolo[2,3-b:5,4- 8,63 (d,J=5,1 Hz, 1 H); 8,77 N (d, J=2,4 Hz, 1 H); 8,99 à 9,05 N H c']dipyridine (n 1 H); 9,10 (s, 1 H); 12,64 71n (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,48; [M+H] m/z = 386 (ES+) HO
1H NMR (400 MHz, DMSO-H d6) S ppm : 2,53 à 2,57 (m, 2 O N H); 2,59 à 2,65 (m, J6,6 Hz, 2 O oH F O H); 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1 H);
O" 7,61 à 7,68 (m, 2 H); 7,77 (d, F F acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- J=8,3 Hz, 1 H); 7,93 (s, 1 H);
8,12 (s, 1 H); 8,34 (d, J=8,1 HN o N pyrrolo[2,3-b:5,4-N c']dipyridin-4- Hz, 1 H); 8,62 (s large, 1 H);
N N yl]phényl}amino)-4- 8,77 (d, J=2,7 Hz, 1 H); 9,04 (s H large, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 10,30 71o oxobutanoïque (s, 1 H); 12,67 (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,37; [M+H]+: m/z = 456 (ES+) N- {4-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-(pyridin-3-yl)-9H- d6) S ppm : 2,97 (s, 3 H); 4,37 H 'ô O pyrrolo[2,3-b:5,4- (d, J=6,1 Hz, 2 H); 7,63 à 7,72 c']dipyridin-4- (m, 3 H); 7,76 (d, J=8,1 Hz, 4 yl]benzyl}méthanesul H); 8,30 (d, J=8,1 Hz, 1 H);
H /~ fonamide 8,66 (s large, 1 H); 8,76 (d, N- S- J=2,4 Hz, 1 H); 9,09 (s, 2 H);
0 12,67 (s, 1 H) F
OH LC-TOF-MS: Tr (min) _ F 2,39 ; [M+
H]+: m/z = 448 (ES+) N H
71p 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 3,74 (s, 3 H); 6,86 * N~ F (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,61 (s ~N FT H " large, 1 H); 7,68 (s, 1 H); 7,84 ~ F 3-fluoro-4-(1-méthyl- (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,31 (d, F 1H-pyrazol-5-yl)-6- J=7,6 Hz, 1 H); 8,59 à 8,66 (m, NI (pyridin-3-yl)-9H- 1 H); 8,85 (d, J=2,2 Hz, 1 H);
N pyrrolo[2,3-b:5,4- 9,07 (s large, 1 H); 9,13 (s, 1 N N c']dipyridine H); 12,76 (s, 1 H) H
71q LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,25 ; [M+H]+: m/z = 345 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1,17 (d, J=6,8 Hz, 6 H); 2,69 (quin, J=6,9 Hz, 1 H); 7,63 (dd, J=5,0 et 8,2 Hz, 1 N H); 7,73 (d, J=8,3 Hz, 2 H);
-~H 0 F o N- {4-[3-fluoro-6- 7,91 (s, 1 H); 7,94 (d, J8,6 H OH (pyridin-3-yl)-9H- Hz, 2 H); 8,36 (d, J=8,1 Hz, 1 F F pyrrolo[2,3-b:5,4- H); 8,63 (dd, J=1,6 et 5,0 Hz, 1 _ c']dipyridin-4- H); 8,73 (d, J=2,7 Hz, 1 H);
N yl]phényl}-2- 9,04 (s, 1 H); 9,09 (d, J=1,0 N méthylpropanamide Hz, 1 H); 10,17 (s, 1 H); 12,63 N N (s, 1 H) H
71r LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,54 ; [M+H]+: m/z = 426 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 7,58 à 7,67 (m, 1 F F _N H); 7,71 (s, 1 H); 7,74 à 7,84 OH (m IH);8,20 à 8,38 (m, 2 H);
F F 3-fluoro-4,6- 8,55 à 8,74 (m, 2 H); 8,82 (d, di(pyridin-3-yl)-9H- J=2,7 Hz, 1 H); 8,99 (d, J=7,6 N pyrrolo[2,3-b:5,4- Hz, 1H); 9,02 à 9,06(m, 1 H);
N c']dipyridine 9,12 (s, 1 H); 12,73 (s, 1 H) N N
H
LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71s 2,04; [M+H]+: m/z = 342 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 2,93 (s, 2 H); 6,72 0 o à 6,81 (m, 1 H); 6,85 à 6,91 (m, F 5~ 1 H); 6,98 à 7,07 (m, 1 H); 7,18 OH N/ 0 (dd, J=1,7 et 7,8 Hz, 1 H); 7,42 H N- {2-[3-fluoro-6 (s, 1 H); 7,57 (d, J=7,6 Hz, 1 il - pyrrolo[2,3-b:5,4 - H); 8,26 (d, J8,3 Hz, 1 H);
N c ]dipyripyri din--4 8,56 à 8,66 (m, 2 H); 8,73 (d, -NH NI N yl]phényl}méthanesu J=2,4 Hz, 1 H); 8,93 à 9,01 (m, S~0 H N lfonamide 1 H); 9,06 (s, 1 H); 12,53 (s, 1 0 H) 71t LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,30; [M+H] m/z = 434 (ES+) o H F N
N F OH N; 3-fluoro-4-(1H-F F pyrazol-4-yl)-6- LC-TOF-MS: Tr (min) _ Nil _ (pyridin-3-yl)-9H- 2 12 ; [M+H]+: m/z = 331 pyrrolo[2,3-b:5,4- (ES+) N c']dipyridine N N
H
71u 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 3,25 à 3,39 (m, 3 H); 7,62 (dd, J=5,4 et 8,3 Hz, 1 o s,~ H); 7,78 (s, 1 H); 8,01 (t, J=7,8 F 0 Hz, 1 H); 8,17 (dd, J=1,3 et 7,9 H 3-fluoro-4-[3- Hz, 1 H); 8,25 (dt, J=1,6 et 7,9 F (méthylsulfonyl)phén Hz, 1 H); 8,40 (d, J=7,8 Hz, 1 yl]-6-(pyridin-3-yl)- H); 8,43 (s, 1 H); 8,63 (d, 'lis N N 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- J=5,4 Hz, 1 H); 8,83 (d, J=2,4 0 N~ c']dipyridine Hz, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 9,13 (s, H I H), 12,75 (s, 1 H) 71v LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,34; [M+H]+: m/z = 419 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-0 -o d6) S ppm : 4,10 (s, 3 H); 7,65 F ~N à 7,73 (m, 1 H); 8,03 (s, 1 H);
OH N 3-fluoro-4-(2- 8,51(d,J=8,3 Hz, 1 H); 8,64 à
Nr -'~' O F F méthoxypyrimidin-5- 8,68 (m, 1 H); 8,81 (d, J=2,2 N - yl)-6-(pyridin-3-yl)- Hz, 1 H); 9,08 (d, J=1,2 Hz, 2 N 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- H); 9,12 (s, 1 H); 9,19 (s large, N c']dipyridine 1 H); 12,74 (s, 1 H) N N LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71w H 2,25; [M+H] m/z = 373 (ES+) NH2 5-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-(pyridin-3-yl)-9H- d6) S ppm : 7,18 (d, J=9,3 Hz, N pyrrolo[2,3-b:5,4- 1 H); 7,49 à 7,64 (m, 1 H); 8,13 o "2N c']dipyridin-4- (s, 1 H); 8,21 (d, J=9,3 Hz, 1 F F -N yl]pyridin-2-amine H); 8,40 à 8,52 (m, 2 H); 8,56 à
8,69 (m, J=4,6 Hz, 1 H); 8,78 F F (d, J=2,7 Hz, 1 H); 9,11 (s, 1 NI - H); 9,20 (s large, 1 H); 12,69 1 N (s, 1 H) N N
LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71x 2,23 ; [M+H]: m/z - 357 (ES+) Tableau 6 Exemples 75 à 89 (72a - 720) :
PROCEDURE GENERALE POUR LA REACTION D'AMINATION D'ARYLE (HARTWIG-BUCHWALD) N Pd2(dba)3 dioxanne N R' tBuOK, MW140'C 1h R_ N/
F ligand F
N R. R1 N
N H N
H 19 H 72a-o Dans un tube, on place 19 mg de R-(+)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl et 6,0 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) dans 1,25 ml de 1,4-dioxanne anhydre, sous atmosphère d'argon.
Dans un réacteur pour micro-ondes, on place, sous argon, 100 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 19, 65 mg de terbutylate de potassium, 5 équivalents d'amine le tout dans 1,25 ml de 1,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment, scelle le réacteur et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 140 C.
Le mélange réactionnel est versé sur un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle, 75 ml d'eau et 75 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 100 : 0 à
80 : 20 selon les substrats.
Les produits sont détaillés dans le tableau 7 (rendement entre 31 et 75 %
selon les réactifs).
Amine Structure obtenue Nom Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,31; [M+H] +: m/z 391 [M-H]-: m/z 389 3-fluoro-4-[4- 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) H N ~~ (propan-2 ppm :1.08 (d, J=6.5 Hz, 6 H) F yl)pipérazin-l- 2.74 - 2.86 (m, 5 H) 3.53 (br. s., 4 N H) 7.55 yl]-6-(pyridin-3- (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 yl)-9H- N N pyrrolo[2,3-b:5,4- H) 8.41 - 8.48 (m, 2 H) 8.60 (dd, N N c']dipyridine J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.27 72a (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.36 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,31; [M+H] +: m/z 391 [M-H]-: m/z 389 ON F 3-fluoro-4- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (pipéridin-1-yl)- b ppm : 1.75 (br. s., 2 H) 1.85 N~ 6-(pyridin-3-yl)- (br. s., 4 H) 3.50 (br. s., 4 H) 7.55 N N 9H-pyrrolo[2,3- (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 N N b:5,4- H) 8.41 - 8.47 (m, 2 H) 8.60 (dd, c']dipyridine J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 72b 9.28 (d,J=1.8 Hz, 1 H) 12.21 (br.
s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,26; [M+H]+ : m/z 446 ;
[M-H]-: m/z 444 N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3-fluoro-4-[4-(1- b ppm : 1.47 - 1.58 (m, 2 H) 1.80 N méthylpipéridin- (d, J=10.1 Hz, 2 H) 1.89 (t, O 4-yl)pipérazin-1- J=11.5 Hz, F yl]-6-(pyridin-3- 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.25 - 2.32 (m, Nyl)-9H- 1 H) 2.52 - 2.56 (m, 2 H) 2.82 (br.
pyrr olo[2,3-b:5,4- s., 4 H) 3.53 (br. s., 4 H) 7.54 (dd, c']dipyridine J=7.6, 4.7 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) N 8.41 - 8.47 (m, 2 H) 8.59 (dd, 72c J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.27 (d,J=2.0 Hz, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,47; [M+H]+: m/z 433 [M-H]- : m/z 431 o 3 fluoro 4 [4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (morpholin-4- ppm : 1.68 - 1.83 (m, 1 H) 2.05 N yl)pipéridin- 1 -b_N F yl]-6-(pyridin-3- (d, J=12.1 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=3.9 yl)-9H- Hz, 4 N~ - H) 3.34- 3.46 (m, 4 H) 3.63 (t, H pyrrolo[2 3 b:5,4 J=4.4 Hz, 4 H) 3.75 (d, J=12.5 N N c']dipyridine Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 72d 1 H) 8.33 (d, J=0.4 Hz, 1 H) 8.40 -8.47 (m, 2 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.28 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,56; [M+H]+: m/z 448 ;
[M-H]-: m/z 446 \-N N,N-diéthyl-2- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) {4-[3-fluoro-6- b ppm : 0.98 (t, J=7.1 Hz, 6 H) N (pyridin-3-yl)- 2.51 - 2.62 (m, 8 H) 2.76 (br. s., 4 N 9H-pyrrolo[2,3- H) 3.53 F b:5,4- (br. s., 4 H) 7.54 (dd, J=7.9, 4.8 N , N c']dipyridin-4- Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.41 - 8.47 N yl]pipérazin-1- (m, 2 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, H N yl} éthanamine 1 H) N / N 9.00 (s, 1 H) 9.28 (d, J=2.4 Hz, 1 72e H) 12.36 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,41; [M+H]+: m/z 377;
[M-H]-: m/z 375 3-fluoro-4-(4- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) cIl) diazépazép an-l-yl)-6- H) 2.41 (s,3H)2.72-2.80(m,4 F H) 3.69 (t, J=4.8 Hz, 4 H) 7.54 9H-p (pyridin-3-yl)- 3 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H) 8.44 (d, N 9H J=5.7 Hz, 1 H) 8.49 (dt, J=8.0, H \ N b.5,4 1.9 Hz, 1 H) 8.58(s, 1 H) 8.59 N N c ] dipyridine (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.98 (d, 72f J=0.7 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.26 (br. s.,1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr Ho (min) = 0,33; [M+H]+: m/z 393 [M-H]- : m/z 391 HO 2-{4-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N (pyridin-3-yl)- b ppm : 2.56 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 9H-pyrrolo[2,3- 2.77 (br. s., 4 H) 3.54 (br. s., 4 H) N F b:5,4- 3.60 (q, N~ c']dipyridin-4- J=5.9 Hz, 2 H) 4.48 (t, J=5.5 Hz, N
\ yl]pipérazin-1- 1 H) 7.55 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H) N
H N yl}éthanol 8.35 (s, 1 H) 8.42 - 8.47 (m, 2 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 9.00 72g (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.28 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.30 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,31; [M+H]+: m/z 446 N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) bppm: 1.69 - 1.85 (m, 2 H) 2.01 N 3-fluoro-4-[4-(4- (d, J=11.8 Hz, 2 H) 2.17 (s, 3 H) N méthylpipérazin- 2.36 1-y1)pipéridin-1- (br. s., 4 H) 2.50 (s, 2 H) 2.59 (br.
ON N F yl]-6-(pyridin-3- s., 4 H) 3.35 - 3.48 (m, 1 H) 3.74 yl)-9H- (d, J=11.8 Hz, 2 H) 7.54 (dd, N pyrrolo[2,3- J=8. 1, N N b:5,4 4.6 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.40 N N c']dipyridine 8.48 (m, 2 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.27 (d, 72h J=2.0 Hz, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,61; [M+H]+: m/z 431 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CD3000D) b ppm : 1.61 (br.
N 4-(1,4'- s., 2 H) 1.83 (br. s., 4 H) 1.93 -C bipipéridin-l'-yl)- 2.08 (m, 2 N F 3-fluoro-6- H) 2.29 (d, J=11.8 Hz, 2 H) 3.28 _ (pyridin-3-yl)- (br. s., 4 H) 3.40 - 3.56 (m, 3 H) N 9H-pyrrolo[2,3- 3.85 (d, J=12.5 Hz, 2 H) 7.55 (dd, N b:5,4- J=8.1 4.8 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) N N c']dipyridine 8.44 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.50 (dt, J=8.2,1.8 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=4.6 72i Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,46; [M+H]+: m/z 391 1-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) -N (pyridin-3-y!) bppm: 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 2.01 -N (d, J=11.2 Hz, 2 H) 2.28 (s, 6 H) F bH4yrrolo[23 ' 237-2.47 (m, 1 H) 3.35 - 3.43 c]dipyridin-4- (ni, 2 H) 3.73 (d, J=12.3 Hz, 2 H) c di N N yl]-N,N- 7.54 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H) 8.33 H N N diméthylpipéridin (s, 1 H) 8.41 - 8.47 (m, 2 H) 8.60 -4-amine (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 72j H) 9.27 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.27 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr C)N 3-fluoro-6- (min) = 0,53; [M+H]+: m/z 417 ;
(pyridin-3-yl)-4- [M-H]-: m/z 415 F [4-(pyrrolidin-1- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N ~)N yl)pipéridin-1- b ppm : 1.72 - 1.87 (m, 6 H) 2.15 yl]-9H- (d, J=12.1 Hz, 2 H) 2.72 (br. s., 4 N I A N pyrrolo[2,3- H) 3.42 (br. s., 3 H) 3.73 (d, H N N b:5,4- J=12.1 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=8.0, c']dipyridine 4.7 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.42 -72k 8.49 (m, 2 H) 8.61 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.27 (s, 1 H) 12.30 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,25; [M+H]+ : m/z 474 ;
ON [M-H]- : m/z 472 3-fluoro-4-{4-[3- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ON__~ (pipéridin-1- b ppm : 1.33 - 1.42 (m, 2 H) 1.49 N yl)propyl]pipéraz (quin, J=5.5 Hz, 4 H) 1.65 (quin, in-1-yl}-6- J=7.3 Hz, 2 H) 2.25 - 2.37 (m, 6 N 0N F (pyridin-3-yl)- H) 2.44 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.70 ~ e~l 9H-pyrrolo[2,3- (br. s., 4 H) 3.54 (br. s., 4 H) 7.55 H N b:5,4- (dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.41 - 8.48 (m 2 H) 8.60 (dd c']dipyridine ' J=4.6,1.5 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.27 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 12.33 (br.
721 s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1,43; [M+H]+: m/z 490 ;
o"\ [M-H]- : m/z 488 ~N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3-fluoro-4-{4-[3 mo holin-4- ppm : 1.67 (quin, J=7.1 Hz, 2 N yl)p opyl]pipéraz H) 2.30 - 2.40 (m, 6 H) 2.43 -in-1-yl}-6- 2.49 (m, 2 N H) 2.71 (br. s., 4 H) 3.54 (br. s., 4 0 N F 9H-pyrrolo[2 (pyridin-3-yl)- 3 H) 3.58 (t, J=4.6 Hz, 4 H) 7.55 N N b:5,4- (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 I N ' di idine H) 8.41 - 8.48 (m, 2 H) 8.60 (dd, N N c] pyr J=4.7,1.4 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.27 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.30 (br.
72m s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,31; [M+H] +: m/z 391 [M-H]- : m/z 389 N 3-{4-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (pyridin-3-yl)- b ppm : 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 9H-pyrrolo[2,3- 1.40 (sxt, J=7.3 Hz, 4 H) 1.61 0 b:5,4- (quin, J=7.1 Hz, 2 H) 2.32 (t, c']dipyridin-4- J=7.1 Hz, 4 H) 2.40 - 2.48 (m, 4 N
Ç F yl]pipérazin-1- H) 2.69 (br. s., 4 H) 3.54 (br. s., 4 yl}-N,N- H) 7.54 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) N dipropylpropan- 8.34 (s, 1 H) 8.40 - 8.47 (m, 2 H) N N 1-amine 8.60 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 72n 12.31 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,31; [M+H] +: m/z 391 N,N-diéthyl-3- [M-H]-: m/z 389 {4-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (pyridin-3-yl)- b ppm : 0.98 (t, J=6.9 Hz, 6 H) ~N~ 9H-pyrrolo[2,3- 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 2.42 - 2.49 N F b:5,4- (m, 8 H) 2.70 (br. s., 4 H) 3.54 ~I c']dipyridin-4- (br. s., 4 H) 7.55 (dd, J=7.8, 4.7 CN N ~ yl]pipérazin-1- Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.42 - 8.48 H N N yl}propan-l- (ni, 2 H) 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1 H) amine 9.00 (s, 1 H) 9.27 (s, 1 H) 12.31 72o (br. s., 1 H) Tableau 7 Exemple 90 : 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yl1-2-méthylbut-3-2-amine 73 N
Pd(PPh3)4 N
F Cul, TEA
F
N HzN
N N N~
H N N
Dans un réacteur, on place 158 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridine 19, 50 mg de 1,1-diméthyl-prop-2-ynylamine, 23 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 3,86 mg d'iodure de cuivre (I) dans 10 ml de triéthylamine, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 C. Après 18 h à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis dissous dans un mélange dichlorométhane : méthanol 50 : 50 et additionné de 5 g de silice. Après concentration sous pression réduite, le dépôt solide est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à 90 : 10 pour donner 28 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine 73 sous forme d'une poudre beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,10; [M+H]+: m/z 346 ; [M-H]-: m/z 344.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 1.59 (s, 6 H) 7.53 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=1.0 Hz, 1 H)9.31 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.56 (br. s., 1 H).
Exemple 91 : 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yl1-2-méthylbut-3-2-ol 74 OH
N
Pd(PPh3)4 N
F Cul, TEA
F
N OH
N N N~
H N
De façon analogue au composé 73, 38 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol 74 sont obtenus à partir de 158 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 19 et 51 mg de 2-méthyl-3-butyn-2-ol.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,80; [M+H]+: m/z 347 ; [M-H]-: m/z 345.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b, ppm : 1.68 (s, 6 H) 6.05 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=8.0, 4.6 Hz, 1 H) 8.48 (d,J=8.0 Hz, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.34 (br. s., 1 H) 12.59 (s, 1 H).
Exemple 92 : 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 75 N\
N l Pd(PPh3)4 N
1 F Cul, TEA N
~N
N I \ / N F
H ~ N
De façon analogue au composé 73, 29 mg de 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 75 sont obtenus à
partir de 158 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 109 mg de 1-(1,1-diméthyl-2-propynyl)-4-éthylpipérazine.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,42; [M+H]+: m/z 443 ; [M-H]-: m/z 441.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm : 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.62 (s, 6 H) 2.25 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 2.41 (br. s., 4 H) 2.77 (br. s., 4 H) 7.55 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.39 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.8,1.1 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.23 (d, J=1.5 Hz, 1H) 12.60 (br. s., 1 H).
Exemple 93 : N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-. l]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}oxy)éthanamine 77 Etape 1 : N,N-diéthyl-2-[(2-méthylbut-3-yn-2-yl)oxy]éthanamine 76 KOH, THF
OH 30 min MW 120 C
J
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 1,42 g de 2-methyl-3-butyl-2-ol, 2,91 g de chlorhydrate de 2-chlorotriéthylamine, 4,75 g de potasse et 17 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité 5 min à 25 C puis irradié 30 min à 120 C. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis traité par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N.
La phase aqueuse est alcalinisée par addition de soude aqueuse puis extraite à l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées ; le produit est repris dans l'éther éthylique, la suspension filtrée et le filtrat concentré pour donner 525 mg de N,N-diéthyl-2-[(2-méthylbut-3-yn-2-yl)oxy]éthanamine 76 sous forme d'un liquide jaune.
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,30; [M+H]+: m/z 184.
Etape 2:
N O__/'N
Pd(PPh,)4 F Cul, TEA / \\
F
N~ f_\
N
N -N o-1-Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 103 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 35 mg de N,N-diéthyl-2-[(2-méthylbut-3-yn-2-yl)oxy]éthanamine 76 préparé à l'étape 1, 16 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium( 3 mg d'iodure de cuivre, 1,5 ml de triéthylamine et 0,5 ml de DMF. Le mélange est irradié pendant 1 h à
120 C. On rajoute 3 mg d'iodure de cuivre, 10 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 35 mg du même alcyne que précédemment et 0,5 ml de DMF et irradie de nouveau pendant 1 h à 120 C.
La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et à l'eau puis filtrée.
La phase organique est lavée deux fois à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 90: 10 à 80: 20 pour donner 44 mg de N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}oxy)éthanamine 77 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8, ppm 0,63 à 1,33 (m étalé, 6 H) ; 1,75 (s, 6 H) ;
2,18 à 3,44 (m étalé partiellement masqué, 6 H) ; 3,71 à 3,99 (m étalé, 2 H) ; 7,55 (dd, J=4,9 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,41 (dt, J=1,8 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,59 à 8,65 (m large, 1 H) ; 8,68 (s large, 1 H) ;
8,76 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ; 9,13 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 9,20 à 9,28 (m large, 1 H); 12,67 (s large, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,67 ; [M+H]+ : m/z 446 ; [M+2H]2+ : m/z 223,5 (pic de base) ; [M-H]-:
m/z 444.
Exemple 94:3 {4 [3 fluoro 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yllphénoxy}-N,N-diméthylpropan-1-amine 78 N /
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau -/-N N N \o / B o N I \
H N
H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 176 mg de boronate, 22 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 125 mg, 1,25 ml de dioxanne et 02,5 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium. Le mélange est irradié 45 min à 150 C.
La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et lavée trois fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 90 : 10 à
80: 20 pour donner 39 mg de 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthylpropan-1-amine 78 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,90 à 1,98 (m, 2 H) ; 2,18 (s, 6 H) ; 2,42 (t, J=6,6 Hz, 2 H) ;
4,17 (t, J=6,6 Hz, 2 H) ; 7,27 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,48 (ddd, J=0,8 et 4,8 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,84 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,17 (ddd, J=1,7 et 2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=1,7 et 4,8Hz, 1 H) ; 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,97 (dd, J=0,8 et 2,2 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,21 à 12,69 (m étalé, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,41 ; [M+H]+: m/z 442 ; [M+2H]2+: m/z 221,5 (pic de base) ; [M-H]-:
m/z 440.
Exemple 95 : 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénol 79 HO
N
Pd(PPh3)4 F Cs2CO3 dioxanne/ eau F
N~ _ O N
Ç I
19 H N HO \ / BO 79 N / H N
De façon analogue au composé 78, à partir de 200 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 19 et 339 mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol, on obtient 32 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol 79 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 7,10 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,49 (ddd, J=0,8 et 4,8 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,60 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,89 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,19 (ddd, J=1,7 et 2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=1,7 et 4,8 Hz, 1 H) ; 8,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,97 (dd, J=0,8 et 2,2 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 9,91 à 10,10 (m étalé, 1 H) ; 12,03 à 12,72 (m étalé, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,74; [M+H]+: m/z 357 ; [M-H]-: m/z 355.
Exemple 96:2 {4 [3 fluoro 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy}-N,N-diméthyléthanamine 81 Etape 1 : N,N-diméthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 80 Cs2CO3, THF
_ O 1h MW 130 C - O
HO \ / B\ -N O \ / B\O
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 220 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol, 164 mg de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, 1,3 g de carbonate de césium et 4 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à 130 C. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir de carbone, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 244 mg de N,N-diméthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 80 sous forme d'une huile brune et utilisée brute dans l'étape suivante.
Etape 2 :
N
O
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau H N -N o BO N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 176 mg de N,N-diméthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine préparé à l'étape 1, on obtient 43 mg de 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthyléthanamine 81 sous forme d'un solide brun.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2,42 (s, 6 H) ; 2,84 à 2,98 (m, 2 H) ; 4,29 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ;
7,31 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,8 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,72 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,84 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J=2,0 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=2,0 et 4,8 Hz, 1 H) ;
8,71 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,54 (s, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,42 ; [M+H]+: m/z 428 ; [M+2H]2+: m/z 214,5 (pic de base) ; [M-H]-: m/z 426.
Exemple 97 : 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine 83 Etape 1 : 1-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}pyrrolidine 82 Cs2CO3, THF
O 1h MW 130 C _ O
HO \ / B\ N G \ / B\
O N~iBO
De façon analogue au composé 80, à partir de 220 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol et 244 mg de chlorhydrate de bromure de 2-pyrrolidinoéthyle, on obtient 239 mg de 1 - {2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}pyrrolidine 82 sous forme d'une huile ocre et utilisée brute dans l'étape suivante.
Etape 2 :
N
O
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau ~/ o B`o \ \ \ N
H N N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 183 mg de 1-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}pyrrolidine préparé à l'étape 1, on obtient 32 mg de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin- 1-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 83 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8, ppm 1,83 à 1,88 (m large, 4 H) ; 2,76 à 3,59 (m étalé
partiellement masqué, 6 H) ; 4,33 à 4,39 (m large, 2 H) ; 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,74 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,84 (s, 1 H) ; 8,20 (dt, J=1,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=1,7 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,72 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 8,95 (d, J=1.7 Hz, 1 H) ; 9,07 (s, 1 H) ; 12,56 (s large, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,47 ; [M+H]+ : m/z 454 ; [M-H]-: m/z 452.
Exemple 983 {4 [3 fluoro 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yllphénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine 85 Etape 1 : N,N,2-triméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-1-amine Cs2CO3, THF
O 1h MW 150 C
HO \ / B N O \ / B\O:( De façon analogue au composé 80, à partir de 440 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol et 344 mg de chlorhydrate de chlorure de 3- diméthylamino-2-méthylpropyle (irradiation micro-onde pendant 1 h à 150 C), on obtient 594 mg de N,N,2-triméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-1-amine 84 sous forme d'une huile incolore et utilisée brute dans l'étape suivante.
Etape 2 :
-N
N \ O
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau :):C
H N N o \ / BO N\ \ \ N
N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 184 mg de N,N,2-triméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-1-amine préparé à l'étape 1, on obtient 26 mg de 3 - {4- [3 -fluoro-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl] phénoxy }-N,N,2-triméthylpropan- 1 -amine 85 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,09 (d, J=6,5 Hz, 3 H) ; 1,99 à 2,92 (m étalé
partiellement masqué, 9 H) ; 3,96 à 4,06 (m, 1 H) ; 4,11 (dd, J=5,6 et 9,5 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,72 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,84 (s large, 1 H) ;
8,19 (dt, J=1,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=1,7 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 8,95 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,54 (s large, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,50; [M+H]+: m/z 456 ; [M+2H]2+: m/z 228,5 (pic de base) ; [M-H]-:
m/z 454.
Exemple 99 : 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 87 Etape 1 : 4-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}morpholine 86 Cs2CO3, THF
_ 0 1h MW 150 C
HO \ / B\
O ~iBr 0_~ O f 86 De façon analogue au composé 84, à partir de 220 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol et 372 mg de chlorhydrate de 4-(2-chloroethyl)morpholine (irradiation micro-onde pendant 1 h à 150 C), on obtient 356 mg de 4-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}morpholine 86 sous forme d'un solide blanc et utilisée brute dans l'étape suivante.
Etape 2 :
O` /
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau "~ N N N / B104 N I \
19 H oJ 86 87 NI / N N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 160 mg de 4-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}morpholine préparé à l'étape 1, on obtient 40 mg de 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 87 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2,51 à 2,56 (m, 4 H) ; 2,79 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 3,58 à 3,64 (ni, 4 H) ; 4,27 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,83 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J=2,0 et 8,1 Hz, 1 H) ;
8,55 (dd, J=1,7 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,96 (d large, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 12,19 à 12,72 (m étalé, 1 H).
Exemple 100 : N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy} éthanamine 89 Etape 1 : N,N-diéthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 88 Cs2CO3, THF
0 1h MW 130 C
HO B\ ~N O \ / \0 O
N--Ii Ci 88 J
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 440 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol, 688 mg de chlorhydrate de 2-chlorotriéthylamine, 2,6 g de carbonate de césium et 8 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à 150 C.
Le milieu est dilué à
l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 640 mg de N,N-diéthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 88 sous forme d'une huile incolore et utilisée brute dans l'étape suivante.
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,95 ; [M+H]+: m/z 320.
Etape 2 :
N
O
Pd(PPh,)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau N N
-N ô BO
N
O
H I \ \ N
N
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 184 mg de N,N-diéthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine préparé à l'étape 1, on obtient 20 mg de N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}éthanamine 89 sous forme d'un solide beige.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8, ppm 0,80 à 1,53 (m étalé, 6 H) ; 2,19 à 3,71 (m étalé
partiellement masqué, 6 H) ; 4,05 à 4,46 (m étalé, 2 H) ; 7,31 (d large, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,47 (dd, J=4,8 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,73 (d large, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,84 (s, 1 H) ; 8,19 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (d, J=4,8 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 8,93 à 8,98 (m large, 1 H) ; 9,07 (s, 1 H) ; 12,52 (s large, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,43 ; [M+H]+: m/z 456 ; [M+2H]2+: m/z 228,5 (pic de base) ; [M-H]-:
m/z 454.
Exemple 101:1 {4 [3 fluoro 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy}-3-(morpholin-4-yl)propan-2-ol 90 OH
N O
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau O
F
:I\ H
_\ _ O /
H N N O _ B N\ I\ \ N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 210 mg de boronate, on obtient 48 mg de 1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy} -3-(morpholin-4-yl)propan-2-ol 90.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2,42 à 2,52 (m partiellement masqué, 6 H) ;
3,55 à 3,60 (m, 4 H) ; 4,02 à 4,11 (m, 2 H) ; 4,13 à 4,20 (m, 1 H) ; 4,94 à 5,00 (m large, 1 H) ; 7,30 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,48 (ddd, J=0,8 et 4,9 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,85 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J=1,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=1,7 et 4,9 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,97 (d large, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,43 (s, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,44 ; [M+H]+ : m/z 500 ; [M-H]-: m/z 498.
Exemple 102: N-éther{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy} propan-1-amine 92 Etape 1 : N-éthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-l-amine 91 Cs2CO3, THF
/~ O 1h MW 150 C O
Br O B N O _B
\0~( ,01 z 91 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 682 mg de pinacolate d'acide 4-(3-bromopropoxy)benzeneboronique, 2,0 ml de solution d'éthylamine 2 M dans le tétrahydrofuranne, 2,6 g de carbonate de césium et 6 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié
1 h à 150 C. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 525 mg de N-éthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-l-amine 91 sous forme d'une huile brune et utilisée brute dans l'étape suivante.
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,68 ; [M+H]+: m/z 306.
Etape 2 : N-éthyl-3- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-l -amine 92 Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau F
H N H~\C Bo N\ N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 125 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 293 mg de boronate préparé à l'étape 1, on obtient 107 mg de N-éthyl-3- {4-[3 -fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-1-amine 92 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,16 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 2,03 à 2,14 (m, 2 H) ; 2,82 à 2,93 (ni, 3 H) ; 3,02 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 4,24 (t, J=6,1 Hz, 2 H) ; 7,30 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,49 (dd, J=4,8 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,73 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,85 (d, J=0,5 Hz, 1 H) ; 8,22 (dt, J=2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,56 (dd, J=2,0 et 4,8 Hz, 1 H) ; 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 8,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=0,5 Hz, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,50 ; [M+H]+: m/z 442 ; [M+2H]2+: m/z 221,5 ; [M-H]-:
m/z 440.
Exemple 103 (94) et exemple 104 : (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyll-3- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yllprop-2-énamide 95 Etape 1 O o I F Et0 HO
/ Pd(PPh,)4 CS2CO, LiOH, H2O
dioxanne eau F McOH, THF F
N I \ 1 h MW 120-130 C
I -N "~ N
B ~ I N
SOZToI o oet N N N
18 20i 93 SOZToI 94 H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 1 g de 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 18, 1,24 g du boronate 20i , 212 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 898 mg de carbonate de césium, 20 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120. Le milieu réactionnel est versé
sur un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau sous forte agitation. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 10 mL de THF et 10 mL de méthanol, puis 1,065 g de lithine monohydraté dissous dans 5 mL d'eau sont ajoutés. Après une nuit sosu agitation, 100 mL d'eau sont ajoutés et le pH est ramené à 5 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Le composé attendu est récupéré par filtration. On obtient 552 mg (80%) d'acide (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoïque 94.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,56; (M+H)(+) : 335(+); (M-H)(-) : 333(-).
Etape 2 O -N ^ O
HO N
H
F 1 ) SOCI2 F
N 2 ) CH2C12 N
NI NNH2 " "
H H
Dans un monocol, 110 mg d'acide d'acide (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoïque 94 sont chargé ainsi que 10 mL de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé une nuit à reflux sous agitation, puis concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans 10 mL de dichlorométhane, puis 456 tL de 4-diméthylaminobutylamine sont ajouté. Après 1 heure, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol ammoniacal 2N
100/0 à 90/10), on obtient 82 mg (58%) du composé attendu (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énamide 95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1,45 à 1,58 (m, 4 H) ; 2,21 (m, 6 H) ; 2,30 à 2,38 (m, 2 H) ;
3,25 à 3,33 (m masqué, 2 H) ; 7,15 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 7,56 (ddd, J=1,0 et 4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 8,41 (dt, J=2,2 et 8,1 Hz, 1 H ); 8,50 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,59 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=1,5 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 9,10 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 9,26 (d large, J=2,2 Hz, 1 H) ; 12,08 à 13,05 (m étalé, 1 H) UPLC - SQD : Tr (min) = 0,36; [M+H]+: m/z 433 ; [M-H]-: m/z 431 Exemple 105 : 3 fluoro 4 méthoxy 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 96 N N
F MeONa Cul O F
N DMF/MeOH N
N N N N
H H
Dans un réacteur, on place 30 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-e']dipyridine 19, 166 mg de méthylate de sodium et 37 mg d'iodure de cuivre (I) dans 0,75 ml de diméthylformamide et 0,45 ml de méthanol, scelle le tube et soumet à
irradiation 1 h à 60 C. Le mélange réactionnel est versé sur 50m1 d'acétate d'éthyle et un mélange de 15 ml d'eau et 15 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 30 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec 40 ml d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à
95: 5 pour donner 12 mg de 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 96.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,48; [M+H]+: m/z 295 ; [M-H]-: m/z 293.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 4.43 (d, J=5.0 Hz, 3 H) 7.52 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H) 8.49 (d,J=7.9 Hz, 1 H) 8.55 - 8.61 (m, 3 H) 9.00 (s, 1 H) 9.33 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H).
Exemple 106: 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 97 N N
N
Pd2(dba)3, X-Phos Br tBuOK, dioxanne NJ
N\ ~ ~ N HN N- N\ / \ /
N N
Dans un réacteur, on place 28,2 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 36,7 mg de 2-dicyclohexylphosphino2',4',6'-triisopropylbiphenyl et 86,3g de de terbutylate de potassium dans 6 ml de 1,4-dioxanne. Après 5 min d'agitation sous argon, on ajoute 100 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine 6 et 1 ml de 1-methylpiperazine. Le mélange réactionnel est agité 5 min à température ambiante puis irradié au micro-onde 1 h à 140 C. 28,2 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 36,7 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl et 86,3g de de terbutylate de potassium sont de nouveau ajoutés puis le mélange est irradié au micro-onde lh à 140 C.
Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis versé sur 10 ml d'eau et 5 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 4 fois 5 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont lavées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : isopropanol 100: 0 à 50 : 50 pour donner 50 mg de 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 97 sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,82; [M+H]+: m/z 345 ; [M-H]-: m/z 343.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 2.27 (s, 3 H) 2.56 (t, J=5.1 Hz, 4 H) 3.22 (t, J=4.6 Hz, 4 H) 7.52(dd, J=7.9, 4.5 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.46 - 8.50 (m, 2 H) 8.57 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.88 (s,1 H) 8.95 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 11.94 (s, 1 H).
Exemple 107 (98) et exemple 108: 3-(pipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-e'] dipyridine 99 Etape 1: 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 98 N N /-O
Pd2(dba)3, X-Phos CN
Br tBuOK, dioxanne NJ
N~ /---\ C N~
N N HN N~ N
H
De façon analogue à 97, 40 mg de 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 98 sont obtenus à partir de 200 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 et 0,468 g de 1-Boc-pipérazine. Le ligand utilisé
pour cette expérience est le 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3,08; [M+H]+: m/z 431 ; [M-H]-: m/z 429.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 1.45 (s, 9 H) 3.17 (t, J=4.9 Hz, 4 H) 3.56 (t, J=4.6 Hz, 4 H) 7.53 (ddd, J=8.0, 4.7, 0.7 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.46 - 8.51 (m, 2 H) 8.58 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.97 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H).
Etape 2 : 3 -(pipérazin- 1 -yl)-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridine 99 o N H
N rN J
J y- HCI NN
N~
N~ N N
N N H
Un mélange de 40 mg de 98 et de 4 ml de solution d'acide chlorhydrique 4 N
dans le 1,4-dioxanne est agité 1 h à température ambiante. Après concentration, le mélange réactionnel est dilué par 100 l d'acide acétique et 350 l d'eau puis purifié par LCMS préparative pour donner 8,8 mg de 3-(pipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme de sel d'acide trifluoroacétique 99.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,28; [M+H]+: m/z 331.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm : 3.40 (m masqué., 8 H) 7.63 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.41 (d,J=2.6 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.58 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.79(br. s., 2 H) 8.91 (s, 1 H) 9.00 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 9.36 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.13 (s, 1 H).
Exemple 109 : 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine 102 Etape 1 : 5'-chloro-5"-nitro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine 100 SnMe3 Pd(PPh3)4 H 2 N N
CI
Cul dioxanne N 02N Br NI
CI
z Dans un réacteur, on place, sous argon, 4 g de 2-amino-3-bromo-5-nitropyridine, de 6 ,8 g de 5-chloro-4-triméthylstannyl-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 2, de 1,49 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et de 734 mg de iodure de cuivre (I) dans 80 ml de 1,4-dioxanne, scelle le tube. Après 5 min d'agitation sous argon, le réacteur est soumis à irradiation micro-onde 2 h à 120 C. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans un mélange 50 : 50 de dichlorométhane : méthanol et filtré sur clarcel. Après concentration sous pression réduite, on obtient 7,11 g de 5'-chloro-5"-nitro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine 100 sous forme d'une poudre jaune-marron.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,88; (M+H)(+) : 328(+)/...; (M-H)(-) :
326(-)/... (présence d'un atome de chlore).
Etape 2: 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridine-2",5"-diamine 101 SnCI2 N N
N EtOH N
CI CI
Un mélange de 7,11 g de 5'-chloro-5"-nitro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine 100 et de 24,48 g de chlorure d'étain (II) dihydrate dans 300 ml d'éthanol est porté au reflux pendant 2,5 h. Après concentration sous pression réduite, le mélange réactionnel est dilué par 1 1 d'acétate d'éthyle et 1 1 d'eau puis est agité 18 h à température ambiante. Après filtration sur Clarcel, le mélange est décanté
puis la phase aqueuse est amenée à pH 8 par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et extraite par 5 fois 1 1 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 3,67 g de 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridine-2",5"-diamine 101 sous la forme d'une poudre noire.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,32; (M+H)(+) : 298(+)/...(présence d'un atome de chlore).
Etape 3 : 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine 102 H2N N Pd(OAc)21 Josiphos NH2 tBuOK, dioxanne Dans un tube, on place 752 mg de (R)-(-)-I-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 277 mg d'acétate de palladium (II) dans 3 ml de 1,4-dioxanne anhydre, sous atmosphère d'argon et agitate pendant 10 min à 40 C.
Dans un réacteur, on place sous argon 3,97 g de 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridine-2",5"-diamine 101 et 2,1 g de terbutylate de potassium dans 35 ml de 1,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde pendant 2 h à
125 C. Après 18 h de repos à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle, un précipité verdâtre apparaît. Celui-ci est essoré sous vide et est repris par 50 ml d'eau acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis neutralisé
par de l'hydrogénocarbonate de sodium en poudre. Après filtration et séchage sous vide, le solide obtenu est repris dans un mélange dichlorométhane : méthanol 50 : 50, additionné de 15 g de silice, concentré
sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à 90 : 10 pour donner 911 mg de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine 102 sous forme d'une poudre jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 5.10 (s, 2 H) 7.50 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.50 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.90(s,1H)9.36(d,J=2.2Hz,1H)11.68(s,1H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,24 ; [M+H]+ : m/z 262.
Exemple 110 : N propyl 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-amine 103 NH2 NaBH3CN N-N McOH
-N~
NI N N o~ I \ \ N
H N " N
Un mélange de 100 mg de 100 mg de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine 102, 55,8 l de propionaldéhyde et de 29 mg de cyanoborohydrure de sodium dans ml de méthanol est agité à température ambiante pendant 18 h. On ajoute 55,8 l de propionaldéhyde et 29 mg de cyanoborohydrure de sodium et on agite pendant 4 h à température ambiante. Au mélange réactionnel, sont ajoutés de nouveau 55,8 l de propionaldéhyde et 29 mg de cyanoborohydrure de sodium puis celui-ci est agité pendant 18 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par 10ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis concentré sous pression réduite. Celui-ci est repris par 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau.
Après décantation, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange dichlorométhane : méthanol 50 : 50, additionné de 2 g de silice, concentré sous pression réduite pour donner un dépôt solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 95 : 5 pour donner 65 mg de N-propyl-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine 103 sous forme d'une poudre beige.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.67 (sxt, J=7.2 Hz, 2 H) 3.10 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 5.66 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 7.50 (ddd, J=8.0, 4.7, 0.7 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.50 (dt, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.35 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H) 11.70 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,28 ; [M+H]+: m/z 304.
Exemple 111:6 (yridin 3 yl) 3 (2,2,2 trifluoroéthoxy) 9H pyrrolof2,3 b:5,4 c'ldipyridine 104 N N F
NaH, DMF F
Br Cul 0 F
N N N N
H H
Dans un tube, on place 5 ml de trifluoroéthanol dans 0,5 ml de diméthylformamide et ajoute à 0 C
115 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. Après lh d'agitation à
température ambiante, cette solution est versé dans un réacteur contenant un mélange de 160 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 et 290 mg d'iodure de cuivre (I), scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 30 min à 140 C. Le mélange réactionnel est dilué par 5 ml de diméthylformamide, filtré
sur célite puis lavé par 20 ml de diméthylformamide. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par HPLC préparative pour donner, après lyophilisation, 17,5 mg de 6-(pyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 104 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et d'un lyophilisat jaune clair.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 4.94 (q, J=8.8 Hz, 2 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 8.54 (s, 2 H) 8.68 - 8.77 (m, 2 H) 8.94 (s, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.42 (br. s., 1 H) 12.34 (s, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,59 ; [M+H]+ : m/z 345 ; [M-H]-: m/z 343.
Exemple 112 : 3 éthoxy 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 105 N N
NaH, DMF
Br Cul 0--\
N \ I \ / EtOH N
N N N N
Dans un ballon, on place 492 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile lavés au préalable par 3 fois 2 ml de pentane, 1,3 ml d'éthanol. Après 1 h d'agitation à température ambiante, cette solution est versée dans un réacteur contenant 100 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6, 146 mg d'iodure de cuivre(I) et 0,65 ml de diméthylformamide.
Le mélange réactionnel est soumis à irradiation micro-onde pendant lh à 120 C puis versé
sur un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium sous forte agitation. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane méthanol 100 : 0 à 95 : 5 pour donner 21 mg de 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine 105.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.43 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.38 (s, 2 H) 8.48 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 8.98 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.07 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,53 ; [M+H]+ : m/z 291 ; [M-H]-: m/z 289.
Exemple 113:3 (2 méthox e y) 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 106 N N
NaH, DMF
Br Cul 0 N /O0_,~~O,Na N \
N N
Dans un réacteur, on place 180 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6, 169 mg d'iodure de cuivre(I), 4,1 ml de méthoxyethanoate de sodium à 21 % en solution dans le méthoxyéthanol et 0,4 ml de diméthylformamide, scelle le tube et soumet à
irradiation micro-onde pendant 45 min à 120 C.
La suite du protocole est le même que pour le composé 105. On obtient après purification 17 mg de 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 106.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 3.36 (s, 3 H) 3.76 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 4.27 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.39 - 8.41 (m, 2 H) 8.48 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.11 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,31 ; [M+H]+ : m/z 321 ; [M-H]- : m/z 319.
Exemple 114 : 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 107 N N
NIS AcOH
N~ N~
N N N N
5a H 107 H
Un mélange de 500 mg de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 5a dans 5 ml d'acide acétique et de 502 mg de N-iodosuccinimide est agité à température ambiante 4 h puis chauffé 1 h à
80 C. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 100: 0 à 0 : 100 pour donner 150 mg de 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 107 sous forme de solide marron foncé.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.54 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.33 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 12.38 (br. s., 1 H).
Exemples 115 à 127 (111a - 111m) :
Etape 1 : 1-méthyl-4-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propyl}pipérazine 108 r N
O Br,,NI J N N 0 N / B0 N,, B
N NaH, DMF O
H
Dans un réacteur placé sous atmosphère d'argon, on place 330 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 1 ml de diméthylformamide puis 500 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole dissous dans 4 ml de diméthylformamide goutte à gouttte ( température de fin d'addition voisine de 32 C). A la fin du dégagement gazeux, on ajoute 987 mg de 3-(N-methylpiperazine) -propyle bromide dibromhydrate en suspension dans 20 ml de diméthylformamide.
Le mélange réactionnel est agité 24 h à température ambiante puis versé sur un mélange de 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 4 fois 100 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées une fois à
l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner 2 g de 1-méthyl-4-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propyl}pipérazine 108 sous forme d'une huile incolore.
LC(4min)-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,76; (M+H)(+) : 335(+).
