WO2009150381A2 - Derives d'azacarbolines, leur preparation et leur utilisation therapeutique - Google Patents

Derives d'azacarbolines, leur preparation et leur utilisation therapeutique Download PDF

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WO2009150381A2
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pyridin
fluoro
dipyridine
dipyridin
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Christopher Arendt
Didier Babin
Olivier Bedel
Thierry Gouyon
Mikhail Levit
Serge Mignani
Neil Moorcroft
David Papin
Ronghua Li
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Sanofi-Aventis
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals

Definitions

  • the present invention relates to ⁇ -aza- ⁇ -carboline derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • ⁇ -aza- ⁇ -carbolines are defined by derivatives of 1,7 diaza carbazole or 8-aza- ⁇ -carboline; in official nomenclature the name of this tricyclic unit is 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridine.
  • the present invention relates to compounds acting on protein kinases such as for example: CHK1, CDK1, CDK2, dyrk2, Flt3, GSK3 beta, MNK2, PDGFR beta, PI3K, PIM1, PIM2, PIM3, PLK, TrkB, all of which are involved in the cancer development. More particularly, the present invention relates to compounds acting on a target called Pim involved in the development of cancers.
  • Pim kinases encompassing Pim-1, Pim-2 and Pim-3, form a distinct family of serine / threonine kinases, and play a functional role in cell growth, differentiation and apoptosis.
  • One of the mechanisms by which Pim kinases can increase cancer cell survival and promote cancer progression is through the modulation of ADB activity, a key regulator of apoptosis.
  • Pim kinases are highly homologous to each other and display similar oncogenic behavior.
  • Pim kinases particularly Pim-1 and Pim-2, have been found to be abnormally expressed in a large number of hematological malignancies.
  • Amson et al. report the overexpression of Pim-1 in acute myeloid leukemia and acute lymphoid leukemia, and that overexpression of Pim-1 appears to result from inappropriate activation in various leukemias (Proc Natl Acad ScL, Vol 86, 8857-8861 (1989)).
  • Studies have demonstrated overexpression of Pim-1 in primary and metastatic CNS lymphoma, an aggressive form of non-Hodgkin lymphoma (Rubenstein et al., Blood, Vol 107, 9, 3716-3723 (2006)). ). Höttmann et al.
  • Pim-2 in B-cell chronic lymphocytic leukemia and suggest that upregulation of Pim-2 may be associated with a more aggressive course of the disease (Leukemia, 20, 1774- 1782 ( 2006)).
  • Abnormal expression of Pim-1 and Pim-2 has been linked to multiple myeloma (Claudio et al., Blood, v. 100, No. 6, 2175-2186 (2002)).
  • Pim-1 Hypermutation of Pim-1 has been identified in diffuse large cell lymphoma (Pasqualucci et al., Nature, Vol 412, 2001, pp 341-346 (2001)) and in Hodgkin's lymphoma classical and nodular predominantly lymphocytic (Liso et al., Blood, Vol.108, No. 3, 1013-1020 (2006)).
  • Pim-1 and Pim-2 have been implicated in prostate cancer (Chen et al., Mol Cancer Res, 3 (8) 443-451 (2005)).
  • Valdman et al. have demonstrated upregulation of Pim-1 in patients with prostate carcinoma and in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (precancerous lesions) (The Prostate, (60) 367-371 (2004) ), while Dai et al.
  • Pim-2 overexpression of Pim-2 in prostate cancer is associated with more aggressive clinical features (The Prostate, 65: 276-286 (2005)).
  • Xie et al. found that 44 kDa Pim-1 (Pim-IL) was significantly upregulated in human prostate tumor specimens, and indicate that Pim-IL has an anti-apoptotic effect on prostate cancer cells in response to chemotherapeutic drugs (Oncogene, 25, 70-78 (2006)).
  • Pim-2 is linked to the perineural invasion (PNI), during which cancer cells curl around the nerves, which are often found in certain cancers such as cancers of the prostate, pancreas, ducts biliary and head and neck (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)).
  • PNI perineural invasion
  • Pim-3 is aberrantly expressed in human and mouse hepatocarcinomas and human pancreatic cancer tissues (Cancer Res 66 (13), 6741-6747 (2006)).
  • Aberrant expression of Pim-3 has also been observed in gastric adenoma and metastatic sites of gastric carcinoma (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134: 481-488 (2008)).
  • Pim kinase inhibitors are useful for the treatment of cancer, including leukemias, lymphomas, myelomas, and various solid tumors, including head and neck cancers, colon cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, liver cancer and oral cancer, for example. Since cancer remains a disease for which existing therapies are inadequate, it is clearly necessary to identify new inhibitors of Pim kinases that are effective in the treatment of cancer.
  • Z and Z2 may also represent C
  • Zl can finally represent C or N and
  • R 2 can represent a carbon bond or an alkylene radical each of which may be substituted by numerous possibilities, among which are heteroaryloxy, heteroaryl (C 1 -C 5) alkyl, heteroaryls and heterobicycloaryls.
  • B6, B7, B8, B9 may be C or N, and R7 is never heteroaryl.
  • the activity of the compounds of this invention is particularly directed to the treatment of cardiac problems.
  • the present invention relates to compounds of the following general formula:
  • R3, R4 can be independently of one another:
  • Sulfur at various oxidation levels such as sulfides, sulfoxides or optionally substituted sulfones;
  • Linear, branched or cyclic CpCio alkyl optionally comprising an optionally substituted heteroatom
  • R6 is a heteroaryl (5- or 6-membered with 1 to 4 heteroatom selected from N, S or O) linked to the azacarboline moiety either by a C or an N belonging to R6, R6 being optionally substituted; R6 may also represent C (O) NRIaRIb or an optionally substituted heterocycloalkyl or - C (O) optionally substituted heterocycloalkyl, such that RIa and RIb may be independently of one another:
  • the invention more specifically relates to compounds for which:
  • R3, R4 can be independently of one another:
  • aryl or heteroaryl optionally mono or di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • heterocycloalkyl optionally mono or di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • R 6 is a heteroaryl (5 or 6-membered with 1 to 4 heteroatoms (N, S or O) bonded to the azacarboline unit, either by a C or an N belonging to R 6, R 6 may also represent C (O) NRIaRIb or a heterocycloalkyl or -C (O) heterocycloalkyl, R6 being optionally mono or di or tri substituted by R2a, R2b, R2c wherein R2a, R2b and R2c are as described above or below and in particular in the examples.
  • RIa and RIb can be independently of one another:
  • R2a, R2b or R2c are chosen independently of one another from:
  • O-cycloalkyl (C 3 -C 7 ) optionally mono or poly substituted
  • N (aryl or heteroaryl) 2 each group being optionally mono or poly substituted
  • N aryl or heteroaryl (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl) each group being optionally mono or poly substituted;
  • R3a, R3b or R3c groups are chosen from:
  • N (aryl or heteroaryl) (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl);
  • the present invention relates to all the compounds of the following general formula:
  • R3, R4 can be independently of one another: l.H;
  • aryl or heteroaryl optionally mono or di or tri substituted by R2a, R2b, R2c
  • heterocycloalkyl optionally mono or di or tri substituted by R2a, R2b, R2c
  • R6 is a heteroaryl (5 or 6-membered with 1 to 4 heteroatom N, S or O) linked to the azacarboline unit or by a C or N belonging to R6, R6 may also represent C (O) NRIaRIb or an optionally substituted heterocycloalkyl or -C (O) optionally substituted heterocycloalkyl; R6 being optionally mono or di or tri substituted by R2a, R2b, R2c; wherein:
  • -RIa and RIb can be independently of each other: 1. H; 2. CpCio linear or branched or cyclic (C3-C7) alkyl optionally mono or di substituted by R2a R2b;
  • Aryl optionally mono or di substituted with R2a R2b;
  • heteroaryl optionally mono or di substituted with R2a R2b;
  • O-cycloalkyl (C 3 -C 7 ) optionally mono or poly substituted with different R 3a;
  • Aryl optionally mono or poly substituted with different R3a;
  • heteroaryl optionally mono or poly substituted with different R3a;
  • heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with different R3a;
  • N (aryl or heteroaryl) 2 each group being optionally mono or poly substituted with different R3a;
  • N aryl or heteroaryl (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl) each group being optionally mono or poly substituted with different R 3a;
  • N (aryl or heteroaryl) (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl);
  • the present invention thus relates to compounds of the following general formula:
  • R3, R4 can be independently of one another:
  • sulfur at different oxidation levels such as sulfide, sulfoxide or optionally substituted sulfone;
  • Linear, branched or cyclic CpCio alkyl optionally comprising an optionally substituted heteroatom
  • R6 is a heteroaryl (5 or 6-membered with 1 to 4 heteroatom selected from N, S or O) linked to the azacarboline unit either by a C or by an N belonging to R6, R6 being optionally substituted.
  • the invention more specifically relates to compounds for which:
  • R3, R4 can be independently of one another:
  • aryl or heteroaryl optionally mono or di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • heterocycloalkyl optionally mono or di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • R 6 is a heteroaryl (5 or 6-membered with 1 to 4 heteroatoms (N, S or O) bonded to the azacarboline unit, either by a C or an N belonging to R 6, R 6 being optionally mono or di or tri substituted with R 2a, R 2b; , R2c where R2a, R2b and R2c are as described in the examples.
  • RIa and RIb can be independently of one another:
  • R2a, R2b or R2c are chosen independently of one another from:
  • O-cycloalkyl (C 3 -C 7 ) optionally mono or poly substituted
  • N (aryl or heteroaryl) 2 each group being optionally mono or poly substituted
  • N aryl or heteroaryl (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl) each group being optionally mono or poly substituted;
  • NC (O) (aryl or heteroaryl) 2 each group being optionally mono or poly substituted;
  • CN (O) (aryl or heteroaryl) (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl or heterocycloalkyl) each group being optionally mono or poly substituted;
  • N (C 1 -C 10 alkyl) S (O 2 ) R 3 a; 32. NHS ( ⁇ 2) - (alkyl (Ci-Cio) cycloalkyl or (C3-C 7) or heterocycloalkyl) each group being optionally mono or poly substituted;
  • NS ( ⁇ 2) alkyl (Ci-Cio) cycloalkyl or (C3-C 7) or heterocycloalkyl) 2 group each optionally mono or poly substituted;
  • NS ( ⁇ 2 ) (aryl or heteroaryl) 2 each group being optionally mono or poly substituted;
  • NS (O 2) (aryl or heteroaryl) (alkyl (Ci-Ci 0) cycloalkyl or (C 3 -C 7) or heterocycloalkyl) each group being optionally mono or poly substituted;
  • R3a, R3b or R3c groups are chosen from:
  • N (aryl or heteroaryl) (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl);
  • NC (0) alkyl (C r Cio) cycloalkyl or (C 3 -C 7) or heterocycloalkyl 2;
  • NC (O) (aryl or heteroaryl) 2
  • NC (O) (aryl or heteroaryl) (alkyl (Ci-Ci 0) cycloalkyl or (C 3 -C 7) or heterocycloalkyl);
  • NS (0 2) (alkyl (C r Cio) cycloalkyl or (C 3 -C 7) or heterocycloalkyl) 2;
  • NS (O 2 ) (aryl or heteroaryl) 2 ;
  • NS (O 2) (aryl or heteroaryl) (alkyl (Ci-Ci 0) cycloalkyl or (C 3 -C 7) or heterocycloalkyl);
  • the group R 6 is a 5- or 6-membered heteroaryl preferably chosen from pyridine, pyrazole, imidazole or triazole groups optionally substituted with R 2a.
  • the present invention relates to all the compounds of the following general formula:
  • R3, R4 can be independently of one another:
  • aryl or heteroaryl optionally mono or di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • heterocycloalkyl optionally mono or di or tri substituted by R2a, R2b, R2c;
  • R6 is a heteroaryl (5 or 6-membered with 1 to 4 N, S or O heteroatom) linked to the azacarboline unit or by a C or N belonging to R6, R6 being optionally mono or di or tri substituted by R2a, R2b, R2c; in which RIa and RIb can be independently of one another:
  • Aryl optionally mono or di substituted with R2a R2b;
  • heteroaryl optionally mono or di substituted with R2a R2b;
  • O-cycloalkyl (C 3 -C 7 ) optionally mono or poly substituted with different R 3a;
  • Aryl optionally mono or poly substituted with different R3a;
  • heteroaryl optionally mono or poly substituted with different R3a;
  • heterocycloalkyl optionally mono or poly substituted with different R3a;
  • N (aryl or heteroaryl) 2 each group being optionally mono or poly substituted with different R3a;
  • N aryl or heteroaryl (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl) each group being optionally mono or poly substituted with different R 3a;
  • NC (O) (aryl or heteroaryl) 2 each group being optionally mono or poly substituted with different R3a;
  • NS (0 2) (alkyl (Ci-Cio) cycloalkyl or (C 3 -C 7) heterocycloalkyl or) 2 group each optionally mono or poly substituted with various R3a;
  • NS ( ⁇ 2) (aryl or heteroaryl) (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl or heterocycloalkyl) each group being optionally mono or poly substituted by different R 3a; COR3a;
  • R3a is selected from:
  • N (aryl or heteroaryl) (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl);
  • NC (0) alkyl (C r Cio) cycloalkyl or (C 3 -C 7) or heterocycloalkyl 2;
  • NC (O) (aryl or heteroaryl) 2
  • NC (O) (aryl or heteroaryl) (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl or heterocycloalkyl;
  • NS (0 2) (alkyl (C r Cio) cycloalkyl or (C 3 -C 7) or heterocycloalkyl) 2;
  • NS (O 2 ) (aryl or heteroaryl) 2 ;
  • NS (O 2 ) (aryl or heteroaryl) (C 1 -C 10 alkyl) or C 3 -C 7 cycloalkyl or heterocycloalkyl;
  • Ci-Cio alkyl means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched.
  • Aryl means phenyl or naphthyl.
  • Cycloalkyl (C3-C 7) means any non-aromatic rings consisting solely of carbon atoms, including cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane; but may also carry an unsaturation, for example cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene ...
  • CpCio alkylhydroxy means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched bearing at least one hydroxy group (OH).
  • CpCio alkoxy means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched in which there is at least one ether function (C-O-C).
  • CpCio alkylamino means all carbon chains of 1 to 10 carbons, saturated, linear or branched in which there is at least one amine function (primary, secondary or tertiary).
  • Heteroaryl means any 5- or 6- or 7-membered aromatic mono-ring having at least one heteroatom (N, O, S), especially pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophene, furan, thiazole, oxazole, and the like. that the bicyclic aromatic systems possessing at least one heteroatom (N, O, S) in particular indole, benzimidazole, azaindole, benzofuran, benzothiophene, quinoline, etc.
  • Heterocycloalkyl means all monocycles and bicycles (spiro or non-aromatic) having at least one heteroatom (N, O, S) with or without unsaturation, in particular: morpholine, piperazine, 4-methyl piperazine, 4-methylsulfonyl piperazine, piperidine, pyrolidine, oxetane, epoxide, dioxane, imidazolone, imidazolinedione ....
  • the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the R 6 group is a 5- or 6-membered heteroaryl preferably chosen from pyridine, pyrazole, imidazole, thiophene, quinoline, thiazole or triazole groups, if appropriate. substituted by R2a.
  • R6 may also represent C (O) NRIaRIb or an optionally substituted heterocycloalkyl or optionally substituted C (O) heterocycloalkyl as indicated above or hereinafter.
  • a first group of compounds consists of the compounds for which: R3 represents
  • Aryl optionally mono or di substituted with R2a R2b;
  • Heteroaryl optionally mono or di substituted with R2a R2b; and / or R6 represents a heteroaryl group, especially a pyridine, pyrazole, imidazole thiophene, quinoline, thiazole or triazole group.
  • heteroaryl each being optionally substituted with R2a, R2b and R2c and / or R6 represents a heteroaryl group, especially a pyridine, pyrazole, imidazole or triazole group.
  • a third group of compounds consists of the compounds for which R2a, R2b and R2c are chosen from
  • each heterocycloalkyl is optionally substituted with R3a, R3b and R3c, selected from
  • a first group of compounds is constituted by the compounds for which: R 3 represents
  • CONRIaRIb ... and / or R6 represents a heteroaryl group, especially a pyridine, pyrazole imidazole or triazole group.
  • each heteroaryl is optionally substituted with R 2a, R 2b and R 2c and / or R 6 represents a heteroaryl group, especially a pyridine, pyrazole imidazole or triazole group.
  • R2a, R2b and R2c are selected from 1. F; 2. Cl:
  • the following compounds may be independently of one another:
  • the following compounds may also be independently of one another:
  • the subject of the present invention is also the processes for preparing the products of formula (I) as defined above and described in particular in Schemes 1 to 11 below.
  • the subject of the present invention is in particular the process for the preparation of the products of formula (I) as defined above and described in scheme 1 below in which the substituents R 3 and R 4 have the meanings indicated above or above.
  • R represents either the values of R6 as defined above or the following values: OH, OCH 3 , OS (O) 2 CF 3 , Cl, SCH 3 , CN.
  • the tricyclic nucleus synthesis strategy is based on two coupling reactions; a carbon-carbon bond is first created between two suitably chosen pyridines, then the formation of an intramolecular carbon-nitrogen bond leads to the 9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridine ( see Figure 1 below).
  • the starting products D1 and D2 of Scheme 1 can be commercial or can be prepared according to the usual methods known to those skilled in the art.
  • the subject of the present invention is also the processes for preparing Dl and / or D2 as defined in particular in Schemes 2 and 7 below.
  • the subject of the present invention is therefore also, as new industrial products, certain compounds D1 and / or D2 as defined above or hereinafter.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates D3 in which the substituents R3, R4 and R have the meanings indicated above or below.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, synthetic intermediates D3 in which the substituent R3 represents a fluorine atom or a methoxy radical, and the substituent R4 represents a hydrogen atom, R being chosen from values defined above.
  • the compounds D4 represent products of formula (I) as defined above when R represents the values of R6 as defined above, R3 and R4 having any of the meanings indicated above.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates D4 in which R represents the following values: OH, OCH 3 ,
  • OS (O) 2 CF 3 , Cl, SCH 3 , CN, R 3 and R 4 having any of the meanings indicated above.
  • the process for preparing the compounds according to the invention consists in a first step of reacting the following products: Me 3 SnCl
  • the 3-position structure variations are made from the 3-bromo-6- (pyridin-3-yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridine derivative obtained by the action of the dibrome in acetic acid on 6- (pyridin-3-yl) -9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c] dipyridine.
  • coupling reactions catalyzed by palladium complexes introduction of aryl or heteroaryl by reaction of Suzuki, introduction of amine by Hartwig-Buchwald type reaction
  • copper introduction of alkoxy group
  • the first step of the process for preparing the compounds having a unit other than the (3- pyridinyl) group at the 6-position according to the invention consists in one of the following two reactions:
  • the r-methyl-1 H-pyrazol-4'-yl unit (or any other aryl or heterorayl unit that can be introduced by a palladium complex catalyzed coupling reaction) is installed by means of a three-stage sequence comprising : a demethylation reaction, the formation of a triflate derivative and a Suzuki coupling reaction.
