MX2010013699A - Derivados de azacarbolinas, su preparacion y su uso terapeutico. - Google Patents

Derivados de azacarbolinas, su preparacion y su uso terapeutico.

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Christopher Arendt
Didier Babin
Olivier Bedel
Thierry Gouyon
Mikhail Levit
Neil Moorcroft
David Papin
Ronghua Li
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Sanofi Aventis
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Abstract

Nuevas azacarbolinas de formula (I), en la que R3, R4 representan independientemente el uno del otro H, hal, CF3, oxi sustituido; alcoxi opcionalmente sustituido; amino opcionalmente sustituido, carbonilo sustituido carboxilo opcionalmente sustituido, amida opcionalmente sustituida, azufre tales como sulfuros, sulfoxidos o sulfonas opcionalmente sustituidos alquilo C1-C10 lineal ramificado o cíclico que contiene opcionalmente un heteroátomo opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C7 lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; heterocicloaiquilo opcionalmente sustituido; R6 representa heteroarilo, C(O)NR1aR1b, heterocicloalquilo o - C(O)heterocicloalquilo todos opcionalmente sustituidos, en el estado de base o de sal de adición a un acido. Uso en terapéutica para el tratamiento del cáncer y procedimientos de síntesis.

Description

DERIVADOS DE AZACARBO LINAS, SU PREPARACI USO TERAPEUTICO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a derivados de rbolinas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica Se definen las a-aza-p-carbolinas por los derivado za carbazol o de 8-aza -ß-carbolina; en nomenclatura mbre de este resto tricíclico es 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipi La presente invención pretende los compuestos qu bre las proteínas quinasa como por ejemplo: CHK1 , CDK k2, Flt3, GSK3 beta, MNK2, PDGFR beta, PI3K, PIM 1 , PI K, TrkB , estando todas implicadas en el desarrollo de los s particularmente, la presente invención pretende compu túan sobre una diana denominada Pim implicada en el d los cánceres.
Las uinasas Pim ue en loban Pim-1 Pim-2 Pim- Los informes cl ínicos subrayan la importancia del pap nasas Pim en el desarrollo de los cánceres humanos.
Se ha encontrado que las quinasas Pim , en particular I-2 , se expresan anormalmente en un gran nú ermedades hematológicas malignas. Amson y col. se reexpresión de Pim-1 en la leucemia mieloide agu cemia linfoide aguda, y que la sobreoxpresión de Pim- ultar de una activación inapropiada en diversas leucemi ti. Acad. ScL, Vol. 86. , 8857-8861 ( 1989)). Los estu sto de manifiesto la sobreexpresión de Pim-1 en el mitivo y metastásico del SNC, una forma agresiva de li dgkiniano (Rubenstein y col. , Blood, Vol . 107, n° 9, 3 )06)). Hüttmann y col. han descubierto igualme breexpresión de Pim-2 en la leucemia linfocitaria cr lulas B y sugieren que una regulación al alza de Pim-2 pu ociada con una evolución más agresiva de la en lukemia 20 1 774-1782 2006 . Una ex resión anormal rmal de las quinasas Pim con diversos cánceres hum atológicos (próstata , páncreas, cabeza y cuello , et sencia está asociada frecuentemente con un fenot resivo. Por ejemplo, Pim-1 y Pim-2 se han implicado am cer de la próstata (Chen y col . , Mol Cáncer Res, 3(8) 05)). Valdman y col. han puesto de manifiesto una regu a de Pim-1 en pacientes que padecen un carcinoma de la en la neoplasia intraepitelial prostética de alto grado cancerosas) ( The Prostate, (60) 367-371 (2004)), mien i y col. sugieren que la sobreexpresión de Pim-2 en el c próstata está asociado a características clínicas más e Prostate, 65:276-286 (2005)). Xie y col, han descubier -1 de 44kDa ( Pim-1 L) estaba significativamente regulad las muestras de tumor de la próstata humano, e i ndican tiene un efecto anti-apoptótico en las células de cán óstata humano en respuesta a los med i imiotera éuticos Onco ene 25 70-78 2006 . 06)). Una expresión aberrante de Pim-3 se ha o al mente en el adenoma gástrico y los sitios metastás cinoma gástrico (Zheng y col . , J Cáncer Res Clin Oncol, (2008)).
En conjunto, estos estudios sugieren que los inhibidor nasas Pim son útiles para el tratamiento del ncipalmente, de las leucemias, linfomas, mielomas y ores sólidos, principalmente los cánceres de la cabeza y cer de colon , cáncer de la próstata , cáncer de páncrea I hígado y cáncer bucal , por ejemplo . En la medida en ncer permanece como una enfermedad para la tamientos existentes son insuficientes, es manifie cesario identificar nuevos inhibidores de las quinasas Pim caces para el tratamiento del cáncer.
Entre las solicitudes de patentes que reivindi mpuestos de la clase de las azacarboli nas, objeto de r nción se ueden citar los documentos si uientes: En donde- Z5, Z4 y Z3 pueden representar C y - Z y Z2 también pueden representar C, - Z1 pueden representar finalmente C o N y - R2 puede representar un enlace carbonado o u uileno pudiendo estar cada uno sustituido por n sibilidades entre las que heteroariloxi , hetaroarilalquil teroarilos y heterobicicloarilos.
El procedimiento de preparación así como el conjun mpios de esta solicitud están limitados a los derivados s posición 2 y 8 y opcionalmente en posición 5.
La patente EP 1 209 1 58 reivindica los compuestos d uíente: fórmula (I) en donde - R3, R4 pueden ser independientemente el uno del cifr 1 . H; 2. halógeno; 3. CF3; 4. oxi sustituido; 5. alcoxi opcionalmente sustituido; 6. amino opcionalmente sustituido; 7. carbonilo sustituido; 8. carboxilo opcionalmente sustituido; 9. amida opcionalmente sustituida; 10. azufre con diferentes rados de oxidación M o 14. arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; 1 5. heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; - siendo R6 un heteroarilo (5 ó 6 eslabones co teroátomos elegidos entre N , S o O) unido al resto aza n con un C bien con un N que pertenece a R6, est cionalmente sustituido; pudiendo igualmente repres 0)N R1 aR1 b o un heterocicloalquilo opcionalmente susti O)heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, tal que R eden ser independientemente el uno del otro: 1 . H ; 2. alquilo C1 -C10 lineal o ramificado o cíclico cionalmente mono o o di sustituido; 3. alquenilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalme i sustituido; 4. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalment sustituido; 5. arilo o cionalmente mono o di sustituido 14. CONH2, 1 5. CONHalquilo opcionalmente mono o di sustituido 16. CONHarilo opcionalmente mono o di sustituido; 17. CONHheteroarilo opcionalmente mono o di sustit 1 8. CON(alquilo)2 opcionalmente mono o di sustituid 19. CON(arilo)2 opcionalmente mono o di sustituido; 20. CON(heteroarilo)2 opcionalmente mono o di susti estando dichos productos de fórmula (l ) en el estado d sal de adición a un ácido.
La invención se refiere más precisamente a los compu ra los que: - R3, R4 pueden ser independientemente el uno del otr 1 . H; 2. F; 3. Cl ; 4. Br; 5. I 14. S02R2a; 1 5. alquilo C1 -C10 lineal o ramificado o cíclico ionalmente mono o di o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 16. alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o cíclico ionalmente mono o di o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 1 7. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalmente tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 1 8. arilo o heteroarilo opcionalmente mono o tituido por R2a, R2b, R2c; 19. heterocicloalquilo opcionalmente mono o di tituido por R2a, R2b, R2c; - siendo R6 un heteroarilo (5 ó 6 eslabones con eroátomos (N, S o O) unido al resto azacarbolina bien co N que pertenece a R6, pudiendo igualmente represe )N R1 aR1 b o un heterocicloalquilo o -C(0)heterocicl ando R6 opcionalmente mono o di o tri sustituido por R c en los ue R2a R2b R2c son tales como se han tituyente de R3, R4 o R6) y no pueden estar unidos dire resto tricíclico.
En los sustituyentes mencionados anteriormente: - R1a y R1b pueden ser independientemente el uno del o 1. H; 2. alquilo lineal o ramificado o cíclico cjonalmente mono o o di sustituido; 3. alquenilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalment sustituido; 4. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalmente stituido; 5. arilo opcionalmente mono o di sustituido; 6. heteroarilo opcionalmente mono o di sustituido; 7. bencilo opcionalmente mono o di sustituido; 8. COalquilo opcionalmente mono o di sustituido; 9. COarilo opcionalmente mono o di sustituido; 19. CON(arilo)2 opcionalmente mono o di sustituido; 20. CON(heteroarilo)2 opcionalmente mono o di sustitu Los sustituyentes opcionales R2a, R2b o R2c s ependientemente el uno del otro entre: 1- F; 2. Cl; 3. Br; 4. I; 5. CF3; 6. alquilo Ci-C10 lineal o ramificado opcionalmente i sustituido; 7. cicloalquilo C3-C7 opcionalmente mono o poli sustit 8. alquenilo C2-C6 opcionalmente mono o poli sustitui 9. alquinilo C2-C6 opcionalmente mono o poli sustituid 10. OH; 11. o) lineal o ramificado opcionalment i sustituido erocicloalquilo) cada grupo opcionalmente mono o poli su 19. N(alquilo(Ci-Cio) o cicloalquilo(C3-C7))2 estan po opcionalmente mono o poli sustituido; 20. NH-(arilo o heteroarilo) opcionalmente mono tituido; 21. N(arilo o heteroarilo)2 estando cada grupo opció no o poli sustituido; 22. N(arilo o heteroariloXalquiloíd-Cio) o cicloalquil ando cada grupo opcionalmente mono o poli sustituido; 23. NHC(0)R3a; 24. íalquiloíd-CToJJCÍOJRSa; 25. N(R3a)C(0)R3b; 26. NHS(0)2R3a; 27. N(alquilo(C1-C10)S(O)2R3a; 28. N(R3a)S(0)2R3b; 29. C02R3a; ilo C1-C10 lineal o ramificado oalquilo C3-C7; enilo C2-C6; inilo C2-C6; hidroxi amino ; lquilo(C1-C10) lineal, ramificado o cíclico (C3- rilo; o; eroarilo; erocicloalquilo; 2; -íalquiloíCi-do) o cicloalquilo(C3-C7)); lquilo(Ci-Ci0) o cicloalquilo(C3-C7))2; - 25. NHS(0)2-(arilo o heteroarilo); 26. CO(alquilo Ci -C 0 lineal o ramificado); 27. CO(alquil CrCi0 amino); 28. C02(alquilo Ci-C1 0 lineal o ramificado); 29. C(0)N H(alquilo d-do lineal o ramificado); 30. C(0)N(alquilo Ci -C1 0 lineal o ramificado)2; 31 . S(alquiJo d-do lineal o ramificado); 32. SO(alquilo d-do li neal o ramificado); 33. S02(alquilo Ci-C 0 lineal o ramificado) 34. C(0)(heterocicloalquilo).
La presente invención se refiere al conjunto de los fórmula general siguiente: fórmula (I) 7. OR2a; 8. NR1aR1b; 9. COR2a; 10. C02R2a; 11. CO(NR1aR1b); 12. SR2a; 13. SOR2a; 14. S02R2a; 15. alquilo Ci-C10 lineal o ramificado o cíclico cionalmente mono o di o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 16. alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o cíclico cionalmente mono o di o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 17. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalment o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 18. arilo o heteroarilo opcionalmente mono o stituido por R2a, R2bf R2c 1 . il o ci ente mono o - R1 a y R1 b pueden ser independientemente el uno d 1 . H; 2. alquilo C^ -Ci o lineal o ramificado o cíclico cionalmente mono o di sustituido por R2a R2b; 3. alquenilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalment sustituido por R2a R2b; 4. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalmente stituido por R2a R2b; 5. arilo opcionalmente mono o di sustituido por R2a 6. heteroarilo opcionalmente mono o di sustituido b ; 7. bencilo opcionalmente mono o di sustituido por R2 8. COalquilo opcionalmente mono o di sustituido b ; 9. COarilo opcionalmente mono o di sustituido por R 10. COheteroarilo opcionalmente mono o di sustituid 16. CONHarilo opcionalmente mono o di sustituido 17. CONHheteroarilo opcionalmente mono o di susti a R2b; 18. CON(alquilo)2 opcionalmente mono o di sustituido 19. CON(arilo)2 opcionalmente mono o di sustituido b; 20. CON(heteroarilo)2 opcionalmente mono o di susti a R2b; en los que R2a, R2b, R2c se eligen ¡ndependientemen I otro entre: 1 . F; 2. Cl; 3. Br; 4. I ; 10. OH ; 1 1 . O-alquilo(Ci-C 0) lineal o ramificado opcionalmente i sustituido por diferentes R3a; 12. O-cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente mono o poli S diferentes R3a; 13. O-arilo opcionalmente mono o poli sustituido por d a , ** 14. arilo opcionalmente mono o poli sustituido por d a; 15. heteroarilo opcionalmente mono o poli sustit rentes R3a; 16. heterocicloalquilo opcionalmente mono o poli susti erentes R3a; 17. NH2; 1 8. NH-íalquilotd -CT o ) o cicloalquilo(C3-C7 terocicloalquilo) cada grupo opcionalmente mono o poli S erentes R3a; 23. NHC(0)R3a; 24. Níalquiloíd-doJCÍOJRSa; 25. N(R3a)C(0)R3b; 26. NHS(02)R3a; 27. N(alquilo(Ci-C10)S(O2)R3a; 28. N(R3a)S(0)2R3b; 29. C02R3a; 30. SR3a; 31.SOR3a; 32. S02R3a. en los que R3a y R3b se eligen entre: 1. halógeno; 2. CF3; 3. alquilo Ci-C 0 lineal o ramificado 4. cicloalquilo C3-C7; - 14. heteroarilo; 1 5. heterocicloalquilo; 1 6. NH2; 1 7. NH-íalquiloíd-Cio) o cicloalquilo(C3-C7)); 18. N(alquilo(Ci-Cio) o cicloalquilo(C3-C7))2 ; 1 9. NH-(arilo o heteroarilo); 20. N(arilo o heteroarilo)2: 21 . N(arilo o heteroarilo)(alquilo(Ci -Ci0) o cicloal )); 22. NHCÍOHalquiloíd -do) o cicloalquilo(C3-C7) o terocicloalquilo); 23. NHC(0)-(arilo o heteroarilo); 24. NHS(O)2-(alquilo(C1 -C10) o cicloalquilo(C3-C7) o terocicloalquilo); 25. N HS(0)2-(arilo o heteroarilo); 26. CO(alquilo Ci-Cio lineal o ramificado); - sal de adición a un ácido.
La presente invención se refiere así a los compu mula general siguiente: fórmula (I) en donde - R3, R4 pueden ser independientemente el uno del otr 1 . H ; 2. halógeno; 3. CF3; 4. oxi sustituido ; 5. alcoxi opcionalmente sustituido ; 6. amino opcionalmente sustituido; stituido; 1 3. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcio stituido; 14. arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; - siendo R6 un heteroarilo (5 ó 6 eslabones co teroátomos elegidos entre N , S o O) unido al resto aza n con un C bien con un N que pertenece a R6 , es cionalmente sustituido.
La invención se refiere más precisamente a los compu ra los que: - R3, R4 pueden ser independientemente el uno del ot 1 . H ; 2. F; 3. Cl ; 4. Br; 5. I ; 15. alquilo C1 -C1 0 lineal o ramificado o cíclico cionalmente mono o di o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 16. alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o cíclic cionalmente mono o di o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 17. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalment 0 tri sustituido por R2a, R2b,R2c; 18. arilo o heteroarilo opcionalmente mono o stituido por R2a, R2b, R2c; 19. heterocicloalquilo opcionalmente mono o stituido por R2a,R2b,R2c; - siendo R6 un heteroarilo (5 ó 6 eslabones co iteroátomos (N, S o O) unido al resto azacarbolina bien c 1 N que pertenece a R6, estando R6 opcionalmente mono istituido por R2a, R2b, R2c en los que R2a , R2b y R2c imo se describen en los ejemplos.
En los sustituyentes mencionados anteriormente: - 6. heteroarilo opcionalmente mono o di sustituido; 7. bencilo opcionalmente mono o di sustituido; 8. COalquilo opcionalmente mono o di sustituido; 9. COarilo opcionalmente mono o di sustituido; 10. COheteroarilo opcionalmente mono o di sustituid 11. C02alquilo opcionalmente mono o di sustituido; 12. C02arilo opcionalmente mono o di sustituido; 13. C02heteroarilo opcionalmente mono o di sustituid 14. CONH2, 15. CONHalquilo opcionalmente mono o di sustituido; 16. CONHarilo opcionalmente mono o di sustituido; 17. CONHheteroarilo opcionalmente mono o di sustit 18. CON(alquilo)2 opcionalmente mono o di sustituid 19. CON(arilo)2 opcionalmente mono o di sustituido; 20. CON(heteroariIo)2 opcionalmente mono o di susti Los sustituyentes opcionales R2a, R2b o R2c s 8. alquenilo C2-C6 opcionalmente mono o poli sustit 9. alquinilo C2-C6 opcionalmente mono o poli sustitu 10. OH; 1 1 . O-alquiloíd-Cio) lineal o ramificado opcionalme oli sustituido; 12. O-cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente mono stituido; 13. O-arilo opcionalmente mono o poli sustituido; 14. arilo opcionalmente mono o poli sustituido; 15. heteroarilo opcionalmente mono o poli sustituido; 16. heterocicloalquilo opcionalmente mono o poli sus 17. NH2; 18. NH-íalquilo d-do) o cicloalquilo(C3-C terocicloalquilo) cada grupo opcionalmente mono o poli su 19. NíalquiloíCi-d o) o cicloalquilo(C3-C7))2 estan upo opcionalmente mono o poli sustituido; - erocicloalquilo) estando cada grupo opcionalmente mon tituido; 26. NCtOJÍalquiloíCi-do) o cicloalquilo(C3-terocicloalquilo)2 estando cada grupo opcionalmente mo stituido; 27. NHC(0)-(arilo o heteroarilo) opcionalmente mo stituido; 28. NC(0)(arilo o heteroarilo)2 estando cada cionalmente mono o poli sustituido; 29. NC(0)(arilo o heteroarilo)(alquilo(C1-C1 loalquilo(C3-C7) o heterocicloalquilo) estando cad cionalmente mono o poli sustituido; 30. NHS(02)R3a; 31 . N(alquilo(C1-C1 0)S(O2)R3a; 32. N HSÍOsiMalquiloíCT -C i o) o cicloalquilo(C3 terocicloalquilo) estando cada grupo opcionalmente mo loalquilo(C3-C7) o heterocicloalquilo) estando cada ionalmente mono o poli sustituido; 37. COR3a; 38. C02R3a; 39. SR3a; 40. SOR3a; 41 . S02R3a; en los que R3a es tal como se defin mpios.
Los sustituyentes opcionales de los grupos R1 a, R1 b pos R2a, R2b y R2c también denominados grupos R3a, R eligen entre: 1 . halógeno ; 2. CF3; 3. alquilo Ci -C10 lineal o ramificado 4. cicloalquilo C3-C7; 5. alquenilo C2-C6; - 1 5. N(alquilo(Ci-Ci0) o cicloalquilo(C3-C7))2; 16. NH-(arilo o heteroarilo); 17. N(arilo o heteroarilo)2; 18. N(arilo o heteroariloXalquiloíCVCio) o cicloa 19. N - o cicloalquilo(C3 terocicloalquilo); 20. o cicloalquilo(C3- terocicloalquilo)2; 21 . NHC(0)-(arilo o heteroarilo); 22. NC(0)(arilo o heteroarilo)2: 23. NC(0)(arilo o heteroarilo)(alquilo(Ci-C c!oalquilo(C3-C7) o heterocicloalquilo); 24. NHSÍOgJ-íalquiloíd -do) o cicloalquilo(C3 iterocicloalquilo); 25. NS(O2)(alquilo(C1 -C10) o cicloalquilo(C3- 33. S(alquilo Ci -C1 0 lineal o ramificado); 34. SO(alquilo Ci -C10 lineal o ramificado); 35. S02(alquilo CÍ -CÍ O lineal o ramificado).
El grupo R6 es un heteroarilo con 5 ó 6 eslabones ferentemente entre los grupos piridina, pirazol , imidazol ionalmente sustituido por R2a.
La presente invención se refiere al conjunto de los co fórmula general siguiente: fórmula (t) en donde - R3, R4 pueden ser independientemente el 2. F ; 12. SR2a; 13. SOR2a; 14. SOzR2a; 15. alquilo Ci-C 0 lineal o ramificado o cíclico cionalmente mono o di o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 16. alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o cíclic cionalmente mono o di o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 17. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalment 0 tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 18. arilo o heteroarilo opcionalmente mono o stituido por R2a, R2b, R2c; 19. heterocicloalquilo opcionalmente mono o stituido por R2a, R2b, R2c; - siendo R6 un heteroarilo (5 ó 6 eslabones co teroátomos N, S o O) unido al resto azacarbolina bien c N que pertenece a R6, estando R6 opcionalmente mono tituido por R2a R2b ; 5. arilo opcionalmente mono o di sustituido por R2a 6. heteroarilo opcionalmente mono o di sustituido b" 7. bencilo opcionalmente mono o di sustituido por R 8. COalquilo opcionalmente mono o di sustituido 9. COarilo opcionalmente mono o di sustituido por 1 0. COheteroarilo opcionalmente mono o di sustit a R2b; 1 1 . C02alquilo opcionalmente mono o di sustituido b; 1 2. C02ari lo opcionalmente mono o di sustituido b ; 1 3. C02heteroarilo opcionalmente mono o di sustit a R2b; 1 9. CON(arilo)2 opcionalmente mono o di sustituido ; 20. CON(heteroarilo)2 opcionalmente mono o di sustit R2b en los que R2a, R2b, R2c se eligen independientement otro entre: 1 - F; 2. Cl; 3. Br; 4. I ; 5. CF3; 6. alquilo CÍ -CKJ lineal o ramificado opcionalmen oli sustituido por diferentes R3a; 7. cicloalquilo C3-C7 opcionalmente mono tituido por diferentes R3a ; 8. alquenilo C2-C6 opcionalmente mono o poli s erentes R3a; 14. arilo opcionalmente mono o poli sustituido por d a; 1 5. heteroarilo opcionalmente mono o poli sustit erentes R3a; ¦i 16. heterocicloalquilo opcionalmente mono o poli r diferentes R3a; 17. NH2; 18. H-íaiquiloíd-Cio) o cicloalquilo(C3-C terocicloalquilo) cada grupo opcionalmente mono o poli r diferentes R3a; 19. NíalquiloíCi-C i o) o cicloalquilo(C3-C7))2 estan po opcionalmente mono o poli sustituido por diferentes R 20. N H-(arilo o heteroarilo) opcionalmente mon stituido por diferentes R3a; 21 . N(arilo o heteroarilo)2 estando cada grupo opció 26. NCÍOKalquiloíd-do) o cicloalquilo(C3-terocicloalquilo)2 estando cada grupo opcionalmente mo stituido por diferentes R3a; 27. NHC(0)-(arilo o heteroarilo) opcionalmente mo stituido por diferentes R3a; 28. NC(0)(arilo o heteroarilo)2 estando cad cionalmente mono o poli sustituido por diferentes R3a; 29. NC(0)(arilo o heteroariloXalquiloíd-C loalquilo( C3-C7) o heterocicloalquilo) estando cad cionalmente mono o poli sustituido por diferentes R3a; 30. N HS(02)R3a; 31 . N(alquilo(Ci-C10)S(O2)R3a; 32. N HS(O2)-(alquilo(C1 -C10) o cicloalquilo(C3 terocicloalquilo) estando cada grupo opcionalmente mo stituido por diferentes R3a; 33. NS(02)(alquilo(d-do) o cicloalquilo(C3-37. C02R3a; 38. SR3a; 39. SOR3a; 40. S02R3a. en los que R3a se elige entre: 1. halógeno; 2. CF3; 3. alquilo C1-C10 lineal o ramificado 4. cicloalquilo C3-C7; 5. alquenilo C2-C6; 6. alquinilo C2-C6; 7. OH; 8. O-alquilo(Ci-C10) lineal, ramificado 9. O-arilo; 10. arilo; 11. heteroarilo; terocicloalquilo); 20. NC(O)(alquilo(Ci-C1 0) o cicloalquilo(C3-C7) o terocicloalquilo)2; 21 . N HC(0)-(arilo o heteroarilo); 22. NC(0)(arilo o heteroarilo)2 ; 23. NC(0)(arilo o heteroan loXalquiloíCi loalquilo(C3-C7) o heterocicloalquilo ); 24. N HSíOsJ-íalquiloíd -Ci o) o cicloalquilo(C3-C7) terocicloalquilo); 25. NS(O2)(alquilo(Ci-Ci 0) o cicloalquilo(C3-C7) o terocicloalquilo)2 : 26. N HS(02)-(arilo o heteroarilo); 27. NS(02)(arilo o heteroarilo)2; 28. NS(02)(arilo o heteroarilo)(alquilo(d loalquilo(C3-C7) o heterocicloalquilo); 29. CO(alquilo C^-C li neal o ramificado); - Alquilo(Ci-Cio) o alquilo C^-C^0 significa todas las bonadas de 1 a 10 carbonos, saturadas, lineales o ramific Arilo significa fenilo o naftilo.
Cicloalquilo(C3-C7) significa todos los ciclos no ar stituidos únicamente por átomos de carbono, princi opropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano; pero dén contener una insaturación por ejemplo ciclo ohexeno, ciclohepteno...
Alquil C1-C10 hidroxi significa todas las cadenas carbó 10 carbonos, saturadas, lineales o ramificadas que cont nos un grupo hidroxi (OH).
Alcoxi CÍ-CTO significa todas las cadenas carbonadas d bonos, saturadas, lineales o ramificadas en las que se e enos una función éter (C-O-C).
Alquil C^-C^o amino significa todas las cadenas carbón 10 carbonos, saturadas, lineales o ramificadas en las ntra al m nos una función amina rimaria secu piro o no) no aromáticos que poseen al menos un hetero S) con o sin insaturación principalmente: morfolina, pipe til piperacina, 4 metilsulfonilo piperacina, piperidina, étano, epóxido, dioxano, imidazolona, imidazolindiona ....
Los compuestos de fórmula (I ) pueden contener uno mos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enan stereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las ómicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el e ses o de sales de adición a ácidos. Dichas sales de adici rte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos a rmacéuticamente, pero las sales de otros ácidos útiles, po ra la purificación o aislamiento de los compuestos de f rman parte igualmente de la invención. er grupo de compuestos está constituido por los co a los que: R3 representa 1. hidrógeno; 2. F; 3. Cl; 4. Br; 5. alquilo (C1-C10); 6. OR2a; 7. NR1aR1b; 8. C02R1a; 9. CONR1 aR1 b; 10. arilo opcionalmente mono o di sustituido por R2a 11. heteroarilo opcionalmente mono o di sustituido p y/o R6 representa un grupo heteroarilo, principalmente 5. aiquenilo (C2-C6) 6. alquinilo (C2-C6) 7. cicloalquilo(C3-C7) 8. COFMa; 9. C02R1a 10. NRIaRlb 11. CO(NR1aR1b) 12. heterocicloalquilo 13. arilo 14. heteroarilo estando cada uno opcionalmente sustituido por R2a, R y/o R6 representa un grupo heteroarilo, principalmente o piridina, pirazol, imidazol o triazol.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la inven er grupo de compuestos está constituido por los compues que 9. NHS02arilo; 10. NHC(0)alquilo; 11. NHC(0)cicloalquilo; 12. CF3; 13. C02alquilo; 14. C(0)NHalquilo 15. heterocicloalquilo estando cada uno opcionalmente sustituido por R3a, R agidos entre 1. F; 2. Cl; 3. alquilo (C1-C10); 4. OH; 5. O-alquilo; 6. NH2; 7. H-íalquiloíCT-Cio) o cicloalquilo(C3-C7)); 4. Br; 5. alquilo (C1-C10); 6. OR2a 7. NR1aR1b 8. C02R1a 9. CONR1 aR1 b... y/o R6 representa un grupo heteroarilo, principalnr o piridina, pirazol, imidazol o triazol.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la inve undo grupo de compuestos está constituido por los co a los que - R4 representa 1. hidrógeno 2. Cl 3. OR1a 4. alquilo(C1-C10) 14. heteroarilo estando cada uno opcionalmente sustituido por R2a, R y/o R6 representa un grupo heteroarilo, principalmente o piridina , pirazol, imidazol o triazol.