Etape 1 bis: 2-[3,5-diméthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-N,N-diéthyléthanamine 109 N
0 N _ O
I
N B=0 N / BO
N NaH, DMF
De façon analogue à 108, 1,65 g de 2-[3,5-diméthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-N,N-diéthyléthanamine 109 sous forme d'une huile incolore est obtenue à partir d' 1 g de 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole et 1,18 g de 2-bromo-N,N-diethylethylamine bromhydrate.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.89 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.24 (s, 12 H) 2.16 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H)2.45(q,J=7.2Hz,4H)2.63-2.68(m,2H)3.92(t,J=7.0Hz,2H).
Etape 1 ter : N,N-diéthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-1-amine 110 DIAD / PPh3 0- CHZCI2, THF
/ B
N / B'0 C N / ~O
\ J N _\ N
HO
H
Dans un réacteur placé sous atmosphère d'argon, on place 500 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 338 mg de 3-diethylamino-1-propanol, 1,91 g de triphenylphosphine supportée sur résine 1,57 mmol/g dans 10 ml de dichlorométhane puis ajoute goutte à goutte 0,61 ml de diisopropylazodicarboxylate (température de fin d'addition voisine de 32 C). Après 1 h d'agitation à température ambiante et l'ajout de 5 ml de tétrahydrofuranne suivi de 6 h de reflux, le mélange réactionnel est filtré sous vide, rincé au tétrahydrofuranne puis concentré
sous pression réduite pour donner 1,42 g de N,N-diéthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-1-amine 110 sous forme d'une huile jaune utilisée brut pour la suite de la synthèse.
LC(4min)-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,95; (M+H)(+) : 308(+).
N PdC12(dppf) N
Cs2C03 Br Dioxanne / Eau Ar N~ o N
N N Ar-B0 N N
H H
6 11la-111m Dans un réacteur, on place 145 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 dans 0,5 ml de 1,2-dimethoxyéthane, 1,45 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium 2 N, 0,03 équivalent de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ou 0,15 équivalent de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 1,6 équivalents de boronate (commercial ou préparé lors de l'étape 1), scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde de 10 à 30 min de 120 à
180 C. Après concentration sous pression réduite, le mélange réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à
90 : 10. Le produit 111b a été également purifié par HPLC préparative en milieu acide utilisant un gradient eau + 0,07 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile + 0,07 %
d'acide trifluoroacétique, 95 / 5 à 40 / 60. Les produits 111a à 111m obtenus sont détaillés dans le tableau 8 (rendement entre 8 et 55 % selon les réactifs).
Réactif Nom du composé
Acide ou ester Structure obtenue neutre Analyse boronique 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 {1 [2 b ppm 2.43 - 2.47 (m, 4 H) 2.79 C0 (morpholin-4- (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.55 - 3.60 (m, 4 H) 4.30 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 7.54 0 N y a l-4-yl} 6 (dd, J=8.1, 4.9 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 pyrazo zol NN~N i H) 8.30 (s, 1 H) 8.50 (dt, J=8.1, N (pyridin-3-yl)-N 9H-pyrrolo[2,3- 1.9 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.6, 1.5 N N b:5,4- Hz, 1 H) 8.86 -8.89 (m, 2 H) 8.91 c']dipyridine (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.0 11la Hz, 1 H) 9.35 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,59;
[M+H]+ : m/z 345 ; [M-H]-: m/z N 343.
N 3-(1-méthyl-1H- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N pyrazol 3 yl) 6 b ppm 3.96 (s, 3 H) 6.57 (d, N J=2.0 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1.7 Hz, N N (pyridin-3-yl) 1 H) 7.77 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) N N F F F bH 4yrrolo[2 3 b:5,4- 8.71 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.74 (d, c']dipyridine J=7.6 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.2 Hz, 0 1 H) 8.92 (d, 111b J=2.0 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.10 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.59 (s, 1 H).
3-[1-(2- UPLC-SQD : Tr (min) = 0,61 méthylpropyl)- [M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]-: m/z / 1H-pyrazol-4-yl]- 367.
* 1 6-(pyridin-3-yl)- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N 9H-pyrrolo[2,3- $ ppm 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6 H) b:5,4- 2.19 (spt, J=6.6 Hz, 1 H) 3.99 (d, c']dipyridine J=6.6 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=8.1, N-N 4.6 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.26 (s, C'l 1 H) 8.5 0 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) N 8.59 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.87 N (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=2.2 N N Hz, 1 H) 8.92 (d, J=2.2 Hz, 1 H) lllc 9.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.35 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.23 (br. s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,50;
[M+H]+ : m/z 353 ; [M-H]-: m/z 351.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) {3-[6-(pyridin-3- ppm 4.63 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 5.28 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 7.3 8 (d, OH OH yl)-9H- J=7.3 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 pyrrolo[2,3-b:5,4-N c']dipyridin-3- H) 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.78 N (s, 1 H) 8.52 (dt, J=8.1,1.9 Hz, 1 N ol]phényl}méthan H) 8.59 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) llld 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.38 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.34 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) _ 2,96 ; [M+H]+ : m/z 422 ; [M-H]-:
m/z 420.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Sppm1.06-1.28(m,6H)3.21-N,N-diéthyl-3-[6- 3.32 (m, 2 H) 3.42 - 3.56 (m, 2 H) N~ / N~ (pyridin-3-yl)- 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.55 (dd, _ O 9H-pyrrolo[2,3- J=7.7, 4.8 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=7.7 O b:5,4- Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.92 (d, N N c']dipyridin-3- J=8.3 Hz, 1 H) 8.51 (dt, J=8.1, N N yl]benzamide 1.8 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.6 llle Hz, 1 H) 9.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J= 1.O Hz, 1H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.42 (br. s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,41 ;
[M+H]+ : m/z 341.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3-(3,5-diméthyl- ppm 2.28 (br. s., 6 H) 7.54 (dd, NNH NNH 1H-pyrazol-4-yl)- J=7.7, 5.0 Hz, 1 H) 8.51 (dt, (pyridin-3-yl)- J=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.2 j 9H-pyrrolo[2,3- Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, N b:5,4- 1 H) 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.98 111f c']dipyridine (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H) 12.42 (br. s., 1 H).
c0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) p i bppm 3.18 - 3.22 (m, 4 H) 3.76 -N
3-[4-(morpholin- 3.80 (m, 4 H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2 4-y l)phényl]-6- H) 7.54 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) (pyridin-3-yl)- 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 8.51 (dt, N 9H-pyrrolo[2,3- J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.59 (dd, N ?N/
b:5,4- J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=2.2 N N c']dipyridine Hz, 1 H) 8.96 - 8.99 (m, 2 H) 9.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=2.2 111g Hz, 1 H) 12.26 (br. s., 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ~N b ppm 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6 H) N 3-{4-[4-(propan- 2.59 - 2.63 (m, 4 H) 2.65 - 2.74 (ni, 1 H) 3.19 - 3.23 (m, 4 H) 7.09 N / 2y1)piperazin 1 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.54 (dd, CCD y1]phényl} -6 N J=8.1,4.6Hz,1H)7.68(d,J=8.8 i _ (pyridin-3-yl)- Hz, 2 H) 8.51 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 N i \ N 9H-pyrrolo[2,3- H) 8.59 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) N N b:5,4- 8.88 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.95 -c']dipyridine 8.99 (m, 2 H) 9.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=2.2 Hz, lllh 1 H) 12.25 (s, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ~-N N,N-diéthyl-2- b ppm 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) N {4-[6-(pyridin-3- 2.51 - 2.57 (m, 4 H) 2.85 (t, J=6.7 N_N yl)-9H- Hz, 2 H) 4.21 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 1 pyrrolo[2,3- 7.54 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.98 b:5,4- (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.50 (dt, N -N N J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 8.59 (dd, c ]dipyridin-3 N N N yl]-1H-pyrazol-l- J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.87 - 8.89 yl} éthanamine (ni, 2 H) 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.35 (d, llli J=2.2 Hz, 1 H) 12.23 (br. s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,32 ;
[M+H]+ : m/z 453 ; [M-H]-: m/z 451.
N-'l 3 {1 [3 (4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ~_N b ppm 1.99 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) -y!)propy!]-1H- 2.15 (s, 3 H) 2.25 - 2.43 (m, 10 H) 1y propy 1 H
N 4.19 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 7.54 (dd, N pyrazol 4 yl} 6 J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=0.5 (pyridin-3-yl)- Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.50 (dt, ~~ N N 9H-pyrrolo[2,3- J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 8.59 (dd, N b:5,4-N c']dipyridine J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 111j 8.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.35 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H).
r- 2-{3,5-diméthy1- UPLC-SQD : Tr (min) = 0,39;
N N~ N 4-[6-(pyridin-3- [M+H] +: m/z 440 ; [M-H]-: m/z N- N N
yl)-9H- 438.
N pyrrolo[2,3- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N N N b:5,4- ppm 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) c']dipyridin-3- 2.21 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.51 -lllk yl]-1H-pyrazol-1- 2.57 (m, 4 H) 2.76 (t, J=7.0 Hz, 2 yl}-N,N- H) 4.08 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 7.54 diéthyléthanamin (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.48 -e 8.54 (m, 2 H) 8.59 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.03 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.33 (s, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,39;
[M-H]- : m/z 311.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N.NH 3-(1H-pyrazol-4- b ppm 7.54 (ddd, J=7.9, 4.8, 0.7 N. NH yl)-6-(pyridin-3- Hz, 1 H) 8.05 (br. s., 1 H) 8.30 yl)-9H- (br. s., 1 H) 8.50 (dt, J=8.1, 2.0 N N pyrrolo[2,3- Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.6,1.5 Hz, N N b:5,4- 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.93 (d, J=2.2 c']dipyridine Hz, 1 H) 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 1111 9.01 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.36 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.22 (s, 1 H) 13.03 (br. s., 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.97 (quin, J=7.0 Hz, 2 H) 2.38 -N,N-diéthyl-3- 2.49 (m, 6 H) 4.19 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 7.54 (ddd, J=8.1, 4.6, 0.7 Hz, {4 [6 (pyridin 3 1 H) 7.99 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 8.28 J yl)-9H- (s, 1 H) 8.50 (dt, J=8.1, 2.2 Hz, 1 N N N N pyrrolo[2 3 H) 8.59 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) N b:5,4-N N c']dipyridin-3- 8.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.88 (d, yl]-1H-pyrazol-1- J=2.2 Hz, 1 H) 8.91 yl}propan-1- (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.2 111m Hz, 1 H) 9.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H) amine 12.24 (br. s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,37;
[M+H]+ : m/z 426 ; [M-H]- : m/z 424.
Tableau 8 Exemple 128: 3-{1-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méth. ll-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridine 113 O NaH, DMF
N N
N / g\O g~0 \N ci N^ N \O
Br Pd(PPh3)4 DME, eau N
N N
N
N
N
N
A 96 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 5 ml de diméthylformamide sous argon à
25 C est ajoutée goutte à goutte une solution de 500 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole dans 7 ml de diméthylformamide. Après 30 min d'agitation à
25 C, est ajoutée une solution de 222 mg de chlorhydrate de N-éthyl-3-chloropipéridine dans 7 ml de diméthylformamide.
Le milieu réactionnel est agité 2 h à 25 C puis 1 h à 70 C puis 8 h au reflux. Le milieu réactionnel est traité par 20 ml d'eau puis extrait par 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées une fois à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner 0,8 g d'une huile brune utilisée brute dans la réaction suivante (112).
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée, on place 524 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 et 786 mg de boronate 112 dans 24 ml de 1,2-diméthoxyéthane puis ajoute 6,5 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium 2 M et 65 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et soumet à irradiation micro-onde 10 min à 150 C. On rajoute 40 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et irradie 5 min à
180 C. Le mélange réactionnel est filtré, rincé à l'éthanol et le filtrat concentré. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à
80 : 20 puis par HPLC préparative en milieu acide utilisant un gradient eau +
0,07 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile + 0,07 % d'acide trifluoroacétique, 95 / 5 à
20 / 80, pour donner 7 mg de 3-{ 1-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 113 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1,68 à 2,28 (m, 4 H) ; 3,02 à 3,30 (ni, 4 H) ; 3,61 à 3,72 (m, 1 H) ; 4,55 (dd, J=6,2 et 14,7 Hz, 1 H) ; 4,68 (dd, J=6,6 et 14,7 Hz, 1 H) ;
7,68 à 7,76 (m, 1 H) ; 8,16 (s, 1 H) ; 8,43 (s, 1 H) ; 8,67 à 8,73 (m, 2 H) ;
8,89 à 8,99 (m, 3 H) ; 9,06 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 9,40 (s large, 1 H) ; 9,48 à 9,59 (m étalé, 1 H) ; 12,38 (s large, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,02 ; [M+H]+ : m/z 424 ; [M-H]-: m/z 422.
Exemple 129: 4-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yllphényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-. l Br N
N Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 DME, eau N N
NI N
H o N `B \ NNBoc \
- C N/
N
H
En tube scellé, on place la 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (1,5 g, 4,62 mmol), le 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2,1 g, 6,86 mmol), le PdC12(dppf) (190 mg, 0,233 mmol) et le carbonate de césium (3,0 g, 9,21 mmol). Le tube est balayé par un courant d'azote avant d'ajouter le 1,2-diméthoxyéthane (25 ml) et l'eau (2,5 ml). Le tube est ensuite scellé et chauffé à 110 C
pendant 7 h. La réaction est ensuite refroidie, diluée à l'eau et extraite avec un mélange de chlorure de méthylène à 10 % de tétrahydrofuranne (60 ml) et de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (100 ml). Les phases organiques sont évaporées à sec et chromatographiées sur silice avec un mélange dichlorométhane/méthanol. Le solide jaune-brun obtenu est trituré avec du méthanol froid pour donner, après séchage, un solide jaune pâle 114 (1,75 g, 75 %).
MS : m/z = 507 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm : 9.37 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.60 (d, I H), 8.51 (d, I H), 7.70 (d, 2H), 7.54 (dd, I H), 7.13 (d, 2H), 3.50 (t, 4H), 3.28 (t, 4H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 130 : 3-f4-(pipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 115 N NH
_N -N Nv HCI (aq) McOH
N N
H H
Le composé 114 (600 mg, 1,19 mmol) en suspension dans le méthanol (18 ml) avec HC1 (4 N, 12 ml) est chauffé à 55 C pendant 5 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 -4 C durant une nuit. La suspension est alors filtrée et le solide rincé avec un peu de méthanol froid.
Le solide orange est séché
à 50 C sous pression réduite pour donner le composé 115 sous forme de chlorhydrate (563 mg, 92 %).
MS: m/z = 407 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.73 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.24 (s, 3H), 9.11 (s, 1H), 9.08 (d, I H), 8.99 (d, 2H), 8.87 (d, I H), 8.08 (dd, I H), 7.76 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 3.48 (t, 4H), 3.22 (m, 4H).
Exemple 131: 4-{3-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-. l N Br Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 N
DME, eau N N
N H o\B N O
N
6 N~i N N 116 o H
Le composé 116 est préparé de la même manière que le composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (600 mg, 1,85 mmol) et de 4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (930 mg, 2,39 mmol) pour donner 116 sous forme d'un solide brun (824 mg, 80 %).
MS: m/z = 507 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.02 (d, I H), 3.51 (t, 4H), 3.25 (t, 4H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 132 : 3-f3-(pipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 117 N / \ O NI N
\ N/ HCI (aq) NH
N/ \ / ~/ O McOH
Le composé 117 est préparé à partir de 116 (670 mg, 1,32 mmol) comme pour le composé 115 pour donner un solide jaune sous forme de chlorhydrate (636 mg, 93 %).
MS: m/z = 407 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.63 (s, I H), 9.51 (s, I H), 9.19 (s, I H), 9.13 (d, I H), 9.11 (s, I H), 9.06 (s, I H), 9.01 (s, I H), 8.54 (d, I H), 8.01 (dd, I H), 7.45 (t, I H), 7.42 (s, I H), 7.32 (d, I H), 7.08 (d, 1H), 3.52 (t, 4H), 3.27 (m, 4H).
Exemple 133 N,N 4 triéthyl 5 f6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllpyridin-2-amine 118 N Br Pd(dppf)CI2, Cs2C03 -N
DME, eau N N Ho \
H HO N
, N 6 N N 118 H
Le composé 118 est préparé suivant la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 6 (120 mg, 0,369 mmol) et le 6-diethylamino-4-ethyl-pyridin-3-yl boronic acid (160 mg, 0,721 mmol). Après purification par HPLC préparative (acétonitrile / H20 à
0.1 % d'acide trifluoroacétique) sont obtenus 50 mg de produit 118 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique.
MS: m/z = 423 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm : 12.58 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, I H), 8.73 (d, I H), 8.71 (d, I H), 8.63 (s, I H), 7.96 (s, I H), 7.75 (dd,1 H), 7.09 (s, I H), 3.65 (q, 4H), 2.72 (q, 2H), 1.23 (t, 6H), 1.06 (t, 3H).
Exemple 134: 2-(diméthylamino)-1-(4-{3-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphény}pipérazin-1-yl)éthanone 119 NN-H N N
N Pyridine, EtN(i-Pr) 2 N ~/
I -N
QNl7 / ci N N 119 H H
Dans un keller on place Le composé 117 (70 mg, 0,136 mmol) et le chlorure N,N-diméthylglycyl chlorhydrate (49 mg, 0,310 mmol). De la pyridine anhydre (1 ml) est ajoutée sous azote puis la N,N-diisopropyléthylamine (148 mg, 1,15 mmol). La suspension orange est ensuite agitée pendant 1,5 h puis diluée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extraite par du dichlorométhane à 10 % de tétrahydrofuranne (30 ml x 5). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. Le solide obtenu est séché sous pression réduite à 50 C pour donner le composé 119 sous forme d'un solide blanc-crème (56 mg, 84 %).
MS: m/z = 492 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.99 (s, I H), 8.96 (s, I H), 8.60 (t, I H), 8.52 (dt, I H), 7.55 (dd, I H), 7.41 (t, I H), 7.38 (s, I H), 7.27 (d, I H), 7.03 (d, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.41 (s, 6H).
Exemple 135: 2-(diméthylamino)-1-(4-{4-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphény}pipérazin-1-yl)éthanone 120 o NH
N J __N~~
-N ~ /N-_ Pyridine, EtN(i-Pr)2 N ?N, N
H
Le composé 120 est preparé comme 119 en utilisant le composé 115 (70 mg, 0,136 mmol) pour donner un solide blanc brillant (42 mg, 63 %).
MS: m/z = 492 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.30 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.99(s, 1H), 8.90 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.51 (dd, I H), 7.72 (d, 2H), 7.55 (dd, I H), 7.15 (d, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).
Exemple 136:1 -(4- {3 f6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphény}pipérazin-1-yl)éthanone 121 O
N NN
N EtN(iPr)21 CH2CI2 N
I NH O
N
N N ci NI N
H 117 R R = H, COCH3 LiOH, H2O
MeOH
O
/ \ N/---\ N
O__NN
N
N N
A une suspension du composé 117 (70 mg, 0,136 mmol) dans le dichlorométhane (1,5 ml) est ajoutée de la N,N-diisopropyléthylamine (74 mg, 0,1 ml, 0,574 mmol). La réaction est agitée à 25 C pendant 15 min puis on ajoute du chlorure d'acétyle (22 mg, 0,28 mmol). Après agitation à 25 C pendant 1 h on rajoute du chlorure d'acétyle (22 mg) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,2 ml). Après 15 minutes supplémentaires, on ajoute du méthanol (0,5 ml) et on concentre à sec.
Le résidu est partitionné entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le dichlorométhane puis la phase aqueuse réextraite au dichlorométhane (30 ml x 5). Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. Le résidu est agité avec LiOH (5 mg) dans le méthanol (5 ml +
quelques % eau) pendant 30 min. La solution est évaporée à sec et le résidu obtenu est à nouveau partitionné entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le dichlorométhane puis la phase aqueuse est réextraite par le dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 et concentrées à sec et le solide obtenu est séché sous pression réduite à 50 C
pour donner le composé
121 sous forme d'un solide rouge-orangé (38 mg, 62 %).
MS: m/z = 449 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 9.38 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (d, I H), 8.52 (d, I H), 7.54 (dd, I H), 7.40 (t, I H), 7.37 (s, I H), 7.26 (d, I
H), 7.02 (d, I H), 3.60 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 2.07 (s, 3H).
Exemple 137:1 -(4- {4 f6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphény}pipérazin-1-yl)éthanone 122 O
ON NH
_N J
EtN(iPr)21 CHZC12 CN) I~IcI
N
N N N N
R = H, COCH3 LiOH, H2O
Q
MeOH
J
N N
N/
H
Le composé 122 est preparé suivant la procédure du composé 121 à partir du composé 115 (70 mg, 0,136 mmol). Le produit brut (26 mg) est purifié par chromatographie SPE
(cartouche SCX éluée avec une solution ammoniacale 7 N / méthanol dans le dichlorométhane) puis trituration dans le méthanol pour donner 9 mg (15 %) de produit sous forme de solide orangé.
MS: m/z = 449 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.30 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.90 (s, I H), 8.60 (s, I H), 8.52 (d, I H), 7.72 (d, 2H), 7.55 (dd, I H), 7.14 (d, 2H), 3.60 (t, 4H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.07 (s, 3H).
Exemple 138 : 3-f4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 123 H /
N~ N
N N -N N
\ / 1 HCHO (aq) / \ \ Na(OAc)3BH/DCE / \ \
N N
N N
Le composé 115 (70 mg, 0,136 mmol) et le triacétoxyborohydrure de sodium (370 mg, 1,75 mmol) dans le dichloro-1,2 éthane (4 ml) sont agités à 25 C pendant 20 min, puis on ajoute une solution aqueuse de HCHO (0,026 ml, 37 %, 0,347 mmol). Le mélange est agité une nuit puis dilué par un mélange de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de dichlorométhane. Les phases aqueuses sont réextraites au dichlorométhane (30 ml x 12). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, concentrées et séchées à 50 C sous pression réduite pour donner le composé 123 sous forme d'un solide jaune (54 mg, 74 %).
MS: m/z = 421 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.32 (br, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.52 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (dt, 1H), 7.11 (d, 2H), 3.24 (m, 8H), 2.24 (s, 3H).
Exemple 139 : 3-f3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 124 N~ N
N
HCHO (aq) NN
NH N
N/ Na(OAc)3BH/DCE N/
N N N N
Le composé 124 est préparé suivant la procédure du composé 123 à partir du composé 117 (70 mg, 0,136 mmol) pour donner un solide blanc (49 mg, 86 %).
MS: m/z = 421 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.35 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.94 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.52 (d, I H), 7.55 (dd, I H), 7.35 (t, I H), 7.33 (s, I H), 7.21 (d, I H), 7.00 (d, I H), 3.28 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
Exemple 140:3 {3 f4 (propan 2 yl)pipérazin 1 phényl} 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 125 H
N N
NJ
-N Na(OAc)3BH/DCE -N
0 JL, N N
N N
Le composé 125 est préparé suivant la procédure du composé 123 à partir du composé 115 (70 mg, 0,136 mmol) et de l'acétone (78 mg, 1,35 mmol) pour donner un solide blanc (52 mg, 85 %).
MS: m/z = 449 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.36 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.63 (m, 4H), 1.08 (t, 6H).
Exemple 141 : 3-f4-(4-cyclopropypipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 126 H /
No N
N
AcOH, tamis moléculaire 4A
NaCNBH3, McOH
N ornes -N
> ^
I N
N \ \ \
N
A une suspension du composé 115 (100 mg, 0,194 mmol) et de tamis moléculaire 4 A broyé (200 mg) dans le méthanol (5 ml), sont ajoutés le (1-ethoxy-cyclopropoxy)-trimethyl-silane (200 mg, 1,15 mmol), l'acide acétique (115 mg, 1,92 mmol) et le cyanoborohydrure de sodium (solution 1 M dans le tétrahydrofuranne, 0,87 ml, 0,87 mmol). Après avoir été chauffé à 60 C
pendant 7 h, la réaction est refroidie et partitionnée entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le dichlorométhane. Les phases aqueuses sont réextraites au dichlorométhane (30m1 x 6). Les phases organiques réunies sont concentrées à sec et séchées à 50 C sous pression réduite pour donner 66 mg d'un solide beige. Ce solide est purifié par chromatographie SPE (SCX 10% 7N
NH3 /méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 44 mg d'un solide jaune que l'on triture dans le méthanol pour donner 40 mg d'un solide jaune 126 (29 %).
MS: m/z = 447 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.28 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.97 (s, I H), 8.89 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.51 (d, I H), 7.69 (d, 2H), 7.55 (dd, I H), 7.10 (d, 2H), 3.19 (t, 4H), 2.71 (t, 4H), 1.68 (ni, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
Exemple 142 : 3-f3-(4-cyclopropypipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 127 ~-N ~NH N
N ACON, tamis moléculaire 4A N
NaCNBH31 McOH N
orms N
N N
> N
H
Le composé 127 est préparé suivant la procédure du composé 126 à partir du composé 117 (100 mg, 0,194 mmol). Le produit brut obtenu (97 mg) est purifié par chromatographie SPE (SCX, 10% de solution ammoniacale 7 N dans le méthanol dans le dichlorométhane) pour donner 58 mg (42 %) d'un solide blanc cassé.
MS: m/z = 447 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.35 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.93 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.52 (d, I H), 7.55 (dd, I H), 7.37 (t, I H), 7.33 (s, I H), 7.22 (d, I H), 6.99 (d, I H), 3.24 (t, 4H), 2.73 (t, 4H), 1.70 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).
Exemple 143 : 4-{4-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllpyridin-2-yl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-. l O
N N F-\ N-N Br Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 N - ~~ O
DME, eau N N
N \\ \ N
N o H `B N N
o ~N o H
6 y 128 Y
Le composé 128 est préparé suivant la procédure du composé 116 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]piperazine-l-carboxylic acid tert-butyl ester (270 mg, 0,694 mmol), pour donner un solide blanc (160 mg, 68 %).
MS: m/z = 508 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.50 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.97 (s, I H), 8.61 (d, I H), 8.52 (d, I H), 8.26 (d, I H), 7.55 (dd, I H), 7.28 (s, I H), 7.17 (d, I H), 3.64 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 144 : 3-f2-(pipérazin-1-yl)pyridin 4 1~1 6 idin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'Idipyridine dip N N O N N
\ N HCI (aq) NH
~/ McOH / /
N ~ N
N N ' N N
H H
Le composé 129 a été préparé selon la procédure du composé 117 à partir du composé 128 (108 mg, 0,213 mmol), pour donner Le composé attendu (chlorhydrate, 4 HC1, 100 mg, 86 %) sous forme d'un solide jaune.
MS: m/z = 408 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.95 (s, 1H), 9.63 (br, 2H), 9.53 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.28 (s, I H), 9.25 (s, I H), 9.16 (t, I H), 9.14 (s, I H), 8.93 (d, I H), 8.27 (d, I H), 8.16 (dd, I H), 7.72 (s, I H), 7.46 (d, 1H), 4.10 (br, 4H), 3.30 (br, 4H).
Exemple 145 : N,N-diméthyl-3-({5-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllpyridin-2-yl}oxy)propan-1-amine 130 N-N Br Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 DME, eau N
UNN
N N o~~N\
H
6p NI / N 130 N
H
Le composé 130 est préparé suivant la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de dimethyl-{3-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-propyl}-amine (184 mg, 0,60 mmol), pour donner un solide beige (80 mg, 41 %).
MS: m/z = 425 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.93 (s, I H), 8.61 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.51 (d, I H), 8.16 (d, I H), 7.55 (dd, I H), 6.99 (d, I H), 4.36 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.90 (m, 2H).
Exemple 146 : N,N diméth {4 [6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-yllphénoxy}propan-1-amine 131 N-N Br O~
Pd(PPh3)4, Cs2CO3 DME, eau /
N
CN) -N N ON~
H
O N
N
H
Une suspension de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), de dimethyl- {3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-amine (250 mg, 0,82 mmol), de Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,039 mmol) et de carbonate de césium (627 mg, 1,9 mmol) dans du 1,2-diméthoxyéthane (2,5 ml) et de l'eau (0.25 ml) est chauffée à 105 C sous azote en tube scellé pendant 23 h. Le mélange réactionnel est dilué avec dichlorométhane / tétrahydrofuranne /méthanol et filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est chromatographié (gel de silice traité au préalable avec 1 % de triéthylamine dans le dichlorométhane, puis éluant dichlorométhane /
méthanol) pour donner le produit 131 sous forme d'un solide blanc (41 mg, 13 %).
MS: m/z = 424 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.32 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.17(s, 6H), 1.89 (t, 2H).
Exemple 147 : 3-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxylphényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine 132 ND
N Br O~
Pd(PPh3)41 Cs2CO3 DME, eau N ^ N
H 1 \ 132 6 ô NI / N
N
H
Le composé 132 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 1-{3-[4-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-piperidine (397 mg, 1,15 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (92 mg, 26 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 464 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.32 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.42-2.36 (m, 6H), 1.90 (p, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
Exemple 148 : 3-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] diperidine 133 /-\
N Br Pd(PPh3)41 Cs2CO3 DME, eau N
NI
H CAB ~C \ I \
N
H
Le composé 133 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 4-{2-[4-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-ethyl}-morpholine (383 mg, 1,15 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (45 mg, 13 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 452 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.36 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.99 (s, I H), 8.91 (s, I H), 8.62 (m, I H), 8.52 (d, I H), 7.83 (d, 2H), 7.56 (m, I H), 7.16 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.20-2.50 (m, 6H).
Exemple 149 : 3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin 3 yl) 9H
pyrrolo[2,3 b:5,4 c'] diperidine 134 O
No N Br O~
Pd(PPh3)41 Cs2CO3 DME, eau N ro 6 0. I / \ \ 134 N
H
Le composé 134 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 4-{3-[4-(4,4,5,-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-morpholine (399 mg, 1,15 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (125 mg, 35 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 466 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.32 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.99 (s, I H), 8.90 (s, I H), 8.59 (d, I H), 8.51 (d, I H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (dd, I H), 7.11 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.60 (t, 4H), 2.47-2.40 (m, 6H), 1.92 (p, 2H).
Exemple 150:3 {4 [2 (1H imidazol l yl)éthoxy]phényl} 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 135 \/~JN
O~Nv N Br Pd(PPh3)41 Cs2CO3 / \
DME, eau N N
NI NON / I -H C`B \
6 >p NI / \ N 135 N
H
Le composé 135 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 1-{2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-ethyl}-1H-imidazole (250 mg, 1,08 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (72 mg, 22 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 433 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.30, 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.34 (t, 2H).
Exemple 151 : 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- phénol OH
Br N Pd(PPh3)41 Cs2CO3 \
DME, eau CN) -N OH
\ N
H O.,Cr 6 ,}-ô N H 136 Le composé 136 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2] dioxaborolan-2-yl)-phenol (305 mg, 1,39 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (200 mg, 0,62 mmol), pour donner le produit attendu (37 mg, 18 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 339 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.27 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.88 (s, I H), 8.86 (s, I H), 8.83 (d, I H), 8.60 (d, I H), 8.50 (d, I H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (dd, I H), 6.93 (d, 2H).
Exemple 152 : 3-(4-{3-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yllpropoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 138 Etape 1 : 1-(méthylsulfonyl)-4-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl}pipérazine 137 Cs2C03/THF O -I
~B \ / O N N-S-O B O~Br O O _/ \_/
Il O
HN _/N-S- 137 O
Une suspension de 2-[4-(3-bromo-propoxy)-phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (350 mg, 1,03 mmol), de 1-(méthylsulfonyl)pipérazine (185 mg, 1,13 mmol) et de carbonate de césium (336 mg, 1,03 mmol) dans le tétrahydrofuranne (3.0 ml) est chauffée à 150 C sous micro-onde pendant 1 h. La réaction est ensuite concentrée à sec et le résidu est lavé à l'eau, trituré
au toluène puis à l'éther pour donner le produit attendu 137 (520 mg) sous forme d'un gel blanchâtre.
MS: m/z = 424.2 (ES+).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 7.75 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.25 (t, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 6H), 1.94 (p, 2H), 1.32 (s, 12H).
Etape 2 :
o U_N Br Pd(PPh3)4, CS2CO3 N
DME, eau N
N 'O
NN ' /__N-S- \ o O 3 H a \_ CQN
N, N
Le composé 138 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 137 (utilisé brut, 520 mg, 1,03 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (118 mg, 28 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 543 (ES+).
1H NMR (300 MHz, CDC13+ méthanol-d4) 8 ppm 9.21 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, I H), 8.58 (d, I H), 8.46 (s, I H), 8.43 (d, I H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (dd, I
H), 7.06 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.65 (m, 6H), 2.05 (t, 2H).
Exemple 153 : N,N diéth {3 f6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]phénoxy} éthanamine 140 Etape 1 : N,N-diéthyl-2-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 139 O\ - Cs2CO3/THF ~O\ -0B ~ ~ Br 0B ~ ~ N
~ HN O
139 est préparé suivant la procédure du composé 137 à partir de 2-[3-(2-bromo-ethoxy)-phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane (300 mg, 0,92 mmol) et de diéthylamine (104 mg, 1,43 mmol), pour donner le produit attendu 139 (262 mg, 89 %) sous forme d'une huile jaune.
MS: m/z = 320 (ES+).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 7.46-7.26 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.64 (q, 4H), 1.35 (s, 12H), 1.10 (t, 6H).
Etape 2 :
N Br O
Pd(PPh3)41 Cs2CO3 DME, eau N (\/
B
H ô //-N/-- N N
H
Le composé 140 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 139 (utilisé brut, 259 mg, 0,81 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (200 mg, 0,62 mmol), pour donner le produit attendu (56 mg, 21 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 438 (ES+).
1H NMR (300 MHz, CDC13+ méthanol-d4) 8 ppm 9.24 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, I H), 8.58 (d, I H), 8.50 (s, I H), 8.42 (d, I H), 7.48 (dd, I H), 7.44 (t, I
H), 7.33 (d, I H), 7.32 (s, I H), 6.97 (dd, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.28 (q, 4H), 1.45 (t, 6H).
Exemple 154 (142) et exemple 155 : 3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine 143 Etape 1 : {3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 141 _ O Cs2CO3, THF H /- O
HO B\ N O B`O
O
HN'-"-'-\Br 141 401410 p 141 est preparé suivant la procédure de 137 à partir de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenol (264 mg, 1,2 mmol) et de (3-bromopropyl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle (450 mg, 1,89 mmol), pour donner une huile brune (500 mg).
MS: m/z = 378 (ES+).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 7.75 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.33 (q, 2H), 1.99 (p, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H).
Etape 2: (3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propyl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 142 Br N Pd(PPh3)41 Cs2CO3 NH
DME, eau N O~
N /~e 0 \
N H oN ~ / B ô N~ N
142 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 141 (utilisé
brut, 500 mg, 1,32 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (200 mg, 0,62 mmol), pour donner le produit attendu (46 mg, 15 %) sous forme d'un solide jaune pâle.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 9.31 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.62 (s, I H), 8.44 (s, I H), 8.42 (d, I H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (dd, I H), 7.05 (d, 2H), 4.82 (br, I H), 4.11 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 2.04 (p, 2H), 1.47 (s, 9H).
Etape 3 :
Le composé 142 (45 mg, 0,09 mmol) est traité avec 0.5 ml d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (3 ml) à 0 C puis agité à 25 C pendant une nuit. Le mélange est ensuite refroidi à
0 C et neutralisé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour donner une suspension qui est filtrée ; le précipité est lavé à l'eau puis au dichlorométhane puis ensuite séché pour donner le 3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-l-amine 143 (35 mg, 97 %) sous forme d'un solide jaune ambré.
H NHZ
O TFA, CHZCIZ
I N cç 143 MS: m/z = 396 (ES+) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (d, I H), 8.51 (d, I H), 7.74 (d, 2H), 7.54 (dd, I H), 7.10 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.73 (br, I H), 1.86 (m, 2H).
Exemple 156: 4-{4-méthyl-5-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-~pyridin-2-yl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-. l xo N Br N ~
Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 DME, eau N
H~
N
N
H
Le composé 144 a été préparé selon la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de 4-[4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (242 mg, 0,60 mmol), pour donner le composé attendu (120 mg, 50 %) sous forme d'un solide brun.
MS: m/z = 522 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.37 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.58 (s, I H), 8.50 (m, I H), 8.09 (s, I H), 7.54 (dd, I H), 6.89 (s, I H), 3.56 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 157: 3-[4-méthyl-6-(pipérazin-1-yl)pyridin-3-, ll]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 145 ~N NH
_N J -N N v N HCI (aq) IN
McOH
N N
N N N N
Le composé 145 a été préparé selon la procédure du composé 115 à partir du composé 144 (60 mg, 0,115 mmol), pour donner le produit attendu (chlorhydrate, 4 HC1), 65 mg, 100 %) sous forme d'un solide jaune.
MS: m/z = 422 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.78 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.45 (br, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.17 (s, I H), 9.14 (s, I H), 8.90 (d, I H), 8.81 (s, I H), 8.69 (s, I H), 8.12 (t, 2H), 7.23 (s, I H), 3.93 (br, 4H), 3.25 (br, 4H), 2.38 (s, 3H).
Exemple 158 : 3 f6 (pipérazin l yl)pyridin 3 1~1 6 (yridin 3 yl) 9H
pyrrolof2,3 b:5,4 c'ldip ~dine ("-- NH
N Br N
Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 -N
DME, eau N pB NNH N/
H
Le composé 146 a été préparé selon la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de 1-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-piperazine (175 mg, 0,605 mmol), pour donner le composé
attendu (172 mg, 92 %) sous forme d'un solide brun.
MS: m/z = 408 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.32 (br, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.95 (s, I H), 8.90 (s, I H), 8.60 (t, I H), 8.58 (s, I H), 8.51 (m, I H), 8.00 (d, I H), 7.55 (dd, I H), 6.98 (d, I H), 3.49 (t, 4H), 2.81 (t, 4H).
Exemple 159 : 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 152 Etape 1: 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 147 Pd(PPh3)4 Cul dioxanne CI N
CI CI MW120'C1h - F \ \ CI
Sn- FCI Br N NHZ
32 / NHz 147 Dans un réacteur, on place 580 mg de 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine, 1,04 g de 2,5-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine 32, 246 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et de 122 mg d'iodure de cuivre (I) dans 10 ml de 1,4-dioxanne, scelle le tube et soumet à
irradiation micro-onde 1 h à 125 C. Le mélange réactionnel est filtré sur fritté 0,45 m puis lavé par du dichlorométhane. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant au mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à 95 : 5 puis repris dans l'acétate d'éthyle. Après filtration sur fritté 0,45 m et lavage à l'éther diéthylique, on obtient 712 mg de 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 147 sous forme de solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,96; (M+H)(+) : 258(+)/260(+)/...(présence de 2 atomes de chlore).
Etape 3: 5'-chloro-5-fluoro-2'-methoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 148 CI CI
N N
MeONa F \ \ CI F \ \ O
MeOH I
N NHZ N NHZ
Dans un réacteur, on place 1,6 g de 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 147 dans 10 ml de méthanol puis 670 mg de méthylate de sodium, scelle le tube et soumet à
irradiation micro-onde 1 h à 100 C. Le mélange réactionnel est filtré sur fritté 0,45 m puis lavé par du dichlorométhane et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et dans l'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 1,3 g de 5'-chloro-5-fluoro-2'-methoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 148.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,93; (M+H)(+) : 254(+)/... (présence d'un atome de chlore).
Etape 4: 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 149 CI / Pd(OAc)21 Josiphos IN tBuOK, dioxanne O F
O
i I N~ N I N
Dans un tube, on place 99 mg de (R)-(-)-I-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] ethylditerbutylphosphine et 36,3 mg d'acétate de palladium (II) dans 1 ml de 1,4-dioxanne anhydre, sous atmosphère d'argon et agite 10 min à
40 C.
Dans un réacteur, on place sous argon 410 mg de 5'-chloro-5-fluoro-2'-methoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 148 et 725 mg de terbutylate de potassium dans 4 ml de,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 2 h à 120 C. Le mélange réactionnel est filtré sur fritté 0,45 m, lavé par du dichlorométhane puis le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et dans l'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après trituration dans l'acétate d'éthyle suivi d'une filtration sous vide, on obtient 350 mg de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 149 sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,75; (M+H)(+) : 218(+); (M-H)(-) : 216(-).
Etape 5: 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 150 F HClaq HO / F
N I N N AcOH N N
H H
Dans un réacteur, on place 900 mg de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 149 dans 6 ml d'acide acétique et 4 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 37 %, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 3 h à 130 C. Le mélange réactionnel est filtré sous vide puis lavé à
l'éther diéthylique pour donner, après séchage, 1,0 g de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 150 sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,41; (M+H)(+) : 204(+); (M-H)(-) : 202(-).
Etape 6: trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 151 F F
X
HO / I I F Pyridine F 0 S 00 F
i N N
/
H o.I O\, N\ 5-150 F` /S 'os` F N N 151 FnF FnF H
Un mélange de 1 g de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 150 dans 20 ml de pyridine et 5,8 ml d'anhydride triflique est agité 45 min à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé
sur l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate saturée. Après décantation, la phase organique est séché sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 100 : 0 à 0 : 100 pour donner 828 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yle 151 sous forme de solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,22; (M+H)(+) : 336(+); (M-H)(-) : 334(-).
Etape 7: 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine F F PdC12(dppf) ~N
F" ` _O Dioxanne / eau \
0 S 0 F Cs2C03 0 F
o NN
U\~CN
~ N
N H B ~ H
LN
Dans un réacteur, on place 100 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 151, 105 mg de 3-methoxy-5-pyridineboronic acid pinacol ester, 292 mg de carbonate de césium,ll mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 8 ml de 1,4-dioxanne et 2 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 30 min à 125 C. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à
l'acétate d'éthyle pur pour donner 65 mg de 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 152 sous forme de solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 3.95 (s, 3 H) 8.05 (dd, J=2.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.64 - 8.66 (m, 2 H) 8.93 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.39 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,68 ; [M+H]+ : m/z 295 ; [M-H]-: m/z 293.
Exemple 160 : 3 fluoro 6 (4 méthoxypyridin 3 yl) 9H pyrrolof2,3 b:5,4 c'ldipyridine 153 F F PdCI2(dppf) _N
F" ` _O Dioxanne / eau 0 Cs2C03 F
O F
N\ / N \ N -~- g O N\ / N \ N
H O -B
N
De façon analogue au composé 152, 10 mg de 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 153 sont obtenus à partir de 100 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yle 151 et 68 mg d'acide 4-methoxy-3-pyridineboronique.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 3.97 (s, 3 H) 7.22 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.62 - 8.64 (m, 2 H) 8.73 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,19 ; [M+H]+: m/z 295 ; [M-H]-: m/z 293.
Exemple 161: 3-fluoro-6-f5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-. ll-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 154 F F PdCI2(dppf) ~N
F" ` _O Dioxanne / eau O S O F Cs2Co3 S F
U\~CN -o NN
x B N
N H O a S~ H
rilf, N
De façon analogue au composé 152, 50 mg de 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 154 sont obtenus à partir de 100 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 151 et 141 mg d'acide 5-(methylthio)pyridine-3-boronique.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2.64 (s, 3 H) 8.36 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.62 - 8.67 (m, 2 H) 8.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.37 (br.
s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,67 ; [M+H]+: m/z 311 ; [M-H]-: m/z 309.
Exemple 162 : 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrroloF2,3-b:5,4-c']dipyridine F F PdCI z (dPPf) F S O Dioxanne / eau S
\< C
0% O F Cs2Co3 F HO` S N I\ /
CN e N
N HO' N
H
De façon analogue au composé 152, 89 mg de 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 155 sont obtenus à partir de 150 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yle 151 et 86 mg d'acide thiophényl-3-boronique.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,67 (dd, J=3,1 et 5,1 Hz, 1 H) ; 7,80 (dd, J=1,3 et 5,1 Hz, 1 H) ; 8,05 (dd, J=1,3 et 3,1 Hz, 1 H) ; 8,61 (dd, J=2,8 et 7,7 Hz, 1 H) ; 8,62 (d, J=2,8 Hz, 1 H) ; 8,67 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 8,93 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 12,25 (s large, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 268(-)=(M-H)(-) ; 270(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,79 Exemple 163 : 3-méthoxy-6-(1-méthyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 161 Etape 1 : 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156 LiTMP, Me3SnCI \
CI THF, -78 C Sn O N
O N
Un mélange de 10 g de 5-chloro-2-méthoxypyridine et 220 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -78 C puis est ajoutée progressivement une solution fraichement préparée à
partir de 14,1 ml de 2,2,6,6-tetramethylpipéridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 36,4 ml de n-butyllithium 2,3 N dans l'hexane. Après 4 h d'agitation à -78 C, sont ajoutés au mélange réactionnel 17,3 g de chlorure de triméthylétain dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h puis traité par 200 ml d'eau et 200 ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et extrait par 500 ml puis 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par le dichlorométhane pour donner 17,7 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156 sous forme d'une huile incolore.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 1,24 ; [M+H]+: m/z 308.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 0.16 (t, J=29.6 Hz, 9 H) 3.62 (s, 3 H) 6.61 (t, J=20.5 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=8.3 Hz, 1 H).
Etape 2 : N-(5'-chloro-2',5-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanamide 157 \ 1 O Pd(PPh3)a O
Sn Cul dioxanne CI I MW120 C 1h HN N
+ HN N
I
O N O O
O
156 3g N / 157 CI
Dans un réacteur, on place sous argon 1,67 g de N-(3-iodo-5-méthoxypyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanamide 3g, 2,00 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156, 404 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 200 mg d'iodure de cuivre dans 15 ml de 1,4-dioxanne et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 C. On rajoute 202 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 100 mg d'iodure de cuivre et soumet de nouveau à
irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 C. Après 60 h à 25 C, on rajoute 100 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 50 mg d'iodure de cuivre et 0,50 g de dérivé stannylé et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 C.
Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et de l'acétate d'éthyle puis la suspension obtenue est filtrée sur célite. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à
l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle, 50 : 50 à 0 : 100 pour donner 1,28 g de N-(5'-chloro-2',5-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanamide 157 sous forme d'un solide jaune pâle.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,11; (M+H)(+) : 350(+)/352(+), présence d'un atome de chlore.
Etape 3 : 3,6-diméthoxy-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine 158 O Pd(OAc)2, Josiphos O-tBuOK, DME
HN N 130 C 30 min N
O :": Z
O O N N
NI H
Dans un tube, on place sous argon 54 mg d'acétate de palladium et 152 mg de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine dans 2 ml de 1,4-dioxanne et agite pendant 10 min à 40 C la solution qui est ensuite ajoutée à la suspension de 1,20 g de N-(5'-chloro-2',5-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanamide 157 et 770 mg de terbutylate de potassium dans 1,75 ml de 1,4-dioxanne. Le mélange réactionnel est soumis à
irradiation micro-onde pendant 30 min à 130 C.
Le mélange réactionnel est repris dans l'acétate d'éthyle et filtré sur célite puis lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 50 : 50 à 0 : 100 pour donner 417 mg de 3,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide jaune 158.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,73; (M+H)(+) : 230(+).
Etape 4 : 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 159 O- o-HCI, AcOH
O I\ \ HO N
N N N
H H
Dans un réacteur, on place 700 mg de 3,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 158 dans 8,1 ml d'acide acétique et 2,7 ml d'acide chlorhydrique concentré et soumet à
irradiation micro-onde pendant 2,5 h à 130 C. Le milieu réactionnel est laissé pendant 16 h à 25 C
puis filtré pour donner 810 mg de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol sous forme d'un solide ocre 159.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,46; (M+H)(+) : 216(+).
Etape 5 : trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160 O- F F ~/F \O
CO) (CF3S02)20 S
HO
O
NI N Pyridine N
H N N
A une solution de 860 mg de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 159 dans 40 ml de pyridine sous argon est ajouté 0,65 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique.
Après 30 min à 25 C, on ajoute 0,65 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique, agite 30 min puis concentre le milieu réactionnel. Celui-ci est repris dans l'acétate d'éthyle puis lavé 3 fois par une solution aqueuse ammoniacale à 5 %. Les phases aqueuses combinées sont extraites 2 fois à
l'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, traitées au noir de carbone, filtrées sur célite puis concentrées sous pression réduite pour donner 941 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160 sous forme d'un solide ocre.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,26; (M+H)(+) : 348(+).
