JP7215687B2 - キナーゼ阻害活性を有する化合物、その製造方法及び用途 - Google Patents
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Description
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AD-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=50/50であり、比例は体積百分率であり;
流速は6.0mL/minであり;
検出波長はUV 210nmであり;
保持時間(RT)15分又は20分で集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムは、Chrialpak AS-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=80/20であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 300nmであり;
保持時間16分又は22分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AS-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=80/20であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 300nmであり;
保持時間13分又は19分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AD-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=50/50であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 210nmであり;
保持時間30分又は36分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AS-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=80/20であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 300nmであり;
保持時間14.5分又は18分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AD-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=50/50であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 210nmであり;
保持時間23分又は29分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AS-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=80/20であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 300nmであり;
保持時間17.5分又は24分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AS-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=80/20であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 300nmであり;
保持時間18.4分又は25分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AS-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=80/20であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 300nmであり;
保持時間14.6分又は18.4分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AS-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=80/20であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 300nmであり;
保持時間15.7分又は21.3分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AS-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=80/20であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 300nmであり;
保持時間14.9分又は19.7分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AS-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=80/20であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 300nmであり;
保持時間18.3分又は24.8分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
前記キラル分離条件は、以下の内容を含むことができる。
キラルカラムはChrialpak AS-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=80/20であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 300nmであり;
保持時間19.7分又は25.1分でそれぞれ集めて、前記一般式(I)で表される化合物を得る。
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
NMP:N-メチルピロリドン
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
MeOH:メタノール
PE:石油エーテル
EA:酢酸エチル
HCl:塩酸
K2CO3:炭酸カリウム
Cu2O:亜酸化銅
DMEDA:N,N’-ジメチルエチレンジアミン
NaBH4:水素化硼素ナトリウム
TBSCl:t-ブチルジメチルクロロシラン
TFA:トリフルオロ酢酸
(BOC)2O:二炭酸ジ-tert-ブチル
Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウ
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
AIBN:アゾビスイソブチロニトリル
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NaOH:水酸化ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaBH(OAc)3:ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
Dess-martin酸化剤:(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン
n-BuLi:n-ブチルリチウム
NH3.H2O:アンモニア水
DEA:ジエチルアミン
Hexane:n-ヘキサン
CDCl3:重水素化クロロホルム
H2:水素ガス
H2O:水
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
CyJohnPhos:2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル
XantPhos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
LiHMDS:ヘキサメチルジシラザンリチウム
RT:保持時間
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
TLC:薄層クロマトグラフィー
Prep-TLC:分取薄層クロマトグラフィー
Prep-HPLC:分取高速液体クロマトグラフィー。
N-(5-(1-(4-エチルピペラジン)-1-イル)プロピル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-アミン
(R又はS)-N-(5-(1-(4-エチルピペラジン)-1-イル)プロピル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例1-3の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例4-15の化合物は、下記表に示す。
[表1]
(R又はS)-N-(5-(1-(1-エチルピペリジン-4-イル)エチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-アミン
(R又はS)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-N-(5-(1-(ピペリジン-4-イル)エチル)ピリジンピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例16-20の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例21-32の化合物は、下記表に示す。
[表2]
N-(5-(1-(1-エチルピペリジン-4-イル)ビニル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例33の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例34-38の化合物は、下記表に示す。
[表3]
ラセミ体(1-エチルピペリジン-4-イル)(6-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)メタノール
(6-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノール塩酸塩
実施例39-42の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例43-56の化合物は、下記表に示す。
[表4]
N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イリデン)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-アミン
N-(5-((1-エチルピペリジン-4-イリデン)メチル)ピリジン-2-イル)-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-アミン
実施例57-58の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例59-70の化合物は、下記表に示す。
[表5]
(R又はS)-(1-エチルピペリジン-4-イル)(6-((5-フルオロ-4-(4-フルオロ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリミジン-2-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)酢酸メチル
実施例16-19の合成方法に従い、相応的な開始原料を使用して得られた実施例73-86の化合物は、下記表に示す。
[表6]
in vitroでCDK(CDK4、CDK6、CDK1、CDK2、CDK7、CDK9)キナーゼ活性は、以下の方法によって測定する。
1) 1xキナーゼ塩基バッファー(CDK1、2&6)
50 mM HEPES, pH 7.5
0.0015% Brij-35
10 mM MgCl2
2 mM DTT
2) 1xキナーゼ塩基バッファー(CDK4)
50 mM HEPES, pH 7.5
0.01% Triton X-100
10 mM MgCl2
2 mM DTT
3) 1xキナーゼ塩基バッファー(CDK7&9)
20 mM HEPES, pH 7.5
0.01% Triton X-100
10 mM MgCl2
2 mM DTT
4) 停止バッファー
100 mM HEPES, pH 7.5
0.015% Brij-35
0.2% Coating Reagent #3
50 mM EDTA
1) 100% DMSOで化合物を最大濃度の50倍に希釈し、例えば、最大阻害濃度が10μmである必要がある場合、500μmの濃度のDMSO溶液を準備する必要がある。
2) 化合物を96ウェルプレートに移し、合計10個の濃度勾配で30μmから60μmの比率で100%DMSO溶液から化合物を連続希釈する。
3) 100μmの100%DMSO溶液を2つのウェルに移し、化合物なしコントロール及び酵素なしコントロールとする。
4) 中間プレートを準備し、濃度10μmの化合物を元のプレートから中間プレートに移し、そして90μmの1xキナーゼバッファーを加え、10分間振とうして均一に混合する。
1) 2.5xキナーゼ溶液の準備:酵素を1xキナーゼバッファーに加える。
2) 2.5xペプチド溶液の準備:フルオレセイン標識ペプチドとATPを1xキナーゼバッファーに加える。