Entre los compuestos de fórmula (I ) objeto de la inven er grupo de compuestos está constituido por los compues que R2a, R2b y R2c se eligen entre 1 . F; 2. Cl: 3. alquilo (C1 -C10); 4. OH; 5. O-alquilo 6. NH2; 7. N HS02alquilo; 8. NHS02cicloalquilo; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-M)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di ]fenil}metanosulfonamida; - N-{4-[3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']d l]fenil}metanosulfonamida; - 4-(3,5-dimetoxifenil)-3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo ,4-c']dipiridina; - 4-ciclopropil-3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b: ipiridina; - N-ciclopropii-4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-p¡rrolo[2,3- ipiridin-4-il]bencenosulfonamida; - 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina-3-carb 3-hidroxi-2,2-dimeti1propilo; - 4-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b:5,4-c']dipiridi - 3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b:5,4-c,]dipiri enol - - - - - - - - - - - - utano-1 ,2-diol; enil)metanona; - S-IS-fluoro-e-Ípiridin-S-i -gH-pirrolo^.S-biS^-c'ldipiri encenosulfonamida; - 3-(morfolin-4-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3,b:5,4- ipiridina; - e-íl-metil-IH-pirazol^-i -gH-pirrolo^^-b^^-c'ldipiri - 3-fluoro-4-(morfolin-4-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3- ipiridina; - 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina-3»carb 2-metilpropilo; - N-metil-N-propil-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5t4- ipiridin-3-amina; - 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina-3-carb etilo; - - - - - - - - , - 3-bromo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridir - (2E)-3-[3-fluoro-6-(p¡ridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5(4-c,] ]prop-2-enoato de etilo; - 3-fluoro-4-[3-(morfolin-4-¡l)fenil]-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c'ldipiridina; - ácido e-Ípiridin-S-i ^H-pirrolo^^-biS^-c'Jdipiridina-boxílico; '- [e-Ípiridin-S-i -gH-pirrolo^^-biS^-c'ldipiridin-S-illme - 6-(pir¡din-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina-3-carb metilo; - N-metil-N-propil-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4- ipiridina-3-carboxamida; - 3-fluoro-N-metil-N-fenil-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3- ¡p¡ridina-4-carboxamida; - 4-{metil[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin m¡no}-1 -(pirrolidin-1 -il)butan-1 -o na; - - - - - - - - ' - 3-(piridin-3-il)-9H-pirro1o[2,3-b:5,4-b,]dipiridina; - 3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2l3-c:5)4-c,]dipirjdi - 1 -cloro-N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b: dipiridin-4-il]fenil}metanosulfonamida; - 3-(4-metilpiperacin-1-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3 dipiridina; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di il]fenil}ciclopropanosulfonamida; - N-{4-[3-fIuoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5t4-c,]di il]-2-metoxifenil}metanosulfonamida; - N-{4-[3-fluoro-6-(1-metii-1H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2, d¡piridin-4-il]feníl}metanosulfonam¡da; - 3-fluoro-6-(5-metoxipiridin-3-il)-9H-pirrolo[2f3-b:5,4- dipiridina; - 3-fluoro-6-(4-metoxipiridin-3-il)-9H-pirrolo[2t3-b:514-jdipiridina; - - etilbut-3-in-2-ol ; - 4-[3-fluoro-6-(piridin-3-i!)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiri etilbut-3-in-2-amina; - N^-lS-fluoro-e-Ípiridin-S-ilHH-pirrolo^.S-b^^-c'ldi ]-2-metilbut-3-in-2-il}metanosulfonamida; - 3-fluoro-4-[3-metil-3-(piperacin-1 -¡l)buU1 -in-1 -il]-6-(pi H-pirrolo^^-biS^-c'ldipiridina; - 4-[3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b: 5,4-c,]dipir -metilbut-3-in-2-ol; - 4-[3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipir -metilbut-3-in-2-amina; - N-{4-[3-metoxi-6-(p¡ridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]d l]-2-metilbut-3-in-2-il}metanosulfonamida; - 3-metox¡-4-[3-metil-3-(piperacin-1 -¡l)but-1 -in-1 -H]-6-(pi 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c*]dipiridina; - 3-fluoro-4-[4-(4-metilpiperacin-1 -il )piperidin-1 -il]-6-(pi ' - 4-(4-etilpiperacin-1-il)-3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirro ,4-c']d¡piridina; - 3-fluoro-4-[4-(1-metilpiperidin-4-il)piperacin-1-il]-6-(pi 9H-pirrolo[2)3-b:5J4-c,]dipiridina; - 3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperacin-1-il)piperidin-1-il]-6-(p H-pirrolo^.S-b-.S^-c'ldipiridina; - 2-(4-{1-[3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-dipiridin-4-il]piperidin-4-il}piperacin-1-il)etanol; - 3-metoxi-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-6-(piridin-3- - 3-metoxi-4-[4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperacin-1 -il]-6-(p ¦9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipirid¡na; - 3-metoxi-4-[4-(propan-2-il)piperacin-1-il]-6-(piridin-3-i rolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - 4-(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)-3-metoxi-6-(piridin-3-i!)- rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 5,4-c']dipiridina; - N-{3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2t3-b:5J4-c,]d il]fenil}metanosulfonamida; - 3-fluoro-4-(4-metiltiofen-2-il)-6-(piridin-3-iI)-9H-pirrol 5,4-c']d¡piridina; - 3-fluoro-4-(1 H-indol-6-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2, dipiridina; - {2-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-ct]dipi fenil}metanol; - 3-fluoro-4-(4-metiltiofen-3-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrol - 3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5t4-c,]dipir ,N-dimetilan¡lina; - 3-fluoro-4-(5-metilfuran-2-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrol 5,4-c']dipiridina; - 3-fluoro-4-( 1 -metil-1 H-¡ndol-5-il)-6-(piridin-3-il)-9H-p¡ - ' - 4-(2-etoxipiridin-3-il)-3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo ,4-c']dipiridina; - ácido 4-({3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5, ipiridin-4-il]fen¡l}amino)-4-oxobutanoico; - N^-lS-fluoro-e-Ípiridin-S-i ^H-pirrolo^^-b-.S^-c'ldi ]bencil}metanosulfonamida; - {4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirroloí2,3-b:5^-c dipiri nil}(morfol¡n-4-il)metanona; - 3-fluoro-4-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-6-(piridin-3-il)-9H- olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 1-{2-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di nil}-N,N-dimetilmetanamina; - 2-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiri enzonitrilo. - 1-cloro-N-{4-t3-fluoro-6-(pirídin-3-il)-9H-p¡rrolo[253-b: ipiridin-4-il]fenil}metanosulfonamida; - - - - - - - - - - - - ipiridina; - 3-fluoro-6-(4-metoxipiridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4- ipiridina; - 6-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5 ipiridina ; - 3-fluoro-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5, ipiridina; - 3-fluoro-6-[1 -(2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-9H-pirrolo .4-c']dipiridina; - 3-fluoro-6-[5-(metilsulfanil)piridin-3-il]-9H-pirrolo[2,3- ipiridina; - 3-fluoro-6-{1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-1 H-pirazol-4-il}-9H-rolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - 3-fluoro-4-[4-(propan-2-il )piperacin-1 -il]-6-(piridin-3-il rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 3-fluoro-4-(piperidin-1 -il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3 - 3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirr ,4-c']dipir¡dina; - N-{3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di ]fenil}metanosulfonamida; - 3-fluoro-4-(4-metiltiofen-2-il)-6-(pirid¡n-3-il)-9H-pirrolo ,4-c']dip¡ridina; - 3-fluoro-4-(1 H-indol-6-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3 ipiridina; - {2-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipir enil}metanol; - 3-fluoro-4-(4-metiltiofen-3-il)-6-(p¡ridin-3-il)-9H-pirrolo ,4-c']dipiridina; - 3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiri -dimetilanilina; - 3-fluoro-4-(1-metil-1H-indol-5-il)-6-(piridin-3-il)-9H-rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - - - - - - - - - - - - - - - ,4-c']dipiridina; - ácido 4-({3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b: 5 ipiridin-4-il]fenil}amino)-4-oxobutanoico; - N-{4-[3-fluoro-6-(p¡ridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b: 5 ,4-c']di l]bencil}metanosulfonamida; - S-fluoro^-il -metil-I H-piraz l-S-i -e-ipiridin-S-il J-QH-rolo[2,3-b:5,4-c*]dipiridina; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]d¡ l]fenil}-2-metilpropanamida; - 3-fluoro-4†6-di(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dip - N-{2-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]d l]fenil}metanosulfonamida; - 3-fluoro-4-( 1 H-pirazol-4-il)-6-(piridin-3-il)-9H-p¡rrolo[ , 4-c']dipiridina; - 3-fluoro-4-[3-(metilsulfonil)fenil]-6-(pindin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; - - - - ipiridin-4-il]piperacin-1 -il}etanamina; - 3-fluoro-4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il )-6-(pir¡din-3-il )-9 rolo[2f 3-b:5,4-c,]dipiridina; - 2-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolot2,3-b:5)4-c,]di iperacin-1 -il}etanol; - 3-fluoro-4-[4-(4-metilpiperacin-1 -il)piperidin-1 -il]- 6-(p¡ 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5(4-c,]di l]fenil}-N-metilmetanosulfonamida; - 3-(piperacin-1 -ii)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4- ipi ridina; - 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-amin - 4-( 1 )4,-bipiperidin-1 ,-il)-3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirr ,4-c']dipiridina; - 1 -[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 )3-b:5,4-c,]dipiri -dimetilpiperidin-4-amina; - - - 3-yodo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina - 3-{1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-1 H-pirazol-4-il}-6-(piridin-3-i oio[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2, ipiridina; -^N,N-dietil-3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3- ipíridin-4-il]piperacin-1-il}propan-1 -amina; - N,N-dietil-2-{4-t6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2t3-b:5,4-c,] 1]-1 H-pirazol-1-il}etanamina; - 3-fluoro-4-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4- ipiridina; - 3-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-6-(piridin-3-il)-9H- olo[2,3-b:5t4-c']dipiridina; - 3-t4-(morfolin-4-il)fenil]-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-dipiridina; - N-propil-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridi l)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridína; - {3-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-enil}metanol; - N,N-dietil-3-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2T3-b:5,4-c,]clipi enzamida; - 3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(piridin-3-il)-9H-p¡rrol ,4-c']dipiridina; - 2-{3,5-dimetil-4-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4- ipiridin-3-il]-1H-pirazoi-1-il}-N,N-dietiletanamina; - 3-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5 dipiridina; - 4-{6-[1-(prop-2-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-9H-p¡rrolo[2,3 dipiridin-4-¡l}benzoato de metilo; - N,N-dietil-2-[4-(3-metoxi-9H-pirroIo[2,3-b:5,4-c']dipiri -dimetil-1 H-pirazol-1 -il]etanamina; - N-[2-(dimetilam¡no)etil]-2-[4-(3-metoxi-9H-p¡rrolo[2,3- - - - - - - olo[2,3-b:5J4-c,]dipiridin-4-il]fenil}metanosulfonamida; - (4-metilpiperacin-1-il)(9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin- etanona; - S-^-ÍS-metoxi-QH-pirrolo^.S-b^^-c'ldipiridin-e-i -l H ]pentan-1-amina; - {5-[4-(3-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipir5din-6-il)-1 zol-1-il]pentil}carbamato de 2-metilpropan-2-ilo; - - 3-metox¡-6-{1-[2-(1-metilpiperid¡n-2-il)etil]-1H-pirazol- - 3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di noxi}-N,N-dimetilpropan-1 -amina; - 4-[3-fluoro-6-(p¡rid¡n-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipir¡ nol; - 2-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di noxi}-N, N-d i metí letan amina; - 3-{1-[(1-etilpirrolidin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-6-(p¡ri - - - ' olo[2,3-b:5,4-cf]dipiridina; - N ,N-diet¡l-2-{4-[3-fluoro-6-(pir¡din-3-il)-9H-pirrolo[2,3- ipiridin-4-il]fenoxi}etanamina; - N-[2-(dimetilamino)etil]-5-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-rolo[2,3-b:5f4-ct]dipiridin-4-il]piridina-2-carboxamida; - 1 -{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di enoxi}-3-(morfolin-4-il)propan-2-ol ; - N-etil-3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5, ipiridin-4-il]fenoxi}propan-1 -amina; - 4-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-3-il]f - 3-[4-(piperacin-1 -il)fenil]-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2i3 ípiridina; - 3-fluoro-6-(isoquinolein-4-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di - N ,N-dimetil-3-{4-[6-(piridin-3-¡l )-9H-pirrolo[2>3-b : 5,4-dipiridin-3-il]fenoxi}propan-1 -amina; - 3-{4-[3-(piperidin-1 -il)propoxi]fenil}-6-(piridin-3-il)-9H- - - ' - N.N-dietM^-ía-te-Ípiridin-S-i -gH-pirrolo^.a-b^^-c'l l]fenoxi}etanamina; - 4-{3-[6-(pir¡din-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipihdin-3-enil}piperacina-1-carboxilato de 2-metilpropan-2-iio; - .N^-trietil-S-Ee-Ípiridin-S-i -gH-pirrolo^.S-b-.S^-c'ld l]piridin-2-amina; - hidrocloruro de 3-[3-(piperacin-1-il)fenil]-6-(piridin-3-il - N,N-dietil-2-({4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3 ipiridin-4-il]-2-metilbut-3-in-2-il}oxi)etanamina; - 4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiri (prop-2-en-1 -il)anilina; - N-(2-metilpropan-2-il)-5-(9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiri iridina-3-carboxamida; - 5-(3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dip¡ridin-6-il)-N-(2- t¡lpropan-2-il)p¡ridina-3-carboxamida; - - - - - - - - - - - ' til-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipirtdina; - 3-[3-(4-metilpiperacin-1-il)fenil]-6-(1-metil-1 H-pirazol- olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - N,N-dietil-2-{4-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-p¡rrolo[2 ,4-c']dipiridin-3-il]-1 H-pirazol-1 -il}etanamina; - 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-{4-[3-(morfolin-4-il)propox -pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - N,N-dietil-2-{3-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2 ,4-c']dipiridin-3-il]fenoxi}etanamina; - 3-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-{4-[3-(piperidin-1 ropil]piperacin-1-il}-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - 4-[3-(4-etilpiperacin-1-il)-3-metilbut-1-in-1 -il]-3-fluoro- til-1 H-pirazol-4-ll)-9H-pirrolo[2,3-b:5t4-c']dipiridina; - N-[3-(dimetilamino)propil]-N-{4-[3-fluoro-6-(1-met¡l-1H l)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipirid¡n-4-il]fenil}metanosuífona - N-etil-3-{4-[3-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-ptrr - ' - - - - - 3-(2-metoxietoxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{4-[3-(pi )propil]piperacin-1-il}-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 4-[3-(4-etilpiperacin-1-il)-3-metilbut-1-in-1-il]-3-(2-toxietoxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4- ipiridina; - N-[3-(dimetilamino)propil]-N-{4-[3-(2-metoxietoxi)-6-(1 -pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5T4-c']dipiridin-4- nil}metanosulfonamida; - N-etil-3-{4-[3-(2-metoxietoxi)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-i rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4-il]fenoxi}propan-1 -amina; - 3-{4-[3-(2-metoxietoxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-rolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-4-il]fenoxi}-N,NJ2-trimetilpropan- - N,N-dietil-2-{4-[3-(2-metoxietoxi)-6-(1-metil-1H-pirazo -pirrolo[2J3-b:5,4-c,]dipiridin-4-il]fenoxi}etanamina; - 1-{4-[3-(2-metoxietoxi)-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-rolo[2,3-b:5(4-c,]dipiridin-4-il]fenoxi}-3-(piperidin-1-il)prop - - - - - - - - - - - - - ,5-trimetilimidazolidina-2,4-diona; - 3-[(3-fluoro-9H-plrrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-6-il)carbon tilimidazolidina-2,4-diona; - 3-[(3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-6-il)carbon etil-1 -(propan-2-il)imidazolidina-2 ,4-diona; - 1 -[(3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-6-il)carbon etil-3-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona; - 1 -[(3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-6-il)carbon 4-trimetilimidazolidin-2-ona; - 1 -[(3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-6-il)carbo tilimidazolidin-2-ona; - 3-fluoro-6-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)-9H-pirroio[2,3-b:5 jipiridina; - 3-fluoro-6-{1 -metil-5-[3-metil-3-(4-metilpiperacin-1 - il)b l]-1 H-pirazol-4-il}-9H-pirrolo[2f 3-b: 5,4-c']dipiridina; - 6-(5-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-fluoro-9H-pirrolo[ - ' - N-t3-fluoro-4-(piperacin-1-il)bencil]-6-(piridin-3-il)-9H rolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-3-amina; - 6-(piridin-3-il)-N-{[1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-2-il]m rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-amina; - N-{4-[(dimetilamino)metil]bencil}-6-(piridin-3-il)-9H-pi ,4-c']dipiridin-3-amina; - 4-metil-N1-[6-(piridin-3-il)-9H-pirroi [2,3-b:5t4-c,]dipi entano-1 ,4-diamina; - N-(4-metil-4-nitropentil)-6-(pirid¡n-3-il)-9H-pirroio[2,3-dipiridin-3-amina; - N,N-dimetil-N,-[6-(p¡ridin-3-¡l)-9H-pirrolo[2>3-b:5,4-c,] il]butano-1 ,4-diamina; - piperacin-1-il[4-({[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-dipiridin-3-il]amino}metil)fenil]metanona; - N-[4-(aminometil)bencil]-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3 |dipiridin-3-amina; - - - - - - - - - ' - - - 4-(4-metil-1 t4-diazepan-1 -¡l)-N-[6-(piridin-3-¡l)-9H-p¡r ^-c'ldipiridin-S-ilJbenzamida; - N-[4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il )bencil]-6-(piridin-3-il)- rolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-3-amina; - 3-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-N-[6-(piridin-3-il)-9H-pir 5,4-c']dipiridin-3-il]propanamida; - 3-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)metil]-N-[6-(piridin-3-il )- rolo^.S-brS^-c'ldipiridin-S-inbenzamida; - N-{3-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)metil]bencil}-6-(piridi -pirrolo^^-b^^-c'ldipiridin-S-amina; - N-[2-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)etil]-6-(piridin-3-il)-9H rrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-amina; - 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina-3-car - 6-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4H l)-3-(piridin-3-il)-9H-beta-irbolina; - 2-{3-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-3 fenoxi et mi a - N-ciclopropil-2-(4-{[6-(piridin-3-il)-9H.pirroio[2,3-b:5,4 ipir¡din-3-il]oxi}fenil)acetamida; - N-(propan-2-il)-1-(4-{[6-(piridin-3-¡l)-9H-p¡rrolo[2,3-b:5 ipiridin-3-il]oxi}fenil)propan-2-amina; - 6-(piridin-3-il)-3-{4-[2-(pirrolidin-1-il)propil]fenoxi}-9H-olo[2,3-b:5í4-c']dipiridina; - N,N-dietil-3-(4-{[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2l3-b:5,4- ipiridin-3-il]oxi}fenil)propan-1 -amina; - N. -dietil^-ííe-Ípiridin-S-i -QH-pirrolo^.S-biS^-c dip xi}etanamina; La presente invención tiene igualmente por obj cedimientos de preparación de los productos de fórmula o se han definido anteriormente y descritos principalmen uemas 1 a 11 siguientes.
La presente invención tiene principalmente por o cedimiento de preparación de los productos de fórmula 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina (véase el esqu X = Br o I = ShMeg o B(OR)2 Esquema 1 Los productos de partida D1 y D2 del esquema 1 pu erciales o pueden prepararse de acuerdo con los ituales conocidos por el experto en la técnica.
La presente invención tiene igualmente por obj cedimientos de preparación de D1 y/o D2 tales como se ncipalmente en los esquemas 2 y 7 siguientes.
La presente invención tiene así igualmente por obje ductos industriales nuevos determinados compuestos D es como se han definido anteriormente o se i nidos anteriormente.
Los compuestos D4 representan los productos de fór s como se han definido anteriormente cuando R repres ores de R6 tales como se han definido anteriormente, teni 4 uno cualquiera de los significados indicados anteriorme La presente invención tiene igualmente por objet d uctos industriales nuevos, los intermedios de síntesis D R representa los valores siguientes: OH , OCH3, OS(0)2 H3, CN , teniendo R3 y R4 uno cualquiera de los sig eados anteriormente.
El procedimiento de preparación de los compuestos de la i nvención consiste en una pri mera etapa de hacer re prod uctos siguientes : Sn Esquema 4 Cuando los grupos R3 y R4 no están presentes ant uencia acoplamiento-ciclación, se ponen a punto las es uientes. En el caso de la posición 4, después de despr ición 9, se efectúa una metalación por acción de una ba presencia de un grupo R3 orto-director apropiado. C ón se coge, por ejemplo, por acción del diyodo, se ob rmedio yodado en posición 4, este compuesto pe paración de numerosos compuestos funcionalizados diante reacciones de acoplamiento catalizadas por c anometálicos (reacción de Suzuki , introducción de a cción de tipo Hartwig-Buchwald , introducción de alq Las variaciones de estructura en posición 3 se efectúa derivado S-bromo-e-Ípiridin-S-i -QH-pirrolo^^-biS^-c'l enido por acción de dibromo en ácido acético sobre la 6 )-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina. De nuevo, las reacci plamientos catalizadas por complejos de paladio (introdu o o heteroarilo por reacción de Suzuki, introducción de a cción de tipo Hartwig-Buchwald) o de cobre (introdu po alcoxi) permiten la obtención de diferentes co cionalizados en posición 3.
+ Esquema 6 La primera etapa del procedimiento de preparació Esquema 7 En una segunda etapa se realiza un acoplamiento de derivado 2-amino-3-(bromo o yodo)-piridina opció tituido en posición 4 ó 5, seguido de una reacción de a arilo intramolecular, catalizada bien por un complejo de n por yoduro de cobre (I ): MeONa. MeOH DMF Pd(OAc)2, Josiphos viamente una función nitrilo haciendo reaccionar cianuro presencia de un complejo de paladio, en la etapa sig ilo se hidroiiza en medio ácido para proporcionar boxílico correspondiente. La última etapa es una form ida mediante el cloruro de acilo obtenido por acción del el ilo. , Esquema 1 0 En determinados casos, las variaciones en posic dén efectuarse mediante un grupo triflato obtenido a p toxi correspondiente. En este caso, la secuencia acopl lación se efectúa con el derivado estannilado descrito m la 2-amino-3-yodo-4-metoxipi ridina. El compuesto etoxi se transforma en ditriflato correspondiente en dos te ditriflato reacciona preferentemente en posición 4 du plamiento de Suzuki , lo que permite introducir selectiva en osición 4 un ru o he Esquema 1 1 De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente inv iere a composiciones farmacéuticas que comprende incipio activo, un compuesto de acuerdo con la invenci mposiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de compuesto de acuerdo con la invención , o u ne sal rmacéuticamente, de dicho compuesto, así como ai cipiente aceptable farmacéuticamente.
Dichos excipientes se eligen de acuerdo con l rmacéutica y el modo de administración deseado, cipientes habituales que son conocidos por el exper cnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente i ra la administración oral , sublingual , subcutánea, intra travenosa, tópica, local , intratraqueal , intranasal , transd ctal , el principio activo de fórmula (I ) anterior, o su s sdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las administración rectal y los implantes. Para la aplicación tó dén utilizar los compuestos de acuerdo con la inven mas, geles, pomadas o lociones.
Estos medicamentos encuentran su empleo en tera cipalmente en el tratamiento de los cánceres sensib regulación de las quinasas PI .
Los inhibidores de las quinasas Pim objeto de la ención son útiles para el tratamiento del cáncer, principal cemias, linfomas, mielomas. También son utilizables amiento de diversos tumores sólidos, principalmente los la cabeza y del cuello, cáncer de colon, cáncer de la cer de páncreas, cáncer de hígado y cáncer bucal , por la medida en dondeel cáncer permanece como una enf a la que los tratamientos existentes son insuficie ifiestamente necesario identificar nuevos inhibidores La presente invención tiene por lo tanto por obje posiciones farmacéuticas utilizadas para el tratami cer.
La presente invención tiene por lo tanto por objeto la u puesto de fórmula (I ) tal como se ha definido anteriorme preparación de un medicamento destinado al tratam ermedades sensibles a la desregulación de las quinasas La presente invención tiene por lo tanto por objeto la u mpuesto de fórmula (I ) tal como se ha definido anteriorm preparación de un medicamento destinado al tratami ncer.
La presente invención tiene por lo tanto por objeto l productos de fórmula (I ) tal como se ha definido anteri ra la preparación de medicamentos destinados a la qui m cánceres.
La presente invención tiene por lo tanto por o ención, o de una de sus sales aceptables farmacéuticame Los ejemplos siguientes describen la prepara terminados compuestos de acuerdo con la invenció mplos no son limitativos y sólo son para ilustrar la ención. Los números de los compuestos de los ejemplos proporcionados en la tabla siguiente, que ilustra las es ímicas y las propiedades físicas de aigunos„ compu uerdo con la invención.
PARTE EXPERIMENTAL GENERALIDADES: ? Todas las reacciones se efectúan con disolventes la gama Acros Organics AcroSeal . Los disolventes utiliza 3 extracciones y las cromatografías provienen de S irificaciones en gel de sílice se efectúan utilizando cart tice (gel de sílice 60 1 5-40pm). Las purificacione eparativas se efectúan en columnas Macherey-Nag JCLEODUR C1 8 o en otras fases Chiralcel OD-I o OJ-H díente siguiente: Tiempo A% B% 0.0 95 5.0 5.0 5.0 100 5.5 5.0 1 00 6.5 95.0 5.0 7.0 95.0 5.0 2. Análisis LC-MS-DAD-ELSD (o LC-MS (7 min)): MS= Waters Micromass;electropulver¡zación +/-;dominio d z= 100-1 1 00; LC Al liance 2695 Waters; columna X T ters; 4.6 mm . 75 mm 2.5 pm; horno LC=60°C; cau /minuto.
Eluyentes: A=Agua + 0.1 % Ac Fórmico B=Acetonitril díente siguiente: Tiempo A% B% 0 95 5 5 95 3mm.50mm;horno UPLC=70°C ,caudal=0.7 ml/minuto.
Eluyentes: A= Agua +0.1% Ac Fórmico B=Acetonitrilo+ rmico con el gradiente: Tiempo A% B% 0 95 5 5 0 100 5.5 95 5 6.0 95 5 2. Análisis UPLC-MS-DAD-ELSD:I ters;electropulverización +/-;dominio de masa m /z=1 LC-Waters;columna Acquity UPLC Beh C18 1,7 m ;horno UPLC=70°C ,caudal = 1 ml/minuto .
Eluyentes: A= Agua +0,1% Ac Fórmico B=Acetonitril Fórmico con el gradiente: Tiempo A% B% 0 95 5 0.8 5 50 .B: En función de las estructuras analizadas los dis dilución son: dimetiisulfóxido; metanol; acetonitrilo; diclor PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS: Síntesis de 5-cloro-4-trimetilestannil-2-(3,-piridinin-pirid Etapa 1 : En un tubo de microondas de 20 mL se introducen baj g de 2,5-dicloropiridina, 2.04 g de 3-(4,4,5,5-tetrame xaborolan-2-il)piridina, 0.76 g tetraquis(trifenilfosfina) pal g de carbonato de cesio y 15.5 mL de 1,4-dioxano y 0. a. Se calienta en microondas durante 1 hora a 12 cción puede realizarse igualmente por calentamiento ración 6 horas a reflujo del disolvente^. Después de e LC-MS-DAD-ELSD: 191 ( + )=(M + H)(+) Tr (min) = 2.28 Etapa 2: En un matraz seco y bajo atmósfera de argón, equip agitación magnética, se introducen, 1.4 mL de diisopropi IL de tetrahidrofurano. Se enfría la solución a -78°C y s 5 mL de n-butil litio (2,5 en hexano). Después de 15 mi tación se añaden 1.45 g de 1 previamente disueltos en 2 rahidrofurano. Después de 2 horas de agitación, se mL de una solución de cloruro de trimetilestaño 1 M en agita así 1 hora a -78°C. El medio de reacción se hidr mL de una solución de cloruro de amonio al 10% y 3 ua. Se extrae dos veces con 50 mL de acetato de etilo, re sulfato de sodio, se filtra y se concentra a seque sión reducida. Se obtienen 3.2 g de un producto brut rifica por cromatografía en gel de sílice con un grad yente de heptano y de acetato de etilo (de 100/0 a - - - Pd(OA¾, Josiphos fiuOK, dioxano 95 "C 1 noche n un matraz, de 100 mL, se introducen 10 mmoles de alo (bromo o yodo)-piridina 3a-h (véase la tabla 1 ), 10.5 5-cloro-4-trimetilestannil-2-(3'-piridinil)-piridina 2, 1 raquis(trifenilfosfina) paladio(O) y 2 a 3 mmoles de y re en 30 mL de 1 ,4-dioxano. La mezcla de reacción se c °C durante 1 noche. Después de enfriar, la mezcla de re rte en 200 mL de una solución de bicarbonato de sodio mL de agua, se extrae dos veces con 200 mL de acetato seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a s jo presión reducida. El producto bruto se purif 1 ,4- dioxano y se agita 10 minutos bajo argón . Esta sol alizador se añade a la solución de 3 así como 7 a 12 m -butóxido de potasio. Se calienta 1 noche a 100°C. De riar, se añaden 10 mL de metanol y 1 50 mL de acetato de e orgánica se lava con una solución acuosa de bicarb io, se seca y se evapora. El producto bruto se puri matografía en gel de sílice con ur.» gradiente de eluy tato de etilo y de metanol o de diclorometano y de met /0 a 90/10 en volúmenes). Los productos ciclados allan en la tabla 1 (rendimiento entre 35 y 80% de acu sustratos).
La ciclación puede realizarse igualmente utilizan tema catalítico, en este caso el producto 4 ( 1 mmol ) se tubo de microondas de 5 mL con 0.05 mm (dibencilidenacetona)dipaladio(0), 0.1 1 mmoles iclohexilfosfino-2-(N ,N-dimetilamino)bifenilo y 1 .5 mmoles pirrolo[2 J=8.1, 2.0 Hz ,3-b:5,4- 8.60 (dd, J=4 c']dipirid Hz, 1H) 8.62 ina (m, 2H) 8.91 J=1.0 Hz, 1H (d, =1.0 Hz, 9.34 (d, J=2. 1H) 12.35 (m extendido, 1 LC-MS-DAD- 263(-)=( -H) 265( + )=(M + H 1H RMN (40 D SO-de) d 6- 3.95 (s, 3H) (piridin- (dd, J=8.0, 5 3-i!)-9H- 1H) 12.5 (m extendido, 1 LC-MS-DAD 303(-)=(M-H 305( + )=(M + 1H RMN (40 DMSO-d6) d 1.41 (t, =7. 3H) 4.42 (q, Hz, 2H) 7.5 6- J=8.0, 4.9 H (piridin- 8.53 (dt, J= 3-il)-9H- Hz, 1H) 8.6 pirrolo[2 J=4.9, 2.0 H ,3-b:5,4- 9.08 (s ampl c']dípirid 9.13 (d, J=1 - - 1H RMN (400 DMSO-d6) d 1.63 (s, 9H) 6- (dd, J=8.0, 4. (piridin- 1H) 8.53 (dt, 3-il)-9H- 2.0 Hz, 1H) 8 pirrolo[2 (dd, =4.5, 2 ,3-b:5,4- 1H) 9.07 (s, c']dipirid 9.10 (s, 1H) ina-3- (d, J=2.5 Hz, carboxil 9.24 (d, J=2. ato de 2- 1H) 9.39 (d, metilpro Hz, 1H) 12.6 pan-2-ilo extendido, 1 LC-MS-DAD- 345(-)=(M-H) + = + ina-3- enmascarado carboxa 7.54 (dd, J=8 mida Hz, 1H) 8.50 =8.0, 2.0 H - 8.59 (dd, J= - Hz, 1H) 8.66 amplio, 1H) amplio, 1H) amplio, 1 H) J=1.0 Hz, 1H (d, J=2.Q Hz, 12.5 (m exte 1H) LC-MS-DAD- 344(-)=(M-H) 346( + )=(M + - (min) = 0.35; 277 +; Purez 98 % Síntesis de 3e v 3f: En un matraz, se introducen 2.41 g de 2-amino-3- dina carboxilato de etilo 3d en 120 mL de metanol y ietilamino-propil)-3-etil-carbodiimida. Después de una n tación, la mezcla de reacción se vierte en 50 mL de una bicarbonato de sodio al 10% y 10 mL de agua, se ex es con 25 mL de diclorometano, se seca sobre sulfato d filtra y se concentra a sequedad bajo presión redu ienen 859 mg de un producto bruto que se puri matografía en gel de sílice con un gradiente de eluy tano y de acetato de etilo (de 95/5 a 50/50 en volúme ienen así 485 mg de 6-Amino-5-bromo-N-metil-otinamida 3e.