Etape 6 : 3-méthoxy-6-(1-méth. 1pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 161 F F F PdC12(dppf) - \ ~O 0- Dioxanne / eau N
S~ _ Cs2C03 N O
O N O N
H \N_ B'0 H
Dans un réacteur, on place sous argon 66 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 29 mg de 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 5 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,69 ml de 1,4-dioxanne et 0,275 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 30 min à 150 C.
Le mélange réactionnel est repris dans l'acétate d'éthyle et filtré sur célite puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir de carbone, filtrée sur célite puis concentrée sous pression réduite pour donner 12 mg de 3-méthoxy-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 161 sous forme d'un solide brun.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8, ppm 3,91 (s, 3 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 7,97 (s, 1 H) ; 8,18 (s, 1H) 8,26 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,40 (s large, 1 H) ; 8,80 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 11,83 (s large, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,42 ; [M+H]+ : m/z 280 ; [M-H]-: m/z 278.
Exemple 164 N,N-diéthyl-2-[4-(3-méthox. H pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméth 1 H-pyrazol- l -yl] éthanamine 162 F F /-N
` ,F PdCl2(dppf) O ' , O O- Dioxanne / eau N
Cs2Co3 N IO
NI N C N N
H N / N ~ B, H
Dans un réacteur, on place sous argon 52 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 53 mg d'ester boronique 109, 6,5 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,75 ml de 1,4-dioxanne et 0,30 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 30 min à
150 C.
Le mélange réactionnel est traité à l'eau et extrait par un mélange acétate d'éthyle : THF, 80 : 20. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, traitées au noir de carbone, filtrées sur célite puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 80 : 20 pour donner 6 mg de N,N-diéthyl-2- [4-(3 -méthoxy-9H-pyrrolo [2, 3 -b : 5,4-c' ] dipyridin-6-yl)-3, 5 -diméthyl-1 H-pyrazol-1-yl] éthanamine 162.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0,95 (t, J=7,1 Hz, 6 H) ; 2,30 (s, 3 H) ; 2,42 (s, 3 H) ; 2,50 à
2,55 (m partiellement masqué, 4 H) ; 2,75 (t, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,92 (s, 3 H) ;
4,06 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 8,10 (s, 1 H) ; 8,34 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,89 (s, 1 H) ; 11,84 (s large, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,36 ; [M+H]+: m/z 393 ; [M-H]-: m/z 391.
Exemple 165 N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthox. H pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-l-yl]acétamide 164 Etape 1 : N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl] acétamide 163 O N O
Me3Al, Toluène ,N N-N\N~N~B
H
A une solution de 120 l de N,N-diméthyléthylènediamine dans 3 ml de toluène sous argon à 15 C
est ajouté goutte à goutte 0,5 ml de solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène. Après 5 min à
20 C, le milieu réactionnel est additionné d'une solution de 280 mg de 1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H-pyrazole-4-boronic acid, pinacol ester dans 1,5 ml de toluène. Le milieu réactionnel est agité 1 h à
20 C puis versé sur 15 ml de solution aqueuse 1 M de tartrate de sodium et de potassium puis extrait par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées et séchées sous pression réduite pour donner 125 mg de N-[2-(diméthylamino) éthyl] -2- [4-(4,4, 5, 5 -tétraméthyl-1, 3, 2-dioxab orolan-2-yl)-1 H-pyrazol-1-yl] ac étamide 163 sous forme d'une huile jaune pâle.
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,22 ; [M+H]+: m/z 323.
Etape 2 N-F F PdCI2(dppf) O
F
O O O- Dioxanne / eau N
S~ Cs2Co3 H
O N o I N
__N - N\ I I
H
o Dans un réacteur, on place sous argon 52 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 53 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-I-yl]acétamide 163, 7 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,75 ml de 1,4-dioxanne et 0,30 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à
150 C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMF, additionné
de silice, concentré sous pression réduite pour donner un dépôt solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol :
ammoniaque concentrée, 80: 20: 1 pour donner 25 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-l-yl]acétamide 164 sous forme d'un solide brun.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2,56 à 2,69 (m étalé, 6 H) ; 2,86 à 3,04 (m étalé, 2 H) ; 3,37 à 3,45 (m étalé, 2 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 4,90 (s, 2H) ; 8,02 (s, 1 H) ; 8,23 (s, 1 H) ; 8,28 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,29 à 8,33 (m étalé, 1 H) ; 8,36 (d, J=2,9 Hz, 1H) ; 8,44 (s, 1 H) ;
8,80 (s, 1 H) ; 9,58 à 10,29 (m étalé, 1 H) ; 11,89 (s large, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,31 ; [M+H]+: m/z 394 ; [M-H]-: m/z 392 Exemple 166 N,N-diéthyl-3-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yllpropan-1-amine 165 Etape 1 F F PdCI2(dppf) F
O- Dioxanne / eau S~ Cs2Co3 O\ N N N N I I
N N
Dans un réacteur, on place sous argon 37 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 36 mg de N,N-diéthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 1 H-pyrazol- 1 -yl]propan- 1 -amine 110, 5 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,50 ml de 1,4-dioxanne et 0,21 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à
150 C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMF, additionné
de silice, concentré sous pression réduite pour donner un dépôt solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol :
ammoniaque concentrée, 80: 20: 1 pour donner 18 mg de N,N-diéthyl-3-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-1-amine 165.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0,90 à 1,13 (m étalé, 6 H) ; 1,92 à 2,09 (m étalé, 2 H) ; 2,35 à 3.20 (m étalé partiellement masqué, 6 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 4,15 à 4,25 (m large, 2 H) ; 8,02 (s, 1 H) ;
8,24 (s, 1 H) ; 8,27 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,42 (s large, 1 H) ; 8,81 (d, J=1,2 Hz, 1 H); 11,85 (s large, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,36 ; [M+H]+: m/z 379.
Exemple 167: {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yllpenty}carbamate de 2-méthylpropan-2-. l Etape 1 : {5-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 166 oy o O Bru/NH O
N B\0 B
NaH, DMF O N `O
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 137 mg de N-(5-bromopentyl)-2,2-diméthylpropanamide, 671 mg de carbonate de césium et 2,0 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à 130 C. Le milieu réactionnel est concentré puis repris à l'acétate d'éthyle et lavé 2 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 145 mg de {5-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 166 sous forme d'une huile incolore et utilisé brut dans l'étape suivante.
UPLC-SQD : Tr (min) = 1,03 ; [M+H]+: m/z 380.
Etape 2 : {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 167 -/
o~ o\
F F PdCI 2 (dPPf) NH
F
0- Dioxanne / eau g Cs2Co3 1 c 0 N
N / o o / \
N
H o N N
Dans un réacteur, on place sous argon 70 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 91 mg de {5-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 166, 9 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 1,0 ml de 1,4-dioxanne et 0,4 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à
150 C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMSO et purifié
par HPLC en milieu acide pour donner 32 mg de {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 167 sous forme de sel avec l'acide trifluororacétique.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,19 à 1,29 (m, 2 H) ; 1,35 (s, 9 H) ; 1,37 à
1,46 (m, 2 H) 1,78 à 1,88 (m, 2 H) ; 2,87 à 2,93 (m, 2 H) ; 3,95 (s, 3 H) ; 4,19 (t, J=6,9 Hz, 2 H) ; 6,81 (t, J=5,6 Hz, 1 H) ; 8,05 à 8,17 (m, 1 H) ; 8,30 à 8,42 (m, 2 H) ; 8,45 à 8,58 (m, 1 H) ;
8,60 à 8,79 (m étalé, 1 H) 8,85 à 8,95 (m, 1 H) ; 11,85 à 12,74 (m étalé, 1 H).
Exemple 168 : 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yllpentan-1-amine 168 O
~O NH2 H
O
\ HCI
N
N N
N\ / I \ N N\ N N
N
N H
A 150 mg de produit du composé 167 sont ajoutés 2 ml de solution 4 N d'acide chlorhydrique dans le 1,4-dioxanne. Le milieu réactionnel est agité sous ultrasons à 25 C pendant 1 h puis filtré ; le solide obtenu est rincé 3 fois par de l'acétate d'éthyle pour donner 135 mg de 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentan-1-amine 168 sous forme d'un chlorhydrate et de solide ocre.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,29 à 1,41 (m, 2 H) ; 1,55 à 1,68 (m, 2 H) ;
1,79 à 1,94 (m, 2 H ); 2,72 à 2,84 (m, 2 H) ; 3,97 (s, 3 H) ; 4,25 (t, J=6,7 Hz, 2 H) ; 7,72 à
7,92 (m étalé, 3 H) ; 8,26 à
8,34 (m large, 1 H) ; 8,42 à 8,47 (m, 1 H) ; 8,56 à 8,63 (m, 1 H) ; 8,63 à
8,72 (m étalé, 1 H) ; 8,89 à
8,93 (m, 1 H) ; 8,95 à 9,10 (m étalé, 1 H) ; 12,41 à 13,03 (m étalé, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,35 ; [M+H]+: m/z 351.
Exemple 169 : 3-méthoxy-6-{1-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)éth li-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4 c'ldipyridine 170 Etape 1 : 1-méthyl-2-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]éthyl}pipéridine 169 Br O N O
N N B
N n / B`O O
Cs2CO3, THF 169 N
H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 388 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 412 mg de 2-(2-bromoethyl)-1-methylpiperidine, 2,6 g de carbonate de césium et 8 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à
130 C. Le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 482 mg de 1-méthyl-2-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]éthyl}pipéridine 169 sous forme d'une huile incolore et utilisée brute dans l'étape suivante.
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,51 ; [M+H]+: m/z 320.
Etape 2 F F PdCI 2 (dPPf) N
F
p- Dioxanne / eau S Cs2Co3 O p N
N N- o N I -N N N~j -e H O N
H
Dans un réacteur, on place sous argon 70 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 91 mg de 1-méthyl-2-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]éthyl}pipéridine 169, 9 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 1,0 ml de 1,4-dioxanne et 0,4 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à
150 C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMSO et purifié
par HPLC en milieu acide pour donner 32 mg de 3-méthoxy-6-{1-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]-1 H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 170.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,04 à 3,58 (m, 14 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 4,24 (m, 2 H) ; 8,02 (s, 1 H) ; 8,26 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,30 (s, 1 H) ; 8,36 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ;
8,41 (s large, 1 H) ; 8,81 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 11,86 (s, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,36 ; [M+H]+: m/z 391 ; [M+2H]2+: m/z 196 (pic de base).
Exemple 170: 4-{6-f1-(prop-2-èn-1-yl)-1H-pyrazol-4-. ll-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yl}benzoate de méthyle Etape 1 : 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine 171 Pd(PPh3)a Cul, CsF, dioxanne H2N N
MeO SnMe3 MW 125 C 1 h NI / \ ip I \ \
CI
N CI O\
N NHz 3h 171 Dans un tube, on place 368 mg de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156, 250 mg de 3-iodo-4-méthoxy-pyridin-2-ylamine 3h, 304 mg de fluorure de césium, 38 mg d'iodure de cuivre dans 2 ml de diméthylformamide puis ajoute 116 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 2 ml de diméthylformamide, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde à
125 C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est filtré sur célite, rincé par 10 ml d'acétate d'éthyle puis lavé par 2 fois 10 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle : 50/50 à 0/100 pour donner 125 mg de 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine 171 sous forme d'un solide blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,44; [M+H]+ : m/z 266.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 3.68 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 6.42 (d, J=5.9 Hz, 1 H)6.72 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=0.5 Hz, 1 H).
Etape 2 : 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 172 H 2 N N Pd(OAc)2 / Josiphos 0 tBuOK /dioxanne N
et N N
H
Dans un tube de 2 ml, on place sous atmosphère d'argon 10,3 mg de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 3,8 mg d'acétate de palladium (II) dans 0,35 ml de 1,4-dioxanne anhydre, et agite 10 min à 35 C.
Dans un réacteur de 2 ml, on place sous argon 45 mg de 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine 171 et 38 mg de terbutylate de potassium dans 0,35 ml de 1,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment et 0,20 ml de 1,4-dioxanne, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 130 C. Le mélange réactionnel est dilué par un mélange dichlorométhane :
méthanol 90 : 10 puis filtré. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 98 : 2 à
94 : 6 pour donner 28,5 mg de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 172 sous forme d'un solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,40; [M+H]+ : m/z 230.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 3.89 (s, 3 H) 4.09 (s, 3 H) 6.85 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=1.OHz, 1 H) 8.39 - 8.42 (m, 2 H) 11.70 (br. s., 1 H).
Etape 3 : chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol 173 -O O HO HO
~J/7 HCI aq conc N
N AcOH N
H H
Dans un réacteur de 20 ml, on place 1,52 g de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 172 dans 22,1 ml d'acide acétique et 7,3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à
37%, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 2 h à 140 C. Après concentration du mélange réactionnel, le solide obtenu est empâté dans 2 fois 25 ml d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite 18 h pour donner 1,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol 173 sous forme de solide beige foncé.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,14; [M+H]+ : m/z 202 ; [M-H]-: m/z 200.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 6.48 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.06 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 12.48 (br. s, 1 H) Etape 4 : bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle 174 F
HO HO FF F F-\ 5 ,0 Tf2O F~ ,~.
S_O O O
N
N N Pyridine / TEA O O N/ /
H N N
Un mélange de 1,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol 173 dans 35 ml de pyridine et 9,1 ml de triéthylamine est refroidi à 5 C puis sont ajoutés 2,8 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à 0-5 C pendant 1 h puis versé sur un mélange de 200 ml d'eau et de 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait par 250 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 200 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies et concentrées sous vide. Le résidu est repris dans un mélange de 100 ml de mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 80/20, additionné de 6,0 g de silice et concentré sous pression réduite. Le dépôt solide formé est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 100 : 0 à 80 : 20 pour donner 124 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle 174 sous forme de solide rouille.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 4,81 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]-: m/z 464.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.88 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 13.32 (br. s., 1 H).
Etape 5 O
F, PdC12(dppf) O
F F F S O Dioxanne / eau F( S_O 0 `\O Cs2CO3 F F F
~
O -o o ,S
N / / \ e O O
N N o N /
H N
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits sous argon 158 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle 174, 89 mg de boronate, 166 mg de carbonate de césium, 1,55 ml de dioxanne, 25 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 0,15 ml d'eau.. Le mélange est irradié 15 min à 140 C. La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle, 80 : 20 à 50 : 50 pour donner 30 mg de 175 sous forme d'un solide jaune.
UPLC-SQD : Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 452 ; [M-H]-: m/z 450.
Etape 6 :
Cs2CO3, DMF N- O
/ g\ ^N B
O
NN / O ~Br 176 H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 621 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 2,08 g de carbonate de césium, 16 ml de diméthylformamide, et 0,55 ml de bromure d'allyle. Le mélange est irradié 1 heure à 100 C. La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner 292 mg (39%) de 1-(prop-2-ènyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 176.
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 3,68 ; [M+H]+: m/z 235.
Etape 7 :
o I \ o O PdC12(dppf) O
Dioxanne / eau F \ / Cs2CO3 N(N \ /
`~S-0 /
0 B' N ô N _ \
N N \` N N
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits sous argon 28 mg de produit de l'étape 5 175, 22 mg de boronate préparé à l'étape 6 176, 30 mg de carbonate de césium, 0,45 ml de dioxanne, 5 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 50 l d'eau.. Le mélange est irradié 30 min à 130 C. On rajoute 4 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II), 15 mg de boronate préparé à l'étape 6 176 et 0,1 ml de dioxanne et irradie de nouveau pendant 1 h à 140 C. La suspension obtenue est diluée à
l'acétate d'éthyle et lavée à l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 100: 0 à 96 : 4 pour donner 8 mg de 4-{6-[1-(prop-2-èn-1-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle 177 sous forme d'un solide ocre.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 3,96 (s, 3 H) ; 4,77 (d large, J=5,7 Hz, 2 H) ; 5,15 (d large, J=16,9 Hz, 1 H) ; 5,21 (d large, J=9,8 Hz, 1 H) ; 5,96 à 6,11 (m, 1 H) ; 7,28 (d, J=4,9 Hz, 1 H) ; 7,61 (s, 1 H) ; 7,67 (s, 1 H) ; 7,93 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 8,00 (s, 1 H) ; 8,27 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 8,65 (d, J=4,9 Hz, 1 H) ; 8,90 (s, 1 H) ; 12,34 à 12,41 (s large, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 3,19 ; [M+H]+: m/z 410 ; [M-H]-: m/z 408.
Exemple 171 : N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-IH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phén}méthanesulfonamide 183 Etape 1 -O F
O F TsCI, NaH
DMF U\/ N\ CN N N
N I
H SO2ToI
Dans un réacteur de 500 ml, on place sous argon 7,6 g de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 180 ml de diméthylformamide et 2,38 g d'hydrure de sodium à
60 % dans l'huile.
Après 3 h d'agitation à température ambiante sont ajoutés 13,3 g de chlorure de paratoluènesulfonyle dissous dans 20 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 3 h à
température ambiante puis versé sur une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %. Le produit brut est récupéré par filtration et séché à l'air. Après redissolution dans du dichlorométhane, 24 g de silice sont ajouté et le tout est concentré sous pression réduite. La purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 95 : 5 donne 11,6 g 3 -fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 372,11(+) =(M+H)(+) Tr (min)=1,35 ;
Etape 2 1 ) LDA, THF I 1 2 ) 12 N\ CNI N\ / /
N N N
178 SO2ToI 179 SO2To1 Dans un tricol sec et sous argon, 3,1 ml de diisopropylamine sont chargés dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation et refroidissement à -78 C, on ajoute goutte à goutte 8,1 ml de n-butyllithium 2,5 N dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité 15 min à -78 C puis est ajouté 5,0 g de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 178 dans 250 ml de tétrahydrofuranne. Après 2 h d'agitation à -78 C, on ajoute 5,46 g d'iode dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après 1 h d'agitation, le mélange réactionnel est coulé
dans 400 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et 250 ml d'eau, extrait par deux fois avec 400 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5 %, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 6,57 g de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 179.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 498,01(+) =(M+H)(+) Tr (min)=1,43 ;
Etape 3 O H
N
Pd(PPh3)4 Cs2CO3 / O
O F dioxanne eau 1 h MW 120-130 C F
N /
N
N 0,/ I s N
bu 101 N 2 a N /
o N
179 20b 180 SO2ToI
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 278 mg (0,84 mmol) de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 179, 1,67 mmol du boronate 20b, 77 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 273 mg de carbonate de césium, 5,5 ml de dioxanne et 1,3 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120. On ajoute 3 mL de méthanol puis le mélange est versé dans l'eau (50 mL) et de l'acétate d'éthyle (100 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (60 g de silice gradient dichlorométhane/acétate d'éthyle 100/0 à 50/50), on obtient 250 mg (83%) du composé attendu N-[4-(3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl] -6-méthoxy-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c' ]
dipyridin-4-yl]phényl} -méthanesulfonamide 180.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 541,14(+) =(M+H)(+) Tr (min)=1,31 ;
Etape 4 CIO __S-N
HCI, AcOH O
F 2h MW 120 C F
O \ I HO
NI N I \ \ N
N\ N N
180 SO2ToI H 181 A une solution de 305 mg de N-[4-(3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-méthanesulfonamide 180 dans 5,5 ml d'acide acétique, on ajoute 0,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 %. Le mélange est chauffé au four micro-ondes pendant 2 heures à 120 C, puis est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 5% sous forte agitation. Le pH est ramené à 7 par ajout d'une solution aqueuse de HC1 5N. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour fournir 99 mg de N-[4-(3-fluoro-6-hydroxy-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-méthanesulfonamide 181.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 373,09(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 0,65 ;
Etape 5 \ H \ H
O H 0\ 0 N N N
S_ iS PdC12(dppf) iS
O O dioxanne/eau O \
F Tf2(O), pyridine F Cs2CO3 F
F N
F / I _ N
HO F "
NI N O~ .O NI N Bo NI N
H H H
A une suspension de 98 mg de N-[4-(3-fluoro-6-hydroxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-méthanesulfonamide 181 dans 5 ml de pyridine, on ajoute 0,27 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures, puis concentré sous pression réduite. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 5% sous forte agitation. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 504=(M+H)(+) Tr (min) = 1,14 Le solide brun 182 est chargé dans un tube pour micro-onde avec 20 mol de 1,1'-bis(diphénylphosphino)férrocènedichloro palladium(II), 0,89 mmol de carbonate de césium, 4 ml de dioxanne et 1 ml d'eau et 0,52 mmol de 1-méthyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2,dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole. Le mélange obtenu est irradié 1 heure à 120 C, 1 mL de méthanol est ajouté puis le mélange est versé dans l'eau (25 mL) et de l'acétate d'éthyle (50 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à
90/10), on obtient 70 mg (62%) du composé attendu N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide 183.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3,17 (s, 3 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 7,40 (d, J=0,9 Hz, 1 H); 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,59 (s, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,91 (s, 1 H) ;
8,67 (d, J=2,5 Hz, 1 H); 8,87 (d, J=0,9 Hz, 1 H) ; 9,92 à 10,24 (m étalé, 1 H) ; 12,26 (s large, 1 H) UPLC - SQD : Tr (min) = 0,55 ; MH+ = 437+ ; MH- = 435-Exemple 172 (187) et exemple 173 (4-méthylpipérazin-1-yl)(9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone 188 Etape 1 : 5-chloro-2-cyano-4-triméthylstanannanyl-pyridine 184 LDA, Me3SnCI
CI TH F, -78 C -,Sn r ci NC N
NC N
Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 5 g de 5-chloro-2-cyanopyridine, 9,35 g de chlorure de triméthylétain et 200 mL de THF. Le mélange est agité et refroidi à -78 C, puis sont ajoutés 19,85 ml d'une solution commerciale de LDA (2N dans toluène) coulés goutte à goutte en 45 minutes. Le milieu jaunit puis brunit. Après 3h d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution de chlorure d'ammonium, puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite.
Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 %
à 2 % d'acétate d'éthyle dans l'heptane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 3,4 g (31%) de 5-chloro-2-cyano-4-triméthylstanannanyl-pyridine 184 sous forme de solide blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 302,97(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé d'étain) Tr (min) = 1,39 Etape 2 : 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile 186 jan Pd(PPh3)4 CI
CI Cul dioxanne N Cul, K2C03 NC
MW 125 C 1 h DMSO, 160 C
CN N~
NC N I i N N
z 3a Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 2,48 g de 2-amino-3-iodopyridine, 3,4 g de 5-chloro-2-cyano-4-triméthylstanannanyl-pyridine 184, 912 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0), 451 mg de iodure de cuivre et 15 ml de dioxanne. Le milieu réactionnel est irradié pendant 1 heure à 120 C, puis hydrolysé par 75 ml d'une solution aqueuse à
% en bicarbonate de sodium et 5 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont ensuite séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite cristallisé par trituration dans l'heptane.
Le produit 185 récupéré par filtration est dissous dans 80 mL de DMSO, puis 1,32 g d'iodure de cuivre et 14,3 g de carbonate de potassium sont ajoutés. Le mélange est chauffé une nuit à 160 C.
Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle et ammoniaque 28% sous forte agitation. Après une heure sous agitation les phases sont séparées, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est cristallisé par trituration dans du dichlorométhane, on obtient 1,1 g (50% sur les 2 étapes) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 195(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 0,69 Etape 3 : acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique 187 O
NC
HCI HO
N
N N N
H N
H
Dans un tube pour appareil micro-onde, 1,1 g de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile 186 sont dissous dans 10 mL d'une soution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Le mélange est chauffé à
140 C une heure sous micro-onde. Après refroidissement, le mélange est repris avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, le precipité est filtré. Le pH du filtrat est ramené à 4, et le précipité à nouveau formé
est également isolé par filtration. Les deux solides présentent le même profil en UPLC-MS. On obtient 1,03 g (86%) d'acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique 187.
UPLC - SQD : Tr (min) = 0,25 ; MH+ = 214+ ; MH- = 212-1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7,58 (dd, J=4,8 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,86 à
8,93 (m, 1 H) ; 9,08 à 9,17 (m, 2 H) ; 9,48 (s large, 1H) Etape 4 O o HO 1 ) SOCI2 N
__N
QJ/ 2 ) CH2CI2 \-- N\ N\ N
Dans un monocol, 45 mg d'acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique 187 sont chargé
ainsi que 5 mL de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé une nuit à
reflux sous agitation, puis concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans 5 mL de dichlorométhane, puis 215 L de méthylpipérazine sont ajouté. Après 1 heure, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le produit est purifié par HPLC préparative en milieu acide utilisant un gradient eau +
0,07 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile + 0,07 % d'acide trifluoroacétique, pour donner 40 mg (50%) de (4-méthylpipérazin- 1-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone 188.
Spectrométrie de Masse : spectre réalisé par ionisation chimique (gaz réactant : ammoniac) sur appareil WATERS GCTof (introduction directe sans LC) : [M+H] + : m/z 296 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 2,87 (s, 3 H) ; 3,05 à 3,67 (m étalé, 6 H) ;
4,34 à 4,80 (m étalé, 2 H) ; 7,37 (dd, J=4,9 et 7,9 Hz, 1 H) ; 8,61 (d, J=0,7 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd, J=1,8 et 4,9 Hz, 1 H) 8,79 (dd, J=1,8 et 7,9 Hz, 1 H) ; 8,89 (d, J=0,7 Hz, 1 H) ; 9,62 à 10,06 (m étalé, 1 H) ; 12,46 (s, 1 H) Le tableau suivant indique la correspondance entre les composés décrits dans les schémas et préparations ci-dessus, et pour les composés qui constituent des produits de formule (I), leurs numéros d'exemples respectifs de 1 à 173 dans la présente invention.
exemple composés exemple composés exemple composés n n n n n n Exemple 5a Exemple 711 Exemple 111c Exemple 5b Exemple 71j Exemple 111d Exemple 5c Exemple 71k Exemple 111e Exemple 5d Exemple 711 Exemple 111f Exemple 5e Exemple 71m Exemple 111g Exemple 5f Exemple 71n Exemple 111h Exemple 5g Exemple 71o Exemple 1111 Exemple 5h Exemple 71 Exemple 111j Exemple 6 Exemple 71q 111k 9 67 q 125 Exemple 9a Exemple 71r Exemple 1111 Exemple 9b Exemple 71s Exemple 111m Exemple 9c Exemple 71t Exemple 113 Exemple 10 Exemple 71u Exemple 114 Exemple 11 Exemple 71v Exemple 115 Exemple 12 Exemple 71w Exemple 116 Exemple 13 Exemple 71x Exemple 117 Exemple 14 Exemple 72a Exemple 118 Exemple 15 Exemple 72b Exemple 119 Exemple 16 Exemple 72c Exemple 120 Exemple 19 Exemple 72d Exemple 121 Exemple 21a Exemple 72e Exemple 122 Exemple 21b Exemple 72f Exemple 123 Exemple 21c Exemple 72g 124 23 81 g 139 Exemple 21d Exemple 72h Exemple 125 Exemple 21e Exemple 721 Exemple 126 Exemple 21f Exemple 72j Exemple 127 Exemple 21g 72k Exemple 128 Exemple 21h Exemple 721 Exemple 129 Exemple 211 Exemple 72m Exemple 130 Exemple 21j Exemple 72n Exemple 131 Exemple 21k Exemple 72o Exemple 132 Exemple 22 Exemple 73 Exemple 133 Exemple 23 Exemple 74 Exemple 134 Exemple 27a Exemple 75 Exemple 135 Exemple 27b Exemple 77 Exemple 136 Exemple 27c Exemple 78 Exemple 138 Exemple 29 Exemple 79 Exemple 140 Exemple 31 Exemple 81 Exemple 142 Exemple 39a Exemple 83 Exemple 143 Exemple 39b Exemple 85 Exemple 144 Exemple 39c Exemple 87 Exemple 145 Exemple 42 Exemple 89 Exemple 146 Exemple 45 Exemple 90 Exemple 152 Exemple 46 Exemple 92 Exemple 153 Exemple 59 Exemple 94 Exemple 154
DE BUCHWALD
Pd2(dba)3 Br tBuOK, dioxane Br MW 140C 1 h RN R' NaH, DMF N Ligand N AcCI / Amine 8a-c =N N
=N N N y N
N H N
O H
6 7 9a: R=Me, R'=Pr O
9b: R=R'=Et 9c: R=Me R = (CH2)3 ND
Dans un ballon de 50 mL, on introduit 325 mg de 6 dans 30 mL de diméthylformamide. On ajoute sous argon, 80 mg d'hydrure de sodium. Après deux heures d'agitation, on ajoute 0,194 mL de chlorure d'acétyle dans 2 mL de diméthylformamide. Après deux heures d'agitation, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10%
et 20 mL d'eau, extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré
à sec sous pression réduite. On obtient 355 mg de 1-(3-bromo-6-pyridin-3-yl-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrol-9-yl)-éthanone 7 utilisé à l'étape suivante sans purification.
Dans un tube micro-ondes de 5 mL on introduit, 0,25 mmol de 7, 17,5 mol de tris(dibenzylidene acétone)dipalladium(0), 37,5 mol de ligand (voir tableau 2) et 0.625 mmol de tert-butoxyde de potassium dans 2 mL de 1,4-dioxanne. Puis on ajoute entre 0,8 et 2,5 mmol d'amine 8a-c (voir tableau 2). On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 140 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10%
et 20 mL d'eau, extrait par deux fois avec 60 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à
sec sous pression réduite. Les produits 9a-c sont purifiés par HPLC
préparative et obtenus avec des rendements entre 7% et 30%.
Amine 8 Ligand Structure 9 Nom Analyse 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
0.94 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.60 (m, 2 H) 2.99 NMez _ (s, 3 H) 3.37 (t, J=7.6 N N-méthyl-N-propyl- Hz, 2 H) 7.51 (dd, D N, 6-(pyridin-3-yl)-9H- J 8.5, 4.5 Hz, 1 H) H Cy2p N ~N} N pyrrolo[2,3-b:5,4- 8.08 (d, J=2.9 Hz, 1 H c ]dipyridin-3-amine H) 8.29 (d, J=2.9 Hz, 9a 1 H) 8.49 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.3 6 (d, J=2. 0 Hz, 1H) 11.80 (s large, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD
317(+)=M(+) 288(+)=317(+) - Et 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
1. 14 (t, J=7.2 Hz, 6 H) 3.42 (q, J=7.2 Hz, 4 H) 7.51 (dd, J=8.0, 4.6 Hz, 1 H) 8. 10 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.27 Nmez (d, J=2.9 Hz, 1 H) N \ N,N-diéthyl-6- 8.42 (s, 1 H) 8.49 (dt, (pyridin-3-yl)-9H- J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) N
O N pyrrolo[2,3-b:5,4 8.56 (dd, J=4.6, 2.0 H Cy2P N
H c']dipyridin-3-amine Hz, 1 H) 8.89 (d, 9b J=1.0 Hz, 1 H) 8.92 (d, J= 1. 0 Hz, 1 H) 9.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.8 (m très étalé, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD:
318(+)=(M+H)(+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
1.72 (m, 2H) 1.81 (ni, 4H) 2.31 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.20 - 3.38 (m partiellement NC:] 4-{méthyl[6- masqué, 4 H) 3.45 ipr (pyridin-3-yl)-9H- (ni, 2 H) 7.51 (dd, N pyrrolo[2,3-b:5,4- J=7.8> 4.9 Hz, 1 H) Pri o c']dipyridin-3- 8.10 (d, J=2.9 Hz, iPr PtBuz N, yl]amino}-1- 1H) 8.34 (d, J=2.9 N N N (pyrrolidin-1- Hz, 1 H) 8.49 (dt, NH H 9c yl)butan-1-one J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H) 9.35 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.8 (s, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD
415(+)=(M+H)(+) Tableau 2 Synthèse l'amine 8c:
O\ OH
O OH (B-)201 K2CO3 Bop DIPEA O N TFA D
Dioxanne - eau DMF \~ CHZCIZ ON
N \~
H N N \/J
N
HCI O O O__~O H 8c Etape 1 :
Dans un ballon on introduit 3g d'acide 4-(méthylamino)-butyrique hydrochloride, 7 g de carbonate de potassium dans 40 mL de 1,4-dioxanne et 20 mL d'eau. Puis on ajoute 4,86 g de di-tert-butyl dicarbonate. Après 6 heure d'agitation, on évapore le dioxanne puis on ajoute 30 mL d'eau. On ajoute une solution aqueuse 1 M de bisulfate de potassium jusqu'à l'obtention de pH
=2. On extrait par deux fois avec 10 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 4,37 g d'acide 4-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-butyrique.
Etape 2 :
Dans un ballon de 100 mL, on introduit 1 g de d'acide 4-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-butyrique dans 10 mL de diméthylformamide, 1,925 g de [Diméthylamino-(1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-dimethyl-ammonium, hexafluorophosphate, 713 mg de N,N-diisopropyléthylamine et 360 mg de pyrrolidine. On agite la solution 1 nuit à
température ambiante.
Le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'eau, extrait par trois fois avec 200 mL d'acétate d'éthyle. On reprend par du dichlorométhane et filtre sur 2 cm de silice. On évapore à sec sous vide.
On obtient ainsi 806 mg de Methyl-(4-oxo-4-pyrrolidin- 1 -yl-butyl)-carbamic acid tert-butyl ester Etape 3 :
Dans un ballon, on introduit 400 mg de Methyl-(4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyl)-carbamic acid tert-butyl ester, 5 mL d'acide trifluoroacétique dans 25 mL de dichlorométhane. On agite 3 heures 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On purifie par chromatographie (SCX) en éluant par un mélange de méthanol et d'ammoniaque 2N. On obtient 125 mg de 4-méthylamino-1 -pyrrolidin-1 -yl-butan-1 -one 8c.
Exemple 13 : Synthèse du 3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 10 cI
ci N~ 1 AcOH, DMF I
+ O N O N/ N
N
N N N N
H H
5a 10 A une solution de 493 mg de 5a dans 20 ml d'acide acétique et 5 ml de diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte 802 mg de N-chlorosuccinimide en solution dans 5 ml de diméthylformamide.
Le mélange réactionnel est ensuite agité à 25 C pendant 1 nuit. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite, l'extrait sec est repris dans un mélange méthanol/dichlorométhane avec lg de silice puis concentré sous pression réduite afin de réaliser un dépôt solide sur colonne. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient acétate d'éthyle 100% à acétate d'éthyle -méthanol 90/10). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 380 mg de 3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine à 80 % de pureté RMN. Le produit obtenu est repris dans 10 ml de DMSO, l'insoluble est séparé par filtration, le filtrat est purifié par HPLC préparative pour donner 60 mg de 3-Chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 10 dont les caractéristiques sont les suivantes :
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.55 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=8., 2.0 Hz, 1 H) 8.60(dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.09 (m étalé, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: 279(-)/...=(M-H)(-)/... ; 281(+)/...=(M+H)(+)/... (1 Cl présent) (Tr=0,52 min) Exemple 14 : Synthèse du 3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-Ryrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 11 CI Pd2(dba)3 0 tBuOK, dioxane CD
_N c D MW 140C 1h _ I N
N \
NI N H !Pr N / \
H N
Pr! N / N
H
'Pr PCy2 11 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 50 mg de 10, 11,4 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0), 11,3 mg de 2-di-t-butylphosphino-2',4',6'-tri-i-propyl-1,1'-biphényl, 49,9 mg de tert-butoxide de potassium, 77,5 mg de morpholine et 2,5 ml de dioxanne. Le mélange est chauffé pendant 1 heure à 140 C. Après ajout de 2 ml de méthanol, le milieu réactionnel est versé sur 10 ml d'acétate d'éthyle. 500 mg de silice sont alors ajoutés, le mélange obtenu est concentré sous pression réduite afin de réaliser un dépôt solide sur colonne.
Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice) en utilisant un gradient de 3 à 10 % de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 52 mg de produit brut qui sont ensuite purifié par HPLC
préparative, pour donner 14,6 mg (23%) de 3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridine 11.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.20 (m, 4 H) 3.84 (m, 4 H) 7.53 (dd, J=8.3, 4.9 Hz, 1 H) 8.34(d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.47 (m partiellement masqué, 1 H) 8.49 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=4.9, 2.0 Hz,1H)8.88(d,J=1.1Hz,1H)8.96(d,J=1.1Hz,1H)9.34(d,J=2.0Hz,1H)11.99(métalé, 1H) UPLC-MS-DAD-ELSD : 330(-)=(M-H)(-) ; 332(+)=(M+H)(+) (Tr=0,41 min) Exemple 15 : Synthèse du 6-(pyridin-3-yl)-9H-Ryrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2-diméthylprop ly e 12:
O p N N ~OH
p HO OH
O
N e-N\ N/ \
N NaH N N
H H
5c 12 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 5c, 2,5 g de 2,2-diméthyl-1-3-propanediol, et 13 mg d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffé
sous micro-onde pendant 30 minutes à 160 C. Le solide est ensuite solubilisé dans 80 ml d'un mélange eau/AcOEt :
1/1. La phase organique est extraite, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (15 g de silice) en utilisant un gradient de 2 à 5 % de méthanol dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 31 mg (25%) de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-crjdipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2-diméthylpropyle 12.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.00 (s, 6 H) 3.36 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 4.71 (t, J=5.4Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H) 8.54 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1 H) 9.08 (s,l H) 9.13 (s, 1 H) 9.18 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.30 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.40 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) 12.78 (slarge, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD :375(-)=(M-)(-) ; 377(+)=(M+H)(+) (Tr=0,54 min) Exemple 16 : Synthèse du 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yllpropan-2-ol 13 O
O \ MeMgBr THF OH
N /\ \ N N / I\ \ N
N N N N
H H
5c 13 Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 130 mg de 5c et 7 ml de THF.
Le mélange est refroidi à -20 C, puis 0,710 ml d'une solution de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther éthylique est ajoutée en 10 minutes. Après 3 heures d'agitation, 0,5 ml de méthanol sont ajoutés, puis le milieu réactionnel est hydrolysé avec 25 ml de solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 25 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 40 ml d'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu sec est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice) en utilisant un gradient de 3 à 10 % de méthanol dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 94 mg (72%) de 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propan-2-ol 13 dont les caractéristiques sont les suivantes :
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :1.59 (s, 6 H) 5.29 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.52(dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.96(d, J=0.8 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 9.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.15 (s large, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 303(-)=(M-H) ; 305(+)=(M+H)(+) (Tr= 2,15 min) Exemple 17 : Synthèse du f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]méthanol 14:
O AILiH41 THF OH
N O N%N\
N~ / N N N N
H H
5c 14 A un mélange de 120 mg d'ester méthylique de l'acide 6-Pyridin-3-yl-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-e']dipyridine-3-carboxylique (produit décrit dans l'étape 2 de l'exemple 30) dans 3,5 ml de THF sous argon, est ajouté en 5 minutes 0,6 ml d'hydrure de lithium aluminium 1M dans le THF. Après 2 heures d'agitation, 0,2 ml de méthanol sont ajoutés au milieu réactionnel, puis celui-ci est versé sur un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de solution aqueuse 1M de tartrate sodique-potassique, et agité énergiquement pendant 1 heure. La phase organique est extraite, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (15g de silice) en utilisant un gradient de 0 à 10 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite.
Le produit brut obtenu est ensuite purifié par HPLC se i préparative pour donner 31,9 mg (30%) de [6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b:5,4-c'] dipyridin-3 -yl]méthanol 14.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 4.71 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.36 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.53 (dd large,J=8.0, 4.8 Hz, 1 H) 8.52 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 - 8.60 (m, 2 H) 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.93 (d,J=1.0 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.37 (d large, =2.0 Hz, 1 H) 12.20 (s large, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : 275(-)=(M-H)(-) ; 277(+)=(M+H)(+) (Tr=0,30 min) Exemple 18: Synthèse du 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylprop ly e 15 :
O O
o o Buli, >-\OH
N~ N \ \
N THF, MW 140 C N
N N N / N
H H
5c 15 Dans un tube micro-onde on charge 2,5 mmol de 2-méthylpropan-1-ol avec 1 ml de THF, on refroidit à l'aide d'un bain de glace, puis on ajoute 2,5 mmol de n-butyllithium. On ajoute 0,5 mmol d'ester méthylique 5c et on scelle le tube. Le milieu réactionnel est irradié au four micro-ondes pendant 30 minutes à 140 C, puis on ajoute 2 ml d'acétate d'éthyle. Après 5 minutes d'agitation à 25 C, 2 ml d'une solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de potassium sont ajoutés, le précipité
obtenu est essorée, lavé avec du tétrahydrofuranne et séché pour donner 124 mg (72%) de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle 15.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.11 (m, 1 H) 4.17 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H) 8.54 (dt, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 9.17 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.31 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.40 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.75 (s, 1 H) Exemple 19 : Synthèse de l'acide 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylique 16:
O O
O NaOH, THF, MeOH OH
puis HCI
N~ I ~ \
N
N N
N N N N
H H
5c 16 Dans un tube micro-onde on charge 0,66 mmol d'ester méthylique 5c avec 1 mL de méthanol et 1 mLde tétrahydrofuranne, on ajoute 2 mL d'une solution aqueuse 1N de soude et on scelle le tube. Le milieu réactionnel est irradié au four micro-ondes pendant 30 minutes à 140 C, puis on ajoute 2 ml d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner quantitativement l'acide 6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridine-3 -carboxylique 16.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.53 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1 H) 8.53 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.60(dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.08 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.27 (d,J=2.0 Hz, 1 H) 9.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.5 (m très étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 289(-)=(M-H)(-) ; 291(+)=(M+H)(+) (Tr=1,91 min) Exemple 20 : Synthèse du 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 N N TsCI N F DMFNaH F LDA, THF, 12 I F
N\ N N %N\
N
N N N N
H SO2ToI SO2ToI
5b 17 18 LiOH, H2O
THF, MeOH
N
F
N~
N N
H
Etape 1 :
Dans un tricol de 250 mL on introduit, 3,2 g de 5b et 90 mL de diméthylformamide. On agite puis on ajoute sous argon 847 mg d'hydrure de sodium. Après deux heures, on ajoute 4,61 g de chlorure de tosyle dans 10 mL de diméthylformamide. Après deux heure d'agitation à
température ambiante, on coule dans 250 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 250 mL
d'eau, extrait par deux fois avec 300 mL d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium et filtre. On purifie par chromatographie sur gel de silice (gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à
95/5). On obtient 4,75 g (94%) de l'intermédiaire 3-fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine 17.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 419(+)=(M+H)(+) (Tr=1,19 min) Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmoshère d'argon, on introduit 0,73 mL de diisopropylamine dans 20 mL
de THF. On refroidit la solution à -78 C puis on ajoute 1,94 mL de n-butyllithium (2.5 M dans l'hexane). On agite 15 minutes puis on introduit goutte à goutte 1,35 g de 17 préalablement dissous dans 80 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation à -78 C, on introduit goutte à goutte 1,31 g de diiode préalablement dissous dans 5 mL de tétrahydrofuranne. On agite pendant 10 minutes. On coule le milieu réactionnel dans 250 mL d'une solution de chlorure d'ammonium et on extrait avec 500 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 200 mL d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. 1,65 g (91%) du composé attendu 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 18 sont ainsi obtenu et le produit est engagé
dans les étapes ultérieures sans purification supplémentaire.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 545(+)=(M+H)(+) (Tr=1,32 min) Etape 3 :
Dans un ballon, on introduit 700 mg de 18 avec 15 mL de méthanol et 35 mL de tétrahydrofuranne.
On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (420 mg de LiOH.H20 dissous dans 25 mL
d'eau). On agite pendant 2 heures. On ajoute 50 mL d'eau puis le milieu réactionnel est neutralisé par mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M. On filtre le précipité
puis on le sèche. On obtient ainsi 380 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.56 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H) 8.43 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 (s, 1 H) 8.62 (dd, J=4.5, 2.0 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.6 (métalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD: 391(+)=(M+H)(+) Exemple 21 à 31 (21a - 21k) :
1 F Pd(PPh3)4 Cs2CO3 RI F
dioxanne eau N \ I - RO~BOR 1h MW 120-130 C N
+
N R1 I \ \ N
N N N N
H H
19 20a-k 21a-k Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg (0,25 mmol) de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 0,75 mmol d'un boronate 20a-k, 26,6 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 125 mg de carbonate de césium, 2 ml de dioxanne et 0,5 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure entre 120 et 130 C. La suspension obtenue est reprise avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, le solide est essoré sur verre fritté
(0.45 m), lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché pour obtenir le composé attendu 21a-k.
Lorsque la pureté du solide est inférieur à 90%, ou dans les cas où la cristallisation n'a pas lieu, le brut réactionnel est purifié par HPLC préparative (colonne VP240/50mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (Milli-Q +0,07% TFA). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner le composé attendu 21a-k. Les résultats de ces expériences sont compilés dans le tableau 3.