  • the 6-carboxamide group synthesis is also possible from triflate: a nitrile function is first introduced by reacting zinc cyanide in the presence of a palladium complex, in the next step the nitrile is hydrolyzed in an acid medium to give the corresponding carboxylic acid.
  • the last step is amide formation via the acyl chloride obtained by the action of thionyl chloride.
  • the 3-fluoro-6-methoxy-9H-pyrrolo [2,3-b: 5,4-c '] dipyridine derivative can also be used in a metalation-iodination reaction already described above. After a Suzuki reaction, the compound obtained can undergo the same sequence as before (demethylation, formation of triflate and introduction of heteroaryl by Suzuki coupling).
  • the variations in the 4-positions can be carried out via a triflate group obtained from the corresponding methoxy.
  • the coupling-cyclization sequence is carried out with the stannylated derivative described above and 2-amino-3-iodo-4-methoxypyridine.
  • the tricyclic dimethoxy compound is then converted to the corresponding ditriflate in two steps.
  • This ditriflate reacts preferentially in position 4 during a Suzuki coupling, which makes it possible to selectively and sequentially introduce an aryl group at the 4-position and a heteroaryl group at the 6-position.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions. These drugs find their therapeutic use, especially in the treatment of cancers sensitive to the deregulation of PIM kinases.
  • the inhibitors of Pim kinases that are the subject of the present invention are useful for the treatment of cancer, in particular leukemias, lymphomas and myelomas.
  • the subject of the present invention is therefore a medicinal product, characterized in that it comprises a compound of formula (I) as defined above, or a salt of addition of this compound to a pharmaceutically acceptable acid.
  • compositions containing, as active principle, a compound of formula (I) as defined above, as well as at least one pharmaceutically compatible excipient.
  • the present invention therefore relates to these pharmaceutical compositions used for the treatment of cancer.
  • the present invention therefore relates to the use of a compound of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of diseases sensitive to the deregulation of PIM kinases.
  • the present invention therefore relates to the use of a compound of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of cancer
  • the subject of the present invention is therefore the use of the products of formula (I) as defined above, for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
  • the subject of the present invention is therefore the compounds of formula (I) as defined above as kinase inhibitors.
  • the subject of the present invention is therefore the compounds of formula (I) as defined above as inhibitors of PIM kinases.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the following examples describe the preparation of certain compounds according to the invention. These examples are not limiting and only illustrate the present invention.
  • the numbers of the compounds exemplified refer to those given in the table below, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
  • GENERALITIES All reactions are carried out with anhydrous solvents from the Acros Organics AcroSeal range.
  • the solvents used for extractions and chromatographies come from SDS.
  • the purifications on silica gel are carried out using silica cartridges (silica gel 60 15-40 .mu.m).
  • Preparative HPLC purifications are performed on Macherey-Nagel columns (NUCLEODUR Cl 8 phase) or other phases (Chiralcel OD-I or OJ-H or AS-H, Chiralpak, Kromasil Ci 8 ) with appropriate eluents.
  • the dilution solvents are: dimethylsulfoxide; methanol; acetonitrile; dichloromethane.
  • the reaction medium is hydrolyzed with 120 ml of a solution of 10% ammonium chloride and 30 ml of water. It is extracted twice with 50 ml of ethyl acetate and then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. 3.2 g of a crude product are obtained which is purified by chromatography on silica gel using a gradient of heptane and ethyl acetate eluent (from 100/0 to 70/30 by volume), 1.7 (63%) g of 5-chloro 4-trimethylstannyl-2- (3'-pyridinyl) pyridine 2.
  • reaction mixture is poured into 200 ml of a solution of 10% sodium bicarbonate and 25 ml of water, extracted twice with 200 ml of ethyl acetate, dried over sodium sulphate and filtered. and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel using a gradient of eluent of ethyl acetate and methanol or of dichloromethane and methanol (100/0 to 90/10 by volume).
  • the coupled products 4a-h are obtained in yields of between 40 and 75%.
  • This catalyst solution is added to the solution of 3 as well as 7 to 12 mmol of potassium tert-butoxide. It is heated overnight at 100 ° C. After cooling, 10 ml of methanol and 150 ml of ethyl acetate are added. The organic phase is washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate, dried and evaporated. The crude product is purified by chromatography on silica gel using a gradient of eluents of ethyl acetate and methanol or of dichloromethane and methanol (from 100/0 to 90/10 by volume). The cyclized products 5a-h are detailed in Table 1 (yield between 35 and 80% depending on the substrates).
  • the cyclization can also be carried out using another catalytic system, in this case the product 4 (1 mmol) is loaded into a 5 ml microwave tube with 0.05 mmol of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 0.11 mmol of 2-dicyclohexylphosphino-2- (N, N-dimethylamino) biphenyl and 1.5 mmol of potassium fert-butoxide. The tube is sealed and then placed under an argon atmosphere, then 4 mL of 1,4-dioxane is added. The mixture is heated in the microwave for 1 hour at 150 ° C. The treatment and the purification of the compound 5 are carried out as described above. The yields are generally lower than those obtained with the Pd (OAc) 2 / Josiphos system. All the steps of this sequence can be carried out either by heating in the microwave (between 110 and 150 0 C) or conventional heating (reflux).
  • Step 1

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Abstract

Nouvelles azacarbolines de formule :(I) dans laquelle : R3, R4 représentent indépendamment l'un de l'autre H;hal; CF3; oxy substituée; alkoxy éventuellement substitué; amino éventuellement substitué; carbonyle substitué; carboxyle éventuellement substitué; amide éventuellement substitué; soufre tels que les sulfures, sulfoxides ou sulfones éventuellement substitués;C1-C10 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome éventuellement substitué;C2-C7 alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué; C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué; aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué;hétérocycloalkyle éventuellement substitué; R6 représente hétéroaryle, C(O)NR1aR1b, hétérocycloalkyle ou -C(O)hétérocycloalkyle tous éventuellement substitués; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique pour le traitement du cancer et procédés de synthèse.

Description

DERIVES D'AZACARBOLINES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'α-aza-β-carbolines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
On définit les α-aza-β-carbolines par les dérivés du 1,7 diaza carbazole ou de la 8-aza -β-carboline ; en nomenclature officielle le nom de ce motif tricyclique est 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine.
La présente invention vise des composés agissant sur des protéines kinase comme par exemple : CHKl, CDKl, CDK2, dyrk2, Flt3, GSK3 beta, MNK2, PDGFR beta, PI3K, PIMl, PIM2, PIM3, PLK, TrkB, toutes étant impliquées dans le développement des cancers. Plus particulièrement la présente invention vise des composés agissant sur une cible dénommée Pim impliquée dans le développement des cancers.
Les kinases Pim, englobant Pim-1, Pim-2 et Pim-3, forment une famille distincte de sérine/thréonine kinases, et jouent un rôle fonctionnel dans la croissance cellulaire, la différenciation et l'apoptose. L'un des mécanismes par lesquels les kinases Pim peuvent accroître la survie des cellules cancéreuses et favoriser l'évolution du cancer passe par la modulation de l'activité de BAD, un régulateur clé de l'apoptose. Les kinases Pim sont fortement homologues les unes aux autres et affichent un comportement oncogène similaire.
Des rapports cliniques soulignent l'importance du rôle des kinases Pim dans le développement de cancers humains.
Les kinases Pim, en particulier Pim-1 et Pim-2, se sont avérées être anormalement exprimées dans un grand nombre de maladies hématologiques malignes. Amson et al. signalent la surexpression de Pim- 1 dans la leucémie myéloïde aiguë et la leucémie lymphoïde aiguë, et que la surexpression de Pim- 1 semble résulter d'une activation inappropriée dans diverses leucémies (Proc. Natl. Acad. ScL, Vol. 86., 8857-8861 (1989)). Des études ont mis en évidence la surexpression de Pim-1 dans le lymphome primitif et métastatique du SNC, une forme agressive de lymphome non hodgkinien (Rubenstein et al., Blood, Vol. 107, n° 9, 3716-3723 (2006)). Hϋttmann et al. ont également découvert une surexpression de Pim-2 dans la leucémie lymphocytaire chronique à cellules B et suggèrent qu'une régulation à la hausse de Pim-2 peut être associée à une évolution plus agressive de la maladie (Leukemia, 20, 1774- 1782 (2006)). Une expression anormale de Pim-1 et de Pim-2 a été liée au myélome multiple (Claudio et al., Blood, v. 100, n° 6, 2175-2186 (2002)).
Des hypermutations de Pim-1 ont été identifiées dans les lymphomes diffus à grandes cellules (Pasqualucci et al., Nature, Vol. 412, 2001, p. 341-346 (2001)) et dans le lymphome hodgkinien classique et nodulaire à prédominance lymphocytaire (Liso et al., Blood, Vol. 108, n° 3, 1013-1020 (2006)).
De nombreuses études ont également relié une expression anormale des kinases Pim à divers cancers humains non hématologiques (prostate, pancréas, tête et cou, etc.) et leur présence est souvent associée à un phénotype plus agressif. Par exemple, Pim-1 et Pim-2 ont toutes deux été impliquées dans le cancer de la prostate (Chen et al., Mol Cancer Res, 3(8) 443-451 (2005)). Valdman et al. ont mis en évidence une régulation à la hausse de Pim-1 chez des patients atteints d'un carcinome de la prostate et dans la néoplasie intraépithéliale prostatique de haut grade (lésions précancéreuses) (The Prostate, (60) 367-371 (2004)), tandis que Dai et al. suggèrent que la surexpression de Pim-2 dans le cancer de la prostate est associée à des caractéristiques cliniques plus agressives (The Prostate, 65:276-286 (2005)). Xie et al. ont découvert que la Pim-1 de 44kDa (Pim- IL) était significativement régulée à la hausse dans des échantillons de tumeur de la prostate humaine, et indiquent que Pim- IL a un effet anti-apoptotique sur les cellules de cancer de la prostate humain en réponse à des médicaments chimiothérapeutiques (Oncogene, 25, 70-78 (2006)).
Pim-2 est liée à l'invasion périneurale (PNI), au cours de laquelle les cellules cancéreuses s'enroulent autour des nerfs, que l'on retrouve souvent dans certains cancers tels que les cancers de la prostate, du pancréas, des canaux biliaires et de la tête et du cou (Ayala et al., Cancer Research, 64, 6082 - 6090 (2004)). D'après Li et al., Pim-3 est exprimée de façon aberrante dans les hépatocarcinomes humains et de souris et les tissus de cancer du pancréas humain (Cancer Res. 66 (13), 6741-6747 (2006)). Une expression aberrante de Pim-3 a également été observée dans l'adénome gastrique et les sites métastatiques du carcinome gastrique (Zheng et al., J Cancer Res Clin Oncol, 134:481-488 (2008)).
Ensemble, ces rapports suggèrent que les inhibiteurs des kinases Pim sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes et de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
Parmi les demandes de brevet revendiquant des composés de la classe des azacarbolines, objet de notre invention, on peut citer les documents suivants :
La demande de brevet WO 2007/044779 décrit des α-aza-β-carbolines de formule générale suivante, partiellement restreinte, par rapport à la demande telle que publiée :
Figure imgf000005_0001
Dans laquelle - Z5, Z4 et Z3 peuvent représenter C et
- Z et Z2 peuvent aussi représenter C,
- Zl peut enfin représenter C ou N et
- R2 peut représenter une liaison carbonée ou un radical alkylène chacun pouvant être substitué par de nombreuses possibilités parmi lesquelles les hétéroaryloxy, les hétéroaryl(Cl- C5)alkyl, les hétéroaryles et les hétérobicycloaryles.
Le procédé de préparation ainsi que l'ensemble des exemples de cette demande sont limités à des dérivés substitués en position 2 et 8 et éventuellement en position 5.
Le brevet EP 1 209 158 revendique des composés de formule suivante :
Figure imgf000005_0002
Dans laquelle B6, B7, B8, B9 peuvent représenter C ou N, et R7 ne représente jamais un hétéroaryle. L'activité des composés de cette invention vise particulièrement le traitement des problèmes cardiaques.
La présente invention concerne des composés de formule générale suivante :
Figure imgf000005_0003
dans laquelle
- R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. halogène ;
3. CF3 ; 4. oxy substituée ;
5. alkoxy éventuellement substitué ;
6. amino éventuellement substitué ;
7. carbonyle substitué;
8. carboxyle éventuellement substitué ;
9. amide éventuellement substitué ;
10. soufre à différents degrés d'oxydation (II ou IV ou VI) tels que les sulfures, sulfoxides ou sulfones éventuellement substitués ;
11. CpCio alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome éventuellement substitué ;
12. C2-C7 alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué ;
13. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué ;
14. aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué ;
15. hétérocycloalkyle éventuellement substitué ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome choisi parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement substitué ; R6 pouvant également représenter C(O)NRIaRIb ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou - C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué, tel que RIa et RIb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. Cl-ClO alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. C02alkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. C02aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2,
15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué;
19. CON(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué ; les dits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
L'invention concerne plus précisément des composés pour lesquels :
- R3, R4 peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. i ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NRIaRIb ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ; 11. CO(NRIaRIb) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. CpCio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
16. C2-CO alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome (N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 pouvant également représenter C(O)NRIaRIb ou un hétérocycloalkyle ou -C(O)hétérocycloalkyle,R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c où R2a, R2b et R2c sont tels que décrits ci-dessus ou ci-après et notamment dans les exemples.
On précise que dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous, les groupes R suivis seulement d'un chiffre (R3, R4 et R6) sont des substituants directement liés au motif tricyclique alors que les groupes R suivis d'un chiffre et d'une lettre (par exemple RIa, R2b ou R3a) correspondent à des degrés de substitution supérieurs (par exemple substituant de R3, R4 ou R6) et ne peuvent pas être directement liés au motif tricyclique.
Dans les substituants ci-dessus mentionnés :
- RIa et RIb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. Cθ2alkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. Cθ2aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. Cθ2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2,
15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué ;
18. C0N(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué;
19. C0N(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué ;
Les éventuels substituants R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. CpCio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué ; 8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué;
13. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
17. NH2 ;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
23. NHC(O)R3a ;
24. N(alkyle(CrCio))C(0)R3a ;
25. N(R3a)C(O)R3b ;
26. NHS(O)2R3a ;
27. N(alkyle(CrCio)S(0)2R3a ;
28. N(R3a)S(O)2R3b ;
29. CO2R3a ;
30. SR3a ;
31. SOR3a ;
32. SO2R3a ; où R3a est tel que défini dans les exemples.
Les éventuels substituants des groupes RIa, RIb et des groupes R2a, R2b et R2c encore appelés groupes R3a, R3b ou R3c sont choisis parmi :
1. halogène ;
2. CF3 ;
3. CpCio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. C1-C10 alkylhydroxy
8. CpCio alkoxy
9. CpCio alkylamino
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
12. O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle ;
16. NH2 ;
17. NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7));
18. N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
19. NH-(aryle ou hétéroaryle);
20. N(aryle ou hétéroaryle)2 ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
22. NHC(0)-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
23. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
24. NHS(0)2-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ; 25. NHS(O)2-(aryle ou hétéroaryle) ;
26. CO(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
27. CO(Ci-Ci0 alkylamino) ;
28. CO2(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
29. C(O)NH(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C(O)N(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
31. S(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. SO(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
33. SO2(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié)
34. C(O)(hétérocycloalkyle).
La présente invention concerne l'ensemble des composés de formule générale suivante :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle
- R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre : l.H ;
2.F ;
3.Cl ;
4.Br ;
5.1 ;
6.CF3 ;
7.0R2a ;
8.NRIaRIb ;
9.COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NRIaRIb) ;
12. SR2a ;
13. S0R2a ;
14. SO2R2a ;
15. CpCio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
16. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 pouvant également représenter C(O)NRIaRIb ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou -C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué.; R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ; dans lesquels:
-RIa et RIb peuvent être indépendamment l'un de l'autre : 1. H ; 2. CpCio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11. Cθ2alkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
12. Cθ2aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
13. Cθ2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
14. CONH2,
15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
18. C0N(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
19. C0N(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ; dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. CpCio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2 ;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
23. NHC(O)R3a ;
24. N(alkyle(CrCio)C(0)R3a ;
25. N(R3a)C(O)R3b ;
26. NHS(O2)R3a ; 27. N(alkyle(CrCio)S(02)R3a ;
28. N(R3a)S(O)2R3b ;
29. CO2R3a ;
30. SR3a ;
31. SOR3a ;
32. SO2R3a. dans lesquels R3a et R3b sont choisis parmi :
1. halogène ;
2. CF3 ;
3. CpCio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-CO alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. CpCio alkylhydroxy
8. CpCio alkoxy
9. CpCio alkylamino
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
12. O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle ;
16. NH2 ;
17. NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7));
18. N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
19. NH-(aryle ou hétéroaryle);
20. N(aryle ou hétéroaryle)2 ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
22. NHC(0)-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
23. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
24. NHS(0)2-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NHS(O)2-(aryle ou hétéroaryle) ;
26. CO(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
27. CO(Ci-Ci0 alkylamino) ;
28. CO2(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
29. C(O)NH(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C(O)N(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
31. S(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. SO(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
33. SO2(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié)
34. C(O)(hétérocycloalkyle). les dits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
La présente invention concerne ainsi des composés de formule générale suivante :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle
- R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. halogène ;
3. CF3 ;
4. oxy substituée ;
5. alkoxy éventuellement substitué ;
6. amino éventuellement substitué ;
7. carbonyle substitué;
8. carboxyle éventuellement substitué ;
9. amide éventuellement substitué ;
10. soufre à différents degrés d'oxydation (II ou IV ou VI) tels que les sulfide, sulfoxide ou sulfone éventuellement substitué ;
11. CpCio alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome éventuellement substitué ;
12. C2-C7 alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué ;
13. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué ;
14. aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome choisi parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement substitué.
L'invention concerne plus précisément des composés pour lesquels :
- R3, R4 peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NRIaRIb ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NRIaRIb) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. CpCio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
16. C2-CO alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome (N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a,R2b,R2c où R2a, R2bet R2c sont tels que décrits dans les exemples.