LC- S-DAD-ELSD: 272( + )=(M + H)(+) Tr (min) = 2.59 Para 3f: En un matraz se cargan 1.5 g de ácido 6-amino-otínico y 10 mL de cloruro de tionilo. La mezcla se c lujo durante 3 horas. Se evapora el exceso de cloruro d recoge en 25 mL de tetrahidrofurano y se añaden 3.103 g óxido de otasio reviamente disueltos en 25 En un matraz de una boca seco y bajo argón se intro inga una solución de 1 5 mmoles de N-(5-metoxi-piridin- etil-propionamida en te.trahidrofurano anhidro (70 ml_). -78°C y se añaden en 1 5 minutos 37.5 mmoles de ferc- 5 M en pentano). Se deja que la temperatura suba hasta ja 2 horas con agitación. La mezcla de reacción se enfría 78°C y se añade una solución de 37.5 mmoles de diyodo tetrahidrofurano anhidro. La mezcla de reacción se viert lución acuosa de cloruro de amonio que se extrae con a lo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se conce esión reducida. El producto bruto se purifica por cromato i radi n : di l r et no a diclorometano/meta En un matraz, se introducen 360 mg de 5a, 15 mL tico y 10 mL de dimetilformamida. Después de agitar, s a a gota 0.3 mL de bromo. Después de 3 horas de ági peratura ambiente, el precipitado se filtra y se filtra con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y con agua. secar, se obtienen 463 mg (97%) de 3-bromo-6-(piridin- olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 6. 1H RMN (400 Hz, DMSO-c/6) d ppm: 7.54 (dd, ) 8.47 (dt, =8.0, 2.0 Hz, 1H) 8.60 (dd, =4.9, 2.0 Hz, 1H) .4 Hz, 1H) 8.93 (s, 1H) 9.00 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.05 (s, 1H .0 Hz, 1H) 12.55 (m extendido, 1H) LC-MS-DAD-ELSD: 323(-)/... = (M ( + )/... = (M + H)( + )/... ( 1 Br presente) Ejemplo 10 a 12 (9a - 9c) PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA REACCi UNACIÓN EN LAS CONDICIONES DE BUCHWALD ruro de acetilo en 2 mL de dimetilformamida. Despué ras de agitación, la mezcla de reacción se vierte en 50 m lución de bicarbonato de sodio al 10% y 20 mL de agua, s veces con 50 mL de acetato de etilo, se seca sobre s gnesio, se filtra y se concentra a sequedad bajo presión obtienen 355 mg de 1 -(3-bromo-6-piridin-3-il-dipirido[2, irrol-9-il)-etanona 7 utilizada en la etapa siguiente sin pu En un tubo de microondas de 5 mL se introducen 0.2 7, 17.5 pinoles de tris(dibenciliden acetona)dipaladio oles de ligando (véase la tabla 2) y 0.625 mmoles tóxido de potasio en 2 mL de 1,4-dioxano. Después, s tre 0.8 y 2.5 mmoles de amina 8a-c (véase la tabla 2). S microondas durante 1 hora a 140°C. Después de e zcla de reacción se vierte en 50 mL de una sol arbonato de sodio al 10% y 20 mL de agua, se extrae d 60 mL de acetato de etilo, se seca sobre sulfato de ra se concentra a se uedad ba o resión reduc pirrolo[2,3 Hz, 3 -b:5,4- (m, 2 c']dipiridi (s, 3 ?-3-amina (t, J= 2H) 7 =8.5 1H) 8 J=2.9 8.29 Hz, 1 (dt, J Hz, (dd, 2.0 H 8.88 ( Hz, 1 d J= ?,?-dietil- 6-(piridin- 3-il)-9H-pirrolo[2,3 -b:5,4-c']dipiridi ?-3-amina Tabla 2 Síntesis de la amina 8c es con 10 mL de acetato de etilo, se seca sobre sulfato filtra y se concentra a sequedad bajo presión redu ienen 4.37 g de ácido 4-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)- Etapa 2: En un matraz de 100 mL, se introduce 1 g de ácido oxicarbonil-metil-amino)-butírico mL de dimetilformamida, 1.925* g de Hexafluorofo etilamino-(1 ,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-di onio, 713 mg de ?,?-diisopropiletilamina y 360 mg de pi agita la solución 1 noche a temperatura ambiente. La m cción se vierte en 50 mL de agua y se extrae tres veces de acetato de etilo. Se recoge con diclorometano y se fil de sílice. Se evapora a sequedad en vacío. Se obtiene de Ester terc-butílico del ácido metil-(4-oxo-4-pirrolidin-1 rbámico.
Etapa 3: En un matraz, se introducen 400 m de Ester terc-bu A una solución de 493 mg de 5a en 20 mi de ácido ac de dimetilformamida se añaden gota a gota 802 m rosuccinimida en solución en 5 mi de dimetilformamida. L reacción se agita a 25°C durante 1 noche. La suspensión concentra bajo presión reducida, el extracto seco se re mezcla metanol/diclorometano con 1g de sílice y se c o presión reducida con el fin de realizar un depósito sóli olumna. El producto bruto se purifica por cromatografía e ce (gradiente acetato de etilo 100% a acetato de etilo - 10). Las fracciones que contienen el producto esperado s e concentran bajo presión reducida para proporcionar 38 loro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina a 8 reza RMN. El producto obtenido se recoge en 10 mi de, UPLC- S-DAD-ELSD: 279(-)/... = (M (+)/...=( +H)(+)/... (1 Cl presente) (Tr-0,52 min) Ejemplo 14: Síntesis de 3-(morfolin-4-il)-6-(piridin-3-iO Olor2.3-b:5.4-c'1dipiridina 11: En un reactor para microondas con un tamaño ada xoducen 50 mg de 10, 11.4 m s(dibencil¡denacetona)dipaladio(0), 11.3 mg de 2-di-t-but 4\6'-tri-i-propil-1 ,1 '-bifenilo, 49,9 mg de terc-butóxido de .5 mg de morfolina y 2.5 mi de dioxano. La mezcla se rante 1 hora a 140°C. Después de añadir 2 mi de m 5dio de reacción se vierte sobre 10 mi de acetato de 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm: 3.20 (m, 4H) ) 7.53 (dd, J=8.3, 4.9 Hz, 1H) 8.34(d, J=2.9 Hz, 1H) cialmente enmascarado, 1H) 8.49 (d, J=2.9 Hz, 1H) .9, 2.0 Hz, 1H) 8.88 (d, =1.1 Hz, 1H) 8.96 (d, J=1.1 Hz, =2.0 Hz, 1H) 11.99 (m extendido, 1H) UPLC-MS-DAD-ELSD: 330(-)=( -H)(-); 332(+)= =0,41 min) Ejemplo 15: Síntesis de 6-(pir¡din-3-in-9H-pirroloí2 ipiridina-3-carboxilato de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo 12: En un reactor para microondas con un tamaño ada roducen 100 mg de 5c, 2.5 g de 2,2-dimetil-1-3-propano ' etilpropilo 12. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1.00 (s, 6H) .4 Hz, 2H) 4.15 (s, 2H) 4.71 (t, =5.4Hz, 1H) 7.55 (dd, J , 1H) 8.54 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1H) 8.60 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, H) 9.13 (s, 1H) 9.18 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.30 (d, J=2.4 Hz, amplio, =2.0 Hz, 1H) 12.78 (s amplio, 1H) UPLC- S-DAD-ELSD: 375(-)=(M-)(-); 377(-+)=( -0,54 min) Ejemplo 16: Síntesis de 2-f6-(piridin-3-in-9H-pirrolor2 ¾piridin-3-illpropan-2-ol 13: 5c 13 En un matraz de una boca seco y bajo argón, se introd I de 5c y 7 mi de THF. La mezcla se enfría a -20°C y s nen y se concentran bajo presión reducida para proporc (72%) de 2-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2(3-b:5,4-c']di ropan-2-ol 13 cuyas características son las siguientes: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm:1.59 (s, 6H) 5.2 2 (dd, =7.8, 4.9 Hz, 1H) 8.52(dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1H) .9, 2.0 Hz, 1H) 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1H) 8.82 (d, J=2.4 6(d, J=0.8 Hz, 1H) 8.99 (d, J=0.8 Hz, 1H) 9.38 (d, J=2.0 .15 (s amplio, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD: 303(-)=(M-H); 305( + )=(M + H)(+) (Tr n) Ejemplo 17: Síntesis de r6-(piridin-3-in-9H-pirrolof2 dipiridin-3-illmetanol 14: 5c 14 - e concentra bajo presión reducida. El resto bruto se pur matografía en gel de sílice (15 g de sílice) utilizando un g 0 a 10 % de metanol en acetato de etilo. Las fraccio tienen el producto esperado se reúnen y se concent sión reducida. El producto bruto obtenido se purifica p parativa para proporcionar 31.9 mg (30%) de [6-(piridin- olo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3 il]metanol 14. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 4.71 (d, J=5.6 6 (t, J=5.6 Hz, 1H) 7.53 (dd amplio, J=8.0, 4.8 Hz, 1H) .0, 2.0 Hz, 1H) 8.56 - 8.60 (m, 2H) 8.68 (d, =2.0 Hz, J=1.0 Hz, 1H) 9.01 (d, =1.0 Hz, 1H) 9.37 (d amplio, =2.0 .20 (s amplio, 1 H) UPLC- S-DAD-ELSD: 275(-)=(M-H)(-); 277( + )=( =0,30 min) Ejemplo 18: Síntesis de 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolor2 ipiridina-3-carboxilato de 2-metilpropilo 15: día en horno microondas durante 30 minutos a 140°C y s i de acetato de etilo. Después de 5 minutos de agitación añaden 2 mi de una solución acuosa satur idrógenofosfato de potasio, el precipitado obtenido se f ción, se lava con tetrahidrofurano y se seca para pro mg (72%) de 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3^b:5)4-c']dipi boxilato de 2-metilpropilo 15. 1H R N (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (d. =6.6 Hz 1 (m, 1H) 4.17 (d, J=6.6 Hz, 2H) 7.54 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, , =7.8, 1.7 Hz, 1H) 8.60 (dd, J=4.Q, 1.7 Hz, 1H) 9.07 (s, 1 1H) 9.17 (d, J=2.1 Hz, 1H) 9.31 (d, J=2.1 Hz, 1H) 9.40 (d, 1H) 12.75 (s, 1H) Ejemplo 19: Síntesis del ácido 6-(piridin-3-il)-9H-pi .4-c'ldipiridina-3-carboxílico 16: o o porcionar cuantitativamente el ácido 6-(piridin-3-il)-9H-pi ,4-c']dipiridina-3-carboxílico 16. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm: 7.53 (dd, =7. ) 8.53 (dt, =7.9, 2.0 Hz, 1H) 8.60(dd, =4.9, 2.0 Hz, 1H 1.0 Hz, 1H) 9.08 (d, J=1.0 Hz, 1H) 9.14 (d, J=2.0 Hz, ,J=2.0 Hz, 1H) 9.39 (d, ^=2.0 Hz, 1H) 11.5 (m muy extendi LC-MS-DAD-ELSD: 289(-)=(M-H)(-); 291 (+)=( + H)(+) n) Ejemplo 20: Síntesis de 3-fluoro-4-vodo-6-(piridin rolor2.3-b:5.4-c'1dipiridina 19: fato de magnesio y se filtra. Se purifica por cromatografí sílice (gradiente diclorometano/metanol 100/0 a 9 tienen 4.75 g (94%) del intermedio 3-fluoro-6-pirid lueno-4-sulfonil)-9H-pirrolo[2l3-íí):5,4-c,]dipiridina 17.
UPLC-MS-DAD-ELSD: 419( + )=(M + H)( + ) (Tr=1,19 min) Etapa 2: En un matraz seco y bajo atmósfera de argón, se in 3 mL de diisopropilamina en 20 mL de THF. Se enfría la 78°C y se añaden 1.94 mL de n-butil litio (2.5 M en hex ita 15 minutos y se introducen gota a gota 1.35 viamente disueltos en 80 mL de tetrahidrofurano. Desp ras de agitación a -78°C, se introducen gota a gota 1 odo previamente disueltos en 5 mL de tetrahidrofurano. rante 10 minutos. Se vierte el medio de reacción en 250 m lución de cloruro de amonio y se extrae con 500 mL de a lo. La fase orgánica se lava con 200 mL de una solució hidróxido de litio (420 mg de LiOH.H20 disueltos en 2 ua). Se agita durante 2 horas. Se añaden 50 mL de a dió de reacción se neutraliza con 5 mL de una solución a do clorhídrico 2M. Se filtra el precipitado y se seca. Se 380 mg de 3-fluoro-4-yodo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina 19. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.56 (dd, J=8.0 ) 8.43 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.62 (dd, J=4.5, 2. 0 (d, J=8.0 Hz, 2H) 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1H) 12.6 (m extendido, 1 LC-MS-DAD-ELSD: 391 (+)=(M+H)( + ) Ejemplo 21 a 31 (21a - 21k): PROCEDIMIENTO GENERAL PARA EL ACOPLAM IE ZUKI EN POSICIÓN 4 rio fritado (0.45 pm ), se lava con acetato de etilo y se tener el compuesto esperado 21 a-k.
Cuando la pureza del sólido es inferior a 90% , o en e que la cristalización no tiene lugar, el producto bru acción se purifica por HPLC preparativa (columna VP2 CLEODU R 100-1 0 C 18ec) utilizando un g radiente de a agua (Milli-Q +0,07% TFA). Las fracciones que con ducto esperado se reúnen y se concentran bajo presión ra proporcionar el compuesto esperado 21 a-k . Los resu tos experimentos se compilan en la tabla 3. ill N-[4-(3-Fluoro-6- (piridin-3-il)-9H- pirrolo[2,3-b: 5,4- 50 % c']dipiridin-4- il]fenil}- metanosulfonamida 21b 4-(3,5-Dimetoxi- fenil)-3-fluoro-6- (piridin-3-il)-9H- 82 % ?? ? N pirrolo[2,3-b:5,4- ? c']d¡piridina 21c 4-[(E)-2- 0 ciclopropiletenil]-3- í!uoro-6-(piridin-3- 60 % TI Í -N il)-9H-pirrolo[2,3- H b: 5,4-c']dipiridina 21g N-Cicloprop¡l-4-(3- fluoro-6-(piridin-3- O 4-(3-Fluoro-6- (piridin-3-il)-9H- pirrolo[2,3-b:5,4- 54 % c']dtpiridin-4-il]- butano-1 ,2-diol 21j 3-fluoro-4-[3- (morfolin-4-il)fenil]- 6-(p¡ridin-3-il)-9H- 55 % pirrolo[2,3-b:5,4- c']dipiridina 21k En un reactor para microondas con un tamaño adap roducen 100 mg de 19, 129.2 mg de (4,4,5,5-tetrame xaborolan)ciciopropano, 26.6 mg de tetraquis(trifen ladio(O), 81.6 mg de fosfato de potasio, 2 mi de dioxano de agua. La mezcla se irradia 1 hora a 150°C. La su tenida se recoge con agua y acetato de etilo, el sólido se cción sobre frita (0,45 prn), se lava con acetato de etilo y obtienen 68 mg (87%) de sólido amarillo claro 4-cicl oro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina 22. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.13 (m, 2H) I) 2.70 (m, 1H) 7.73 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1H) 8.51 (d, J=4.
A una mezcla de 100 mg de 19 y 28 mg de ferc-but asio en 1 mi de dioxano, se añade una solución pre tada bajo argón durante 15 minutos de 37 mg de 9,9-di (difenilfosfino)xanteno, 23.4 mg (dibencilidenacetona)dipaladio y 1ml de dioxano anh ade 1 mi de dioxano para lavar el material de vidrio que Xantphos/Pd(OAc)2. Se añaden 120 µ?_ de morfolina. L enida se irradia con horno microondas durante una hora medio de reacción se concentra bajo presión reduci rifica por HPLC preparativa (columna VP240/50mm NUC 0-10 C18ec) utilizando un gradiente de acetonitrilo en ag Mi-Q a la que se ha añadido 0.07 % de ácido trifluoroacét cciones que contienen el producto esperado se reún ncentran bajo presión reducida para proporcionar 36 mg I ido amarillo 3-fluoro-4-(morfolin-4-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pi ,4-c']dipiridina en forma de sal de ácido trifluoroacético.
En un matraz de una boca seco y bajo argón se introdu de diisopropilamina en 60 mi de THF. La mezcla se ag ría a -78°C antes de añadir 5.73 mi de n-butil litio. Despu utos de agitación, se añaden 4 g del compuesto 17 pre ueltos en 240 mi de TH F. La reacción se agita durante den 3.04 g de cloro(trimetil )estannano en 20 mi de TH F. volver a 25°C, el medio de reacción se hidroliza con 2 solución acuosa al 10 % de cloruro de amonio y 250 mi fase acuosa se extrae 2 veces con 300 mi de acetato fases orgánicas reunidas se lavan con una solución urada de KF, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtr centran bajo presión reducida. El resto bruto obtenido se cromatografía en gel de sílice (600 g de sílice) utiliz díente de 1 % a 6 % de metanol en diclorometano. Las fr e contienen el producto esperado se reúnen y se concent Si ón reducida . Se obtienen 2.79 g de producto, que se 24 25a-c 2Ba-c En un reactor para microondas con un tamaño ada roducen 0.2 mmoles de 3-Fluoro-6-piridin-3-¡I-9-(t lfonil)-4-trimet¡lestannil-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 3 mmoles de diclorobis((trifenilfosfina)palad¡o(l l), 3 mi de mmoles de yoduro de cobre y 0,5 mmoles de cloruro 3zcl a se irradia 1 hora entre 1 10 y 120°C. El medio de re jroliza con 25 mi de agua y la fase acuosa se extrae 2 v mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas bre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran baj ducida. El resto bruto obtenido se purifica por cromatogra cromatografía en gel de sílice (25 g de sílice, grad ción: diclorometano-metanol 98/2 a 95/5). Los product enidos se describen en la tabla 4. activo Estructura 21 Nombre Rdto. 25 1H MH d p (dd 0.7 (t, 7.6 Hz, 0 [3-fluoro-6- J=7 (piridin-3-il)-9H- 18 % 1H) pirrolo[2,3-b:5,4- J=7.
H ' Ejemplo 37: Síntesis de 4-Cloro-3-fluoro-6-(piridín- oloí2< 3-b:514-c'1dipiridina 29: Etapa 1 En un matraz de una boca seco y bajo argón se introd e diisopropilamina en 3 mi de THF . La mezcla se agita y -78°C antes de añadir 280 µ? de N-butil litio. Despué - ~ - cromatografía en gel de sílice (25 g d e sílice, utiliz díente de 1 0 % a 66 % de acetato de etilo en dicloromet cciones que contienen el producto esperado se reún centran bajo presión reducida para proporcionar 81 mg ( luoro-4-cloro-6-piridi n-3-il-9-(tolueno-4-sulfonil )- 9H-pir f4-c']dipiridina 28.
LC-MS-DAD-ELSD: 453( + )=(M + H)( + ) (perfil i respondiente a un derivado clorado ) Tr (mi n) = 4.53 , Etapa 2 En un matraz de una boca se introducen 80 mg 3- ro-6-piridi n-3-il-9-(totueno-4-sulfonil)- 9H-pirrolo[2 ipiridi na , 2 mi de metanol , 2 mi TH F y 41 mg de hidróxid solución en 0.500 mi de agua . La mezcla de reacción rante una noche a 25°C y el metanol y el THF se evapo ssión reducida . El resto bruto obtenido se recoge en 5 mi 2 mi de una sol ución acuosa al 1 0 % de cloruro de am ' 2.4 Hz, 1H) 8.80 (d, J=1.0 Hz, 1H) 9.13 (d, J=1.0 Hz, ,J=1.8 Hz, 1H) 12.23 (m extendido, 1H) UPLC-MS-DAD-ELSD: 297/...(-)=( 9(+)/...=(M + H)/...(+)(1 Cl presente) (Tr=2.74 min) Ejemplo 38: Síntesis de 4-metil-3-fluoro-6-(piridi rrolof2.3-b:5.4-c'1dipiridina 31 : Etapa 1 En un matraz de una boca seco y bajo argón se intro de diisopropilamina en 3 mi de THF. La mezcla se agita y -78°C antes de añadir 280 µ? de N-butil litio. Despu matografia en gel de sílice (25 g de sílice, utilizando un 10 % a 66 % de acetato de etilo en diclorometano. Las fr contienen el producto esperado se reúnen y se concen sión reducida. Los 60 mg obtenidos se purifican por HP parativa (columna Kromasil C18 5pm , 2 x25cm, ) eluyen min con una mezcla compuesta por 70% de acetonl irilo y ua. Se obtienen 20 mg (28%) de 3-Fluoro-4-metil-6-pirid lueno-4-sulfonil)- 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 30.
LC-MS-DAD-ELSD : 433(+)=(M + H)(+) Tr (min) = 4,78 Etapa 2 En un matraz de una boca se introducen 16 mg de 3- ti l-6-piridin-3-il-9-(tolueno-4-sulfonil)- 9H-pirrolo[2 dipiridina , 1 mi de Metanol , 0.500 mi TH F y 16 mg de hidr o en solución en 0.500 mi de agua. La mezcla de rea lienta durante una hora a 45°C y se añade gota a 35 34 Etapa 1 En un matraz de una boca seco y bajo argón se introd I de diisopropilamina en 40 mi de TH F. La mezcla se a ifría a -78°C, se añaden 29.73 mi de N-butil litio vertid 3ta en 45 minutos y 10 g de 2, 5-dicloropiridina solubiliza I de TH F en 20 minutos. El medio se pone amarillo y arrón. Después de 2h de agitación , se añaden 1 oro(trimetil)estannano en solución en TH F en 20 minutos en forma de sólido blanco.
LC-MS-DAD-ELSD : 309( + )=(M + H)( + ) (perfil rrespondiente a un derivado de estaño) Tr (min) = 5.09 Etapa 2 En un reactor para microondas con un tamaño ada troducen 220 mg de 2-an no-3-yodopiridina, 31 1 mg de 2, trimetilestanananil-piridina - 32, 80.89 mg traquis(trifenilfosfina)paladio(0), 40 mg de yoduro de cob dioxano. El medio de reacción se irradia durante 1 hora hidroliza con 75 mi de una solución acuosa al carbonato de sodio y 5 mi de agua. La fase acuosa se ces con 50 mi de acetato de etilo, las fases orgánicas re can sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran baj iducida . El resto bruto obtenido se purifica por cromatogra 3 sílice (70 g de sílice) utilizando un gradiente de 0 % etanol en acetato de etilo. Las fracciones que con es 1 hora a 100°C, la suspensión obtenida se filtra y se lorometano. Este producto se purifica por HPLC pre yente ácido). Las fracciones que contienen el producto reúnen y se concentran bajo presión reducida para prop g de 5'-Cloro-2'-metoxi-[3,4,]bipiridinil-2-ilamina 34 en f ido blanco.
Etapa 4 A una suspensión amarilla de 100 mg de éster etílic ro-2,-metoxi-[3,4']bipiridinil-2-ilamina( 66.61 mg de terbut asio y 5 mi de dioxano bajo argón , se añade una solució ranjada previamente agitada bajo argón durante 1 0 mi 86 mg de (R)-(-)-1 -[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]eti ilfosfina , 9.52 mg de acetato de paladio(l l ) y 1 mi de idro . Se añade 1 mi de dioxano para lavar el material contiene la preparación Josiphos/Pd(OAc)2. El medio de irradia durante 1 hora a 1 50°C. El insoluble de la su 1H RMN (400 MHz, D SO- 6) d ppm: 3.93 (s, 3H) .8, 4.9 Hz, 1H) 7.63 (s, 1H) 8.48 (s,1H) 8.56 (dd, J=4.9 ) 8.63 (dd, =7.8, 1.7 Hz, 1H) 11.84 (s amplio, 1H) mplo 39 a 41 (39a - 39c): Preparación del triflato y acoplamiento de Suzuki: 39a-c Etapa 1 A una solución de 305 mg de 6-Metoxi-9H-pirrolo[ dipiridina 35 en 7.5 mi de ácido acético, se añaden 1.5 luorometanosulfónico y 0.5 mi después de 1 hora de a °C. El medio de reacción se agita durante 1 noche y se jo presión reducida. El resto se recoge con diclorometan ánica obtenida se lava con una solución acuosa sat arbonato de sodio y se concentra bajo presión reducida, rrón obtenido se purifica por cromatografía en gel de síl sílice), utilizando un gradiente de 0 % a 100 % de acetat heptano. Las fracciones que contienen el producto esp unen y se concentran bajo presión reducida para proporci g de trifluorometanosulfonato de 9-[(trifluorometil)sul rrolo[2f 3-6:5,4-c']dipiridin-6-ilo, en forma de sólido beige 3 U PLC- S-DAD-ELSD : 450( + )=(M + H)(+) Tr (min) = 1 .3 Etapa 3 En un reactor para microondas con un tamaño ada troducen 0.1 mmoles de trifluorometanosulfonato rifluorometil)sulfonil]-9H-pirrolo[2,3- :5,4-c']dipiridin-6-ilo ' Una mezcla de 740 mg de 2\5,-Dicloro-[314']bipiridinil- oducto descrito en la etapa 2 del ejemplo 43) y 21 tanotiolato de sodio en 12 mi de DM F se irradia croondas cinco veces 1 hora a 100°C. La suspensió tenida se filtra, se lava con acetato de etilo y el fil ncentra bajo presión reducida. Ei resto bruto se re etllsulfóxido y se purifica por H PLC preparativa básica > 240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) utilizando un acetonitrilo en agua (agua Milli-Q - a la que se ha añadid ácido trifluoroacético). Las fracciones que contienen el perado se reúnen y se concentran bajo presión redu oporcionar 495 mg de 5,-Cloro-2,-metilsulfanil-[3,4']bip mina 40 en forma de sólido marrón.
LC-MS-DAD-ELSD: 251 ( + )=(M + H )(+) (perfil rrespondiente a un derivado clorado) Tr (min) = 2.44 Etapa 2 ' ' para por filtración, el filtrado se recoge con dicloromet a con agua. La fase orgánica se concentra bajo presión resto bruto así obtenido se solubiliza en dimetilsulfóx rifica por HPLC preparativa básica (columna VP 24 CLEODUR 100-10 C18ec) utilizando un gradiente de ac agua (agua Milli-Q - a la que se ha añadido 0,07 % luoroacético). Las fracciones que contienen el producto reúnen y se concentran bajo presión reducida para pro mg de sólido beige 6-Metilsulfanil-9H-pirrolo[ dipiridina 41 cuyas características son las siguientes: 1H RMN (400 MHz, DMSO-</6) d ppm: 2.60 (s. 3H) 7.8, 4.9 Hz, 1H) 8.11 (d, J=1.5 Hz, 1H) 8.57 (dd, J=4.9 ) 8.65 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H) 8.78 (dt J=1.5 Hz, 1H) tendido, 1H) Ejemplo 42: Síntesis de 6-(5-Fluoro-piridin-3-ih- 9H-pi S^-c'ldipiridina 42: ón, el aire presente en el reactor se elimina en va mplaza por argón. La mezcla así obtenida se irradia 3 ra a 150°C, se recoge con acetato de etilo y una solució bicarbonato de sodio y se filtra sobre membrana 0.42 µ . La fase orgánica se concentra en vacío, el aceite tenido se purifica por HPLC preparativa ácida (columna V NUCLEODUR 100-10 C18ec) utilizando un gradi etonitrilo al que se ha añadido 0.07 % de ácido trifluoroa ua Milli-Q a la que se ha añadido 0.07 % de ácido trifluor s fracciones que contienen el producto esperado se reú centran bajo presión reducida. El resto se repurif oporcionar 3.5 mg (5%) de 6-(5-fiuoro-piridin-3-il)-9H-pi 5,4-c']dipiridina, en forma de sólido beige 42. 1H RMIM (400 MHz, D SO-d6) d ppm: 7.38 (ddt J=7. ) 8.41 (ddd, J=10.3, 2.4, 1.5 Hz,1H) 8.60 (d, J=2.4 Hz, d, J=4.9, 1.7 Hz, 1H) 8.71 (dd, =7.8, 1.7 Hz, 1H) 9.0 Etapa 1 : , En un matraz de tres bocas de 1 50 mL se introducen y 12 mL de dimetilformamida. Se agita y se añaden b mg de hidruro de sodio. Después de dos horas, se añ de cloruro de tosilo en 2 mL de dimetilformamida. De s horas de agitación a temperatura ambiente, se vierte e una solución de bicarbonato de sodio al 10% y 1 00 mL extrae con 1 50 mL de acetato de etilo, se seca sobre s gnesio y se filtra. Se purifica por cromatografía en gel g de sílice gradiente diclorometano/metanol 100/0 a ras de agitación a -78°C, se introducen gota a gota 56 odo previamente disueltos en 5 mL de tetrahidrofurano. rante 10 minutos. Se vierte el medio de reacción en 250 m ución de cloruro de amonio y se extrae con 500 mL de a lo. La fase orgánica se lava con 200 mL de una solució tiosulfato de sodio, se seca sobre sulfato de magn sio, concentra a sequedad bajo presión reducida. El resto s r cromatografía en gel de sílice (90 g de sílice lorometano/metanol 100/0 a 95/5), se obtienen 270 mg ( mpuesto esperado 3-metoxi-4-yodo-6-piridin-3-il-9-(t lfonil)-9H-pirrolo[2,3->:5,4-c']dipiridina 44.
Etapa 3: .En un matraz, se introducen 250 mg de 44 con tanol y 10 mL de tetrahidrofurano. Se añade una solució hidróxido de litio (194 mg de LiOH.H20 disueltos en -pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 46, 0.75 mmoles del boro mg de tetraquis(trifenilfosfina) paladio(O), 121 mg de car sio, 2 mi de dioxano y 0.7 mi de agua. La mezcla se irrad 120. Se añade 1 mL de metanol, la mezcla se vierte 5 mL) y acetato de etilo (50 mL), las fases se separan uqsa se extrae de nuevo con 50 mL de acetato de etilo. gánicas combinadas y secadas sobre sulfato de mag tran y se concentran bajo presión reducida. El resto se p omatografía en gel de sílice (30 g de sílice clorometano/metanol 100/0 a 90/10), se obtienen 68 mg impuesto esperado N-[4-(3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pi 5,4-c']dipiridin-4-il]fenil}-metanosulfonamida 46. 1H R N (400 MHz, D SO-d6) d ppm: 3.10 (s, 3H) 3. 42 (dd parcialmente enmascarado, =8.0,4.9 Hz, 1H) 7. 0 Hz, 2H)7.57 (m, 3H) 8.09 (dt, =8.0, 2.0 Hz, 1H) 8.52 ( Etapa 1 síntesis de 47: En un matraz seco y bajo atmósfera de argón, equi a agitación magnética, se introducen, 1.2 mL de diisopro mL de tetrahidrofurano. Se enfría la solución a -78°C y s 24 mL de n-butil litio (2.5 M en hexano). Después de 15 m itación se añaden 1.47 g de 1 previamente disueltos en trahidrofurano. Después de 2 horas de agitación, s tienen así 1.58 (66%) g de 5-cloro-4-yodo-2-(3'-piridinil .