Réactif 20 Structure 21 Nom Rdt Analyses 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.44 (dd, J=8.1, 4.9 Hz, 1 H) 7.56 (m étalé, 2 H) 7.68 (d, NH J=1.2 Hz, 1 H) 7.95 2 sI,0 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=7.8, 1.5 o~B,o / Hz, 1 H) 8.14 (dt, N / 3-(3-Fluoro-6-(pyridin-3- 99 % J=7.8 1.5 Hz 1 H) F yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- _ ' .241,t1.8 NH N c']dipyridin-4-yl]- Hz91(H 8=8..241 ô~- , , 0 o - N benzenesulfonamide ) (' N J=1.5 Hz, 1 H) 8.53 H (dd, J=4.9, 1.8 Hz, 1 21a H) 8.80 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 12.67 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.11 (s, 3 H) 0 7.46 (dd, J=8.0, 4.8 s-N Hz, 1 H) 7.49 (d, o, o 0 J=8.6 Hz, 2H) 7.71 B N-[4-(3-Fluoro-6-F (pyridin-3-yl)-9H- (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.81 (s, pyrrolo[2,3-b:5,4- 50 (dt, % tJ=8.0, 12H).0 Hz, 1 N
c']dipyridin-4-yl]phényl}- H) 8.55 (dd, J=4.8, N méthanesulfonamide -NH N N 2.0 Hz, 1 H) 8.72 (d, ô sC H J=2.7 Hz, 1 H) 8.99 21b (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 10.24 (m très étalé, 1 H) 12.55 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.83 (s, 6 H) 0- 6.83 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=2.0 Hz, ethoxy- 2 H) 7.48 (dd, J=8.1, phenyl)-3-fuoro-6- 4J=.8 0.9 Hz, 1 Hz 1 H) 7H) 8.83 .1 (5d, 4NN'~ 4-(3,5-Dim (pyridin-3-yl)-9H- 82 B pyrrolo[2,3-b:5,4- (dt J=8.1 1.9 Hz 1 H) 8.54 (dd J=4.8 c']dipyridine e 1.9 Hz, 1 H) 8.72 (d, o' o H J=2.4 Hz, 1 H) 8.94 21c (d, J=1.9 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 12.53 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.42 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.51 (m, 3 H) 7.68 (d, J=16.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, 3-fuoro-4-[(E)-2- J=7.5 Hz, 2 H) 7.97 o~Bo F phényléthènyl]-6- 75 % (d, J=16.6 Hz, 1 H) (pyridin-3-yl)-9H- 8.45 (dt, J=7.9, 2.0 N / pyrrolo[2,3-b:5,4- Hz, 1 H) 8.58 (dd, NI N c']dipyridine J=4.7, 2.0 Hz, 1H) N
8.64 (d, J=1.0 Hz, 1 21d H) 8.67 (d, J=3.6 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 9.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.50 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 F ppm : 7.49 (dd, J=8.1, 4.9 Hz, 1 H) F 7.56 - 7.66 (m, 3 H) F 4-(3,5-Difluoro-phenyl)- 80 % 7.74 (s, 1 H) 8.18 O_ ,O
B 3-fuoro-6-(pyridin-3-yl)- (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 N 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4- H) 8.55 (dd, J=4.9, N / c']dipyridine 2.0 Hz, 1 H) 8.78 (d, F F N H J=2.4 Hz, 1 H) 8.98 2l e (d large, J=2.0 Hz, 1 H) 9.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.67 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm:7.00-7.19 OH (ni, 3 H) 7.48 (dd, 7.52 (t, J=7.9Hz, 1 0 0 F 3-(3-Fluoro-6-(pyridin-3- H) 7.82 (s, 1 H) 8.17 B N yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- 82 % (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 N c'] dipyridin-4-yl] -phénol H) 8.54 (dd, J=4.9, OH NN i H 2.0 Hz, 1 H) 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1 H)8.96 21f (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 9.92 (m étalé, 1 H) 12.56 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 0.73 (m, 2 H) 1.01 (m, 2H) 2.15 (ni, 1 H) 6.38 (dd, 4-[(E)-2- J=15.8, 9.5Hz, 1 H) o, o cyc lopropyléthènyl]-3- 7.39 (d, J=15.8 Hz, 1 N , fluoro-6-(pyridin-3-yl)- 60 H) 7.53 (dd, J=8.1, ~ 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4- 4.7 Hz, 1 H) 8.52 -l N / N c']dipyridine 8.56 (m, 2 H) 8.60 H (dd, J=4.7, 2.0Hz, 1 219 H) 8.71 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 9.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.39 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 0.47 (m, 2 H) 0.57 (m, 2 H) 2.24 o\\ (ni, 1 H) 7.53 (dd, Nos J=8.1, 4.9Hz, 1 H) o o / \ N-Cyclopropyl-4-(3- 7.65 (s, 1 H) 8.03 (d, B F fluoro-6-(pyridin-3-yl)- J=8.5 Hz 2 H) 8.13 - 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4- 47 (m masqué, 1 H) N c' di ridin-4- 1 - 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2 s,o NI N N benzènesulfonamide laH) 8.22 rge,J=8.1 Hz, 1 H) H ~0 H 8.59 (dd, J=4.9, 2.0 21h Hz,1H)8.81(d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.97 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) 9.11(d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.71 (s, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 4.33 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 6.95 o (d, J=16.2 Hz, 1 H) (2E)-3-[3-fluoro-6- 7.63 (dd, J=7.7, 5.1 F Hz 1 H) 8.36 (cl, o,B,o (pyridin-3-yl)-9H- o J=16.2 Hz, 1 H) 8.53 N pyrrolo[2,3-b:5,4- 48 /o c' di ridin-4- 1 ro 2 (d large, J=7.7 Hz, 1 " ] py y ]p p N H) 8.55 (slarge, 1 H) o o H énoate d'éthyle 8.66 (d large, J=5.1 21 i Hz, 1 H) 8.77 (d, J=3.3 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.32 (s large, 1H) 12.72 (s, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1.74 (m, 1 H) HO OH 1.99 (m, 1 H) 3.23 -3.39 (m masqué, 2 O o F 4-(3-Fluoro-6-(pyridin-3- H) 3.45 (m, 2H) 3.67 1 9H- rrolo 2 3-b-514 (ni, 1 H) 4.63 (s y,) py [ ' 54 % large, 1 H) 5.11 (s N ~:I c ]dipyridin-4-yl]-butane-o 1,2-diol large, 1 H) 7.51 (dd, ", N J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) _~\ 0 H 8.50 - 8.60 (m, 3 H) 2h 8.88 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.39 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) 12.42 (m étalé, 1 H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : pour ce lot, tous les signaux sont o larges avec : 3.21 (m, 4 H) 3.73 (m, 4 H) N 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1 o~ B,o 3-Fluoro-4-[3-(morpholin- H) 7.27 (d, J=8.1 Hz, F
4-yl)phényl]-6-(pyridin-3- 55 % 1 H) 7.32 (s, 1 H) 1 9H- rrolo [2,3-b: 5,4- 7.49 (dd, J=7.8 4.8 N N c']dipyridine Hz, 1 H) 7.57 (t, NI J=8.1 Hz, 1 H) 7.83 N H (s, 1 H) 8.17 (d, 21k J=7.8 Hz, 1 H) 8.56 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 8.74 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 9.06 (s, 1 H) 12.59 (m étalé, 1 H) Tableau 3 Exemple 32 : Synthèse du 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldip riy idine 1 F y\ Pd(PPh3)4 K3PO4 F
/ dioxanne eau N~
N I O"B0 O 1 h MW 150 C
+
NI N A I N
N
H N N
H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 19, 129,2 mg de (4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan)cyclopropane, 26,6 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 81,6 mg de phosphate de potassium, 2 ml de dioxanne et 0,500 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 150 C. La suspension obtenue est reprise avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, le solide est essoré sur fritté (0.45 m), lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché. 68 mg (87%) de solide jaune pâle 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 22 sont obtenus.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1.13 (m, 2 H) 1.40 (m, 2 H) 2.70 (m, 1 H) 7.73 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.70 (d large, J=5.2 Hz, 1 H) 8.78 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.08 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.46 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.46 (s large, 1 H) Exemple 33 : Synthèse du 3-Fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-Ryrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine; sel d'acide trifluoroacétique 23 Pd2(dba)3 O~
F
tBuOK, dioxane F
MW 130C 1h N
N + COD N
NI N H ~ ~ ~\ \ N O
H / N H F`F\
OH
19 PPh2 PPh2 23 F
A un mélange de 100 mg de 19 et 28 mg de tert-butoxide de potassium dans 1 ml de dioxanne, on ajoute une solution préalablement agitée sous argon pendant 15 minutes de 37 mg de 9,9-diméthyl-4,5-bis(diphénylphosphino)xanthène, 23,4 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium et 1ml de dioxanne anhydre. 1 ml de dioxanne est ajouté pour rincer la verrerie contenant le Xantphos/Pd(OAc)2.
On ajoute ensuite 120 L de morpholine. Le mélange obtenu est irradié au four micro-ondes pendant une heure à 130 C. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis purifié par HPLC
préparative (colonne VP240/50mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (eau Milli-Q additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 36 mg (30%) de solide jaune 3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme de sel d'acide trifluoroacétique.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.56 (m, 4 H) 3.96 (m, 4 H) 7.76 (m large, 1 H) 8.37 (s, 1 H)8.50 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 8.66 - 8.74 (m, 2 H) 9.03 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 12.42 (s large, 1 H) Synthèse du 3-fluoro-6-Ryridin-3-.r~toluene-4-sulfonyl)-4-triméth.ls Ryrrolof2,3-b:5,4-_yl c' 1 dipyridine 24 F
/ F
N \ I LDA, THF -Sn N Me3SnCl -78 C N
N N N
N N
O' \O S02Tol Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 2,14 ml de diisopropylamine dans 60 ml de THF.
Le mélange est agité et refroidi à -78 C avant ajout de 5,73 ml de n-butyllithium. Après 15 minutes d'agitation, 4 g du composé 17 préalablement dissous dans 240 ml de THF sont ajoutés. La réaction est agitée pendant 2h puis on ajoute 3,04 g de chloro(triméthyl)stannane dans 20 ml de THF. Après retour à 25 C, le milieu réactionnel est hydrolysé par 250 ml d'une solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 250 ml d'eau, la phase aqueuse est ensuite extraite 2 fois par 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée de KF, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (600g de silice) en utilisant un gradient de 1 % à 6 de méthanol dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. 2,79 g de produit sont obtenus, qui sont de nouveau purifiés par chromatographie sur gel de silice (200g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 6 % de méthanol dans le dichlorométhane, pour donner 1,3 g (22%) de 3-fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-4-triméthylstannyl-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 24.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 583(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé d'étain) Tr (min) = 1,43 Exemple 34 à 36 (27a - 27c) PROCEDURE GENERALE POUR LA SYNTHESE DE CETONE ET D'AMINE VIA LE DERIVE
o O
F Pd(PPh3)2CI2 // F F
-Sn Cul dioxanne LiO
R _ H, H2O R //
MW 110-120 C THF, MeOH
r ~N N N N~- N
SO2Tol R CI SO2Tol H
24 25a-c 26a-c 27a-c Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée, sont introduits 0,2 mmol de 3-Fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-4-triméthylstannyl-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 24, 0,03 mmol de dichlorobis((triphénylphosphine)palladium(II), 3 ml de toluène, 0,2 mmol d'iodure de cuivre, et 0,5 mmol de chlorure 25a-c. Le mélange est irradié 1 heure entre 110 et 120 C. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 25 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 6 % de méthanol dans le dichlorométhane. On obtient ainsi les intermédiaires tosylés 26a-c. Le produit 26a-c est repris dans 4 mL d'un mélange méthanol-tétrahydrofuranne (1 pour 1 en volume), puis on ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium.
Après deux heures sous agitation, le milieu réactionnel est neutralisé par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extraite avec deux fois 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Les résidus sont purifiés par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice, gradient d'élution dichlorométhane-méthanol 98/2 à 95/5). Les produits 27a-c obtenus sont décrits dans le tableau 4.
Réactif 25 Structure 21 Nom Rdt Analyses 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
7.46 (ddd, J=8.1, 4.8, 0.7 Hz,1 H) 7.63 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 7.67(d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.81 (tt, J=7.7, 0 1.2 Hz, 1 H) 8.03 (dd, 0 F J=7.7, 1.2 Hz, 2 H) 8.12 Ci N - [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)- 18 % (dt, J=8.1, 2.0 Hz, \ N 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4- 1H)8.54 (dd, J=4.8, 2.0 N , c']dipyridin-4- Hz, 1 H) 8.87 (d, J=2.2 H yl](phényl)méthanone Hz, 1H) 8.92 (dd, J=2.0, 27a 0.7 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=1.2 Hz, 1H) 12.77 (m étalé, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : 367(-)=(M-H)(-) ; 369(+)=(M+H)(+) (Tr=0,67 min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
3.64 (s, 3 H) 7.07 - 7.22 (ni, 5 H) 7.57 (dd, J=7.8, o 0 3-fluoro-N-methyl-N- 4.8 Hz, 1 H)8.37 (d, F hen 1 6- radin-3- 1 _ J1.2 Hz, 1 H) 8.42 -Nci N p y ~y y) 8.49 (m, 2 H) 8.63 (dd, 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-N c 12 % J=4.8 2.0 Hz, 1 H) 9.09 '] dipyridine-4-(d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.31 NN carboxamide (d,J=2.0 Hz, 1 H) 12.56 H
27b (m, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: 396(-)=(M-H)(-) ; 398(+)=(M+H)(+) (Tr=0,60 min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm :
3.22 - 3.47 (m partiellement masqué, 4 H) 3.77 - 4.07(m,4 0 H)7.55 (dd, J=8.0, 4.6 ôN F [3-fuoro-6-(pyridin-3-yl)- Hz, 1 H) 8.19 (d, J=0.8 o Hz, 1 H) 8.38 (dt, J=8.0, 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-N 2.0 Hz, 1 H) 8.62 (dd, N ci 1 N c']dipyridin-4- 13 % J=4.6, 2.0Hz, 1 H) 8.77 N N yl](morpholin-4- (d, J=1.9 Hz, 1 H) 9.12 H yl)méthanone (d, J=0.8 Hz, 1 H) 9.23 27c (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.70 (s large, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: 376(-)=(M+H)(-) ; 378(+)=(M+H) (+) (Tr=0,4 min) Tableau 4 Exemple 37: Synthèse du 4-Chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridine 29:
ci CI F
N LDA, THF I _ F LiOH, H2O
I \ N TsCI
I \ \ THFTHMeOH N
N ~
-78'C NI
N
N - N N N N
N
O'S\O SO2ToI H
Etape 1 Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 105 l de diisopropylamine dans 3 ml de THF. Le mélange est agité et refroidi à -78 C avant ajout de 280 l de N-butyllitium.
Après 15 minutes d'agitation, 210 mg de 3-Fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 17 dans 4 ml de THF sont ajoutés. La réaction est agitée pendant 2h puis on ajoute 191 mg de chlorure de toluènesulfonyle dans 1 ml de THF. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé par 50 ml de solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 50 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle.
Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25g de silice, en utilisant un gradient de % à 66 % d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 81 mg (35%) de 3-Fluoro-4-chloro-6-pyridin-3-yl-9-(toluène-4-sulfonyl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-crjdipyridine 28.
LC-MS-DAD-ELSD : 453(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé
chloré) Tr (min) = 4,53 Etape 2 Dans un monocol sont introduits 80 mg 3-fluoro-4-chloro-6-pyridin-3-yl-9-(toluène-4-sulfonyl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-cr]dipyridine, 2 ml de méthanol, 2 ml THF et 41 mg d'hydroxyde de lithium en solution dans 0,500 ml d'eau Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à 25 C, puis le méthanol et le THF sont évaporés sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est repris dans 5 ml d'eau et 2 ml d'une solution aqueuse à 10 % en chlorure d'ammonium, trituré, filtré puis purifié par HPLC préparative (colonne Macherey-Nagel 250x40 mm phase inverse C18 Nucléodur I0 ). Elution selon le gradient (acétonitrile à 0,07 % TFA et H20 à 0,07 % TFA). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, l'acétonitrile est évaporé sous pression réduite, l'eau est éliminée au lyophilisateur, pour donner 6 mg de 4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridine 29.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.54 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 8.52 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 8.60(dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.36 (d,J=1.8 Hz, 1 H) 12.23 (m étalé, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: 297/...(-)=(M-H)/...(-) ; 299(+)/...=(M+H)/...(+)(1 Cl présent) (Tr=2,74 min) Exemple 38 : Synthèse du 4-méthyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c' 1 dipyridine 31 :
F
F
LDA, THF UGH, H2O
fl Mel -78 C THF, McOH l N ~ N
N~ N Il -N
N N
N N~N
'S H
O SO2Tol O
Etape 1 Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 106 l de diisopropylamine dans 3 ml de THF. Le mélange est agité et refroidi à -78 C avant ajout de 280 l de N-butyllitium.
Après 15 minutes d'agitation, 210 mg de 3-Fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 17 dans 4 ml de THF sont ajoutés. La réaction est agitée pendant 2h puis on ajoute 142,5 mg d'iodométhane dans 1 ml de THF. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé
par 50 ml de solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 50 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25g de silice, en utilisant un gradient de 10 % à 66 % d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. Les 60 mg obtenus sont purifiés par HPLC
semi-préparative (colonne Kromasil C18 5 m, 2 x25cm,) en éluant à 18 ml/min avec un mélange composé de 70%
d'acétonitrile et 30 % d'eau. 20 mg (28%) de 3-Fluoro-4-méthyl-6-pyridin-3-yl-9-(toluène-4-sulfonyl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 30 sont obtenus.
LC-MS-DAD-ELSD : 433(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 4,78 Etape 2 Dans un monocol sont introduits 16 mg de 3-Fluoro-4-méthyl-6-pyridin-3-yl-9-(toluène-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, 1 ml de Méthanol, 0,500 ml THF et 16 mg d'hydroxyde de lithium en solution dans 0,500 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé pendant une heure à 45 C, puis on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse à 10 % en chlorure d'ammonium jusqu'à formation d'un précipité. Après essorage du précipité et trois lavages avec 5 ml d'eau distillée, on obtient 5 mg de 4-méthyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dont les caractéristiques sont les suivantes :
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.91 (d, J=1.5 Hz, 3 H) 7.52 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 8.53 -8.61 (m, 3 H) 8.71 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.41 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.23 (m étalé, 1 H) Synthèse du 6-méthoxy-9H-pyrroloF2,3-b:5,4-c']dipyridine 35 Pd(PPh3)4 CI
LDA, Me3SnCl --Sn Cul dioxanne - N
CI THF, -78 C MW 125 C 1 h CI CI
CI N
I i MeONa MeOH
Pd(OAc)2, Josiphos ci 0 tBuOK, dioxanne - N
MW150 C1h N~ /
H N N NHZ
Etape 1 Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 10,5 ml de diisopropylamine dans 40 ml de THF.
Le mélange est agité et refroidi à -78 C, puis sont ajoutés 29,73 ml de N-butyllitium coulés goutte à
goutte en 45 minutes, puis 10 g de 2,5-dichloropyridine solubilisé dans 170 ml de THF en 20 minutes.
Le milieu jaunit puis brunit. Après 2h d'agitation, 17,5 g de chloro(triméthyl)stannane sont ajoutés en solution dans du THF en 20 minutes à -78 C puis on laisse revenir à -10 C
pendant la nuit. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 1 litre de solution de chlorure d'ammonium et 300 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 % à 25 %
d'acétate d'éthyle dans l'heptane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 18 g de 2,5-dichloro-4-triméthylstanannanyl-pyridine 32 sous forme de solide blanc.
LC-MS-DAD-ELSD : 309(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé
d'étain) Tr (min) = 5,09 Etape 2 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 220 mg de 2-amino-3-iodopyridine, 311 mg de 2,5-dichloro-4-triméthylstanannanyl-pyridine 32, 80,89 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0), 40 mg de iodure de cuivre et 3 ml de dioxanne. Le milieu réactionnel est irradié pendant 1 heure à 125 C, puis hydrolysé par 75 ml d'une solution aqueuse à
% en bicarbonate de sodium et 5 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont ensuite séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (70 g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 5 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 133 mg de 2',5'-Dichloro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 33.
LC-MS-DAD-ELSD : 239,9(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé dichloré) Tr (min) = 1,94 Etape 3 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 1 g de 2',5'-Dichloro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine, 10 ml de méthanol et 202,5 mg de méthoxide de sodium. Le mélange est irradié 3 fois 1 heure à 100 C, puis la suspension obtenue est filtrée, et lavée au dichlorométhane. Ce produit est purifié par HPLC préparative (éluant acide). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 2,3 g de 5'-Chloro-2'-methoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 34 sous forme de solide blanc.
Etape 4 A une suspension jaune de 100 mg d'ester éthylique de 5'-Chloro-2'-méthoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine, 66,61 mg de terbutoxide de potassium et 5 ml de dioxanne sous argon, on ajoute une solution brune orangé préalablement agitée sous argon pendant 10 minutes de 25,86 mg de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] éthyl-di-tert-butylphosphine, 9,52 mg de palladium(II) acétate et 1 ml de dioxanne anhydre. 1 ml de dioxanne est ajouté pour rincer la verrerie contenant la préparation Josiphos/Pd(OAc)2. Le milieu réactionnel est ensuite irradié
pendant 1 heure à 150 C.
L'insoluble de la suspension obtenue est séparé par filtration, lavé au dichlorométhane, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par HPLC
préparative acide (colonne VP
240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau Milli-Q à
0,07 % d'acide trifluoroacétique. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 70 mg de solide beige 6-Methoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 35 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique LC-MS-DAD-ELSD : 200(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,45 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.93 (s, 3 H) 7.24 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.48 (s,1 H) 8.56 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 11.84 (s large, 1 H) Exemple 39 à 41 (39a - 39c) :
Préparation du triflate et couplage de Suzuki :
O HO Tf0 Tf2O, pyridine HCI
~J\ N
N N N N N
N
PdCl2(dppf) Cs2CO3 dioxanne eau ROB ,OR
B
30 min MW 110 C I
38a-c RI
N
N N
H
39a-c Etape 1 A une solution de 305 mg de 6-Méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 35 dans 7,5 ml d'acide acétique, on ajoute 1,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 %. Le mélange est chauffé au four micro-ondes pendant 3 heures à 150 C, l'insoluble formé est essoré et lavé à l'éther diéthylique pour donner 312 mg de 9H-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrol-6-ol 36.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 186(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 0,32 Etape 2 A une suspension de 280 mg de 9H-Dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrol-6-ol 36 dans 8 ml de pyridine, on ajoute 1 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique, puis 0,5 ml après 1 heure d'agitation à 25 C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 nuit, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec du dichlorométhane, la phase organique obtenue est lavée par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis concentrée sous pression réduite. Le solide brun obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (30g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 100 % d'acétate d'éthyle dans l'heptane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 305 mg de trifluorométhanesulfonate de 9-[(trifluorométhyl)sulfonyl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle, sous forme de solide beige 37.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 450(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 1,39 Etape 3 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 0,1 mmol de trifluorométhanesulfonate de 9-[(trifluorométhyl)sulfonyl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 37, mol de 1,1'-bis(diphénylphosphino)férrocènedichloro palladium(II), 0,3 mmol de carbonate de césium, 2 ml de dioxanne et 0,500 ml d'eau et 0,15 mmol du dérivé boronique 38a-c. Le mélange obtenu est irradié 30 minutes à 120 C, puis repris à l'acétate d'éthyle et à
l'eau. Après décantation, séparation et lavage des deux phases, les phases organiques sont réunies, et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut est trituré dans l'acétonitrile, et le solide en suspension ainsi obtenu est essoré
sous vide et lavé à l'éther éthylique pour donner les composés 39a-c attendu (voir tableau 5).
Précurseur boronique Structure 39 Nom Rdt Analyses 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.91 (s, 3 H) 7.30 (dd, -N N' J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 0 0 / 6-(1-Methyl-1H- 8.22 (s,1 H) 8.42 (d, J=1.0 Hz, 1 ~B N N pyrazol-4-yl)-9H- 76 % H) 8.57 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) N pyrrolo[2,3-b:5,4- 8.61 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.84 H c']dipyridine (d, J=1.OHz, 1 H) 12.04 (s large, 1 N-N 39a H) UPLC-MS-DAD-ELSD:
250(+)=(M+H)(+) (Tr=2,01 min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.12 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1 O H) 7.32 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1 H) Ho,,oH 7.77(t, J=1.8 Hz, 1 H) 8.26 (dd, B
6-Furan-3-yl-9H- J=1.8, 0.8 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.2 N pyrrolo[2,3-b:5,4- 80 % Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, N H c']dipyridine 1 H) 8.63(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 39b 8.88 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 12.12 (s large, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD:
236(+)=(M+H)(+) (Tr=2,30 min) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) F 5 ppm: 7.28 - 7.38 (m, 2 H) 8.62 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.70 (m, oB ,o N 6-(6-Fluoro- 2 H)8.90 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 9.00 N pyridin-3-yl)-9H- 88 % (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=0.8 N N pyrrolo[2,3-b:5,4- Hz, 1 H) 12.29 (s large, 1 H) N H c']dipyridine LC-MS-DAD-ELSD :
F 39c 263(-)=(M-H)(-) ;
265(+)=(M+H)(+) (Tr= 2,75 min) Tableau 5 Synthèse du 6 Méthylsulfan RyrroloF2,3 b:5,4 c']diRyridine 41 CI CI Pd(OAc)21 Josiphos N N tBuOK, dioxanne s McSNa, DMF MW 150 C 2 h ci I \ I \
i i N N
Etape 1 Un mélange de 740 mg de 2',5'-Dichloro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine (produit décrit dans l'étape 2 de l'exemple 43) et 216 mg de méthanethiolate de sodium dans 12 ml de DMF est irradié au four micro-ondes cinq fois 1 heure à 100 C. La suspension marron obtenue est filtrée, lavée à l'acétate d'éthyle, et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu brut est repris dans du diméthylsulfoxyde, puis purifié par HPLC préparative basique (colonne VP 240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (eau Milli-Q - additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 495 mg de 5'-Chloro-2'-méthylsulfanyl-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 40 sous forme de solide brun.
LC-MS-DAD-ELSD : 25 1 (+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé chloré) Tr (min) = 2,44 Etape 2 A une suspension de 450 mg de 5'-Chloro-2'-méthylsulfanyl-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 40, 177,9 mg de terbutoxide de potassium et 10 ml de dioxanne sous argon, on ajoute une solution brune orangé
préalablement agitée sous argon pendant 10 minutes de 69 mg de (R)-(-)-1-[(S)-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] éthyl-di-tert-butylphosphine, 25,4 mg de palladium(II) acétate et 2 ml de dioxanne anhydre. 2 ml de dioxanne sont ajoutés pour rincer la verrerie contenant la préparation Josiphos/Pd(OAc)2. Le milieu réactionnel est ensuite irradié pendant 2 heures à 150 C. L'insoluble de la suspension obtenue est séparé par filtration, le filtrat est repris avec du dichlorométhane, puis lavé
avec de l'eau. La phase organique est concentrée sous pression réduite, le résidu brut ainsi obtenu est solubilisé dans du diméthylsulfoxyde et purifié par HPLC préparative basique (colonne VP 240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (eau Milli-Q -additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 287 mg de solide beige 6-Méthylsulfanyl-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 41 dont les caractéristiques sont les suivantes :
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 2.60 (s, 3 H) 7.28 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=1.5 Hz, 1H) 8.57 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H) 8.65 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 11.96 (m étalé, 1 H) Exemple 42 : Synthèse du 6-(5-Fluoro-pyridin-3-yl)- 9H-Ryrrolof2,3-b:5,4-c']diRyridine 42 Pd(PPh3)4 (AcO)2Zn F
CuTC
DMF
/S \ Z MW 125 C
N N
OH
N F BH OH N\
H
N
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 60 mg de 6-Méthylsulfanyl-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 41, 78,5 mg d'acide 5-fluoropyridine-3-boronique, 150 mg de thiophène-2-carboxylate de cuivre, 32,2 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) et 76,7 mg d'acétate de zinc. Avant ajout de 3 ml de DMF sous argon, l'air présent dans le réacteur est éliminé
sous vide et remplacé par de l'argon. Le mélange ainsi obtenu est irradié 3 fois 1 heure à 150 C, puis repris avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et filtré sur membrane 0,42 m et 0,22 m. La phase organique est concentrée sous vide, l'huile jaune obtenue est purifiée par HPLC préparative acide (colonne VP 240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile additionné de 0,07 % d'acide trifluoroacétique dans l'eau Milli-Q
additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repurifié pour donner 3,5 mg (5%) de 6-(5-fluoro-pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, sous forme de solide beige 42.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7.38 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.41 (ddd, J=10.3, 2.4, 1.5 Hz,1 H) 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1 H) 8.71 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.04(s, 1 H) 9.28 (s large, 1 H) 12.36 (s large, 1 H) Exemple 43 (45) et exemple 44 (46) Synthèse du N-[4-(3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-Ryrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yllphényl}-méthanesulfonamide 46 :
N~ N
N OMe DTsCI MFNaH OMe LDA, THF, 12 OMe N N
N N
7~-N N N N
H SO2ToI SO2ToI
5g 43 44 LiOH, H2O
THF, WOH
\\ N H
S Pd(PPh3)4 CS2CO3 N 1 O dioxanne eau OMe OMe 1h MW 120-130 C
N 0,/ o N N
- S '~
N o x / ao 45 NN
H 20b Etape 1 :
Dans un tricol de 150 mL on introduit, 0,5 g de 5g et 12 mL de diméthylformamide. On agite puis on ajoute sous argon 126 mg d'hydrure de sodium. Après deux heures, on ajoute 690 mg de chlorure de tosyle dans 2 mL de diméthylformamide. Après deux heures d'agitation à
température ambiante, on coule dans 100 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 100 mL
d'eau, extrait avec 150 mL d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium et filtre. On purifie par chromatographie sur gel de silice (70 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5).
On obtient 721 mg (93%) de l'intermédiaire 3-méthoxy-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine 43.
Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, on introduit 0,31 mL de diisopropylamine dans 10 mL
de THF. On refroidit la solution à -78 C puis on ajoute 1,06 mL de n-butyllithium (2.5 M dans l'hexane). On agite 15 minutes puis on introduit goutte à goutte 600 mg de 43 préalablement dissous dans 40 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation à -78 C, on introduit goutte à goutte 566 mg de diiode préalablement dissous dans 5 mL de tétrahydrofuranne. On agite pendant 10 minutes. On coule le milieu réactionnel dans 250 mL d'une solution de chlorure d'ammonium et on extrait avec 500 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 200 mL d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (90 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5), on obtient 270 mg (35%) du composé
attendu 3-méthoxy-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 44.
Etape 3 :
Dans un ballon, on introduit 250 mg de 44 avec 6 mL de méthanol et 10 mL de tétrahydrofuranne. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (194 mg de LiOH.H20 dissous dans 5 mL d'eau).
On agite pendant 2 heures. On ajoute 10 mL d'eau puis le milieu réactionnel est neutralisé par 4 mL
d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M. On filtre le précipité puis on le sèche. On obtient ainsi 107 mg de 3-méthoxy-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 45.
Etape 4 :
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg (0,25 mmol) de 3-méthoxy-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 46, 0,75 mmol du boronate 20b, 28 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 121 mg de carbonate de césium, 2 ml de dioxanne et 0,7 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120. On ajoute 1 mL
de méthanol puis le mélange est versé dans l'eau (25 mL) et de l'acétate d'éthyle (50 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées et séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à
90/10), on obtient 68 mg (61%) du composé attendu N-[4-(3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl]phényl }-méthanesulfonamide 46.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.10 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.42 (dd partiellement masqué, J=8.0,4.9 Hz, 1 H) 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2 H)7.57 (m, 3 H) 8.09 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1H) 8.57 (s, 1 H) 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.98 (s, 1 H) 10.14 (m étalé, 1 H) 12.20 (s large, 1 H) UPLC - SQD : Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; MH+ = 446 + ; MH- = 444 - ;
Pureté : 98 %
Procédé de synthèse des comparatifs (non-revendiqués):
Synthèse de la molécule comparative 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c'Idipyridine 51:
CI LDA, IZ
THF, -78 C CI
N
1 ) Pd(PPh3)4 1 _r 1 N 47 Cul dioxanne H2N N
Ni MW 130 C 3 h N / \ OMe I
t-BuLi, MeSnCl SnMe3 2 ) HCI, McOH
N
NBoc 3 NBoc Dioxanne ci -78 C, THF 50 MeO N MeO N
Pd2(dba)3 e"12 48 49 tBuOK Dioxanne Boc2O, dioxanne NHZ N
OMe MeO ICI N N N
N
Etape 1 synthèse de 47 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, muni d'une agitation magnétique, on introduit, 1,2 mL
de diisopropylamine et 5 mL de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -78 C puis on ajoute 3,24 mL de n-butyllithium (2,5 M dans hexane). Après 15 minutes d'agitation on ajoute 1,47 g de 1 préalablement dissous dans 20 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation, on ajoute 2,15 g de diiode dissous dans 2,5 mL de THF. On agite ainsi 1 heure à -78 C. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 120 mL d'une solution de chlorure d'ammonium à 10% et 30 mL
d'eau. On extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 2,25 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 100/0 à
60/40 en volumes), on obtient ainsi 1,58 (66%) g de 5-chloro-4-iodo-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 47.
LC-MS-DAD-ELSD : 316,89(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 3,44 Etape 2 synthèse de 49 :
Dans un monocol on charge 1,0 g de 5-amino-2-méthoxypyridine que l'on dissout dans 40 mL de dioxanne. On ajoute 1,79 g de di-tert-butyldicarbonate et on chauffe le mélange à reflux durant une nuit. Après refroidissement le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 90/10 à
70/30 en volumes). On obtient 1,58 g du composé 48 (97%) Dans un monocol sec et sous argon on introduit à la seringue une solution de 4 mmol de 48 dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 mL). On refroidit à -78 C puis on ajoute en 15 minutes 10 mmol de tert-butyllithium (1,5 M dans le pentane). On laisse remonter la température jusqu'à -10 C et on laisse 3 heures sous agitation. Le mélange réactionnel est à nouveau refroidi à -78 C
puis on ajoute une solution de 6 mmol de chlorure de triméthylétain dans 4 mL de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium qui est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 95/50 à 70/30 en volumes). On obtient 1,01 g (65%) du composé
49.
LC-MS-DAD-ELSD : 389(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé
d'étain) Tr (min) = 4,69 Etape 3 synthèse de 50 :
Dans un réacteur pour micro-ondes de 5 mL sont introduits 453 mg (1,43 mmol) de 47, 554 mg (1,43 mmol) du dérivé d'étain 49, 165 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 81 mg d'iodure de cuivre et 3,5 ml de dioxanne. Le mélange est irradié 1 heure à 150 C. Après refroidissement le mélange est versé dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (55 mL) et de l'acétate d'éthyle (50 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées et séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient heptane/acétate d'éthyle 1/1 à acétate d'éthyle pur), on obtient 367 mg (62%) du composé attendu.
LC-MS-DAD-ELSD : 413(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 3,59 Le produit est redissous dans 10 mL de méthanol, puis on ajoute 50 mL d'acide chlorhydrique 4M
dans du dioxanne. Après deux heures les solvants sont évaporés, le résidu est dissous dans 100 mL
d'acétate d'éthyle et cette phase est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (100 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient quantitativement le composé 50 qui peut être utilisé sans purification supplémentaire.
LC-MS-DAD-ELSD : 313(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,60 Etape 4 synthèse de 51 Le produit 50 (400 mg, 1,28 mmol) est chargé dans un tube micro-ondes de 20 mL
avec 58 mg (0,064 mmol) de tris(dibenzylideneacétone)dipalladium, 55 mg (0,14 mmol) de 2-dicyclohexylphosphino-2-(N,N-diméthylamino)biphényle et 1,8 mmol de tert-butoxyde de potassium. Le tube est scellé puis mis sous atmosphère d'argon, puis on ajoute 7 mL de 1,4-dioxanne. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 130 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium, extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient acétate d'éthyle/méthanol 100/0 à
90/10), on obtient 261 mg (74%) du composé 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine attendu 51.
LC-MS-DAD-ELSD : 275(-)=(M-H)(-) Tr (min) = 2,11 Synthèse de la molécule comparative 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-b']dipyridine 56:
Pd(PPh3)4 Cs2CO3 LDA, 12 Br dioxanne 95 C 3h THF, -78 C
N F
`o 52 N F 53 N F
N
N
Pd(PPh3)4 Cs2CO3 PivHN N N
dioxanne 95 C 3h 1 I pyridine.HC1 N é` N F N N
o H
N NHPiv Etape 1 :
Dans un tube micro-ondes de 5 mL on introduit sous argon, 0,52 g de 5-bromo-2-fluoropyridine, 646 mg de 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, 173 mg tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0) et 1,46 g de carbonate de césium puis 3,8 mL de 1,4-dioxanne et 0,2 mL d'eau. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 125 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 25 mL d'eau, extrait par deux fois avec 60 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 552 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (gradient 100/0 à 60/40 en volumes), on obtient ainsi 220 mg (42%) de 2-fluoro-5-(3'-pyridinyl)-pyridine 52.
LC-MS-DAD-ELSD : 175(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 1,84 Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, muni d'une agitation magnétique, on introduit, 0,23 mL de diisopropylamine et 1 mL de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -78 C puis on ajoute 0,63 mL de n-butyllithium (2,5 M dans hexane). Après 15 minutes d'agitation on ajoute 220 mg de 52 préalablement dissous dans 3 mL de tétrahydrofuranne. Après 1 heure d'agitation, on ajoute 417 mg de diiode dissous dans 1 mL de THF. On agite ainsi 1 heure à -78 C. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 50 mL d'une solution de chlorure d'ammonium à 10% et 10 mL
d'eau. On extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le residu est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 95/5 à 75/25 en volumes), on obtient ainsi 258 mg (68%) de 2-fluoro-3-iodo-5-(3'-pyridinyl)-pyridine 53.
LC-MS-DAD-ELSD : 301(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 3,13 Etape 3 :
Dans un réacteur pour micro-ondes 5 mL sont introduits 250 mg (0,83 mmol) de 2-fluoro-3-iodo-5-(3'-pyridinyl)-pyridine 53, 278 mg (0,91 mmol) du boronate 54, 96 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 543 mg de carbonate de césium, 2,5 ml de dioxanne et 0,3 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 40 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 5 mL d'eau, extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 289 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient acétate d'éthyle/méthanol 100/0 à 90/10), on obtient ainsi 202 mg (59%) de 55.
LC-MS-DAD-ELSD : 351(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,68 Etape 4:
Dans un réacteur pour micro-ondes 5 mL sont introduits 175 mg de 55 préalablement broyé avec 2,5 g de chlorhydrate de pyridinium. Le tube est scellé et les poudres sont chauffés sous micro-ondes durant 30 minutes à 220 C. Après refroidissement, le solide est dissous dans de l'acétate d'éthyle puis cette phase est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après séchage et évaporation du solvant le résidu est purifié par HPLC préparative (phase Chiralcel OD-I 20 m) pour donner 8 mg (6,5%) du composé 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine attendu 56.
LC-MS-DAD-ELSD : 247(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,14 Exemple 45 : 1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphényl}méthanesulfonamide 59 Etape 1 : 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl} aniline rN
Pd(PPh3)4 / F
F
Cs2C03 dioxanne/ eau N~ _ o N-_ N N H2 N s ôi( N N
18 SOZToI N
57 SO2ToI
Dans un réacteur, on place 330 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 18, 398 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline, 70 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 296 mg de carbonate de césium dans 8,5 ml de 1,4-dioxanne et 1,5 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde à 125 C pendant 1 h.
Au milieu réactionnel sont ajoutés 200 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :
méthanol 100 : 0 à 97 :3 pour donner 793 mg de 4- {3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}aniline 57.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,25; (M+H)(+) : 510(+) Etape 2 : 1-chloro-N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}phényl)méthanesulfonamide 58 CI
FIZN S \O
O
o 'Ci HN
F CICH!S\
N o F
N CH2CI2, TEA
N N N~
N
SO2ToI N / N
58 SO2ToI
Dans un réacteur, on place 60 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}aniline 57 dans 6 ml de tétrahydrofuranne et 3 ml de dichlorométhane, 83 l de triethylamine puis 35 mg de chlorure de chlorométhanesulfonyle, scelle le tube, soumet à irradiation micro-onde 20 min à 100 C. 35 mg de chlorure de chlorométhanesulfonyle et 83 l de triethylamine sont de nouveau ajoutés et le mélange réactionnel est soumit de nouveau à
irradiation micro-onde 30 min à 110 C. Au milieu réactionnel, sont ajoutés 300 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite.
Le milieu réactionnel est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC
préparative, phase inverse en milieu acide en éluant par un gradient du mélange eau à 0,07 % d'acide trifluoroacétique : acétonitrile à 0,07 % d'acide trifluoroacétique pour donner 34 mg de 1-chloro-N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}phényl)méthanesulfonamide 58 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et de lyophilisat blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,29; (M+H)(+) : 622(+)/...(présence d'un atome de chlore).
Etape 3 : 1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide 59 CI~S\ O CI-\
/. SAO
HN O HN \O
UGH
MeOH/THF/eau I NNN /
N N
N 58 SO2ToI 59 H
Dans un ballon, on place 34 mg de 1-chloro-N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl}phényl)méthanesulfonamide 58 dans 1 ml de tétrahydrofuranne puis 6,88 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 0,11 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante puis concentré à sec sous pression réduite.
Le résidu est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC préparative, phase inverse en milieu acide en éluant par un gradient eau à 0,07 % d'acide trifluoroacétique :
acétonitrile à 0,07 % d'acide trifluoroacétique pour donner 13 mg de 1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide 59 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et de lyophilisat blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,66; [M+H]+ : m/z 468.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 5.20 (s, 2 H) 7.52 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H)7.76 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.4 Hz, I H) 9.04 - 9.09 (m, 2 H) 10.76 (s, 1 H) 12.60 (s, 1 H).
Exemple 46 : N {4 [3 fluoro 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-yllphényl}cyclopropanesulfonamide 61 Etape 1 : N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-e']dipyridin-4-yl}phényl)cyclopropanesulfonamide 60 H 2 N S\0 \ Ici HN O
F dSo N\ F
N N N~
N
57 SO2ToI N /
N
60 SO2ToI
Dans un réacteur, on place 196 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}aniline 57 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml de dichlorométhane, 0,138 ml de triéthylamine puis 55 mg de chlorure de cyclopropanesulfonyle, scelle le tube, soumet à irradiation micro-onde 20 min à 100 C. Le milieu réactionnel est traité par 300 ml d'eau puis extrait par 3 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite pour donner 148 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl}phényl)cyclopropanesulfonamide 60 utilisé brut dans l'étape suivante.
Etape 2 : N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} cyclopropanesulfonamide 61 S=o _ /. o S~~7O
HN HN O
UGH
MeOH/THF/eau F
N~ I \ N N\ I \ \ /
N N
N N
N
60 SO2ToI 61 H
Dans un ballon, on place 148 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl} phényl)cyclopropanesulfonamide 60 dans 4,7 ml de tétrahydrofuranne puis 30 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 0,47 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 4 h à température ambiante puis sont ajoutés de nouveau 30 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate. Le mélange réactionnel est agité 42 h à
température ambiante puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC
préparative, phase inverse en milieu basique en éluant par un gradient eau +
formiate d'ammonium 10 mM + ammoniaque (pH compris entre 9 et10) : acétonitrile pour donner 37 mg de N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}
cyclopropanesulfonamide 61 sous forme de poudre beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,64; [M+H]+: m/z 460 ; [M-H]-: m/z 458.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1.01 - 1.07 (m, 4 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=7.8, 4.6 Hz,1 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.18 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 10.14 (br. s., 1 H) 12.55 (br. s., 1 H).
Exemple 47 : N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin 3 yl) 9H pyrrolof2,3 b:5,4 c'ldipyridin méthoxyphényl}méthanesulfonamide 64 Etape 1 : 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl}-2-méthoxyaniline 62 1 P Pd(PPh3)a Cs2C03 dioxanne/ eau F
N N O N
O 1 \ N
18 SOZToI HzN \ / B 04 N
62 SO2Tol Dans un réacteur, on place 250 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 18, 343 mg de 4-amino-3-methoxyphenylboronic acid pinacol ester, 53 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 224 mg de carbonate de césium dans 4 ml de 1,4-dioxanne et 1 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde à
125 C pendant 1 h.
Après 18h à température ambiante, sont ajoutés au milieu réactionnel 300m1 d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à 98 : 2 pour donner 113 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl }-2-méthoxyaniline 62.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,28; (M+H)(+) : 540(+).
Etape 2 : N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}-2-méthoxyphényl)méthanesulfonamide 63 o HZN 0_ -S-N 0-\ ici O
/ I - o F
N I \ / CH2CI2, TEA N
N N N N
N
62 S02Tol 63 SO2Tol Dans un réacteur, on place 113 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}-2-méthoxyaniline 62 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml de dichlorométhane, 0,456 ml de triéthylamine puis 55 mg de chlorure de méthanesulfonyle, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 20 min à 100 C. Au milieu réactionnel sont ajoutés 300m1 d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite pour donner 210 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl} -2-méthoxyphényl)méthanesulfonamide 63.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,27; (M+H)(+) : 618(+); (M-H)(-) : 616(-).
Etape 3 : N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl} méthanesulfonamide 64 o Il H O
-S-N O- II H
-S-N O-UGH
F F
N - I _ MeOH/THF/eau N
NI N I \ \ N
N N
N
63 SO2ToI 64 H
Dans un ballon, on place 129 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}-2-méthoxyphényl)méthanesulfonamide 63 dans 4 ml de tétrahydrofuranne puis 26 mg d' hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 0,67 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 16 h à température ambiante puis sont ajoutés 300 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite puis le résidu est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC préparative, phase inverse en milieu basique en éluant par un gradient eau + formiate d'ammonium 10 mM +
ammoniaque (pH compris entre 9 et10) : acétonitrile pour donner 61 mg de N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl}méthanesulfonamide 64 sous forme de lyophilisat jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,59; [M+H]+: m/z 464 ; [M-H]-: m/z 462.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3.11 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.42 -7.47 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.12 (dt, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 12.58 (br.s., 1 H).
Exemple 48 : N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin 3 yl) 9H pyrrolof2,3 b:5,4 c'ldipyridin 4 phényl} N
méthylméthanesulfonamide 66 Etape 1 : N-méthyl-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide Mel O= 1 S O
O=S 0-O H B\O Cs2Co3 ON B\O
Dans un réacteur, on place 600 mg de 4-methanesulfonylaminophenylboronic acid, pinacol ester, 1,32 g de carbonate de césium dans 40 ml de diméthylformamide puis 0,25 ml d'iodométhane, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 20 min à 90 C. Le mélange réactionnel est versé sur 2 1 d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est concentrée sous vide pour donner 513 mg de N-méthyl-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide 65 sous forme d'une huile beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,24; (M+H)(+) : 312(+).
Etape 2 : N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N-méthylméthanesulfonamide 66 N S-N
Pd(PPh3)4 F Cs2CO3 dioxanne/ eau _ F
\ H N o o=s 0 N B ô
N/ N
:(-H
Dans un réacteur, on place 500 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 518 mg de N-methyl-N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-methanesulfonamide dissous dans 10 ml de 1,4-dioxanne, 407 mg de carbonate de césium,101 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 7 ml de 1,4-dioxanne et 2 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 1 h à 125 C. Après 18 h à température ambiante, sont ajoutés, au mélange réactionnel, 1 1 d'eau et 1 1 d'acétate d'éthyle puis le tout est agité 30 min à température ambiante. Le précipité formé est essoré sous vide puis lavé par 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle et séché de nouveau sous vide pour donner 334 mg de N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N-méthylméthanesulfonamide 66.
UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,64; [M+H]+: m/z 448 ; [M-H]-: m/z 446.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) bppm : 3.10 (s, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 7.44 (dd, J=7.1, 4.9 Hz, 1 H) 7.64 (s, I H) 7.74 - 7.83 (m, 4 H) 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.07 (s,l H) 12.57 (br. s., 1 H).
Exemple 49 : N-[3-(diméthylamino)prop ll-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-~llphényl}méthanesulfonamide 68 Etape 1 : N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide 67 O Cs2CO3, DMF 0, O S/ O 20 min MW 90 C 0 S N \ / B O
N B\ ~ ~ \ 0:( N
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 300 mg de methanesulfonylaminophenylboronic acid, pinacol ester, 1,15 g de carbonate de césium dans 18 ml de diméthylformamide puis 160 mg de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle. On scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 20 min à 90 C puis 1 h à 60 C. Le mélange réactionnel est versé sur 500 ml d'eau et extrait par 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous vide pour donner 481 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide 67 sous forme d'une huile incolore.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,69; (M+H)(+) : 383(+).
Etape 2:
_N ,O
SI, N
Pd(PPh,)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau N o,'s / - o /
H N o"N Bô ~(_ N\ \ N
H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 294 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide 67 préparé à l'étape 1, 125 mg de carbonate de césium, 30 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 3,6 ml de 1,4-dioxanne et 0,6 ml d'eau. On scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 1 h à 125 C. Le mélange réactionnel est versé sur 200 ml d'eau et extrait par 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées sous vide pour donner un solide brun. Ce produit est purifié par chromatographie sur colonne de silce en éluant par un mélange dichlorométhane :
méthanol: ammoniaque concentée, 100 : 0: 0 à 95 :4,5 : 0,5 pour donner 16 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide 68 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,55 à 1,67 (m, 2 H) ; 2,04 (s, 6 H) ; 2,27 (t, J=6,9 Hz, 2 H) ;
3,12 (s, 3 H) ; 3,82 (t, J=6,9 Hz, 2 H) ; 7,42 (ddd, J=0,8 et 4,9 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 7,76 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,82 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 8,07 (ddd, J=1,7 et 2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,54 (dd, J=1,7 et 4,9 Hz, 1 H) ; 8,77 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 9,01 (dd, J=0,8 et 2,2 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,36 à 12,83 (m étalé, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,27 ; [M+H]+: m/z 519 ; [M+2H]2+: m/z 260 (pic de base) ; [M-H]-:
m/z 517.
Exemple 50 : 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-. ll-N-(prop-2-èn-1-yl)aniline 70 Etape 1 : N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]prop-2-éne-1-sulfonamide 69 O Pyridine H O
HZN -O- B - N B\O:
\01 SAO 0 0 ici 0 e% 69 A 438 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline dans 10 ml de pyridine à 25 C
sont ajoutés 309 mg de chlorure de prop-2-ène-1-sulfonyle. Le milieu réactionnel est agité 1 h à 25 C
puis concentré. Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle, la phase organique lavée 2 fois à d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite pour donner 625 mg de N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]prop-2-éne-1-sulfonamide 69 sous forme d'un solide beige.