Dans les substituants ci-dessus mentionnés :
- RIa et RIb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. C1-C10 alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué; 5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. C02alkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. C02aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. Cθ2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2,
15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué ;
18. C0N(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué;
19. C0N(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué ;
Les éventuels substituants R2a, R2b ou R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. CpCio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué ;
8. C2-CO alkenyle éventuellement mono ou poly substitué ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué;
13. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué;
17. NH2 ;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
23. NHC(O)R3a ;
24. N(alkyle(CrCio)C(0)R3a ;
25. NHC(0)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
26. NC(0)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
27. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
28. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
29. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
30. NHS(O2)R3a ;
31. N(alkyle(CrCio)S(02)R3a ; 32. NHS(θ2)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
33. NS(θ2)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
34. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué;
35. NS(θ2)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
36. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Ci0) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué;
37. COR3a ;
38. CO2R3a ;
39. SR3a ;
40. SOR3a ;
41. SO2R3a ; où R3a est tel que défini dans les exemples.
Les éventuels substituants des groupes RIa, RIb et des groupes R2a, R2b et R2c encore appelés groupes R3a, R3b ou R3c sont choisis parmi :
1. halogen ;
2. CF3 ;
3. CpCio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. OH ;
8. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. O-aryle;
10. aryle;
11. hétéroaryle;
12. hétérocycloalkyle ;
13. NH2 ;
14. NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7));
15. N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
16. NH-(aryle ou hétéroaryle);
17. N(aryle ou hétéroaryle)2 ;
18. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
19. NHC(0)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
20. NC(0)(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 ;
21. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
22. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 ;
23. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Ci0) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
24. NHS(02)-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NS(02)(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 ;
26. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) ;
27. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)2 ;
28. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Ci0) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
29. CO(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. CO2(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
31. C(O)NH(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. C(O)N(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
33. S(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
34. SO(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
35. SO2(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié).
Le groupe R6 est un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons choisi de préférence parmi les groupes pyridine, pyrazole, imidazole ou triazole éventuellement substitué par R2a. La présente invention concerne l'ensemble des composés de formule générale suivante :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle
- R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NRIaRIb ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NRIaRIb) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. CpCio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
16. C2-CO alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-CO alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ; dans lesquels RIa et RIb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. CpCio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
3. C2-CO alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
4. C2-CO alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11. C02alkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
12. C02aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ; 13. Cθ2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
14. CONH2,
15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
18. C0N(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
19. C0N(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. CpCio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2 ;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
23. NHC(O)R3a ;
24. N(alkyle(CrCio)C(0)R3a ;
25. NHC(0)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
26. NC(0)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
27. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
28. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
29. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
30. NHS(O2)R3a ;
31. N(alkyle(CrCio)S(02)R3a ;
32. NHS(02)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
33. NS(02)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
34. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ; 35. NS(θ2)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
36. NS(θ2)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ; COR3a ;
37. CO2R3a ;
38. SR3a ;
39. S0R3a ;
40. SO2R3a. dans lesquels R3a est choisi parmi :
1. halogen ;
2. CF3 ;
3. CpCio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-CO alkenyle;
6. C2-CO alkynyle ;
7. OH ;
8. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. O-aryle;
10. aryle;
11. hétéroaryle;
12. hétérocycloalkyle ;
13. NH2 ;
14. NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7));
15. N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
16. NH-(aryle ou hétéroaryle);
17. N(aryle ou hétéroaryle)2 ;
18. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
19. NHC(0)-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
20. NC(0)(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 ;
21. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
22. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 ;
23. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
24. NHS(02)-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NS(02)(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 ;
26. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) ;
27. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)2 ;
28. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
29. CO(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. CO2(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
31. C(O)NH(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. C(O)N(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
33. S(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
34. SO(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
35. SO2(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié).
Dans le cadre de la présente invention les positions 2 et 8 ne doivent pas être substituées contrairement aux documents de l'art antérieur.
Alkyle(Ci-Cio) ou Ci-Cio alkyle signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées.
Aryle signifie phényle ou naphtyle. Cycloalkyle(C3-C7) signifie tout les cycles non-aromatiques constitués uniquement d'atome de carbone, notamment cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane ; mais pouvant aussi porter une insaturation par exemple cyclopentène, cyclohexène, cycloheptène...
CpCio alkylhydroxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées portant au moins un groupe hydroxy (OH).
CpCio alkoxy signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction éther (C-O-C).
CpCio alkylamino signifie toutes les chaînes carbonées de 1 à 10 carbones, saturées, linéaires ou ramifiées dans lesquelles se trouve au moins une fonction aminé (primaire, secondaire ou tertiaire).
Hétéroaryle signifie tous les mono cycle aromatiques à 5 ou 6 ou 7 chaînons possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment : pyridine, pyrimidine, imidazole, pyrazole, triazole, thiophène, furane, thiazole, oxazole..., ainsi que les systèmes bicycliques aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) notamment indole, benzimidazole, azaindole, benzofurane, benzothiophène, quinoléine...
Hétérocycloalkyle signifie tous les monocycles et bicycles (spiro ou non) non-aromatiques possédant au moins un hétéroatome (N, O, S) avec ou sans insaturation notamment : morpholine, pipérazine, 4- methyl pipérazine, 4 methylesulfonyle pipérazine, pipéridine, pyrolidine, oxétane, époxyde, dioxane, imidazolone, imidazolinedione....
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères , ainsi que leur mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après, le groupe R6 est un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons choisi de préférence parmi les groupes pyridine, pyrazole, imidazole, thiophène, quinoléine, thiazole ou triazole éventuellement substitué par R2a. R6 peut également représenter C(O)NRIaRIb ou encore un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R3 représente
1. hydrogène ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. (Cl-ClO) alkyle ;
6. OR2a ;
7. NRIaRIb ;
8. CO2Rla ;
9. CONRIaRIb ;
10. Aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11. Hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ; et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole, imidazole thiophène, quinoléine, thiazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
- R4 représente
1. hydrogène
2. Cl
3. ORIa
4. (Cl-ClO)alkyle
5. (C2-C6) alkenyl
6. (C2-C6) alkynyl
7. (C3-C7)cycloalkyle
8. CORIa;
9. CO2RIa
10. NRIaRIb
11. CO(NRIaRIb)
12. hétérocycloalkyle
13. aryle
14. hétéroaryle chacun étant éventuellement substitué par R2a, R2b et R2c et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole, imidazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2a, R2b et R2c sont choisis parmi
1. F ;
2. Cl :
3. (Cl-ClO) alkyle ;
4. OH ;
5. O-alkyle ;
6. NH2 ;
7. NHSO2alkyle ;
8. NHSO2cycloalkyle ;
9. NHSO2aryle ;
10. NHC(O)alkyle ;
11. NHC(O)cycloalkyle ;
12. CF3 ;
13. C02alkyle ; 14. C(O)NHalkyle
15. hétérocycloalkyle chacun étant éventuellement substitué par R3a, R3b et R3c, choisis parmi
1. F ;
2. Cl ;
3. (Cl-ClO) alkyle ;
4. OH ;
5. O-alkyle ;
6. NH2 ;
7. NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
8. N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 ;
9. hétérocycloalkyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R3 représente
1. hydrogène
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. (Cl-ClO) alkyle ;
6. OR2a
7. NRIaRIb
8. CO2Rla
9. CONRIaRIb... et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole imidazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels - R4 représente
1. hydrogène
2. Cl
3. ORIa
4. (Cl-ClO)alkyle
5. (C2-C6) alkenyl
6. (C2-C6) alkynyl
7. (C3-C7)cycloalkyle
8. CORIa;
9. CO2RIa
10. NRIaRIb
11. CO(NRIaRIb)
12. hétérocycloalkyle
13. aryle
14. hétéroaryle chacun étant éventuellement substitué par R2a, R2b et R2c et/ou R6 représente un groupe hétéroaryle, notamment un groupe pyridine, pyrazole imidazole ou triazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels
R2a, R2b et R2c sont choisis parmi 1. F ; 2. Cl :
3. (Cl-ClO) alkyle ;
4. OH ;
5. O-alkyle
6. NH2 ;
7. NHSO2alkyle ;
8. NHSO2cycloalkyle ;
9. NHSO2aryle ;
10. NHC(O)alkyle ;
11. NHC(O)cycloalkyle ;
12. CF3 ;
13. CO2alkyle ;
14. C(O)Nhalkyle
15. hétérocycloalkyle
Parmi les composés de formule (I) on peut citer indépendamment l'un de l'autre les composés suivants :
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 4-(3,5-diméthoxyphényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - N-cyclopropyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yljbenzènesulfonamide ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2- diméthylpropyle ;
- 4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol ;
- 4-[(E)-2-cyclopropyléthènyl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(3,5-difluorophényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle ;
- 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]butane-l,2-diol ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](phényl)méthanone ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzènesulfonamide ;
- 3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - 6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle ; - N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate d'éthyle ; - 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-méthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[(E)-2-phényléthènyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoate d'éthyle ;
- 3-fluoro-4-[3-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- acide 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylique ;
- [6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]méthanol ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de méthyle ; - N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxamide ;
- 3-fluoro-N-méthyl-N-phényl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4-carboxamide ;
- 4- {méthyl[6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridin-3 -yl] amino } - 1 -(pyrrolidin- 1 -yl)butan- 1 -one ;
- 6-(furan-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl](morpholm-4-yl)méthanone ;
- 6-(5-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propan-2-ol;
- 6-(6-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine; - N,N-diéthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine; - 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine;
- l-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-l -yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl} cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2- méthoxyphényl} méthanesulfonamide ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(l -méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(l-benzyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[l-(2-méthylpropyl)-lH-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amme ; - N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2- yljméthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-l-yl)but-l-yn-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amme ; - N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2- yljméthanesulfonamide ;
- 3-méthoxy-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-l-yl)but-l-yn-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 2-(4-{l-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipéridm-4-yl}pipérazm-l- yl)éthanol ;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridm-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-l-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(l-méthylpipéridin-4-yl)pipérazm-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 2-(4-{l-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipéridm-4- yl}pipérazin-l-yl)éthanol ;
- 3-méthoxy-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(l-méthylpipéridin-4-yl)pipérazm-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-l-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-méthoxy-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- acide 3- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque ; - 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-4-(lH-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-N,N-diméthylanilme ;
- 3-fluoro-4-(5-méthylfuran-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ; - N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phényl}amino)-4- oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phényl}(morpholm-4- yl)méthanone ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- l-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N,N- diméthylméthanamine ;
- 2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]benzonitrile.
- l-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-l -yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl} cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2- méthoxyphényl} méthanesulfonamide ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(l -méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 6-(l-benzyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[l-(2-méthylpropyl)-lH-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-6-{l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-(pipéridin-l-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amme ; - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-méthylbut-l-yn-l-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- acide 3- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque ;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(lH-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-N,N-diméthylanilme ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phényl}amino)-4- oxobutanoïque ; - N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-2- méthylpropanamide ;
- 3-fluoro-4,6-di(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide; - 3-fluoro-4-(lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pyridm-2-amme;
- 3-fluoro-4-[4-(l-méthylpipéridin-4-yl)pipérazm-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipérazin-l- yljéthanamine;
- 3-fluoro-4-(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazm-l-yl}éthanol;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N- méthylméthanesulfonamide;
- 3-(pipérazin-l-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- 4-(l,4'-bipipéridin-r-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- l-[3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylpipéridm-4-amine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-[4-(pyrrolidm-l-yl)pipéridm-l-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(pipéridin-l-yl)propyl]pipérazin-l-yl}-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(morpholin-4-yl)propyl]pipérazin-l-yl}-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine; - 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazm-l-yl}-N,N- dipropylpropan- 1 -aminé;
- 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-iodo-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 3-{l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-(l-méthyl-lH-pyrazol-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipérazin-l- yl}propan-l -aminé;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-lH-pyrazol-l- yljéthanamine;
- 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[l-(2-méthylpropyl)-lH-pyrazol-4-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[4-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme; - N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-{4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{l-[3-(4-méthylpipérazin-l-yl)propyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- {3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}méthanol;
- N,N-diéthyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]benzamide; - 3-(3,5-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{3,5-diméthyl-4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-lH-pyrazol-l-yl}-N,N- diéthyléthanamine;
- 3-méthoxy-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{6-[l-(prop-2-èn-l-yl)-lH-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle;
- N,N-diéthyl-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméthyl-lH-pyrazol-l- yl]éthanamine; - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l- yl]acétamide;
- 3-(lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-lH-pyrazol-l-yl}propan- 1 -aminé;
- N,N-diéthyl-3-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l-yl]propan-l- aminé;
- acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4- yl]phényl} méthanesulfonamide;
- (4-méthylpipérazin-l-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone;
- 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l-yl]pentan-l -aminé;
- {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l -yl]pentyl}carbamate de 2- méthylpropan-2-yle;
- 3-méthoxy-6-{l-[2-(l-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N- diméthylpropan- 1 -aminé;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N- diméthyléthanamine;
- 3-{l-[(l-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazme-l-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2- triméthylpropan- 1 -aminé;
- 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy} éthanamine; - N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]pyridine-2-carboxamide;
- l-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(morpholm-4- yl)propan-2-ol;
- N-éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-l- aminé;
- 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénol;
- 3-[4-(pipérazin-l-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 3-fluoro-6-(isoquinoléin-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diméthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-l- aminé;
- 3- {4-[3-(pipéridin-l -yl)propoxy]phényl} -6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme; - 3-{4-[2-(lH-imidazol-l-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-(4-{3-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-l-yl]propoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamme;
- 4-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazme-l-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle;
- N,N,4-triéthyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]pyridm-2-amine;
- 3 - [3 -(pipérazin- 1 -yl)phényl] -6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridine chlorhydrate;
- N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3- yn-2-yl} oxy)éthanamine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(prop-2-èn-l-yl)anilme; - N-(2-méthylpropan-2-yl)-5-(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)pyridine-3-carboxamide;
- 5-(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-N-(2-méthylpropan-2-yl)pyridine-3- carboxamide;
- 3-fluoro-6-(lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4- yl]prop-2-énamide;
- 6-chloro-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine; - 3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]phénoxy}propan-l-amine;
Parmi les composés de formule (I) on peut également citer indépendamment l'un de l'autre les composés suivants :
- 3-{l-[3-(4-méthylpipérazin-l-yl)propyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-lH- pyrazol- 1 -yl} éthanamine;
- 6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- N.N-diéihyl^-IS-Cό-Cl-méthyl-lH-pyrazoW-yO-ÇH-pyπOloP.S-biS^-c'ldipyridiii-S- yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-l-yl)propyl]pipérazin-l-yl}-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-méthylbut-l-yn-l-yl]-3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide;
- N-éthyl-3- {4-[3-fluoro-6-(l -méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy}propan-l -aminé;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}- N,N,2-triméthylpropan- 1 -aminé;
- l-{4-[3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3- (pipéridin- 1 -yl)propan-2-ol;
- l-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy}-3-(pipéridin-l-yl)propan-2-ol;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-l-yl)propyl]pipérazin-l-yl}- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4- [3 -(4-éthylpipérazin- 1 -yl)-3 -méthylbut- 1 -yn- 1 -yl] -3 -(2-méthoxyéthoxy)-6-( 1 -méthyl- 1 H-pyrazol- 4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide; - N-éthyl-3-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridin-4-yl]phénoxy } propan- 1 -aminé;
- 3-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy} -N,N,2-triméthylpropan- 1 -aminé;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridin-4-yl]phénoxy } éthanamine;
- l-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy}-3-(pipéridin-l-yl)propan-2-ol;
- 3-amino-l-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phényl}pyrrolidme- 2,5-dione;
- 4-({[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]oxy}méthyl)-N,N- diméthylaniline;
- [4-(diméthylamino)phényl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm- 4-yle;
- [3-(diméthylamino)propyl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm- 4-yle;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-l,5,5-triméthylimidazolidine-2,4- dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-l-méthylimidazolidine-2,4-dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-5,5-diméthyl-l-(propan-2- yl)imidazolidine-2,4-dione;
- l-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-4,4-diméthyl-3-(propan-2- yl)imidazolidin-2-one;
- l-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-3,4,4-triméthylimidazolidin-2-one;
- l-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-3-méthylimidazolidin-2-one;
- 3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3 -fluoro-6- { 1 -méthyl-5- [3 -méthyl-3 -(4-méthylpipérazin- 1 -yl)but- 1 -yn- 1 -yl] - 1 H-pyrazol-4-yl} -9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(5-chloro-l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(5-bromo-l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3- amine;
- N-{4-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3- amine; - 6-(pyridin-3-yl)-N-{[2-(pyridin-4-yl)cyclopropyl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3- aminé;
- N-[3-fluoro-4-(pipérazm-l-yl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-N-{[l-(pyridin-3-ylméthyl)-lH-pyrrol-2-yl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridin-3 -aminé;
- N-{4-[(diméthylammo)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- 4-méthyl-Nl-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pentane-l,4-diamme;
- N-(4-méthyl-4-nitropentyl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amme;
- N,N-diméthyl-N'-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]butane-l,4-diamme;
- pipérazin-l-yl[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3- yl] amino } méthyl)phényl]méthanone;
- N-[4-(aminométhyl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- [4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]amino}méthyl)benzyl]carbamate de 2- méthylpropan-2-yle;
- 4-{[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yl]amino}méthyl)phényl]carbonyl}pipérazine-l -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N-[4-(diméthylammo)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- N-{4-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridin-3 -aminé;
- 4-(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yljbenzamide;
- N-[4-(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- amine;
- 3-(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yl]propanamide;
- 3-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyl]-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yljbenzamide;
- N-{3-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridin-3 -aminé;
- N-[2-(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)éthyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carbonitrile;
- 6-(3,5-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline;
- 2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamme; - 3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-l-ol;
- N,N-diméthyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yl] oxy} phényl)éthanamine;
- 2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide; - N-méthyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-cyclopropyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yl] oxy } phényl)acétamide;
- N-(propan-2-yl)-l-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan- 2-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)propyl]phénoxy}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- N,N-diéthyl-3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-l- aminé;
- N,N-diéthyl-2-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]oxy}éthanamme;
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et décrit notamment dans les schémas 1 à 11 ci-dessous. La présente invention a notamment pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et décrit dans le schéma 1 ci-dessous dans lequel les substituants R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, et R représente soit les valeurs de R6 tel que définies ci-dessus soit les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
La stratégie de synthèse du noyau tricyclique est basée sur deux réactions de couplage ; une liaison carbone-carbone est tout d'abord créée entre deux pyridines convenablement choisies, puis la formation d'une liaison carbone-azote intramoléculaire conduit au motif 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine (voir schéma 1 ci-dessous).
Figure imgf000033_0001
Schéma 1
Les produits de départ Dl et D2 du schéma 1 peuvent être commerciaux ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation de Dl et/ou D2 tels que définis notamment dans les schémas 2 et 7 ci-dessous. La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux certains composés Dl et/ou D2 tels que définis ci-dessus ou ci-après.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 dans lesquels les substituants R3, R4 et R ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après. La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 dans lesquels le substituant R3 représente un atome de fluor ou un radical méthoxy, et le substituant R4 représente un atome d'hydrogène, R étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus.
Les composés D4 représentent des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus lorsque R représente les valeurs de R6 telles que définies ci-dessus, R3 et R4 ayant l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D4 dans lesquels R représente les valeurs suivantes : OH, OCH3,
OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN, R3 et R4 ayant l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus.
Le procédé de préparation des composés selon l'invention consiste dans une première étape à faire réagir les produits suivants : Me3SnCI
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Schéma 2 Dans une deuxième étape à réaliser l'étape suivante
Figure imgf000034_0003
Schéma 3 où le Josiphos est un composé de formule suivante :
Figure imgf000034_0004
Lorsque les groupements R3 et R4 ne sont pas présents avant la séquence couplage-cyclisation les stratégies suivantes ont été mises au point. Dans le cas de la position 4, après protection de la position 9, une métalation est effectuée par action d'une base forte en présence d'un groupe R3 ortho- directeur approprié. Lorsque l'anion est piégé, par exemple, par action du diiode, un intermédiaire iodé en position 4 est alors obtenu, ce composé permet la préparation de nombreux composés fonctionnalisés en 4 via des réactions de couplage catalysées par des complexes organométalliques (réaction de Suzuki, introduction d'aminé par réaction de type Hartwig-Buchwald, introduction d'alcyne par réaction de Sonogashira).