LC-MS-DAD-ELSD: 316,89( + )=(M + H)( + ) Tr (min) = 3. Etapa 2 síntesis de 49: En un matraz de una boca se carga 1.0 g de 5- toxipiridina que se disuelve en 40 mL de dioxano. Se aña de di-terc-butildicarbonato y se calienta la mezcla a refluj a noche. Después de enfriar el disolvente se evapora baj ducida y el resto se purifica por cromatografía en gel de gradiente de eluyente de heptano y de acetato de etilo 70/30 en volúmenes) Se obtienen 1.58 g del compuesto 4 En un matraz de una boca seco y bajo argón se intro ringa una solución de 4 mmoles de 48 en tetrahidrofuran 0 mL). Se enfría a -78°C y se añaden en 15 minutos 10 m rc-butil litio (1.5 M en pentano). Se deja que la tempera sta -10°C y se deja 3 horas con agitación. La mezcla de ° •respondiente a un derivado de estaño) Tr (min) = 4.69 Etapa 3 síntesis de 50 : En un reactor para microondas de 5 mL se introduce 43 mmoles) de 47, 554 mg ( 1 .43 mmoles) del derivado d , 165 mg de tetraquis(trifenilfosfina) paladio(O) , 81 mg d cobre y 3.5 mi de dioxano. La mezcla se irradia 1 hora spués de enfriar, la mezcla se vierte en una solución a arbonato de sodio (55 mL) y de acetato mL), las fases se separan y la fase acuosa se extrae n 50 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas comb cadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concen sión red ucida . El resto se purifica por cromatografía e ice (30 g de sílice gradiente heptano/acetato de etilo 1 /1 etilo puro), se obtienen 367 mg (62%) del compuesto esp LC-MS-DAD-ELSD : 41 3( + )=( + H )( + ) Tr (min) = 3.59 El producto se redi suelve en 10 mL de metanol y se a El producto 50 (400 mg, 1 .28 mmoles) se carga en croondas de 20 ml_ con 58 mg (0.064 mmo s(dibencilidenacetona)dipaladio, 55 mg (0.14 mmoles iclohexilfosfino-2-(N ,N-dimetilamino)bifenilo y 1 .8 mmole tóxido de potasio. El tubo se sella, se pone bajo atm gón y se añaden 7 <mL de 1 ,4-dioxano. Se calienta en mi rante 1 hora a 1 30°O Después de enfriar, la mezcla de vierte en 50 mL de una solución de bicarbonato de trae dos veces con 50 mL de acetato de etilo, se se lfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad baj ducida . El resto se purifica por cromatografía en gel de sí i sílice gradiente acetato de etilo/metanol 100/0 a 9 )tienen 261 mg (74%) del compuesto 3-metoxi-6-(piridin rrolo[2,3-c:5,4-c']dipiridina esperado 51 .
LC-MS-DAD-ELSD: 275(-)=(M-H)(-) Tr (min) = 2.
Síntesis de la molécula comparativa 3-(piridin ' Etapa 1 : En un tubo microondas de 5 mL se introducen bajo ar e 5-bromo-2-fluoropiridina, 646 mg de 3-(4,4, 5, 5-tetrame xaborolan-2-il)piridina, 1 73 mg tetraquis(trifenilfosfina) ? .46 g de carbonato de cesio, 3.8 m L de 1 ,4-dioxano y 0 ua. Se calienta en microondas durante 1 hora a 125° C. enfriar, la mezcla de reacción se vierte en 50 mL de una bicarbonato de sodio al 10% y 25 mL de agua, se e ees con 60 mL de acetato de etilo, se seca sobre sulfato filtra y se concentra a sequedad bajo presión redu tienen 552 mg de un producto bruto que se puri matografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo (gradiente 100/0 a 60/40 en volúme tienen así 220 mg (42% ) de 2-fluoro-5-(3,-piridinil)-piridina LC-M S- DAD-E LSD : 1 75( + )=( + H )( + ) Tr (min) = 1 .84 Etapa 2: acetato de etilo , las fases orgánicas combinadas se lava lución acuosa de tiosulfato de sodio, se secan sobre s dio, se filtran y se concentran a sequedad bajo presión resto se purifica por cromatografía en gel de sílice adíente de eluyente de heptano y de acetato de etilo (d /25 en volúmenes), se obtienen así 258 mg (68% ) de 2 do-5-(3'-piridinil)-piridina 53.
LC-MS-DAD-ELSD : 301 (+ )=(M + H )(+) Tr (min ) = 3.1 3 Etapa 3 : En un reactor para microondas de 5 mL se introduce .83 mmoles) de 2-fluoro-3-yodo-5-(3'-piridinil )-piridina 53 .91 mmoles) del boronato 54, 96 mg de tetraquis(trife ílad io(O), 543 mg de carbonato de cesio, 2.5 mi de dioxan ? agua . La mezcla se irradia 1 hora a 1 20 C . Después de ezcla de reacción se vierte en 40 m L de una sol carbonato de sod io al 1 0% y 5 mL de agua, se extrae d 15Ü tubo se sella y los polvos se calientan con microondas d nutos a 220°C. Después de enfriar, el sólido se dis etato de etilo y esta fase se lava con una solución a arbonato de sodio. Después de secar y de evaporar el di resto se purifica por HPLC preparativa (fase Chiralcel O ra proporcionar 8 mg (6.5%) del compuesto 3-(piridi rrolo[2,3-b:5,4-b,]dipiridina esperado 56.
LC-MS-DAD-ELSD: 247(+)=(M + H)( + ) Tr (min) = 2.14 Eiemplo 45: 1 -cloro-N-(4-r3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pi 5,4-c'1dipiridin-4-¾nfenil}metanosulfonamida 59 Etapa 1 : 4-{3-fluoro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(piridin-rrolo[2,3-b:5,4-c']dipirid¡n-4-il}anilina quedad bajo presión reducida. El resto se puri matografía en columna de sílice eluyendo con una lorometano: metanol 100: 0 a 97: 3 para proporcionar 7 3-fluoro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ ,4-c']dipiridin-4-il}anilina 57.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS): Tr (rnin) = 1.25; (M + H)( + ): Etapa 2: 1 -cloro-N-(4-{3-fluoro-9-[(4-metilfenil)sulfon¡l] ridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4- enil)metanosulfonamida 58 En un reactor, se ponen 60 mg de 4-{3-flu uedad bajo presión reducida.
El medio de reacción se diluye con 5 mi de DMSO y s r HPLC preparativa, fase inversa en medio ácido eluyend díente de mezcla de agua al 0.07 % de ácido trifluor etonitrilo al 0.07 % de ácido trifluoroacético para propor de 1-cloro-N-(4-{3-fluoro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(pir -pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4-il}fenil)metanosulfonamida ma de sal de ácido trifluoroacético y de liofilizado blanco.
UPLC- S-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 1.29; (M + H)(+): 2(+)/... (presencia de un átomo de cloro).
Etapa 3: 1-cloro-N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrol ,4-c']dipiridin-4-il]fenil}metanosulfonamida 59 medio ácido eluyendo con un gradiente de agua al 0. ido trifluoroacético: acetonitrilo al 0.07 % de ácido trifluo ra proporcionar 13 mg de 1-cloro-N-{4-[3-fluoro-6-(piridin rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4-il]fenil}metanosulfonamida 59 sal de ácido trifluoroacético y de liofilizado blanco.
UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0.66; [M + H] + : m/z 4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm. 5.20 (s, 2H) 7.8, 4.9 Hz, 1H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H)7.76 (d, J = 8.3 Hz, , 1H) 8,23 (d, J=7,8 Hz, 1H) 8,59 (d, J=4,4 Hz, 1H) 8,74 , 1H) 9,04 - 9,09 (m, 2H) 10,76 (s, 1H) 12,60 (s, 1H).
Ejemplo 46: N-(4-r3-fluoro-6-(piridin-3-in-9H-pirroloí2, ldipiridin-4-illfenil)ciclopropanosulfonamida 61 Etapa 1: N-(4-{3-fluoro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(piri H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4-il}fenil)ciclopropanosulfon medio de reacción se trata con 300 mi de agua y se es con 300 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas concentran a sequedad bajo presión reducida para pro mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(piridin-rolo[2 t3-b:5>4-c*]dipiridin-4-il}fenil)ciclopropanosulfonamid lizada en bruto en la etapa siguiente.
Etapa 2 : N-{4-[3-fluoro-6-(piridi-i-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b: ipiridin-4-il]fenil}ciclopropanosulfonamida 61 En un matraz, se ponen 1 48 mg de N-(4 amoniaco (pH comprendido entre 9 y 10): acetonit porcionar 37 mg de N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pi ,4-c']dipiridin-4-il]fenil}ciclopropanosulfonamida 61 en f lvo beige.
UPLC- S-DAD-ELSD: Tr (min) = 0.64; [M + H]+: m/z : m/z 458. 1H RMN (400 MHz, D SO-c6) d ppm: 1.01 - 1.07 ( , 2.82 (m, 1H) 7.44 (dd, J=7.8, 4.6 Hz,1H) 7.57 (d, J=8.8 3 (d, J=8.1 Hz, 2H) 7.78 (d, J=1.0 Hz, 1H) 8.18 (dt, =8.1 ) 8.54 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H) 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1H) 1.7 Hz, 1H) 9.06 (d, J=1.0 Hz, 1H) 10.14 (br, s., 1H) plio, 1H).
Ejemplo 47: N-(4-r3-fluoro-6-(piridin-3-in-9H-pirrolor dipiridin-4-in-2-metoxifenil)metanosulfon amida 64 Etapa 1: 4-{3-fluoro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(piridin-Tolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4-il}-2-metoxianilina 62 de 1 ,4-dioxano y 1 mi de agua, se sella el tubo y se s Ilación microondas a 125°C durante 1 h .
Después de 18h a temperatura ambiente, se añaden a eacción 300ml de agua y esto se extrae 2 veces con 30 tato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se conce uedad bajo presión reducida. El resto se purifi natografía en columna de sílice eluyendo con una orometano: metanol 100: 0 a 98: 2 para proporcionar 1 1 5-fluoro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,4-c']dipiridin-4-il}-2-metoxianilina 62.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 1 .28; (M + H)(+ ): 5 Etapa 2: N-(4-{3-fluoro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(piridi pirrolo[2í3-b:5,4-c,]dipiridin-4-il}-2-metoxifenil)metanosulf o agua y esto se extrae 2 veces con 300 mi de acetato de es orgánicas reunidas se concentran a sequedad bajo ucida para proporcionar 210 mg de N-(4-{3-fiu tilfenil)sulfonil]-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2>3-b:5,4-c']dipiri etoxifenil)metanosulfonamida 63.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 1.27; ( + H)( + ): -H)(-): 616(-).
Etapa 3: N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolot2,3-b: dipiridin-4-il]-2-metoxifenil}metanosulfonamida 64 sico eluyendo con un gradiente agua + formiato de amoni amoniaco (pH comprendido entre 9 y 10): acetonit porcionar 61 mg de N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pi ,4-c,]dipiridin-4-il]-2-metoxifenil}metanosulfonamida 64 liofilizado amarillo.
UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0.59; [M + H]+: m/z miz 462. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm : 3.11 (s, 3H) ) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H) 7.42 - 7.47 (m, 2H) 7.62 (d, =8. 76 (d, J=0.7 Hz, 1H) 8.12 (dt, J=8.1, 1.7 Hz, 1H) 8.54 (d 5 Hz, 1H) 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1H) 9.00 (d, J=1.7 Hz, 1H) 0.7 Hz, 1H) 9.36 (br, s., 1H) 12.58 (br.s., 1H).
Ejemplo 48: N-(4-r3-fluoro-6-(p¡ridin-3-¡n-9H-pirrolor2, dipiridin-4-infenil)-N-metilmetanosulfonamida 66 Etapa 1 : N-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxabo fenil]metanosulfonamida ío para proporcionar 513 mg de N-met¡l-N-[4-(4,4,5,5-t ,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida 65 en form ite beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 1,24; (M + H)( + ): Etapa 2: N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b: ipir¡din-4-il]fenil}-N*metilmetanosulfonamida 66 En un reactor, se ponen 500 mg de 3-fluoro-4-yodo-6-( 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina 19, 518 mg de N-m ,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-metanosulf ueltos en 10 mi de 1f4-dioxano, 407 mg de carbonato UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0.64; [M+H]+: m/z : m/z 446. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm: 3.10 (s, 3H) 3.4 4 (dd, J=7.1, 4.9 Hz, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.74 - 7.83 (m, 4H) .8 Hz, 1H) 8.54 (d, J=3.4 Hz, 1H) 8.76 (s, 1H) 9.02 (s, 1H) 12.57 (s amplio, 1H).
Ejemplo 49: N»[3-(dímetMamino)propil1-N-{4-r3-fluoro-6-n-9H-pirrolof2,3-b:5.4-c'1dipiridin-4-infenil>metanosulfona Etapa 1 : N-[3-(dimetilamino)propil]-N-[4-(4)4,5,5-tetram ,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida 67 En un reactor para microondas con un tamaño ada roducen 300 mg de ácido 4-metanosulfonilaminofenil ter pinacol, 1.15 g de carbonato de cesio en 18 Etapa 2: En un reactor para microondas con un tamaño ada roducen 100 mg de 3-fluoro-4-yodo-6-(piridin-3-il)-9H-pi ,4-c']dipiridina 19, 294 mg de N-[3-(dimetilamino)pro ,4,5.5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfon parada en la etapa 1, 125 mg de carbonato de cesio, raquis(trifenilfosfina) paladio(O), 3.6 ml de 1,4-dioxano y ua. Se sella el tubo y se somete a irradiación microond 5°C. La mezcla de reacción se vierte sobre 200 ml de a trae 3 veces con 200 ml de acetato de etilo. Las fases ); 7.42 (ddd, J=0.8 y 4.9 y 8.1 Hz, 1H); 7.62 (d, J=1.0 6 (d, J=8.3 Hz, 2H); 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2H); 8.07 (ddd, J= .1 Hz, 1H); 8.54 (dd, J=1.7 y 4.9 Hz, 1H); 8.77 (d, J=2.2 1 (dd, J=0.8 y 2.2 Hz, 1H); 9.07 (d, J=1.0 Hz, 1H); 12.3 extendido, 1 H).
LC-MS (7 min): Tr (min) = 2.27; [M + H]+: m/z 519; [M+2 0 (pico base); [ -H]_: m/z 517.
Ejemplo 50: 4-f3-fluoro-6-(piridin-3-in>9H-pirrolor2,3-b: dipiridin-4-il1-N-(prop-2-en-1-il)anilina 70 Etapa 1 : N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- enil]prop-2-eno-1 -sulfonamida 69 En un reactor para microondas con un tamaño adap nen 100 mg de 3-fluoro-4-yodo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 dipiridina 19 y 207 mg de N-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetram xaborolan-2-il)-fenil]-metanosulfonamida 69 en 1 .0 ml xano, se añaden 0,34 ml de solución acuosa 1 .5 de C cesio y 30 mg d e tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y se adiación microondas 1 h a 150°C. La suspensión se fi rado se concentra . El resto se purifica por cromato lumna de sílice eluyendo con un g radiente diclor propanol 0 a 1 0 % para proporcionar 1 5 mg de 4-[3 ridin-S-i -QH-pirrolo^ ^-b ^^-c'ldipirid in^-iU-N-Íprop^-e Ejemplos 51 a 74 (71a - 71x): PROCEDIMIENTO GENERAL En un reactor, se ponen 0.2 mmoles de 3-fluoro-iridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 19, 0.4 m rivado borónico (ácido o éster) en 2 mi de 1,4-dioxano, 0. carbonato de cesio en 0.5 mi de agua, bajo argón 0.02 m traquis(trifenilfosfina)paladio(0) en 0.5 mi de dimetilform lla el tubo y se agita a 110°C durante 18 h. Después de ezcla de reacción se diluye con 6 mi de 1,4-dioxano, etanol y 0.1 mi de ácido trifluoroacético y se trata dura mperatura ambiente con 150 mg de resina de tipo p ertada sobre sílice. La mezcla de reacción se filtra y Hz, 1H); J=8.6 Hz, (d, J=5.0 8.77 (d, 1H); 9.05 9.10 (s, (s, 1H) LC-TOF-M = 2.57; [M = 361 (ES+ 1H MN ( DMSO-d6) 2.97 (s, 6 7.10 (m, 3 J=7.& Hz, (dd, J=5.3 3-[3-fluoro-6- 1H); 7.88 (piridm-3-M)-9H- 8.34 (d, pirrolo[2,3-b:5,4- 1H); 8.66 c']dipiridin-4-il]- Hz, 1H H-pirrolo[2,3- J=2.9 Hz, 5,4-c'Jdipiridina a 7.61 (m, (d, J=8.3 7.89 (s, 1H 1H); 8.22 Hz, 1H); ¿=4.6 Hz, (d, J=2.7 8.91 (s, 1H 1H); 12.57 LC-TOF- = 2.67; m (ES + ) 1H RMN DMSO-d6) 4.07 (s, 3 7.81 (m, J Hz, 1H); 1H); 8.46 3-fluoro-4-(1- 8.48 s 1H Ejemplos 75 a 89 (72a - 72o): PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA REACCIÓN DE INACIÓN DE ARILO (HARTWIG-BUCHWALD) En un tubo, se ponen 19 mg de R-(+)-2,2'-bis(difenil '-binaftilo y 6.0 mg de tris(dibencilidenacetona)dipalad 5 mi de 1,4-dioxano anhidro, bajo atmósfera de argón.
En un reactor para microondas, se ponen, bajo argón, 3-fluoro-4-yodo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5>4-c']dipir mg de terbutilato de potasio, 5 equivalentes de amina 5 mi de 1,4-dioxano anhidro, se añade la solución p teriormente, se sella el reactor y se somete a ir ° % de acuerdo con los reactivos). b:5,4- DMS0-d6) 5 c']dipiridina (brt s, 2H) 1.8 4H) 3.50 (br, s (dd, =7.9, 4.6 8.34 (s, 1H) 8. (m, 2H) 8.60 ( 1.5 Hz, 1H) 8. 9.28 (d, J=1.8 12.21 (s ampli UPLC-MS-DA Tr (min) = 0.2 [M + H]+: m/z 4 3-fluoro-4- m/z 444 [4-(1- 1H RMN (400 metilpiperidi DMSO-d6) d n-4- - 1.58 (m, 2H il)piperacin- 2H) 8.59 (dd, Hz, 1H) 8.99 ( 9.27 (d, =2.0 UPLC-MS-DA Tr (min) = 0.4 [ + H]+: m/z 4 1 m/z 431 1H RMN (400 DMSO-d6) d 3-fluoro-4- - 1.83 (m, 1H) [4-(morfolin- J=12.1 Hz, 2H 4- J=3.9 Hz, 4 il)piperidin- H) 3.34 - 3.46 1-il]-6- 3.63 (t, J=4.4 (piridin-3-il)- 3.75 (d, J=12. 9H- 7.54 (dd, J=7. pirrolo[2,3- (m, 4H) 3.69 ( Hz, 4H) 7.54 ( 4.7 Hz, 1H) 8.
J=5.7 Hz, 1H) J=8.0, 1.9 Hz, 8.58(s, 1H) 8.
J=4.8, 1.5 Hz, (d, J=0.7 Hz, (d, J=2.0 Hz, (s amplio, 1 H) UPLC- S-DA Tr (min) = 0.3 2-{4-[3- [M + H]+: m/z 3 fluoro-6- : m/z 391 HO (piridin-3-il)- 1H RMN (400 9H- DMSO-46) d Hz, 1H) 9.28 ( Hz, 1H) 12.30 1H) UPLC-MS-DA Tr (min) = 0.3 [M + H]+: m/z 4 1H RMN (400 3-fluoro-4- DMSO-d6) d [4-(4- - 1.85 (m, 2H metilpiperaci J=11.8 Hz, 2H n-1- 3H) 2.36 (s a il)piperidin- 2.50 (s, 2H) 2 1-il]-6- amplio, 4H) 3. (piridin-3-il)- (m, 1H) 3.74 ( 9H- Hz, 2H) 7.54 ( pirrolo[2,3- 4.6 Hz, 1H) 8. b:5,4- UPLC- S-DA Tr (min) = 0.61 [M + H]+: m/z 4 1H RMN (400 DMSO-c6 + C 4-(1 ,4'- d pm: 1.61 ( bipiperidin- 2H) 1.83 (s a 1*-¡l)-3- 1.93 - 2.08 (m fluoro-6- (d, J=11.8 Hz, (piridin-3-il)- (s amplio, 4H) 9H- 3.56 (m, 3H) 3 pirrolo[2,3- J=12.5 Hz, 2H b:5,4- (dd,J=8.1 , 4.8 c']dipiridina 8.32 (s, 1H) 8. =5.9 Hz, 1H) J=8.2, 1.8 Hz, dimetilpiperi 6H) 2.37 - 2.4 din-4-amina 3.35 - 3.43 (m, (d, J=12.3 Hz, (dd, J=8.0, 4.7 8.33 (s, 1H) 8. (m, 2H) 8.60 (d 1.4 Hz, 1H) 8.9 9.27 (d, J=2.2 12.27 (s ampli UPLC-MS-DAD Tr (min) = 0.53 [M + H]+: m/z 41 m/z 415 3- fluoro-6- 1H R N (400 (piridin-3-il)- DMSO-c/6) d p 4- [4- - 1.87 (m, 6H) (pirrolidin-1 - UPLC-MS-DA Tr (min) = 0,2 [ + H]+: m/z 4 : m/z 472 1H RMN (400 3-fluoro-4- DMSO-d6) d {4-[3- - 1.42 (m, 2H) (piperidin-1- (quin, J=5.5 H il)propil]pipe 1.65 (quin, J= racin-1-il}-6- 2H) 2.25 - 2.3 (piridin-3-il)- 2.44 (t, J=7.3 9H- 2.70 (s amplio pirrolo[2,3- (s amplio, 4H) b:5,4- J=7.8, 4.5 Hz, c']dipiridina (s, 1H) 8.41 - 2H) 8.60 (dd, (quin, J=7.1 H pirrolo[2,3- 2.30 - 2.40 ( b:5,4- - 2.49 (m, 2 c']di pi ridina H) 2.71 (s am 3.54 (s amplio (t, J=4.6 Hz, (dd, =7.9, 4. 8.35 (s, 1H) 8 (m, 2H) 8.60 ( 1.4 Hz, 1H) 9. 9.27 (d, J=2.2 12.30 (s ampli UPLC-MS-DA Tr (min) = 0.3 [M + H] + : m/z 3 m/z 389 J=7.8, 4.7 Hz, (s, 1H) 8.40 - 2H) 8.60 (dd, Hz, 1H) 9.00 ( 9.27 (d, J=2.0 12.31 (s ampli UPLC-MS-DA Tr (min) = 0.31 [M + H]+: m/z 3 N.N-dietil-3- : m/z 389 {4-[3-fluoro- 1H RMN (400 I 6-(piridin-3- DMSO- 6) d (t, J=6.9 Hz, 6 1.68 (m, 2H) 2 (m, 8H) 2.70 ( 4H) 3.54 (s am En un reactor, se ponen 1 58 mg de 3-fluoro-4-yodo-6-( 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 19, 50 mg de 1 ,1 -dimeti lamina, 23 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), 3.8 duro de cobre (I ) en 10 mi de trietilamina, se sella el t mete a irradiación microondas durante 1 h a 120°C. Despu a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se conce esión reducida y se disuelve en una mezcla diclorometano: : 50 y a la que se han añadido 5 g de sílice. De ncentrar bajo presión reducida, el depósito sólido se pu De forma análoga al compuesto 73, se obtienen 38 mg ro-6-(piridin-3-il)-9H^irrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4-il]-2-m ?-2-ol 74 a partir de 158 mg de 3-fluoro-4-yodo-6-(piridin-rolo[2.3-b:5,4-c']dipiridina 19 y 51 mg de 2-metil-3-butin-2 UPLC- S-DAD-ELSD: Tr (min) = 2.80; [M + H]+: m/z : m/z 345. 1H RMN (400 MHz, DMSO- /6) d ppm: 1.68 (s, 6H) 6.0 4 (dd, J=8.0, 4.6 Hz, 1H) 8.48 (d,J=8.0 Hz, 1H) 8.62 ( ) 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1H) 8.87 (d, =1.0 Hz, 1H) 9.11 (d, 9.34 (s amplio, 1H) 12.59 (s, 1H). - etMpiperacin-1-il)-3-metilbut-1-in-1-il]-3-fluoro-6-(piridin-3-rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 75 a partir de 158 mg de 3- o-e^piridin-S-i -gH-pirrolo^^-b^^-c'ldipiridina 19 y 10 ,1-dimetil-2-propinil)-4-etilpiperacina.
UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 2.42; [M + H]+: m/z : m/z 441. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 0.90 (t, J=7.2 2 (s, 6H) 2.25 (q, J=7.2 Hz, 2H) 2.41 (s amplio, 4H) 2.77 ( ) 7.55 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H) 8.39 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1H) 4.8,1.1 Hz, 1H) 8.71 (d, J=2.2 Hz, 1H) 8.73 (d, J=0.7 Hz, J=0.7 Hz, 1H) 9.23 (d, J=1.5 Hz, 1H) 12.60 (s amplio, 1H) Ejemplo 93: N,N-dietil-2-((4-r3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H rolof213-b:5t4-c'1di iridin-4-il1-2-meti<but-3-in-2-il)oxi)etan Etapa 1 : N,N-dietil-2-[(2-metilbut-3-in-2-il)oxi]etanamin KOH, THF magnesio, se filtran y se concentran;el producto se recog lico, la suspensión se filtra y el filtrado se concen porcionar 525 mg de N,N-dietil-2-[(2-metilb xi]etanamina 76 en forma de un líquido amarillo.
UPLC - SQD: Tr (min) = 0.30; [M + H]+: m/z 184.
Etapa 2: En un reactor para microondas con un tamaño ada [roducen 103 mg de 3-fluoro-4-yodo-6-(piridin-3-¡l)-9H-pi 5,4-c']dipiridina 19, 35 mg de N,N-dietii-2-[(2-metilb oxi]etanamina 76 preparada en la etapa 1, 16 traquis(trifenilfosfina) paladio(O), 3 mg de yoduro de cobr a proporcionar 44 mg de N,N-dietil-2-({4-[3-fluoro-6-(piri pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-4-il]-2-metilbut-3-in-2-íl}oxi)et en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.63 a 1.33 (m e ); 1.75 (s, 6H); 2.18 a 3.44 (m extendido parc ascarado, 6H); 3.71 a 3.99 extendido, 2H); 7.55 (dd, Hz, 1H); 8.41 (dt, =1.8 y 8.0 Hz, 1H); 8.59 a 8.65 (m ); 8.68 (s amplio, 1H); 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1H); 9.13 (d, J ); 9.20 a 9.28 (m amplio, 1H); 12.67 (s amplio, 1H).
LC-MS (7 min): Tr (min) = 2,67; [M + H]+: m/z 446; [M+2 ,5 (pico base); [?-? m/z 444.
Ejemplo 94: 3-{4-f3-fluoro-6-(piridin-3-ilV9H-pirrolor2,3 di iridin-4-illfenoxi|-N,N-dimetilpropan-1 -amina 78 a sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra baj ucida. El resto se purifica por cromatografía en columna yendo con una mezcla diclorometano: metanol, 90: 10 ra proporcionar 39 mg de 3-{4-[3-fluoro-6-(piridin rolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-4-il]fenoxi}-N,N-dimetilpropan-1 - forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.90 a 1.98 8 (s, 6H); 2.42 (t, J=6.6 Hz, 2H); 4.17 (t, J=6.6 Hz, 2H); 8.3 Hz, 2H); 7.48 (ddd, =0.8 y 4.8 y 8.1 Hz, 1H); 7.70 2H); 7.84 (d, J=1.0 Hz, 1H); 8.17 (ddd, J=1.7 y 2.2 y 8.1 5 (dd, J=1.7 y 4.8Hz, 1H); 8.70 (d, J=2.7 Hz, 1H); 8.97 ( .2 Hz, 1H); 9.06 (d, J=1.0 Hz, 1H); 12.21 a 12.69 (m e - LC-MS (7 min): Tr (min) = 2.41; [M + H]+: m/z 442; [M + 2 1.5 (pico base); [M-H]": m/z 440.
Ejemplo 95: 4-í3-fluoro-6-(piridin-3-in-9H-pirroloí2,3-b: ienen 32 mg de 4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]fenol 79 en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.10 (d, J=8.3 9 (ddd, J=0.8 y 4.8 y 8.1 Hz, 1H); 7.60 (d, J=8.3 Hz, 2H); 1.0 Hz, 1H); 8.19 (ddd, J=1.7 y 2.2 y 8.1 Hz, 1H); 8.55 (dd Hz, 1H); 8.68 (d, J=2.7 Hz, 1H); 8.97 (dd, J=0.8 y 2.2 6 (d, J=1.0 Hz, 1H); 9.91 a 10.10 (m extendido, 1H); .72 (m extendido, 1H).
LC-MS (7 min): Tr (min) = 2.74; [ + H]+: m/z 357; [M 5.
Ejemplo 96: 2-(4-r3-fluoro-6-(p¾rídin-3Hl)-9H-pirrolor2.3 di iridin-4-infenoxi)-N.N-dtmetiletanamina 81 Etapa 1: N ,N-dimetil-2-[4-(4,4,5I5-tetrametil-1 ,3,2->xaborolan-2-il)fenoxi]etan amina 80 Cs2C03? THF 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanamina ma de un aceite marrón y utilizado en bruto en la etapa si Etapa 2: De forma análoga al compuesto 78, a partir de 75 oro-4-yodo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 6 mg de N,N-dimetil-2-t4-(4>4,5)5-tetrametil-1 ,3,2-dioxab enoxi]etanamina preparada en la etapa 1, se obtienen 43 [3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4--c,]dip¡ridin-4-i N-dimetiletanamina 81 en forma de un sólido marrón. 1H RMN (400 Hz, DMSO-c/6) d ppm 2.42 (s, 6H); 2.
Etapa 1: 1 -{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-enoxi]etil}pirrolidina 82 Cs2C03> THF De forma análoga al compuesto 80, a partir de 220 4,5f5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y 244 irocioruro de bromuro de 2-pirrolidinoetilo, se obtienen 2 [2-[4-(4I4,5,5-tetramet¡l-1,3í2-dioxaborolan-2-:enoxi]etil}pirrolidina 82 en forma de un aceite ocre y util jto en la etapa siguiente.