3)2.5xキナーゼ溶液の移転:384ウェルプレートに5μmの10%DMSOがあらかじめ含まれており、10μmの2.5xキナーゼ溶液を各ウェルに移す。
4)室温で10分間インキュベートする。
5)2.5xペプチド溶液を移し、10μmの2.5xペプチド溶液を上記の384ウェルプレートに加える。
6)キナーゼ反応と停止:28℃で相応の時間でインキュベートし、25μmの停止バッファーを添加して反応を停止する。
2)化合物をXLfit excel v4.3.1に入力して、対応するIC50値を取得する。
2.1 実験動物
健康な成体SDラット、雄、7~10週齢、体重240~270g、北京維通利華実験動物有限会社から提供、動物合格証明書番号:11400700278736。
本発明実施例の化合物17、化合物33、化合物40、化合物57。
化合物IV溶媒体系:10%(v/v)NMP及び90%(20%(v/v)SBE-β-CDの16.667mM PBS溶液)、調製濃度が1.0mg/mLである。
化合物PO溶媒体系:0.1%ヒドロキシエチルセルロース及び0.5%Tween-80を含む純水体系であり、化合物の調製濃度が1mg/mLである。
静脈内注射投与:各試験化合物を2mg/kgの用量、2mL/kgの投与体積で、一晩絶食させた3匹の雄SDラットにそれぞれ静脈内注射投与する。
経口投与:各試験化合物を5mg/kgの用量、5mL/kgの投与体積で、一晩絶食させた3匹の雄SDラットにそれぞれ経口投与する。
投与前、及び投与後0.0833(iv)、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24時間の後に、各動物に対し頸部穿刺(1時点あたり約0.15mL)を行い、血液をプロピレン管から採取し、すべての血液サンプルを、抗凝固剤として3μLの0.5M EDTA-K2を含む予冷したEDTA-K2管又は予冷したプラスチック微量遠心管に移し、遠心分離まで湿った氷の上に置いた。採取した各血液を4℃で15分間遠心分離し、血漿を採取し、LCMS/MSにより検出されるまで、すべての血漿を約-80℃の冷凍庫に保存した。
ラットにおける本発明化合物の薬物動態データは、下記表8に示す。
表に示されるように、10mg/kgの用量で、本発明化合物の実施例17、実施例33及び実施例57は、ラット血漿においてクリアランスが低く、半減期が長く、24時間での曝露量も高いレベルに達した。
3.1 実験動物
BALB/cヌードマウス、6~8週齢、体重18~20g、雌、上海西普爾-必凱実験動物有限会社から提供、動物合格証明書番号:2008001681946。
動物が到着した後、実験環境で3~7日飼育した後に実験を開始する。動物は、SPFレベルの動物の部屋でIVC(独立した空気供給システム)ケージに飼育した(ケージあたり4匹)。各ケージの動物情報カードには、ケージ内の動物の数、性別、品系、受領日、投与スケジュール、実験番号、群分け、及び実験開始日が示されている。すべてのケージ、敷材及び飲料水は使用前に滅菌されている。ケージ、飼料及び飲料水は週2回交換される。
ヒト乳癌MCF-7細胞(ECACC、カタログ番号:86012803)をin vitroで単層培養し、培養条件として、EMEM(EBSS)+2mMグルタミン+1%非必須アミノ酸(NEAA)培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加し、37℃、5%CO2インキュベーターで培養する。トリプシン-EDTAで週に2回定期的に消化し、継代する。細胞の飽和度が80%~90%になり、数が要求に達すると、細胞を収集し、カウントし、接種する。0.2mL(1×107個)MCF-7細胞(マトリゲルを加え、体積比1:1)を各マウスの右背中に皮下接種し、平均腫瘍体積が209mm3に達した時に、ランダムに群分けて投与を開始する。
乳酸4.14mLを脱イオン水800mLの入った大きなビーカーに加え、5N NaOHでpHを4.0に調整し、容積を1000mLに調整して50mmol/L乳酸ナトリウムバッファーを得た。実施例17のメタンスルホン酸塩、実施例57のメタンスルホン酸塩、及びAbemaciclibのメタンスルホン酸塩(実験室で自製)を適切な量で秤量し、適切な量の上記乳酸ナトリウムバッファーを添加し、数秒間でボルテックス及び超音波処理して透明な溶液を得た。
投与量及び投与スケジュールを表9に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に2~3回測定し、データを記録した。
実験評価指標:腫瘍成長阻害率TGI(%)又は相対腫瘍成長率T/C(%)で評価し、ここで、Tは実験群、Cは対照群である。
MCF-7細胞の腫瘍体積に対する対照群及び化合物実施例17、実施例57及びAbemaciclibの阻害効果を図1及び表10に示す。
4.1 実験動物
BALB/cヌードマウス、6~8週齢、体重12~14g、雌、上海西普爾-必凱実験動物有限会社から提供、動物合格証明書番号:2008001682093。
動物が到着した後、実験環境で3~7日飼育した後に実験を開始する。動物は、SPFレベルの動物の部屋でIVC(独立した空気供給システム)ケージに飼育した(ケージあたり4匹)。各ケージの動物情報カードには、ケージ内の動物の数、性別、品系、受領日、投与スケジュール、実験番号、群分け、及び実験開始日が示されている。すべてのケージ、敷材及び飲用水は使用前に滅菌されている。ケージ、飼料及び飲料水は週に2回交換される。
ヒト結腸直腸癌Colo-205細胞(ATCC-CCL-222)をin vitroで単層培養し、培養条件として、RPMI 1640培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加し、37℃、5%CO2インキュベーターで培養する。トリプシン-EDTAで週に2回定期的に消化し、継代する。細胞の飽和度が80%~90%になり、数が要求に達すると、細胞を収集し、カウントし、接種する。0.2mL(5×106個)Colo-205細胞を各マウスの右背中に皮下接種し、平均腫瘍体積が163mm3に達した時に、ランダムに群分けて投与を開始する。
乳酸4.14mLを脱イオン水800mLの入った大きなビーカーに加え、5N NaOHでpHを4.0に調整し、容積を1000mLに調整して50mmol/L乳酸ナトリウムバッファーを得た。実施例17のメタンスルホン酸塩及びAbemaciclibのメタンスルホン酸塩(自製)を適切な量で秤量し、適切な量の上記乳酸ナトリウムバッファーを添加し、数秒間でボルテックス及び超音波処理して透明な溶液を得た。
投与量及び投与スケジュールを表11に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に2~3回測定し、データを記録した。
実験評価指標:腫瘍成長阻害率TGI(%)又は相対腫瘍成長率T/C(%)で評価し、ここで、Tは実験群、Cは対照群である。