Figure imgf000035_0001
Schéma 5
Les variations de structure en position 3 sont effectuées à partir du dérivé 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine obtenu par action du dibrome dans l'acide acétique sur le 6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine. A nouveau, des réactions de couplages catalysées par des complexes de palladium (introduction d'aryle ou hétéroaryle par réaction de Suzuki, introduction d'aminé par réaction de type Hartwig-Buchwald) ou de cuivre (introduction de groupement alkoxy) permettent l'obtention des différents composés fonctionnalisés en position 3.
Figure imgf000035_0002
Schéma 6
La première étape du procédé de préparation des composés possédant un motif différent du groupe (3- pyridinyle) en position 6 selon l'invention consiste dans l'une des deux réactions suivantes :
Figure imgf000036_0001
Schéma 7
Dans une deuxième étape à réaliser un couplage de Stille avec un dérivé 2-amino-3-(bromo ou iodo)- pyridine éventuellement substitué en position 4 ou 5, suivi par une réaction d'amination d'aryle intramoléculaire, catalysée soit par un complexe de palladium, soit par de l'iodure de cuivre (I) :
Figure imgf000036_0002
Schéma 8
L'installation du motif r-méthyl-l 'H-pyrazol-4'-yle (ou tout autre aryle ou hétérorayle pouvant être introduit par une réaction de couplage catalysée par un complexe de palladium) se fait par une séquence de trois étapes comprenant : une réaction de déméthylation, la formation d'un dérivé triflate et une réaction de couplage de type Suzuki. La synthèse de groupe carboxamide en position 6 est également possible à partir du triflate : une fonction nitrile est tout d'abord introduite en faisant réagir du cyanure de zinc en présence d'un complexe de palladium, dans l'étape suivante le nitrile est hydrolyse en milieu acide pour donner l'acide carboxylique correspondant. La dernière étape est une formation d'amide via le chlorure d'acyle obtenu par action du chlorure de thionyle.
Figure imgf000037_0001
Schéma 9
Le dérivé 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine peut également être engagé dans une réaction de métalation-iodation déjà décrite plus haut. Après une réaction de Suzuki, le composé obtenu peut subir la même séquence que précédement (déméthylation, formation du triflate puis introduction de l'hétéroaryle par couplage de Suzuki).
Figure imgf000037_0002
Schéma 10
Dans certains cas, les variations en positions 4 peuvent s'effectuer via un groupement triflate obtenu à partir du méthoxy correspondant. Dans ce cas, la séquence couplage-cyclisation est effectué avec le dérivé stannylé décrit plus haut et la 2-amino-3-iodo-4-méthoxypyridine. Le composé tricyclique diméthoxy est ensuite transformé en ditriflate correspondant en deux étapes. Ce ditriflate réagit préférentiellement en position 4 lors d'un couplage de Suzuki, ce qui permet d'introduire sélectivement et séquentiellement un groupe aryle en position 4 et un groupe hétéroaryle en position 6.
Figure imgf000038_0001
Schéma 11
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, du dit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les dits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des cancers sensibles à la dérégulation des kinases PIM. Les inhibiteurs des kinases Pim objets de la présente invention sont utiles pour le traitement du cancer, notamment des leucémies, des lymphomes, des myélomes. Ils sont aussi utilisables pour le traitement de diverses tumeurs solides, notamment les cancers de la tête et du cou, le cancer du côlon, le cancer de la prostate, le cancer du pancréas, le cancer du foie et le cancer buccal, par exemple. Dans la mesure où le cancer reste une maladie pour laquelle les traitements existants sont insuffisants, il est manifestement nécessaire d'identifier de nouveaux inhibiteurs des kinases Pim qui sont efficaces pour le traitement du cancer.
La présente invention a donc pour objet un médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a donc pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible.
La présente invention a donc pour objet ces compositions pharmaceutiques utilisées pour le traitement du cancer.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci- dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies sensibles à la dérégulation des kinases PIM.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci- dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer
La présente invention a donc pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tel que défini ci-dessus, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs de kinases.
La présente invention a donc pour objet les composés de formule (I) tel que défini ci-dessus comme inhibiteurs des kinases PIM.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
PARTIE EXPERIMENTALE
GENERALITES : ^ Toutes les réactions sont effectuées avec des solvants anhydres de la gamme Acros Organics AcroSeal. Les solvants utilisés pour les extractions et les chromatographies proviennent de chez SDS. Les purifications sur gel de silice sont effectuées en utilisant des cartouches de silice (silica gel 60 15- 40μm). Les purifications HPLC préparatives sont effectuées sur des colonnes Macherey-Nagel (phase NUCLEODUR Cl 8) ou d'autres phases (Chiralcel OD-I ou OJ-H ou AS-H, Chiralpak, Kromasil Ci8) avec des éluants appropriés.
^ Analyse LC-MS-DAD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles :
O Analyse LC-MS-DAD-ELSD (ou LC-MS (7 min)) : MS=Waters ZQ ;electrospray mode +/- ;domaine de masse m/z=100-1200 ; LC= Agilent HP 1100 ;colonne LC= X Bridge 18 C Waters; 3.0 x 50 mm -2,5 μm ;four LC=60 0C ; débit =1,1 ml/minute . Eluants : A=Eau + 0,1 % Ac Formique B=Acetonitrile avec le gradient suivant :
Time A% B%
0.0 95 5.0
5.0 5.0 100
5.5 5.0 100
6.5 95.0 5.0
7.0 95.0 5.0 θ Analyse LC-MS-DAD-ELSD (ou LC-MS (7 min)) : MS=Platform II Waters Micromass ;electrospray +/- ;domaine de masse m/z=100-l 100 ; LC Alliance 2695 Waters ; colonne X Terra 18C Waters ; 4,6 mm . 75 mm 2,5 μm ; four LC=60°C ; débit=l,0 ml/minute . Eluants : A=Eau + 0,1 % Ac Formique B= Acetonitrile avec le gradient suivant :
Time A% B%
0 95 5
6.0 5 95
8.0 5 95
9.0 95 5
13.0 95 5
^ Analyse UPLC-MS-D AD-ELSD : 2 conditions expérimentales possibles :
O Analyse UPLC-MS-D AD-ELSD :MS=Quattro Premier XE Waters ;electrospray +/- ;domaine de masse m/z=l 00-1100 ; UPLC Waters ;colonne Acquity UPLC BeH C18 1,7 μm 3mm.50mm;four UPLC=70°C ,débit=0,7 ml/minute. Eluants: A= Eau +0,1% Ac Formique B=Acetonitrile+0 ,1 % Ac Formique avec le gradient :
Time A% B%
0 95 5
5 0 100
5.5 95 5
6.0 95 5 θ Analyse UPLC-MS-DAD-ELSD :MS=SQD Waters ;electrospray+/- ;domaine de masse m /z=100-l 100 ; UPLC-Waters ;colonne Acquity UPLC Beh C18 1,7 μm 3 mm.50 mm ;four UPLC=70°C ,débit =1 ml/minute .
Eluants: A= Eau +0,1% Ac Formique B=Acetonitrile+0 ,1 % Ac Formique avec le gradient : Time A% B%
0 95 5
0.8 50 50
1.2 0 100 1.85 0 100
1.95 95 5
2.00 95 5
Pour la détection :
DAD longueur d'onde considérée λ=210-400 nm
ELSD : Sedere SEDEX 85 ; nebulisation temperature=35°C ; nebulisation pressure=3,7 bars
N.B : En fonction des structures analysées les solvants de dilution sont : diméthylsulfoxyde ; méthanol ; acétonitrile ; dichlorométhane.
PROCEDES DE SYNTHESE :
Synthèse du 5-chloro-4-triméthylstannyl-2-(3'-pyridmyl)-pyridine 2 :
Figure imgf000041_0001
Etape :
Dans un tube micro-ondes de 20 mL on introduit sous argon, 1,4 g de 2,5-dichloropyridine, 2,04 g de 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, 0,76 g tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O) et 7,7 g de carbonate de césium puis 15,5 mL de 1,4-dioxanne et 0,7 mL d'eau. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 125°C. La réaction peut également être réalisé par chauffage classique (durée 6 heures à reflux du solvant). Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 75 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 25 mL d'eau, extrait par deux fois avec 100 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 2,8 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (70/30 en volumes), on obtient ainsi 1,2 g (67%) de 5-chloro-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 1.
LC-MS-DAD-ELSD : 191(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,28
Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, muni d'une agitation magnétique, on introduit, 1,4 mL de diisopropylamine et 5 mL de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -78°C puis on ajoute 3,95 mL de n-butyllithium (2,5 M dans hexane). Après 15 minutes d'agitation on ajoute 1,45 g de 1 préalablement dissous dans 20 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation, on ajoute 10 mL d'une solution de chlorure de triméthylétain à 1 M dans l'hexane. On agite ainsi 1 heure à -78°C. Le milieu réactionnel est hydrolyse par 120 mL d'une solution de chlorure d'ammonium à 10% et 30 mL d'eau. On extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, puis on sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 3,2 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 100/0 à 70/30 en volumes), on obtient ainsi 1,7 (63%) g de 5-chloro-4-triméthylstannyl-2-(3'-pyridinyl)- pyridine 2.
LC-MS-DAD-ELSD : 354(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé d'étain) Tr (min) = 4,36
Exemple 1 à 8 (5a - 5h):
PROCEDURE GENERALE POUR LA SEQUENCE - COUPLAGE DE STILLE / CYCLISATION
PAR AMINATION DANS LES CONDITIONS DE HARTWIG-BUCHWALD
Figure imgf000042_0001
Dans un ballon de 100 mL, on introduit 10 mmol de 2-amino-3-halo (bromo ou iodo)-pyridine 3a-h (voir tableau 1), 10,5 mmol de 5-chloro-4-triméthylstannyl-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 2, 1 mmol de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O) et 2 à 3 mmol de iodure de cuivre dans 30 mL de 1,4- dioxanne. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant 1 nuit. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 200 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 25 mL d'eau, extrait par deux fois avec 200 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'acétate d'éthyle et de méthanol ou de dichlorométhane et de méthanol (de 100/0 à 90/10 en volumes). Les produits couplés 4a-h sont obtenus avec de rendements compris entre 40 et 75%. Dans un ballon sec de 150 mL, 5 mmol du produit couplé 4 sont dissoutes dans 30 mL de 1 ,4-dioxanne, sous atmosphère d'argon. Dans un tube sec, on introduit sous argon 0,35 mmol d'acétate de palladium (II) et 0,75 mmol de (R)-(-)-l-[(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]éthyl- di-tert-butylphosphine, on ajoute 6 mL de 1,4- dioxanne et on agite 10 minutes sous argon. Cette solution de catalyseur est ajoutée à la solution de 3 ainsi que 7 à 12 mmol de tert-butoxyde de potassium. On chauffe 1 nuit à 100 0C. Après refroidissement, on ajoute 10 mL de méthanol et 150 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séchée et évaporée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluants d'acétate d'éthyle et de méthanol ou de dichlorométhane et de méthanol (de 100/0 à 90/10 en volumes). Les produits cyclisés 5a-h sont détaillés dans le tableau 1 (rendement entre 35 et 80% selon les substrats).
La cyclisation peut également être réalisée en utilisant un autre système catalytique, dans ce cas le produit 4 (1 mmol) est chargé dans un tube micro-ondes de 5 mL avec 0,05 mmol de tris(dibenzylideneacétone)dipalladium(0), 0,11 mmol de 2-dicyclohexylphosphino-2-(N,N- diméthylamino)biphényle et 1 ,5 mmol de fert-butoxyde de potassium. Le tube est scellé puis mis sous atmosphère d'argon, puis on ajoute 4 mL de 1,4-dioxanne. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 1500C. Le traitement et la purification du composé 5 sont effectués de la manière décrite plus haut. Les rendements sont en général inférieurs à ceux obtenus avec le système Pd(OAc)2/Josiphos. Toutes les étapes de cette séquence peuvent être réalisées soit par un chauffage au micro-onde (entre 110 et 1500C) ou soit chauffage classique (reflux).
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Tableau 1
Synthèse de 3e et 3f :
Figure imgf000045_0001
Dans un ballon, on introduit 2,41 g d'éthyle 2-amino-3-bromo-5-pyridine carboxylate 3d dans 120 mL de méthanol et 2,8 g d'hydroxyde de potassium dans 40 mL d'eau. On agite en chauffant à 60 0C pendant 3 heures. On évapore le méthanol. Après refoidissement, on ajout 10 mL d'acide chlorhydrique 5N. On filtre le précipité et on obtient 2,07 g de acide 6-amino-5-bromo-nicotinique. LC-MS-DAD-ELSD : 217(+) et 219(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 1,71
Pour 3e :
Dans un ballon on charge 543 mg d'acide 6-amino-5-bromo-nicotinique, 385 mL de méthylpropylamine dans 20 mL de dichlorométhane. Après agitation on ajoute 1,05 g du chlorhydrate de l-(3-Diméthylamino-propyl)-3-éthyl-carbodiimide. Après une nuit d'agitation, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 10 mL d'eau, extrait par deux fois avec 25 mL de dichlorométhane, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 859 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 95/5 à 50/50 en volumes), on obtient ainsi 485 mg de 6-Amino-5-bromo-N-methyl-N-propyl-nicotinamide 3e.
LC-MS-DAD-ELSD : 272(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,59
Pour 3f :
Dans un ballon on charge 1,5 g d'acide 6-amino-5-bromo-nicotinique et 10 mL de chlorure thionyle. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. On évapore l'excès de chlorure de thionyle puis on reprend dans 25 mL de tétrahydrofuranne et on ajoute 3,103 g de tert-butoxyde de potassium préalablement dissous dans 25 mL de tétrahydrofuranne. Après une heure d'agitation, on concentre à sec sous pression réduite et on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluants d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 100/0 à 80/20 en volumes), on obtient ainsi 230 mg d'ester tert- butylique de l'acide 6-amino-5-bromo-nicotinique.
LC-MS-DAD-ELSD : 217(+) et 219(+)=(M+H-C4H9)(+) 273 et 275= (M+H)(+) Tr (min) = 1,71 Synthèse de 3g :
Figure imgf000046_0001
Dans un monocol sec et sous argon on introduit à la seringue une solution de 15 mmol de N-(5- méthoxy-pyridin-2-yl)-2,2-diméthyl-propionamide dans du tétrahydrofuranne anhydre (70 mL). On refroidit à -78°C puis on ajoute en 15 minutes 37,5 mmol de tert-butyllithium (1,5 M dans le pentane). On laisse remonter la température jusqu'à O0C et on laisse 2 heures sous agitation. Le mélange réactionnel est à nouveau refroidit à -78°C puis on ajoute une solution de 37,5 mmol de diiode dans 5 mL de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium qui est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient : dichlorométhane à dichlorométhane/méthanol 95/5). On obtient 1,7 g (34%) de composé 3g.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 334(+)=(M+H)(+) Tr (min)=0,88
Exemple 9 : Synthèse du 3-bromo-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 6
Figure imgf000046_0002
Dans un ballon, on introduit 360 mg de 5a, 15 mL d'acide acétique et 10 mL de diméthylformamide. Après agitation, on ajoute aux gouttes à gouttes 0,3 mL de brome. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le précipité est filtré puis essoré par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et par de l'eau. Après séchage on obtient 463 mg (97%) de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 7.54 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1 H) 8.47 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.55 (m étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 323(-)/...=(M-H)(-)/... ; 325(+)/...=(M+H)(+)/... ( 1 Br présent) Exemple 10 à 12 (9a - 9c)
PROCEDURE GENERALE POUR LA REACTION D 'AMINATION DANS LES CONDITIOND
DE BUCHWALD
Figure imgf000047_0001
Dans un ballon de 50 mL, on introduit 325 mg de 6 dans 30 mL de diméthylformamide. On ajoute sous argon, 80 mg d'hydrure de sodium. Après deux heures d'agitation, on ajoute 0,194 mL de chlorure d'acétyle dans 2 mL de diméthylformamide. Après deux heures d'agitation, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 20 mL d'eau, extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 355 mg de l-(3-bromo-6-pyridin-3-yl-dipyrido[2,3-b:4',3'- d]pyrrol-9-yl)-éthanone 7 utilisé à l'étape suivante sans purification.
Dans un tube micro-ondes de 5 mL on introduit, 0,25 mmol de 7, 17,5 μmol de tris(dibenzylidene acétone)dipalladium(O), 37,5 μmol de ligand (voir tableau 2) et 0.625 mmol de tert-butoxyde de potassium dans 2 mL de 1 ,4-dioxanne. Puis on ajoute entre 0,8 et 2,5 mmol d'aminé 8a-c (voir tableau 2). On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 1400C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 20 mL d'eau, extrait par deux fois avec 60 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Les produits 9a-c sont purifiés par HPLC préparative et obtenus avec des rendements entre 7% et 30%.
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
Tableau 2
Synthèse l'aminé 8c :
Figure imgf000049_0001
Etape 1 :
Dans un ballon on introduit 3g d'acide 4-(méthylamino)-butyrique hydrochloride, 7 g de carbonate de potassium dans 40 mL de 1,4-dioxanne et 20 mL d'eau. Puis on ajoute 4,86 g de di-tert-butyl dicarbonate. Après 6 heure d'agitation, on évapore le dioxanne puis on ajoute 30 mL d'eau. On ajoute une solution aqueuse 1 M de bisulfate de potassium jusqu'à l'obtention de pH =2. On extrait par deux fois avec 10 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 4,37 g d'acide 4-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-butyrique. Etape 2 :
Dans un ballon de 100 mL, on introduit 1 g de d'acide 4-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)- butyrique dans 10 mL de diméthylformamide, 1,925 g de [Diméthylamino-(l,2,3-triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)-methylene]-dimethyl-ammonium, hexafluorophosphate, 713 mg de N,N- diisopropyléthylamine et 360 mg de pyrrolidine. On agite la solution 1 nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'eau, extrait par trois fois avec 200 mL d'acétate d'éthyle. On reprend par du dichlorométhane et filtre sur 2 cm de silice. On évapore à sec sous vide. On obtient ainsi 806 mg de Methyl-(4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-butyl)-carbamic acid tert-butyl ester Etape 3 :
Dans un ballon, on introduit 400 mg de Methyl-(4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-butyl)-carbamic acid tert- butyl ester, 5 mL d'acide trifluoroacétique dans 25 mL de dichlorométhane. On agite 3 heures 30 minutes à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. On purifie par chromatographie (SCX) en éluant par un mélange de méthanol et d'ammoniaque 2N. On obtient 125 mg de 4-méthylamino-l-pyrrolidin-l-yl-butan-l-one 8c.