Etapa 2: 4.39 (m amplio, 2H); 7.33 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.48 (dd, J= , 1H); 7.74 (d, J=8.5 Hz, 2H); 7.84 (s, 1H); 8.20 (dt, J=1.7 ); 8.55 (dd, J=1.7 y 4.7 Hz, 1H); 8.72 (d, J=2.6 Hz, 1H) 1.7 Hz, 1H); 9.07 (s, 1H); 12.56 (s amplio, 1H).
UPLC-SQD: Tr (min) = 0.47; [M + H]+: m/z 454; [M-H]': rr Ejemplo 98: 3-(4-r3-fluoro-6-(piridin-3-in-9H-pirrolor2, dipiridin-4>infenoxiVN.N.2-trimetilpropan-1 -amina 85 Etapa 1: N,N,2-trimetil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-oxaborolan-2-il)fenoxi]propan-1 -amina 84 De forma análoga al compuesto 80, a partir de 440 ,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y 344 drocloruro de cloruro de 3- dimetilamino-2-metilpropilo ( i ¡croondas durante 1 h a 150°C), se obtienen 594 mg De forma análoga al compuesto 78, a partir de 75 ro-4-yodo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5t4-c']dipiridina mg de N,N,2-trimetil-3-[4-(4,4,5,5 etrametil-1 ,3,2-diox l)fenoxi]propan-1 -amina preparada en la etapa 1, se obti de 3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']d¡ enoxi}-N,N,2-trimetilpropan-1-amina 85 en forma de u arillo. 1H RMN (400 Hz, DMSO-<6) d ppm 1.09 (d, J=6.5 9 a 2.92 (m extendido parcialmente enmascarado, 9H) )6 (m, 1H); 4.11 (dd, J=5.6 y 9.5 Hz, 1H); 7.29 (d, =8.5 \S (dd, J=4.7 y 8.1 Hz, 1H); 7.72 (d, =8.5 Hz, 2H); 7.84 ( ); 8.19 (dt, J=1.7 y 8.1 Hz, 1H); 8.55 (dd, J=1.7 y 4.7 Hz, J=2.6 Hz, 1H); 8.95 (d, J=1.7 Hz, 1H); 9.07 (d, J=1.0 .54 (s amplio, 1 H).
LC-MS (7 min): Tr (min) = 2.50; [M + H]+ m/z 456; [M+2 8.5 (pico base); [M-H]": m/z 454. rocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (irradiación mi ante 1 h a 1 50°C), se obtienen 356 mg de 4-{2-[4-rametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil}morfolina 86 en sólido blanco y utilizado en bruto en la etapa siguiente.
Etapa 2 : De forma análoga al compuesto 78, a partir de 75 oro-4-yodo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5 ,4-c']dipiridina 0 mg de 4-{2-[4-(4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxab enoxi]etil}morfolina preparada en la etapa 1 , se obtienen :luoro-4-{4-[2-(morfolin-4-il )etoxi]fenil}-6-(piridin-3-il)-9H- Etapa 1 : N ,N-d¡etil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxab l )fenoxi]etanamina 88 En un reactor para microondas con un tamaño adap roducen 440 mg de 4-(4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxab enol , 688 mg de hidrocloruro de 2-clorotrietilamina, 2 bonato de cesio y 8 mi de tetrahidrofurano. La mezcla se 1 50°C. El medio se diluye con acetato de etilo y se lava n agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de mag ra y se concentra bajo presión reducida para proporciona N , N-dieti!-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxab enoxijetanamina 88 en forma de un aceite incoloro y util jto en la etapa siguiente.
LC-MS (7 min): Tr (min) = 2.95; [M + H]+ : m/z 320. mg de N,N-dietil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxab enoxi]etanamina preparada en la etapa 1, se obtienen 2 -dietil-2-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5t4- ipiridin-4-il]fenoxi}etanamina 89 en forma de un sólido b 1H R N (400 MHz, DMSO- 6) d ppm 0.80 a 1.53 (m e ); 2.19 a 3.7-1 (m extendido parcialmente enmascarado, .46 (m extendido, 2H); 7.31 (d amplio, J=8.5 Hz, 2H); .8 y 8.1 Hz, 1H); 7.73 (d amplio, =8.5 Hz, 2H); 7.84 (s, amplio, J=8.1 Hz, 1H); 8.55 (d, J=4.8 Hz, 1H); 8.71 (d, ); 8.93 a 8.98 (m amplio, 1H); 9.07 (s, 1H); 12.52 (s ampli LC-MS (7 min): Tr (min) = 2.43; [M+H]+: m/z 456; [M+2 8.5 (pico base); [M-H]': m/z 454.
Ejemplo 101: 1-(4-f3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolor2, dipiridin-4-infenoxi)-3-(morfolin-4-inpropan-2-ol 90 1H MN (400 Hz, DMSO-d6) ppm 2.42 a rcialmente enmascarado, 6H); 3.55 a 3.60 (m, 4H); 4.02 a ); 4.13 a 4.20 (m, 1H); 4.94 a 5.00 (m amplio, 1H); 7.30 2H); 7.48 (ddd, =0.8 y 4.9 y 8.1 Hz, 1H); 7.71 (d, J=8.6 5 (d, J=1.0 Hz, 1H); 8.18 (dt, J=1.7 y 8.1 Hz, 1H); 8.55 ( .9 Hz, 1H); 8.71 (d, J=2.7 Hz, 1H); 8.97 (d amplio, J=2.0 6 (d, J=1.0 Hz, 1H); 12.43 (s, 1H).
UPLC-SQD: Tr (min) = 0.44; [M + H]+ m/z 500; [M-H]_: m Ejemplo 102: N-etil-3-(4 3-fluoro-6-(piridin-3-in>9H-pir ,4-cl1dipiridin-4-infenoxi)propan-1 -amina 92 Etapa 1: N-etil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborol fenoxi]propan-1-amina 91 Cs2C03, THF En un reactor para microondas con un tamaño uiente UPLC-SQD: Tr (min) = 0.68; [M + H]+: m/z 306.
Etapa 2: N-etil-3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ ,4-c']dipiridin-4-il]fenoxi}propan-1-amina 92 De forma análoga al compuesto 78, a partir de 125 oro-4-yodo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5)4-c']dipiridina 3 mg de boronato preparado en la etapa 1, se obtienen 1 etil-3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipi enoxi}propan-1-amina 92 en forma de un sólido amarillo. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.16 (t, J=7.2 33 a 2.14 (m, 2H); 2.82 a 2.93 (m, 3H); 3.02 (t, J=7.2 Hz, Etapa 1 En un reactor para microondas con un tamaño adap oduce 1 g de 3-fluoro-4-yodo-6-piridin-3-il-9-(tol ueno-4- pirrolo[2 , 3-6:5, 4-cldipiridina 18, 1 .24 g del boronato 20 i , tetraquis(trifenilfosfina) paladio(O), 898 mg de carbonato mi de dioxano y 5 mi de agua. La mezcla se irradia 1 hor medio de reacción se vierte sobre una mezcla de acetato e agua con agitación fuerte. Después de separar las fases ánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo ucida . El resto se disuelve en 1 0 m l_ de TH F y 10 mL de e añaden 1 .065 g de litina monohidratada disueltos en En un matraz de una boca, se cargan 1 10 mg de ácid fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5í4-c,]dipirid¡n-4-ii]p oico 94 así como 10 mL de cloruro de tionilo. La m lienta una noche a reflujo con agitación y se conce sión reducida . El producto bruto se recoge en 10 lorometano y se añaden 456 µ?_ de 4-dimetilaminobu spués de 1 hora , el medio de reacción se concentra en to se purifica por cromatografía en gel de sílice (25 g adíente diclorometano/metanol amoniacal 2N 1 00/0 a 9 tienen 82 mg (58%) del compuesto esperado ( imetilamino)butil]-3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2;3- Ejemplo 105: 3-fluoro-4-metoxi-6-(piridin-3-ih-9H-pirrol ,4-c'1dipiridina 96 En un reactor, se ponen 30 mg de 3-fluoro-4-yodo-6-( H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dip¡ridina 19, 166 mg de metilato d mg de yoduro de cobre (I) en 0.75 mi de dimetilformamid de metanol , se sella el tubo y se somete a irradiación 1 h mezcla de reacción se vierte sobre 50ml de acetato de eti zcla de 1 5 mi de agua y 1 5 mi de solución acuosa sat ruro de amonio. Después de decantar, la fase acuosa se e de acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lava de agua destilada, se secan sobre sulfato de sodio, se fil centran bajo presión reducida. El resto se purif Qlor2,3-b:5,4-c1dipiridina 97 En un reactor, se ponen 28.2 (dibecilidenacetona)dipaladio(0), 36.7 mg de 2-diciclohe 4\6'-triisopropilbifenilo y 86.3g de de terbutílato de pota de 1,4-dioxano. Después de 5 min de agitación bajo a aden 100 mg de 3-bromo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 dipiridina 6 y 1 mi de 1-metilpiperacina. La mezcla de re ita 5 min a temperatura ambiente y se irradia con microon 0°C. Se añaden de nuevo 28,2 mg de tris(dibenciliden )aladio(0), 36.7 mg de 2-diciclohexilfosfin isopropilbifenilo y 86.3g de de terbutílato de potasio y la ?t adía con microondas 1h a 140°C. -pirrolo[2,3-b:5f4-c']dipiridina 97 en forma de sólido amaril UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0.82; [M + H]+: m/z 34 /z 343. 1H RMN (400 Hz, D SO-d6) d ppm: 2.27 (s, 3H) .1 Hz, 4H) 3.22 (t, J=4.6 Hz, 4H) 7.52(dd, J=7.9, 4.5 Hz, J=2.9 Hz, 1H) 8.46 - 8,50 (m, 2H) 8.57 (dd, J=4.8, 1.6 8 (s,1H) 8.95 (d, J=1.0 Hz, 1H) 9.34 (d, =2.2 Hz, 1H) )- Ejemplo 107 (98) v ejemplo 108: 3-(pjperacin- -il)-6-(pi 9H-pirrolor2,3-b:5.4-c,1dipiridina 99 Etapa 1: 4-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2t3-b:5,4-c,]dipirid íperacina-1-carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo 98 /z 429. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.45 (s, 9H .9 Hz, 4H) 3.56 (t, J=4.6 Hz, 4H) 7.53 (ddd, J=8.0, 4.7 ) 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1H) 8.46 - 8.51 (m, 2H) 8.58 (dd, J , 1H) 8.87 (s, 1H) 8.97 (d, J=1.0 Hz, 1H) 9.34 (d, J=2. .00 (s, 1H).
Etapa 2: 3-(piperacin-1 -il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2, dipiridina 99 Una mezcla de 40 mg de 98 y de 4 mi de solución rhídrico 4 N en 1,4-dioxano se agita 1 h a temperatura spués de concentrar, la mezcla de reacción se diluye c Ejemplo 109: 6-(piridin-3-in-9H-pirrolor2,3-b:5,4- ina 102 Etapa 1: 5,-cloro-5 -nitro-3,2,:4,,3,,-terpiridin-2M- En un reactor, se ponen, bajo argón, 4 g de 2-amino-Vitropiridina, 6.8 g de 5-cloro-4-trimetilestannil-2-(3'-idina 2, 1.49 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y 73 duro de cobre (I) en 80 mi de 1,4-dioxano y se sella spués de 5 min de agitación bajo argón, el reactor se adiación microondas 2 h a 120°C. El medio de rea ncentra bajo presión reducida, se recoge en una mezcla ;lorometano: metanol y se filtra sobre clarcel. Des ncentrar bajo presión reducida, se obtienen 7.11 g de 5'- ' ' ' ' ' Una mezcla de 7.11 g de 5'-cloro-5M-nitro-3,2,:4\3,,-t -amina 100 y de 24.48 g de cloruro de estaño (II) dihidrat de etanol se lleva a reflujo durante 2,5 h. Después de c jo presión reducida, la mezcla de reacción se diluye co etato de etilo y 1 I de agua y se agita 18 h a temperatura spués de. filtrar sobre Clarcel, la mezcla se decanta, uosa se lleva a pH 8 con una solución ac rógenocarbonato de sodio y se extrae 5 veces con 1 I d i etilo. Las fases orgánicas se reúnen y se evaporan baj ducida para proporcionar 3.67 g de 5'-cloro-3,2,:4,,3"-te ,5"-diamina 101 en la forma de un polvo negro.
UPLC- S-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 0.32; •8(+)/... (presencia de un átomo de cloro).
Etapa 3: 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin 2 asio en 35 mi de 1,4-dioxano anhidro, se añade la parada anteriormente, se sella el tubo y se somete a ir croondas durante 2 h a 125°C. Después de 18 h de peratura ambiente, la mezcla de reacción se vierte sobr agua y 500 mi de acetato de etilo, apareciendo un pr rde. Éste se filtra con succión en vacío y se recoge con ua acidificada con una solución acuosa de ácido clorhíd neutraliza con hidrógenocarbonato de sodio en polvo. De rar y de secar en vacío, el sólido obtenido se recog zcla diclorometano: metanol 50: 50, a la que se han aña sílice, se concentra bajo presión reducida y se pur matografía en columna de sílice eluyendo con una lorometano: metanol 100: 0 a 90: 10 para proporcionar 9 piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-amina 102 un polvo amarillo.
Una mezcla de 100 mg de 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 dipiridin-3-amina 102, 55.8 µ? de propionaldanído y 2 moborohidruro de sodio en 5 mi de metanol se agita a te ibiente durante 18 h. Se añaden 55,8 µ? de propionaldeh ) de cianoborohidruro de sodio y se agita durante nperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se añaden .8 µ? de propionaldehído y 29 mg de cianoborohidruro d ta se agita durante 18 h a temperatura ambiente. La m acción se diluye con 10ml de una solución acuosa sat irógenocarbonato de sodio y se concentra bajo presión ta se recoge con 200 mi de acetato de etilo y 200 mi spués de decantar, la fase orgánica se concentra baj 50 (ddd, J=8.0, 4.7, 0.7 Hz, 1H) 7.80 (d, J=2.7 Hz, 1H 2.7 Hz, 1H) 8.50 (dt, J=8.1, 1.7 Hz, 1H) 8.56 (dd, J=4. I) 8.81 (d, J=1.0 Hz, 1H) 8.90 (d, J=1.2 Hz, 1H) 9.35 ( 7 Hz, 1H) 11.70 (s amplio, 1H).
LC-MS (7 min): Tr (min) = 2.28; [M + H]+: m/z 304.
Ejemplo 111: 6-(piridin-3-in-3-(212.2-trifíuoroetoxi)-9H rrolor2,3-b:5.4-c'ldipiridina 104 En un tubo, se ponen 5 mi de trifluoroetanol en metilformamida y se añaden a 15 mg de hidruro de sodio al 60 % en aceite. Después citación a temperatura ambiente, esta solución se vier actor que contiene una mezcla de 160 mg de 3-bromo-6- 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.94 (q, J=8.8 74 - 7.80 (mt 1H) 8.54 (s, 2H) 8.68 - 8.77 (m, 2H) 8.9 05 (d, =1.0 Hz, 1H) 9.42 (s amplio, 1H) 12.34 (s, 1H).
UPLC-SQD: Tr (min) = 0.59; [M + H]+: m/z 345; [M-H]": Ejemplo 1.12: 3-etoxi-6-(piridin-3-¡n-9H-pirrolor2,3-b:5, dipiridina 105 En un matraz, se ponen 492 mg de hidruro de sodio al ;eite lavados previamente 3 veces con 2 mi de pentano, anol. Después de 1 h de agitación a temperatura ambie >lución se vierte en un reactor que contiene 100 mg de 3 iridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 6, 146 mg de >bre(l) y 0,65 mi de dimetilformamida. La mezcla de re J=7.1 Hz, 2H) 7.53 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H) 8.38 (s, 2H) 8.1, 2.0 Hz, 1H) 8.58 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H) 8.88 (s, 1H 0.7 Hz, 1H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1H) 12.07 (s amplio, 1H).
LC-MS (7 min): Tr (min) = 2.53; [M+H]+: m/z 291; [ 9.
Ejemplo 113: 3-(2-metoxie*oxi)-6-(piridin-3-in-9H-pirrol .4-c'1dipiridina 106 En un reactor, se ponen 180 mg de 3-bromo-6-(piridin Tolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 6, 169 mg de yoduro de cobre( • metoxietanoato de sodio al 21 % en solución en metox 4 mi de dimetilformamida, se sella el tubo y se somete a ir croondas durante 45 min a 120°C.
Ejemplo 114: 3-vodo-6-(piridin-3-in-9H-pirrolor2,3-b:5. ipiridina 107 Una mezcla de 500 mg de 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridina 5a en 5 mi de ácido acético y de 502 m dosuccinimida se agita a temperatura ambiente 4 h y se e 80°C. Después de concentrar bajo presión reducida, el rifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo 3zcla heptano: acetato de etilo 100: 0 a 0: 100 para pro 0 mg de 3-yodo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipir forma de sólido marrón oscuro. 1H MN (400 MHz, DMSO-46) d ppm 7.54 (dd, J=8.2 = = En un reactor situado bajo atmósfera de argón, se p de hidruro de sodio al 60 % en aceite en 1 etilformamida y 500 mg de 4-(4,4,5,5-tetram xaborolan-2-il)-1 H-pirazol disueltos en 4 ml de dimetilf ta a gota (temperatura al final de la adición cercana a al de la liberación gaseosa, se añaden 987 mg de dihidr bromuro de 3-(N-metilpiperacina)-propilo en suspensión dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita peratura ambiente y se vierte sobre una mezcla de 1 iua y 100 ml de acetato de etilo. Después de decantar íuosa se extrae 4 veces con 100 ml de acetato de etilo y gánicas reunidas se lavan una vez con agua, se sec ilfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión ira proporcionar 2 g de 1 -metil-4-{3-[4-(4,4,5,5-tetram oxaborolan-2-il)-1 H-pirazol- 1 -il]propil}piperacina 108 en i aceite incoloro. t4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N etiletanamina 109 en forma de un aceite incoloro a partir 5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-18 g de hidrobromuro de 2-bromo-N,N-dietiletilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-</6) d ppm 0.89 (t, J=7. 24 (s, 12H) 2.16 (s, 3H) 2.33 (s, 3H) 2.45 (q, =7.2 Hz, 4 68 (m, 2H) 3.92 (t, J=7.0 Hz, 2H).
Etapa 1 ter: N,N-d¡etil-3-[4-(4,4,5,5-tetram oxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il]propan-1-amina 110 En un reactor situado bajo atmósfera de argón, se p g de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pir - - - eite amarillo utilizado en bruto para lo que sigue de la sínt LC(4min)-MS-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 0.95; (M + H)( 8( + ).
PROCEDIMIENTO GENERAL - ACOPLAMIENTO DE S POSICIÓN 3 111a-1 En un reactor, se ponen 145 mg de 3-bromo-6-(piridin rrolo[2.3-b:5,4-c']dipirid¡na 6 en 0.5 mi de ,2-dimetoxiet de solución acuosa de carbonato de sodio 03 equivalentes de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) juivalentes de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropala 6 equivalentes de boronato .(comercial o preparado d ¿6 3-il)-9H- 1H R N pirrolo[2,3- MHz, DM b:5,4- ppm 0.91 c']dipiridina J=6.6 Hz, 2.19 (spt, Hz, 1H) 3 J=6.6 Hz, 7.54 (dd, 4.6 Hz, 1 (s, 1H) 8. 1H) 8.50 ( J=8.0, 1.9 8.59 (dd, 1.6 Hz, 1 (d, J=0.7 8.89 (d, J pirrolo[2,3- [?-?G m b:5,4- 1H RMN c']dipiridin-3- MHz, D il]benzamida ppm 1.06 (m, 6H) 3 3.32 (m, - 3.56 (m 7.38 (d, J 1H) 7.55 =7.7, 4. 7.61 (t, J 1H) 7.78 ( 7.92 (d, J 1H) 8.51 ( J=8.1, 1.8 8.60 (dd, 1 9H- 4H) 2.65 pirrolo[2,3- (m, 1H) b:5,4- 3.23 (m, c']dipiridina (d, =8.8 7.54 (dd, 4.6 Hz, 1 (d, J=8.8 8.51 (dt, 2.0 Hz, 1 (dd, =4. Hz, 1H) 8 J=2.2 Hz, 8.95 - 8. 2H) 9.02 Hz, 1H) 9 J=2.2 Hz, J=7.9, 4. 7.98 (s, 1 (s, 1H) 8. =8.1, 1. 8.59 (dd, 1.5 Hz, 1 8.89 (m, (d, J=2.0 9.02 (d, J 1H) 9.35 Hz, 1H) i amplio, 1 UPLC-SQ (min) = 0. 3-{1-[3-(4- [M + H]+: m metilpiperacin [?-?G m/ 7.98 (d, J 1H) 8.27 ( 8.50 (dt, 1.8 Hz, 1 (dd, J=4.8 Hz, 1H) 8.
J=1.0 Hz, 8.88 (d, J 1H) 8.91 ( Hz, 1H) 9.
J=1.0 Hz, 9.35 (d, J 1H) 12.24 amplio, 1 UPLC-SQ 2-{3,5-dimetil- (min) = 0. 4-[6-(piridin- Hz, 2H) 4 =6.8 Hz, 7.54 (dd, 4.8 Hz, 1 8.54 (m, (dd, J=4.
Hz, 1H) 8 J=2.2 Hz, 8.99 (s, (d, =1.2 9.37 (d, J 1H) 12.33 UPLC-SQ (min) = 0. ? m/z 3 3-(1H-pirazol- 1H R N ( 4-tl)-6- MHz, DM Hz, 1H) 1H) 8.93 Hz, 1H) J=2.2 Hz 9.01 (d, 1H) 9.36 Hz, 1H) 1H) 13.0 amplio, 1 1H RMN MHz, DM ppm 0.9 Hz, 6H) 1 N,N-dietil-3- (quin, J= {4-[6-(piridin- 2H) 2.38 3-il)-9H- (m, 6H) 4 pirrolo[2,3- J=1.0 H 8.88 (d, 1H) 8.91 (d, J=2. 9.02 (df 1h) 9.35 Hz, 1H) amplio, UPLC-S (min) = [M+H]+: [ -?]· Tabla 8 Eiempio 128: 3-f 1 -G(1 -etilpirrolidin-2-¾nmet¡n- 1 H-piraz A 96 mg de hidruro de sodio al 60 % en aceite en etilformamida bajo argón a 25°C se añade gota a lución de 500 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboro -pirazol en 7 mi de dimetilformamida. Después de 30 itación a 25°C, se añade una solución de 222 mg de hid N-etil-3-cloropiperid'ina en 7 mi de dimetilformamida. El cción se agita 2 h a 25°C, 1 h a 70°C y 8 h a reflujo. El cción se trata con 20 mi de agua y se extrae 3 veces con etato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan n agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtr ncentran bajo presión reducida para proporcionar 0,8 eite marrón utilizado en bruto en la reacción siguiente ( 1 1 En un reactor para microondas con un tamaño ada nen 524 mg de 3-bromo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridina 6 y 786 mg de boronato 1 12 en 24 mi netoxietano , se añaden 6,5 mi de solución acuosa de carb dio 2 M y 65 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y s g de 3-{1-[(1-et¡lp¡rrolid¡n-2-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-6-( 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina 113 en forma de sal luoroacético y de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.22 (t, J=7.2 8 a 2.28 (m, 4H); 3.02 a 3.30 (m, 4H); 3.61 a 3.72 (m, 1 , J=6.2 y 14.7 Hz,.1H); 4.68 (dd, =6.6 y 14.7 Hz, 1H); 7. , 1H); 8.16 (s, 1H); 8.43 (s, 1H); 8.67 a 8.73 (m, 2H); 8.8 , 3H); 9.06 (d, J=1.0 Hz, 1H); 9.40 (s amplio, 1H); 9.48 a endido, 1H); 12.38 (s amplio, 1H).LC-MS (7 min): Tr (min + H]+: m/z 424; [M-H]_: m/z 422.
Ejemplo 129: 4-{4-r6-(piridin-3Hl)-9H-pirroloí2.3-b:5.4- metoxietano (25 mi) y agua (2.5 mi). El tubo se sella y se 0°C durante 7 h. La reacción se enfría, se diluye con trae con una mezcla de cloruro de metileno al 1 trahidrofurano (60 mi) y de solución acuosa saturada de onio (100 mi). Las fases orgánicas se evaporan a sequ omatografían en sílice con una mezcla diclorometano/m ílido amarillo-marrón obtenido se tritura con metanol oporcionar, después de secar, un sólido amarillo claro 11 5 %).
S: m/z = 507 (ES + ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 9.37 (s, 1H) -I), 8.97 (s. 2H), 8.90 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.51 (d, 1H) H), 7.54 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 3.50 (t, 4H), 3.28 (t, 4H) -i).
Ejemplo 130: 3-r4-(piperacin-1-infenil1-6-(piridin-3-il)- rrolor2,3-b:5.4-c']dipiridina 115 pensión se filtra y el sólido se lava con un poco de met sólido naranja se seca a 50 °C bajo presión reduci porcionar el compuesto 115 en forma de hidrocloruro ( %).
MS: m/z = 407 (ES+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.73 (s 1H), ), 9.24 (s, 3H), 9.11 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.99 (d, 2H), ), 8.08 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 3.48 (t, 4H), )· Ejemplo 131: 4->(3-r6-(piridin-3-il)-9H-pirrolor2,3-b:5.4-dipiridin-3-il1fenil)piperacina-1-carboxilato de 2-metilpropa 6 ), 9.05 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), ), 8.52 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), ), 7.02 (d, 1H).3.51 (t, 4H), 3.25 (t, 4H), 1.44 (s, 9H).
El compuesto 117 se prepara a partir de 116 (670 m imóles) como para el compuesto 115 para proporcionar un amarillo en forma de hidrocloruro (636 mg, 93 %). MS: m/z = 407 (ES + ). 1H RMN (300 MHz, DMSO- /6) d ppm 12.63 (s, 1H), I), 9.19 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.06 (s, 1H). I), 8.54 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), compuesto 114 a partir de 3-bromo-6-(piridin-3-il)-9H-pi ,4-c*]dipiridina 6 (120 mg, 0.369 mmoles) y ácido 6-dietil l-piridin-3-il borónico (160 mg, 0.721 mmoles). Des rificar por HPLC preparativa (acetonitrilo / H20 al 0,1 % uoroacético) se obtienen 50 mg de producto 118 en for ácido trifluoroacético.
MS: m/z = 423 (ES + ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 12.58 (s, 1H), ), 9.11 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), ), 8.63 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (dd,1H), 7.09 (s, 1H), I), 2.72 (q, 2H), 1.23 (t, 6H), 1.06 (t, 3H).
Ejemplo 134: 2-(dimetilamino)-1 -(4-(3-r6-(piridin-3-il)-9 re MgS04 y se concentran a sequedad. El sólido obtenido o presión reducida a 50°C para proporcionar el compuest ma de un sólido blanco-crema (56 mg, 84 %).
MS: m/z = 492 (ES+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.37 (s, 1H), ), 9.06 (s, 1H), 9.05 (sf 1H), 8.99 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.
T i 2 (dt, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 3 (d, 1H)( 3.68 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.41 ( Ejemplo 135: 2-(dimetilamino)-1-(4-(4-[6-(piridin-3-in-9 roloí2,3-b:5,4-c'1dipiridin-3-infenil)piperacin-1-inetanona 1 El compuesto 120 se prepara como 119 utilizando el c A una suspensión del compuesto 117 (70 mg, 0.136 diclorometano (1.5 mi) se añade N,N-diisopropiletilamin mi, 0,574 mmoles). La reacción se agita a 25°C durante añade cloruro de acetilo (22 mg, 0.28 mmoles). Después 5°C durante 1 h se vuelve a añadir cloruro de acetilo ( N-diisopropiletilamina (0.2 mi). Después de 15 lorometano. Las fases orgánicas se secan sobre MgS centran a sequedad y el sólido obtenido se seca bajo lucida a 50 °C para proporcionar el compuesto 121 en sólido rojo-anaranjado (38 mg, 62 %).
S: m/z = 449 (ES + ). 1H RMN (300 MHz, D SO-í/6) d ppm 9.38 (s, 1H), ), 8.97 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), I), 7.40 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), I), 3.26 (m, 4H), 2.07 (s, 3H).
Ejemplo 137: 1-(4-(4-r6-(piridin-3-in-9H-pirroloí2,3-b:5. oles). El producto bruto (26 mg) se purifica por croma (cartucho SCX eluido con una solución amoniacal 7 N / diclorometano) y se tritura en metanol para proporcion %) de producto en forma de sólido anaranjado.
MS: miz = 449 (ES+). 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 12.30 (s, 1H), i, 9.03 (s, 1H), 8.99 ,(s, 2H), 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), >, 7.72 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.14 (d, 2H), 3.60 (t, 4H), , 3.20 (t, 2H), 2.07 (s, 3H).
Ejemplo 38: 3-r4-(4-metilpiperacin-1 -infenil1-6-(piridin- es orgánicas reunidas se secan sobre MgS04, se conce can a 50 °C bajo presión reducida para proporcionar el c 3 en forma de un sólido amarillo (54 mg, 74 %).
S: m/z = 421 (ES + ). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.32 (br, 1H) ), 9.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.89 (s, 1H), 8. 2 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (dt, 1H), 7.11 (d, 2H), 3.24 4 (s, 3H).
El compuesto 124 se prepara de acuerdo compuesto 123 a partir del compuesto El compuesto 125 se prepara de acuerdo con el proc I compuesto 123 a partir del compuesto 115 (70 m oles) y de acetona (78 mg, 1.35 mmoles) para propor lido blanco (52 mg, 85 %).
MS: m/z = 449 (ES+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.36 (s, 1H), i), 9.04 (s, 2H), 9.00 (s, 1H)t 8.94 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), I), 7.55 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), I), 3.26 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.63 (m, 4H), 1.08 (t, 6H).
Ejemplo 141: 3 4-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)fenin-6-( -9H-pirrolor2,3-b:5,4-c'ldipiridina 126 tamiz molecular 4 A triturado (200 mg) en metanol (5 den (1 -etoxi-ciclopropoxi)-trimetil-silano (200 mg, 1.15 do acético (115 mg, 1.92 mmoles) y cianoborohidruro lución 1 M en tetrahidrofurano, 0.87 mi, 0.87 mmoles). haber calentado a 60 °C durante 7 h, la reacción se en arte entre una solución acuosa saturada de bicarbonato diclorometano. Las fases acuosas se vuelven a extr lorometano (30 mi x 6). Las fases orgánicas reun centran a sequedad y se secan a 50 °C bajo presión a proporcionar 66 mg de un sólido beige. Este sólido se r cromatografía SPE (SCX 10% 7N NH3 /metanol en diclor obtienen 44 mg de un sólido amarillo que se tritura en ra proporcionar 40 mg de un sólido amarillo 126 (29 %).