Colo-205細胞の腫瘍体積に対する対照群、化合物実施例17、及びAbemaciclibの阻害効果を図2及び表12に示す。
5.1 実験動物
BALB/cヌードマウス、6~8週齢、体重18~22g、雌、上海西普爾-必凱実験動物有限会社から提供、動物合格証明書番号:212212121210000。
動物が到着した後、実験環境で3~7日飼育した後に実験を開始する。動物は、SPFレベルの動物の部屋でIVC(独立した空気供給システム)ケージに飼育した(ケージあたり4匹)。各ケージの動物情報カードには、ケージ内の動物の数、性別、品系、受領日、投与スケジュール、実験番号、群分け、及び実験開始日が示されている。すべてのケージ、敷材及び飲用水は使用前に滅菌されている。ケージ、飼料及び飲料水は週に2回交換される。
ヒト白血病MV4-11細胞(ATCC-CRL-9591)をin vitroで懸濁培養し、培養条件として、RPMI 1640培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加し、37℃、5%CO2インキュベーターで培養する。週に2回通常に継代する。細胞の飽和度が80%~90%になり、数が要求に達すると、細胞を収集し、カウントし、接種する。
乳酸4.14mLを脱イオン水800mLの入った大きなビーカーに加え、5N NaOHでpHを4.0に調整し、容積を1000mLに調整して50mmol/L乳酸ナトリウムバッファーを得た。実施例17のメタンスルホン酸塩、実施例57のメタンスルホン酸塩、及びAbemaciclibのメタンスルホン酸塩(実験室で自製)を適切な量で秤量し、適切な量の上記乳酸ナトリウムバッファーを添加し、数秒間でボルテックス及び超音波処理して、透明な溶液を得た。
投与量及び投与スケジュールを表13に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に2~3回測定し、データを記録した。
実験評価指標:腫瘍成長阻害率TGI(%)又は相対腫瘍成長率T/C(%)で評価し、ここで、Tは実験群、Cは対照群である。
MV4-11細胞の腫瘍体積に対する対照群、化合物実施例17、実施例57及びAbemaciclibの阻害効果を図3及び表14に示す。
6.1 実験動物
SCID Beigeマウス、6~8週齢、体重18~22g、雌、北京維通利華実験動物有限会社から提供、動物合格証明書番号:11400700253449。
動物が到着した後、実験環境で3~7日飼育した後に実験を開始する。動物は、SPFレベルの動物の部屋でIVC(独立した空気供給システム)ケージに飼育した(ケージあたり4匹)。各ケージの動物情報カードには、ケージ内の動物の数、性別、品系、受領日、投与スケジュール、実験番号、群分け、及び実験開始日が示されている。すべてのケージ、敷材及び飲用水は使用前に滅菌されている。ケージ、飼料及び飲料水は週2回交換される。
ヒト乳がんMDA-MB-361細胞(ATCC-HTB-27)をin vitroで単層培養し、培養条件として、RPMI 1640培地に10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン及び100μg/mLストレプトマイシンを添加し、37℃、5%CO2インキュベーターで培養する。トリプシン-EDTAで週に2回定期的に消化し、継代する。細胞の飽和度が80%~90%になり、数が要求に達すると、細胞を収集し、カウントし、接種する。
乳酸4.14mLを脱イオン水800mLの入った大きなビーカーに加え、5N NaOHでpHを4.0に調整し、容積を1000mLに調整して50mmol/L乳酸ナトリウムバッファーを得た。実施例17のメタンスルホン酸塩、実施例57のメタンスルホン酸塩、及びAbemaciclibのメタンスルホン酸塩(実験室で自製)を適切な量で秤量し、適切な量の上記乳酸ナトリウムバッファーを添加し、数秒間でボルテックス及び超音波処理して透明な溶液を得た。
投与量及び投与スケジュールを表15に示す。ヌードマウスの皮下の腫瘍体積、マウスの体重を週に2~3回測定し、データを記録した。
実験評価指標:腫瘍成長阻害率TGI(%)又は相対腫瘍成長率T/C(%)で評価し、ここで、Tは実験群、Cは対照群である。
MDA-MB-361細胞の腫瘍体積に対する対照群及び化合物実施例17、実施例57及びAbemaciclibの阻害効果を図4及び表16に示す。
Claims (17)
- 一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体:
[式中、
zは置換基R 12 の数で、且つ0、1、2又は3であり;
個々のR 12 はそれぞれ独立して重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルケニル、アルキニル、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され;
一般式(I-1)中の
は、以下の構造のいずれかから選択され;
一般式(II-1)中の
は、以下の構造のいずれかから選択され;
eはそれぞれ独立して0、1、2又は3であり;
fはそれぞれ独立して1、2又は3であり;
R 1 は独立して水素、重水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のハロアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、又は置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルから選択され;
R 2 は独立してF、Cl、水素、重水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のハロアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、又は置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルから選択され;
R3及びR4はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、又は置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルから選択され;
R5及びR6において、
1) R5≠R6、且つR5及びR6はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のハロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、-OR10、-SR10、-NR10R10a、-CONR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(=O)tR11、-OC(=O)R11、-C≡CR11又は-CR11=CR11R11aから選択され、或いはR5及びR6はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-7の単環式及び二環式のアルキル、C5-12スピロ二環式基又はC5-12架橋二環式基を形成し、或いはR5及びR6はそれらが結合する炭素原子と一緒になって1~3個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子がN、O、S、P又はBであり;