Exemple 13 : Synthèse du 3-chloro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 10 :
Figure imgf000049_0002
A une solution de 493 mg de 5a dans 20 ml d'acide acétique et 5 ml de diméthylformamide sont ajoutés goutte à goutte 802 mg de N-chlorosuccinimide en solution dans 5 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est ensuite agité à 25 0C pendant 1 nuit. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite, l'extrait sec est repris dans un mélange méthanol/dichlorométhane avec Ig de silice puis concentré sous pression réduite afin de réaliser un dépôt solide sur colonne. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient acétate d'éthyle 100% à acétate d'éthyle - méthanol 90/10). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 380 mg de 3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine à 80 % de pureté RMN. Le produit obtenu est repris dans 10 ml de DMSO, l'insoluble est séparé par filtration, le filtrat est purifié par HPLC préparative pour donner 60 mg de 3-Chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 10 dont les caractéristiques sont les suivantes :
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 7.55 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=8., 2.0 Hz, 1 H)
8.60(dd, J=4.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=LO Hz, 1 H)
9.06 (d, J=LO Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.09 (m étalé, 1 H)
UPLC-MS-DAD-ELSD : 279(-)/...=(M-H)(-)/... ; 281 (+)/... =(M+H)(+)/... (1 Cl présent) (Tr=0,52 min)
Exemple 14 : Synthèse du 3-(morpholm-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridme 11 :
Figure imgf000050_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 50 mg de 10, 11,4 mg de tris(dibenzylidéneacétone)dipalladium(0), 11,3 mg de 2-di-t-butylphosphino-2',4',6'-tri-i-propyl-l,r- biphényl, 49,9 mg de tert-butoxide de potassium, 77,5 mg de morpholine et 2,5 ml de dioxanne. Le mélange est chauffé pendant 1 heure à 140 0C. Après ajout de 2 ml de méthanol, le milieu réactionnel est versé sur 10 ml d'acétate d'éthyle. 500 mg de silice sont alors ajoutés, le mélange obtenu est concentré sous pression réduite afin de réaliser un dépôt solide sur colonne. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice) en utilisant un gradient de 3 à 10 % de méthanol dans le dichlorométhane pour donner 52 mg de produit brut qui sont ensuite purifié par HPLC préparative, pour donner 14,6 mg (23%) de 3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine 11.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 3.20 (m, 4 H) 3.84 (m, 4 H) 7.53 (dd, J=8.3, 4.9 Hz, 1 H) 8.34(d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.47 (m partiellement masqué, 1 H) 8.49 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, IH) 8.88 (d, J=Ll Hz, 1 H) 8.96 (d, J=Ll Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.99 (m étalé, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : 330(-)=(M-H)(-) ; 332(+)=(M+H)(+) (Tr=0,41 min)
Exemple 15 : Synthèse du 6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2J-&:5,4-cHdipyridine-3-carboxylate de 3- hydroxy-2,2-diméthylpropyle 12:
Figure imgf000051_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 5c, 2,5 g de 2,2- diméthyl-l-3-propanediol, et 13 mg d'hydrure de sodium. Le mélange est chauffé sous micro-onde pendant 30 minutes à 160 0C. Le solide est ensuite solubilisé dans 80 ml d'un mélange eau/AcOEt : 1/1. La phase organique est extraite, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (15 g de silice) en utilisant un gradient de 2 à 5 % de méthanol dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 31 mg (25%) de 6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-è:5,4-c]dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2-diméthylpropyle 12.
1Η NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1.00 (s, 6 H) 3.36 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 4.71 (t, J=5.4Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H) 8.54 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.7, 2.0 Hz, 1 H) 9.08 (s,l H) 9.13 (s, 1 H) 9.18 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.30 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.40 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) 12.78 (slarge, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : 375(-)=(M-)(-) ; 377(+)=(M+H)(+) (Tr=0,54 min)
Exemple 16 : Synthèse du 2-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllpropan-2-ol 13 :
Figure imgf000051_0002
Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 130 mg de 5c et 7 ml de THF. Le mélange est refroidi à -20 0C, puis 0,710 ml d'une solution de bromure de méthylmagnésium 3M dans l'éther éthylique est ajoutée en 10 minutes. Après 3 heures d'agitation, 0,5 ml de méthanol sont ajoutés, puis le milieu réactionnel est hydrolyse avec 25 ml de solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 25 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 40 ml d'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu sec est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice) en utilisant un gradient de 3 à 10 % de méthanol dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 94 mg (72%) de 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yl]propan-2-ol 13 dont les caractéristiques sont les suivantes : IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm :1.59 (s, 6 H) 5.29 (s, 1 H) 7.52 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.52(dt, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.82 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.96(d, J=0.8 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=0.8 Hz, 1 H) 9.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.15 (s large, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 303(-)=(M-H) ; 305(+)=(M+H)(+) (Tr= 2,15 min)
Exemple 17 : Synthèse du r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllméthanol 14 :
Figure imgf000052_0001
A un mélange de 120 mg d'ester méthylique de l'acide 6-Pyridm-3-yl-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine-3-carboxylique (produit décrit dans l'étape 2 de l'exemple 30) dans 3,5 ml de THF sous argon, est ajouté en 5 minutes 0,6 ml d'hydrure de lithium aluminium IM dans le THF. Après 2 heures d'agitation, 0,2 ml de méthanol sont ajoutés au milieu réactionnel, puis celui-ci est versé sur un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de solution aqueuse IM de tartrate sodique-potassique, et agité énergiquement pendant 1 heure. La phase organique est extraite, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (15g de silice) en utilisant un gradient de 0 à 10 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par HPLC semi-préparative pour donner 31,9 mg (30%) de [6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]méthanol 14.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 4.71 (d, J=5.6 Hz, 2 H) 5.36 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.53 (dd large,J=8.0, 4.8 Hz, 1 H) 8.52 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.56 - 8.60 (m, 2 H) 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.93 (d,J=1.0 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=LO Hz, 1 H) 9.37 (d large, =2.0 Hz, 1 H) 12.20 (s large, 1 H) UPLC-MS-DAD-ELSD : 275(-)=(M-H)(-) ; 277(+)=(M+H)(+) (Tr=0,30 min)
Exemple 18 : Synthèse du 6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine-3-carboxylate de 2- méthylpropyle 15 :
Figure imgf000052_0002
Dans un tube micro-onde on charge 2,5 mmol de 2-méthylpropan-l-ol avec 1 ml de THF, on refroidit à l'aide d'un bain de glace, puis on ajoute 2,5 mmol de n-butyllithium. On ajoute 0,5 mmol d'ester méthylique 5c et on scelle le tube. Le milieu réactionnel est irradié au four micro-ondes pendant 30 minutes à 140 0C, puis on ajoute 2 ml d'acétate d'éthyle. Après 5 minutes d'agitation à 25 0C, 2 ml d'une solution aqueuse saturée de dihydrogénophosphate de potassium sont ajoutés, le précipité obtenu est essorée, lavé avec du tétrahydrofuranne et séché pour donner 124 mg (72%) de 6-(pyridin- 3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle 15.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 2.11 (m, 1 H) 4.17 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1 H) 8.54 (dt, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1 H) 9.07 (s, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 9.17 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.31 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 9.40 (d, J=\.l Hz, 1 H) 12.75 (s, 1 H)
Exemple 19 : Synthèse de l'acide 6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine-3-carboxylique 16 :
Figure imgf000053_0001
Dans un tube micro-onde on charge 0,66 mmol d'ester méthylique 5c avec 1 mL de méthanol et 1 mLde tétrahydrofuranne, on ajoute 2 mL d'une solution aqueuse IN de soude et on scelle le tube. Le milieu réactionnel est irradié au four micro-ondes pendant 30 minutes à 140 0C, puis on ajoute 2 ml d'une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner quantitativement l'acide 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylique 16.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 7.53 (dd, J=7.9, 4.9 Hz, 1 H ) 8.53 (dt, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H) 8.60(dd, J=4.9, 2.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=LO Hz, 1 H) 9.08 (d, J=LO Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.27 (d,J=2.0 Hz, 1 H) 9.39 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 11.5 (m très étalé, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 289(-)=(M-H)(-) ; 291(+)=(M+H)(+) (Tr=l,91 min)
Exemple 20 : Synthèse du 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridme 19 :
Figure imgf000054_0001
Etape 1 :
Dans un tricol de 250 mL on introduit, 3,2 g de 5b et 90 mL de diméthylformamide. On agite puis on ajoute sous argon 847 mg d'hydrure de sodium. Après deux heures, on ajoute 4,61 g de chlorure de tosyle dans 10 mL de diméthylformamide. Après deux heure d'agitation à température ambiante, on coule dans 250 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 250 mL d'eau, extrait par deux fois avec 300 mL d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium et filtre. On purifie par chromatographie sur gel de silice (gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). On obtient 4,75 g (94%) de l'intermédiaire 3-fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-è:5,4- c]dipyridine 17.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 419(+)=(M+Η)(+) (Tr=I, 19 min)
Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmoshère d'argon, on introduit 0,73 mL de diisopropylamine dans 20 mL de THF. On refroidit la solution à -78 0C puis on ajoute 1,94 mL de n-butyllithium (2.5 M dans l'hexane). On agite 15 minutes puis on introduit goutte à goutte 1,35 g de 17 préalablement dissous dans 80 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation à -78°C, on introduit goutte à goutte 1,31 g de diiode préalablement dissous dans 5 mL de tétrahydrofuranne. On agite pendant 10 minutes. On coule le milieu réactionnel dans 250 mL d'une solution de chlorure d'ammonium et on extrait avec 500 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 200 mL d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. 1,65 g (91%) du composé attendu 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H- pyrrolo[2,3-è:5,4-c]dipyridine 18 sont ainsi obtenu et le produit est engagé dans les étapes ultérieures sans purification supplémentaire.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 545(+)=(M+Η)(+) (Tr=I, 32 min) Etape 3 :
Dans un ballon, on introduit 700 mg de 18 avec 15 mL de méthanol et 35 mL de tétrahydrofuranne. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (420 mg de LiORH2O dissous dans 25 mL d'eau). On agite pendant 2 heures. On ajoute 50 mL d'eau puis le milieu réactionnel est neutralisé par 5 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M. On filtre le précipité puis on le sèche. On obtient ainsi 380 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme 19.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 7.56 (dd, J=8.0, 4.5 Hz, 1 H) 8.43 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H)
8.56 (s, 1 H) 8.62 (dd, J=4.5, 2.0 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 9.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.6 (métalé,
I H)
LC-MS-DAD-ELSD: 391(+)=(M+H)(+)
Exemple 21 à 31 (21a - 21k) :
PROCEDURE GENERALE POUR LE COUPLAGE DE SUZUKI EN POSITION 4
Figure imgf000055_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg (0,25 mmol) de 3-fluoro- 4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 0,75 mmol d'un boronate 20a-k, 26,6 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 125 mg de carbonate de césium, 2 ml de dioxanne et 0,5 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure entre 120 et 1300C. La suspension obtenue est reprise avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, le solide est essoré sur verre fritte (0.45 μm), lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché pour obtenir le composé attendu 21a-k.
Lorsque la pureté du solide est inférieur à 90%, ou dans les cas où la cristallisation n'a pas lieu, le brut réactionnel est purifié par HPLC préparative (colonne VP240/50mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (Milli-Q +0,07% TFA). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner le composé attendu 21a- k. Les résultats de ces expériences sont compilés dans le tableau 3.
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0002
Tableau 3
Exemple 32 : Synthèse du 4-cvclopropyl-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine
22 :
Figure imgf000059_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 19, 129,2 mg de (4,4,5, 5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan)cyclopropane, 26,6 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 81,6 mg de phosphate de potassium, 2 ml de dioxanne et 0,500 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 150 0C. La suspension obtenue est reprise avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, le solide est essoré sur fritte (0.45 μm), lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché. 68 mg (87%) de solide jaune pâle 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 22 sont obtenus.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 1.13 (m, 2 H) 1.40 (m, 2 H) 2.70 (m, 1 H) 7.73 (dd, J=7.8, 5.2 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 8.70 (d large, J=5.2 Hz, 1 H) 8.78 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.08 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.46 (d, J=\.l Hz, 1 H) 12.46 (s large, 1 H)
Exemple 33 : Synthèse du 3-Fluoro-4-(morpholm-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine; sel d'acide trifluoroacétique 23 :
Figure imgf000060_0001
A un mélange de 100 mg de 19 et 28 mg de tert-butoxide de potassium dans 1 ml de dioxanne, on ajoute une solution préalablement agitée sous argon pendant 15 minutes de 37 mg de 9,9-diméthyl- 4,5-bis(diphénylphosphino)xanthène, 23,4 mg de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium et ImI de dioxanne anhydre. 1 ml de dioxanne est ajouté pour rincer la verrerie contenant le Xantphos/Pd(OAc)2. On ajoute ensuite 120 μL de morpholine. Le mélange obtenu est irradié au four micro-ondes pendant une heure à 130 0C. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis purifié par HPLC préparative (colonne VP240/50mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (eau Milli-Q additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 36 mg (30%) de solide jaune 3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme sous forme de sel d'acide trifluoroacétique.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 3.56 (m, 4 H) 3.96 (m, 4 H) 7.76 (m large, 1 H) 8.37 (s, 1 H)8.50 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 8.66 - 8.74 (m, 2 H) 9.03 (s, 1 H) 9.38 (s, 1 H) 12.42 (s large, 1 H)
Synthèse du 3-fluoro-6-pyridm-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-4-triméthylstannyl-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 24
Figure imgf000061_0001
Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 2,14 ml de diisopropylamine dans 60 ml de THF. Le mélange est agité et refroidi à -78 0C avant ajout de 5,73 ml de n-butyllithium. Après 15 minutes d'agitation, 4 g du composé 17 préalablement dissous dans 240 ml de THF sont ajoutés. La réaction est agitée pendant 2h puis on ajoute 3,04 g de chloro(triméthyl)stannane dans 20 ml de THF. Après retour à 25 0C, le milieu réactionnel est hydrolyse par 250 ml d'une solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 250 ml d'eau, la phase aqueuse est ensuite extraite 2 fois par 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée de KF, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (600g de silice) en utilisant un gradient de 1 % à 6 % de méthanol dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. 2,79 g de produit sont obtenus, qui sont de nouveau purifiés par chromatographie sur gel de silice (200g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 6 % de méthanol dans le dichlorométhane, pour donner 1,3 g (22%) de 3-fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)- 4-triméthylstannyl-9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c' ] dipyridine 24.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 583(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé d'étain) Tr (min) = 1,43
Exemple 34 à 36 (27a - 27c) :
PROCEDURE GENERALE POUR LA SYNTHESE DE CETONE ET D'AMINE VIA LE DERIVE TRIMETHYLSTANNYLE EN 4 24
Figure imgf000061_0002
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée, sont introduits 0,2 mmol de 3-Fluoro-6-pyridin- 3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-4-triméthylstannyl-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 24, 0,03 mmol de dichlorobis((triphénylphosphine)palladium(II), 3 ml de toluène, 0,2 mmol d'iodure de cuivre, et 0,5 mmol de chlorure 25a-c. Le mélange est irradié 1 heure entre 110 et 1200C. Le milieu réactionnel est hydrolyse par 25 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 6 % de méthanol dans le dichlorométhane. On obtient ainsi les intermédiaires tosylés 26a-c. Le produit 26a-c est repris dans 4 mL d'un mélange méthanol- tétrahydrofuranne (1 pour 1 en volume), puis on ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium. Après deux heures sous agitation, le milieu réactionnel est neutralisé par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extraite avec deux fois 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Les résidus sont purifiés par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice, gradient d'élution : dichlorométhane-méthanol 98/2 à 95/5). Les produits 27a-c obtenus sont décrits dans le tableau 4.
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0002
Tableau 4
Exemple 37 : Synthèse du 4-Chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 29 :
Figure imgf000063_0001
Etape 1
Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 105 μl de diisopropylamine dans 3 ml de THF. Le mélange est agité et refroidi à -78 0C avant ajout de 280 μl de N-butyllitium. Après 15 minutes d'agitation, 210 mg de 3-Fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-è:5,4- c^dipyridine 17 dans 4 ml de THF sont ajoutés. La réaction est agitée pendant 2h puis on ajoute 191 mg de chlorure de toluènesulfonyle dans 1 ml de THF. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolyse par 50 ml de solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 50 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25g de silice, en utilisant un gradient de 10 % à 66 % d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 81 mg (35%) de 3-Fluoro-4-chloro-6- pyridin-3-yl-9-(toluène-4-sulfonyl)- 9H-pyrrolo[2,3-è:5,4-c/]dipyridine 28.
LC-MS-DAD-ELSD : 453(+)=(M+Η)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé chloré) Tr (min) = 4,53
Etape 2
Dans un monocol sont introduits 80 mg 3-fluoro-4-chloro-6-pyridin-3-yl-9-(toluène-4-sulfonyl)- 9H- pyrrolo[2,3-è:5,4-c/]dipyridine, 2 ml de méthanol, 2 ml THF et 41 mg d'hydroxyde de lithium en solution dans 0,500 ml d'eau Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à 25 0C, puis le méthanol et le THF sont évaporés sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est repris dans 5 ml d'eau et 2 ml d'une solution aqueuse à 10 % en chlorure d'ammonium, trituré, filtré puis purifié par HPLC préparative (colonne Macherey-Nagel 250x40 mm phase inverse Cl 8 Nucléodur lOμ). Elution selon le gradient (acétonitrile à 0,07 % TFA et H2O à 0,07 % TFA). Les fractions contenant le composé attendu sont réunies, l'acétonitrile est évaporé sous pression réduite, l'eau est éliminée au lyophilisateur, pour donner 6 mg de 4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine 29.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 7.54 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 8.52 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H)
8.60(dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=LO Hz, 1 H) 9.13 (d, J=LO Hz, 1 H)
9.36 (d,J=1.8 Hz, 1 H) 12.23 (m étalé, 1 H)
UPLC-MS-DAD-ELSD : 297/...(-)=(M-H)/...(-) ; 299(+)/...=(M+H)/...(+)(l Cl présent) (Tr=2,74 min)
Exemple 38 : Synthèse du 4-méthyl-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 31 :
Figure imgf000064_0001
Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 106 μl de diisopropylamine dans 3 ml de THF. Le mélange est agité et refroidi à -78 0C avant ajout de 280 μl de N-butyllitium. Après 15 minutes d'agitation, 210 mg de 3-Fluoro-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-è:5,4- c]dipyridine 17 dans 4 ml de THF sont ajoutés. La réaction est agitée pendant 2h puis on ajoute 142,5 mg d'iodométhane dans 1 ml de THF. Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolyse par 50 ml de solution aqueuse à 10 % de chlorure d'ammonium et 50 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25g de silice, en utilisant un gradient de 10 % à 66 % d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. Les 60 mg obtenus sont purifiés par HPLC semi-préparative (colonne Kromasil Cl 8 5μm, 2 x25cm,) en éluant à 18 ml/min avec un mélange composé de 70% d'acétonitrile et 30 % d'eau. 20 mg (28%) de 3-Fluoro-4-méthyl-6-pyridin-3-yl-9-(toluène-4- sulfonyl)- 9H-pyrrolo[2,3-è:5,4-c]dipyridine 30 sont obtenus.