S: m/z = 447 (ES+). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.28 (s, 1H), ), 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), ), 8.51 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H), compuesto 126 a partir del compuesto 117 (100 m oles). El producto bruto obtenido (97 mg) se puri matografía SPE (SCX, 10% de solución amoniacal 7 N en diclorometano) para proporcionar 58 mg (42 %) de nco hueso.
MS: m/z = 447 (ES + ). 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d ppm 12.35 (s, 1?), , 9-04 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), ), 7.55 (dd, 1H)t 7.37 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), ), 3.24 (t, 4H), 2.73 (t, 4H), 1.70 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), Ejemplo 143: 4 4-r6-(piridin-3-ilV9H-pirrolor2,3-b:5.4-dipiridin-3-inpiridin-2-il)piperacina-1 -carboxilato de 2-metil ilo 128 iperacina-1-carboxílico (270 mg, 0.694 mmoles oporcionar un sólido blanco (160 mg, 68 %).
MS: m/z = 508 (ES + ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-c6) d ppm 12.50 (s, 1H) ), 9.18 (s, 1H)f 9.07 (s, 2H), 8.97 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), ), 8.26 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), ), 3.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
Ejemplo 144: 3 2-(piperacin-1-il)piridin-4-iH-6-(piridin rrolof2.3-b:5.4-c,1dipiridina 129 El compuesto 129 se preparó de acuerdo con el proc I compuesto 117 a partir del compuesto 128 (108 El compuesto 130 se prepara de acuerdo con el proc \ compuesto 114 a partir de 3-bromo-6-(piridin-3-il)-9H-pi ,4-c']dipiridina 6 (150 mg, 0.462 mmoles) y dimetil-{3-[5 rametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-iloxi]-propil}-ami , 0,60 mmoles), para proporcionar un sólido beige (80 mg, MS: m/z = 425 (ES + ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.40 (s, 1H), ), 9.05 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), ), 8.51 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H) ), 2.38 (t, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.90 (m, 2H).
Una suspensión de 3-bromo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridina 6 (250 mg, 0,77 mmoles), dimetil-{3-[4 rametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-propil}-amina (2 2 mmoles), Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,039 mmoles) y carb sio (627 mg, 1.9 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (2.5 mi .25 mi) se calienta a 105 °C bajo nitrógeno en un tub rante 23 h. La mezcla de reacción se diluye con dicloro rahidrofurano /metanol y se filtra sobre celite. El fil centra a sequedad y el resto se cromatografía (gel tada previamente con 1 % de trietilamina en dicloro yente diclorometano / metanol) para proporcionar el pro i forma de un sólido blanco (41 mg, 13 %).
MS: m/z = 424 (ES + ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-</6) d ppm 12.32 (s, 1H) i), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), i), 8.51 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H) El compuesto 132 se prepara de acuerdo con el proc l compuesto 131 a partir de l-{3-[4-(4, 4, 5, 5-t 3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-propil}-piperidina (397 m oles) y 3-bromo-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolot2,3-b:5,4-c,]di 50 mg, 0.77 mmoles), para proporcionar el producto esp , 26 %) en forma de fin sólido blanco.
MS: m/z = 464 (ES+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-c/6) d ppm 12.32 (s, 1H), ), 9.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), ), 8.51 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H) i), 2.42-2.36 (m, 6H), 1.90 (p, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (m, S: m/z = 452 (ES + ). 1H R N (300 MHz, DMSO-c6) d ppm 12.36 (s, 1H) ), 9.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), ), 8.52 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), I), 3.71 (m, 4H), 3.20-2.50 (m, 6H).
El compuesto 134 se prepara de acuerdo con el proc l compuesto 131 a partir de 4-{3-[4-(4,4,5,-t Ejemplo 150: 3-?-G2-? H-imidazol-1 -il)etoxilfenil)-6-( H-pirrolor2,3-b:5,4-c'ldipiridina 135 El compuesto 135 se prepara de acuerdo con el proce compuesto 131 a partir de 1-{2-[4-(4,4,5,5-t ,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-etil}-1 H-imidazol (250 m oles) y 3-bromo-6-(pir¡din-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dip 0 mg, 0.77 mmoles), para proporcionar el producto espe , 22 %) en forma de un sólido blanco.
MS: m/z = 433 (ES+).
El compuesto 136 se prepara de acuerdo con el proce I compuesto 131 partir de 4-(4,4,5,5-t 3,2]dioxaborolan-2-il)~fenol (305 mg, 1.39 mmoles) y ridin-3-il)-9H-p¡rrolo[2>3-b:5,4-c,]dipiridina 6 (200 oles), para proporcionar el producto mg, 18 %) en forma de un sólido blanco.
S: m/z = 339 (ES + ). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.27 (s, 1H), I), 9.36 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), I), 8.60 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), I). etilsulfonil)piperacina (185 mg, 1,13 mmoles) y carbonato 6 mg, 1.03 mmoles) en tetrahidrofurano (3.0 mi) se calie bajo microondas durante 1 h. La reacción se con uedad y el resto se lava con agua, se tritura con tolue r para proporcionar el producto esperado 137 (520 mg) un gel blanquecino.
MS: m/z = 424,2 (ES+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.75 (d, 2H), 7.2 5 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.25 (t, 4H), 2.79 (s, 3H), 3.62 ), 1.94 (p, 2H), 1.32 (s, 12H).
Etapa 2: El compuesto 138 se prepara de acuerdo con el proc 9 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.65 (m, 6H), 2.05 (t, 2H).
Ejemplo 153: N,N-dietil-2-(3 6-(piridin-3-il)-9H-pi .4-c'ldipiridin-3-il1fenoxi}etanamina 140 Etapa 1: N,N-dietil-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-diox il)fenoxi]etanamina 139 139 se prepara de acuerdo con el procedimiento del c 7 a partir de 2-[3-(2-bromo-etoxi)-fenil]-4,4,5,5-t ,3,2]dioxaborolano (300 mg, 0.92 mmoles) y dietilamina 43 mmoles), para proporcionar el producto esperado 139 i %) en forma de un aceite amarillo.
MS: m/z = 320 (ES + ). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.46-7.26 (m, 3H) ), 4.10 (t, 2H), 2.89 (t. 2H), 2.64 (q, 4H), 1.35 (s, 12H) ióles) y 3-bromo-6-(p¡ridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dip 0 mg, 0.62 mmoles), para proporcionar el producto espe , 21 %) en forma de un sólido blanco.
S: m/z = 438 (ES+). 1H RMN (300 MHz, CDCI3 + metanol-d4) d ppm 9.2 5 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 2 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32 7 (dd, 1H), 4.58 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.28 (q, 4H), 1.45 (t, Ejemplo 154 (142) y ejemplo 155: 3-(4-r6-(piridin rolor2.3-b:5,4-c'1dipiridin-3-infenoxi)propan-1-amina 143 « Etapa 1: {3-[4-(4,4,5,5-tetrametíl-1 ,3,2-dioxab fenoxi]propil}carbamato de 2-metilpropan-2-ilo 141 141 se prepara de acuerdo con el procedimiento de 13 142 se prepara de acuerdo con el procedimiento del c 1 a partir de 141 (utilizado en bruto, 500 mg, 1.32 mm mo-e-Ípiridin-S-i -gH-pirrolo^.S-b.S^-c'ldipiridina 6 ( 2 mmoles), para proporcionar el producto esperado (46 r i forma de un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d ppm 9.31 (s, 1H), 9.1 83 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.42 61 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 4.82 (br, 1H), 4.1 39 (q, 2H), 2.04 (p, 2H), 1.47 (s, 9H).
MS: m/z = 396 (ES + ) 1H RMN (300 MHz, D SO-c/6) d ppm 9.37 (s, 1H), ), 8.98 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), ), 7.54 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), ), 1.86 (m, 2H).
Ejemplo 156: 4-f4-metil-5-f6-(piridin-3-in-9H-pirrolor dipiridin-3-il1piridin-2-il)piperacina-1 -carboxilato de 2-met lo 144 ido marrón.
MS: m/z = 522 (ES + ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-</6) d ppm 12.37 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), ), 8.50 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), ), 3.46 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
Ejemplo 157: 3-r4-metil-6-(piperacin-1 -M)piridin-3-il1- h-9H-pirrolor2.3-b:5.4-c,1dipiridina 145 El compuesto 145 se preparó de acuerdo con el proc I compuesto 115 a partir del compuesto 144 (60 m El compuesto 146 se preparó de acuerdo con el proc l compuesto 114 a partir de 3-bromo-6-(piridin-3-il)-9H-pi 5,4-c']dipiridina 6 (150 mg, 0.462 mmoles) y de 1-[5 trametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-p¡peracina ( 605 mmoles), para proporcionar el compuesto esperado %) en forma de un sólido marrón.
MS: m/z = 408 (ES+). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.32 (br, 1H ), 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8. 58 (s, 1H), 8.51 (m, 1?), 8.00 (d, 1H). 7.55 (dd, 1H)f 6.9 49 (t, 4H), 2.81 (t, 4H). - - - - - - - - mg de tetraquis(trifen¡lfosfina)paladio(0) y 122 mg de y re (I) en 10 mi de 1,4-dioxano, se sella el tubo y se s diación microondas 1 h a 125°C. La mezcla de reacción re frita 0.45 µ?t? y se lava con diclorometano. Des centrar bajo presión reducida, el resto obtenido se pur matografía en columna de sílice eluyendo con lorometano: metanol 100: 0 a 95: 5 y se recoge en ac o. Después de filtrar sobre frita 0,45µ?? y de lavar tílico, se obtienen 712 mg de 2,,5'-dicloro-5-fluoro-[3,4,]b lamina 147 en forma de sólido beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 0,96; ( (+)/260(+)/... (presencia de 2 átomos de cloro).
Etapa 3: 5,-cloro-5-fluoro-2'-metoxi-[3,4']bipiridinil- 8 cloro-5-fluoro-2'-metoxi-[3,4']bipiridinil-2-i lamina 148.
UPLC- S-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 0,93; 4( + )/... (presencia de un átomo de cloro).
Etapa 4: 3-fluoro-6-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5>4-c,]dipiri 148 En un tubo, se ponen 99 mg de (R)-(-) iciclohexilfosfino)ferrocenil]etilditerbutilfosfina y 36.3 etato de paladio (II) en 1 mi de 1,4-dioxano anhi :mósfera de argón y se agita 10 min a 40°C.En un reactor, ajo argón 410 mg de 5,-cloro-5-fluoro-2'-metoxi-[3,4,]bi amina 148 y 725 mg de terbutiíato de potasio en 4 mi de, ihidro, se añade la solución preparada anteriormente, s bo y se somete a irradiación microondas 2 h a 120°C. La -?)(-): 216(-).
Etapa 5: S-fluoro-QH-pirrolo^.a- iS^-c'lclipiridin-e-ol 1 150 En un reactor, se ponen 900 mg de 3-fluoro-6-m rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 149 en 6 mi de ácido acético a solución acuosa de ácido clorhídrico 37 %, se sella el t mete a irradiación microondas 3 h a 130°C. La mezcla de filtra en vacío y se lava con éter dietílico para prop spués de secar, 1,0 g de 3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-ct] l 150 en forma de sólido amarillo.
UPLC- S-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 0,41; (M + H)( + ) -HH-) 202(-).
Etapa 6: trifluorometanosuifonato de 3-fluoro-9H-pi ' spués de decantar, la fase orgánica se seca sobre s gnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El rifica por cromatografía en columna de sílice eluyendo zcla heptano: acetato de etilo 100: 0 a 0: 100 para pro 8 mg de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-9H-pirrolo[ dipir¡din-6-ilo 151 en forma de sólido beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 1.22; (M + H)( + l-H)(-): 334(-).
Etapa 7: 3-fluoro-6-(5-metoxipiridin-3-il)-9H-pirrolo[ d i pi rid ina 152 En un reactor, se ponen 100 mg de trifluorometanosul - - - - ' - - porcionar 65 mg de 3-fluoro-6-(5-metoxipiridin-3-¡l)-9H-pi ,4-c']d¡pir¡dina 152 en forma de sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 3.95 (s, 3H) ,8. 1,8 Hz, 1H) 8.31 (d, =2,7 Hz, 1H) 8.64 - 8.66 (m, 2H ,0 Hz, 1H) 8.95 (d( =1,7 Hz, 1H) 9.05 (d, J=1,0 Hz, 1H) plio, 1 H).
LC-MS (7 min): Tr (min) = 2,68; [M + H]+: m/z 295; [ .
Ejemplo 160: 3-fluoro-6-(4-metoxipiridin-3-il)-9H-pi ,4-c'1dipirid¡na 153 De forma análoga al compuesto 152, se obtienen 10 .
Ejemplo 161: 3-fluoro-6-r5-(metilsulfaninpiridin rolor2.3-b:5,4-c,ldipiridina 154 De forma análoga al compuesto 152, se obtienen 50 oro-6-[5-(metilsulfanil)piridin-3-il]-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]d 4 a partir de 100 mg de trifluorometanosulfonato de 3-f rolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-6-ilo 151 y 141 mg de etiltio)piridina-3-borónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 2.64 (s, 3H 2.1 Hz, 1H) 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1H) 8.62 - 8.67 (m, 2H) 1.0 Hz, 1H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1H) 9.11 (d, J=2.0 Hz, 1H) ro-6-(t¡ofen-3-¡l)-9H-pirrolo[2)3-b:514-c']dipiridina 155 a mg de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-9H-pirrolo[2 ipiridin-6-ilo 151 y 86 mg de ácido tiofenil-3-borónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.67 (dd, J=3.1 ); 7.80 (dd, =1.3 y 5.1 Hz, 1H); 8.05 (dd, J=1.3 y 3.1 1 (dd, J=2.8 y 7.7 Hz, 1H); 8.62 (d, J=2.8 Hz, 1H); 8.67 , 1H); 8.93 (d, J=1.2 Hz, 1H); 12.25 (s amplio, 1H) LC-MS-DAD-ELSD: 268(-)=(M-H)(-); 270( + )=(M + H)( + ) .79 Ejemplo 163: 3-metoxi-6-(1-metil-1 H-pirazol rolor2,3-b:5t4-c,ldipiridina 161 Etapa 1 : 5-cloro-2-metoxi-4-(trimetilestannanil)piridina Una mezcla de 10 g de 5-cloro-2-metoxipiridina y 2 nidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtr centran a sequedad bajo presión reducida. El resto s r cromatografía en columna de sílice eluyendo con diclo ra proporcionar 17.7 g de 5-cloro-2-r metilestannanil)piridina 156 en forma de un aceite incolor UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min)= 1 ,24; [M + H]+: m/z 30 1H RMN (400 Hz, D SO-d6) d ppm: 0.16 (t, J=29. 2 (s, 3H) 6.61 (t, J=20.5 Hz, 1H) 7.90 (t, J=8.3 Hz, 1H).
Etapa 2: N-^-cloro^'.S-dimetoxi-S^'-bipiridin etilpropanamida 157 En un reactor, se ponen bajo argón 1.67 g de N-( e derivado estannilado y se somete a irradiación mi ante 1 h a 120°C.
La mezcla de reacción se vierte sobre agua y acetato suspensión obtenida se filtra sobre celite. Después de de e acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases nidas se secan sobt'b sulfato de magnesio, se filtr ncentran bajo presión reducida. El resto se puri matografía en columna de sílice eluyendo con una ptano: acetato de etilo, 50: 50 a 0: 100 para proporcion N-(5'-cloro-2',5-dimetoxi-3,4,-bipiridin-2-il)-2,2-dimetilpro 7 en forma de un sólido amarillo claro.
UPLC- S-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 1,11; ( 0( + )/352(+), presencia de un átomo de cloro.
Etapa 3: 3,6-dimetoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina Pd(OAc)2, Josiphos zcla de reacción se somete a irradiación microondas d n a 130°C.
La mezcla de reacción se recoge en acetato de etilo bre celite y se lava 3 veces con agua. La fase orgánic bre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra baj ducida. El resto se purifica por cromatografía en columna uyendo con una mezcla heptano: acetato de etilo 50: 50 ra proporcionar 417 mg de 3,6-dimetoxi-9H-pirrolo[ dipiridina en forma de un sólido amarillo 158.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS): Tr (min) = 0.73; (M + H)( + ): Etapa 4: 3-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-6-ol - - - A una solución de 860 mg de 3-metoxi-9H-pirrolo[ dipiridin-6-ol 159 en 40 mi de pi ridi na bajo argón se añ I de anh íd rido trifluorometanosulfónico. Después de 30 mi añaden 0,65 mi de anh ídrido trifluorometanosulfónico, s in y se concentra el medio de reacción. Éste se recoge e etilo y se lava 3 veces con una solución acuosa amoniac s fases acuosas combinadas se extraen 2 veces con a ilo , las fases orgánicas reunidas se secan sobre s agnesio, se tratan con negro de carbono, se filtran sobre )ncentran bajo presión reducida para proporcionar 94 ifl uorometanosulfonato de 3-metoxi-9 H-pirrolo[2,3-b: 5,4-c' -i lo 160 en forma de un sól ido ocre. uorometanosulfonato de 3-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,] o 160, 29 mg de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxa )-1 H-pirazol, 5 mg de 1 ,1 '-bis(difen ocenodicloropaladio(ll) en 0.69 mi de 1,4-dioxano y 0.2 ución acuosa 1.5 M de carbonato de cesio y se s diación microondas durante 30 min a 150°C.
La mezcla de reacción se recoge en acetato de etilo y Dre celite y se lava con agua. La fase orgánica se se fato de magnesio, se trata con negro de carbono, se filt ite y se concentra bajo presión reducida para proporcion 3-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2 jipiridina 161 en forma de un sólido marrón. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.91 (s, 3H); 3.93 7 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.26 (d, J=2 Hz, 1H); 8.35 (d, J ); 8.40 (s amplio, 1H); 8.80 (d, J=1.0 Hz, 1H); 11.83 (s am UPLC-SQD: Tr (min) = 0.42; [M + H]+: m/z 280; [ -H]': m ? 160, 53 mg de éster borónico 109. 6.5 mg s(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(ll) en 0.75 ml oxano y 0,30 ml de solución acuosa 1.5 M de carbonato d somete a irradiación microondas durante 30 min a 150°C.
La mezcla de reacción se trata con agua y se extra ezcla acetato de etilo: T-HF, 80: 20. Las fases orgánicas secan sobre sulfato de magnesio, se tratan con negro de filtran sobre celite y se concentran bajo presión reducida ? purifica por cromatografía en columna de sílice eluyend ezcla diclorometano: metanol, 80: 20 para proporcionar ^-dietil^- -ÍS-metoxi-gH-pirrolo^.S-b^^-c'ldipiridin-e-il metil- H-pirazol-1-il]etanamina 162. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 0,95 (t, =7.1 30 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 2.50 a 2.55 (m parcialmente enm H); 2.75 (t, J=6.7 Hz, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.06 (t, J=6.7 Hz, , 1H); 8.34 (d, =2.9 Hz, 1H); 8.39 (d, J=2.9 Hz, 1H); 8.8 A una solución de 120 µ? de N . N-dimetiletilendiamin tolueno bajo argón a 15°C se añaden gota a gota lución de trimetilaluminio 2 en tolueno. Después de 5 m añade al medio de reacción una solución de 280 mg d toxicarbonilmetil)-1 H-pirazol-4-borónico, éster pinacol , tolueno. El medio de reacción se agita 1 h a 20°C, se vi I de solución acuosa 1 M de tartrato de sodio y de pot trae 2 veces con 20 mi de diclorometano. Las fases munidas se secan sobre sulfato de magnesio, se fi Dncentran y se secan bajo presión reducida para proporc g de N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[4-(4,4,5,5-tetram oxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]acetamida 163 en form eite amarillo claro.
LC-MS (7 min): Tr (min) = 2,22 ; [M + H]+ : m/z 323.
Etapa 2 \ H— F PdC d f xano y 0.30 mi de solución acuosa 1.5 M de carbonato d somete a irradiación microondas durante 45 min a 1 zcla de reacción se concentra, el resto obtenido se r IF, al que se ha añadido sílice, y se concentra baj ucida para proporcionar un depósito sólido que se pu matografía en columna de sílice eluyendo con una iorometano: metanol: amoniaco concentrado, 80: 20: porcionar 25 mg de N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[4-(3-m rolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-6-il)-1 H-pirazol-1 -il]acetamida ma de un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.56 a 2.69 (m i); 2.86 a 3.04 (m extendido, 2H); 3.37 a 3.45 (m extend 93 (s, 3H); 4.90 (s, 2H); 8.02 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.28 1H); 8.29 a 8.33 (m extendido, 1H); 8.36 (d, J = 2.9 Hz, , 1H); 8.80 (s, 1H); 9.58 a 10.29 (m extendido, 1H); 11.89 i).
En un reactor, se ponen bajo argón 37 fluorometanosulfonato de 3-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c, ilo 160, 36 mg de N,N-dietil-3-[4-(4,4,5,5-tetram xaborolan-il)-1 H-pirazol-1-il]propan-1-amina 110, 5 mg s(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(ll) en 0.50 mi oxano y 0¾21 mi de solución acuosa 1.5 M de carbonato d somete a irradiación microondas durante 45 mín a 1 zcla de reacción se concentra, el resto obtenido se r F, al que se ha añadido sílice, y se concentra baj ducida para proporcionar un depósito sólido que se pu omatografía en columna de sílice eluyendo con un clorometano: metanol: amoniaco concentrado, 80: 20: oporcionar 18 mg de N,N-dietil-3-[4-(3-metoxi-9H-pirrolo[ ]dipiridin-6-il)-1 H-pirazol-1-il]propan-1 -amina 165. 1H RMN (400 Hz, DMSO-c6) d ppm 0.90 a 1.13 (m ); 1.92 a 2.09 (m extendido, 2H); 2.35 a 3.20 (m En un reactor para microondas con un tamaño ada roducen 100 mg de 4-(4,¾í , 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxabor l-pirazol , 137 mg de N-(5-bromopentil)-2,2-dimetilprop mg de carbonato de cesio y 2.0 mi de tetrahidrofu zcla se Irradia 1 h a 130°C. El medio de reacción se con coge con acetato de etilo y se lava 2 veces con agua, gánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se ijo presión reducida para proporcionar 145 mg de {5-[4 trametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentil}carb metilpropan-2-ilo 166 en forma de un aceite incoloro y uti uto en la etapa siguiente.
U PLC-SQD: Tr (min) = 1 .03; [M + H]+ : m/z 380.
En un reactor, se ponen bajo argón 70 fluorometanosulfonato de 3-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c, ilo 160, 91 mg de {5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxabor -pirazol-1 -il]pentil}carbamato de 2-metilpropan-2-ilo 166. 1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenodic!oropaladio(ll) en .0 mi oxano y 0.4 mi devolución acuosa 1.5 M de carbonato d i somete a irradiación microondas durante 45 min a 1 ezcla de reacción se concentra, el resto obtenido se r MSO y se purifica por HPLC en medio ácido para propor g de {S-^-ÍS-metoxi^H-pirrolo^^-biS^-c'ldipiridi razol-1-il]pentil}carbamato de 2-metilpropan-2-ilo 167 en \\ con el ácido trifluoroacético. 1H R N (400 Hz, D SO-d6) d ppm 1.19 a 1.29 (m, , 9H); 1.37 a 1.46 (m, 2H); 1.78 a 1.88 (m, 2H); 2.87 a -I); 3.95 (s, 3H); 4.19 (t, J=6.9 Hz, 2H); 6.81 (t, J=5.6 Hz, 8.17 (m, 1H); 8.30 a 8.42 (m, 2H); 8.45 a 8.58 (m, 1H); 8.
A 150 mg de producto del compuesto 167 se añaden lución 4 N de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano. El cción se agita bajo ultrasonidos a 25°C durante 1 h y s lido obtenido se lava 3 veces con acetato de e porcionar 135 mg de 5-[4-(3-metoxi-9H-pirrolo[ dipiridin-6-il)-1 H-pirazol~1-il]pentan-1-amina 168 en for rocloruro y de sólido ocre. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1.29 a 1.41 (m, 1.68 (m, 2H); 1.79 a 1.94 (m, 2 H ); 2.72 a 2.84 (m, 2H) I); 4.25 (t, J=6.7 Hz, 2H); 7.72 a 7.92 (m extendido, 3H 34 (m amplio, 1H); 8.42 a 8.47 (m, 1H); 8.56 a 8.63 (m, 1 72 (m extendido, 1H); 8.89 a 8.93 (m, 1H); 8.95 a tendido, 1H); 12,41 a 13.03 (m extendido, 1H).
UPLC-SQD: Tr (min) = 0.35; [ + H]+: m/z 351.
Ejemplo 169: 3-metoxi-6 1-r2-M-metilpiperidin-2-il azol-4-il)-9H-pirrolor2,3-b:5<4-c'1dipiridina 170 Etapa 1: 1-metil-2-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-diox 130°C. El medio de reacción se diluye con acetato de a 3 veces con agua. La fase orgánica se seca sobre s gnesio, se filtra y se concentra bajo presión redu porcionar 482 mg de 1-metil-2-{2-[4-(4,4,5,5-tetram xaborolan-2-il)-1 H-pirazol-1-il]etil}piperidina 169 en for eite incoloro y utilizada en bruto en la etapa siguiente.
UPLC-SQD: Tr (min) = 0,51; [ + H]+: m/z 320.
Etapa 2 En un reactor, se ponen bajo argón 70 fluorometanosulfonato de 3-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c' ilo 160, 91 mg de 1-metil-2-{2-[4-(4t4,5,5-tetram 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.04 a 3.58 3 (s, 3H); 4.24 (m, 2H); 8.02 (s, 1H); 8.26 (d, =2,9 Hz, , 1H); 8.36 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 8.41 (s amplío, 1H); 8.81 , 1H); 11,86 (s, 1H).
UPLC-SQD. Tr (min) = 0,36; [M + H]+: m/z 391; [M+2 6 (pico base).
Ejemplo 170: 4-(6-ri-(prop-2-en-1-il)-1 ?-pirazo rrolof2.3-b:5.4-c'ldipiridin-4-il>benzoato de metilo 177 Etapa 1: S'-cloro^'^-dimetoxi-S^'-bipiridin^-amina 1 En un tubo, se ponen 368 mg de 5-cloro-2- imetilestannanil)piridina 156. 250 mg de 3-yodo-4-metoxi mina 3h, 304 mg de fluoruro de cesio, 38 mg de yoduro mg de 5,-cloro-2,,4-dimetoxi-3,4'-bipiridin-2-amina 171 un sólido blanco.
UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0.44; [ + H]+: m/z 2 1H R N (400 MHz, DMSO-</6) d ppm: 3.68 (s, 3H) 3. 0 (s, 2H) 6.42 (d, J=5.9 Hz, 1H)6.72 (d, =0.5 Hz, 1H) .9 Hz, 1H) 8.28 (d, J=0.5 Hz, 1H).
Etapa 2: 4,6-dimetoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipir¡dina En un tubo de 2 mi, se ponen bajo atmósfera de argón (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohex¡lfosfino)ferrocenil]etilditerbutil mg de acetato de paladio (II) en 0.35 mi de 1,4-dioxano agita 10 min a 35°C.
En un reactor de 2 mi, se ponen bajo argón 45 mg de - - ,- - - sólido amarillo.
UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,40; [M + H]+: m/z 23 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 3.89 (s, 3H) 4. O 5 (d, J=5.9 Hz, 1H) 7.30 (d, =1.0Hz, 1H) 8.39 - 8.42 70 (s amplio, 1H).
Etapa 3: hidrocloruro de 9H-pirro!o[2,3-b:5,4-c']dipiri l 173 172 173 En un reactor de 20 mi, se ponen 1,52 g de 4,6-dim rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 172 en 22.1 mi de ácido acético una solución de ácido clorhídrico al 37%, se sella el t mete a irradiación microondas 2 h a 140°C. Después de c mezcla de reacción, se empasta el sólido obtenido 2 vec U na mezcla de 1 .72 g de hidrocloruro de 9H-pirrolo[ dipiridina-4 ,6-diol 1 73 en 35 mi de piridina y 9.1 mi de tr i enfría a 5°C y se añaden 2.8 mi de fluorometanosulfónico. La mezcla de reacción se agita irante 1 h , se vierte sobre una mezcla de 200 mi de agu ? solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extra I de acetato de etilo . Después de decantar, la fase a ;trae con 200 mi de acetato de etilo , las fases orgánicas se concentran en vacío . E l resto se recoge en una I0 mi de mezcla de diclorometano : acetato de etilo 80/20 han añadido 6.0 g de s ílice y se concentra bajo presión depósito sól ido formado se purifica por cromatografía e Etapa 5: En un reactor para microondas con un tamaño ada troducen bajo argón 1 58 mg de bis(trifluorometanosulf i-pirrolo[2,3-b:5t4-c,]dipiridina-4,6-dii!o 174, 89 mg de 6 mg de carbonato de cesio , 1 .55 mi de dioxano, 25 m 3(difenilfosfina)ferrocenodicloropaladio(l l) y 0.1 5 mi de ízcla se irradia 15 min a 140°C. La suspensión obtenida n acetato de etilo y se lava con una solución acuosa sa >ruro de amonio. La fase acuosa se extrae con acetato de ses orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de mag ran y se concentran bajo presión reducida. El resto se p En un reactor para microondas con un tamaño ada roducen 621 mg de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxabor -pirazol , 2.08 g de carbonato de cesio, 16 mi de dimetilf .55 mi de bromuro de alilo. La mezcla se irradia 1 hora suspensión obtenida se diluye con acetato de etilo y se a solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase a trae con acetato de etilo, ^las fases orgánicas se reúnen, bre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran baj ducida para proporcionar 292 mg (39%) de 1 -(prop ,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol 176.
LC-MS (7 min): Tr (min) = 3,68; [M+H]+ : m/z 235.
Etapa 7: parado en la etapa 6 176 y 0.1 mi de dioxano y se i evo durante 1 h a 140°C. La suspensión obtenida se d etato de etilo y se lava con agua. La fase acuosa se e etato de etilo, las fases orgánicas se reúnen, se sec lfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión resto se purifica por cromatografía en columna de sílice »n una mezcla diclorometano: metanol, 100: 0 a 96 oporcionar 8 mg de 4-{6-[1-(prop-2-en-1-il)-1 H-pirazo rrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4-il}benzoato de metilo 177 en i sólido ocre. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 3.96 (s, 3H iplio, J=5.7 Hz, 2H); 5.15 (d amplio, J=16.9 Hz, 1H); 5.21 9.8 Hz, 1H); 5.96 a 6.11 (m, 1H); 7.28 (d, J=4.9 Hz, 1H) I); 7.67 (s, 1H); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 2H); 8.00 (s, 1H); 8.27 :, 2H); 8.65 (d, =4.9 Hz, 1H); 8.90 (s, 1H); 12.34 a 12.41 I).