Etape 2 :
H
N
Pd(PPh3)4 F Cs2CO3 dioxanne/ eau \ / F
N N N B N I \
N
H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée, on place 100 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 207 mg de N-methyl-N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-methanesulfonamide 69 dans 1,0 ml de 1,4-dioxanne puis ajoute 0,34 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium et 30 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et soumet à irradiation micro-onde 1 h à 150 C. La suspension est filtrée et le filtrat concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silce en éluant par un gradient dichlorométhane : isopropanol 0 à 10 % pour donner 15 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(prop-2-èn-1-yl)aniline 70 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 3,81 à 3,87 (m, 2 H) ; 5,22 (qd, J=1,7 et 10,3 Hz, 1 H) ; 5,33 (qd, J=1,7 et 17,5 Hz, 1 H) ; 5,90 à 6,07 (m, 1 H) ; 6,48 (t, J 6,1 Hz, 1 H) ;
6,87 (d, J=8,8 Hz, 2 H) , 7,44 à 7,55 (ni, 3 H) ; 8,02 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,20 (dt, J=2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,56 (dd, J=1,7 et 4,8 Hz, 1 H) ; 8,63 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 9,00 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 9,03 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,23 à 12,58 (m étalé, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 3,44; [M+H]: m/z 396 ; m/z 356 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 394.
Exemples 51 à 74 (71a - 71x) :
PROCEDURE GENERALE
N Pd(PPh3)4 Ar F
Cs2C03 \
F dioxanne/ eau N /
Ar-B N
N 0_R H
H 19 71a-71x Dans un réacteur, on place 0,2 mmol de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 0,4 mmol de dérivé boronique (acide ou ester) dans 2 ml de 1,4-dioxanne, 0,4 mmol de carbonate de césium dans 0,5 ml d'eau, puis sous argon 0,02 mrnol de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 0,5 ml de diméthylformamide, scelle le tube et agite à
110 C pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué
par 6 ml de 1,4-dioxanne, 2 ml de méthanol et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique puis traité pendant 4 h à
température ambiante par 150 mg de résine de type propanethiol greffée sur silice. Le mélange réactionnel est filtré puis lavé 2 fois par un mélange 1,4-dioxanne : méthanol 4:1. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est dissous dans 2 ml de diméthylformamide et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique, filtré puis purifié par HPLC préparative en éluant par un gradient eau + 0,1 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile +
0,1 % d'acide trifluoroacétique, 90 / 10 à 5 / 95.
Les produits 71a à 71x sont détaillés dans le tableau 6.
Réactif Structure obtenue Nom du composé Analyse Acide ou ester neutre boronique o Ho 1H NMR (400 MHz, DMSO-o d6) S ppm : 2,71 (t, J=7,3 Hz, 2 H); 2,97 à 3,13 (m, 2 H); 7,59 F OH acide 3 {4 [3 fluoro (d, J=8,1 Hz, 2 H); 7,63 à 7,71 -~~ o F 6-(pyridin-3-yl)-9H-OH pyrrolo[2,3-b:5,4- (= 3 H); 7,74 (s, 1 H); 8,28 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,59 à 8,68 (m, N c ]dipyridin-4-yl]phényl}propanoïq J 5,9 Hz, 1 H); 8,75 (d, J-2,4 N ue Hz, 1 H); 9,07 (s large, 1 H);
" N 9,08 (s, 1 H); 12,63 (s, 1 H) " LC-TOF-MS: Tr (min) =
2,50; [M+H]: m/z = 413 71a o 1H NMR (400 MHz, DMSO-F N d6) 8 ppm : 4,02 (s, 3 H); 7,20 OH (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,65 (dd, F 3-fluoro-4-(6- J=5,4 et 8,3 Hz, 1 H); 7,89 (s, 1 N o~ I - méthoxypyridin-3- H); 8,17 (dd, J=2,7 et 8,6 Hz, 1 N yl)-6-(pyridin-3-yl)- H); 8,38 (d, J=8,3 Hz, 1 H);
N~ N 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- 8,60 (s, 1 H); 8,64 (d, J=5,4 N H c' di idine Hz, 1 H); 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1 ] pyr H); 9,07 à 9,10 (m, 1 H); 9,11 (s, 1 H); 12,67 (s, 1 H) 71b LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,43 ; [M+H]+: m/z = 372 1H NMR (400 MHz, DMSO-H /o d6) 8 ppm : 3,08 (s, 3 H); 7,47 N-s- à 7,57 (m, 3 H); 7,63 à 7,72 (m, F F o ô N-{3-[3-fluoro-6- 2 H); 7,86 (s, 1 H); 8,39 (d, oH (pyridin-3-yl)-9H- J=8,3 Hz, 1 H); 8,65 (dd, J=0,7 F F pyrrolo[2,3-b:5,4- et 5,1 Hz, 1 H); 8,77 (d, J2,4 Hoo c']dipyridin-4- Hz, 1 H); 9,08 (s, 1 H); 9,10 (s, N A yl]phényl}méthanesu 1 H); 10,09 (s, 1 H); 12,69 (s, 1 N lfonamide H) N N LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71e H 2,43 ; [M+H]+: m/z = 434 (ES+) o 1H NMR (400 MHz, DMSO-F oH d6) 8 ppm : 2,43 (s, 3 H); 7,61 F F (d, J=1,5 Hz, 1 H); 7,64 (s, 1 H); 7,68 (dd, J=5,0 et 8,2 Hz, 1 3-fluoro-4-(4-N H); 8,23 (s, 1 H); 8,42 (d, S V / méthylthiophén-2-Me I N 1 y)6 ~Yridin-3 Y)1 J=8,1 Hz, 1 H); 8,66 (d, J=5,4 N N Hz 1 H); 8,75 (d X2,7 Hz, 1 H 9H-pyrrolo [2,3-b:5,4 , c']dipyridine H); 9,10 (s, 1 H); 9,13 (s large, 1 H); 12,69 (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) 71d 2,67 ; [M+H]+: m/z = 361 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-NH d6) 8 ppm : 6,62 à 6,66 (m, 1 H); 7,40 (d, J=8,1 Hz, 1 H);
F OH 7,58 (t, J=2,8 Hz, 1 H); 7,64 F (dd, J=5,0 et 8,2 Hz, 1 H); 7,82 F
3-fluoro-4-(1H-indol- (s, 1 H); 7,88 (d, J=8,1 Hz, 1 N 6 yl) 6 (pyridin 3 H); 7,94 (s, 1 H); 8,31 (d, N yl)-9H-pyrrolo[2,3- J8,3 Hz, 1 H); 8,61 (dd, J1,7 N N b:5,4-c']dipyridine et 4,9 Hz, 1 H); 8,75 (d, J=2,7 H Hz, 1 H); 8,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 9,09 (s, 1 H); 11,44 (s large, 1 H); 12,63 (s, 1 H) 71e LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,60 ; m/z = 380 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 4,21 à 4,29 (m, 1 H); 4,31 à 4,39 (m, 1 H); 7,23 (s, 1 H); 7,48 (d, J=7,1 Hz, 1 F _ OH H); 7,57 (td, J=1,2 et 7,5 Hz, 1 OH {2-[3-fluoro-6- H); 7,65 (dd, J=5,0 et 8,2 Hz, 1 F (pyridin-3-yl)-9H- H); 7,71 (td, J=1,5 et 7,6 Hz, 1 pyrrolo[2,3-b:5,4- H); 7,82 (d, J 7,3 Hz, 1 H);
\ N c']dipyridin-4- 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,63 yl]phényl}méthanol (d, J=5,1 Hz, 1 H); 8,77 (d, HO H J=2,2 Hz, 1 H); 8,90 (s, 1 H);
71f 9,08 (s, 1 H); 12,64 (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) =
2,30 ; [M+H]+: m/z = 371 (ES+) F O
F 1H NMR (400 MHz, DMSO-OH d6) 8 ppm : 2,06 (s, 3 H); 7,60 F F (s, 1 H); 7,62 (dd, J=1,1 et 3,3 Hz, 1 H); 7,69 (dd, J=4,8 et 8,2 s NI 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3- Hz, 1 H); 7,96 (d, J=3,2 Hz, 1 N H); 8,36 (d, J8,6 Hz, 1 H);
N / N yl) 6 (pyridin 3 yl) 8,66 (d, J=5,0 Hz, 1 H); 8,77 H 9H-pyrrolo [2,3-b:5,4 Me (d, J=2,4 Hz, 1 H); 9,05 (s, 1 71g c']dipyridine H); 9,10 (s, 1 H); 12,65 (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) =
2,57 ; [M+H] m/z = 361 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 2,97 (s, 6 H); 6,96 \ à 7,10 (m, 3 H); 7,53 (t, J=7,8 N- 3-[3-fluoro-6- Hz, 1 H); 7,70 (dd, J=5,3 et 8,2 F - OH (pyridin-3-yl)-9H- Hz, 1 H); 7,88 (s, 1 H); 8,34 (d, \ J=7,6 Hz, 1 H); 8,66 (d, J=4,9 F F pyrrolo[2 3 b:5 4 N Hz, 1 H); 8,74 (d, c ]dipyridin-4-yl]-J=2,4 Hz, 1 H); 9,02 (s large, 1 N N N,N-diméthylaniline H); 9,09 (s, 1 H); 12,63 (s, 1 H) N~ LC-TOF-MS: Tr (min) =
H 2,32 ; [M+H]+: m/z = 384 71h (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-o --N d6) S ppm : 3,94 (s, 3 H); 6,65 F (d, J=2,9 Hz, 1 H); 7,45 à 7,61 F
OH 3-fluoro-4-(1-méthyl- (m, 3 H); 7,77 (d, J=8,3 Hz, 1 N~ F F 1H-indol-5-yl)-6- H); 7,89 (s, 1 H); 8,01 (s, 1 H);
(pyridin-3-yl)-9H- 8,22 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,56 N / pyrrolo[2,3-b:5,4- (d, J=4,6 Hz, 1 H); 8,73 (d, f9 ~ N c']dipyridine J=2,7 Hz, 1 H); 8,91 (s, 1 H);
N N H 9,07 (s, 1 H); 12,57 (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) _ 711 2,67 ; m/z = 394 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 4,07 (s, 3 H); 7,69 o ~ à 7,81 (m, J=6,2 et 7,0 Hz, 1 F OH N"N 3-fluoro-4-(1-méthyl- H); 8,12 (s, 1 H); 8,46 (s, 1 H);
F F 1H pyrazol 4 yl) 6 8,48 (s, 1 H); 8,60 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,69 (d, J=2,7 Hz, 1 N _ (pyridin-3 -yl)-9H-j~ N~ pyrrolo[2,3-b:5,4- H); 8,71 (s large, 1 H); 9,09 (s, N c']dipyridine 1 H); 9,27 (s large, 1 H); 12,60 (s, 1 H) H LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71j 2,30 ; [M+H]+: m/z = 345 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-o d6) S ppm : 1,95 (s, 3 H); 4,44 N-{4-[3-fluoro-6- (d,J=6,1 Hz, 2 H); 7,60 (d, o N (pyridin 3 yl) 9H J=8,3 Hz, 2 H); 7,67 à 7,70 (m, " 1 H); 7,72 (d, 32 (d, 2 H);
F pyrrolo[2,3-b:5,4 H c']dipyridin-4- 7,76 (s, 1 H); 8 8,32 (d, J=8 8,8 H F F yl]benzyl}acétamide Hz, 1 H); 8,52 (t, J=5,9 Hz, 1 il _ H); 8,66 (s large, 1 H); 8,76 (d, N J=2,4 Hz, 1 H); 9,03 à 9,13 (m, N 2 H); 12,66 (s, 1 H) N N LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71k H 2,32 ; [M+H]+: m/z = 412 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-H d6) 5 ppm : 2,90 (s, 3 H); 4,34 o N N-{3-[3-fluoro-6 F (d, 7 H),22 H); 7,50 à 7,80 N o F - ô =o (pyridin-3-yl)-9H-py [ (m, 7 H ; 8 8,28 (d, J=9,0 Hz, 1 oH ol0 2 3-b:5,4 H);859à865(mJ=56Hz 1 F F c']dipyridin-4- (m, yl]benzyl}méthanesul H); 8,77 (d, J=2,2 Hz, 1 H);
N fonamide 9,02 (s large, 1 H); 9,09 (s, 1 N H); 12,66 (s, 1 H) N LC-TOF-MS: Tr (min) _ H 2,40 ; [M+H]+: m/z = 448 711 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 3,72 (s, 3 H); 7,27 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,39 (d, J=8,lHz, 1 H); 7,49 (s, 1 H);
OH ô 7,56 (dd, J1,3 et 7,9 Hz, 1 H);
3-fluoro-4-(2- 7158 à 7,64 (m, 1 H); 7,70 (t, il - (pyridin-3-yl)-9H- F F méthoxyphényl)-6- J=7,6 Hz, 1 H); 8,24 (d, J=8,8 8 61 (d J4 9 Hz O N / pyrrolo[2,3-b:5,4- Hz, 1 H);
N c']dipyridine 1H)= 8,72 (d, J2 4 Hz, 1 H);
N 8,95 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H);
H 12,57 (s, 1 H) 71m LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,50 ; [M+H]+: m/z = 371 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 1,03 (t, J=7,0 Hz, 3 H); 4,23 à 4,42 (m, 2 H); 7,32 O (dd, J=4,9 et 7,3 Hz, 1 H); 7,59 F N (s, 1 H); 7,65 (t, J=7,3 Hz, 1 H OH O H); 8,09 (dd, J=2,1 et 7,2 Hz, 1 F 4 (2 éthoxypyridin 3 H); 8,32 (d, J=8,1 Hz, 1 H);
F i N pyri yl))-9H- 8,51 (dd, J2,0 et 4,9 Hz, 1 H);
(pyridin-3 -y O N pyrrolo[2,3-b:5,4- 8,63 (d,J=5,1 Hz, 1 H); 8,77 N (d, J=2,4 Hz, 1 H); 8,99 à 9,05 N H c']dipyridine (n 1 H); 9,10 (s, 1 H); 12,64 71n (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,48; [M+H] m/z = 386 (ES+) HO
1H NMR (400 MHz, DMSO-H d6) S ppm : 2,53 à 2,57 (m, 2 O N H); 2,59 à 2,65 (m, J6,6 Hz, 2 O oH F O H); 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1 H);
O" 7,61 à 7,68 (m, 2 H); 7,77 (d, F F acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- J=8,3 Hz, 1 H); 7,93 (s, 1 H);
8,12 (s, 1 H); 8,34 (d, J=8,1 HN o N pyrrolo[2,3-b:5,4-N c']dipyridin-4- Hz, 1 H); 8,62 (s large, 1 H);
N N yl]phényl}amino)-4- 8,77 (d, J=2,7 Hz, 1 H); 9,04 (s H large, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 10,30 71o oxobutanoïque (s, 1 H); 12,67 (s, 1 H) LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,37; [M+H]+: m/z = 456 (ES+) N- {4-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-(pyridin-3-yl)-9H- d6) S ppm : 2,97 (s, 3 H); 4,37 H 'ô O pyrrolo[2,3-b:5,4- (d, J=6,1 Hz, 2 H); 7,63 à 7,72 c']dipyridin-4- (m, 3 H); 7,76 (d, J=8,1 Hz, 4 yl]benzyl}méthanesul H); 8,30 (d, J=8,1 Hz, 1 H);
H /~ fonamide 8,66 (s large, 1 H); 8,76 (d, N- S- J=2,4 Hz, 1 H); 9,09 (s, 2 H);
0 12,67 (s, 1 H) F
OH LC-TOF-MS: Tr (min) _ F 2,39 ; [M+
H]+: m/z = 448 (ES+) N H
71p 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 3,74 (s, 3 H); 6,86 * N~ F (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,61 (s ~N FT H " large, 1 H); 7,68 (s, 1 H); 7,84 ~ F 3-fluoro-4-(1-méthyl- (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,31 (d, F 1H-pyrazol-5-yl)-6- J=7,6 Hz, 1 H); 8,59 à 8,66 (m, NI (pyridin-3-yl)-9H- 1 H); 8,85 (d, J=2,2 Hz, 1 H);
N pyrrolo[2,3-b:5,4- 9,07 (s large, 1 H); 9,13 (s, 1 N N c']dipyridine H); 12,76 (s, 1 H) H
71q LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,25 ; [M+H]+: m/z = 345 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1,17 (d, J=6,8 Hz, 6 H); 2,69 (quin, J=6,9 Hz, 1 H); 7,63 (dd, J=5,0 et 8,2 Hz, 1 N H); 7,73 (d, J=8,3 Hz, 2 H);
-~H 0 F o N- {4-[3-fluoro-6- 7,91 (s, 1 H); 7,94 (d, J8,6 H OH (pyridin-3-yl)-9H- Hz, 2 H); 8,36 (d, J=8,1 Hz, 1 F F pyrrolo[2,3-b:5,4- H); 8,63 (dd, J=1,6 et 5,0 Hz, 1 _ c']dipyridin-4- H); 8,73 (d, J=2,7 Hz, 1 H);
N yl]phényl}-2- 9,04 (s, 1 H); 9,09 (d, J=1,0 N méthylpropanamide Hz, 1 H); 10,17 (s, 1 H); 12,63 N N (s, 1 H) H
71r LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,54 ; [M+H]+: m/z = 426 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 7,58 à 7,67 (m, 1 F F _N H); 7,71 (s, 1 H); 7,74 à 7,84 OH (m IH);8,20 à 8,38 (m, 2 H);
F F 3-fluoro-4,6- 8,55 à 8,74 (m, 2 H); 8,82 (d, di(pyridin-3-yl)-9H- J=2,7 Hz, 1 H); 8,99 (d, J=7,6 N pyrrolo[2,3-b:5,4- Hz, 1H); 9,02 à 9,06(m, 1 H);
N c']dipyridine 9,12 (s, 1 H); 12,73 (s, 1 H) N N
H
LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71s 2,04; [M+H]+: m/z = 342 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 2,93 (s, 2 H); 6,72 0 o à 6,81 (m, 1 H); 6,85 à 6,91 (m, F 5~ 1 H); 6,98 à 7,07 (m, 1 H); 7,18 OH N/ 0 (dd, J=1,7 et 7,8 Hz, 1 H); 7,42 H N- {2-[3-fluoro-6 (s, 1 H); 7,57 (d, J=7,6 Hz, 1 il - pyrrolo[2,3-b:5,4 - H); 8,26 (d, J8,3 Hz, 1 H);
N c ]dipyripyri din--4 8,56 à 8,66 (m, 2 H); 8,73 (d, -NH NI N yl]phényl}méthanesu J=2,4 Hz, 1 H); 8,93 à 9,01 (m, S~0 H N lfonamide 1 H); 9,06 (s, 1 H); 12,53 (s, 1 0 H) 71t LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,30; [M+H] m/z = 434 (ES+) o H F N
N F OH N; 3-fluoro-4-(1H-F F pyrazol-4-yl)-6- LC-TOF-MS: Tr (min) _ Nil _ (pyridin-3-yl)-9H- 2 12 ; [M+H]+: m/z = 331 pyrrolo[2,3-b:5,4- (ES+) N c']dipyridine N N
H
71u 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm : 3,25 à 3,39 (m, 3 H); 7,62 (dd, J=5,4 et 8,3 Hz, 1 o s,~ H); 7,78 (s, 1 H); 8,01 (t, J=7,8 F 0 Hz, 1 H); 8,17 (dd, J=1,3 et 7,9 H 3-fluoro-4-[3- Hz, 1 H); 8,25 (dt, J=1,6 et 7,9 F (méthylsulfonyl)phén Hz, 1 H); 8,40 (d, J=7,8 Hz, 1 yl]-6-(pyridin-3-yl)- H); 8,43 (s, 1 H); 8,63 (d, 'lis N N 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- J=5,4 Hz, 1 H); 8,83 (d, J=2,4 0 N~ c']dipyridine Hz, 1 H); 9,10 (s, 1 H); 9,13 (s, H I H), 12,75 (s, 1 H) 71v LC-TOF-MS: Tr (min) _ 2,34; [M+H]+: m/z = 419 (ES+) 1H NMR (400 MHz, DMSO-0 -o d6) S ppm : 4,10 (s, 3 H); 7,65 F ~N à 7,73 (m, 1 H); 8,03 (s, 1 H);
OH N 3-fluoro-4-(2- 8,51(d,J=8,3 Hz, 1 H); 8,64 à
Nr -'~' O F F méthoxypyrimidin-5- 8,68 (m, 1 H); 8,81 (d, J=2,2 N - yl)-6-(pyridin-3-yl)- Hz, 1 H); 9,08 (d, J=1,2 Hz, 2 N 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- H); 9,12 (s, 1 H); 9,19 (s large, N c']dipyridine 1 H); 12,74 (s, 1 H) N N LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71w H 2,25; [M+H] m/z = 373 (ES+) NH2 5-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-(pyridin-3-yl)-9H- d6) S ppm : 7,18 (d, J=9,3 Hz, N pyrrolo[2,3-b:5,4- 1 H); 7,49 à 7,64 (m, 1 H); 8,13 o "2N c']dipyridin-4- (s, 1 H); 8,21 (d, J=9,3 Hz, 1 F F -N yl]pyridin-2-amine H); 8,40 à 8,52 (m, 2 H); 8,56 à
8,69 (m, J=4,6 Hz, 1 H); 8,78 F F (d, J=2,7 Hz, 1 H); 9,11 (s, 1 NI - H); 9,20 (s large, 1 H); 12,69 1 N (s, 1 H) N N
LC-TOF-MS: Tr (min) _ 71x 2,23 ; [M+H]: m/z - 357 (ES+) Tableau 6 Exemples 75 à 89 (72a - 720) :
PROCEDURE GENERALE POUR LA REACTION D'AMINATION D'ARYLE (HARTWIG-BUCHWALD) N Pd2(dba)3 dioxanne N R' tBuOK, MW140'C 1h R_ N/
F ligand F
N R. R1 N
N H N
H 19 H 72a-o Dans un tube, on place 19 mg de R-(+)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphtyl et 6,0 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) dans 1,25 ml de 1,4-dioxanne anhydre, sous atmosphère d'argon.
Dans un réacteur pour micro-ondes, on place, sous argon, 100 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 19, 65 mg de terbutylate de potassium, 5 équivalents d'amine le tout dans 1,25 ml de 1,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment, scelle le réacteur et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 140 C.
Le mélange réactionnel est versé sur un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle, 75 ml d'eau et 75 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 100 : 0 à
80 : 20 selon les substrats.
Les produits sont détaillés dans le tableau 7 (rendement entre 31 et 75 %
selon les réactifs).
Amine Structure obtenue Nom Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,31; [M+H] +: m/z 391 [M-H]-: m/z 389 3-fluoro-4-[4- 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) H N ~~ (propan-2 ppm :1.08 (d, J=6.5 Hz, 6 H) F yl)pipérazin-l- 2.74 - 2.86 (m, 5 H) 3.53 (br. s., 4 N H) 7.55 yl]-6-(pyridin-3- (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 yl)-9H- N N pyrrolo[2,3-b:5,4- H) 8.41 - 8.48 (m, 2 H) 8.60 (dd, N N c']dipyridine J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.27 72a (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.36 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,31; [M+H] +: m/z 391 [M-H]-: m/z 389 ON F 3-fluoro-4- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (pipéridin-1-yl)- b ppm : 1.75 (br. s., 2 H) 1.85 N~ 6-(pyridin-3-yl)- (br. s., 4 H) 3.50 (br. s., 4 H) 7.55 N N 9H-pyrrolo[2,3- (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 N N b:5,4- H) 8.41 - 8.47 (m, 2 H) 8.60 (dd, c']dipyridine J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 72b 9.28 (d,J=1.8 Hz, 1 H) 12.21 (br.
s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,26; [M+H]+ : m/z 446 ;
[M-H]-: m/z 444 N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3-fluoro-4-[4-(1- b ppm : 1.47 - 1.58 (m, 2 H) 1.80 N méthylpipéridin- (d, J=10.1 Hz, 2 H) 1.89 (t, O 4-yl)pipérazin-1- J=11.5 Hz, F yl]-6-(pyridin-3- 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.25 - 2.32 (m, Nyl)-9H- 1 H) 2.52 - 2.56 (m, 2 H) 2.82 (br.
pyrr olo[2,3-b:5,4- s., 4 H) 3.53 (br. s., 4 H) 7.54 (dd, c']dipyridine J=7.6, 4.7 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H) N 8.41 - 8.47 (m, 2 H) 8.59 (dd, 72c J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.27 (d,J=2.0 Hz, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,47; [M+H]+: m/z 433 [M-H]- : m/z 431 o 3 fluoro 4 [4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (morpholin-4- ppm : 1.68 - 1.83 (m, 1 H) 2.05 N yl)pipéridin- 1 -b_N F yl]-6-(pyridin-3- (d, J=12.1 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=3.9 yl)-9H- Hz, 4 N~ - H) 3.34- 3.46 (m, 4 H) 3.63 (t, H pyrrolo[2 3 b:5,4 J=4.4 Hz, 4 H) 3.75 (d, J=12.5 N N c']dipyridine Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 72d 1 H) 8.33 (d, J=0.4 Hz, 1 H) 8.40 -8.47 (m, 2 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.28 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,56; [M+H]+: m/z 448 ;
[M-H]-: m/z 446 \-N N,N-diéthyl-2- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) {4-[3-fluoro-6- b ppm : 0.98 (t, J=7.1 Hz, 6 H) N (pyridin-3-yl)- 2.51 - 2.62 (m, 8 H) 2.76 (br. s., 4 N 9H-pyrrolo[2,3- H) 3.53 F b:5,4- (br. s., 4 H) 7.54 (dd, J=7.9, 4.8 N , N c']dipyridin-4- Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.41 - 8.47 N yl]pipérazin-1- (m, 2 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, H N yl} éthanamine 1 H) N / N 9.00 (s, 1 H) 9.28 (d, J=2.4 Hz, 1 72e H) 12.36 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,41; [M+H]+: m/z 377;
[M-H]-: m/z 375 3-fluoro-4-(4- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) cIl) diazépazép an-l-yl)-6- H) 2.41 (s,3H)2.72-2.80(m,4 F H) 3.69 (t, J=4.8 Hz, 4 H) 7.54 9H-p (pyridin-3-yl)- 3 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H) 8.44 (d, N 9H J=5.7 Hz, 1 H) 8.49 (dt, J=8.0, H \ N b.5,4 1.9 Hz, 1 H) 8.58(s, 1 H) 8.59 N N c ] dipyridine (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.98 (d, 72f J=0.7 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.26 (br. s.,1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr Ho (min) = 0,33; [M+H]+: m/z 393 [M-H]- : m/z 391 HO 2-{4-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N (pyridin-3-yl)- b ppm : 2.56 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 9H-pyrrolo[2,3- 2.77 (br. s., 4 H) 3.54 (br. s., 4 H) N F b:5,4- 3.60 (q, N~ c']dipyridin-4- J=5.9 Hz, 2 H) 4.48 (t, J=5.5 Hz, N
\ yl]pipérazin-1- 1 H) 7.55 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H) N
H N yl}éthanol 8.35 (s, 1 H) 8.42 - 8.47 (m, 2 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 9.00 72g (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.28 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.30 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,31; [M+H]+: m/z 446 N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) bppm: 1.69 - 1.85 (m, 2 H) 2.01 N 3-fluoro-4-[4-(4- (d, J=11.8 Hz, 2 H) 2.17 (s, 3 H) N méthylpipérazin- 2.36 1-y1)pipéridin-1- (br. s., 4 H) 2.50 (s, 2 H) 2.59 (br.
ON N F yl]-6-(pyridin-3- s., 4 H) 3.35 - 3.48 (m, 1 H) 3.74 yl)-9H- (d, J=11.8 Hz, 2 H) 7.54 (dd, N pyrrolo[2,3- J=8. 1, N N b:5,4 4.6 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.40 N N c']dipyridine 8.48 (m, 2 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.27 (d, 72h J=2.0 Hz, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,61; [M+H]+: m/z 431 C 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + CD3000D) b ppm : 1.61 (br.
N 4-(1,4'- s., 2 H) 1.83 (br. s., 4 H) 1.93 -C bipipéridin-l'-yl)- 2.08 (m, 2 N F 3-fluoro-6- H) 2.29 (d, J=11.8 Hz, 2 H) 3.28 _ (pyridin-3-yl)- (br. s., 4 H) 3.40 - 3.56 (m, 3 H) N 9H-pyrrolo[2,3- 3.85 (d, J=12.5 Hz, 2 H) 7.55 (dd, N b:5,4- J=8.1 4.8 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) N N c']dipyridine 8.44 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.50 (dt, J=8.2,1.8 Hz, 1 H) 8.60 (d, J=4.6 72i Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.30 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,46; [M+H]+: m/z 391 1-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) -N (pyridin-3-y!) bppm: 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 2.01 -N (d, J=11.2 Hz, 2 H) 2.28 (s, 6 H) F bH4yrrolo[23 ' 237-2.47 (m, 1 H) 3.35 - 3.43 c]dipyridin-4- (ni, 2 H) 3.73 (d, J=12.3 Hz, 2 H) c di N N yl]-N,N- 7.54 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H) 8.33 H N N diméthylpipéridin (s, 1 H) 8.41 - 8.47 (m, 2 H) 8.60 -4-amine (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 72j H) 9.27 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.27 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr C)N 3-fluoro-6- (min) = 0,53; [M+H]+: m/z 417 ;
(pyridin-3-yl)-4- [M-H]-: m/z 415 F [4-(pyrrolidin-1- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N ~)N yl)pipéridin-1- b ppm : 1.72 - 1.87 (m, 6 H) 2.15 yl]-9H- (d, J=12.1 Hz, 2 H) 2.72 (br. s., 4 N I A N pyrrolo[2,3- H) 3.42 (br. s., 3 H) 3.73 (d, H N N b:5,4- J=12.1 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=8.0, c']dipyridine 4.7 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.42 -72k 8.49 (m, 2 H) 8.61 (d, J=4.2 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.27 (s, 1 H) 12.30 (s, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,25; [M+H]+ : m/z 474 ;
ON [M-H]- : m/z 472 3-fluoro-4-{4-[3- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ON__~ (pipéridin-1- b ppm : 1.33 - 1.42 (m, 2 H) 1.49 N yl)propyl]pipéraz (quin, J=5.5 Hz, 4 H) 1.65 (quin, in-1-yl}-6- J=7.3 Hz, 2 H) 2.25 - 2.37 (m, 6 N 0N F (pyridin-3-yl)- H) 2.44 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.70 ~ e~l 9H-pyrrolo[2,3- (br. s., 4 H) 3.54 (br. s., 4 H) 7.55 H N b:5,4- (dd, J=7.8, 4.5 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.41 - 8.48 (m 2 H) 8.60 (dd c']dipyridine ' J=4.6,1.5 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.27 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 12.33 (br.
721 s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 1,43; [M+H]+: m/z 490 ;
o"\ [M-H]- : m/z 488 ~N 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3-fluoro-4-{4-[3 mo holin-4- ppm : 1.67 (quin, J=7.1 Hz, 2 N yl)p opyl]pipéraz H) 2.30 - 2.40 (m, 6 H) 2.43 -in-1-yl}-6- 2.49 (m, 2 N H) 2.71 (br. s., 4 H) 3.54 (br. s., 4 0 N F 9H-pyrrolo[2 (pyridin-3-yl)- 3 H) 3.58 (t, J=4.6 Hz, 4 H) 7.55 N N b:5,4- (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 I N ' di idine H) 8.41 - 8.48 (m, 2 H) 8.60 (dd, N N c] pyr J=4.7,1.4 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.27 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.30 (br.
72m s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,31; [M+H] +: m/z 391 [M-H]- : m/z 389 N 3-{4-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (pyridin-3-yl)- b ppm : 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 9H-pyrrolo[2,3- 1.40 (sxt, J=7.3 Hz, 4 H) 1.61 0 b:5,4- (quin, J=7.1 Hz, 2 H) 2.32 (t, c']dipyridin-4- J=7.1 Hz, 4 H) 2.40 - 2.48 (m, 4 N
Ç F yl]pipérazin-1- H) 2.69 (br. s., 4 H) 3.54 (br. s., 4 yl}-N,N- H) 7.54 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) N dipropylpropan- 8.34 (s, 1 H) 8.40 - 8.47 (m, 2 H) N N 1-amine 8.60 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H) 9.00 (s, 1 H) 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 72n 12.31 (br. s., 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,31; [M+H] +: m/z 391 N,N-diéthyl-3- [M-H]-: m/z 389 {4-[3-fluoro-6- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (pyridin-3-yl)- b ppm : 0.98 (t, J=6.9 Hz, 6 H) ~N~ 9H-pyrrolo[2,3- 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 2.42 - 2.49 N F b:5,4- (m, 8 H) 2.70 (br. s., 4 H) 3.54 ~I c']dipyridin-4- (br. s., 4 H) 7.55 (dd, J=7.8, 4.7 CN N ~ yl]pipérazin-1- Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.42 - 8.48 H N N yl}propan-l- (ni, 2 H) 8.60 (d, J=4.6 Hz, 1 H) amine 9.00 (s, 1 H) 9.27 (s, 1 H) 12.31 72o (br. s., 1 H) Tableau 7 Exemple 90 : 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yl1-2-méthylbut-3-2-amine 73 N
Pd(PPh3)4 N
F Cul, TEA
F
N HzN
N N N~
H N N
Dans un réacteur, on place 158 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c' ] dipyridine 19, 50 mg de 1,1-diméthyl-prop-2-ynylamine, 23 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 3,86 mg d'iodure de cuivre (I) dans 10 ml de triéthylamine, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 C. Après 18 h à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis dissous dans un mélange dichlorométhane : méthanol 50 : 50 et additionné de 5 g de silice. Après concentration sous pression réduite, le dépôt solide est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à 90 : 10 pour donner 28 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine 73 sous forme d'une poudre beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,10; [M+H]+: m/z 346 ; [M-H]-: m/z 344.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 1.59 (s, 6 H) 7.53 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=1.0 Hz, 1 H)9.31 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.56 (br. s., 1 H).
Exemple 91 : 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yl1-2-méthylbut-3-2-ol 74 OH
N
Pd(PPh3)4 N
F Cul, TEA
F
N OH
N N N~
H N
De façon analogue au composé 73, 38 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol 74 sont obtenus à partir de 158 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 19 et 51 mg de 2-méthyl-3-butyn-2-ol.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,80; [M+H]+: m/z 347 ; [M-H]-: m/z 345.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b, ppm : 1.68 (s, 6 H) 6.05 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=8.0, 4.6 Hz, 1 H) 8.48 (d,J=8.0 Hz, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.34 (br. s., 1 H) 12.59 (s, 1 H).
Exemple 92 : 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 75 N\
N l Pd(PPh3)4 N
1 F Cul, TEA N
~N
N I \ / N F
H ~ N
De façon analogue au composé 73, 29 mg de 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 75 sont obtenus à
partir de 158 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 109 mg de 1-(1,1-diméthyl-2-propynyl)-4-éthylpipérazine.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,42; [M+H]+: m/z 443 ; [M-H]-: m/z 441.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm : 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.62 (s, 6 H) 2.25 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 2.41 (br. s., 4 H) 2.77 (br. s., 4 H) 7.55 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.39 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.8,1.1 Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.23 (d, J=1.5 Hz, 1H) 12.60 (br. s., 1 H).
Exemple 93 : N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-. l]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}oxy)éthanamine 77 Etape 1 : N,N-diéthyl-2-[(2-méthylbut-3-yn-2-yl)oxy]éthanamine 76 KOH, THF
OH 30 min MW 120 C
J
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 1,42 g de 2-methyl-3-butyl-2-ol, 2,91 g de chlorhydrate de 2-chlorotriéthylamine, 4,75 g de potasse et 17 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité 5 min à 25 C puis irradié 30 min à 120 C. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis traité par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N.
La phase aqueuse est alcalinisée par addition de soude aqueuse puis extraite à l'acétate d'éthyle.
Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées ; le produit est repris dans l'éther éthylique, la suspension filtrée et le filtrat concentré pour donner 525 mg de N,N-diéthyl-2-[(2-méthylbut-3-yn-2-yl)oxy]éthanamine 76 sous forme d'un liquide jaune.
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,30; [M+H]+: m/z 184.
Etape 2:
N O__/'N
Pd(PPh,)4 F Cul, TEA / \\
F
N~ f_\
N
N -N o-1-Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 103 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 35 mg de N,N-diéthyl-2-[(2-méthylbut-3-yn-2-yl)oxy]éthanamine 76 préparé à l'étape 1, 16 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium( 3 mg d'iodure de cuivre, 1,5 ml de triéthylamine et 0,5 ml de DMF. Le mélange est irradié pendant 1 h à
120 C. On rajoute 3 mg d'iodure de cuivre, 10 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 35 mg du même alcyne que précédemment et 0,5 ml de DMF et irradie de nouveau pendant 1 h à 120 C.
La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et à l'eau puis filtrée.
La phase organique est lavée deux fois à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 90: 10 à 80: 20 pour donner 44 mg de N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}oxy)éthanamine 77 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8, ppm 0,63 à 1,33 (m étalé, 6 H) ; 1,75 (s, 6 H) ;
2,18 à 3,44 (m étalé partiellement masqué, 6 H) ; 3,71 à 3,99 (m étalé, 2 H) ; 7,55 (dd, J=4,9 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,41 (dt, J=1,8 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,59 à 8,65 (m large, 1 H) ; 8,68 (s large, 1 H) ;
8,76 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ; 9,13 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 9,20 à 9,28 (m large, 1 H); 12,67 (s large, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,67 ; [M+H]+ : m/z 446 ; [M+2H]2+ : m/z 223,5 (pic de base) ; [M-H]-:
m/z 444.
Exemple 94:3 {4 [3 fluoro 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yllphénoxy}-N,N-diméthylpropan-1-amine 78 N /
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau -/-N N N \o / B o N I \
H N
H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 176 mg de boronate, 22 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 125 mg, 1,25 ml de dioxanne et 02,5 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium. Le mélange est irradié 45 min à 150 C.
La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et lavée trois fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 90 : 10 à
80: 20 pour donner 39 mg de 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthylpropan-1-amine 78 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,90 à 1,98 (m, 2 H) ; 2,18 (s, 6 H) ; 2,42 (t, J=6,6 Hz, 2 H) ;
4,17 (t, J=6,6 Hz, 2 H) ; 7,27 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,48 (ddd, J=0,8 et 4,8 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,84 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,17 (ddd, J=1,7 et 2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=1,7 et 4,8Hz, 1 H) ; 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,97 (dd, J=0,8 et 2,2 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,21 à 12,69 (m étalé, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,41 ; [M+H]+: m/z 442 ; [M+2H]2+: m/z 221,5 (pic de base) ; [M-H]-:
m/z 440.
Exemple 95 : 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénol 79 HO
N
Pd(PPh3)4 F Cs2CO3 dioxanne/ eau F
N~ _ O N
Ç I
19 H N HO \ / BO 79 N / H N
De façon analogue au composé 78, à partir de 200 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 19 et 339 mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol, on obtient 32 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol 79 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 7,10 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,49 (ddd, J=0,8 et 4,8 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,60 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,89 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,19 (ddd, J=1,7 et 2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=1,7 et 4,8 Hz, 1 H) ; 8,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,97 (dd, J=0,8 et 2,2 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 9,91 à 10,10 (m étalé, 1 H) ; 12,03 à 12,72 (m étalé, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,74; [M+H]+: m/z 357 ; [M-H]-: m/z 355.
Exemple 96:2 {4 [3 fluoro 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy}-N,N-diméthyléthanamine 81 Etape 1 : N,N-diméthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 80 Cs2CO3, THF
_ O 1h MW 130 C - O
HO \ / B\ -N O \ / B\O
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 220 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol, 164 mg de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, 1,3 g de carbonate de césium et 4 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à 130 C. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir de carbone, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 244 mg de N,N-diméthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 80 sous forme d'une huile brune et utilisée brute dans l'étape suivante.
Etape 2 :
N
O
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau H N -N o BO N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 176 mg de N,N-diméthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine préparé à l'étape 1, on obtient 43 mg de 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthyléthanamine 81 sous forme d'un solide brun.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2,42 (s, 6 H) ; 2,84 à 2,98 (m, 2 H) ; 4,29 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ;
7,31 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,8 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,72 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,84 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J=2,0 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=2,0 et 4,8 Hz, 1 H) ;
8,71 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,54 (s, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,42 ; [M+H]+: m/z 428 ; [M+2H]2+: m/z 214,5 (pic de base) ; [M-H]-: m/z 426.
Exemple 97 : 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine 83 Etape 1 : 1-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}pyrrolidine 82 Cs2CO3, THF
O 1h MW 130 C _ O
HO \ / B\ N G \ / B\
O N~iBO
De façon analogue au composé 80, à partir de 220 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol et 244 mg de chlorhydrate de bromure de 2-pyrrolidinoéthyle, on obtient 239 mg de 1 - {2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}pyrrolidine 82 sous forme d'une huile ocre et utilisée brute dans l'étape suivante.
Etape 2 :
N
O
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau ~/ o B`o \ \ \ N
H N N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 183 mg de 1-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}pyrrolidine préparé à l'étape 1, on obtient 32 mg de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin- 1-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 83 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8, ppm 1,83 à 1,88 (m large, 4 H) ; 2,76 à 3,59 (m étalé
partiellement masqué, 6 H) ; 4,33 à 4,39 (m large, 2 H) ; 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,74 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,84 (s, 1 H) ; 8,20 (dt, J=1,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=1,7 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,72 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 8,95 (d, J=1.7 Hz, 1 H) ; 9,07 (s, 1 H) ; 12,56 (s large, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,47 ; [M+H]+ : m/z 454 ; [M-H]-: m/z 452.
Exemple 983 {4 [3 fluoro 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yllphénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine 85 Etape 1 : N,N,2-triméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-1-amine Cs2CO3, THF
O 1h MW 150 C
HO \ / B N O \ / B\O:( De façon analogue au composé 80, à partir de 440 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol et 344 mg de chlorhydrate de chlorure de 3- diméthylamino-2-méthylpropyle (irradiation micro-onde pendant 1 h à 150 C), on obtient 594 mg de N,N,2-triméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-1-amine 84 sous forme d'une huile incolore et utilisée brute dans l'étape suivante.
Etape 2 :
-N
N \ O
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau :):C
H N N o \ / BO N\ \ \ N
N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 184 mg de N,N,2-triméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-1-amine préparé à l'étape 1, on obtient 26 mg de 3 - {4- [3 -fluoro-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-4-yl] phénoxy }-N,N,2-triméthylpropan- 1 -amine 85 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,09 (d, J=6,5 Hz, 3 H) ; 1,99 à 2,92 (m étalé
partiellement masqué, 9 H) ; 3,96 à 4,06 (m, 1 H) ; 4,11 (dd, J=5,6 et 9,5 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,72 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,84 (s large, 1 H) ;
8,19 (dt, J=1,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=1,7 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 8,95 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,54 (s large, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,50; [M+H]+: m/z 456 ; [M+2H]2+: m/z 228,5 (pic de base) ; [M-H]-:
m/z 454.
Exemple 99 : 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 87 Etape 1 : 4-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}morpholine 86 Cs2CO3, THF
_ 0 1h MW 150 C
HO \ / B\
O ~iBr 0_~ O f 86 De façon analogue au composé 84, à partir de 220 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol et 372 mg de chlorhydrate de 4-(2-chloroethyl)morpholine (irradiation micro-onde pendant 1 h à 150 C), on obtient 356 mg de 4-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}morpholine 86 sous forme d'un solide blanc et utilisée brute dans l'étape suivante.
Etape 2 :
O` /
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau "~ N N N / B104 N I \
19 H oJ 86 87 NI / N N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 160 mg de 4-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}morpholine préparé à l'étape 1, on obtient 40 mg de 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 87 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2,51 à 2,56 (m, 4 H) ; 2,79 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 3,58 à 3,64 (ni, 4 H) ; 4,27 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,83 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J=2,0 et 8,1 Hz, 1 H) ;
8,55 (dd, J=1,7 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,96 (d large, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 12,19 à 12,72 (m étalé, 1 H).
Exemple 100 : N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy} éthanamine 89 Etape 1 : N,N-diéthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 88 Cs2CO3, THF
0 1h MW 130 C
HO B\ ~N O \ / \0 O
N--Ii Ci 88 J
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 440 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol, 688 mg de chlorhydrate de 2-chlorotriéthylamine, 2,6 g de carbonate de césium et 8 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à 150 C.
Le milieu est dilué à
l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 640 mg de N,N-diéthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 88 sous forme d'une huile incolore et utilisée brute dans l'étape suivante.
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,95 ; [M+H]+: m/z 320.
Etape 2 :
N
O
Pd(PPh,)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau N N
-N ô BO
N
O
H I \ \ N
N
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 184 mg de N,N-diéthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine préparé à l'étape 1, on obtient 20 mg de N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}éthanamine 89 sous forme d'un solide beige.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8, ppm 0,80 à 1,53 (m étalé, 6 H) ; 2,19 à 3,71 (m étalé
partiellement masqué, 6 H) ; 4,05 à 4,46 (m étalé, 2 H) ; 7,31 (d large, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,47 (dd, J=4,8 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,73 (d large, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,84 (s, 1 H) ; 8,19 (d large, J=8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (d, J=4,8 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 8,93 à 8,98 (m large, 1 H) ; 9,07 (s, 1 H) ; 12,52 (s large, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,43 ; [M+H]+: m/z 456 ; [M+2H]2+: m/z 228,5 (pic de base) ; [M-H]-:
m/z 454.
Exemple 101:1 {4 [3 fluoro 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy}-3-(morpholin-4-yl)propan-2-ol 90 OH
N O
Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau O
F
:I\ H
_\ _ O /
H N N O _ B N\ I\ \ N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 210 mg de boronate, on obtient 48 mg de 1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy} -3-(morpholin-4-yl)propan-2-ol 90.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2,42 à 2,52 (m partiellement masqué, 6 H) ;
3,55 à 3,60 (m, 4 H) ; 4,02 à 4,11 (m, 2 H) ; 4,13 à 4,20 (m, 1 H) ; 4,94 à 5,00 (m large, 1 H) ; 7,30 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,48 (ddd, J=0,8 et 4,9 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,85 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J=1,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=1,7 et 4,9 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,97 (d large, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 12,43 (s, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,44 ; [M+H]+ : m/z 500 ; [M-H]-: m/z 498.
Exemple 102: N-éther{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy} propan-1-amine 92 Etape 1 : N-éthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-l-amine 91 Cs2CO3, THF
/~ O 1h MW 150 C O
Br O B N O _B
\0~( ,01 z 91 Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 682 mg de pinacolate d'acide 4-(3-bromopropoxy)benzeneboronique, 2,0 ml de solution d'éthylamine 2 M dans le tétrahydrofuranne, 2,6 g de carbonate de césium et 6 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié
1 h à 150 C. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 525 mg de N-éthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-l-amine 91 sous forme d'une huile brune et utilisée brute dans l'étape suivante.
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,68 ; [M+H]+: m/z 306.
Etape 2 : N-éthyl-3- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-l -amine 92 Pd(PPh3)4 F Cs2C03 dioxanne/ eau F
H N H~\C Bo N\ N
H
De façon analogue au composé 78, à partir de 125 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 293 mg de boronate préparé à l'étape 1, on obtient 107 mg de N-éthyl-3- {4-[3 -fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-1-amine 92 sous forme d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,16 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 2,03 à 2,14 (m, 2 H) ; 2,82 à 2,93 (ni, 3 H) ; 3,02 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 4,24 (t, J=6,1 Hz, 2 H) ; 7,30 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,49 (dd, J=4,8 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,73 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,85 (d, J=0,5 Hz, 1 H) ; 8,22 (dt, J=2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,56 (dd, J=2,0 et 4,8 Hz, 1 H) ; 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 8,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=0,5 Hz, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,50 ; [M+H]+: m/z 442 ; [M+2H]2+: m/z 221,5 ; [M-H]-:
m/z 440.