LC-MS-DAD-ELSD : 433(+)=(M+Η)(+) Tr (min) = 4,78
Etape 2
Dans un monocol sont introduits 16 mg de 3-Fluoro-4-méthyl-6-pyridin-3-yl-9-(toluène-4-sulfonyl)- 9H-pyrrolo[2,3-è:5,4-c]dipyridine, 1 ml de Méthanol, 0,500 ml THF et 16 mg d'hydroxyde de lithium en solution dans 0,500 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé pendant une heure à 45 0C, puis on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse à 10 % en chlorure d'ammonium jusqu'à formation d'un précipité. Après essorage du précipité et trois lavages avec 5 ml d'eau distillée, on obtient 5 mg de 4-méthyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme dont les caractéristiques sont les suivantes :
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 2.91 (d, J=1.5 Hz, 3 H) 7.52 (dd, J=8.1, 4.6 Hz, 1 H) 8.53 - 8.61 (m, 3 H) 8.71 (s, 1 H) 9.05 (s, 1 H) 9.41 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.23 (m étalé, 1 H)
Synthèse du 6-méthoxy-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 35 :
Figure imgf000066_0001
Etape 1
Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 10,5 ml de diisopropylamine dans 40 ml de THF. Le mélange est agité et refroidi à -78 0C, puis sont ajoutés 29,73 ml de N-butyllitium coulés goutte à goutte en 45 minutes, puis 10 g de 2,5-dichloropyridine solubilisé dans 170 ml de THF en 20 minutes. Le milieu jaunit puis brunit. Après 2h d'agitation, 17,5 g de chloro(triméthyl)stannane sont ajoutés en solution dans du THF en 20 minutes à -78 0C puis on laisse revenir à -10 0C pendant la nuit. Le milieu réactionnel est hydrolyse par 1 litre de solution de chlorure d'ammonium et 300 ml d'eau, puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 % à 25 % d'acétate d'éthyle dans l'heptane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 18 g de 2,5-dichloro-4-triméthylstanannanyl-pyridine 32 sous forme de solide blanc. LC-MS-DAD-ELSD : 309(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé d'étain) Tr (min) = 5,09
Etape 2
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 220 mg de 2-amino-3-iodopyridine, 311 mg de 2,5-dichloro-4-triméthylstanannanyl-pyridine 32, 80,89 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0), 40 mg de iodure de cuivre et 3 ml de dioxanne. Le milieu réactionnel est irradié pendant 1 heure à 125 0C, puis hydrolyse par 75 ml d'une solution aqueuse à 10 % en bicarbonate de sodium et 5 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont ensuite séchées sur sulfate de sodium , filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (70 g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 5 % de méthanol dans l'acétate d'éthyle. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 133 mg de 2',5'-Dichloro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 33. LC-MS-DAD-ELSD : 239,9(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé dichloré) Tr (min) = 1,94
Etape 3
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 1 g de 2',5'-Dichloro- [3,4']bipyridinyl-2-ylamine, 10 ml de méthanol et 202,5 mg de méthoxide de sodium. Le mélange est irradié 3 fois 1 heure à 100 0C, puis la suspension obtenue est filtrée, et lavée au dichlorométhane. Ce produit est purifié par HPLC préparative (éluant acide). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 2,3 g de 5'-Chloro-2'-methoxy- [3,4']bipyridinyl-2-ylamine 34 sous forme de solide blanc.
Etape 4
A une suspension jaune de 100 mg d'ester éthylique de 5'-Chloro-2'-méthoxy-[3,4']bipyridinyl-2- ylamine, 66,61 mg de terbutoxide de potassium et 5 ml de dioxanne sous argon, on ajoute une solution brune orangé préalablement agitée sous argon pendant 10 minutes de 25,86 mg de (R)-(-)-l- [(S)-2-(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]éthyl-di-fert-butylphosphine, 9,52 mg de palladium(II) acétate et 1 ml de dioxanne anhydre. 1 ml de dioxanne est ajouté pour rincer la verrerie contenant la préparation Josiphos/Pd(OAc)2 Le milieu réactionnel est ensuite irradié pendant 1 heure à 150 0C. L'insoluble de la suspension obtenue est séparé par filtration, lavé au dichlorométhane, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par HPLC préparative acide (colonne VP 240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau Milli-Q à 0,07 % d'acide trifluoroacétique. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 70 mg de solide beige 6-Methoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine 35 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique
LC-MS-DAD-ELSD : 200(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,45
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 3.93 (s, 3 H) 7.24 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H)
8.48 (s,l H) 8.56 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1 H) 8.63 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 11.84 (s large, 1 H)
Exemple 39 à 41 (39a - 39c) :
Préparation du triflate et couplage de Suzuki :
Figure imgf000068_0001
Etape 1
A une solution de 305 mg de 6-Méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 35 dans 7,5 ml d'acide acétique, on ajoute 1,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 %. Le mélange est chauffé au four micro-ondes pendant 3 heures à 150 0C, l'insoluble formé est essoré et lavé à l'éther diéthylique pour donner 312 mg de 9H-dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrol-6-ol 36.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 186(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 0,32
Etape 2
A une suspension de 280 mg de 9H-Dipyrido[2,3-b:4',3'-d]pyrrol-6-ol 36 dans 8 ml de pyridine, on ajoute 1 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique, puis 0,5 ml après 1 heure d'agitation à 25 0C. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 nuit, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec du dichlorométhane, la phase organique obtenue est lavée par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis concentrée sous pression réduite. Le solide brun obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (30g de silice) en utilisant un gradient de 0 % à 100 % d'acétate d'éthyle dans l'heptane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 305 mg de trifluorométhanesulfonate de 9-[(trifluorométhyl)sulfonyl]- 9H-pyrrolo[2,3-è:5,4-c/]dipyridin-6-yle, sous forme de solide beige 37.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 450(+)=(M+Η)(+) Tr (min) = 1,39
Etape 3
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 0,1 mmol de trifluorométhanesulfonate de 9-[(trifluorométhyl)sulfonyl]-9H-pyrrolo[2,3-è:5,4-c]dipyridin-6-yle 37, 5 μmol de l,l '-bis(diphénylphosphino)férrocènedichloro palladium(II), 0,3 mmol de carbonate de césium, 2 ml de dioxanne et 0,500 ml d'eau et 0,15 mmol du dérivé boronique 38a-c. Le mélange obtenu est irradié 30 minutes à 120 0C, puis repris à l'acétate d'éthyle et à l'eau. Après décantation, séparation et lavage des deux phases, les phases organiques sont réunies, et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut est trituré dans l'acétonitrile, et le solide en suspension ainsi obtenu est essoré sous vide et lavé à l'éther éthylique pour donner les composés 39a-c attendu (voir tableau 5).
Figure imgf000069_0002
Tableau 5
Synthèse du 6-Méthylsulfanyl-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'1dipyridine 41 :
Figure imgf000069_0001
Un mélange de 740 mg de 2',5'-Dichloro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine (produit décrit dans l'étape 2 de l'exemple 43) et 216 mg de méthanethiolate de sodium dans 12 ml de DMF est irradié au four microondes cinq fois 1 heure à 100 0C. La suspension marron obtenue est filtrée, lavée à l'acétate d'éthyle, et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu brut est repris dans du diméthylsulfoxyde, puis purifié par HPLC préparative basique (colonne VP 240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (eau Milli-Q - additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 495 mg de 5'-Chloro-2'-méthylsulfanyl-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 40 sous forme de solide brun.
LC-MS-DAD-ELSD : 251(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé chloré) Tr (min) = 2,44 Etape 2
A une suspension de 450 mg de 5'-Chloro-2'-méthylsulfanyl-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 40, 177,9 mg de terbutoxide de potassium et 10 ml de dioxanne sous argon, on ajoute une solution brune orangé préalablement agitée sous argon pendant 10 minutes de 69 mg de (R)-(-)-l-[(S)-2- (dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]éthyl-di-tert-butylphosphine, 25,4 mg de palladium(II) acétate et 2 ml de dioxanne anhydre. 2 ml de dioxanne sont ajoutés pour rincer la verrerie contenant la préparation Josiphos/Pd(OAc)2 Le milieu réactionnel est ensuite irradié pendant 2 heures à 150 0C. L'insoluble de la suspension obtenue est séparé par filtration, le filtrat est repris avec du dichlorométhane, puis lavé avec de l'eau. La phase organique est concentrée sous pression réduite, le résidu brut ainsi obtenu est solubilisé dans du diméthylsulfoxyde et purifié par HPLC préparative basique (colonne VP 240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile dans l'eau (eau Milli-Q - additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 287 mg de solide beige 6-Méthylsulfanyl- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 41 dont les caractéristiques sont les suivantes :
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 2.60 (s, 3 H) 7.28 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=1.5 Hz, IH) 8.57 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H) 8.65 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 11.96 (m étalé, IH)
Exemple 42 : Synthèse du 6-(5-Fluoro-rjyridin-3-yl)- 9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 42 :
Figure imgf000070_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 60 mg de 6-Méthylsulfanyl-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 41, 78,5 mg d'acide 5-fluoropyridine-3-boronique, 150 mg de thiophène-2-carboxylate de cuivre, 32,2 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) et 76,7 mg d'acétate de zinc. Avant ajout de 3 ml de DMF sous argon, l'air présent dans le réacteur est éliminé sous vide et remplacé par de l'argon. Le mélange ainsi obtenu est irradié 3 fois 1 heure à 150 0C, puis repris avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et filtré sur membrane 0,42 μm et 0,22 μm. La phase organique est concentrée sous vide, l'huile jaune obtenue est purifiée par HPLC préparative acide (colonne VP 240/50 mm NUCLEODUR 100-10 C18ec) en utilisant un gradient d'acétonitrile additionné de 0,07 % d'acide trifluoroacétique dans l'eau Milli-Q additionnée de 0,07 % d'acide trifluoroacétique. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite. Le résidu est repurifié pour donner 3,5 mg (5%) de 6-(5- fluoro-pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, sous forme de solide beige 42.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 7.38 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.41 (ddd, J=10.3, 2.4, 1.5 Hz,lH) 8.60 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1 H) 8.71 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.04(s, 1 H) 9.28 (s large, 1 H) 12.36 (s large, 1 H)
Exemple 43 (45) et exemple 44 (46) :
Synthèse du N-r4-(3-méthoxy-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphényl}- méthanesulfonamide 46 :
Figure imgf000071_0001
Etape 1 :
Dans un tricol de 150 mL on introduit, 0,5 g de 5g et 12 mL de diméthylformamide. On agite puis on ajoute sous argon 126 mg d'hydrure de sodium. Après deux heures, on ajoute 690 mg de chlorure de tosyle dans 2 mL de diméthylformamide. Après deux heures d'agitation à température ambiante, on coule dans 100 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 100 mL d'eau, extrait avec 150 mL d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium et filtre. On purifie par chromatographie sur gel de silice (70 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). On obtient 721 mg (93%) de l'intermédiaire 3-méthoxy-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-è:5,4- c]dipyridine 43.
Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, on introduit 0,31 mL de diisopropylamine dans 10 mL de THF. On refroidit la solution à -78 0C puis on ajoute 1,06 mL de n-butyllithium (2.5 M dans l'hexane). On agite 15 minutes puis on introduit goutte à goutte 600 mg de 43 préalablement dissous dans 40 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation à -78°C, on introduit goutte à goutte 566 mg de diiode préalablement dissous dans 5 mL de tétrahydrofuranne. On agite pendant 10 minutes. On coule le milieu réactionnel dans 250 mL d'une solution de chlorure d'ammonium et on extrait avec 500 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 200 mL d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (90 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5), on obtient 270 mg (35%) du composé attendu 3-méthoxy-4- iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-è:5,4-c]dipyridine 44.
Etape 3 :
Dans un ballon, on introduit 250 mg de 44 avec 6 mL de méthanol et 10 mL de tétrahydrofuranne. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (194 mg de LiOΗ.Η2O dissous dans 5 mL d'eau). On agite pendant 2 heures. On ajoute 10 mL d'eau puis le milieu réactionnel est neutralisé par 4 mL d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M. On filtre le précipité puis on le sèche. On obtient ainsi 107 mg de 3-méthoxy-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme 45.
Etape 4 :
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg (0,25 mmol) de 3- méthoxy-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 46, 0,75 mmol du boronate 20b, 28 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 121 mg de carbonate de césium, 2 ml de dioxanne et 0,7 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120. On ajoute 1 mL de méthanol puis le mélange est versé dans l'eau (25 mL) et de l'acétate d'éthyle (50 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées et séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à 90/10), on obtient 68 mg (61%) du composé attendu N-[4-(3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-méthanesulfonamide 46. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 3.10 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.42 (dd partiellement masqué, J=8.0,4.9 Hz, 1 H) 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2 H)7.57 (m, 3 H) 8.09 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=4.9, 2.0 Hz, IH) 8.57 (s, 1 H) 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.98 (s, 1 H) 10.14 (m étalé, 1 H) 12.20 (s large, 1 H) UPLC - SQD : Temps de rétention Tr (min) = 0,53 ; MH+ = 446 + ; MH- = 444 - ; Pureté : 98 %
Procédé de synthèse des comparatifs (non-revendiqués):
Synthèse de la molécule comparative 3-méthoxy-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-c:5,4-c'ldipyridme 51 :
Figure imgf000073_0001
Etape 1 synthèse de 47 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, muni d'une agitation magnétique, on introduit, 1,2 mL de diisopropylamine et 5 mL de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -78°C puis on ajoute 3,24 mL de n-butyllithium (2,5 M dans hexane). Après 15 minutes d'agitation on ajoute 1,47 g de 1 préalablement dissous dans 20 mL de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation, on ajoute 2,15 g de diiode dissous dans 2,5 mL de THF. On agite ainsi 1 heure à -78°C. Le milieu réactionnel est hydrolyse par 120 mL d'une solution de chlorure d'ammonium à 10% et 30 mL d'eau. On extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 2,25 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 100/0 à 60/40 en volumes), on obtient ainsi 1,58 (66%) g de 5-chloro-4-iodo-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 47.
LC-MS-DAD-ELSD : 316,89(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 3,44
Etape 2 synthèse de 49 : Dans un monocol on charge 1,0 g de 5-amino-2-méthoxypyridine que l'on dissout dans 40 mL de dioxanne. On ajoute 1,79 g de di-tert-butyldicarbonate et on chauffe le mélange à reflux durant une nuit. Après refroidissement le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 90/10 à 70/30 en volumes). On obtient 1,58 g du composé 48 (97%)
Dans un monocol sec et sous argon on introduit à la seringue une solution de 4 mmol de 48 dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 mL). On refroidit à -78°C puis on ajoute en 15 minutes 10 mmol de tert-butyllithium (1,5 M dans le pentane). On laisse remonter la température jusqu'à -100C et on laisse 3 heures sous agitation. Le mélange réactionnel est à nouveau refroidi à -78°C puis on ajoute une solution de 6 mmol de chlorure de triméthylétain dans 4 mL de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est ensuite versé sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium qui est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le brut est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d'éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 95/50 à 70/30 en volumes). On obtient 1,01 g (65%) du composé 49.
LC-MS-DAD-ELSD : 389(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé d'étain) Tr (min) = 4,69
Etape 3 synthèse de 50 :
Dans un réacteur pour micro-ondes de 5 mL sont introduits 453 mg (1,43 mmol) de 47, 554 mg (1,43 mmol) du dérivé d'étain 49, 165 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 81 mg d'iodure de cuivre et 3,5 ml de dioxanne. Le mélange est irradié 1 heure à 150 0C. Après refroidissement le mélange est versé dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (55 mL) et de l'acétate d'éthyle (50 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées et séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient heptane/acétate d'éthyle 1/1 à acétate d'éthyle pur), on obtient 367 mg (62%) du composé attendu.
LC-MS-DAD-ELSD : 413(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 3,59
Le produit est redissous dans 10 mL de méthanol, puis on ajoute 50 mL d'acide chlorhydrique 4M dans du dioxanne. Après deux heures les solvants sont évaporés, le résidu est dissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle et cette phase est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (100 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient quantitativement le composé 50 qui peut être utilisé sans purification supplémentaire.
LC-MS-DAD-ELSD : 313(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,60
Etape 4 synthèse de 51 :
Le produit 50 (400 mg, 1,28 mmol) est chargé dans un tube micro-ondes de 20 mL avec 58 mg (0,064 mmol) de tris(dibenzylideneacétone)dipalladium, 55 mg (0,14 mmol) de 2-dicyclohexylphosphino-2- (N,N-diméthylamino)biphényle et 1,8 mmol de tert-butoxyde de potassium. Le tube est scellé puis mis sous atmosphère d'argon, puis on ajoute 7 mL de 1,4-dioxanne. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 1300C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium, extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient acétate d'éthyle/méthanol 100/0 à 90/10), on obtient 261 mg (74%) du composé 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine attendu 51.
LC-MS-DAD-ELSD : 275(-)=(M-H)(-) Tr (min) = 2,11
Synthèse de la molécule comparative 3-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-b'ldipyridine 56 :
Figure imgf000075_0001
Etape 1 :
Dans un tube micro-ondes de 5 mL on introduit sous argon, 0,52 g de 5-bromo-2-fluoropyridine, 646 mg de 3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, 173 mg tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O) et 1,46 g de carbonate de césium puis 3,8 mL de 1,4-dioxanne et 0,2 mL d'eau. On chauffe aux micro-ondes pendant 1 heure à 125 0C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 50 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 25 mL d'eau, extrait par deux fois avec 60 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 552 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (gradient 100/0 à 60/40 en volumes), on obtient ainsi 220 mg (42%) de 2-fluoro-5-(3'-pyridinyl)-pyridme 52.
LC-MS-DAD-ELSD : 175(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 1,84
Etape 2 :
Dans un ballon sec et sous atmosphère d'argon, muni d'une agitation magnétique, on introduit, 0,23 mL de diisopropylamine et 1 mL de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à -78°C puis on ajoute 0,63 mL de n-butyllithium (2,5 M dans hexane). Après 15 minutes d'agitation on ajoute 220 mg de 52 préalablement dissous dans 3 mL de tétrahydrofuranne. Après 1 heure d'agitation, on ajoute 417 mg de diiode dissous dans 1 mL de THF. On agite ainsi 1 heure à -78°C. Le milieu réactionnel est hydrolyse par 50 mL d'une solution de chlorure d'ammonium à 10% et 10 mL d'eau. On extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice par un gradient d' éluant d'heptane et d'acétate d'éthyle (de 95/5 à 75/25 en volumes), on obtient ainsi 258 mg (68%) de 2- fluoro-3-iodo-5-(3 '-pyridinyl)-pyridine 53.