或いは、
2) R5とR6とは組み合わせて置換若しくは無置換の環外二重結合
を形成し;
Wは水素、重水素、ハロゲン、シアノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11又は-CR11=CR11R11aから選択され;
Y1 はCRa であり;
Y a は独立して-CR11R11a-、-N(R10)、-C(=O)-、-S(=O)t又は-O-から選択され;
Y2は独立して-CRaRb -、-NRb -、-C(=O)-、-S(=O)t -、-S-又は-O-から選択され;
R7 は重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ(=O)、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11、-CR11=CR11R11a又は-B(OR10)2から選択され、或いは複数個のR7はそれらが結合する炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって0~3個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子はN、O、S、P又はBであり;
pは置換基R3の数で、且つ0、1、2又は3であり;
m及びnはそれぞれ独立して0、1、2、3又は4であり;
qは置換基R7の数で、且つ0、1、2、3又は4であり;
tは1又は2であり;
R10は水素、重水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、或いは置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され;
R10aは水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、或いは置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され;
或いは、R10及びR10aは、それらが結合する窒素原子と一緒になって1~3個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子はN、O、S、P又はBであり;
R11及びR11aはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、又は置換若しくは無置換のヘテロアリールから選択され;或いは、R11及びR11aはそれらが結合する炭素原子と一緒になって0~3個のヘテロ原子を含む環状構造を形成し、そのうち、ヘテロ原子はN、O、S、P又はBであり;
Ra及びRbはそれぞれ独立して水素、重水素、オキソ(=O)、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルチオ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール,-OR10、-SR10、-NR10R10a、-SO2NR10R10a、-C(O)tR11、-S(O)tR11、-OC(O)R11、-C≡CR11又は-CR11=CR11R11aから選択され;或いはRa及びRbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって0~3個のヘテロ原子を含む単環式及び二環式のアルキル、C5-12スピロ二環式基又はC5-12架橋二環式基を形成し、そのうち、ヘテロ原子はN、O、S、P又はBである]。 - R1はメチル、ジフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、及び/又は
R2はH、D、F、Cl、CF3、CHF2又はCH3である、及び/又は
R3及びR4はそれぞれ独立してH、D、F、Cl、CN、NH2、OCH3、CH3、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルである、
請求項1に記載の一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体。 - 前記一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物の構造は以下の構造のいずれかから選択される、ことを特徴とする請求項1又は請求項3に記載の一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体:
[式中、
R5及びR6はそれぞれ独立して水素、C1-3アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-3アルコキシ、-OC(O)R20又はヒドロキシによって置換されたC1-3アルキルであり、且つR5≠R6であり;
R20はC1-3アルキルであり;
R11及びR11aはそれぞれ独立してH又はC1-3アルキルであり;
mは0又は1であり;
Y1 はCR21であり;
R21は水素又はハロゲンであり;
Y2はCR22R23又はNR24であり;
R22及びR23はそれぞれ独立して水素、C1-5アルキル又は-NR25R26であり;或いはR22及びR23はそれらが結合する炭素原子と一緒になって0~3個のヘテロ原子を有する5~7員のシクロアルキルを形成し、ヘテロ原子はN、O又はSから選択され;
R24は水素、C1-5アルキル、C3-5シクロアルキル、C1-5ハロアルキル又はR27によって置換されたC1-3アルキルであり;
R27はヒドロキシ又はC1-3アルコキシであり;
R25及びR26はそれぞれ独立して水素、C1-5アルキル又はC3-5シクロアルキルであり;或いはR25及びR26はそれらが結合する窒素原子と一緒になって1~3個のヘテロ原子を含む5~7員のシクロアルキルを形成し、ヘテロ原子はN、O又はSから選択され;
Wは水素又はC1-3アルキルである]。 - 前記C1-3アルキル基はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり;
及び/又は、前記C1-5アルキルはそれぞれ独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル又はn-ペンチルであり;
及び/又は、前記C1-3アルコキシはそれぞれ独立してメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ或いはイソプロポキシであり;