Exemple 103 (94) et exemple 104 : (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyll-3- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yllprop-2-énamide 95 Etape 1 O o I F Et0 HO
/ Pd(PPh,)4 CS2CO, LiOH, H2O
dioxanne eau F McOH, THF F
N I \ 1 h MW 120-130 C
I -N "~ N
B ~ I N
SOZToI o oet N N N
18 20i 93 SOZToI 94 H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 1 g de 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 18, 1,24 g du boronate 20i , 212 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 898 mg de carbonate de césium, 20 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120. Le milieu réactionnel est versé
sur un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau sous forte agitation. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 10 mL de THF et 10 mL de méthanol, puis 1,065 g de lithine monohydraté dissous dans 5 mL d'eau sont ajoutés. Après une nuit sosu agitation, 100 mL d'eau sont ajoutés et le pH est ramené à 5 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Le composé attendu est récupéré par filtration. On obtient 552 mg (80%) d'acide (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoïque 94.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,56; (M+H)(+) : 335(+); (M-H)(-) : 333(-).
Etape 2 O -N ^ O
HO N
H
F 1 ) SOCI2 F
N 2 ) CH2C12 N
NI NNH2 " "
H H
Dans un monocol, 110 mg d'acide d'acide (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoïque 94 sont chargé ainsi que 10 mL de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé une nuit à reflux sous agitation, puis concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans 10 mL de dichlorométhane, puis 456 tL de 4-diméthylaminobutylamine sont ajouté. Après 1 heure, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol ammoniacal 2N
100/0 à 90/10), on obtient 82 mg (58%) du composé attendu (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énamide 95.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 1,45 à 1,58 (m, 4 H) ; 2,21 (m, 6 H) ; 2,30 à 2,38 (m, 2 H) ;
3,25 à 3,33 (m masqué, 2 H) ; 7,15 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 7,56 (ddd, J=1,0 et 4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 8,41 (dt, J=2,2 et 8,1 Hz, 1 H ); 8,50 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 8,59 (t, J=6,1 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J=1,5 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 9,10 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 9,26 (d large, J=2,2 Hz, 1 H) ; 12,08 à 13,05 (m étalé, 1 H) UPLC - SQD : Tr (min) = 0,36; [M+H]+: m/z 433 ; [M-H]-: m/z 431 Exemple 105 : 3 fluoro 4 méthoxy 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 96 N N
F MeONa Cul O F
N DMF/MeOH N
N N N N
H H
Dans un réacteur, on place 30 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-e']dipyridine 19, 166 mg de méthylate de sodium et 37 mg d'iodure de cuivre (I) dans 0,75 ml de diméthylformamide et 0,45 ml de méthanol, scelle le tube et soumet à
irradiation 1 h à 60 C. Le mélange réactionnel est versé sur 50m1 d'acétate d'éthyle et un mélange de 15 ml d'eau et 15 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 30 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec 40 ml d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à
95: 5 pour donner 12 mg de 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 96.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,48; [M+H]+: m/z 295 ; [M-H]-: m/z 293.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 4.43 (d, J=5.0 Hz, 3 H) 7.52 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H) 8.49 (d,J=7.9 Hz, 1 H) 8.55 - 8.61 (m, 3 H) 9.00 (s, 1 H) 9.33 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H).
Exemple 106: 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 97 N N
N
Pd2(dba)3, X-Phos Br tBuOK, dioxanne NJ
N\ ~ ~ N HN N- N\ / \ /
N N
Dans un réacteur, on place 28,2 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 36,7 mg de 2-dicyclohexylphosphino2',4',6'-triisopropylbiphenyl et 86,3g de de terbutylate de potassium dans 6 ml de 1,4-dioxanne. Après 5 min d'agitation sous argon, on ajoute 100 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine 6 et 1 ml de 1-methylpiperazine. Le mélange réactionnel est agité 5 min à température ambiante puis irradié au micro-onde 1 h à 140 C. 28,2 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 36,7 mg de 2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl et 86,3g de de terbutylate de potassium sont de nouveau ajoutés puis le mélange est irradié au micro-onde lh à 140 C.
Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis versé sur 10 ml d'eau et 5 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 4 fois 5 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont lavées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : isopropanol 100: 0 à 50 : 50 pour donner 50 mg de 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 97 sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,82; [M+H]+: m/z 345 ; [M-H]-: m/z 343.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 2.27 (s, 3 H) 2.56 (t, J=5.1 Hz, 4 H) 3.22 (t, J=4.6 Hz, 4 H) 7.52(dd, J=7.9, 4.5 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.46 - 8.50 (m, 2 H) 8.57 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.88 (s,1 H) 8.95 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 11.94 (s, 1 H).
Exemple 107 (98) et exemple 108: 3-(pipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-e'] dipyridine 99 Etape 1: 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 98 N N /-O
Pd2(dba)3, X-Phos CN
Br tBuOK, dioxanne NJ
N~ /---\ C N~
N N HN N~ N
H
De façon analogue à 97, 40 mg de 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 98 sont obtenus à partir de 200 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 et 0,468 g de 1-Boc-pipérazine. Le ligand utilisé
pour cette expérience est le 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3,08; [M+H]+: m/z 431 ; [M-H]-: m/z 429.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 1.45 (s, 9 H) 3.17 (t, J=4.9 Hz, 4 H) 3.56 (t, J=4.6 Hz, 4 H) 7.53 (ddd, J=8.0, 4.7, 0.7 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.46 - 8.51 (m, 2 H) 8.58 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.97 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H).
Etape 2 : 3 -(pipérazin- 1 -yl)-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c']
dipyridine 99 o N H
N rN J
J y- HCI NN
N~
N~ N N
N N H
Un mélange de 40 mg de 98 et de 4 ml de solution d'acide chlorhydrique 4 N
dans le 1,4-dioxanne est agité 1 h à température ambiante. Après concentration, le mélange réactionnel est dilué par 100 l d'acide acétique et 350 l d'eau puis purifié par LCMS préparative pour donner 8,8 mg de 3-(pipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme de sel d'acide trifluoroacétique 99.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,28; [M+H]+: m/z 331.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm : 3.40 (m masqué., 8 H) 7.63 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.41 (d,J=2.6 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.58 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.79(br. s., 2 H) 8.91 (s, 1 H) 9.00 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 9.36 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.13 (s, 1 H).
Exemple 109 : 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine 102 Etape 1 : 5'-chloro-5"-nitro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine 100 SnMe3 Pd(PPh3)4 H 2 N N
CI
Cul dioxanne N 02N Br NI
CI
z Dans un réacteur, on place, sous argon, 4 g de 2-amino-3-bromo-5-nitropyridine, de 6 ,8 g de 5-chloro-4-triméthylstannyl-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 2, de 1,49 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et de 734 mg de iodure de cuivre (I) dans 80 ml de 1,4-dioxanne, scelle le tube. Après 5 min d'agitation sous argon, le réacteur est soumis à irradiation micro-onde 2 h à 120 C. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans un mélange 50 : 50 de dichlorométhane : méthanol et filtré sur clarcel. Après concentration sous pression réduite, on obtient 7,11 g de 5'-chloro-5"-nitro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine 100 sous forme d'une poudre jaune-marron.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,88; (M+H)(+) : 328(+)/...; (M-H)(-) :
326(-)/... (présence d'un atome de chlore).
Etape 2: 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridine-2",5"-diamine 101 SnCI2 N N
N EtOH N
CI CI
Un mélange de 7,11 g de 5'-chloro-5"-nitro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine 100 et de 24,48 g de chlorure d'étain (II) dihydrate dans 300 ml d'éthanol est porté au reflux pendant 2,5 h. Après concentration sous pression réduite, le mélange réactionnel est dilué par 1 1 d'acétate d'éthyle et 1 1 d'eau puis est agité 18 h à température ambiante. Après filtration sur Clarcel, le mélange est décanté
puis la phase aqueuse est amenée à pH 8 par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et extraite par 5 fois 1 1 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 3,67 g de 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridine-2",5"-diamine 101 sous la forme d'une poudre noire.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,32; (M+H)(+) : 298(+)/...(présence d'un atome de chlore).
Etape 3 : 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine 102 H2N N Pd(OAc)21 Josiphos NH2 tBuOK, dioxanne Dans un tube, on place 752 mg de (R)-(-)-I-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 277 mg d'acétate de palladium (II) dans 3 ml de 1,4-dioxanne anhydre, sous atmosphère d'argon et agitate pendant 10 min à 40 C.
Dans un réacteur, on place sous argon 3,97 g de 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridine-2",5"-diamine 101 et 2,1 g de terbutylate de potassium dans 35 ml de 1,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde pendant 2 h à
125 C. Après 18 h de repos à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle, un précipité verdâtre apparaît. Celui-ci est essoré sous vide et est repris par 50 ml d'eau acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis neutralisé
par de l'hydrogénocarbonate de sodium en poudre. Après filtration et séchage sous vide, le solide obtenu est repris dans un mélange dichlorométhane : méthanol 50 : 50, additionné de 15 g de silice, concentré
sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à 90 : 10 pour donner 911 mg de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine 102 sous forme d'une poudre jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 5.10 (s, 2 H) 7.50 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.50 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.90(s,1H)9.36(d,J=2.2Hz,1H)11.68(s,1H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,24 ; [M+H]+ : m/z 262.
Exemple 110 : N propyl 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-amine 103 NH2 NaBH3CN N-N McOH
-N~
NI N N o~ I \ \ N
H N " N
Un mélange de 100 mg de 100 mg de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine 102, 55,8 l de propionaldéhyde et de 29 mg de cyanoborohydrure de sodium dans ml de méthanol est agité à température ambiante pendant 18 h. On ajoute 55,8 l de propionaldéhyde et 29 mg de cyanoborohydrure de sodium et on agite pendant 4 h à température ambiante. Au mélange réactionnel, sont ajoutés de nouveau 55,8 l de propionaldéhyde et 29 mg de cyanoborohydrure de sodium puis celui-ci est agité pendant 18 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par 10ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis concentré sous pression réduite. Celui-ci est repris par 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau.
Après décantation, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange dichlorométhane : méthanol 50 : 50, additionné de 2 g de silice, concentré sous pression réduite pour donner un dépôt solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 95 : 5 pour donner 65 mg de N-propyl-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridin-3 -amine 103 sous forme d'une poudre beige.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.67 (sxt, J=7.2 Hz, 2 H) 3.10 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 5.66 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 7.50 (ddd, J=8.0, 4.7, 0.7 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.50 (dt, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.90 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.35 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H) 11.70 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,28 ; [M+H]+: m/z 304.
Exemple 111:6 (yridin 3 yl) 3 (2,2,2 trifluoroéthoxy) 9H pyrrolof2,3 b:5,4 c'ldipyridine 104 N N F
NaH, DMF F
Br Cul 0 F
N N N N
H H
Dans un tube, on place 5 ml de trifluoroéthanol dans 0,5 ml de diméthylformamide et ajoute à 0 C
115 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. Après lh d'agitation à
température ambiante, cette solution est versé dans un réacteur contenant un mélange de 160 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 et 290 mg d'iodure de cuivre (I), scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 30 min à 140 C. Le mélange réactionnel est dilué par 5 ml de diméthylformamide, filtré
sur célite puis lavé par 20 ml de diméthylformamide. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par HPLC préparative pour donner, après lyophilisation, 17,5 mg de 6-(pyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 104 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et d'un lyophilisat jaune clair.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 4.94 (q, J=8.8 Hz, 2 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 8.54 (s, 2 H) 8.68 - 8.77 (m, 2 H) 8.94 (s, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.42 (br. s., 1 H) 12.34 (s, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,59 ; [M+H]+ : m/z 345 ; [M-H]-: m/z 343.
Exemple 112 : 3 éthoxy 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 105 N N
NaH, DMF
Br Cul 0--\
N \ I \ / EtOH N
N N N N
Dans un ballon, on place 492 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile lavés au préalable par 3 fois 2 ml de pentane, 1,3 ml d'éthanol. Après 1 h d'agitation à température ambiante, cette solution est versée dans un réacteur contenant 100 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6, 146 mg d'iodure de cuivre(I) et 0,65 ml de diméthylformamide.
Le mélange réactionnel est soumis à irradiation micro-onde pendant lh à 120 C puis versé
sur un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium sous forte agitation. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane méthanol 100 : 0 à 95 : 5 pour donner 21 mg de 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine 105.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.43 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.38 (s, 2 H) 8.48 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 8.98 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.07 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,53 ; [M+H]+ : m/z 291 ; [M-H]-: m/z 289.
Exemple 113:3 (2 méthox e y) 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 106 N N
NaH, DMF
Br Cul 0 N /O0_,~~O,Na N \
N N
Dans un réacteur, on place 180 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6, 169 mg d'iodure de cuivre(I), 4,1 ml de méthoxyethanoate de sodium à 21 % en solution dans le méthoxyéthanol et 0,4 ml de diméthylformamide, scelle le tube et soumet à
irradiation micro-onde pendant 45 min à 120 C.
La suite du protocole est le même que pour le composé 105. On obtient après purification 17 mg de 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 106.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 3.36 (s, 3 H) 3.76 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 4.27 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.39 - 8.41 (m, 2 H) 8.48 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.11 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,31 ; [M+H]+ : m/z 321 ; [M-H]- : m/z 319.
Exemple 114 : 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 107 N N
NIS AcOH
N~ N~
N N N N
5a H 107 H
Un mélange de 500 mg de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 5a dans 5 ml d'acide acétique et de 502 mg de N-iodosuccinimide est agité à température ambiante 4 h puis chauffé 1 h à
80 C. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 100: 0 à 0 : 100 pour donner 150 mg de 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 107 sous forme de solide marron foncé.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.54 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=7.9, 1.8 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.33 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 12.38 (br. s., 1 H).
Exemples 115 à 127 (111a - 111m) :
Etape 1 : 1-méthyl-4-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propyl}pipérazine 108 r N
O Br,,NI J N N 0 N / B0 N,, B
N NaH, DMF O
H
Dans un réacteur placé sous atmosphère d'argon, on place 330 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 1 ml de diméthylformamide puis 500 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole dissous dans 4 ml de diméthylformamide goutte à gouttte ( température de fin d'addition voisine de 32 C). A la fin du dégagement gazeux, on ajoute 987 mg de 3-(N-methylpiperazine) -propyle bromide dibromhydrate en suspension dans 20 ml de diméthylformamide.
Le mélange réactionnel est agité 24 h à température ambiante puis versé sur un mélange de 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 4 fois 100 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées une fois à
l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner 2 g de 1-méthyl-4-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propyl}pipérazine 108 sous forme d'une huile incolore.
LC(4min)-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,76; (M+H)(+) : 335(+).
Etape 1 bis: 2-[3,5-diméthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-N,N-diéthyléthanamine 109 N
0 N _ O
I
N B=0 N / BO
N NaH, DMF
De façon analogue à 108, 1,65 g de 2-[3,5-diméthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-N,N-diéthyléthanamine 109 sous forme d'une huile incolore est obtenue à partir d' 1 g de 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole et 1,18 g de 2-bromo-N,N-diethylethylamine bromhydrate.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.89 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.24 (s, 12 H) 2.16 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H)2.45(q,J=7.2Hz,4H)2.63-2.68(m,2H)3.92(t,J=7.0Hz,2H).
Etape 1 ter : N,N-diéthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-1-amine 110 DIAD / PPh3 0- CHZCI2, THF
/ B
N / B'0 C N / ~O
\ J N _\ N
HO
H
Dans un réacteur placé sous atmosphère d'argon, on place 500 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 338 mg de 3-diethylamino-1-propanol, 1,91 g de triphenylphosphine supportée sur résine 1,57 mmol/g dans 10 ml de dichlorométhane puis ajoute goutte à goutte 0,61 ml de diisopropylazodicarboxylate (température de fin d'addition voisine de 32 C). Après 1 h d'agitation à température ambiante et l'ajout de 5 ml de tétrahydrofuranne suivi de 6 h de reflux, le mélange réactionnel est filtré sous vide, rincé au tétrahydrofuranne puis concentré
sous pression réduite pour donner 1,42 g de N,N-diéthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-1-amine 110 sous forme d'une huile jaune utilisée brut pour la suite de la synthèse.
LC(4min)-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,95; (M+H)(+) : 308(+).
N PdC12(dppf) N
Cs2C03 Br Dioxanne / Eau Ar N~ o N
N N Ar-B0 N N
H H
6 11la-111m Dans un réacteur, on place 145 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 dans 0,5 ml de 1,2-dimethoxyéthane, 1,45 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium 2 N, 0,03 équivalent de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ou 0,15 équivalent de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 1,6 équivalents de boronate (commercial ou préparé lors de l'étape 1), scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde de 10 à 30 min de 120 à
180 C. Après concentration sous pression réduite, le mélange réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à
90 : 10. Le produit 111b a été également purifié par HPLC préparative en milieu acide utilisant un gradient eau + 0,07 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile + 0,07 %
d'acide trifluoroacétique, 95 / 5 à 40 / 60. Les produits 111a à 111m obtenus sont détaillés dans le tableau 8 (rendement entre 8 et 55 % selon les réactifs).
Réactif Nom du composé
Acide ou ester Structure obtenue neutre Analyse boronique 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 {1 [2 b ppm 2.43 - 2.47 (m, 4 H) 2.79 C0 (morpholin-4- (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.55 - 3.60 (m, 4 H) 4.30 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 7.54 0 N y a l-4-yl} 6 (dd, J=8.1, 4.9 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 pyrazo zol NN~N i H) 8.30 (s, 1 H) 8.50 (dt, J=8.1, N (pyridin-3-yl)-N 9H-pyrrolo[2,3- 1.9 Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.6, 1.5 N N b:5,4- Hz, 1 H) 8.86 -8.89 (m, 2 H) 8.91 c']dipyridine (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.0 11la Hz, 1 H) 9.35 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,59;
[M+H]+ : m/z 345 ; [M-H]-: m/z N 343.
N 3-(1-méthyl-1H- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N pyrazol 3 yl) 6 b ppm 3.96 (s, 3 H) 6.57 (d, N J=2.0 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=1.7 Hz, N N (pyridin-3-yl) 1 H) 7.77 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) N N F F F bH 4yrrolo[2 3 b:5,4- 8.71 (d, J=4.9 Hz, 1 H) 8.74 (d, c']dipyridine J=7.6 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.2 Hz, 0 1 H) 8.92 (d, 111b J=2.0 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.10 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.59 (s, 1 H).
3-[1-(2- UPLC-SQD : Tr (min) = 0,61 méthylpropyl)- [M+H]+ : m/z 369 ; [M-H]-: m/z / 1H-pyrazol-4-yl]- 367.
* 1 6-(pyridin-3-yl)- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N 9H-pyrrolo[2,3- $ ppm 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6 H) b:5,4- 2.19 (spt, J=6.6 Hz, 1 H) 3.99 (d, c']dipyridine J=6.6 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=8.1, N-N 4.6 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.26 (s, C'l 1 H) 8.5 0 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) N 8.59 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.87 N (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=2.2 N N Hz, 1 H) 8.92 (d, J=2.2 Hz, 1 H) lllc 9.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.35 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.23 (br. s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,50;
[M+H]+ : m/z 353 ; [M-H]-: m/z 351.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) {3-[6-(pyridin-3- ppm 4.63 (d, J=4.4 Hz, 2 H) 5.28 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 7.3 8 (d, OH OH yl)-9H- J=7.3 Hz, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 pyrrolo[2,3-b:5,4-N c']dipyridin-3- H) 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.78 N (s, 1 H) 8.52 (dt, J=8.1,1.9 Hz, 1 N ol]phényl}méthan H) 8.59 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) llld 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.38 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.34 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) _ 2,96 ; [M+H]+ : m/z 422 ; [M-H]-:
m/z 420.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) Sppm1.06-1.28(m,6H)3.21-N,N-diéthyl-3-[6- 3.32 (m, 2 H) 3.42 - 3.56 (m, 2 H) N~ / N~ (pyridin-3-yl)- 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.55 (dd, _ O 9H-pyrrolo[2,3- J=7.7, 4.8 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=7.7 O b:5,4- Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.92 (d, N N c']dipyridin-3- J=8.3 Hz, 1 H) 8.51 (dt, J=8.1, N N yl]benzamide 1.8 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.6 llle Hz, 1 H) 9.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J= 1.O Hz, 1H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.42 (br. s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,41 ;
[M+H]+ : m/z 341.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3-(3,5-diméthyl- ppm 2.28 (br. s., 6 H) 7.54 (dd, NNH NNH 1H-pyrazol-4-yl)- J=7.7, 5.0 Hz, 1 H) 8.51 (dt, (pyridin-3-yl)- J=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=2.2 j 9H-pyrrolo[2,3- Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, N b:5,4- 1 H) 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.98 111f c']dipyridine (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H) 12.42 (br. s., 1 H).
c0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) p i bppm 3.18 - 3.22 (m, 4 H) 3.76 -N
3-[4-(morpholin- 3.80 (m, 4 H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2 4-y l)phényl]-6- H) 7.54 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) (pyridin-3-yl)- 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 8.51 (dt, N 9H-pyrrolo[2,3- J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.59 (dd, N ?N/
b:5,4- J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=2.2 N N c']dipyridine Hz, 1 H) 8.96 - 8.99 (m, 2 H) 9.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=2.2 111g Hz, 1 H) 12.26 (br. s., 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ~N b ppm 1.03 (d, J=6.6 Hz, 6 H) N 3-{4-[4-(propan- 2.59 - 2.63 (m, 4 H) 2.65 - 2.74 (ni, 1 H) 3.19 - 3.23 (m, 4 H) 7.09 N / 2y1)piperazin 1 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.54 (dd, CCD y1]phényl} -6 N J=8.1,4.6Hz,1H)7.68(d,J=8.8 i _ (pyridin-3-yl)- Hz, 2 H) 8.51 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 N i \ N 9H-pyrrolo[2,3- H) 8.59 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) N N b:5,4- 8.88 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.95 -c']dipyridine 8.99 (m, 2 H) 9.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=2.2 Hz, lllh 1 H) 12.25 (s, 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ~-N N,N-diéthyl-2- b ppm 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) N {4-[6-(pyridin-3- 2.51 - 2.57 (m, 4 H) 2.85 (t, J=6.7 N_N yl)-9H- Hz, 2 H) 4.21 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 1 pyrrolo[2,3- 7.54 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.98 b:5,4- (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.50 (dt, N -N N J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 8.59 (dd, c ]dipyridin-3 N N N yl]-1H-pyrazol-l- J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.87 - 8.89 yl} éthanamine (ni, 2 H) 8.91 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.35 (d, llli J=2.2 Hz, 1 H) 12.23 (br. s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,32 ;
[M+H]+ : m/z 453 ; [M-H]-: m/z 451.
N-'l 3 {1 [3 (4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ~_N b ppm 1.99 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) -y!)propy!]-1H- 2.15 (s, 3 H) 2.25 - 2.43 (m, 10 H) 1y propy 1 H
N 4.19 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 7.54 (dd, N pyrazol 4 yl} 6 J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=0.5 (pyridin-3-yl)- Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.50 (dt, ~~ N N 9H-pyrrolo[2,3- J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 8.59 (dd, N b:5,4-N c']dipyridine J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.86 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 111j 8.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.35 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.24 (br. s., 1 H).
r- 2-{3,5-diméthy1- UPLC-SQD : Tr (min) = 0,39;
N N~ N 4-[6-(pyridin-3- [M+H] +: m/z 440 ; [M-H]-: m/z N- N N
yl)-9H- 438.
N pyrrolo[2,3- 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N N N b:5,4- ppm 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) c']dipyridin-3- 2.21 (s, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.51 -lllk yl]-1H-pyrazol-1- 2.57 (m, 4 H) 2.76 (t, J=7.0 Hz, 2 yl}-N,N- H) 4.08 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 7.54 diéthyléthanamin (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.48 -e 8.54 (m, 2 H) 8.59 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 9.03 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.37 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.33 (s, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,39;
[M-H]- : m/z 311.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) N.NH 3-(1H-pyrazol-4- b ppm 7.54 (ddd, J=7.9, 4.8, 0.7 N. NH yl)-6-(pyridin-3- Hz, 1 H) 8.05 (br. s., 1 H) 8.30 yl)-9H- (br. s., 1 H) 8.50 (dt, J=8.1, 2.0 N N pyrrolo[2,3- Hz, 1 H) 8.59 (dd, J=4.6,1.5 Hz, N N b:5,4- 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.93 (d, J=2.2 c']dipyridine Hz, 1 H) 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 1111 9.01 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.36 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.22 (s, 1 H) 13.03 (br. s., 1 H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.95 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.97 (quin, J=7.0 Hz, 2 H) 2.38 -N,N-diéthyl-3- 2.49 (m, 6 H) 4.19 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 7.54 (ddd, J=8.1, 4.6, 0.7 Hz, {4 [6 (pyridin 3 1 H) 7.99 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 8.28 J yl)-9H- (s, 1 H) 8.50 (dt, J=8.1, 2.2 Hz, 1 N N N N pyrrolo[2 3 H) 8.59 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) N b:5,4-N N c']dipyridin-3- 8.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.88 (d, yl]-1H-pyrazol-1- J=2.2 Hz, 1 H) 8.91 yl}propan-1- (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.02 (d, J=1.2 111m Hz, 1 H) 9.35 (d, J=2.4 Hz, 1 H) amine 12.24 (br. s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,37;
[M+H]+ : m/z 426 ; [M-H]- : m/z 424.
Tableau 8 Exemple 128: 3-{1-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méth. ll-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridine 113 O NaH, DMF
N N
N / g\O g~0 \N ci N^ N \O
Br Pd(PPh3)4 DME, eau N
N N
N
N
N
N
A 96 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 5 ml de diméthylformamide sous argon à
25 C est ajoutée goutte à goutte une solution de 500 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole dans 7 ml de diméthylformamide. Après 30 min d'agitation à
25 C, est ajoutée une solution de 222 mg de chlorhydrate de N-éthyl-3-chloropipéridine dans 7 ml de diméthylformamide.
Le milieu réactionnel est agité 2 h à 25 C puis 1 h à 70 C puis 8 h au reflux. Le milieu réactionnel est traité par 20 ml d'eau puis extrait par 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées une fois à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner 0,8 g d'une huile brune utilisée brute dans la réaction suivante (112).
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée, on place 524 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 et 786 mg de boronate 112 dans 24 ml de 1,2-diméthoxyéthane puis ajoute 6,5 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium 2 M et 65 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et soumet à irradiation micro-onde 10 min à 150 C. On rajoute 40 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et irradie 5 min à
180 C. Le mélange réactionnel est filtré, rincé à l'éthanol et le filtrat concentré. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à
80 : 20 puis par HPLC préparative en milieu acide utilisant un gradient eau +
0,07 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile + 0,07 % d'acide trifluoroacétique, 95 / 5 à
20 / 80, pour donner 7 mg de 3-{ 1-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 113 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et d'un solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1,68 à 2,28 (m, 4 H) ; 3,02 à 3,30 (ni, 4 H) ; 3,61 à 3,72 (m, 1 H) ; 4,55 (dd, J=6,2 et 14,7 Hz, 1 H) ; 4,68 (dd, J=6,6 et 14,7 Hz, 1 H) ;
7,68 à 7,76 (m, 1 H) ; 8,16 (s, 1 H) ; 8,43 (s, 1 H) ; 8,67 à 8,73 (m, 2 H) ;
8,89 à 8,99 (m, 3 H) ; 9,06 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 9,40 (s large, 1 H) ; 9,48 à 9,59 (m étalé, 1 H) ; 12,38 (s large, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,02 ; [M+H]+ : m/z 424 ; [M-H]-: m/z 422.
Exemple 129: 4-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yllphényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-. l Br N
N Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 DME, eau N N
NI N
H o N `B \ NNBoc \
- C N/
N
H
En tube scellé, on place la 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (1,5 g, 4,62 mmol), le 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2,1 g, 6,86 mmol), le PdC12(dppf) (190 mg, 0,233 mmol) et le carbonate de césium (3,0 g, 9,21 mmol). Le tube est balayé par un courant d'azote avant d'ajouter le 1,2-diméthoxyéthane (25 ml) et l'eau (2,5 ml). Le tube est ensuite scellé et chauffé à 110 C
pendant 7 h. La réaction est ensuite refroidie, diluée à l'eau et extraite avec un mélange de chlorure de méthylène à 10 % de tétrahydrofuranne (60 ml) et de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (100 ml). Les phases organiques sont évaporées à sec et chromatographiées sur silice avec un mélange dichlorométhane/méthanol. Le solide jaune-brun obtenu est trituré avec du méthanol froid pour donner, après séchage, un solide jaune pâle 114 (1,75 g, 75 %).
MS : m/z = 507 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm : 9.37 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.60 (d, I H), 8.51 (d, I H), 7.70 (d, 2H), 7.54 (dd, I H), 7.13 (d, 2H), 3.50 (t, 4H), 3.28 (t, 4H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 130 : 3-f4-(pipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 115 N NH
_N -N Nv HCI (aq) McOH
N N
H H
Le composé 114 (600 mg, 1,19 mmol) en suspension dans le méthanol (18 ml) avec HC1 (4 N, 12 ml) est chauffé à 55 C pendant 5 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 -4 C durant une nuit. La suspension est alors filtrée et le solide rincé avec un peu de méthanol froid.
Le solide orange est séché
à 50 C sous pression réduite pour donner le composé 115 sous forme de chlorhydrate (563 mg, 92 %).
MS: m/z = 407 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.73 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.24 (s, 3H), 9.11 (s, 1H), 9.08 (d, I H), 8.99 (d, 2H), 8.87 (d, I H), 8.08 (dd, I H), 7.76 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 3.48 (t, 4H), 3.22 (m, 4H).
Exemple 131: 4-{3-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-. l N Br Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 N
DME, eau N N
N H o\B N O
N
6 N~i N N 116 o H
Le composé 116 est préparé de la même manière que le composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (600 mg, 1,85 mmol) et de 4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (930 mg, 2,39 mmol) pour donner 116 sous forme d'un solide brun (824 mg, 80 %).
MS: m/z = 507 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.02 (d, I H), 3.51 (t, 4H), 3.25 (t, 4H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 132 : 3-f3-(pipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridine 117 N / \ O NI N
\ N/ HCI (aq) NH
N/ \ / ~/ O McOH
Le composé 117 est préparé à partir de 116 (670 mg, 1,32 mmol) comme pour le composé 115 pour donner un solide jaune sous forme de chlorhydrate (636 mg, 93 %).
MS: m/z = 407 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.63 (s, I H), 9.51 (s, I H), 9.19 (s, I H), 9.13 (d, I H), 9.11 (s, I H), 9.06 (s, I H), 9.01 (s, I H), 8.54 (d, I H), 8.01 (dd, I H), 7.45 (t, I H), 7.42 (s, I H), 7.32 (d, I H), 7.08 (d, 1H), 3.52 (t, 4H), 3.27 (m, 4H).
Exemple 133 N,N 4 triéthyl 5 f6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllpyridin-2-amine 118 N Br Pd(dppf)CI2, Cs2C03 -N
DME, eau N N Ho \
H HO N
, N 6 N N 118 H
Le composé 118 est préparé suivant la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 6 (120 mg, 0,369 mmol) et le 6-diethylamino-4-ethyl-pyridin-3-yl boronic acid (160 mg, 0,721 mmol). Après purification par HPLC préparative (acétonitrile / H20 à
0.1 % d'acide trifluoroacétique) sont obtenus 50 mg de produit 118 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique.
MS: m/z = 423 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm : 12.58 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, I H), 8.73 (d, I H), 8.71 (d, I H), 8.63 (s, I H), 7.96 (s, I H), 7.75 (dd,1 H), 7.09 (s, I H), 3.65 (q, 4H), 2.72 (q, 2H), 1.23 (t, 6H), 1.06 (t, 3H).
Exemple 134: 2-(diméthylamino)-1-(4-{3-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphény}pipérazin-1-yl)éthanone 119 NN-H N N
N Pyridine, EtN(i-Pr) 2 N ~/
I -N
QNl7 / ci N N 119 H H
Dans un keller on place Le composé 117 (70 mg, 0,136 mmol) et le chlorure N,N-diméthylglycyl chlorhydrate (49 mg, 0,310 mmol). De la pyridine anhydre (1 ml) est ajoutée sous azote puis la N,N-diisopropyléthylamine (148 mg, 1,15 mmol). La suspension orange est ensuite agitée pendant 1,5 h puis diluée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extraite par du dichlorométhane à 10 % de tétrahydrofuranne (30 ml x 5). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. Le solide obtenu est séché sous pression réduite à 50 C pour donner le composé 119 sous forme d'un solide blanc-crème (56 mg, 84 %).
MS: m/z = 492 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.37 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.99 (s, I H), 8.96 (s, I H), 8.60 (t, I H), 8.52 (dt, I H), 7.55 (dd, I H), 7.41 (t, I H), 7.38 (s, I H), 7.27 (d, I H), 7.03 (d, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.41 (s, 6H).
Exemple 135: 2-(diméthylamino)-1-(4-{4-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphény}pipérazin-1-yl)éthanone 120 o NH
N J __N~~
-N ~ /N-_ Pyridine, EtN(i-Pr)2 N ?N, N
H
Le composé 120 est preparé comme 119 en utilisant le composé 115 (70 mg, 0,136 mmol) pour donner un solide blanc brillant (42 mg, 63 %).
MS: m/z = 492 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.30 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.99(s, 1H), 8.90 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.51 (dd, I H), 7.72 (d, 2H), 7.55 (dd, I H), 7.15 (d, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).
Exemple 136:1 -(4- {3 f6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphény}pipérazin-1-yl)éthanone 121 O
N NN
N EtN(iPr)21 CH2CI2 N
I NH O
N
N N ci NI N
H 117 R R = H, COCH3 LiOH, H2O
MeOH
O
/ \ N/---\ N
O__NN
N
N N
A une suspension du composé 117 (70 mg, 0,136 mmol) dans le dichlorométhane (1,5 ml) est ajoutée de la N,N-diisopropyléthylamine (74 mg, 0,1 ml, 0,574 mmol). La réaction est agitée à 25 C pendant 15 min puis on ajoute du chlorure d'acétyle (22 mg, 0,28 mmol). Après agitation à 25 C pendant 1 h on rajoute du chlorure d'acétyle (22 mg) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,2 ml). Après 15 minutes supplémentaires, on ajoute du méthanol (0,5 ml) et on concentre à sec.
Le résidu est partitionné entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le dichlorométhane puis la phase aqueuse réextraite au dichlorométhane (30 ml x 5). Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 et concentrées à sec. Le résidu est agité avec LiOH (5 mg) dans le méthanol (5 ml +
quelques % eau) pendant 30 min. La solution est évaporée à sec et le résidu obtenu est à nouveau partitionné entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le dichlorométhane puis la phase aqueuse est réextraite par le dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 et concentrées à sec et le solide obtenu est séché sous pression réduite à 50 C
pour donner le composé
121 sous forme d'un solide rouge-orangé (38 mg, 62 %).
MS: m/z = 449 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 9.38 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (d, I H), 8.52 (d, I H), 7.54 (dd, I H), 7.40 (t, I H), 7.37 (s, I H), 7.26 (d, I
H), 7.02 (d, I H), 3.60 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 2.07 (s, 3H).
Exemple 137:1 -(4- {4 f6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphény}pipérazin-1-yl)éthanone 122 O
ON NH
_N J
EtN(iPr)21 CHZC12 CN) I~IcI
N
N N N N
R = H, COCH3 LiOH, H2O
Q
MeOH
J
N N
N/
H
Le composé 122 est preparé suivant la procédure du composé 121 à partir du composé 115 (70 mg, 0,136 mmol). Le produit brut (26 mg) est purifié par chromatographie SPE
(cartouche SCX éluée avec une solution ammoniacale 7 N / méthanol dans le dichlorométhane) puis trituration dans le méthanol pour donner 9 mg (15 %) de produit sous forme de solide orangé.
MS: m/z = 449 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.30 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.90 (s, I H), 8.60 (s, I H), 8.52 (d, I H), 7.72 (d, 2H), 7.55 (dd, I H), 7.14 (d, 2H), 3.60 (t, 4H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.07 (s, 3H).
Exemple 138 : 3-f4-(4-méthylpipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 123 H /
N~ N
N N -N N
\ / 1 HCHO (aq) / \ \ Na(OAc)3BH/DCE / \ \
N N
N N
Le composé 115 (70 mg, 0,136 mmol) et le triacétoxyborohydrure de sodium (370 mg, 1,75 mmol) dans le dichloro-1,2 éthane (4 ml) sont agités à 25 C pendant 20 min, puis on ajoute une solution aqueuse de HCHO (0,026 ml, 37 %, 0,347 mmol). Le mélange est agité une nuit puis dilué par un mélange de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de dichlorométhane. Les phases aqueuses sont réextraites au dichlorométhane (30 ml x 12). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, concentrées et séchées à 50 C sous pression réduite pour donner le composé 123 sous forme d'un solide jaune (54 mg, 74 %).
MS: m/z = 421 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.32 (br, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 (t, 1H), 8.52 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (dt, 1H), 7.11 (d, 2H), 3.24 (m, 8H), 2.24 (s, 3H).
Exemple 139 : 3-f3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 124 N~ N
N
HCHO (aq) NN
NH N
N/ Na(OAc)3BH/DCE N/
N N N N
Le composé 124 est préparé suivant la procédure du composé 123 à partir du composé 117 (70 mg, 0,136 mmol) pour donner un solide blanc (49 mg, 86 %).
MS: m/z = 421 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.35 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.94 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.52 (d, I H), 7.55 (dd, I H), 7.35 (t, I H), 7.33 (s, I H), 7.21 (d, I H), 7.00 (d, I H), 3.28 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
Exemple 140:3 {3 f4 (propan 2 yl)pipérazin 1 phényl} 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 125 H
N N
NJ
-N Na(OAc)3BH/DCE -N
0 JL, N N
N N
Le composé 125 est préparé suivant la procédure du composé 123 à partir du composé 115 (70 mg, 0,136 mmol) et de l'acétone (78 mg, 1,35 mmol) pour donner un solide blanc (52 mg, 85 %).
MS: m/z = 449 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.36 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.26 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.63 (m, 4H), 1.08 (t, 6H).
Exemple 141 : 3-f4-(4-cyclopropypipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 126 H /
No N
N
AcOH, tamis moléculaire 4A
NaCNBH3, McOH
N ornes -N
> ^
I N
N \ \ \
N
A une suspension du composé 115 (100 mg, 0,194 mmol) et de tamis moléculaire 4 A broyé (200 mg) dans le méthanol (5 ml), sont ajoutés le (1-ethoxy-cyclopropoxy)-trimethyl-silane (200 mg, 1,15 mmol), l'acide acétique (115 mg, 1,92 mmol) et le cyanoborohydrure de sodium (solution 1 M dans le tétrahydrofuranne, 0,87 ml, 0,87 mmol). Après avoir été chauffé à 60 C
pendant 7 h, la réaction est refroidie et partitionnée entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le dichlorométhane. Les phases aqueuses sont réextraites au dichlorométhane (30m1 x 6). Les phases organiques réunies sont concentrées à sec et séchées à 50 C sous pression réduite pour donner 66 mg d'un solide beige. Ce solide est purifié par chromatographie SPE (SCX 10% 7N
NH3 /méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 44 mg d'un solide jaune que l'on triture dans le méthanol pour donner 40 mg d'un solide jaune 126 (29 %).
MS: m/z = 447 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.28 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.97 (s, I H), 8.89 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.51 (d, I H), 7.69 (d, 2H), 7.55 (dd, I H), 7.10 (d, 2H), 3.19 (t, 4H), 2.71 (t, 4H), 1.68 (ni, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
Exemple 142 : 3-f3-(4-cyclopropypipérazin-1-yl)phén. ll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 127 ~-N ~NH N
N ACON, tamis moléculaire 4A N
NaCNBH31 McOH N
orms N
N N
> N
H
Le composé 127 est préparé suivant la procédure du composé 126 à partir du composé 117 (100 mg, 0,194 mmol). Le produit brut obtenu (97 mg) est purifié par chromatographie SPE (SCX, 10% de solution ammoniacale 7 N dans le méthanol dans le dichlorométhane) pour donner 58 mg (42 %) d'un solide blanc cassé.
MS: m/z = 447 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.35 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.93 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.52 (d, I H), 7.55 (dd, I H), 7.37 (t, I H), 7.33 (s, I H), 7.22 (d, I H), 6.99 (d, I H), 3.24 (t, 4H), 2.73 (t, 4H), 1.70 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).
Exemple 143 : 4-{4-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllpyridin-2-yl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-. l O
N N F-\ N-N Br Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 N - ~~ O
DME, eau N N
N \\ \ N
N o H `B N N
o ~N o H
6 y 128 Y
Le composé 128 est préparé suivant la procédure du composé 116 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]piperazine-l-carboxylic acid tert-butyl ester (270 mg, 0,694 mmol), pour donner un solide blanc (160 mg, 68 %).
MS: m/z = 508 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.50 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.97 (s, I H), 8.61 (d, I H), 8.52 (d, I H), 8.26 (d, I H), 7.55 (dd, I H), 7.28 (s, I H), 7.17 (d, I H), 3.64 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 144 : 3-f2-(pipérazin-1-yl)pyridin 4 1~1 6 idin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'Idipyridine dip N N O N N
\ N HCI (aq) NH
~/ McOH / /
N ~ N
N N ' N N
H H
Le composé 129 a été préparé selon la procédure du composé 117 à partir du composé 128 (108 mg, 0,213 mmol), pour donner Le composé attendu (chlorhydrate, 4 HC1, 100 mg, 86 %) sous forme d'un solide jaune.
MS: m/z = 408 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.95 (s, 1H), 9.63 (br, 2H), 9.53 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.28 (s, I H), 9.25 (s, I H), 9.16 (t, I H), 9.14 (s, I H), 8.93 (d, I H), 8.27 (d, I H), 8.16 (dd, I H), 7.72 (s, I H), 7.46 (d, 1H), 4.10 (br, 4H), 3.30 (br, 4H).
Exemple 145 : N,N-diméthyl-3-({5-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllpyridin-2-yl}oxy)propan-1-amine 130 N-N Br Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 DME, eau N
UNN
N N o~~N\
H
6p NI / N 130 N
H
Le composé 130 est préparé suivant la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de dimethyl-{3-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-propyl}-amine (184 mg, 0,60 mmol), pour donner un solide beige (80 mg, 41 %).
MS: m/z = 425 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.40 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.93 (s, I H), 8.61 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.51 (d, I H), 8.16 (d, I H), 7.55 (dd, I H), 6.99 (d, I H), 4.36 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.90 (m, 2H).
Exemple 146 : N,N diméth {4 [6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-yllphénoxy}propan-1-amine 131 N-N Br O~
Pd(PPh3)4, Cs2CO3 DME, eau /
N
CN) -N N ON~
H
O N
N
H
Une suspension de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), de dimethyl- {3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-amine (250 mg, 0,82 mmol), de Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,039 mmol) et de carbonate de césium (627 mg, 1,9 mmol) dans du 1,2-diméthoxyéthane (2,5 ml) et de l'eau (0.25 ml) est chauffée à 105 C sous azote en tube scellé pendant 23 h. Le mélange réactionnel est dilué avec dichlorométhane / tétrahydrofuranne /méthanol et filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est chromatographié (gel de silice traité au préalable avec 1 % de triéthylamine dans le dichlorométhane, puis éluant dichlorométhane /
méthanol) pour donner le produit 131 sous forme d'un solide blanc (41 mg, 13 %).
MS: m/z = 424 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.32 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.17(s, 6H), 1.89 (t, 2H).
Exemple 147 : 3-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxylphényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine 132 ND
N Br O~
Pd(PPh3)41 Cs2CO3 DME, eau N ^ N
H 1 \ 132 6 ô NI / N
N
H
Le composé 132 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 1-{3-[4-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-piperidine (397 mg, 1,15 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (92 mg, 26 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 464 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.32 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.42-2.36 (m, 6H), 1.90 (p, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
Exemple 148 : 3-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] diperidine 133 /-\
N Br Pd(PPh3)41 Cs2CO3 DME, eau N
NI
H CAB ~C \ I \
N
H
Le composé 133 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 4-{2-[4-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-ethyl}-morpholine (383 mg, 1,15 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (45 mg, 13 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 452 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.36 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.99 (s, I H), 8.91 (s, I H), 8.62 (m, I H), 8.52 (d, I H), 7.83 (d, 2H), 7.56 (m, I H), 7.16 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.20-2.50 (m, 6H).
Exemple 149 : 3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin 3 yl) 9H
pyrrolo[2,3 b:5,4 c'] diperidine 134 O
No N Br O~
Pd(PPh3)41 Cs2CO3 DME, eau N ro 6 0. I / \ \ 134 N
H
Le composé 134 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 4-{3-[4-(4,4,5,-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-morpholine (399 mg, 1,15 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (125 mg, 35 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 466 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.32 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.99 (s, I H), 8.90 (s, I H), 8.59 (d, I H), 8.51 (d, I H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (dd, I H), 7.11 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.60 (t, 4H), 2.47-2.40 (m, 6H), 1.92 (p, 2H).
Exemple 150:3 {4 [2 (1H imidazol l yl)éthoxy]phényl} 6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 135 \/~JN
O~Nv N Br Pd(PPh3)41 Cs2CO3 / \
DME, eau N N
NI NON / I -H C`B \
6 >p NI / \ N 135 N
H
Le composé 135 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 1-{2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-ethyl}-1H-imidazole (250 mg, 1,08 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (72 mg, 22 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 433 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.30, 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.34 (t, 2H).
Exemple 151 : 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- phénol OH
Br N Pd(PPh3)41 Cs2CO3 \
DME, eau CN) -N OH
\ N
H O.,Cr 6 ,}-ô N H 136 Le composé 136 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2] dioxaborolan-2-yl)-phenol (305 mg, 1,39 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (200 mg, 0,62 mmol), pour donner le produit attendu (37 mg, 18 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 339 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.27 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.88 (s, I H), 8.86 (s, I H), 8.83 (d, I H), 8.60 (d, I H), 8.50 (d, I H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (dd, I H), 6.93 (d, 2H).
Exemple 152 : 3-(4-{3-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yllpropoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 138 Etape 1 : 1-(méthylsulfonyl)-4-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl}pipérazine 137 Cs2C03/THF O -I
~B \ / O N N-S-O B O~Br O O _/ \_/
Il O
HN _/N-S- 137 O
Une suspension de 2-[4-(3-bromo-propoxy)-phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan (350 mg, 1,03 mmol), de 1-(méthylsulfonyl)pipérazine (185 mg, 1,13 mmol) et de carbonate de césium (336 mg, 1,03 mmol) dans le tétrahydrofuranne (3.0 ml) est chauffée à 150 C sous micro-onde pendant 1 h. La réaction est ensuite concentrée à sec et le résidu est lavé à l'eau, trituré
au toluène puis à l'éther pour donner le produit attendu 137 (520 mg) sous forme d'un gel blanchâtre.
MS: m/z = 424.2 (ES+).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 7.75 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.25 (t, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 6H), 1.94 (p, 2H), 1.32 (s, 12H).
Etape 2 :
o U_N Br Pd(PPh3)4, CS2CO3 N
DME, eau N
N 'O
NN ' /__N-S- \ o O 3 H a \_ CQN
N, N
Le composé 138 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 137 (utilisé brut, 520 mg, 1,03 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (118 mg, 28 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 543 (ES+).
1H NMR (300 MHz, CDC13+ méthanol-d4) 8 ppm 9.21 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, I H), 8.58 (d, I H), 8.46 (s, I H), 8.43 (d, I H), 7.62 (d, 2H), 7.50 (dd, I
H), 7.06 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.65 (m, 6H), 2.05 (t, 2H).
Exemple 153 : N,N diéth {3 f6 (yridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]phénoxy} éthanamine 140 Etape 1 : N,N-diéthyl-2-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 139 O\ - Cs2CO3/THF ~O\ -0B ~ ~ Br 0B ~ ~ N
~ HN O
139 est préparé suivant la procédure du composé 137 à partir de 2-[3-(2-bromo-ethoxy)-phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane (300 mg, 0,92 mmol) et de diéthylamine (104 mg, 1,43 mmol), pour donner le produit attendu 139 (262 mg, 89 %) sous forme d'une huile jaune.
MS: m/z = 320 (ES+).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 7.46-7.26 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.64 (q, 4H), 1.35 (s, 12H), 1.10 (t, 6H).