LC-MS-DAD-ELSD : 301(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 3,13
Etape 3 :
Dans un réacteur pour micro-ondes 5 mL sont introduits 250 mg (0,83 mmol) de 2-fluoro-3-iodo-5- (3'-pyridinyl)-pyridme 53, 278 mg (0,91 mmol) du boronate 54, 96 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 543 mg de carbonate de césium, 2,5 ml de dioxanne et 0,3 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans 40 mL d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 5 mL d'eau, extrait par deux fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. On obtient 289 mg d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient acétate d'éthyle/méthanol 100/0 à 90/10), on obtient ainsi 202 mg (59%) de 55.
LC-MS-DAD-ELSD : 351(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,68 Etape 4 :
Dans un réacteur pour micro-ondes 5 mL sont introduits 175 mg de 55 préalablement broyé avec 2,5 g de chlorhydrate de pyridinium. Le tube est scellé et les poudres sont chauffés sous micro-ondes durant 30 minutes à 2200C. Après refroidissement, le solide est dissous dans de l'acétate d'éthyle puis cette phase est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après séchage et évaporation du solvant le résidu est purifié par HPLC préparative (phase Chiralcel OD-I 20μm) pour donner 8 mg (6,5%) du composé 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine attendu 56.
LC-MS-DAD-ELSD : 247(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,14
Exemple 45 : l-chloro-N-{4-r3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2.3-b:5.4-c'ldipyridin-4- yllphényllméthanesulfonamide 59
Etape 1 : 4- {3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl} aniline
Figure imgf000077_0001
Dans un réacteur, on place 330 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H- pyrrolo[2,3-è:5,4-c]dipyridine 18, 398 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline, 70 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 296 mg de carbonate de césium dans 8,5 ml de 1,4-dioxanne et 1,5 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde à 125 0C pendant 1 h. Au milieu réactionnel sont ajoutés 200 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 97 : 3 pour donner 793 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin- 3-yl)-9Η-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}aniline 57.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,25; (M+H)(+) : 510(+)
Etape 2 : l-chloro-N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b : 5 ,4-c'] dipyridin-4 -yl } phényl)méthanesulfonamide 58
Figure imgf000078_0001
Dans un réacteur, on place 60 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl} aniline 57 dans 6 ml de tétrahydrofuranne et 3 ml de dichlorométhane, 83 μl de triethylamine puis 35 mg de chlorure de chlorométhanesulfonyle, scelle le tube, soumet à irradiation micro-onde 20 min à 100 0C. 35 mg de chlorure de chlorométhanesulfonyle et 83 μl de triethylamine sont de nouveau ajoutés et le mélange réactionnel est soumit de nouveau à irradiation micro-onde 30 min à 110 0C. Au milieu réactionnel, sont ajoutés 300 ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite.
Le milieu réactionnel est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC préparative, phase inverse en milieu acide en éluant par un gradient du mélange eau à 0,07 % d'acide trifluoroacétique : acétonitrile à 0,07 % d'acide trifluoroacétique pour donner 34 mg de l-chloro-N-(4-{3-fluoro-9-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl}phényl)méthanesulfonamide 58 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et de lyophilisât blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,29; (M+H)(+) : 622(+)/... (présence d'un atome de chlore).
Etape 3 : l-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide 59
Figure imgf000078_0002
Dans un ballon, on place 34 mg de l-chloro-N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin- 3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}phényl)méthanesulfonamide 58 dans 1 ml de tétrahydrofuranne puis 6,88 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 0,11 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 18 h à température ambiante puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC préparative, phase inverse en milieu acide en éluant par un gradient eau à 0,07 % d'acide trifluoroacétique : acétonitrile à 0,07 % d'acide trifluoroacétique pour donner 13 mg de l-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide 59 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et de lyophilisât blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,66; [M+H]+ : m/z 468. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm : 5.20 (s, 2 H) 7.52 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H)7.76 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.82 (s, 1 H) 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.4 Hz, IH) 9.04 - 9.09 (m, 2 H) 10.76 (s, 1 H) 12.60 (s, 1 H).
Exemple 46 : N-{4-r3-fluoro-6-('pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4- yllphényl} cyclopropanesulfonamide 61
Etape 1 : N-(4- {3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl}phényl)cyclopropanesulfonamide 60
Figure imgf000079_0001
Dans un réacteur, on place 196 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl} aniline 57 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml de dichlorométhane, 0,138 ml de triéthylamine puis 55 mg de chlorure de cyclopropanesulfonyle, scelle le tube, soumet à irradiation micro-onde 20 min à 100 0C. Le milieu réactionnel est traité par 300 ml d'eau puis extrait par 3 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite pour donner 148 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}phényl)cyclopropanesulfonamide 60 utilisé brut dans l'étape suivante.
Etap_e_2_: N- {4- [3 -fluoro-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridin-4- yl]phényl} cyclopropanesulfonamide 61
Figure imgf000079_0002
Dans un ballon, on place 148 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridm-3-yl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}phényl)cyclopropanesulfonamide 60 dans 4,7 ml de tétrahydrofuranne puis 30 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 0,47 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 4 h à température ambiante puis sont ajoutés de nouveau 30 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate. Le mélange réactionnel est agité 42 h à température ambiante puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC préparative, phase inverse en milieu basique en éluant par un gradient eau + formiate d'ammonium 10 mM + ammoniaque (pH compris entre 9 etlO) : acétonitrile pour donner 37 mg de N-{4-[3-fluoro-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}cyclopropanesulfonamide 61 sous forme de poudre beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,64; [M+H]+ : m/z 460 ; [M-H]" : m/z 458. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 1.01 - 1.07 (m, 4 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 7.44 (dd, J=7.8, 4.6 Hz,l H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=LO Hz, 1 H) 8.18 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.94 (d, J=I.7 Hz, 1 H) 9.06 (d, J=LO Hz, 1 H) 10.14 (br. s., 1 H) 12.55 (br. s., 1 H).
Exemple 47 : N-{4-r3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2.3-b:5.4-c'ldipyridin-4-yll-2- méthoxyphényl } méthanesulfonamide 64
Etape 1 : 4- {3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl} -2-méthoxyaniline 62
Figure imgf000080_0001
Dans un réacteur, on place 250 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin-3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H- pyrrolo[2,3-è:5,4-c]dipyridine 18, 343 mg de 4-amino-3-methoxyphenylboronic acid pinacol ester, 53 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 224 mg de carbonate de césium dans 4 ml de 1,4- dioxanne et 1 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde à 125 0C pendant 1 h. Après 18h à température ambiante, sont ajoutés au milieu réactionnel 300ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 98 : 2 pour donner 113 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9Η-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}-2-méthoxyanilme 62.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,28; (M+H)(+) : 540(+).
Etape 2 : N-(4- {3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl} -2-méthoxyphényl)méthanesulfonamide 63
Figure imgf000080_0002
Dans un réacteur, on place 113 mg de 4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridm-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}-2-méthoxyaniline 62 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et 5 ml de dichlorométhane, 0,456 ml de triéthylamine puis 55 mg de chlorure de méthanesulfonyle, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 20 min à 100 0C. Au milieu réactionnel sont ajoutés 300ml d'eau puis celui-ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite pour donner 210 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}-2- méthoxyphényl)méthanesulfonamide 63.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,27; (M+H)(+) : 618(+); (M-H)(-) : 616(-).
Etape 3 : N- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2- méthoxyphényl } méthanesulfonamide 64
Figure imgf000081_0001
Dans un ballon, on place 129 mg de N-(4-{3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-(pyridm-3-yl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}-2-méthoxyphényl)méthanesulfonamide 63 dans 4 ml de tétrahydrofuranne puis 26 mg d' hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 0,67 ml d'eau. Le mélange réactionnel est agité 16 h à température ambiante puis sont ajoutés 300 ml d'eau puis celui- ci est extrait par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite puis le résidu est dilué par 5 ml de DMSO et purifié par HPLC préparative, phase inverse en milieu basique en éluant par un gradient eau + formiate d'ammonium 10 mM + ammoniaque (pH compris entre 9 etlO) : acétonitrile pour donner 61 mg de N-{4-[3-fluoro-6- (pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridin-4-yl] -2-méthoxyphényl} méthanesulfonamide 64 sous forme de lyophilisât jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,59; [M+H]+ : m/z 464 ; [M-H]- : m/z 462. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 3.11 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.42 - 7.47 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.12 (dt, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 8.54 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 9.00 (d, J=I.7 Hz, 1 H) 9.07 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.36 (br. s., 1 H) 12.58 (br.s., 1 H).
Exemple 48 : N-{4-r3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphényl}-N- méthylméthanesulfonamide 66
Etape 1 : N-méthyl-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide
Figure imgf000081_0002
Dans un réacteur, on place 600 mg de 4-methanesulfonylaminophenylboronic acid, pinacol ester, 1,32 g de carbonate de césium dans 40 ml de diméthylformamide puis 0,25 ml d'iodométhane, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 20 min à 90 0C. Le mélange réactionnel est versé sur 2 1 d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est concentrée sous vide pour donner 513 mg de N-méthyl-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phényl]méthanesulfonamide 65 sous forme d'une huile beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,24; (M+H)(+) : 312(+).
Etap_e_2 : N- {4-[3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} -N- méthylméthanesulfonamide 66
Figure imgf000082_0001
Dans un réacteur, on place 500 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine 19, 518 mg de N-methyl-N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phenyl]- methanesulfonamide dissous dans 10 ml de 1 ,4-dioxanne, 407 mg de carbonate de césium, 101 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 7 ml de 1,4-dioxanne et 2 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 1 h à 125 0C. Après 18 h à température ambiante, sont ajoutés, au mélange réactionnel, 1 1 d'eau et 1 1 d'acétate d'éthyle puis le tout est agité 30 min à température ambiante. Le précipité formé est essoré sous vide puis lavé par 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle et séché de nouveau sous vide pour donner 334 mg de N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridin-4-yl]phényl} -N-méthylméthanesulfonamide 66.
UPLC-MS-DAD-ELSD: Tr (min) = 0,64; [M+H]+ : m/z 448 ; [M-H]" : m/z 446. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δppm : 3.10 (s, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 7.44 (dd, J=I Λ, 4.9 Hz, 1 H) 7.64 (s, IH) 7.74 - 7.83 (m, 4 H) 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.07 (s,l H) 12.57 (br. s., 1 H).
Exemple 49 : N-r3-(diméthylammo)propyll-N-{4-r3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'1 dipyridin-4-yllphényl} méthanesulfonamide 68
Etape 1 : N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phényl]méthanesulfonamide 67
Figure imgf000082_0002
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 300 mg de 4- methanesulfonylaminophenylboronic acid, pinacol ester, 1,15 g de carbonate de césium dans 18 ml de diméthylformamide puis 160 mg de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle. On scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 20 min à 90 0C puis 1 h à 60 0C. Le mélange réactionnel est versé sur 500 ml d'eau et extrait par 300 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est concentrée sous vide pour donner 481 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide 67 sous forme d'une huile incolore. UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,69; (M+H)(+) : 383(+). Etape 2 :
Figure imgf000083_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 3-fluoro-4-iodo-6- (pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 294 mg de N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-[4- (4,4,5, 5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]méthanesulfonamide 67 préparé à l'étape 1, 125 mg de carbonate de césium, 30 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 3,6 ml de 1,4- dioxanne et 0,6 ml d'eau. On scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 1 h à 125 0C. Le mélange réactionnel est versé sur 200 ml d'eau et extrait par 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées sous vide pour donner un solide brun. Ce produit est purifié par chromatographie sur colonne de silce en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol : ammoniaque concentée, 100 : 0 : 0 à 95 :4,5 : 0,5 pour donner 16 mg de N- [3- (diméthylammo)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4- yl]phényl}méthanesulfonamide 68 sous forme d'un solide jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1,55 à 1,67 (m, 2 H) ; 2,04 (s, 6 H) ; 2,27 (t, J=6,9 Hz, 2 H) ;
3,12 (s, 3 H) ; 3,82 (t, J=6,9 Hz, 2 H) ; 7,42 (ddd, J=0,8 et 4,9 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, J=l,0 Hz, 1
H) ; 7,76 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,82 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 8,07 (ddd, J=\,l et 2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,54
(dd, J=\,l et 4,9 Hz, 1 H) ; 8,77 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 9,01 (dd, J=0,8 et 2,2 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=l,0 Hz,
1 H) ; 12,36 à 12,83 (m étalé, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,27 ; [M+H]+ : m/z 519 ; [M+2H]2+ : m/z 260 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 517.
Exemple 50 : 4-r3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yll-N-(prop-2-èn-l- yPaniline 70
Etape 1 : N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]prop-2-ène-l-sulfonamide 69
Figure imgf000083_0002
A 438 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline dans 10 ml de pyridine à 25 0C sont ajoutés 309 mg de chlorure de prop-2-ène-l-sulfonyle. Le milieu réactionnel est agité 1 h à 25 0C puis concentré. Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle, la phase organique lavée 2 fois à d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite pour donner 625 mg de N-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]prop-2-ène-l-sulfonamide 69 sous forme d'un solide beige.
Figure imgf000084_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée, on place 100 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 207 mg de N-methyl-N-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-methanesulfonamide 69 dans 1,0 ml de 1,4-dioxanne puis ajoute 0,34 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium et 30 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et soumet à irradiation micro-onde 1 h à 150 0C. La suspension est filtrée et le filtrat concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silce en éluant par un gradient dichlorométhane : isopropanol 0 à 10 % pour donner 15 mg de 4-[3- fluoro-6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b :5,4-c'] dipyridin-4-yl] -N-(prop-2-èn-l -yl)aniline 70 sous forme d'un solide jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 3,81 à 3,87 (m, 2 H) ; 5,22 (qd, 7=1,7 et 10,3 Hz, 1 H) ; 5,33 (qd, J= 1,7 et 17,5 Hz, 1 H) , 5,90 à 6,07 (m, 1 H) , 6,48 (t, .7=6,1 Hz, 1 H) ; 6,87 (d, /=8,8 Hz, 2 H) ; 7,44 à 7,55 (m, 3 H) ; 8,02 (d, J=I, 0 Hz, 1 H) ; 8,20 (dt, /=2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,56 (dd, J=I, 7 et 4,8 Hz, 1 H) ; 8,63 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 9,00 (d, J=2,2 Hz, 1 H) ; 9,03 (d, J=I5O Hz, 1 H) ; 12,23 à 12,58 (m étalé, 1 H). LC-MS (7 min) : Tr (min) = 3,44 ; [M+H]+ : m/z 396 ; m/z 356 (pic de base) ; [M-H]" : m/z 394.
Exemples 51 à 74 (71a - 7Ix) :
PROCEDURE GENERALE
Figure imgf000084_0002
Dans un réacteur, on place 0,2 mmol de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine 19, 0,4 mmol de dérivé boronique (acide ou ester) dans 2 ml de 1,4-dioxanne, 0,4 mmol de carbonate de césium dans 0,5 ml d'eau, puis sous argon 0,02 mmol de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 0,5 ml de diméthylformamide, scelle le tube et agite à 110 0C pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 6 ml de 1 ,4-dioxanne, 2 ml de méthanol et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique puis traité pendant 4 h à température ambiante par 150 mg de résine de type propanethiol greffée sur silice. Le mélange réactionnel est filtré puis lavé 2 fois par un mélange 1,4-dioxanne : méthanol 4:1. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est dissous dans 2 ml de diméthylformamide et 0,1 ml d'acide trifluoroacétique, filtré puis purifié par HPLC préparative en éluant par un gradient eau + 0,1 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile + 0,1 % d'acide trifluoroacétique, 90 / 10 à 5 / 95. Les produits 71a à 71x sont détaillés dans le tableau 6.
Figure imgf000084_0003
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0003
Tableau 6
Exemples 75 à 89 (72a - 72o) :
PROCEDURE GENERALE POUR LA REACTION D'AMINATION D'ARYLE (HARTWIG- BUCHWALD)
Figure imgf000091_0001
Dans un tube, on place 19 mg de R-(+)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-l,l'-binaphtyl et 6,0 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) dans 1,25 ml de 1,4-dioxanne anhydre, sous atmosphère d'argon.
Dans un réacteur pour micro-ondes, on place, sous argon, 100 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-
9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 65 mg de terbutylate de potassium, 5 équivalents d'aminé le tout dans 1,25 ml de 1,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment, scelle le réacteur et soumet à irradiation micro -onde pendant 1 h à 140 0C.
Le mélange réactionnel est versé sur un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle, 75 ml d'eau et 75 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 100 : 0 à
80 : 20 selon les substrats.
Les produits sont détaillés dans le tableau 7 (rendement entre 31 et 75 % selon les réactifs).
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0003
Tableau 7
Exemple 90 : 4-r3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yll-2-méthylbut-3-vn- 2-amine 73
Figure imgf000096_0001
Dans un réacteur, on place 158 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine 19, 50 mg de l,l-diméthyl-prop-2-ynylamine, 23 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 3,86 mg d'iodure de cuivre (I) dans 10 ml de triéthylamine, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 0C. Après 18 h à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis dissous dans un mélange dichlorométhane : méthanol 50 : 50 et additionné de 5 g de silice. Après concentration sous pression réduite, le dépôt solide est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 90 : 10 pour donner 28 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine 73 sous forme d'une poudre beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,10; [M+H]+ : m/z 346 ; [M-H]- : m/z 344. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 1.59 (s, 6 H) 7.53 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.60 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.83 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.10 (d, J=LO Hz, 1 H)9.31 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.56 (br. s., 1 H).
Exemple 91 : 4-r3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'1dipyridin-4-yl1-2-méthylbut-3-vn- 2-ol 74
Figure imgf000096_0002
De façon analogue au composé 73, 38 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol 74 sont obtenus à partir de 158 mg de 3-fluoro-4-iodo-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 51 mg de 2-méthyl-3-butyn-2-ol.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,80; [M+H]+: m/z 347 ; [M-H]- : m/z 345. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 1.68 (s, 6 H) 6.05 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=8.0, 4.6 Hz, 1 H) 8.48 (d,J=8.0 Hz, 1 H) 8.62 (br. s., 1 H) 8.72 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 9.34 (br. s., 1 H) 12.59 (s, 1 H).
Exemple 92 : 4-r3-(4-éthylpipérazm-l-yl)-3-méthylbut-l-vn-l-yll-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 75
Figure imgf000097_0001
De façon analogue au composé 73, 29 mg de 4-[3-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-méthylbut-l-yn-l-yl]-3- fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 75 sont obtenus à partir de 158 mg de 3- fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 109 mg de l-(l,l-diméthyl-2- propynyl)-4-éthylpipérazine.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,42; [M+H]+: m/z 443 ; [M-H]" : m/z 441. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.62 (s, 6 H) 2.25 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 2.41 (br. s., 4 H) 2.77 (br. s., 4 H) 7.55 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.39 (dt, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 8.61 (dd, J=4.8,l.l Hz, 1 H) 8.71 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.23 (d, J=I.5 Hz, IH) 12.60 (br. s., 1 H).