LC-MS 7 min : Tr min = 3.19 M+H +: m/z 410 En un reactor de 500 mi, se ponen bajo argón 7.6 g de etoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina en 180 ietilformamida y 2,38 g de hidruro de sodio al 60 % e spués de 3 h de agitación a temperatura ambiente, se aña de cloruro de paratoluenosulfonilo disueltos en 20 ietilformamida. El medio de reacción se agita 3 h a te biente y se vierte sobre una solución acu rógenocarbonato de sodio al 5 %. El producto bruto se r filtración y se seca al aire. Después de volverlo a di lorometano, se añaden 24 g de sílice y se concentra baj ¿lucida. La purificación por cromatografía en columna jyendo con una mezcla diclorometano: metanol 100: 0 oporciona 11.6 g 3-fluoro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-m olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina.
UPLC-MS-DAD-ELSD: 372.11(+) =(M + H)(+) Tr (min)=1 Etapa 2 rolo[2(3-b:5,4-c']dipiridina 178 en 250 mi de tetrahid spués de 2 h de agitación a -78°C, se añaden 5.46 g d mi de tetrahidrofurano . Después de 1 h de agitación , la cción se vierte en 400 mi de una solución acuosa de e onio al 10 % y 250 mi de agua y se extrae dos veces c acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con una uosa de tiosulfato dé sodio al 5 % , se secan sobre sulfato filtran y se concentran a sequedad bajo presión red •tienen 6.57 g de 3-fluoro-4-yodo-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina 179.
UPLC-MS-DAD-ELSD: 498.01 ( + ) =(M + H)(+) Tr (min)= 1 Etapa 3 0 ml_ de acetato de etilo. Las fases orgánicas combi can sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concen sión reducida. El resto se purifica por cromatografía e ice (60 g de sílice gradiente diclorometano/acetato de etil /50), se obtienen 250 mg (83%) del compuesto esperad oro-9-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-dipiridin-4-il]fenil}-metanosulfonamida 180.
UPLC- S-DAD-ELSD: 541.14( + ) =(M + H)( + ) Tr (min)=1 Etapa 4 A una solución de 305 mg de N-[4-(3-flu 3tilfenil)sulfonil]-6-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin- U PLC-MS-DAD-ELS D : 373,09( + )=(M + H)( + ) Tr (min) Etapa 5 181 182 A una suspensión de 98 mg de N-[4-(3-fluoro-6-hi Tolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-4-il]fenil}-metanosulfonamida 1 8 piridina , se añaden 0.27 mi de anhídrido trifluorometano medio de reacción se agita durante 2 horas y se conce ssión reducida. El medio de reacción se vierte sobre un acetato de etilo y de una solución acuosa de bicarbonato a con agitación fuerte. Después de separar las fases gánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra baj uosa se extrae de nuevo con 50 mL de acetato de etilo. gánicas se combinan y se secan sobre sulfato de mag tran y se concentran bajo presión reducida. El resto se p omatografía en gel de sílice (30 g de sílice clorometano/metanol 100/0 a 90/10), se obtienen 70 mg >mpuesto esperado N-{4-[3-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazo rrolo[213-b:5,4-c,]dipiridin-4-il]fenil}metanosulfonamida 18 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 3.17 (s, 3H) -i); 7.40 (d, J=0.9 Hz, 1H); 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.5 69 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7.91 (s, 1H); 8.67 (d, J=2.5 Hz, 1H =0.9 Hz, 1H); 9.92 a 10.24 (m extendido, 1H); 12.26 (s am UPLC - SQD: Tr (min) = 0.55; H+ = 437+; H- = 435 Eiemplo 172 (187) v ejemplo 173: (4-metitpiperaci rrolor2.3-b:5,4-c,1dipiridin-6-il)metanona 188 Etapa 1 : 5-cloro-2-ciano-4-trimetilestanannanil-piridin LDA, Me3SnCI ci THF, -78°C rae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobr magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. to obtenido se purifica por cromatografía en gel lizando un gradiente de 0 % a 2 % de acetato de etilo en s fracciones que contienen el producto esperado se reú ncentran bajo presión reducida para proporcionar 3,4 g loro-2-ciano-4-trimetilestanannanil-pi;ridina 184 en forma nco.
UPLC-MS-DAD-ELSD: 302.97(+)=(M + H)(+) (perfil rrespondiente a un derivado de estaño) Tr (min) = 1.39 Etapa 2: 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina-6-carbonitril 3a En un reactor para microondas con un tamaño ada ducto 185 recuperado por filtración se disuelve en 8 ISO y se añaden 1 .32 g de yoduro de cobre y 14.3 g de potasio. La mezcla se calienta una noche a 160°C. De friar, el medio de reacción se vierte sobre una mezcl a d etilo y amoniaco 28% con agitación fuerte. Después de n agitación , las fases se separan, la fase orgánica se r, S04, se filtra y se concentra bajo presión reducida . El perado se cristaliza por trituración en diclorometano, se g (50% en las 2 etapas) de 9?-??GG???[2,3-^5 ,4-?·^ ? rbonitrilo.
U PLC-M S-DAD-ELSD: 195(+)=(M + H)(+ ) Tr (mín ) = 0.6 Etapa 3: ácido 9H-pirrolo[2,3-b: 5,4-c']dipiridina-6-c 7 ^-c'ldipiridina-e-carboxílico 187.
UPLC - SQD: Tr (min) = 0,25; MH+ = 214+; MH- = 212 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm: 7.58 (dd, J=4.8 ); 8.86 a 8.93 (m, 1H); 9.08 a 9.17 (m, 2H); 9.48 (s ampli Etapa 4 En un matraz de una boca, se cargan 45 mg de rrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina-6-carboxílico 187 así como aruro de tionilo. La mezcla se calienta una noche a r litación y se concentra bajo presión reducida. El product coge en 5 mL de diclorometano y se añaden 21 stilpiperacina. Después de 1 hora, el medio de re ncentra en vacío. El producto se purifica por HPLC prep + Hz, 1H); 8.61 (d, J=0.7 Hz, 1H); 8.65 (dd, J=1.8 y 4,9 9 (dd, J = 1.8 y 7.9 Hz, 1H); 8.89 (d, J=0.7 Hz, 1H); 9.6 extendido, 1H); 12.46 (s, 1H) La tabla siguiente indica la correspondencia e mpuestos descritos en los esquemas y prep iteriores y para los compuestos que constituyen los p \ fórmula (I), sus números de ejemplos respectivos d i la presente invención. compuestos ejemplo compuestos ejemplo c mplo n° n° n° n° n° mplo Ejemplo Ejemplo 5a 71 i 11 59 117 mplo Ejemplo Ejemplo 5b 71j 11 60 118 mplo Ejemplo Ejemplo 5c 71k 11 65 123 plo Ejemplo Ejemplo 5h 71p 11 66 124 plo Ejemplo Ejemplo 6 71q 11 67 125 mplo Ejemplo Ejemplo 9a 71r 11 68 126 mplo Ejemplo Ejemplo 9b 71s 11 69 127 o mplo Ejemplo Ejemplo 9c 71t 11 70 128 mplo Ejemplo Ejemplo 10 71u 11 71 129 mplo Ejemplo Ejemplo 11 71v 11 72 130 mplo Ejemplo Ejemplo 12 71 w 11 77 135 mplo Ejemplo Ejemplo 19 72d 1 78 136 mplo Ejemplo Ejemplo 21a 72e 1 79 137 mplo Ejemplo Ejemplo 21b 72f 1 80 138 mplo Ejemplo Ejemplo 21c 72g 1 81 139 mplo Ejemplo Ejemplo 21d 72h 1 82 140 mplo Ejemplo Ejemplo 21e 72i 1 83 141 mplo Ejemplo Ejemplo 21f 72j 1 84 142 mplo Ejemplo Ejemplo 89 147 mplo Ejemplo Ejemplo 22 73 1 90 148 mplo Ejemplo Ejemplo 23 74 1 91 149 mplo Ejemplo Ejemplo 27a 75 1 92 50 mplo Ejemplo Ejemplo 27b 77 1 93 151 mplo Ejemplo Ejemplo 27c 78 1 94 152 mpio Ejemplo Ejemplo 29 79 1 95 153 mplo Ejemplo Ejemplo 31 81 1 96 154 mplo Ejemplo Ejemplo 101 159 plo Ejemplo Ejemplo 46 92 15 102 160 mplo Ejemplo Ejemplo 59 94 1 5 103 161 mplo Ejemplo Ejemplo 61 95 15 104 1 62 mplo Ejemplo Ejemplo 64 96 1 105 163 mplo Ejemplo Ejemplo 66 97 1 106 164 mplo Ejemplo Ejemplo 68 98 1 107 165 mplo Ejemplo Ejemplo 70 99 1 108 166 mplo Ejemplo Ejemplo 113 171 plo Ejemplo Ejemplo 71f 107 18 114 172 plo Ejemplo Ejemplo 7ig 111a 18 115 173 mplo Ejemplo 71h 111b 116 Procedimientos de ensayo bioquímico In Vitro Las propiedades farmacológicas de los compuest vención pueden confirmarse por un determinado nú isificaciones farmacológicas. Los ejemplos de dosif rmacológicas que siguen se han realizado con los comp uerdo con la invención.
Ejemplo 1 Dosificación TR-FRET activos siguientes: Quinasa Pim - proteína Pim-1 , Pim-2 o Pim-3 h ngitud completa recombinante con etiqueta His6 (prep uerdo con J . MoL Biol. (2005) 348. 183-193); Bad - proteína Bad humana de longitud completa rec n etiqueta His6 (preparada de acuerdo con J . MoL Biol . ( 3-193); a-His6-APC - anticuerpo monoclonal de ratón conju oficocianina SureLight™ dirigido contra la etiqueta His tmer, n° AD0059H , Waltham, Massachusetts, Estados Uni a-P~Bad-Eu - anticuerpo monoclonal de ratón (Cell schnology #9296B, Danvers, Massachusetts, Estados rígido contra fosfoBad (Ser1 12) (7E 1 1 ) marcado a de Brkin Elmer con el reactivo LANCE™ Eu-W1024.
La dosificación se basa en la tecnología LA 3rkin Elmer: el anticuerpo marcado con Eu se une a fosfo puesto de manipulación de líquidos Beckman 300 mpuestos a ensayar se ensayan a 10 puntos de concent plicado; la concentración de compuesto más elevada es ica igual a 30 µ?. La concentración de ATP es igual a e equivale al valor de KM aparente.
Ejemplo 2 Dosificación radiométrica de unión sobre filtro Con el fin de confirmar su potencia, los compuest ención pueden contra-seleccionarse utilizando una do diométrica de unión sobre filtro. Esta dosificación sforilación de un péptido de síntesis (RSRHS >rrespondiente a los aminoácidos 107 - 117 de la proteín tón, que incluyen el sitio de fosforilación Ser112 (Upst \2), en presencia de 33P-ATP como segundo sustrato. La i realiza en el mismo formato que la dosificación TR-FRE iteriormente. Durante la reacción, el péptido sustrato bási erentes indicaciones patológicas. Estas líneas celulares i Modelos de cánceres hematológicos: TF-1 (leucemia mielógena aguda; AML M6 en el mo gnóstico); KG-1 (AML; eritroleucemia que evoluciona a AM L); KG-1 a (AML; subclón derivado de KG-1 inmadura); EOL-1 (AML; leucemia de eosinófilos); PL-21 (AML; M3); ML-2 (AML; T-N HL que evoluciona a T-ALL que evo IL M4); HL-60 (AML, M3); Kasumi-1 (AM L); GDM-1 (AML); K-562 (CML - leucemia mielógena crónica; crisis blást JURL-MK1 (CM L; crisis blástica); DN D-41 (T-ALL - leucemia aguda linfoblástica de célu RPMI-8226 (MM - mieloma múltiple); JVM-2 (B-CLL - leucemia linfocitaria crónica de célula JVM-3 (B-CLL) MV4-11 (AML) MOLM13 (AML).
Modelos de tumores sólidos: HCT-116 (cáncer de colon); HT-29 (cáncer de colon); HC-15 (cáncer de colon); H460 (cáncer de pulmón; cáncer de pulmón de c squeñas); A375 (melanoma); B16F10 (melanoma); MDA-A1 (cáncer de mama); MDA-MB231 (cáncer de mama); MDA-MB231adr (cáncer de mama); lecturas del punto fi nal se real izan utilizando un lector ectraMax Genmini EM ( Molecular Devices, Sunnyvale, tados Unidos). La dosificación de viabilidad celular CellT de la capacidad de las células en cultivo de efectuar la resazurina en resorufina , siendo la intensidad de la orescencia directamente proporcional al nú mero de célu CE50 representa la concentración de compuesto que d a reducción del 50 % de la viabilidad/expansión proliferat uías.
RESULTADOS BIOQU ÍMICOS Los resultados bioquímicos se expresan de acuer asificación siguiente: Clase A: CI 50 comprendida entre 1 nM y 100 nM Clase B: CI 50 comprendida entre 100 nM y 1 .000 nM ( Clase C: CI 50 comprendida entre 1 µ? y 5 µ? Clase D: CI 50 superior a 5µ? mplo 5e A D B D mplo 5f B C C D emplo 5 g A B A B emplo 5h A C B B emplo 6 B C B emplo 9a A C A B 1 emplo 9b C emplo 9c B - - mplo 14 B D B mplo 15 A D B mplo ! 16 B mplo 19 A mplo 21a A D B A mplo 21b A B A A mplo 21c A D B C mplo 21d B D C mplo 21 ¡ B D B mplo 21j A C B mplo 21 k B D C mplo 22 A C A A mplo 23 A B B mplo 27a A D C B mplo 27b B D c mplo 27c B D c C mplo 39c C D D mplo 42 C mplo 46 ? A A A mplo 59 A C A A mplo 61 A B A mplo 64 A C A B mplo 66 A B A B mplo 68 A A A B emplo 71q c D C mplo 71r A C B mplo 71s B D B mplo 71t C D D mplo 71u A B B mplo 71v B D C mplo 71w B D C mplo 71x B C B mplo 72e A C A B mplo 72f B D B empl.p 72g A C B emplo 72h A C B > emplo 72i B D B emplo 72j B C B [ emplo 72k A C B i emplo 721 A B A B mplo 74 A C A mplo 75 A C A B mplo 78 A > B A A mplo 79 A B B A mplo 81 A B A B mplo 83 A B A A mplo 85 A A A B mplo 87 A C B B 6 mplo 99 A D A 8 mplo 102 A D B 9 mplo 103 A C B C 0 emplo 104 A C B 1 emplo 105 A B A B 2 emplo 106 A C A C 3 emplo 107 B C B 4 emplo 111a A c A C mplo 111f A D A B mplo 111g A C A C mplo 111h A B A C mplo 111 ? A B A C mplo 111j A B A B mplo 111k A A C mplo 1111 A D B C mplo 111m A B A C 2 mplo 1 18 A B 3 mplo 1 19 A D A mplo 120 A B A 5 mplo 121 A D A emplo 122 A B A emplo 123 A B A emplo 124 A C A 9 emplo 125 A C A mplo 183 A A A mplo 187 D D D RESULTADOS BIOQUÍMICOS DE LOS COMPARADOR RESULTADOS CELULARES Los resultados de proliferación celulares se expr uerdo con la clasificación siguiente: Clase A: CI50 comprendida entre 1 nM y 100 nM Clase B: CI50 comprendida entre 100 nM y 1.000 nM (

Claims (17)

REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula general (I) siguiente: fórmula (I) en donde - R3, R4 pueden ser independientemente el uno del otr 1. H 2. halógeno; 3. CF3; 4. oxi sustituido; 5. alcoxi opcionalmente sustituido; 6. amino opcionalmente sustituido; 7. carbonilo sustituido; tituido; 13. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opció tituido; 14. arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; 15. heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; siendo R6 un heteroarilo (5 ó 6 eslabones co eroátomos elegidos entre N, S o O) unido al resto aza n con un C bien con un N que pertenece a R6. est ion al mente sustituido;pudiendo igualmente represe )NR1aR1b o un heterocicloalquilo opcionalmente susti 0)heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, tal que R1 edén ser independientemente el uno del otro: 1. H; 2. alquilo C1-C10 lineal o ramificado o cíclico cionalmente mono o di sustituido; 3. alquenilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalment sustituido; 1 1 . C02alquilo opcionalmente mono o di sustituido; 1 2. C02arilo opcionalmente mono o di sustituido; 1 3. C02heteroarilo opcionalmente mono o di sustituid 14. CON H2, 1 5. CONHalquilo opcionalmente mono o di sustituido; 16. CONHarilo opcionalmente mono o di sustituido; 1 7. CON Hheteroarilo opcionalmente mono o di sustitui 18. CON(alquilo)2 opcionalmente mono o di sustituido; 19. CON(arilo)2 opcionalmente mono o di sustituido; 20. CON(heteroarilo)2 opcionalmente mono o di sustit estando dichos productos de fórmula (I) en el estado d sal de adición a un ácido. 2. Compuestos de fórmula (I) tales como se han defin vindicación 1 en la que - R3, R4 pueden ser independientemente el uno del otr 1 . H ; 2. F; 11. CO(NR1aR1b); 12. SR2a; 13. SOR2a; 14. S02R2a; 15. alquilo C1-C10 lineal o ramificado o cíclico ionalmente mono o di o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 16. alquenilo C2-C6 lineal o ramificado o cíclico ionalmente mono o di o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 17. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalmente tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 18. arilo o heteroarilo opcionalmente mono o tituido por R2a, R2b, R2c; 19. heterocicloalquilo opcionalmente mono o d stituido por R2a, R2b, R2c; - siendo R6 un heteroarilo (5 ó 6 eslabones con teroátomos N, S o O) unido al resto azacarbolina bien co N que pertenece,' a R6. pudiendo igualmente repres 3. alquenilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalmente ustituido por R2a R2b; 4. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalmente m tituido por R2a R2b ; 5. arilo opcionalmente mono o di sustituido por R2a R 6. heteroarilo opcionalmente mono o di sustituido 7. bencilo opcionalmente mono o di sustituido por R2 8. COalquilo opcionalmente mono o di sustituido ; 9. COarilo opcionalmente mono o di sustituido por R2 10. COheteroarilo opcionalmente mono o di sustituido ; 1 1 . C02alquilo opcionalmente mono o di sustituido ; 1 2. C02arilo opcionalmente mono o di sustituido por R 13. C02heteroarilo opcionalmente mono o di sustituido 18. CON(alquilo)2 opcionalmente mono o di sustituido 19. CON(arilo)2 opcionalmente mono o di sustituido 20. CON(heteroarilo)2 opcionalmente mono o di susti a R2b en los que R2a, R2b, R2c se eligen índependientemen I otro entre: 1. F; 2. Cl; 3. Br; 4. i; 5. CF3; 6. alquilo CTCIO lineal o ramificado opcionalme oli sustituido por diferentes R3a; 7. cicloalquilo C3-C7 opcionalmente stituido or diferentes R3a tituido por diferentes R3a; 13. O-arilo opcionalmente mono o poli sustitu rentes R3a; 14. arilo opcionalmente mono o poli sustituido por d 15. heteroarilo opcionalmente mono o poli sustit rentes R3ar 16. heterocicloalquilo opcionalmente mono o poli s diferentes R3a; 17. NH2; 18. NH-ialquiloiC!-do) o cicloalquilo(C3-C erocicloalquilo) cada grupo opcionalmente mono o poli s diferentes R3a; 19. N(alquilo(Ci-C 0) o cicloalquilo(C3-C7))2 estan po opcionalmente mono o poli sustituido por diferentes R 20. NH-(arilo o heteroarilo) opcionalmente mono 26. NHS(02)R3a; 27. N(alquilo(C1-C10)S(O2) 3a; 28. N(R3a)S(0)2R3b; 29. C02R3a; 30. SR3a; 31. SOR3a; 32. S02R3a. en los que R3a y R3b se eligen entre: halógeno; CF3; alquilo lineal o ramificado cicloalquilo C3-C7; alquenilo C2-C6; alquinilo C2-C6; alquil C1-C10 hidroxi alcoxi C1-C10 - 18. NíalquiloíCi-Cio) o cicloalquilo(C3-C7))2; 19. NH-(arilo o heteroarilo); 20. N(arilo o heteroarilo)2: 21. N(arilo o heteroarilo)(alquilo(Ci-Ci0) o cicloal ); 22. o cicloalquilo(C3-erocicloalquilo); 23. NHC(0)-(arilo o heteroarilo); 24. NHS(O)2-(alquilo(Ci-C10) o cicloalquilo(C3-erocicloalquilo); 25. NHS(0)2-(arilo o heteroarilo); 26. CO(alquilo C1-C10 lineal o ramificado); 27. CO(alquil CrC10 amino); 28. C02(alquilo Ci-C10 lineal o ramificado); 29. C(0)NH(alquilo Ci-C10 lineal o ramificado); 30. C(0)N(alquilo C1-C10 lineal o ramificado)2; 31. S(alquilo d-C 0 lineal o ramificado); 1. H; 2. F; 3. Cl; 4. Br; 5. I; 6. CF3; 7. OR2a; 8. NR1aR1b; 9. COR2a; 10. C02R2a; 11. CO(NR1aR1b); 12. SR2a; 13. SOR2a; 14. S02R2a; 15. alquilo C1-C10 lineal o ramificado o cíclico cionalmente mono o di o tri sustituido por R2a, R2b, R2c; 16. al uenilo C -C6 lineal o ramificado o cíclico -> '? :> j / roátomos N, S o O) unido al resto azacarbolina bien con que pertenece a R6. estando R6 opcionalmente mono tituido por R2a, R2b, R2c; en los que: - R1 a y R1 b pueden ser independientemente el uno del
1 . H; ,
2. alquilo CÍ -CKJ lineal o ramificado o cíclico ionalmente mono o di sustituido por R2a R2b;
3. alquenilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalmente ustituido por R2a R2b;
4. alquinilo C2-C6 lineal o ramificado opcionalmente m tituido por R2a R2b;
5. arilo opcionalmente mono o di sustituido por R2a R
6. heteroarilo opcionalmente mono o di sustituido ;
7. bencilo opcionalmente mono o di sustituido por R2 8. COalquilo opcionalmente mono o di sustituido » 1 4. CONH2, 1 5. CONHalquilo opcionalmente mono o di sustituido I 1 6. CON Harilo opcionalmente mono o di sustituido 17. CONHheteroarilo opcionalmente mono o di sustit R2b; 1 8. CON(alquilo)2 opcionalmente mono o di sustituido I 19. CON(arilo)2 opcionalmente mono o di sustituido 20. CON(heteroarilo)2 opcionalmente mono o di sustit R2b en los que R2a, R2b, R2c se eligen independientemen otro entre: 1 . F
8. alquenilo C2-C6 opcionalmente mono o poli sustit rentes R3a;
9. alquinilo C2-C6 opcionalmente mono o poli sustit rentes R3a;
10. OH; 1 1 . lineal o ramificado opcionalmente sustituido por diferentes R3a; 12. O-cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente mono o poli s diferentes R3a; 13. 0-arilo opcionalmente mono o poli sustituido por di ; 14. arilo opcionalmente mono o poli sustituido por di ; 1 5. heteroarilo opcionalmente mono o poli sustitu rentes R3a; 6. heterocicloalquilo opcionalmente mono o poli sustit rentes R3a; 21 . N(arilo o heteroarilo)2 estando cada grupo opció o o poli sustituido por diferentes R3a; 22. N(arilo o heteroarilo)(alquilo(Ci-C10) o cicloalquil ando cada grupo opcionalmente mono o poli sustit rentes R3a; 23. NHC(0)R3a; 24. N(alquilo(C1 -Ci 0)C(O)R3a; 25. NHCiOHalquiloiC! -C! o) o cicloalquilo(C3- erocicloalquilo) estando cada grupo opcionalmente mo tituido por diferentes R3a; 26. NCíOKalquiloíCi-Cio) o cicloalquilo(C3-C erocicloalquilo)2 estando cada grupo opcionalmente mo tituido por diferentes R3a; 27. NHC(0)-(arilo o heteroarilo) opcionalmente mon tituido por diferentes R3a; 28. NC(0)(arilo o heteroarilo)2 estando cada cionalmente mono o oli sustituido or diferentes R3a; 33. NS(O2)(alquilo(C -C10) o cicloalquilo(C3-C erocicloalquilo)2 estando cada grupo opcionalmente mon tituido por diferentes R3a; 34. NHS(02)-(arilo o heteroarilo) opcionalmente mon tituido por diferentes R3a; 35. NS(02)(arsilo o heteroarilo)2 estando cada ionalmente mono o poli sustituido por diferentes R3a; 36. NS(02)(arilo o o cicloal o heterocicloalquilo) estando cada grupo opcionalmente i sustituido por diferentes R3a; COR3a; 37. C02R3a; 38. SR3a; 39. SOR3a; 40. S02R3a. en los que R3a se elige entre: 1 . halógeno; 2. CF3;
11. heteroarilo;
12. heterocicloalquilo;
13. NH2;
14. NH-(alquilo(d-do) o cicloalquilo(C3-C7)); 15. N(alquilo(d-do) o cicloalquilo(C3-C7))2; 16. NH-(arilo o heteroarilo); i . 17. N(arilo o heteroarilo)2l 18. N(arilo o heteroarilo)(alquilo(d-do) o cicloal 19. NHC(0)-(a'quilo(d-do) o cicloalquilo(C3-erocicloalquilo); 20. NC(O)(alqu¡lo(d-C10) o cicloalqu¡lo(C3-erocicloalquilo)2: 21. NHC(0)-(arilo o heteroarilo); 22. NC(0)(arilo o heteroarilo)2; 23. NC(0)(arilo o heteroarilo)(alquilo(d-d loalquilo(C3-C7) o heterocicloalquilo); 29. CO(alquilo C -C 0 lineal o ramificado); 30. C02(alquilo Ci-C10 lineal o ramificado); 31. C(0)NH(alquilo lineal o ramificado); 32. C(O)N(alquil0 Ci-C10 lineal o ramificado)2; 33. S(alquilo C-t-C-io lineal o ramificado); 34. SO(alquilo C1-C10 lineal o ramificado); 35. SO2(alquil0 C1-C10 lineal o ramificado). 4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, re: - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c'] ]fenil}metanosulfonamida; - ?-{4-[3^ß????-6-(??G·^??-3-??)-9?-??GG???[2,3- :5,4-? ]fenil}metanosulfonamida; 4-(3,5-dimetoxifenil)-3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-cf]dipiridina; 4-ciclopropil-3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; 4-[(E)-2-ciclopropiletenil]-3-fluoro-6-(piridin-olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 4-(3,5-dif!uorofenil)-3-fluoro-6-(pirid¡n-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; - 6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2,3-b: 5,4-c']dipiridina-3-ca 2-metilpropan-2-ilo; 3-fluoro-4-yodo-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2 ipiridina ; 4-[3-fluoro-6-(pirid¡n-3-il)-9H-pirrolo[2(3-b:5,4-cf]di utano-1 ,2-diol ; [3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di enil)metanona; 3-[3-f!uoro-6-(piridin-3-il)-9H-p¡rrolo[2,3-b:5,4-c']di encenosulfonamida; 3-(morfolin-4-il)-6-(piridin-3-tl)-9H-pirrolo[2 ipiridina; - 6-(1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5 ,4-c,]dipiri - 6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2)3-b:5,4-c']dipiridina; 3- fl uoro-4-meti l-6-(piridin-3-il)-9H-pirro!o[2, ipiridina; - 3-fluoro-6-(piridi n-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin 4- cloro-3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina ; 3-fluoro-4-[(E)-2-feniletenil]-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; - 3-cloro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-cf]dipiridina - S-bromo-e-Ípiridin-S-i -gH-pirrolo^.S-biS^-c'ldipiridin - (2E)-3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,] ]prop-2-enoato de etilo; - 3-fluoro-4 3-(morfolin-4-il)fenil]-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; ácido 6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2,3-b: 5,4-c,]dipi boxilico; - [6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-il]me - e-ífuran-S-i -QH-pirroloi .S-biS^-c'Jdipiridina; [3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di orfolin-4-il)metanona; - 6-(5-fluoropiridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5t4-c']dipiridina - 2-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-3-il]p • e-íe-fluoropiridin-S-i -gH-pirrolot- ^-biS^-c'Jdipiridina N. -dietil-e-Ípiridin-S-i -QH-pirrolo^.S-biS^-c'Jdi ina; - S-Ípiridin-S-i -gH-pirrolo^.S-biS^-b'Jdipiridina; - 3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-c:5,4-cí]dipiridi 1-cloro-N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]fenil}metanosulfonamida; 3-(4-metilpiperac¡n-1-il)-6-(pir¡din-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,] ]fenil}ciclop ropa nosulfona mida; 6-( 1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-3-fluoro-9H-pirrolo[2 t ipiridina; 3-fluoro-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il )-9H-pirrolo[2, ipiridina; 3-fiuoro-6-[1 -(2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-¡l]-9H-pir ,4-c']dipiridina; 3-fluoro-6-[5-(metilsulfanil)pirid¡n-3-il]-9H-pirrolo[2 ipiridina; - 4-[3-fluoro-6-(pir¡din-3-il)-9H-p¡rrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiri etilbut-3-in-2-ol; - 4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiri etilbut-3-in-2-amina; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b: 5,4-c,] ]-2-metilbut-3-in-2-il}metanosulfonamida; 3-fluoro-4-[3-metil-3-(piperacin-1 -tl)but-1 -in-1 -il]-6-( H-pi rrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 4-t3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipindina; 2-(4-{1-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]piperidin-4-il}piperacin-1 -il)etanol; 3-fluoro-4-[4-(morfoiin-4-il)piperidin-1-il]-6-(piridin- olo[2,3-b:5t4-c,]dipiridina; 3-fluoro-4-[4-(propan-2-il)piperacin-1 -il]-6-(piridin- olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 4-(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)-3-fluoro-6-(piridin- olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 4-(4-etilpiperacin-1 -il)-3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; 3-fluoro-4-[4-(1 -metilpiperidin-4-il)piperacin-1 -il]-6-( 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 3-metoxi-4-[4-(4-metilpiperacin-1 -il )pi peridtn- 1 -il]-6-( 9H-pirrolo[2>3-b:5,4-c,]dipiridina; 2-(4-{1-[3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]piperidin-4-il}piperacin-1-il)etanol; - 4-(4-etilpiperacin-1-il)-3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; 3-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]-6-(piridin-olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 3-fluoro-4-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]-6-(piridin-olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; ácido 3-{4-[3-fluoro-6-(p¡r¡din-3-¡l)-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]fenil}propanoico; - 3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-¡l)-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; - N-fS-tS-fluoro-e-Ípiridin-S-i -gH-pirrolo^^-biS^-c'l ]fen¡l}metanosulfonam¡da; 3-fÍuoro-4-(4-metiltiofen-2-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; - 3-fluoro-4-(1H-indol-6-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; - {2-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirroio[2t3-b:5,4-c,]di 4-c']dipiridina; 3-fluoro-4-( 1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-6-(piridin-olo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5)4-c,] ]bencil}acetamida; - N-{3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c'] ]bencil}metanosulfonamida; - 3-fluoro-4-(2-metoxifenil)-6-(piridm-3-il )-9H-pirrolo[2, ipiridina; 4-(2-etoxipiridin-3-il)-3-fluoro-6-(piridin-3-il )-9H-pir ^-c'ldipiridina; ácido 4-({3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolot2 ipiridin-4-il]fenil}amino)-4-oxobutanoico; . N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b:5,4-c,] ]bencil}metanosulfonamida; - {4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di nil}(morfolin-4-il)metanona ; 3-(4-metilpiperacin-1 -il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b:5,4-c,] l]fenil}ciclopropanosulfonamida; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2 ,3-b: 5,4-c'] l]-2-metoxifenil}metanosulfon amida; - N-{4-[3-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4H l)-9H-pirrolo[ dipiridin-4-il]fenil}metanosulfonamida; 3-fluoro-6-(5-metoxipiridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridina; 3-fluoro-6-(4-metoxipiridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridina; 6-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-3-fluoro-9H-pirrolo[ dipiridina; 3-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[ dipiridina; 3-fluoro-6-[1 -(2-mettlpropil)-1 H-pirazol-4-il]-9H-pi dipiridina; - 4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b:5t4-c']dipir etilbut-3-in-2-amina; - 4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b: 5,4-c,]dipir etilbut-3-in-2-ol; 4.