Etape 2 :
N Br O
Pd(PPh3)41 Cs2CO3 DME, eau N (\/
B
H ô //-N/-- N N
H
Le composé 140 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 139 (utilisé brut, 259 mg, 0,81 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (200 mg, 0,62 mmol), pour donner le produit attendu (56 mg, 21 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 438 (ES+).
1H NMR (300 MHz, CDC13+ méthanol-d4) 8 ppm 9.24 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, I H), 8.58 (d, I H), 8.50 (s, I H), 8.42 (d, I H), 7.48 (dd, I H), 7.44 (t, I
H), 7.33 (d, I H), 7.32 (s, I H), 6.97 (dd, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.28 (q, 4H), 1.45 (t, 6H).
Exemple 154 (142) et exemple 155 : 3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine 143 Etape 1 : {3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 141 _ O Cs2CO3, THF H /- O
HO B\ N O B`O
O
HN'-"-'-\Br 141 401410 p 141 est preparé suivant la procédure de 137 à partir de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenol (264 mg, 1,2 mmol) et de (3-bromopropyl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle (450 mg, 1,89 mmol), pour donner une huile brune (500 mg).
MS: m/z = 378 (ES+).
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 7.75 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.33 (q, 2H), 1.99 (p, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H).
Etape 2: (3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propyl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 142 Br N Pd(PPh3)41 Cs2CO3 NH
DME, eau N O~
N /~e 0 \
N H oN ~ / B ô N~ N
142 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 141 (utilisé
brut, 500 mg, 1,32 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (200 mg, 0,62 mmol), pour donner le produit attendu (46 mg, 15 %) sous forme d'un solide jaune pâle.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 ppm 9.31 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.62 (s, I H), 8.44 (s, I H), 8.42 (d, I H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (dd, I H), 7.05 (d, 2H), 4.82 (br, I H), 4.11 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 2.04 (p, 2H), 1.47 (s, 9H).
Etape 3 :
Le composé 142 (45 mg, 0,09 mmol) est traité avec 0.5 ml d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (3 ml) à 0 C puis agité à 25 C pendant une nuit. Le mélange est ensuite refroidi à
0 C et neutralisé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour donner une suspension qui est filtrée ; le précipité est lavé à l'eau puis au dichlorométhane puis ensuite séché pour donner le 3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-l-amine 143 (35 mg, 97 %) sous forme d'un solide jaune ambré.
H NHZ
O TFA, CHZCIZ
I N cç 143 MS: m/z = 396 (ES+) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (d, I H), 8.51 (d, I H), 7.74 (d, 2H), 7.54 (dd, I H), 7.10 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.73 (br, I H), 1.86 (m, 2H).
Exemple 156: 4-{4-méthyl-5-f6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-~pyridin-2-yl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-. l xo N Br N ~
Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 DME, eau N
H~
N
N
H
Le composé 144 a été préparé selon la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de 4-[4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (242 mg, 0,60 mmol), pour donner le composé attendu (120 mg, 50 %) sous forme d'un solide brun.
MS: m/z = 522 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12.37 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, I H), 8.60 (d, I H), 8.58 (s, I H), 8.50 (m, I H), 8.09 (s, I H), 7.54 (dd, I H), 6.89 (s, I H), 3.56 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 157: 3-[4-méthyl-6-(pipérazin-1-yl)pyridin-3-, ll]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'1 dipyridine 145 ~N NH
_N J -N N v N HCI (aq) IN
McOH
N N
N N N N
Le composé 145 a été préparé selon la procédure du composé 115 à partir du composé 144 (60 mg, 0,115 mmol), pour donner le produit attendu (chlorhydrate, 4 HC1), 65 mg, 100 %) sous forme d'un solide jaune.
MS: m/z = 422 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.78 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.45 (br, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.17 (s, I H), 9.14 (s, I H), 8.90 (d, I H), 8.81 (s, I H), 8.69 (s, I H), 8.12 (t, 2H), 7.23 (s, I H), 3.93 (br, 4H), 3.25 (br, 4H), 2.38 (s, 3H).
Exemple 158 : 3 f6 (pipérazin l yl)pyridin 3 1~1 6 (yridin 3 yl) 9H
pyrrolof2,3 b:5,4 c'ldip ~dine ("-- NH
N Br N
Pd(dppf)CI2, Cs2CO3 -N
DME, eau N pB NNH N/
H
Le composé 146 a été préparé selon la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de 1-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-piperazine (175 mg, 0,605 mmol), pour donner le composé
attendu (172 mg, 92 %) sous forme d'un solide brun.
MS: m/z = 408 (ES+).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) b ppm 12.32 (br, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.95 (s, I H), 8.90 (s, I H), 8.60 (t, I H), 8.58 (s, I H), 8.51 (m, I H), 8.00 (d, I H), 7.55 (dd, I H), 6.98 (d, I H), 3.49 (t, 4H), 2.81 (t, 4H).
Exemple 159 : 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 152 Etape 1: 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 147 Pd(PPh3)4 Cul dioxanne CI N
CI CI MW120'C1h - F \ \ CI
Sn- FCI Br N NHZ
32 / NHz 147 Dans un réacteur, on place 580 mg de 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine, 1,04 g de 2,5-dichloro-4-triméthylstannanyl-pyridine 32, 246 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et de 122 mg d'iodure de cuivre (I) dans 10 ml de 1,4-dioxanne, scelle le tube et soumet à
irradiation micro-onde 1 h à 125 C. Le mélange réactionnel est filtré sur fritté 0,45 m puis lavé par du dichlorométhane. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant au mélange dichlorométhane : méthanol 100: 0 à 95 : 5 puis repris dans l'acétate d'éthyle. Après filtration sur fritté 0,45 m et lavage à l'éther diéthylique, on obtient 712 mg de 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 147 sous forme de solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,96; (M+H)(+) : 258(+)/260(+)/...(présence de 2 atomes de chlore).
Etape 3: 5'-chloro-5-fluoro-2'-methoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 148 CI CI
N N
MeONa F \ \ CI F \ \ O
MeOH I
N NHZ N NHZ
Dans un réacteur, on place 1,6 g de 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 147 dans 10 ml de méthanol puis 670 mg de méthylate de sodium, scelle le tube et soumet à
irradiation micro-onde 1 h à 100 C. Le mélange réactionnel est filtré sur fritté 0,45 m puis lavé par du dichlorométhane et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et dans l'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 1,3 g de 5'-chloro-5-fluoro-2'-methoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 148.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,93; (M+H)(+) : 254(+)/... (présence d'un atome de chlore).
Etape 4: 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 149 CI / Pd(OAc)21 Josiphos IN tBuOK, dioxanne O F
O
i I N~ N I N
Dans un tube, on place 99 mg de (R)-(-)-I-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl] ethylditerbutylphosphine et 36,3 mg d'acétate de palladium (II) dans 1 ml de 1,4-dioxanne anhydre, sous atmosphère d'argon et agite 10 min à
40 C.
Dans un réacteur, on place sous argon 410 mg de 5'-chloro-5-fluoro-2'-methoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 148 et 725 mg de terbutylate de potassium dans 4 ml de,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 2 h à 120 C. Le mélange réactionnel est filtré sur fritté 0,45 m, lavé par du dichlorométhane puis le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et dans l'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après trituration dans l'acétate d'éthyle suivi d'une filtration sous vide, on obtient 350 mg de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 149 sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,75; (M+H)(+) : 218(+); (M-H)(-) : 216(-).
Etape 5: 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 150 F HClaq HO / F
N I N N AcOH N N
H H
Dans un réacteur, on place 900 mg de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 149 dans 6 ml d'acide acétique et 4 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 37 %, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 3 h à 130 C. Le mélange réactionnel est filtré sous vide puis lavé à
l'éther diéthylique pour donner, après séchage, 1,0 g de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 150 sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,41; (M+H)(+) : 204(+); (M-H)(-) : 202(-).
Etape 6: trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 151 F F
X
HO / I I F Pyridine F 0 S 00 F
i N N
/
H o.I O\, N\ 5-150 F` /S 'os` F N N 151 FnF FnF H
Un mélange de 1 g de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 150 dans 20 ml de pyridine et 5,8 ml d'anhydride triflique est agité 45 min à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé
sur l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate saturée. Après décantation, la phase organique est séché sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 100 : 0 à 0 : 100 pour donner 828 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yle 151 sous forme de solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,22; (M+H)(+) : 336(+); (M-H)(-) : 334(-).
Etape 7: 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine F F PdC12(dppf) ~N
F" ` _O Dioxanne / eau \
0 S 0 F Cs2C03 0 F
o NN
U\~CN
~ N
N H B ~ H
LN
Dans un réacteur, on place 100 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 151, 105 mg de 3-methoxy-5-pyridineboronic acid pinacol ester, 292 mg de carbonate de césium,ll mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 8 ml de 1,4-dioxanne et 2 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 30 min à 125 C. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à
l'acétate d'éthyle pur pour donner 65 mg de 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 152 sous forme de solide jaune.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 3.95 (s, 3 H) 8.05 (dd, J=2.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.64 - 8.66 (m, 2 H) 8.93 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.39 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,68 ; [M+H]+ : m/z 295 ; [M-H]-: m/z 293.
Exemple 160 : 3 fluoro 6 (4 méthoxypyridin 3 yl) 9H pyrrolof2,3 b:5,4 c'ldipyridine 153 F F PdCI2(dppf) _N
F" ` _O Dioxanne / eau 0 Cs2C03 F
O F
N\ / N \ N -~- g O N\ / N \ N
H O -B
N
De façon analogue au composé 152, 10 mg de 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 153 sont obtenus à partir de 100 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yle 151 et 68 mg d'acide 4-methoxy-3-pyridineboronique.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 3.97 (s, 3 H) 7.22 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.62 - 8.64 (m, 2 H) 8.73 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,19 ; [M+H]+: m/z 295 ; [M-H]-: m/z 293.
Exemple 161: 3-fluoro-6-f5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-. ll-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridine 154 F F PdCI2(dppf) ~N
F" ` _O Dioxanne / eau O S O F Cs2Co3 S F
U\~CN -o NN
x B N
N H O a S~ H
rilf, N
De façon analogue au composé 152, 50 mg de 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 154 sont obtenus à partir de 100 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 151 et 141 mg d'acide 5-(methylthio)pyridine-3-boronique.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2.64 (s, 3 H) 8.36 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.62 - 8.67 (m, 2 H) 8.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.37 (br.
s., 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,67 ; [M+H]+: m/z 311 ; [M-H]-: m/z 309.
Exemple 162 : 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrroloF2,3-b:5,4-c']dipyridine F F PdCI z (dPPf) F S O Dioxanne / eau S
\< C
0% O F Cs2Co3 F HO` S N I\ /
CN e N
N HO' N
H
De façon analogue au composé 152, 89 mg de 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 155 sont obtenus à partir de 150 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yle 151 et 86 mg d'acide thiophényl-3-boronique.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,67 (dd, J=3,1 et 5,1 Hz, 1 H) ; 7,80 (dd, J=1,3 et 5,1 Hz, 1 H) ; 8,05 (dd, J=1,3 et 3,1 Hz, 1 H) ; 8,61 (dd, J=2,8 et 7,7 Hz, 1 H) ; 8,62 (d, J=2,8 Hz, 1 H) ; 8,67 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 8,93 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 12,25 (s large, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 268(-)=(M-H)(-) ; 270(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,79 Exemple 163 : 3-méthoxy-6-(1-méthyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 161 Etape 1 : 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156 LiTMP, Me3SnCI \
CI THF, -78 C Sn O N
O N
Un mélange de 10 g de 5-chloro-2-méthoxypyridine et 220 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à -78 C puis est ajoutée progressivement une solution fraichement préparée à
partir de 14,1 ml de 2,2,6,6-tetramethylpipéridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 36,4 ml de n-butyllithium 2,3 N dans l'hexane. Après 4 h d'agitation à -78 C, sont ajoutés au mélange réactionnel 17,3 g de chlorure de triméthylétain dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h puis traité par 200 ml d'eau et 200 ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et extrait par 500 ml puis 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par le dichlorométhane pour donner 17,7 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156 sous forme d'une huile incolore.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 1,24 ; [M+H]+: m/z 308.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 0.16 (t, J=29.6 Hz, 9 H) 3.62 (s, 3 H) 6.61 (t, J=20.5 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=8.3 Hz, 1 H).
Etape 2 : N-(5'-chloro-2',5-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanamide 157 \ 1 O Pd(PPh3)a O
Sn Cul dioxanne CI I MW120 C 1h HN N
+ HN N
I
O N O O
O
156 3g N / 157 CI
Dans un réacteur, on place sous argon 1,67 g de N-(3-iodo-5-méthoxypyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanamide 3g, 2,00 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156, 404 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 200 mg d'iodure de cuivre dans 15 ml de 1,4-dioxanne et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 C. On rajoute 202 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 100 mg d'iodure de cuivre et soumet de nouveau à
irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 C. Après 60 h à 25 C, on rajoute 100 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 50 mg d'iodure de cuivre et 0,50 g de dérivé stannylé et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 C.
Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et de l'acétate d'éthyle puis la suspension obtenue est filtrée sur célite. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à
l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle, 50 : 50 à 0 : 100 pour donner 1,28 g de N-(5'-chloro-2',5-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanamide 157 sous forme d'un solide jaune pâle.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,11; (M+H)(+) : 350(+)/352(+), présence d'un atome de chlore.
Etape 3 : 3,6-diméthoxy-9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine 158 O Pd(OAc)2, Josiphos O-tBuOK, DME
HN N 130 C 30 min N
O :": Z
O O N N
NI H
Dans un tube, on place sous argon 54 mg d'acétate de palladium et 152 mg de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine dans 2 ml de 1,4-dioxanne et agite pendant 10 min à 40 C la solution qui est ensuite ajoutée à la suspension de 1,20 g de N-(5'-chloro-2',5-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanamide 157 et 770 mg de terbutylate de potassium dans 1,75 ml de 1,4-dioxanne. Le mélange réactionnel est soumis à
irradiation micro-onde pendant 30 min à 130 C.
Le mélange réactionnel est repris dans l'acétate d'éthyle et filtré sur célite puis lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 50 : 50 à 0 : 100 pour donner 417 mg de 3,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide jaune 158.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,73; (M+H)(+) : 230(+).
Etape 4 : 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 159 O- o-HCI, AcOH
O I\ \ HO N
N N N
H H
Dans un réacteur, on place 700 mg de 3,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 158 dans 8,1 ml d'acide acétique et 2,7 ml d'acide chlorhydrique concentré et soumet à
irradiation micro-onde pendant 2,5 h à 130 C. Le milieu réactionnel est laissé pendant 16 h à 25 C
puis filtré pour donner 810 mg de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol sous forme d'un solide ocre 159.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,46; (M+H)(+) : 216(+).
Etape 5 : trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160 O- F F ~/F \O
CO) (CF3S02)20 S
HO
O
NI N Pyridine N
H N N
A une solution de 860 mg de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 159 dans 40 ml de pyridine sous argon est ajouté 0,65 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique.
Après 30 min à 25 C, on ajoute 0,65 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique, agite 30 min puis concentre le milieu réactionnel. Celui-ci est repris dans l'acétate d'éthyle puis lavé 3 fois par une solution aqueuse ammoniacale à 5 %. Les phases aqueuses combinées sont extraites 2 fois à
l'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, traitées au noir de carbone, filtrées sur célite puis concentrées sous pression réduite pour donner 941 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160 sous forme d'un solide ocre.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,26; (M+H)(+) : 348(+).
Etape 6 : 3-méthoxy-6-(1-méth. 1pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 161 F F F PdC12(dppf) - \ ~O 0- Dioxanne / eau N
S~ _ Cs2C03 N O
O N O N
H \N_ B'0 H
Dans un réacteur, on place sous argon 66 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 29 mg de 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 5 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,69 ml de 1,4-dioxanne et 0,275 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 30 min à 150 C.
Le mélange réactionnel est repris dans l'acétate d'éthyle et filtré sur célite puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir de carbone, filtrée sur célite puis concentrée sous pression réduite pour donner 12 mg de 3-méthoxy-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 161 sous forme d'un solide brun.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8, ppm 3,91 (s, 3 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 7,97 (s, 1 H) ; 8,18 (s, 1H) 8,26 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,40 (s large, 1 H) ; 8,80 (d, J=1,0 Hz, 1 H) ; 11,83 (s large, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,42 ; [M+H]+ : m/z 280 ; [M-H]-: m/z 278.
Exemple 164 N,N-diéthyl-2-[4-(3-méthox. H pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméth 1 H-pyrazol- l -yl] éthanamine 162 F F /-N
` ,F PdCl2(dppf) O ' , O O- Dioxanne / eau N
Cs2Co3 N IO
NI N C N N
H N / N ~ B, H
Dans un réacteur, on place sous argon 52 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 53 mg d'ester boronique 109, 6,5 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,75 ml de 1,4-dioxanne et 0,30 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 30 min à
150 C.
Le mélange réactionnel est traité à l'eau et extrait par un mélange acétate d'éthyle : THF, 80 : 20. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, traitées au noir de carbone, filtrées sur célite puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 80 : 20 pour donner 6 mg de N,N-diéthyl-2- [4-(3 -méthoxy-9H-pyrrolo [2, 3 -b : 5,4-c' ] dipyridin-6-yl)-3, 5 -diméthyl-1 H-pyrazol-1-yl] éthanamine 162.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0,95 (t, J=7,1 Hz, 6 H) ; 2,30 (s, 3 H) ; 2,42 (s, 3 H) ; 2,50 à
2,55 (m partiellement masqué, 4 H) ; 2,75 (t, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,92 (s, 3 H) ;
4,06 (t, J=6,7 Hz, 2 H) 8,10 (s, 1 H) ; 8,34 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,89 (s, 1 H) ; 11,84 (s large, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,36 ; [M+H]+: m/z 393 ; [M-H]-: m/z 391.
Exemple 165 N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthox. H pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-l-yl]acétamide 164 Etape 1 : N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl] acétamide 163 O N O
Me3Al, Toluène ,N N-N\N~N~B
H
A une solution de 120 l de N,N-diméthyléthylènediamine dans 3 ml de toluène sous argon à 15 C
est ajouté goutte à goutte 0,5 ml de solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène. Après 5 min à
20 C, le milieu réactionnel est additionné d'une solution de 280 mg de 1-(ethoxycarbonylmethyl)-1H-pyrazole-4-boronic acid, pinacol ester dans 1,5 ml de toluène. Le milieu réactionnel est agité 1 h à
20 C puis versé sur 15 ml de solution aqueuse 1 M de tartrate de sodium et de potassium puis extrait par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées et séchées sous pression réduite pour donner 125 mg de N-[2-(diméthylamino) éthyl] -2- [4-(4,4, 5, 5 -tétraméthyl-1, 3, 2-dioxab orolan-2-yl)-1 H-pyrazol-1-yl] ac étamide 163 sous forme d'une huile jaune pâle.
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,22 ; [M+H]+: m/z 323.
Etape 2 N-F F PdCI2(dppf) O
F
O O O- Dioxanne / eau N
S~ Cs2Co3 H
O N o I N
__N - N\ I I
H
o Dans un réacteur, on place sous argon 52 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 53 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-I-yl]acétamide 163, 7 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,75 ml de 1,4-dioxanne et 0,30 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à
150 C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMF, additionné
de silice, concentré sous pression réduite pour donner un dépôt solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol :
ammoniaque concentrée, 80: 20: 1 pour donner 25 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-l-yl]acétamide 164 sous forme d'un solide brun.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2,56 à 2,69 (m étalé, 6 H) ; 2,86 à 3,04 (m étalé, 2 H) ; 3,37 à 3,45 (m étalé, 2 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 4,90 (s, 2H) ; 8,02 (s, 1 H) ; 8,23 (s, 1 H) ; 8,28 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,29 à 8,33 (m étalé, 1 H) ; 8,36 (d, J=2,9 Hz, 1H) ; 8,44 (s, 1 H) ;
8,80 (s, 1 H) ; 9,58 à 10,29 (m étalé, 1 H) ; 11,89 (s large, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,31 ; [M+H]+: m/z 394 ; [M-H]-: m/z 392 Exemple 166 N,N-diéthyl-3-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yllpropan-1-amine 165 Etape 1 F F PdCI2(dppf) F
O- Dioxanne / eau S~ Cs2Co3 O\ N N N N I I
N N
Dans un réacteur, on place sous argon 37 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 36 mg de N,N-diéthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- 1 H-pyrazol- 1 -yl]propan- 1 -amine 110, 5 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,50 ml de 1,4-dioxanne et 0,21 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à
150 C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMF, additionné
de silice, concentré sous pression réduite pour donner un dépôt solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol :
ammoniaque concentrée, 80: 20: 1 pour donner 18 mg de N,N-diéthyl-3-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-1-amine 165.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0,90 à 1,13 (m étalé, 6 H) ; 1,92 à 2,09 (m étalé, 2 H) ; 2,35 à 3.20 (m étalé partiellement masqué, 6 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 4,15 à 4,25 (m large, 2 H) ; 8,02 (s, 1 H) ;
8,24 (s, 1 H) ; 8,27 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,42 (s large, 1 H) ; 8,81 (d, J=1,2 Hz, 1 H); 11,85 (s large, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,36 ; [M+H]+: m/z 379.
Exemple 167: {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yllpenty}carbamate de 2-méthylpropan-2-. l Etape 1 : {5-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 166 oy o O Bru/NH O
N B\0 B
NaH, DMF O N `O
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 137 mg de N-(5-bromopentyl)-2,2-diméthylpropanamide, 671 mg de carbonate de césium et 2,0 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à 130 C. Le milieu réactionnel est concentré puis repris à l'acétate d'éthyle et lavé 2 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 145 mg de {5-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 166 sous forme d'une huile incolore et utilisé brut dans l'étape suivante.
UPLC-SQD : Tr (min) = 1,03 ; [M+H]+: m/z 380.
Etape 2 : {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 167 -/
o~ o\
F F PdCI 2 (dPPf) NH
F
0- Dioxanne / eau g Cs2Co3 1 c 0 N
N / o o / \
N
H o N N
Dans un réacteur, on place sous argon 70 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 91 mg de {5-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 166, 9 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 1,0 ml de 1,4-dioxanne et 0,4 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à
150 C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMSO et purifié
par HPLC en milieu acide pour donner 32 mg de {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 167 sous forme de sel avec l'acide trifluororacétique.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,19 à 1,29 (m, 2 H) ; 1,35 (s, 9 H) ; 1,37 à
1,46 (m, 2 H) 1,78 à 1,88 (m, 2 H) ; 2,87 à 2,93 (m, 2 H) ; 3,95 (s, 3 H) ; 4,19 (t, J=6,9 Hz, 2 H) ; 6,81 (t, J=5,6 Hz, 1 H) ; 8,05 à 8,17 (m, 1 H) ; 8,30 à 8,42 (m, 2 H) ; 8,45 à 8,58 (m, 1 H) ;
8,60 à 8,79 (m étalé, 1 H) 8,85 à 8,95 (m, 1 H) ; 11,85 à 12,74 (m étalé, 1 H).
Exemple 168 : 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'ldipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yllpentan-1-amine 168 O
~O NH2 H
O
\ HCI
N
N N
N\ / I \ N N\ N N
N
N H
A 150 mg de produit du composé 167 sont ajoutés 2 ml de solution 4 N d'acide chlorhydrique dans le 1,4-dioxanne. Le milieu réactionnel est agité sous ultrasons à 25 C pendant 1 h puis filtré ; le solide obtenu est rincé 3 fois par de l'acétate d'éthyle pour donner 135 mg de 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentan-1-amine 168 sous forme d'un chlorhydrate et de solide ocre.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,29 à 1,41 (m, 2 H) ; 1,55 à 1,68 (m, 2 H) ;
1,79 à 1,94 (m, 2 H ); 2,72 à 2,84 (m, 2 H) ; 3,97 (s, 3 H) ; 4,25 (t, J=6,7 Hz, 2 H) ; 7,72 à
7,92 (m étalé, 3 H) ; 8,26 à
8,34 (m large, 1 H) ; 8,42 à 8,47 (m, 1 H) ; 8,56 à 8,63 (m, 1 H) ; 8,63 à
8,72 (m étalé, 1 H) ; 8,89 à
8,93 (m, 1 H) ; 8,95 à 9,10 (m étalé, 1 H) ; 12,41 à 13,03 (m étalé, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,35 ; [M+H]+: m/z 351.
Exemple 169 : 3-méthoxy-6-{1-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)éth li-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4 c'ldipyridine 170 Etape 1 : 1-méthyl-2-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]éthyl}pipéridine 169 Br O N O
N N B
N n / B`O O
Cs2CO3, THF 169 N
H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 388 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 412 mg de 2-(2-bromoethyl)-1-methylpiperidine, 2,6 g de carbonate de césium et 8 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à
130 C. Le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 482 mg de 1-méthyl-2-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]éthyl}pipéridine 169 sous forme d'une huile incolore et utilisée brute dans l'étape suivante.
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,51 ; [M+H]+: m/z 320.
Etape 2 F F PdCI 2 (dPPf) N
F
p- Dioxanne / eau S Cs2Co3 O p N
N N- o N I -N N N~j -e H O N
H
Dans un réacteur, on place sous argon 70 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 91 mg de 1-méthyl-2-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl]éthyl}pipéridine 169, 9 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 1,0 ml de 1,4-dioxanne et 0,4 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à
150 C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMSO et purifié
par HPLC en milieu acide pour donner 32 mg de 3-méthoxy-6-{1-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]-1 H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 170.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 1,04 à 3,58 (m, 14 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 4,24 (m, 2 H) ; 8,02 (s, 1 H) ; 8,26 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,30 (s, 1 H) ; 8,36 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ;
8,41 (s large, 1 H) ; 8,81 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ; 11,86 (s, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,36 ; [M+H]+: m/z 391 ; [M+2H]2+: m/z 196 (pic de base).
Exemple 170: 4-{6-f1-(prop-2-èn-1-yl)-1H-pyrazol-4-. ll-9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yl}benzoate de méthyle Etape 1 : 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine 171 Pd(PPh3)a Cul, CsF, dioxanne H2N N
MeO SnMe3 MW 125 C 1 h NI / \ ip I \ \
CI
N CI O\
N NHz 3h 171 Dans un tube, on place 368 mg de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156, 250 mg de 3-iodo-4-méthoxy-pyridin-2-ylamine 3h, 304 mg de fluorure de césium, 38 mg d'iodure de cuivre dans 2 ml de diméthylformamide puis ajoute 116 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 2 ml de diméthylformamide, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde à
125 C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est filtré sur célite, rincé par 10 ml d'acétate d'éthyle puis lavé par 2 fois 10 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle : 50/50 à 0/100 pour donner 125 mg de 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine 171 sous forme d'un solide blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,44; [M+H]+ : m/z 266.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 3.68 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 6.42 (d, J=5.9 Hz, 1 H)6.72 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=0.5 Hz, 1 H).
Etape 2 : 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 172 H 2 N N Pd(OAc)2 / Josiphos 0 tBuOK /dioxanne N
et N N
H
Dans un tube de 2 ml, on place sous atmosphère d'argon 10,3 mg de (R)-(-)-1-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 3,8 mg d'acétate de palladium (II) dans 0,35 ml de 1,4-dioxanne anhydre, et agite 10 min à 35 C.
Dans un réacteur de 2 ml, on place sous argon 45 mg de 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine 171 et 38 mg de terbutylate de potassium dans 0,35 ml de 1,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment et 0,20 ml de 1,4-dioxanne, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 130 C. Le mélange réactionnel est dilué par un mélange dichlorométhane :
méthanol 90 : 10 puis filtré. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 98 : 2 à
94 : 6 pour donner 28,5 mg de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 172 sous forme d'un solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,40; [M+H]+ : m/z 230.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 3.89 (s, 3 H) 4.09 (s, 3 H) 6.85 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=1.OHz, 1 H) 8.39 - 8.42 (m, 2 H) 11.70 (br. s., 1 H).
Etape 3 : chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol 173 -O O HO HO
~J/7 HCI aq conc N
N AcOH N
H H
Dans un réacteur de 20 ml, on place 1,52 g de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 172 dans 22,1 ml d'acide acétique et 7,3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à
37%, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 2 h à 140 C. Après concentration du mélange réactionnel, le solide obtenu est empâté dans 2 fois 25 ml d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite 18 h pour donner 1,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol 173 sous forme de solide beige foncé.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,14; [M+H]+ : m/z 202 ; [M-H]-: m/z 200.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 6.48 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.06 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 12.48 (br. s, 1 H) Etape 4 : bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle 174 F
HO HO FF F F-\ 5 ,0 Tf2O F~ ,~.
S_O O O
N
N N Pyridine / TEA O O N/ /
H N N
Un mélange de 1,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol 173 dans 35 ml de pyridine et 9,1 ml de triéthylamine est refroidi à 5 C puis sont ajoutés 2,8 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à 0-5 C pendant 1 h puis versé sur un mélange de 200 ml d'eau et de 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait par 250 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 200 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies et concentrées sous vide. Le résidu est repris dans un mélange de 100 ml de mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 80/20, additionné de 6,0 g de silice et concentré sous pression réduite. Le dépôt solide formé est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 100 : 0 à 80 : 20 pour donner 124 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle 174 sous forme de solide rouille.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 4,81 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]-: m/z 464.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.88 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 13.32 (br. s., 1 H).
Etape 5 O
F, PdC12(dppf) O
F F F S O Dioxanne / eau F( S_O 0 `\O Cs2CO3 F F F
~
O -o o ,S
N / / \ e O O
N N o N /
H N
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits sous argon 158 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle 174, 89 mg de boronate, 166 mg de carbonate de césium, 1,55 ml de dioxanne, 25 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 0,15 ml d'eau.. Le mélange est irradié 15 min à 140 C. La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle, 80 : 20 à 50 : 50 pour donner 30 mg de 175 sous forme d'un solide jaune.
UPLC-SQD : Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 452 ; [M-H]-: m/z 450.
Etape 6 :
Cs2CO3, DMF N- O
/ g\ ^N B
O
NN / O ~Br 176 H
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 621 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole, 2,08 g de carbonate de césium, 16 ml de diméthylformamide, et 0,55 ml de bromure d'allyle. Le mélange est irradié 1 heure à 100 C. La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner 292 mg (39%) de 1-(prop-2-ènyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole 176.
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 3,68 ; [M+H]+: m/z 235.
Etape 7 :
o I \ o O PdC12(dppf) O
Dioxanne / eau F \ / Cs2CO3 N(N \ /
`~S-0 /
0 B' N ô N _ \
N N \` N N
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits sous argon 28 mg de produit de l'étape 5 175, 22 mg de boronate préparé à l'étape 6 176, 30 mg de carbonate de césium, 0,45 ml de dioxanne, 5 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 50 l d'eau.. Le mélange est irradié 30 min à 130 C. On rajoute 4 mg de 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II), 15 mg de boronate préparé à l'étape 6 176 et 0,1 ml de dioxanne et irradie de nouveau pendant 1 h à 140 C. La suspension obtenue est diluée à
l'acétate d'éthyle et lavée à l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 100: 0 à 96 : 4 pour donner 8 mg de 4-{6-[1-(prop-2-èn-1-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle 177 sous forme d'un solide ocre.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) b ppm : 3,96 (s, 3 H) ; 4,77 (d large, J=5,7 Hz, 2 H) ; 5,15 (d large, J=16,9 Hz, 1 H) ; 5,21 (d large, J=9,8 Hz, 1 H) ; 5,96 à 6,11 (m, 1 H) ; 7,28 (d, J=4,9 Hz, 1 H) ; 7,61 (s, 1 H) ; 7,67 (s, 1 H) ; 7,93 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 8,00 (s, 1 H) ; 8,27 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 8,65 (d, J=4,9 Hz, 1 H) ; 8,90 (s, 1 H) ; 12,34 à 12,41 (s large, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 3,19 ; [M+H]+: m/z 410 ; [M-H]-: m/z 408.
Exemple 171 : N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-IH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phén}méthanesulfonamide 183 Etape 1 -O F
O F TsCI, NaH
DMF U\/ N\ CN N N
N I
H SO2ToI
Dans un réacteur de 500 ml, on place sous argon 7,6 g de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine dans 180 ml de diméthylformamide et 2,38 g d'hydrure de sodium à
60 % dans l'huile.
Après 3 h d'agitation à température ambiante sont ajoutés 13,3 g de chlorure de paratoluènesulfonyle dissous dans 20 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 3 h à
température ambiante puis versé sur une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %. Le produit brut est récupéré par filtration et séché à l'air. Après redissolution dans du dichlorométhane, 24 g de silice sont ajouté et le tout est concentré sous pression réduite. La purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 95 : 5 donne 11,6 g 3 -fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 372,11(+) =(M+H)(+) Tr (min)=1,35 ;
Etape 2 1 ) LDA, THF I 1 2 ) 12 N\ CNI N\ / /
N N N
178 SO2ToI 179 SO2To1 Dans un tricol sec et sous argon, 3,1 ml de diisopropylamine sont chargés dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation et refroidissement à -78 C, on ajoute goutte à goutte 8,1 ml de n-butyllithium 2,5 N dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité 15 min à -78 C puis est ajouté 5,0 g de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 178 dans 250 ml de tétrahydrofuranne. Après 2 h d'agitation à -78 C, on ajoute 5,46 g d'iode dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après 1 h d'agitation, le mélange réactionnel est coulé
dans 400 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et 250 ml d'eau, extrait par deux fois avec 400 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5 %, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 6,57 g de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 179.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 498,01(+) =(M+H)(+) Tr (min)=1,43 ;
Etape 3 O H
N
Pd(PPh3)4 Cs2CO3 / O
O F dioxanne eau 1 h MW 120-130 C F
N /
N
N 0,/ I s N
bu 101 N 2 a N /
o N
179 20b 180 SO2ToI
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 278 mg (0,84 mmol) de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine 179, 1,67 mmol du boronate 20b, 77 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(0), 273 mg de carbonate de césium, 5,5 ml de dioxanne et 1,3 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120. On ajoute 3 mL de méthanol puis le mélange est versé dans l'eau (50 mL) et de l'acétate d'éthyle (100 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (60 g de silice gradient dichlorométhane/acétate d'éthyle 100/0 à 50/50), on obtient 250 mg (83%) du composé attendu N-[4-(3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl] -6-méthoxy-9H-pyrrolo [2,3-b:5,4-c' ]
dipyridin-4-yl]phényl} -méthanesulfonamide 180.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 541,14(+) =(M+H)(+) Tr (min)=1,31 ;
Etape 4 CIO __S-N
HCI, AcOH O
F 2h MW 120 C F
O \ I HO
NI N I \ \ N
N\ N N
180 SO2ToI H 181 A une solution de 305 mg de N-[4-(3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-méthanesulfonamide 180 dans 5,5 ml d'acide acétique, on ajoute 0,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 %. Le mélange est chauffé au four micro-ondes pendant 2 heures à 120 C, puis est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 5% sous forte agitation. Le pH est ramené à 7 par ajout d'une solution aqueuse de HC1 5N. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour fournir 99 mg de N-[4-(3-fluoro-6-hydroxy-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-méthanesulfonamide 181.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 373,09(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 0,65 ;
Etape 5 \ H \ H
O H 0\ 0 N N N
S_ iS PdC12(dppf) iS
O O dioxanne/eau O \
F Tf2(O), pyridine F Cs2CO3 F
F N
F / I _ N
HO F "
NI N O~ .O NI N Bo NI N
H H H
A une suspension de 98 mg de N-[4-(3-fluoro-6-hydroxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-méthanesulfonamide 181 dans 5 ml de pyridine, on ajoute 0,27 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures, puis concentré sous pression réduite. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 5% sous forte agitation. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 504=(M+H)(+) Tr (min) = 1,14 Le solide brun 182 est chargé dans un tube pour micro-onde avec 20 mol de 1,1'-bis(diphénylphosphino)férrocènedichloro palladium(II), 0,89 mmol de carbonate de césium, 4 ml de dioxanne et 1 ml d'eau et 0,52 mmol de 1-méthyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2,dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole. Le mélange obtenu est irradié 1 heure à 120 C, 1 mL de méthanol est ajouté puis le mélange est versé dans l'eau (25 mL) et de l'acétate d'éthyle (50 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié
par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à
90/10), on obtient 70 mg (62%) du composé attendu N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide 183.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 3,17 (s, 3 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 7,40 (d, J=0,9 Hz, 1 H); 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,59 (s, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,91 (s, 1 H) ;
8,67 (d, J=2,5 Hz, 1 H); 8,87 (d, J=0,9 Hz, 1 H) ; 9,92 à 10,24 (m étalé, 1 H) ; 12,26 (s large, 1 H) UPLC - SQD : Tr (min) = 0,55 ; MH+ = 437+ ; MH- = 435-Exemple 172 (187) et exemple 173 (4-méthylpipérazin-1-yl)(9H-pyrrolof2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone 188 Etape 1 : 5-chloro-2-cyano-4-triméthylstanannanyl-pyridine 184 LDA, Me3SnCI
CI TH F, -78 C -,Sn r ci NC N
NC N
Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 5 g de 5-chloro-2-cyanopyridine, 9,35 g de chlorure de triméthylétain et 200 mL de THF. Le mélange est agité et refroidi à -78 C, puis sont ajoutés 19,85 ml d'une solution commerciale de LDA (2N dans toluène) coulés goutte à goutte en 45 minutes. Le milieu jaunit puis brunit. Après 3h d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé par une solution de chlorure d'ammonium, puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite.
Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 %
à 2 % d'acétate d'éthyle dans l'heptane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 3,4 g (31%) de 5-chloro-2-cyano-4-triméthylstanannanyl-pyridine 184 sous forme de solide blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 302,97(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé d'étain) Tr (min) = 1,39 Etape 2 : 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile 186 jan Pd(PPh3)4 CI
CI Cul dioxanne N Cul, K2C03 NC
MW 125 C 1 h DMSO, 160 C
CN N~
NC N I i N N
z 3a Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 2,48 g de 2-amino-3-iodopyridine, 3,4 g de 5-chloro-2-cyano-4-triméthylstanannanyl-pyridine 184, 912 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0), 451 mg de iodure de cuivre et 15 ml de dioxanne. Le milieu réactionnel est irradié pendant 1 heure à 120 C, puis hydrolysé par 75 ml d'une solution aqueuse à
% en bicarbonate de sodium et 5 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont ensuite séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite cristallisé par trituration dans l'heptane.
Le produit 185 récupéré par filtration est dissous dans 80 mL de DMSO, puis 1,32 g d'iodure de cuivre et 14,3 g de carbonate de potassium sont ajoutés. Le mélange est chauffé une nuit à 160 C.
Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle et ammoniaque 28% sous forte agitation. Après une heure sous agitation les phases sont séparées, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est cristallisé par trituration dans du dichlorométhane, on obtient 1,1 g (50% sur les 2 étapes) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 195(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 0,69 Etape 3 : acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique 187 O
NC
HCI HO
N
N N N
H N
H
Dans un tube pour appareil micro-onde, 1,1 g de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile 186 sont dissous dans 10 mL d'une soution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Le mélange est chauffé à
140 C une heure sous micro-onde. Après refroidissement, le mélange est repris avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, le precipité est filtré. Le pH du filtrat est ramené à 4, et le précipité à nouveau formé
est également isolé par filtration. Les deux solides présentent le même profil en UPLC-MS. On obtient 1,03 g (86%) d'acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique 187.
UPLC - SQD : Tr (min) = 0,25 ; MH+ = 214+ ; MH- = 212-1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 7,58 (dd, J=4,8 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,86 à
8,93 (m, 1 H) ; 9,08 à 9,17 (m, 2 H) ; 9,48 (s large, 1H) Etape 4 O o HO 1 ) SOCI2 N
__N
QJ/ 2 ) CH2CI2 \-- N\ N\ N
Dans un monocol, 45 mg d'acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique 187 sont chargé
ainsi que 5 mL de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé une nuit à
reflux sous agitation, puis concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans 5 mL de dichlorométhane, puis 215 L de méthylpipérazine sont ajouté. Après 1 heure, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le produit est purifié par HPLC préparative en milieu acide utilisant un gradient eau +
0,07 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile + 0,07 % d'acide trifluoroacétique, pour donner 40 mg (50%) de (4-méthylpipérazin- 1-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone 188.
Spectrométrie de Masse : spectre réalisé par ionisation chimique (gaz réactant : ammoniac) sur appareil WATERS GCTof (introduction directe sans LC) : [M+H] + : m/z 296 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm : 2,87 (s, 3 H) ; 3,05 à 3,67 (m étalé, 6 H) ;
4,34 à 4,80 (m étalé, 2 H) ; 7,37 (dd, J=4,9 et 7,9 Hz, 1 H) ; 8,61 (d, J=0,7 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd, J=1,8 et 4,9 Hz, 1 H) 8,79 (dd, J=1,8 et 7,9 Hz, 1 H) ; 8,89 (d, J=0,7 Hz, 1 H) ; 9,62 à 10,06 (m étalé, 1 H) ; 12,46 (s, 1 H) Le tableau suivant indique la correspondance entre les composés décrits dans les schémas et préparations ci-dessus, et pour les composés qui constituent des produits de formule (I), leurs numéros d'exemples respectifs de 1 à 173 dans la présente invention.
exemple composés exemple composés exemple composés n n n n n n Exemple 5a Exemple 711 Exemple 111c Exemple 5b Exemple 71j Exemple 111d Exemple 5c Exemple 71k Exemple 111e Exemple 5d Exemple 711 Exemple 111f Exemple 5e Exemple 71m Exemple 111g Exemple 5f Exemple 71n Exemple 111h Exemple 5g Exemple 71o Exemple 1111 Exemple 5h Exemple 71 Exemple 111j Exemple 6 Exemple 71q 111k 9 67 q 125 Exemple 9a Exemple 71r Exemple 1111 Exemple 9b Exemple 71s Exemple 111m Exemple 9c Exemple 71t Exemple 113 Exemple 10 Exemple 71u Exemple 114 Exemple 11 Exemple 71v Exemple 115 Exemple 12 Exemple 71w Exemple 116 Exemple 13 Exemple 71x Exemple 117 Exemple 14 Exemple 72a Exemple 118 Exemple 15 Exemple 72b Exemple 119 Exemple 16 Exemple 72c Exemple 120 Exemple 19 Exemple 72d Exemple 121 Exemple 21a Exemple 72e Exemple 122 Exemple 21b Exemple 72f Exemple 123 Exemple 21c Exemple 72g 124 23 81 g 139 Exemple 21d Exemple 72h Exemple 125 Exemple 21e Exemple 721 Exemple 126 Exemple 21f Exemple 72j Exemple 127 Exemple 21g 72k Exemple 128 Exemple 21h Exemple 721 Exemple 129 Exemple 211 Exemple 72m Exemple 130 Exemple 21j Exemple 72n Exemple 131 Exemple 21k Exemple 72o Exemple 132 Exemple 22 Exemple 73 Exemple 133 Exemple 23 Exemple 74 Exemple 134 Exemple 27a Exemple 75 Exemple 135 Exemple 27b Exemple 77 Exemple 136 Exemple 27c Exemple 78 Exemple 138 Exemple 29 Exemple 79 Exemple 140 Exemple 31 Exemple 81 Exemple 142 Exemple 39a Exemple 83 Exemple 143 Exemple 39b Exemple 85 Exemple 144 Exemple 39c Exemple 87 Exemple 145 Exemple 42 Exemple 89 Exemple 146 Exemple 45 Exemple 90 Exemple 152 Exemple 46 Exemple 92 Exemple 153 Exemple 59 Exemple 94 Exemple 154
45 103 161 Exemple 61 Exemple 95 Exemple 155
46 104 162 Exemple 64 Exemple 96 Exemple 161
47 105 163 Exemple 66 Exemple 97 Exemple 162
48 106 164 Exemple 68 Exemple 98 Exemple 164
49 107 165 Exemple 70 Exemple 99 Exemple 165
50 108 166 Exemple 71a Exemple 102 Exemple 167
51 109 167 Exemple 71b Exemple 103 Exemple 168
52 110 168 Exemple 71c Exemple 104 Exemple 170
53 111 169 Exemple 71d Exemple 105 Exemple 177
54 112 170 Exemple 71e Exemple 106 Exemple 183
55 113 171 Exemple 71f Exemple 107 Exemple 187
56 114 172 Exemple 71 Exemple 111a Exemple 188
57 g 115 173 Exemple 71h Exemple 111b
58 116 Procédures de test biochimique In Vitro Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être confirmées par un certain nombre de dosages pharmacologiques. Les exemples de dosages pharmacologiques qui suivent ont été réalisés avec des composés selon l'invention.
Exemple 1 Dosage TR-FRET
Afin de déterminer l'inhibition de l'activité de kinases Pim, les composés de l'invention sont testés conformément à un dosage TR-FRET ("Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer", transfert d'énergie de fluorescence par résonance en temps résolu) in vitro utilisé en routine. Le dosage TR-FRET est basé sur la détection de la phosphorylation du résidu spécifique Serl12 dans la protéine Bad, qui s'est avérée être un substrat naturel des kinases Pim dans les cellules. Pour le dosage, les réactifs suivants sont utilisés :
Kinase Pim - protéine Pim-1, Pim-2 ou Pim-3 humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ;
Bad - protéine Bad humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol.
Biol. (2005) 348, 183-193) ;
a-His6-APC - anticorps monoclonal de souris conjugué à l'allophycocyanine SureLightTM dirigé
contre l'étiquette His6 (Perkin Elmer, n ADO059H, Waltham, Massachusetts, Etats-Unis) ;
a-P-Bad-Eu - anticorps monoclonal de souris (Cell Signaling Technology #9296B, Danvers, Massachusetts, Etats-Unis) dirigé contre phosphoBad (Ser112) (7E11) marqué à
la demande par Perkin Elmer avec le réactif LANCETM Eu-W1024.
Le dosage est basé sur la technologie LANCETM de PerkinElmer : l'anticorps marqué au Eu se lie à
phospho-Serl12 et génère un signal TR-FRET par interaction avec l'anticorps dirigé contre His6 marqué à l'APC, lié à l'étiquette His6 de Bad. Le signal TR-FRET est détecté à
l'aide d'un lecteur de plaques SpectraMax M5 (Molecular Devices) avec les réglages suivants : a,ex =
340 Mn, a,em1 = 615 nm, a,em2 = 665 nm. Le rapport signal de fluorescence à 665 nm sur signal de fluorescence à 615 nm est utilisé comme lecture de signal pour la C150 (calculs basés sur le modèle logistique à 4 paramètres).
Le dosage est mis en oeuvre dans un format à 384 puits ; les manipulations de liquides sont réalisées à
l'aide d'un poste de manipulation de liquides Beckman 3000. Les composés à
l'essai sont testés à 10 points de concentration en duplicats ; la concentration de composé la plus élevée est de façon typique égale à 30 M. La concentration d'ATP est égale à 40 M, ce qui équivaut à la valeur de KM apparent.
Exemple 2 Dosage radiométrique de liaison sur filtre Afin de confirmer leur puissance, les composés de l'invention peuvent être contre-sélectionnés en utilisant un dosage radiométrique de liaison sur filtre. Ce dosage mesure la phosphorylation d'un peptide de synthèse (RSRHSSYPAGT) correspondant aux acides aminés 107 - 117 de la protéine Bad de souris, qui incluent le site de phosphorylation Serl12 (Upstate n 12-542), en présence de 33P-ATP
en tant que deuxième substrat. La réaction est menée dans le même format que le dosage TR-FRET
décrit ci-dessus. Lors de la réaction, le peptide substrat basique se lie au filtre de phosphocellulose, et le niveau de phosphorylation est quantifié par comptage à scintillation liquide. A nouveau, la concentration d'ATP est 40 M, ce qui équivaut à la valeur de KM apparent.