及び/又は、前記ハロゲンはそれぞれ独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり;
及び/又は、前記C3-5シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり;
及び/又は、前記C1-5ハロアルキルは、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルがハロゲンによって置換された基であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、前記ハロゲン置換基の数は1個又は複数個である、
ことを特徴とする請求項4に記載の一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体。 - 前記R5は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、メトキシ、-OC(O)CH3又は-CH2OHであり;
及び/又は、前記R6は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、メトキシ、-OC(O)CH3又は-CH2OHであり;
及び/又は、前記R5及びR6のうちの少なくとも1つが水素であり;
及び/又は、前記R11は水素であり;
及び/又は、前記R11aは水素であり;
及び/又は、前記mは0であり;
及び/又は、前記Y1 はCH又はCFであり;
及び/又は、前記Y2 はNR24であり、前記R24は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、
であり;
及び/又は、前記Wは水素、メチル又はエチルである
ことを特徴とする請求項5に記載の一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体。 - 前記R5及びR6のうちの1つが水素で、もう1つがメチルであり;
及び/又は、前記Y2はNCH2CH3である、
ことを特徴とする請求項6又は請求項7に記載の一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体。 - 一般式(I-1)で表される化合物は、ラセミ化合物102を以下のキラル分離条件下で分離して得られ、
前記キラル分離条件は、以下の内容を含み:
キラルカラムはChrialpak AS-H 10mm×250mm,5μmであり;
カラム温度は40℃であり;
移動相Aは0.1% DEAのヘキサン溶液であり、パーセント記号は体積百分率であり;
移動相Bはエタノールであり;
勾配は移動相A/移動相B=80/20であり、比例は体積百分率であり;
流速は3.0mL/minであり;
検出波長はUV 300nmであり;
保持時間16分又は22分でそれぞれ集めて、前記一般式(I-1)で表される化合物を得る、
ことを特徴とする請求項9に記載の一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体。 - 一般式(I-1)で表される化合物を得る工程が、一般式(I-A)化合物と一般式(I-B)化合物とを塩基性及び触媒の条件下でカップリング反応させて、一般式(I-1)で表される化合物を得る工程を含み、
一般式(II-1)で表される化合物を得る工程が、一般式(II-A)化合物と一般式(II-B)化合物とを塩基性及び触媒の条件下でカップリング反応させて、一般式(II-1)で表される化合物を得る工程を含む、一般式(I-1)又は一般式(II-1)で表される化合物の製造方法:
[式中、Xはハロゲンであり;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R 12 、Y A 、Y B 、W、z及びpは請求項1~請求項10のいずれか1項におけると同義であり、AはNである]。 - 治療有効量の請求項1~請求項10のいずれか1項に記載の一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1~請求項10のいずれか1項に記載の一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体からなるCDKキナーゼ阻害剤。
- 前記CDKキナーゼがCDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12及びCDK13のうちの1種又は複数種である、請求項13に記載のCDKキナーゼ阻害剤。
- CDKキナーゼ媒介に関連する異常な細胞増殖、感染、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管疾患又は神経変性疾患の抑制又は治療に使用するための請求項1~請求項10のいずれか1項に記載の一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体。
- 乳癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、脳癌、鼻咽頭癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、腎臓癌、皮膚癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨癌、骨肉腫、精上皮腫、精巣腫瘍、子宮腫瘍、頭頸部癌、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、絨毛上皮癌、又は小児腫瘍を含む癌の治療に使用するための請求項1~請求項10のいずれか1項に記載の一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体。
- 請求項1~請求項10のいずれか1項に記載の一般式(I-1)又は(II-1)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体又はその混合物形態、溶媒和物、多形体、又は安定同位体誘導体、或いは請求項12に記載の医薬組成物と、
アルキル化剤、白金錯体、代謝拮抗薬、アルカロイド、抗体薬、ホルモン系抗癌剤、プロテアソーム阻害剤、CDKキナーゼ阻害剤、VEGFR又はEGFR阻害剤、m-TOR阻害剤、PI3Kキナーゼ阻害剤、B-Raf阻害剤、PARP阻害剤、c-Metキナーゼ阻害剤、ALKキナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、ABL阻害剤、FLT3阻害剤、PD-1モノクローナル抗体又はPD-L1モノクローナル抗体から選択される、1種又は複数種の抗癌剤と、
を組み合わせてなる医薬。
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