[3-(4-etilpiperacin-1 -il)-3-metilbut-1 -in-1 -il]-3 ridin^-i ^H-pirrolo^^-b'.S^-c'ldipiridina; ácido 3-{4-[3-fluoro-6-(pirid¡n-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridin-4-il]fenil}propanoico; - 3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-ii)-6-(piridin-3-il)-9H-pi ,4-c']dipiridina; - N-{3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,] il]fenil}metanosulfonamida; 3-fluoro-4-(4-metiltiofen-2-il )-6-(piridin-3-il)-9H-pi 5,4-c']dipiridina; - 3-fluoro-4-( 1 H-indol-6-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ Idipiridina; 3-fluoro-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6-(piridin- olo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b: 5,4-c'] ]bencil}acetamida; ]bencil}metanosulfonamida; - 3-fluoro-4-(2-metoxifenil)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; 4-(2-etox¡piridin-3-il)-3-fluoro-6-(p¡r¡din-3-¡l)-9H-pi ^-c'Jdipiridina; ácido 4-({3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]fenil}amino)-4-oxobutanoico; - N-{4-[3-fluoro-6-(pi ridin-3-il)-9H-pirrolo[2 t3-b: 5,4-c,] l]bencil}metanosulfonamida; 3-fluoro-4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il )-6-(piridin rolo[2,3-b:5 ,4-c']dipiridina; . N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-ii)-9H-pirroIo[213-b: 5,4-c'] 3-fluoro-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-6-(piridin-olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 5-[3-fluoro-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di iridin-2-amina; - 3-fluoro-4-[4-( 1 -metilpiperidin-4-il)piperacin-1 -il]-6-( H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 3-fluoro-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]-6-(piridin-olo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; N ,N-dietil-2-{4-[3-fluoro-6-(pirid¡n-3-il )-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]piperacin-1 -il}etanamina; 3-fluoro-4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-6-(piridin- olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 2-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di i peracin-1 -il}etanol ; 3-fluoro-4-[4-(4-metilpiperacin-1 -il)piperidin-1 -il]-6-( 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c*]dipiridina; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,] 3-fluoro-6-(piridin-3-il)-4-[4-(pirrolidin-1 -il )piperidin- olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 3-fluoro-4-{4-[3-(piperidin-1 -il)propil]piperacin-1 -il}-6 -gH-pirrolo^.S-biS^-c'ldipiridina; - 3-fluoro-4-{4-[3-(morfolin-4-il)propil]piperacin-1 -il}-6 )-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-p¡rrolo[2,3-b:5,4-c,]di iperacin-1 -il}-N tN-dipropilpropan-1 -amina; - 3-etoxi-6-(p¡ridin-3-¡l)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina - 3-yodo-6-(p¡ridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridína 3-{1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-1 H-pirazol-4-¡l}-6-(piridin-rolo[2,3-b:5 ,4-c,]dipiridina; - 3-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2 ipiridina ; N ,N-dietil-3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]piperacin-1 -il}propan-1 -amina; - N ,N-d¡etil-2-{4-[6-(piridin-3-¡l)-9H-pirrolo[2,3-b: 5,4-c,] na ; 3-{4-[4-(propan-2-il)piperacin-1 -il]fenil}-6-(piridin- olo[2t3-b:5,4-c']dipiridina; 6-(piridin-3-il)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-9H-pirrolo[2 ipiridina; - 3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dip¡ridina-6-carbonitril 3-(2-metoxietoxi)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; - 3-{1 -[3-(4-metilpiperacin-1 -il)propil]-1 H-pirazol-4-il}-6 ^H-pirrolo^^-biS^-c'Jdipiridina; {3-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di niljmetanol ; - N ,N-dietil-3-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di enzamida; 3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pir >,4-c']dipiridina; 2-{3,5-dimetil-4-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-6-il)-1 H-pirazol-1-il]acetamida; 3-(1H-pirazol-4-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; - N,N-dietil-3-{4-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5t4-c'] H-p¡razol-1 -il}propan-1 -amina; - N,N-dietil-3-[4-(3-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5)4-c,]dipiri pirazol-1-il]propan-1 -amina; - ácido 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina-6-carboxilico; N-[3-(dimetilamino)propil]-N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-olo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-4-il]fenil}metanosulfonamida; (4-metilpiperacin-1-il)(9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di etanona; - 5-[4-(3-metoxi-9H-pirrolo[2(3-b:5,4-c,]dipiridin-6-ii)-1 H ]pentan-1 -amina; {5-[4-(3-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c*]dipiridin- zol-1-il]pentil}carbamato de 2-metilpropan-2-ilo; - 3-metoxi-6-{1-[2-(1-metilpiperidin-2-ii)etil]-1H-pirazoi- -pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 3-fluoro-6-(piridin-3-il)-4-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi] rolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - 3-fluoro-6-(tiofen-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5t4-c']dipiridin 4-{4-[6-(piridin-3-M)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di enil}piperacina-1-carboxilato de 2-metilp.ropan-2-ilo; - 3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrol [2,3-b:5,4-c,]d¡ enoxi}-N,N,2-trimetilpropan-1 -amina; 3-fluoro-4-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(piridin olo^.S-biS^-c^dipiridina; N,N-dieti!-2-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridin-4-il]fenoxi}etanamina; N-[2-(dimetilamino)etil]-5-[3-fluoro-6-(piridin olo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4-il]piridina-2-carboxamida; - 1-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di fenoxi}-3-(morfolin-4-M)propan-2-ol; N-etil-3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ olo[2,3-b:5t4-c']dipiridina; - 3-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; 3- {4-[3-(morfolin-4-il)propoxi]fenil}-6-(piridin- olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 3-{4-[2-(1H-imida2ol-1-il)etoxi]fenil}-6-(piridin- olo[2,3-b:5r4-c']dipiridina; - 3-(4-{3-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]propoxi}fenil)-6 -QH-pirrolo^^-biS^-c'ldipiridina; - N.N-dietil^-ÍS-ie^piridin-S-i -gH-pirrolo^.S-biS^-c^ ]fenoxi}etanamina; 4- {3-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di nil}piperacina-1 -carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo; - N.N^-trietil-S-ie-Ípiridin-a-i -gH-pirrolo^.S-b^^-c^ l]piridin-2-amina; - hidrocloruro de 3-[3-(piperacin-1 -il)fenil]-6-(piridin rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 3-fluoro-6-(1 H-pirazol-4-il )-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipi (2E)-N-[4-(dimetilamino)butil]-3-[3-fluoro-6-(piridin- olo[2,3-b:5 ,4-c,]dipiridin-4-il]prop-2-enamida; - 6-cloro-3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; 3-{4-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di noxi}propan-1 -amina; *..3-{1 -[3-(4-metilpiperacin-1 -il)propil]-1 H-pirazol-4 til-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - 3-[3-(4-metilpiperacin-1 -il)fenil]-6-(1 -metil-1 H-pirazol rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; N ,N-dietil-2-{4-[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il )-9H-pi ,4-c']dipiridin-3-il]-1 H-pirazol-1 -il}etanamina; - 6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3-{4-[3-(morfolin-4-il)prop -pi rrolo[2,3-b:5t4-c,]dipiridina; N ,N-dietil-2-{3-[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pi ^-c'ldipiridin-S-illfenoxiJetanamina; 3-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-{4-[3-( pi olo[2,3-b:5)4-c']dipiridin-4-il]fenoxi}etanamina; - 3-{4-[3-fluoro-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il )-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]fenoxi}-N , N,2-trimetilpropan-1 -amina; - 1 -{4-[3-fluoro-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il )-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]fenoxi}-3-(piperidiri-1 -il)propan-2-ol ; 1 -{4-[3-(2-metoxietoxi )-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-rolo[2,3-b:5.4-c']dipiridin-4-il]fenoxi}-3-(piperidin-1 -il)propa - 3-(2-metoxietoxi)-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-{4-[3-(p l)propil]piperacin-1 -il}-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 4-[3-(4-etilpiperacin-1 -il)-3-metilbut-1 -in-1 toxietoxi)-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-M )-9H-pirrolo[2,3-b:5, 4- ipiridina; N-[3-(dimetilamino)proptl]-N-{4-[3-(2-metoxietoxi)-6--pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2t3-b: 5t4-c']dipiridin-4-enil}metanosulfonamida; N-etil-3-{4-[3-(2-metoxietoxi )-6-(1 -metil-1 H-pirazo rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4-il]fenoxi}propan-1 -amina; - 4-({[3-????G?-6-(??p€??-3? ?)-9?-?? GG???[2,3^:5,4-?']?? xi}metil)-N , N-dimetilanilina; - [4-(dimetilamino)fenil]carbamato de 3-fluoro-6-(piri pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4-ilo; - [3-(dimetilamino)propil]carbamato de 3-fluoro-6-(piri pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-4-ilo; S-IiS-fluoro-QH-pirrolo^^-b S^-c^dipiridin-e-iOc ,5-trimetilimidazondina-2,4-diona; 3-[(3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5t4-c,]dipiridin-6-il)car tilimidazolidina-2,4-diona; - 3-[(3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-6-il)carb etil-1 -(propan-2-il)imidazolidina-2,4-diona; - 1 -[(3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5J4-c,]dipiridin-6-il)carb ietil-3-(propan-2-il)imidazolidin-2-ona; 1 -[(3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-6-il )c ,4-trimetilimidazolidin-2-ona; 1 -[(3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-6-il)ca 4-c']dipiridina; N-{4-[3-(dimetilamino)propoxi]bencil}-6-(piridin- lo[2t3-b:5,4-c']dipiridin-3-amina; N-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-6-(piridin- lo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin-3-amina; 6-(piridin-3-il)-N-{[2-(piridin-4-il)ciclopropil]m olo[2,3-b:5,4-ct]dipiridin-3-amina; N-[3-fluoro-4-(piperacin-1 -il)bencil]-6-(piridin-olo[2f3-b:5,4-c']dipiridin-3-amina; - 6-(piridin-3-il)-N-{[1-(piridin-3-ilmetil)-1H^irrol-2-il]m olo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-amina; - N-{4-[(dimetilamino)metil]bencil}-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridin-3-arnina; - 4-metil-N1-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di entano-1 ,4-diamina; N-(4-metil-4-nitropentil)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-3-amina; 4-{[4-({[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di mino}metil )fenil]carbonil}p¡peracina-1 -carboxilato d til propan-2-ilo; - N-[4-(dimetilamino)bencil]-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[ ipiridin-3-amina; - . N-{4-[(4-met¡l-1 ,4-diazepan-1 -il)metil]bencil}-6-(pir -pirrolof2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-amina; - 4-(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)-N-[6-(piridin-3-ii)-9H-pi -c'ldipíridin-S-illbenzamida; N-[4-(4-metil-1 ,4-d¡azepan-1 -il)bencil]-6-(p¡ridin rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-amina; - 3-(4-metil-1 t4-diazepan-1 -il)-N-[6-(piridin-3-il)-9H-pi >,4-c']dipiridin-3-il]propanamida; 3-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1 -il)met¡l]-N-[6-(piridin rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-il]benzamida ; N-{3-[(4-met¡l-1 ,4-diazepan-1 -il )metil]bencil}-6-(pir -pirrolO[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-amina; xi}fenil )propan-1 -ol ; N ,N-dimetil-2-(4-{[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridín-3-il]oxi}fenil)etanamina; 2-(4-{[6-(pir¡din-3-il)-9H-p¡rrolo[2,3-b:5,4-c,]di xi}fenil)acetamida; - N-metil-2-(4-{[6-(pir¡d¡n-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di xi}fenil)acetamida; N-ciclopropil«2-(4-{[6-(pir¡din-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-3-il]oxi}fenil)acetamida; N-(propan-2-il)-1 -(4-{[6-(piridin-3-il )-9H-p¡rrolo[2 ipiridin-3-il]oxi}fenil)propan-2-amina; 6-(piridin-3-il)-3-{4-[2-(pirrolidin-1 -il)propil]fe rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; N , N-dietil-3-(4-{[6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2 ipiridin-3-il]ox¡}fenil)propan-1 -amina; - N )N-dietil-2-{[6-(pir¡din-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5 ,4-c,]di xi}etanamina; 4-ciclopropil-3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ di piridina - 3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dip¡ridi N-ciclopropil-4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridin-4-il]bencenosulfonamida; - 6-(piridin-3-ii)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina-3-c 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo; - 4-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2f 3-b: 5>4-c,]dipiridi S-tS-fluoro-e-Ípiridin-S-i ^H-pirrolo^.S-b-.S^-c'ldi enol; 4-[(E)-2-ciclopropiletenil]-3-fluoro-6-(piridin rolo[2,3-b: 5, 4-c']d i piridina; 4-(3,5-difluorofenil)-3-fluoro-6-(piridin-3-M)-9H-pi 5,4-c']dipiridina; J- e-Ípiridin-S-i -gH-pirrolo^.S-b^^-c'ldipiridina-S-c i 2-metilpropan-2-ilo; 3-fluoro-4-yodo-6-(piridin-3-ií)-9H-pi rrolo[ ipiridina; - 6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipi ri 3-fluoro-4-(morfolin-4-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; - 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina-3-ca 2-metilpropilo; N-metil-N-propil-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-3-amina; - 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolot213-b:5,4-c']dipiridina-3-ca etilo; - 6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 3- fluoro-4-metil-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridina; - 3-fluoro-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-G']dipiridi 4- cloro-3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridina; 3-fluoro-4-[(E)-2-feniletenil]-6-(piridin-3-il)-9H-pi boxílico; - [e-Ípiridin-S-i -gH-pirrolo^^-b^^-c'ldipiridin-S-inme - 6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina-3-ca metilo; N-metil-N-propil-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2 ipiridina-3-carboxamida; 3-fluoro-N-metil-N-fenil-6-(piridin-3-il )-9H-p¡rrolo[2 ipiridina-4-carboxamida; 4-{metil[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di mino}-1 -(pirrolidin-1 -il)butan-1 -ona; - 6-(furan-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; [3-fluoro-6-(pir¡din-3-¡l)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di morfolin-4-il)metanona; - 6-(5-fluoropiridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin - 2-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2)3-b:5,4-c,]dipiridin-3-il]p 6-(6-fluoropir¡din-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin - N-{4-[3-fl uoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b: 5,4-c,] ]fenil}ciclopropanosulfonamida; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b:5 ,4-c,] ]-2-metoxifenil}metanosulfonamida; - N-{4-[3-fluoro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]fenil}metanosulfonamida; 3-fluoro-6-(5:metoxipiridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; 3-fluoro-6-(4-metoxipiridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; 6-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-3-fluoro-9H-pirrolo[2 ipiridina; 3-fluoro-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-pi rrolo[2 ipiridina; 3-fluoro-6-[1 -(2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-9H-pi ,4-c']dipiridina; 3-fluoro-6-[5-(meiilsulfanil)piridin-3-il]-9H-pirrolo[2 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 4-[3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di 2-metilbut-3-in-2-ol; - 4-[3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di 2-metilbut-3-in-2-amina; - N-{4-[3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolot2,3-b:514-c,] l]-2-metilbut-3-in-2-il}metanosulfonamida; - 3-metoxi-4-[3-metil-3-(piperacin-1-il)but-1-in-1-il]-6-( 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 3-fluoro-4-[4-(4-metilpiperacin-1-il)piperidin-1-il]-6-( 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 2-(4-{1-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridin-4-i!]piperidin-4-il}piperacin-1 -ii)etanol; 3-fluoro-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]-6-(piridin olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 3-fluoro-4-[4-(propan-2-il)piperacin-1 -il]-6-(piridin olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 2-(4-{1-[3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipirid¡n-4-il]piperidin-4-il}piperacin-1-il)etanol; 3-metoxi-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-6-(piridin olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 3-metoxi-4-[4-(1-metilpiperidin-4-il)piperacin-1 -il]-6~( 9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dip¡r¡dina; 3-metoxi-4-[4-(propan-2-il)piperacin-1-il]-6-(piridin 4-(4-c¡clopropilpiperacin-1-il)-3-metoxi-6-(piridin - 4-(4-etilpiperacin-1-il)-3-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pi 3,4-c']dipiridina; 3-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]-6-(piridin rolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; 3-fluoro-4-[4-(metilsulfonil)piperacin-1 -il]-6-(piridin rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; ácido 3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ ipiridina; - {2-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di enil}metanol ; 3-fluoro-4-(4-metiltiofen-3-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pi - 3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b: 5,4-c']dipir N-dimetilanilina; 3-fluoro-4-(5-metilfuran-2-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pi ,4-c*]dipiridina; - 3-fluoro-4-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pi ^-c^dipiridina; 3-fluoro-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il )-6-(piridi Pi rólo [2, 3-b: 5 , 4-c']dipir¡ dina; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b: 5I4-c,] il]bencil}acetamida; - N-{3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2,3-b: 5)4-c,] il]bencil}metanosulfonamida; - {4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di nil}(morfolin-4-il)metanona; 3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazo 5-il)-6-(pir¡din- olo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - 1-{2-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']d¡ nil}-N,N-dimetilmetanamina; 2- [3-fluoro-6-(p¡ridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5f4-c']d¡ enzonitrilo. 1-cloro-N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-¡l)-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il]fenil}metanosulfonamida; 3- (4-metilpiperacin-1-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 dipiridina; - N-{4-[3-fluoro-6-(pirid¡n-3-il)-9H-p¡rrolo[2,3-b:5,4-cf] l]fenil}ciclopropanosulfonamida; - N-{4-[3-fIuoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c'] l]-2-metoxifenil}metanosulfonamida; - N-{4-[3-fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; 3-fluoro-6-[1 -(2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]-9H-pi ,4-c']dipiridina; a-fluoro-e-IS-imetilsulfani piridin-a-ill-QH-pirrolo^ ipiridina; 3-fluoro-6-{1 -[2-(morfolin-4-il)eti!]-1 H-pirazol rolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; 3-fluoro-4-[4-(propan-2-il )piperacin-1 -il]-6-(piridin olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 3-fluoro-4-(piperidin-1 -il )-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridina; - 4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipir etilbut-3-in-2-amina; - 4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b: 5,4-c,]dipir etilbut-3-in-2-ol; 4-[3-(4-etilpiperacin-1 -il)-3-metilbut-1 -in-1 -il]-3 ridin-3-il)-9H-pirrolo[213-b: 5,4-c']dipiridina; * - 3-fluoro-4-( 1 H-indol-6-il)-6-(p¡ridin-3-il)-9H-p¡rrolo[2 ipiridina; - {2-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di niljmetanoi; 3-fluoro-4-(4-metiltiofen-3-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; - S-IS-fluoro-e-Ípiridin-S-i ^H-pirrolo^^-brS^-c'ldipiri l-dimetilanilina; - 3-fluoro-4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; 3-fluoro-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-¡l)-6-(piridin- olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - N^-fS-fluoro-e-Ípiridin-S-i -g H-pirrolo^.S-b'.S ^-c'l l]bencil}acetamida; - N-{3-[3-fluoro-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2 ,3-b: 5,4-c'] l]bencil}metanosulfonamida; - 3-fluoro-4-(2-metoxifenil)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; ]fen¡l}-2-metilpropanamida; - 3-fluoro-4,6-di(p¡ridin-3-¡l)-9H-pirrolo[2,3-b:5(4-c,]d¡p¡r - N-{2-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,3-b:5,4-c,] ]fenil}metanosulfonamida; - 3-fluoro-4-( 1 H-pirazol-4-il)-6-(piridin-3-il )-9H-pirrolo[2 ipiridina ; - 3-fluoro-4-[3-(metilsulfonil)fenil]-6-(piridin-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; 3-fluoro-4-(2-metoxipirimidin-5-il)-6-(piridin-rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 5-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5!4-c,]di ir¡di n-2-amina; - 3-fluoro-4-[4-( 1 -metilpiperidin-4-il)piperacin-1 -il]-6-( 9H-pirrolo[2,3-b: 5,4-c']dipiridina; 3-fluoro-4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1 -il]-6-'(piridiri H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - N-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c'] ]fenil}-N-metilmetanosulfonamida; 3-(piperacin-1-il)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; - e-fpiridin-S-i ^H-pirrolo^.S-biS^-c'ldipiridin-S-amina - 4-(1,4,-bipiperidin-1,-il)-3-fluoro-6-(pir¡din-3-il)-9H-pir ,4-c']dipiridina; - l-íS-fluoro-G-Ípiridin-S-i -gH-pirrolo^^-biS^-c'ldipiri l-dimetilpiperid¡n-4-amina; 3-fluoro-6-(piridin-3-il)-4-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin- olo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - 3-fluoro-4-{4-[3-(piperidin-1-il)propil]piperacin-1 -il}-6 )-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 3-fluoro-4-{4-[3-(morfolin-4-il)propil]piperacin-1 -il}-6 )-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']d¡piridina; - 3-{4-[3-fluoro-6-(piridiR-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di ipiridin-4-M]piperacin-1-il}propan-1 -amina; - N,N-dietil-2-{4-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,] H-pirazol-1 -il}etanamina; 3-fluoro-4-metoxi-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; 3-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-6-(piridin- 3-[4-(morfolin-4-il)fenil]-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; N-propil-e-Ípiridin-S-i ^H-pirrolo^^-biS^-c'ldi ina; 3-{4-[4-(propan-2-il)piperacin-1-il]fenil}-6-(piridin- olo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 6-(piridin-3-il)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-9H-pirrolo[2 ipiridina; - 3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5f4-c']dipiridina-6-carbonitril 3-(2-metoxietoxi)-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ,4-c']dipiridina; 2-{3,5-dimetil-4-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2 ipiridin-3-il]-1 H-pirazol-1-il}-N,N-dietiletanamina; 3-metoxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2 ipiridina; 4-{6-[1-(prop-2-en-1«il)-1H-pirazol-4-il]-9H-pirrolo[2 ipiridin-4-il}benzoato de metilo; - N,N-dietil-2-[4-(3-metoxi-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiri -dimetil-1 H-pirazol-1-il]etanamina; N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[4-(3-metoxi-9H-pirrolo[2 ipiridin-6-il)-1 H-pirazol-1-il]acetamida; 3-(1H-pirazol-4-il)-6-(pir¡din-3-il)-9H-p¡rrolo[2 ipiridina; - N,N-dietil-3-{4-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c'] l]-1 H-pirazol-1 -il}propan-1 -amina; - N,N-dietil-3-f4-(3-metoxi-9H-pirrolo[2)3-b:5)4-c']dipiri -pirazol-1 -il]propan-1 -amina; zol-t-il]pentil}carbamato de 2-metilpropan-2-ilo; - 3-metoxi-6-{1-[2-(1-metilpiperidin-2-il)etil]-1H-pirazol- olo[2,3-b:5,4-c,]dipiridina; - 3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di noxi}-N,N-dimetilpropan-1 -amina; 4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di nol; - 2-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]di noxi}-N,N-dimetiletanamina; - 3-{1-[(1-etilpirroMdin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-6-(piri -pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 3-fluoro-6-(piridin-3-il)-4-{4-[2-(pirrolidin-1-il)etoxi]f rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 3-fluoro-6-(tiofen-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c,]dipiridin 4_{4-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di enil}piperacina-1 -carboxilato de 2-metilpropan-2-ilo; - 3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirroio[2,3-b:5,4-c']di enoxi}-3-(morfolin-4-il)propan-2-ol; N-etil-3-{4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ ipiridin-4-il]fenoxi}propan-1 -amina; - 4-[6-(p¡ridin-3-il )-9H-pirrolo[2>3-b:5,4-c,]dipihdin-3-il]f - 3-[4-(piperacin-1 -iI)fenil]-6-(piridin-3-il)-9H«pirrolof ipiridina; - 3-fluoro-6-(isoquinolein-4-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di N ,N-dimet¡l-3-{4-[6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ ipirid¡n-3-¡l]fenoxi}propan-1 -amina; 3-{4-[3-(piperidin-1 -il)propoxi]fenil}-6-(piridin rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - 3-{4-[2-(morfolin-4-il )etoxi]fenil}-6-(piridin-3-il )-9H-pi 5,4-c']dipiridina; 3-{4-[3-(morfolin-4-ií)propoxi]fenil}-6-(piridin rolo[2, 3-b:5,4-c,]dipiridina; 3-{4-[2-(1 H-imidazol-1 -il )etoxi]fenil}-6-(piridin rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; - hidrocloruro de 3-[3-(p¡peracin-1 -¡l )fenil]-6-(piridin rolo[2,3-b:5 (4-c']dipiridina; N , N-dietil-2-({4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[ dipiridin-4-il]-2-metilbut-3-in-2-il}oxi)etanamina; - 4-[3-fluoro-6-(piridin-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipi r (prop-2-en-1 -il)anilina; N-(2-metilpropan-2-il)-5-(9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']di ¡ridina-3-carboxamida ; 5-(3-fluoro-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipir¡d¡n-=5tilpropan-2-il)piridina-3-carboxamida; - 3-fluoro-6-(1 H-pirazol-4-il)-9H-pirrolo[2,3-b:5,4-c']dipi (2E)-N-[4-(dimetilamino)butil]-3-[3-fluoro-6-(pirid¡n *rolo[2,3-b:5,4-c']dipiridin-4-i!]prop-2-enamida; - 6-cloro-3-fluoro-9H-p¡rrolo[2,3-b:5,4-c']dipiridina; 3-{4-[6-(pirid¡n-3-il)-9H-pirrolo[2,3-b: 5,4-c,]d i fenoxi}propan-1 -amina; 6. Medicamento, caracterizado porque ¾ compr indicación anterior utilizadas para el tratamiento del cánc 9. Uso de un compuesto de fórmula ( I ) de acuerdo lquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparaci dicamento destinado al tratamiento de enfermedades se esregulación de las quinasas PIM . 10. Uso de un compuesto de fórmula ( I ) de acuerdo lquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparaci dicamento destinado al tratamiento del cáncer. 1 1 . Uso de los productos de fórmula ( I ) tal como se ha las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de medi tinados a la quimioterapia de cánceres. 12. Compuestos de fórmula (I) tales como se han de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como inhibi ¡nasas. 13. Compuestos de fórmula (I ) tales como se han de a cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 5 como inhibidor inasas PI M . en el que los sustituyentes R3, R4 tienen los sig icados anteriormente o posteriormente, y R representa ores de R6 tal como se han definido anteriormente ores siguientes: OH, OCH3, OS(0)2CF3, Cl, SCH3, CN .
15. Como productos industriales nuevos, los interm tesis D3: D3 en los que los sustituyentes R3, R4 tienen los sig Meados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a )resenta los valores de R6 tales como se han definido alquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y los valores siguien :H3, OS(0)2CF3 ( CI , SCH3 > CN .
16. Como productos industriales nuevos, los interm inido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y lo uientes: OH, OCH3> OS(0)2CF3, Cl, SCH3, CN.
17. Como productos industriales nuevos, los interm tesis D4: D4 en los que los sustituyentes R3 y R4 tienen los sig icados en una cualquiera de las reivindicaciones 1 resenta los valores siguientes: OH, OCH3, OS(0)2CF3, i.
MX2010013699A 2008-06-12 2009-06-11 Derivados de azacarbolinas, su preparacion y su uso terapeutico. MX2010013699A (es)

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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2706059A1 (en) 2008-06-11 2014-03-12 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use
NZ589532A (en) 2008-06-12 2012-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine H4 receptor
FR2950891B1 (fr) * 2009-10-06 2012-11-09 Sanofi Aventis Derives d'azacarbolines 9h-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, leur preparation et leur utilisation therapeutique
AU2009342734A1 (en) * 2009-03-24 2011-10-13 Sanofi 9H-pyrrolo[2,3-b: 5,4-c'] dipyridine azacarboline derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
FR2953838B1 (fr) * 2009-12-10 2012-02-24 Sanofi Aventis Derives de 9h-beta-carboline (ou 9h-pyridino[3,4-b]indole) trisubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
US20110183938A1 (en) * 2009-12-16 2011-07-28 Genentech, Inc. 1,7-diazacarbazoles and methods of use
CN105377851B (zh) * 2013-03-11 2018-07-20 密执安州立大学董事会 Bet布罗莫结构域抑制剂和使用这些抑制剂的治疗方法
KR101612179B1 (ko) * 2013-04-19 2016-04-12 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물
CN103408573B (zh) * 2013-07-12 2015-12-23 上海工程技术大学 硼酸衍生物及其制备方法和应用
CN110198941B (zh) * 2017-01-25 2021-09-28 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
MX2020001531A (es) * 2017-08-07 2020-03-20 Biocad Joint Stock Co Nuevos compuestos hetorociclicos como inhibidores de cdk8/19.
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
EP2706059A1 (en) * 2008-06-11 2014-03-12 Genentech, Inc. Diazacarbazoles and methods of use

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