Exemple 3 Dosage de la viabilité cellulaire Les composés représentatifs de l'invention sont également criblés en ce qui concerne leurs effets sur la prolifération et la viabilité cellulaires en utilisant une variété de lignées cellulaires tumorales provenant de l'homme, représentatives de différentes indications pathologiques. Ces lignées cellulaires incluent :
Modèles de cancers hématologiques TF- 1 (leucémie myélogène aiguë ; AML M6 au moment du diagnostic) ;
KG-1 (AML ; érythroleucémie évoluant en AML) ;
KG-la (AML ; sous-clone dérivé de KG-1 immature) EOL-1 (AML ; leucémie à éosinophiles) ;
PL-21 (AML ; M3) ;
ML-2 (AML ; T-NHL évoluant en T-ALL évoluant en AML M4) ;
HL-60 (AML, M3) ;
Kasumi-1 (AML) ;
GDM-1 (AML) ;
K-562 (CML - leucémie myélogène chronique ; crise blastique) JURL-MK1 (CML ; crise blastique) ;
DND-41 (T-ALL - leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T) ;
Jurkat (T-ALL) ; NALM-6 (B-ALL -ALL à cellules B) ;
CEM (ALL ; lymphosarcome évoluant en ALL) ;
Jeko-1 (B-NHL - lymphome non hodgkinien à cellules B ; lymphome à cellules du manteau dérivé d'un variant à grandes cellules en transformation leucémique) WSU-DLCL2 (B-NHL ; lymphome diffus à grandes cellules B) ;
RL (B-NHL ; diffus indifférencié) ;
OCI-Lyl0 (B-NHL) ;
DoHH-2 (B-NHL) ;
RPMI-8226 (MM - myélome multiple) ;
JVM-2 (B-CLL - leucémie lymphocytaire chronique à cellules B) ; et JVM-3 (B-CLL) -V4-11 (AML) MOLM13 (AML).
Modèles de tumeurs solides HCT-116 (cancer du côlon) ;
HT-29 (cancer du côlon) HC-15 (cancer du côlon) ;
H460 (cancer du poumon ; cancer du poumon non à petites cellules) ;
A375 (mélanome) ;
B16F10 (mélanome) ;
MDA-Al (cancer du sein) ;
MDA-MB231 (cancer du sein) ;
MDA-MB23 1 adr (cancer du sein) ;
PANC-1 (cancer du pancréas) ; et PC-3 (cancer de la prostate).
Afin de mesurer la viabilité, les cellules tumorales sont incubées dans un format à 96 puits ou à 384 puits pendant 48, 72 ou 96 heures, de préférence 72 heures, avec un composé de l'invention à des dilutions d'un facteur 3 avec en général neuf doses au total, la dose la plus élevée étant égale à 10 M
ou 30 M. La viabilité cellulaire est évaluée par l'ajout de CellTiter-Blué
(Promega, Madison, Wisconsin, Etats-Unis) pendant 4 heures et des lectures de point final sont réalisées en utilisant un lecteur de plaques SpectraMax Genmini EM (Molecular Devices, Sunnyvale, Californie, Etats-Unis).
Le dosage de viabilité cellulaire CellTiter-Blué mesure l'aptitude des cellules en culture à effectuer la réduction de la résazurine en résorufine, l'intensité du signal de fluorescence étant directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes. La CE50 représente la concentration de composé qui conduit à une réduction de 50 % de la viabilité/de l'expansion proliférative des cellules.
RESULTATS BIOCHIMIQUES
Les résultats biochimiques sont exprimés selon la classification suivante Classe A : IC50 compris entre 1 nM et 100 nM
Classe B : IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou 1 M) Classe C : IC50 compris entre 1 M et 5 M
Classe D : IC50 supérieur à 5 M
Exemple Composé
IC50 PimI IC50 Pim2 IC50 Pim3 IC50 PLK1 IC50 P13K
n n Exemple 1 5a A C B B
Exemple 2 5b B B
Exemple 3 5c B
Exemple 4 5d A C B
Exemple 5 5e A D B D
Exemple 6 5f B C C D
Exemple 7 5g A B A B
Exemple 8 5h A C B B
Exemple 9 6 B C B
Exemple 10 9a A C A B
Exemple 11 9b c Exemple 12 9c B
Exemple 13 10 B C B
Exemple 14 11 A C A D
Exemple 15 12 A B A D
Exemple 16 13 C C B
Exemple 17 14 B D B
Exemple 18 15 A D B
Exemple 19 16 B
Exemple 20 19 A
Exemple 21 21a A D B A C
Exemple 22 21b A B A A B
Exemple 23 21c A D B C D
Exemple 24 21d B D C
Exemple 25 21e A D B
Exemple 26 21f A C B B
Exemple 27 21g A D B D
Exemple 28 21h A D B A C
Exemple 29 211 B D B
Exemple 30 21j A C B
Exemple 31 21k B D C
Exemple 32 22 A C A A
Exemple 33 23 A B B
Exemple 34 27a A D C B
Exemple 35 27b B D C
Exemple 36 27c B D C C
Exemple 37 29 B D C
Exemple 38 31 B D B
Exemple 39 39a A C B C
Exemple 40 39b B D C D
Exemple 41 39c c D D
Exemple 42 42 C
Exemple 44 46 A A A A A
Exemple 45 59 A C A A
Exemple 46 61 A B A
Exemple 47 64 A C A B
Exemple 48 66 A B A B
Exemple 49 68 A A A B
Exemple 51 71a A C B
Exemple 52 71b B D B
Exemple 53 71c A C B
Exemple 54 71d A D B
Exemple 55 71e A C B
Exemple 56 71f c D B
Exemple 57 71g c C B
Exemple 58 71h c D C
Exemple 59 711 A D B
Exemple 60 71j A C B
Exemple 61 71k A C A
Exemple 62 711 A C A A
Exemple 63 71m A D B A
Exemple 64 71n B D C
Exemple 65 71o B D C
Exemple 66 71p A B A A
Exemple 67 71q c D C
Exemple 68 71r A C B
Exemple 69 71s B D B
Exemple 70 71t c D D
Exemple 71 71u A B B
Exemple 72 71v B D C
Exemple 73 71w B D C
Exemple 74 71x B C B
Exemple 75 72a A C B
Exemple 76 72b A B A
Exemple 77 72c B D B
Exemple 78 72d A D B
Exemple 79 72e A C A B C
Exemple 80 72f B D B
Exemple 81 72g A C B
Exemple 82 72h A C B
Exemple 83 72i B D B
Exemple 84 72j B C B
Exemple 85 72k A C B
Exemple 86 721 A B A B D
Exemple 87 72m A B A
Exemple 88 72n A B A C
Exemple 89 72o A C B C
Exemple 90 73 B D B
Exemple 91 74 A C A
Exemple 92 75 A C A B
Exemple 94 78 A B A A
Exemple 95 79 A B B A
Exemple 96 81 A B A B
Exemple 97 83 A B A A
Exemple 98 85 A A A B
Exemple 99 87 A C B B
Exemple 89 A B A A
Exemple 90 A B A A
Exemple 96 A D B
Exemple 97 A D A
Exemple 99 A D A
Exemple 102 A D B
Exemple 103 A C B C
Exemple 104 A C B
Exemple 105 A B A B
Exemple 106 A C A C
Exemple 107 B C B
Exemple 111a A C A C
Exemple 111b A D A C
Exemple 111c A C A
Exemple 111d A B A B
Exemple 111e A B A B
Exemple 111f A D A B
Exemple 111g A C A C
Exemple 111h A B A C
Exemple 111i A B A C
Exemple 111j A B A B
Exemple 111k A A C
Exemple 1111 A D B C
Exemple 111m A B A C
Exemple 114 B B
Exemple 115 A B A
Exemple 116 B B
Exemple 117 A B A
Exemple 118 A B
Exemple 119 A D A
Exemple 120 A B A
Exemple 121 A D A
Exemple 122 A B A
Exemple 123 A B A
Exemple 124 A C A
Exemple 125 A C A
Exemple 126 A C A
Exemple 127 A D A
Exemple 128 B B
Exemple 129 A D A
Exemple 130 A B A
Exemple 131 A B A
Exemple 132 A B A
Exemple 133 A B A
Exemple 134 A B A
Exemple 135 A B A
Exemple 136 A B A
Exemple 138 A B A
Exemple 140 A C A
Exemple 143 A B A
Exemple 144 A D B
Exemple 145 A B A
Exemple 146 A B A
Exemple 152 C D C
Exemple 153 B D C
Exemple 154 B D B
Exemple 155 D D C
Exemple 161 A B A C
Exemple 164 B D B D
Exemple 165 B D C
Exemple 167 B C B D
Exemple 168 B D B
Exemple 170 B D B
Exemple 177 A B B
Exemple 183 A A A
Exemple 187 D D D
RESULTATS BIOCHIMIQUES DES COMPARATEURS
Composé
IC50 Pim1 IC50 Pim2 IC50 Pim3 n RESULTATS CELLULAIRES
Les résultats de prolifération cellulaires sont exprimés selon la classification suivante Classe A : IC50 compris entre 1 nM et 100 nM
Classe B : IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou 1 M) Classe C : IC50 compris entre 1 M et 5 M
Exemple Compose MOLM-13 HCT116 n n pM la pM 11 pM M M B16F10 pM H460 pM
(lymphome) (leucémie) (myelome) (myelome) (colon) (melanome) (poumon) 1 5a C C C
5e B B B
7 5g B B B
8 5h B B B
9a B B B
22 21b A A A A A A
39 39a B B C C
119 111e A B B
120 111f A A B
122 111h A A
123 111i A A A
127 111m A A
Exemple 1 Dosage TR-FRET
Afin de déterminer l'inhibition de l'activité de kinases Pim, les composés de l'invention sont testés conformément à un dosage TR-FRET ("Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer", transfert d'énergie de fluorescence par résonance en temps résolu) in vitro utilisé en routine. Le dosage TR-FRET est basé sur la détection de la phosphorylation du résidu spécifique Serl12 dans la protéine Bad, qui s'est avérée être un substrat naturel des kinases Pim dans les cellules. Pour le dosage, les réactifs suivants sont utilisés :
Kinase Pim - protéine Pim-1, Pim-2 ou Pim-3 humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ;
Bad - protéine Bad humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol.
Biol. (2005) 348, 183-193) ;
a-His6-APC - anticorps monoclonal de souris conjugué à l'allophycocyanine SureLightTM dirigé
contre l'étiquette His6 (Perkin Elmer, n ADO059H, Waltham, Massachusetts, Etats-Unis) ;
a-P-Bad-Eu - anticorps monoclonal de souris (Cell Signaling Technology #9296B, Danvers, Massachusetts, Etats-Unis) dirigé contre phosphoBad (Ser112) (7E11) marqué à
la demande par Perkin Elmer avec le réactif LANCETM Eu-W1024.
Le dosage est basé sur la technologie LANCETM de PerkinElmer : l'anticorps marqué au Eu se lie à
phospho-Serl12 et génère un signal TR-FRET par interaction avec l'anticorps dirigé contre His6 marqué à l'APC, lié à l'étiquette His6 de Bad. Le signal TR-FRET est détecté à
l'aide d'un lecteur de plaques SpectraMax M5 (Molecular Devices) avec les réglages suivants : a,ex =
340 Mn, a,em1 = 615 nm, a,em2 = 665 nm. Le rapport signal de fluorescence à 665 nm sur signal de fluorescence à 615 nm est utilisé comme lecture de signal pour la C150 (calculs basés sur le modèle logistique à 4 paramètres).
Le dosage est mis en oeuvre dans un format à 384 puits ; les manipulations de liquides sont réalisées à
l'aide d'un poste de manipulation de liquides Beckman 3000. Les composés à
l'essai sont testés à 10 points de concentration en duplicats ; la concentration de composé la plus élevée est de façon typique égale à 30 M. La concentration d'ATP est égale à 40 M, ce qui équivaut à la valeur de KM apparent.
Exemple 2 Dosage radiométrique de liaison sur filtre Afin de confirmer leur puissance, les composés de l'invention peuvent être contre-sélectionnés en utilisant un dosage radiométrique de liaison sur filtre. Ce dosage mesure la phosphorylation d'un peptide de synthèse (RSRHSSYPAGT) correspondant aux acides aminés 107 - 117 de la protéine Bad de souris, qui incluent le site de phosphorylation Serl12 (Upstate n 12-542), en présence de 33P-ATP
en tant que deuxième substrat. La réaction est menée dans le même format que le dosage TR-FRET
décrit ci-dessus. Lors de la réaction, le peptide substrat basique se lie au filtre de phosphocellulose, et le niveau de phosphorylation est quantifié par comptage à scintillation liquide. A nouveau, la concentration d'ATP est 40 M, ce qui équivaut à la valeur de KM apparent.
Exemple 3 Dosage de la viabilité cellulaire Les composés représentatifs de l'invention sont également criblés en ce qui concerne leurs effets sur la prolifération et la viabilité cellulaires en utilisant une variété de lignées cellulaires tumorales provenant de l'homme, représentatives de différentes indications pathologiques. Ces lignées cellulaires incluent :
Modèles de cancers hématologiques TF- 1 (leucémie myélogène aiguë ; AML M6 au moment du diagnostic) ;
KG-1 (AML ; érythroleucémie évoluant en AML) ;
KG-la (AML ; sous-clone dérivé de KG-1 immature) EOL-1 (AML ; leucémie à éosinophiles) ;
PL-21 (AML ; M3) ;
ML-2 (AML ; T-NHL évoluant en T-ALL évoluant en AML M4) ;
HL-60 (AML, M3) ;
Kasumi-1 (AML) ;
GDM-1 (AML) ;
K-562 (CML - leucémie myélogène chronique ; crise blastique) JURL-MK1 (CML ; crise blastique) ;
DND-41 (T-ALL - leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T) ;
Jurkat (T-ALL) ; NALM-6 (B-ALL -ALL à cellules B) ;
CEM (ALL ; lymphosarcome évoluant en ALL) ;
Jeko-1 (B-NHL - lymphome non hodgkinien à cellules B ; lymphome à cellules du manteau dérivé d'un variant à grandes cellules en transformation leucémique) WSU-DLCL2 (B-NHL ; lymphome diffus à grandes cellules B) ;
RL (B-NHL ; diffus indifférencié) ;
OCI-Lyl0 (B-NHL) ;
DoHH-2 (B-NHL) ;
RPMI-8226 (MM - myélome multiple) ;
JVM-2 (B-CLL - leucémie lymphocytaire chronique à cellules B) ; et JVM-3 (B-CLL) -V4-11 (AML) MOLM13 (AML).
Modèles de tumeurs solides HCT-116 (cancer du côlon) ;
HT-29 (cancer du côlon) HC-15 (cancer du côlon) ;
H460 (cancer du poumon ; cancer du poumon non à petites cellules) ;
A375 (mélanome) ;
B16F10 (mélanome) ;
MDA-Al (cancer du sein) ;
MDA-MB231 (cancer du sein) ;
MDA-MB23 1 adr (cancer du sein) ;
PANC-1 (cancer du pancréas) ; et PC-3 (cancer de la prostate).
Afin de mesurer la viabilité, les cellules tumorales sont incubées dans un format à 96 puits ou à 384 puits pendant 48, 72 ou 96 heures, de préférence 72 heures, avec un composé de l'invention à des dilutions d'un facteur 3 avec en général neuf doses au total, la dose la plus élevée étant égale à 10 M
ou 30 M. La viabilité cellulaire est évaluée par l'ajout de CellTiter-Blué
(Promega, Madison, Wisconsin, Etats-Unis) pendant 4 heures et des lectures de point final sont réalisées en utilisant un lecteur de plaques SpectraMax Genmini EM (Molecular Devices, Sunnyvale, Californie, Etats-Unis).
Le dosage de viabilité cellulaire CellTiter-Blué mesure l'aptitude des cellules en culture à effectuer la réduction de la résazurine en résorufine, l'intensité du signal de fluorescence étant directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes. La CE50 représente la concentration de composé qui conduit à une réduction de 50 % de la viabilité/de l'expansion proliférative des cellules.
RESULTATS BIOCHIMIQUES
Les résultats biochimiques sont exprimés selon la classification suivante Classe A : IC50 compris entre 1 nM et 100 nM
Classe B : IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou 1 M) Classe C : IC50 compris entre 1 M et 5 M
Classe D : IC50 supérieur à 5 M
Exemple Composé
IC50 PimI IC50 Pim2 IC50 Pim3 IC50 PLK1 IC50 P13K
n n Exemple 1 5a A C B B
Exemple 2 5b B B
Exemple 3 5c B
Exemple 4 5d A C B
Exemple 5 5e A D B D
Exemple 6 5f B C C D
Exemple 7 5g A B A B
Exemple 8 5h A C B B
Exemple 9 6 B C B
Exemple 10 9a A C A B
Exemple 11 9b c Exemple 12 9c B
Exemple 13 10 B C B
Exemple 14 11 A C A D
Exemple 15 12 A B A D
Exemple 16 13 C C B
Exemple 17 14 B D B
Exemple 18 15 A D B
Exemple 19 16 B
Exemple 20 19 A
Exemple 21 21a A D B A C
Exemple 22 21b A B A A B
Exemple 23 21c A D B C D
Exemple 24 21d B D C
Exemple 25 21e A D B
Exemple 26 21f A C B B
Exemple 27 21g A D B D
Exemple 28 21h A D B A C
Exemple 29 211 B D B
Exemple 30 21j A C B
Exemple 31 21k B D C
Exemple 32 22 A C A A
Exemple 33 23 A B B
Exemple 34 27a A D C B
Exemple 35 27b B D C
Exemple 36 27c B D C C
Exemple 37 29 B D C
Exemple 38 31 B D B
Exemple 39 39a A C B C
Exemple 40 39b B D C D
Exemple 41 39c c D D
Exemple 42 42 C
Exemple 44 46 A A A A A
Exemple 45 59 A C A A
Exemple 46 61 A B A
Exemple 47 64 A C A B
Exemple 48 66 A B A B
Exemple 49 68 A A A B
Exemple 51 71a A C B
Exemple 52 71b B D B
Exemple 53 71c A C B
Exemple 54 71d A D B
Exemple 55 71e A C B
Exemple 56 71f c D B
Exemple 57 71g c C B
Exemple 58 71h c D C
Exemple 59 711 A D B
Exemple 60 71j A C B
Exemple 61 71k A C A
Exemple 62 711 A C A A
Exemple 63 71m A D B A
Exemple 64 71n B D C
Exemple 65 71o B D C
Exemple 66 71p A B A A
Exemple 67 71q c D C
Exemple 68 71r A C B
Exemple 69 71s B D B
Exemple 70 71t c D D
Exemple 71 71u A B B
Exemple 72 71v B D C
Exemple 73 71w B D C
Exemple 74 71x B C B
Exemple 75 72a A C B
Exemple 76 72b A B A
Exemple 77 72c B D B
Exemple 78 72d A D B
Exemple 79 72e A C A B C
Exemple 80 72f B D B
Exemple 81 72g A C B
Exemple 82 72h A C B
Exemple 83 72i B D B
Exemple 84 72j B C B
Exemple 85 72k A C B
Exemple 86 721 A B A B D
Exemple 87 72m A B A
Exemple 88 72n A B A C
Exemple 89 72o A C B C
Exemple 90 73 B D B
Exemple 91 74 A C A
Exemple 92 75 A C A B
Exemple 94 78 A B A A
Exemple 95 79 A B B A
Exemple 96 81 A B A B
Exemple 97 83 A B A A
Exemple 98 85 A A A B
Exemple 99 87 A C B B
Exemple 89 A B A A
Exemple 90 A B A A
Exemple 96 A D B
Exemple 97 A D A
Exemple 99 A D A
Exemple 102 A D B
Exemple 103 A C B C
Exemple 104 A C B
Exemple 105 A B A B
Exemple 106 A C A C
Exemple 107 B C B
Exemple 111a A C A C
Exemple 111b A D A C
Exemple 111c A C A
Exemple 111d A B A B
Exemple 111e A B A B
Exemple 111f A D A B
Exemple 111g A C A C
Exemple 111h A B A C
Exemple 111i A B A C
Exemple 111j A B A B
Exemple 111k A A C
Exemple 1111 A D B C
Exemple 111m A B A C
Exemple 114 B B
Exemple 115 A B A
Exemple 116 B B
Exemple 117 A B A
Exemple 118 A B
Exemple 119 A D A
Exemple 120 A B A
Exemple 121 A D A
Exemple 122 A B A
Exemple 123 A B A
Exemple 124 A C A
Exemple 125 A C A
Exemple 126 A C A
Exemple 127 A D A
Exemple 128 B B
Exemple 129 A D A
Exemple 130 A B A
Exemple 131 A B A
Exemple 132 A B A
Exemple 133 A B A
Exemple 134 A B A
Exemple 135 A B A
Exemple 136 A B A
Exemple 138 A B A
Exemple 140 A C A
Exemple 143 A B A
Exemple 144 A D B
Exemple 145 A B A
Exemple 146 A B A
Exemple 152 C D C
Exemple 153 B D C
Exemple 154 B D B
Exemple 155 D D C
Exemple 161 A B A C
Exemple 164 B D B D
Exemple 165 B D C
Exemple 167 B C B D
Exemple 168 B D B
Exemple 170 B D B
Exemple 177 A B B
Exemple 183 A A A
Exemple 187 D D D
RESULTATS BIOCHIMIQUES DES COMPARATEURS
Composé
IC50 Pim1 IC50 Pim2 IC50 Pim3 n RESULTATS CELLULAIRES
Les résultats de prolifération cellulaires sont exprimés selon la classification suivante Classe A : IC50 compris entre 1 nM et 100 nM
Classe B : IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou 1 M) Classe C : IC50 compris entre 1 M et 5 M
Exemple Compose MOLM-13 HCT116 n n pM la pM 11 pM M M B16F10 pM H460 pM
(lymphome) (leucémie) (myelome) (myelome) (colon) (melanome) (poumon) 1 5a C C C
5e B B B
7 5g B B B
8 5h B B B
9a B B B
22 21b A A A A A A
39 39a B B C C
119 111e A B B
120 111f A A B
122 111h A A
123 111i A A A
127 111m A A
Claims (40)
1 Composés de formule générale (I) suivante :
dans laquelle R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H
dans laquelle R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H
2. halogène ;
3. CF3 ;
4. oxy substituée ;
5. alkoxy éventuellement substitué
6. amino éventuellement substitué ;
7. carbonyle substitué;
8. carboxyle éventuellement substitué ;
9. amide éventuellement substitué ;
10. soufre à différents degrés d'oxydation (II ou IV ou VI) tels que les suifide sulfoxides ou sulfones éventuellement substitués ;
11. C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome éventuellement substitué ;
12. C2-C7 alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué ;
13. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué
14. aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué ;
15. hétérocycloalkyle éventuellement substitué ;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome choisi parmi N, S ou O) lié
au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement substitué ; R6 pouvant également représenter C(O)NR1aR1b ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou -C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué, tel que R1a et R1b peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1.H;
2. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. CO2alkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome choisi parmi N, S ou O) lié
au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement substitué ; R6 pouvant également représenter C(O)NR1aR1b ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou -C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué, tel que R1a et R1b peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1.H;
2. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. CO2alkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué ;
lesdits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
2. Composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle - R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NR1aR1b ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NR1aR1b) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué
par R2a, R2b, R2c;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié
au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 pouvant également représenter C(O)NR1aR1b ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou -C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué.; R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
dans lesquels:
-R1a et R1b peuvent être indépendamment l'un de l'autre 1. H ;
2. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11- CO2alkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(C1-C10) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué
par différents R3a ;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3 a;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2 ;
18. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
lesdits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
2. Composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle - R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NR1aR1b ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NR1aR1b) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué
par R2a, R2b, R2c;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié
au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 pouvant également représenter C(O)NR1aR1b ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou -C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué.; R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
dans lesquels:
-R1a et R1b peuvent être indépendamment l'un de l'autre 1. H ;
2. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11- CO2alkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi 1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(C1-C10) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué
par différents R3a ;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3 a;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2 ;
18. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
23. NHC(O)R3a;
24. N(alkyle(C1-C10)C(O)R3a ;
25. N(R3a)C(O)R3b;
26. NHS(02)R3a;
27. N(alkyle(C1-C10)S(O2)R3a ;
28. N(R3a)S(O)2R3b;
29. CO2R3a ;
30. SR3a ;
31. SOR3a ;
32. SO2R3a.
où R3a et R3b sont choisis parmi :
1. halogène ;
2. CF3 ;
3. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. C1-C10 alkylhydroxy 8. C1-C10 alkoxy 9. C1-C10 alkylamino 10. OH ;
11. O-alkyle(C1-C10) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) 12. O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle ;
16. NH2 ;
17. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
18. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
19. NH-(aryle ou hétéroaryle);
20. N(aryle ou hétéroaryle)2;
21. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
22. NHC(O)-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
23. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
24. NHS(O)2-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NHS(O)2-(aryle ou hétéroaryle) ;
26. CO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
27. CO(C1-C10 alkylamino) ;
28. CO2(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
29. C(O)NH(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2;
31. S(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. SO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
où R3a et R3b sont choisis parmi :
1. halogène ;
2. CF3 ;
3. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. C1-C10 alkylhydroxy 8. C1-C10 alkoxy 9. C1-C10 alkylamino 10. OH ;
11. O-alkyle(C1-C10) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) 12. O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle ;
16. NH2 ;
17. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
18. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
19. NH-(aryle ou hétéroaryle);
20. N(aryle ou hétéroaryle)2;
21. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
22. NHC(O)-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
23. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
24. NHS(O)2-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NHS(O)2-(aryle ou hétéroaryle) ;
26. CO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
27. CO(C1-C10 alkylamino) ;
28. CO2(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
29. C(O)NH(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2;
31. S(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. SO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
33. SO2(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)
34. C(O)(hétérocycloalkyle).
les dits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que :
- R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NR1aR1b ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NR1aR1b) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié
au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
dans lesquels:
-R1a et R1b peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué
par R2a R2b;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
11. CO2alkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi:
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(C1-C10) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué
par différents R3a;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2;
18. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
23. NHC(O)R3a;
24. N(alkyle(C1-C10)C(O)R3a;
25. NHC(O)-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
26. NC(O)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
27. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
28. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué
par différents R3a;
29. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
30. NHS(O2)R3a;
31. N(alkyle(C1-C10)S(O2)R3a;
32. NHS(O2)-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
33. NS(O2)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
34. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
les dits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que :
- R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NR1aR1b ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NR1aR1b) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié
au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
dans lesquels:
-R1a et R1b peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué
par R2a R2b;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
11. CO2alkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
12. CO2aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
14. CONH2, 15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi:
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(C1-C10) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué
par différents R3a;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2;
18. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
23. NHC(O)R3a;
24. N(alkyle(C1-C10)C(O)R3a;
25. NHC(O)-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
26. NC(O)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
27. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
28. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué
par différents R3a;
29. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
30. NHS(O2)R3a;
31. N(alkyle(C1-C10)S(O2)R3a;
32. NHS(O2)-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
33. NS(O2)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
34. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a;
35. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué
par différents R3a;
par différents R3a;
36. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
COR3a;
COR3a;
37. CO2R3a;
38. SR3a;
39. SOR3a;
40. SO2R3a.
dans lesquels R3a est choisi parmi:
1. halogéne ;
2. CF3 ;
3. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. OH ;
8. O-alkyle(C1-C10) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7);
9. O-aryle;
10. aryle;
11. hétéroaryle;
12. hétérocycloalkyle ;
13. NH2;
14. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
15. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
16. NH-(aryle ou hétéroaryle);
17. N(aryle ou hétéroaryle)2;
18. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
19. NHC(O)-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
20. NC(O)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
21. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
22. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2;
23. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
24. NHS(O2)-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
25. NS(O2)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
26. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) ;
27. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)2 ;
28. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
29. CO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. CO2(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
31. C(O)NH(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) 32. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2;
33. S(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
34. SO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
35. SO2(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié).
4 Composés selon la revendication 1, choisis parmi:
-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
-N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
-4-(3,5-diméthoxyphényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-N-cyclopropyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]benzènesulfonamide;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2-diméthylpropyle;
-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol;
-4-[(E)-2-cyclopropyléthènyl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-(3,5-difluorophényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
-3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]butane-1,2-diol;
-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](phényl)méthanone;
-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzènesulfonamide;
-3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle;
-N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate d'éthyle;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-méthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-[(E)-2-phényléthènyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-(2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoate d'éthyle;
-3-fluoro-4-[3-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- acide 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylique;
-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]méthanol;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de méthyle;
-N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxamide;
-3-fluoro-N-méthyl-N-phényl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4-carboxamide;
-4-{méthyl[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}-1-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-one;
-6-(furan-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](morpholin-4-yl)méthanone ;
-6-(5-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propan-2-ol;
-6-(6-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-N,N-diéthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
-3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine;
-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine;
-1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}cyclopropanesulfonamide;
-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl}méthanesulfonamide ;
-N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
-3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-6-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol;
-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine;
-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}méthanesulfonamide;
-3-fluoro-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol;
-4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine;
-N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}méthanesulfonamide;
-3-méthoxy-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-2-(4-{1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol;
-3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-méthoxy-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-2-(4-{1-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol;
-3-méthoxy-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-méthoxy-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-méthoxy-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-méthoxy-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque;
-3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
-3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol;
-3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline;
-3-fluoro-4-(5-méthylfuran-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(morpholin-4-yl)méthanone ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 1-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N,N-diméthylméthanamine ;
- 2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzonitrile.
1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl}méthanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(pipéridin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-2-méthylpropanamide ;
- 3-fluoro-4,6-di(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 3-fluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridin-2-amine;
- 3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}éthanol;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N-méthylméthanesulfonamide;
- 3-(pipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-(1,4'-bipipéridin-1'-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylpipéridin-4-amine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(morpholin-4-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}-N,N-dipropylpropan-1-amine;
- 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine;
- 3-(1-méthyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[4-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-{4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- {3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}méthanol;
- N,N-diéthyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- 3-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{3,5-diméthyl-4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-N,N-diéthyléthanamine;
- 3-méthoxy-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{6-[1-(prop-2-èn-1-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle;
- N,N-diéthyl-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméthyl-1H-pyrazol-1-yl] éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl] acétamide;
- 3-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-3-[4-(3 -méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-1-amine;
- acide 9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine-6 -carboxylique;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide;
- (4-méthylpipérazin-1-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone;
- 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentan-1-amine;
- {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-méthoxy-6-{1-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthylpropan-1-amine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthyléthanamine;
- 3-{1-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine;
- 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide;
- 1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(morpholin-4-yl)propan-2-ol;
- N-éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-1-amine;
- 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénol;
- 3-[4-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(isoquinoléin-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diméthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine;
-3-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:
5,4-c']dipyridine;
-3-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-{4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-(4-{3-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]propoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c]dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamine;
- 4-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N,N,4-triéthyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pyridin-2-amine;
-3-[3-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine chlorhydrate;
- N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}oxy)éthanamine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(prop-2-èn-1-yl)aniline;
- N-(2-méthylpropan-2-yl)-5-(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)pyridine-3-carboxamide;
- 5-(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-N-(2-méthylpropan-2-yl)pyridine-3-carboxamide;
-3-fluoro-6-(1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énamide;
- 6-chloro-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine;
-3-{1-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}éthanamine;
- 6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- N-éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- 1-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 1-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- N-éthyl-3-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-1-amine;
- 3-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- 1-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 3-amino-1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}pyrrolidine-2,5-dione;
- 4-({[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]oxy}méthyl)-N,N-diméthylaniline;
- [4-(diméthylamino)phényl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yle;
- [3-(diméthylamino)propyl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yle;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-1,5,5-triméthylimidazolidine-2,4-dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-1-méthylimidazolidine-2,4-dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-5,5-diméthyl-1-(propan-2-yl)imidazolidine-2,4-dione;
- 1-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-4,4-diméthyl-3-(propan-2-yl)imidazolidin-2-one;
- 1-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-3,4,4-triméthylimidazolidin-2-one;
- 1-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-3-méthylimidazolidin-2-one;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-{1-méthyl-5-[3-méthyl-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(5-chloro-1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(5-bromo-1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N-{4-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-N-{[2-(pyridin-4-yl)cyclopropyl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N-[3-fluoro-4-(pipérazin-1-yl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-N-{[1-(pyridin-3-ylméthyl)-1H-pyrrol-2-yl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N-{4-[(diméthylamino)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-méthyl-N1-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pentane-1,4-diamine;
- N-(4-méthyl-4-nitropentyl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N,N-diméthyl-N'-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]butane-1,4-diamine;
- pipérazin-1-yl[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)phényl]méthanone;
- N-[4-(aminométhyl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-3-amine;
- [4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)benzyl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 4-{[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)phényl]carbonyl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N-[4-(diméthylamino)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N-{4-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- N-[4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propanamide;
- 3-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- N-{3-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N-[2-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)éthyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:
5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carbonitrile;
- 6-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline;
- 2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamine;
- 3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-1-ol;
- N,N-diméthyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)éthanamine;
- 2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-méthyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-cyclopropyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-(propan-2-yl)-1-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-2-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)propyl]phénoxy}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}éthanamine;
Composés selon la revendication 1, choisis parmi :
- N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 4-(3,5-diméthoxyphényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-cyclopropyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]benzènesulfonamide ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2-diméthylpropyle ;
- 4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol ;
- 4-[(E)-2-cyclopropyléthènyl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(3,5-difluorophényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
-3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]butane-1,2-diol ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](phényl)méthanone ;
-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzènesulfonamide ;
-3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle;
- N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate d'éthyle ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-fluoro-4-méthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-fluoro-4-[(E)-2-phényléthènyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoate d'éthyle ;
- 3-fluoro-4-[3-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c']dipyridine-3-carboxylique;
- [6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]méthanol;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de méthyle ;
- N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxamide;
- 3-fluoro-N-méthyl-N-phényl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4-carboxamide ;
- 4-{méthyl[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}-1-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-one ;
- 6-(furan-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](morpholin-4-yl)méthanone ;
- 6-(5-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propan-2-ol;
- 6-(6-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine;
- 1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl }méthanesulfonamide ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine;
- N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}méthanesulfonamide;
- 3-méthoxy-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-(4-{1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-méthoxy-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-(4-{1-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol;
- 3-méthoxy-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-méthoxy-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-méthoxy-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-méthoxy-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline ;
- 3-fluoro-4-(5-méthylfuran-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N- {3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(morpholin-4-yl)méthanone ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 1-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N,N-diméthylméthanamine ;
- 2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzonitrile.
1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl}méthanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl }méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(pipéridin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-2-méthylpropanamide ;
- 3-fluoro-4,6-di(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 3-fluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridin-2-amine;
- 3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}éthanol;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N-méthylméthanesulfonamide;
- 3-(pipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-(1,4'-bipipéridin-1'-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylpipéridin-4-amine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(morpholin-4-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}-N,N-dipropylpropan-1-amine;
- 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-(1-méthyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[4-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-{4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- {3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}méthanol;
- N,N-diéthyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- 3-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{3,5-diméthyl-4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-N,N-diéthyléthanamine;
- 3-méthoxy-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{6-[1-(prop-2-èn-1-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle;
- N,N-diéthyl-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméthyl-1H-pyrazol-1-yl]éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]acétamide;
- 3-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-3-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-1-amine;
- acide 9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine-6-carboxylique;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide;
- (4-méthylpipérazin-1-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone;
- 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentan-1-amine;
- {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-méthoxy-6-{1-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c]dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthylpropan-1-amine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthyléthanamine;
- 3-{1-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide;
- 1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(morpholin-4-yl)propan-2-ol;
- N-éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-1-amine;
-4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénol;
-3-[4-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(isoquinoléin-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diméthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine;
- 3-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:
5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-(4-{3-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]propoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamine;
- 4-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N,N,4-triéthyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pyridin-2-amine;
- 3-[3-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine chlorhydrate;
- N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl} oxy)éthanamine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(prop-2-èn-1-yl)aniline;
- N-(2-méthylpropan-2-yl)-5-(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)pyridine-3-carboxamide;
- 5-(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-N-(2-méthylpropan-2-yl)pyridine-3-carboxamide;
- 3-fluoro-6-(1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énamide;
- 6-chloro-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3- {4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine;
6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
7. Compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un composé
selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.
8 Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisée pour le traitement du cancer.
9 Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies sensibles à la dérégulation des kinases PIM.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer 11 - Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
12 Composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs de kinases.
13 Composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs des kinases PIM.
14 . Procédé de synthèse des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 décrit dans le schéma 1 ci-dessous :
dans lequel les substituants R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, et R
représente soit les valeurs de R6 tel que définies ci-dessus soit les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
15 A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 dans lesquels les substituants R3, R4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5, et R représente les valeurs de R6 tels que définies à
l'une quelconque des revendications 1 à 5 et les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
16 A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 dans lesquels le substituant R3 représente un atome de fluor ou un radical méthoxy, et le substituant R4 représente un atome d'hydrogène, R étant choisi parmi les valeurs de R6 tels que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
17 A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D4 :
dans lesquels les substituants R3 et R4 ont les significations indiquées à
l'une quelconque des revendications 1 à 5 et R représente les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
dans lesquels R3a est choisi parmi:
1. halogéne ;
2. CF3 ;
3. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. OH ;
8. O-alkyle(C1-C10) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7);
9. O-aryle;
10. aryle;
11. hétéroaryle;
12. hétérocycloalkyle ;
13. NH2;
14. NH-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
15. N(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
16. NH-(aryle ou hétéroaryle);
17. N(aryle ou hétéroaryle)2;
18. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7));
19. NHC(O)-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
20. NC(O)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
21. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
22. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2;
23. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
24. NHS(O2)-(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle);
25. NS(O2)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2;
26. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) ;
27. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)2 ;
28. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(C1-C10) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
29. CO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. CO2(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
31. C(O)NH(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) 32. C(O)N(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié)2;
33. S(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
34. SO(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié) ;
35. SO2(C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié).
4 Composés selon la revendication 1, choisis parmi:
-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
-N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
-4-(3,5-diméthoxyphényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-N-cyclopropyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]benzènesulfonamide;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2-diméthylpropyle;
-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol;
-4-[(E)-2-cyclopropyléthènyl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-(3,5-difluorophényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
-3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]butane-1,2-diol;
-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](phényl)méthanone;
-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzènesulfonamide;
-3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle;
-N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate d'éthyle;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-méthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-[(E)-2-phényléthènyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-(2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoate d'éthyle;
-3-fluoro-4-[3-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- acide 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylique;
-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]méthanol;
-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de méthyle;
-N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxamide;
-3-fluoro-N-méthyl-N-phényl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4-carboxamide;
-4-{méthyl[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}-1-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-one;
-6-(furan-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](morpholin-4-yl)méthanone ;
-6-(5-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propan-2-ol;
-6-(6-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-N,N-diéthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
-3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine;
-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine;
-1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}cyclopropanesulfonamide;
-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl}méthanesulfonamide ;
-N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
-3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-6-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol;
-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine;
-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}méthanesulfonamide;
-3-fluoro-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol;
-4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine;
-N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}méthanesulfonamide;
-3-méthoxy-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-2-(4-{1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol;
-3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-méthoxy-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-2-(4-{1-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol;
-3-méthoxy-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-méthoxy-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-méthoxy-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-méthoxy-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque;
-3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
-3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol;
-3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline;
-3-fluoro-4-(5-méthylfuran-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(morpholin-4-yl)méthanone ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 1-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N,N-diméthylméthanamine ;
- 2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzonitrile.
1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl}méthanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(pipéridin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-2-méthylpropanamide ;
- 3-fluoro-4,6-di(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 3-fluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridin-2-amine;
- 3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}éthanol;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N-méthylméthanesulfonamide;
- 3-(pipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-(1,4'-bipipéridin-1'-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylpipéridin-4-amine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(morpholin-4-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}-N,N-dipropylpropan-1-amine;
- 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine;
- 3-(1-méthyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[4-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-{4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- {3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}méthanol;
- N,N-diéthyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- 3-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{3,5-diméthyl-4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-N,N-diéthyléthanamine;
- 3-méthoxy-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{6-[1-(prop-2-èn-1-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle;
- N,N-diéthyl-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméthyl-1H-pyrazol-1-yl] éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl] acétamide;
- 3-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-3-[4-(3 -méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-1-amine;
- acide 9H-pyrrolo [2,3 -b: 5,4-c'] dipyridine-6 -carboxylique;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide;
- (4-méthylpipérazin-1-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone;
- 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentan-1-amine;
- {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-méthoxy-6-{1-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthylpropan-1-amine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthyléthanamine;
- 3-{1-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridine;
- 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide;
- 1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(morpholin-4-yl)propan-2-ol;
- N-éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-1-amine;
- 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénol;
- 3-[4-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(isoquinoléin-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diméthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine;
-3-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:
5,4-c']dipyridine;
-3-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-{4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-(4-{3-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]propoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c]dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamine;
- 4-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N,N,4-triéthyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pyridin-2-amine;
-3-[3-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine chlorhydrate;
- N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}oxy)éthanamine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(prop-2-èn-1-yl)aniline;
- N-(2-méthylpropan-2-yl)-5-(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)pyridine-3-carboxamide;
- 5-(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-N-(2-méthylpropan-2-yl)pyridine-3-carboxamide;
-3-fluoro-6-(1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énamide;
- 6-chloro-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine;
-3-{1-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
-3-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)phényl]-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}éthanamine;
- 6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- N-éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- 1-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 1-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- N-éthyl-3-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-1-amine;
- 3-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c'] dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- 1-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(pipéridin-1-yl)propan-2-ol;
- 3-amino-1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}pyrrolidine-2,5-dione;
- 4-({[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]oxy}méthyl)-N,N-diméthylaniline;
- [4-(diméthylamino)phényl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yle;
- [3-(diméthylamino)propyl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yle;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-1,5,5-triméthylimidazolidine-2,4-dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-1-méthylimidazolidine-2,4-dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-5,5-diméthyl-1-(propan-2-yl)imidazolidine-2,4-dione;
- 1-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-4,4-diméthyl-3-(propan-2-yl)imidazolidin-2-one;
- 1-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-3,4,4-triméthylimidazolidin-2-one;
- 1-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-3-méthylimidazolidin-2-one;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-imidazol-5-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-{1-méthyl-5-[3-méthyl-3-(4-méthylpipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(5-chloro-1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(5-bromo-1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N-{4-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-N-{[2-(pyridin-4-yl)cyclopropyl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N-[3-fluoro-4-(pipérazin-1-yl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-N-{[1-(pyridin-3-ylméthyl)-1H-pyrrol-2-yl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N-{4-[(diméthylamino)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-méthyl-N1-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pentane-1,4-diamine;
- N-(4-méthyl-4-nitropentyl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N,N-diméthyl-N'-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]butane-1,4-diamine;
- pipérazin-1-yl[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)phényl]méthanone;
- N-[4-(aminométhyl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-3-amine;
- [4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)benzyl]carbamate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 4-{[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}méthyl)phényl]carbonyl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N-[4-(diméthylamino)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N-{4-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- N-[4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propanamide;
- 3-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- N-{3-[(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N-[2-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)éthyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:
5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carbonitrile;
- 6-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline;
- 2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamine;
- 3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-1-ol;
- N,N-diméthyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)éthanamine;
- 2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-méthyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-cyclopropyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-(propan-2-yl)-1-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-2-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)propyl]phénoxy}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}éthanamine;
Composés selon la revendication 1, choisis parmi :
- N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 4-(3,5-diméthoxyphényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-cyclopropyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-yl]benzènesulfonamide ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2-diméthylpropyle ;
- 4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol ;
- 4-[(E)-2-cyclopropyléthènyl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(3,5-difluorophényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
-3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]butane-1,2-diol ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](phényl)méthanone ;
-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzènesulfonamide ;
-3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle;
- N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate d'éthyle ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-fluoro-4-méthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-fluoro-4-[(E)-2-phényléthènyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
-3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoate d'éthyle ;
- 3-fluoro-4-[3-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c']dipyridine-3-carboxylique;
- [6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]méthanol;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de méthyle ;
- N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxamide;
- 3-fluoro-N-méthyl-N-phényl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4-carboxamide ;
- 4-{méthyl[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]amino}-1-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-one ;
- 6-(furan-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](morpholin-4-yl)méthanone ;
- 6-(5-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propan-2-ol;
- 6-(6-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine;
- 1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl }méthanesulfonamide ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine;
- N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl}méthanesulfonamide;
- 3-méthoxy-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-1-yl)but-1-yn-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-(4-{1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-méthoxy-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-(4-{1-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipéridin-4-yl}pipérazin-1-yl)éthanol;
- 3-méthoxy-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-méthoxy-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-méthoxy-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-méthoxy-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline ;
- 3-fluoro-4-(5-méthylfuran-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N- {3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}(morpholin-4-yl)méthanone ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 1-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N,N-diméthylméthanamine ;
- 2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzonitrile.
1-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthoxyphényl}méthanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl }méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(pipéridin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-1-yl)-3-méthylbut-1-yn-1-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1H-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylaniline ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}amino)-4-oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(1-méthyl-1H-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-2-méthylpropanamide ;
- 3-fluoro-4,6-di(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 3-fluoro-4-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridin-2-amine;
- 3-fluoro-4-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-(4-méthyl-1,4-diazépan-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}éthanol;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)pipéridin-1-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N-méthylméthanesulfonamide;
- 3-(pipérazin-1-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 4-(1,4'-bipipéridin-1'-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 1-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylpipéridin-4-amine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-[4-(pyrrolidin-1-yl)pipéridin-1-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(morpholin-4-yl)propyl]pipérazin-1-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}-N,N-dipropylpropan-1-amine;
- 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-(1-méthyl-1H-pyrazol-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazin-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl} éthanamine;
- 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[1-(2-méthylpropyl)-1H-pyrazol-4-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[4-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-{4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-1-yl]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{1-[3-(4-méthylpipérazin-1-yl)propyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- {3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}méthanol;
- N,N-diéthyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]benzamide;
- 3-(3,5-diméthyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{3,5-diméthyl-4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-N,N-diéthyléthanamine;
- 3-méthoxy-6-(1-méthyl-1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{6-[1-(prop-2-èn-1-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle;
- N,N-diéthyl-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméthyl-1H-pyrazol-1-yl]éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]acétamide;
- 3-(1H-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-1H-pyrazol-1-yl}propan-1-amine;
- N,N-diéthyl-3-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]propan-1-amine;
- acide 9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridine-6-carboxylique;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide;
- (4-méthylpipérazin-1-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone;
- 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentan-1-amine;
- {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-méthoxy-6-{1-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c]dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthylpropan-1-amine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N-diméthyléthanamine;
- 3-{1-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-1H-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c] dipyridine;
- 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-1-amine;
- 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pyridine-2-carboxamide;
- 1-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(morpholin-4-yl)propan-2-ol;
- N-éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-1-amine;
-4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénol;
-3-[4-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(isoquinoléin-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diméthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine;
- 3-{4-[3-(pipéridin-1-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:
5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[2-(1H-imidazol-1-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-(4-{3-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-1-yl]propoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamine;
- 4-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N,N,4-triéthyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pyridin-2-amine;
- 3-[3-(pipérazin-1-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine chlorhydrate;
- N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-yl} oxy)éthanamine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(prop-2-èn-1-yl)aniline;
- N-(2-méthylpropan-2-yl)-5-(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)pyridine-3-carboxamide;
- 5-(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-N-(2-méthylpropan-2-yl)pyridine-3-carboxamide;
- 3-fluoro-6-(1H-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énamide;
- 6-chloro-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3- {4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-1-amine;
6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
7. Compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un composé
selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.
8 Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisée pour le traitement du cancer.
9 Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies sensibles à la dérégulation des kinases PIM.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer 11 - Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
12 Composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs de kinases.
13 Composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs des kinases PIM.
14 . Procédé de synthèse des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 décrit dans le schéma 1 ci-dessous :
dans lequel les substituants R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, et R
représente soit les valeurs de R6 tel que définies ci-dessus soit les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
15 A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 dans lesquels les substituants R3, R4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5, et R représente les valeurs de R6 tels que définies à
l'une quelconque des revendications 1 à 5 et les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
16 A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 dans lesquels le substituant R3 représente un atome de fluor ou un radical méthoxy, et le substituant R4 représente un atome d'hydrogène, R étant choisi parmi les valeurs de R6 tels que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
17 A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D4 :
dans lesquels les substituants R3 et R4 ont les significations indiquées à
l'une quelconque des revendications 1 à 5 et R représente les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
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