Exemple 93 : N.N-diéthyl-2-({4-r3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2.3-b:5.4-c'ldipyridin-4-yll-2- méthylbut-3-vn-2-yl}oxy)éthanamine 77
Etape 1 : N,N-diéthyl-2-[(2-méthylbut-3-yn-2-yl)oxy]éthanamine 76
Figure imgf000097_0002
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 1,42 g de 2-methyl-3-butyl-2-ol, 2,91 g de chlorhydrate de 2-chlorotriéthylamine, 4,75 g de potasse et 17 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité 5 min à 25 0C puis irradié 30 min à 120 0C. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau puis traité par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est alcalinisée par addition de soude aqueuse puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées ; le produit est repris dans l'éther éthylique, la suspension filtrée et le filtrat concentré pour donner 525 mg de N,N-diéthyl-2-[(2- méthylbut-3-yn-2-yl)oxy]éthanamine 76 sous forme d'un liquide jaune. UPLC-SQD : Tr (min) = 0,30 ; [M+H]+ : m/z 184. Etape 2 :
Figure imgf000098_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 103 mg de 3-fluoro-4-iodo-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 35 mg de N,N-diéthyl-2-[(2-méthylbut-3-yn-2- yl)oxy]éthanamine 76 préparé à l'étape 1, 16 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 3 mg d'iodure de cuivre, 1,5 ml de triéthylamine et 0,5 ml de DMF. Le mélange est irradié pendant 1 h à 120 0C. On rajoute 3 mg d'iodure de cuivre, 10 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 35 mg du même alcyne que précédemment et 0,5 ml de DMF et irradie de nouveau pendant 1 h à 120 0C. La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et à l'eau puis filtrée. La phase organique est lavée deux fois à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 90 : 10 à 80 : 20 pour donner 44 mg de N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6- (pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridin-4-yl] -2-méthylbut-3 -yn-2-yl} oxy)éthanamine 77 sous forme d'un solide jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 0,63 à 1,33 (m étalé, 6 H) ; 1,75 (s, 6 H) ; 2,18 à 3,44 (m étalé partiellement masqué, 6 H) ; 3,71 à 3,99 (m étalé, 2 H) ; 7,55 (dd, J=4,9 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,41 (dt, J=l,8 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,59 à 8,65 (m large, 1 H) ; 8,68 (s large, 1 H) ; 8,76 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ; 9,13 (d, J=l,0 Hz, 1 H) ; 9,20 à 9,28 (m large, 1 H); 12,67 (s large, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,67 ; [M+H] : m/z 446 ; [M+2H] 2+ : m/z 223,5 (pic de base) ; [M-HY m/z 444.
Exemple 94 : 3-{4-r3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2.3-b:5.4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy}-N.N- diméthylpropan-1 -aminé 78
Figure imgf000098_0002
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19, 176 mg de boronate, 22 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 125 mg, 1,25 ml de dioxanne et 02,5 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium. Le mélange est irradié 45 min à 150 0C. La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et lavée trois fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 90 : 10 à 80 : 20 pour donner 39 mg de 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy}-N,N-diméthylpropan-l -aminé 78 sous forme d'un solide jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1,90 à 1,98 (m, 2 H) ; 2,18 (s, 6 H) ; 2,42 (t, J=6,6 Hz, 2 H) ; 4,17 (t, J=6,6 Hz, 2 H) ; 7,27 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,48 (ddd, J=0,8 et 4,8 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,84 (d, J=l,0 Hz, 1 H) ; 8,17 (ddd, J=I, 7 et 2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=l,7 et 4,8Hz, 1 H) ; 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,97 (dd, J=0,8 et 2,2 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=I, 0 Hz, 1 H) ; 12,21 à 12,69 (m étalé, 1 H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,41 ; [M+H]+ : m/z 442 ; [M+2H]2+ : m/z 221,5 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 440.
Exemple 95 : 4-r3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénol 79
Figure imgf000099_0001
De façon analogue au composé 78, à partir de 200 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 339 mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénol, on obtient 32 mg de 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol 79 sous forme d'un solide jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 7,10 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,49 (ddd, J=0,8 et 4,8 et 8,1 Hz, 1
H) ; 7,60 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 7,89 (d, J=I, 0 Hz, 1 H) ; 8,19 (ddd, J=I, 7 et 2,2 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=I, 7 et 4,8 Hz, 1 H) ; 8,68 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,97 (dd, J=0,8 et 2,2 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=l,0 Hz, 1 H) ; 9,91 à 10,10 (m étalé, 1 H) ; 12,03 à 12,72 (m étalé, 1 H). LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,74 ; [M+H]+ : m/z 357 ; [M-H]" : m/z 355.
Exemple 96 : 2-{4-r3-fluoro-6-('pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy}-N,N- diméthyléthanamine 81
Etape 1 : N,N-diméthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 80
Figure imgf000099_0002
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 220 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol, 164 mg de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, 1,3 g de carbonate de césium et 4 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à 130 0C. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir de carbone, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 244 mg de N,N-diméthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 80 sous forme d'une huile brune et utilisée brute dans l'étape suivante.
Figure imgf000100_0001
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 176 mg de N,N-diméthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine préparé à l'étape 1, on obtient 43 mg de 2-{4-[3-fluoro-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy} -N,N-diméthyléthanamine 81 sous forme d'un solide brun.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 2,42 (s, 6 H) ; 2,84 à 2,98 (m, 2 H) ; 4,29 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ;
7,31 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,8 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,72 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,84 (d, J=l,0 Hz,
1 H) ; 8,18 (dt, J=2,0 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=2,0 et 4,8 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,96
(d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=l,0 Hz, 1 H) ; 12,54 (s, 1 H).
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,42 ; [M+H]+ : m/z 428 ; [M+2H]2+ : m/z 214,5 (pic de base) ; [M-H]" : m/z
426.
Exemple 97 : 3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-4-{4-r2-(pyrrolidin-l-yl)éthoxylphényl}-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 83
Etape 1 : l-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}pyrrolidine 82
Figure imgf000100_0002
De façon analogue au composé 80, à partir de 220 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phenol et 244 mg de chlorhydrate de bromure de 2-pyrrolidinoéthyle, on obtient 239 mg de l-{2-[4- (4,4,5, 5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}pyrrolidine 82 sous forme d'une huile ocre et utilisée brute dans l'étape suivante.
Etape 2 :
Figure imgf000100_0003
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 183 mg de l-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénoxy]éthyl}pyrrolidine préparé à l'étape 1, on obtient 32 mg de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4- [2-(pyrrolidin-l-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 83 sous forme d'un solide jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1,83 à 1,88 (m large, 4 H) ; 2,76 à 3,59 (m étalé partiellement masqué, 6 H) ; 4,33 à 4,39 (m large, 2 H) ; 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,74 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,84 (s, 1 H) ; 8,20 (dt, J=l,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=l,7 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,72 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 8,95 (d, J=U Hz, 1 H) ; 9,07 (s, 1 H) ; 12,56 (s large, 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,47 ; [M+H]+ : m/z 454 ; [M-H]" : m/z 452.
Exemple 98 : 3-{4-r3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy}-N,N,2- triméthylpropan-1 -aminé 85
Etape 1 : N,N,2-triméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-l -aminé 84
Figure imgf000101_0001
De façon analogue au composé 80, à partir de 440 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phenol et 344 mg de chlorhydrate de chlorure de 3- diméthylamino-2-méthylpropyle (irradiation micro-onde pendant 1 h à 150 0C), on obtient 594 mg de N,N,2-triméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-l-amine 84 sous forme d'une huile incolore et utilisée brute dans l'étape suivante.
Figure imgf000101_0002
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 184 mg de N,N,2-triméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-l -aminé préparé à l'étape 1, on obtient 26 mg de 3-{4-[3-fluoro-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2-triméthylpropan-l -aminé 85 sous forme d'un solide jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1,09 (d, J=6,5 Hz, 3 H) ; 1,99 à 2,92 (m étalé partiellement masqué, 9 H) ; 3,96 à 4,06 (m, 1 H) ; 4,11 (dd, J=5,6 et 9,5 Hz, 1 H) ; 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,72 (d, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,84 (s large, 1 H) ; 8,19 (dt, J=l,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=l,7 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 8,95 (d, J=l,7 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=l,0 Hz, 1 H) ; 12,54 (s large, 1 H). LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,50 ; [M+H]+ : m/z 456 ; [M+2H]2+ : m/z 228,5 (pic de base) ; [M-H]- m/z 454.
Exemple 99 : 3-fluoro-4-{4-r2-(morpholm-4-yl)éthoxylphényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3- b:5,4-c'ldipyridine 87
Etape 1 : 4-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthyl}morpholine 86
Figure imgf000102_0001
De façon analogue au composé 84, à partir de 220 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phenol et 372 mg de chlorhydrate de 4-(2-chloroethyl)morpholine (irradiation micro-onde pendant 1 h à 150 0C), on obtient 356 mg de 4-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénoxy]éthyl}morpholine 86 sous forme d'un solide blanc et utilisée brute dans l'étape suivante.
Etape 2 :
Figure imgf000102_0002
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridm-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 160 mg de 4-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénoxy]éthyl}morpholine préparé à l'étape 1, on obtient 40 mg de 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4- yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 87 sous forme d'un solide jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 2,51 à 2,56 (m, 4 H) ; 2,79 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 3,58 à 3,64 (m, 4 H) ; 4,27 (t, J=5,6 Hz, 2 H) ; 7,30 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2 H) ; 7,83 (d, J=l,2 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J=2,0 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=l,7 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,96 (d large, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=l,2 Hz, 1 H) ; 12,19 à 12,72 (m étalé, 1 H).
Exemple 100 : N,N-diéthyl-2-{4-r3-fluoro-6-('pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4- yllphénoxy} éthanamine 89
Etape 1 : N,N-diéthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 88
Figure imgf000102_0003
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 440 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol, 688 mg de chlorhydrate de 2-chlorotriéthylamine, 2,6 g de carbonate de césium et 8 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à 150 0C. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 640 mg de N,N-diéthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 88 sous forme d'une huile incolore et utilisée brute dans l'étape suivante.
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,95 ; [M+H]+ : m/z 320. Etape 2 :
Figure imgf000103_0001
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 184 mg de N,N-diéthyl-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine préparé à l'étape 1, on obtient 20 mg de N,N-diéthyl-2-{4-[3- fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}éthanamme 89 sous forme d'un solide beige.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 0,80 à 1,53 (m étalé, 6 H) ; 2,19 à 3,71 (m étalé partiellement masqué, 6 H) ; 4,05 à 4,46 (m étalé, 2 H) ; 7,31 (d large, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,47 (dd, J=4,8 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,73 (d large, J=8,5 Hz, 2 H) ; 7,84 (s, 1 H) ; 8,19 (d large, J=8,l Hz, 1 H) ; 8,55 (d,
J=4,8 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 8,93 à 8,98 (m large, 1 H) ; 9,07 (s, 1 H) ; 12,52 (s large, 1
H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,43 ; [M+H]+ : m/z 456 ; [M+2H]2+ : m/z 228,5 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 454.
Exemple 101 : l-{4-r3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4-yllphénoxy}-3- (morphorm-4-yl)propan-2-ol 90
Figure imgf000103_0002
De façon analogue au composé 78, à partir de 75 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 210 mg de boronate, on obtient 48 mg de l-{4-[3-fluoro-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(morpholm-4-yl)propan-2-ol 90. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 2,42 à 2,52 (m partiellement masqué, 6 H) ; 3,55 à 3,60 (m, 4 H) ; 4,02 à 4,11 (m, 2 H) ; 4,13 à 4,20 (m, 1 H) ; 4,94 à 5,00 (m large, 1 H) ; 7,30 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,48 (ddd, J=0,8 et 4,9 et 8,1 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,85 (d, J=l,0 Hz, 1 H) ; 8,18 (dt, J=\,l et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,55 (dd, J=l,7 et 4,9 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,97 (d large, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,06 (d, J=l,0 Hz, 1 H) ; 12,43 (s, 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,44 ; [M+H]+ : m/z 500 ; [M-H]- : m/z 498.
Exemple 102 : N-éthyl-3-{4-r3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2.3-b:5.4-c'ldipyridin-4- yllphénoxylpropan-1 -aminé 92
Etape 1 : N-éthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-l-amine 91
Figure imgf000104_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 682 mg de pinacolate d'acide 4-(3- bromopropoxy)benzeneboronique, 2,0 ml de solution d'éthylamine 2 M dans le tétrahydrofuranne, 2,6 g de carbonate de césium et 6 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à 150 0C. Le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 525 mg de N-éthyl-3-[4- (4,4,5, 5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propan-l-amine 91 sous forme d'une huile brune et utilisée brute dans l'étape suivante.
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,68 ; [M+H]+ : m/z 306.
Etape 2 : N-éthyl-3- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy}propan-l -aminé 92
Figure imgf000104_0002
De façon analogue au composé 78, à partir de 125 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 19 et 293 mg de boronate préparé à l'étape 1, on obtient 107 mg de N- éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phénoxy}propan-l -aminé 92 sous forme d'un solide jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1,16 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 2,03 à 2,14 (m, 2 H) ; 2,82 à 2,93 (m, 3 H) ; 3,02 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 4,24 (t, J=6,l Hz, 2 H) ; 7,30 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,49 (dd, J=4,8 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,73 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,85 (d, J=0,5 Hz, 1 H) ; 8,22 (dt, J=2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,56 (dd, J=2,0 et 4,8 Hz, 1 H) ; 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 8,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 9,07 (d, J=0,5 Hz, 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,50 ; [M+H]+ : m/z 442 ; [M+2H]2+ : m/z 221,5 ; [M-H]" : m/z 440.
Exemple 103 (94) et exemple 104 : (2E)-N-r4-(diméthylamino)butyll-3-r3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolor2,3-b:5,4-c'1dipyridin-4-vHprop-2-énamide 95
Figure imgf000105_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 1 g de 3-fluoro-4-iodo-6-pyridin- 3-yl-9-(toluene-4-sulfonyl)-9H-pyrrolo[2,3-è:5,4-c]dipyridine 18, 1,24 g du boronate 2Oi , 212 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 898 mg de carbonate de césium, 20 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau sous forte agitation. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 10 mL de THF et 10 mL de méthanol, puis 1,065 g de lithine monohydraté dissous dans 5 mL d'eau sont ajoutés. Après une nuit sosu agitation, 100 mL d'eau sont ajoutés et le pH est ramené à 5 par ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. Le composé attendu est récupéré par filtration. On obtient 552 mg (80%) d'acide (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]prop-2-énoïque 94.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,56; (M+H)(+) : 335(+); (M-H)(-) : 333(-). Etape 2
Figure imgf000105_0002
Dans un monocol, 110 mg d'acide d'acide (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoïque 94 sont chargé ainsi que 10 mL de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé une nuit à reflux sous agitation, puis concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans 10 mL de dichlorométhane, puis 456 μL de 4-diméthylaminobutylamme sont ajouté. Après 1 heure, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (25 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol ammoniacal 2N 100/0 à 90/10), on obtient 82 mg (58%) du composé attendu (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énamide 95.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 1,45 à 1,58 (m, 4 H) ; 2,21 (m, 6 H) ; 2,30 à 2,38 (m, 2 H) ;
3,25 à 3,33 (m masqué, 2 H) ; 7,15 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 7,56 (ddd, J=l,0 et 4,7 et 8,1 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=15,9 Hz, 1 H) ; 8,41 (dt, J=2,2 et 8,1 Hz, 1 H ); 8,50 (d, J=I5O Hz5 1 H) ; 8,59 (t, J=6,l Hz5 1 H) ; 8,62 (dd, J=l,5 et 4,7 Hz, 1 H) ; 8,71 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 9,10 (d, J=I5O Hz5 1 H) ; 9,26 (d large, J=2,2 Hz, 1 H) ; 12,08 à 13,05 (m étalé, 1 H)
UPLC - SQD : Tr (min) = 0,36 ; [M+H]+ : m/z 433 ; [M-H]" : m/z 431 Exemple 105 : 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'1dipyridine 96
Figure imgf000106_0001
Dans un réacteur, on place 30 mg de 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine 19, 166 mg de méthylate de sodium et 37 mg d'iodure de cuivre (I) dans 0,75 ml de diméthylformamide et 0,45 ml de méthanol, scelle le tube et soumet à irradiation 1 h à 60 0C. Le mélange réactionnel est versé sur 50ml d'acétate d'éthyle et un mélange de 15 ml d'eau et 15 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 30 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec 40 ml d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 95 : 5 pour donner 12 mg de 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 96.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 2,48; [M+H]+: m/z 295 ; [M-H]" : m/z 293.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 4.43 (d, J=5.0 Hz, 3 H) 7.52 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1 H) 8.49
(d,J=7.9 Hz, 1 H) 8.55 - 8.61 (m, 3 H) 9.00 (s, 1 H) 9.33 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1 H).
Exemple 106 : 3-(4-méthvbipérazm-l-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 97
Figure imgf000106_0002
Dans un réacteur, on place 28,2 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 36,7 mg de 2- dicyclohexylphosphino2',4',6'-triisopropylbiphenyl et 86,3g de de terbutylate de potassium dans 6 ml de 1 ,4-dioxanne. Après 5 min d'agitation sous argon, on ajoute 100 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 et 1 ml de 1 -methylpiperazine. Le mélange réactionnel est agité 5 min à température ambiante puis irradié au micro-onde 1 h à 140 0C. 28,2 mg de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), 36,7 mg de 2-dicyclohexylphosphmo-2',4',6'- triisopropylbiphenyl et 86,3g de de terbutylate de potassium sont de nouveau ajoutés puis le mélange est irradié au micro-onde Ih à 140 0C.
Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis versé sur 10 ml d'eau et 5 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 4 fois 5 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont lavées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : isopropanol 100 : 0 à 50 : 50 pour donner 50 mg de 3-(4-méthylpipérazin-l-yl)-6- (pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 97 sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,82; [M+H]+: m/z 345 ; [M-H]- : m/z 343. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 2.27 (s, 3 H) 2.56 (t, J=5.1 Hz, 4 H) 3.22 (t, J=4.6 Hz, 4 H) 7.52(dd, J=I.9, 4.5 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.46 - 8.50 (m, 2 H) 8.57 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.88 (s,l H) 8.95 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 11.94 (s, 1 H).
Exemple 107 (98) et exemple 108 : 3-(pipérazm4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2.3-b:5.4- c'idipyridine 99
Etape 1 : 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]pipérazme-l-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle 98
Figure imgf000107_0001
De façon analogue à 97, 40 mg de 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yl]pipérazine-l-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 98 sont obtenus à partir de 200 mg de 3-bromo- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 et 0,468 g de 1-Boc-pipérazine. Le ligand utilisé pour cette expérience est le 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 3,08; [M+H]+: m/z 431 ; [M-H]- : m/z 429. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 1.45 (s, 9 H) 3.17 (t, J=4.9 Hz, 4 H) 3.56 (t, J=4.6 Hz, 4 H) 7.53 (ddd, J=8.0, 4.7, 0.7 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.46 - 8.51 (m, 2 H) 8.58 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.87 (s, 1 H) 8.97 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.00 (s, 1 H).
Etape 2 : 3-(pipérazin-l-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme 99
Figure imgf000107_0002
Un mélange de 40 mg de 98 et de 4 ml de solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le 1,4-dioxanne est agité 1 h à température ambiante. Après concentration, le mélange réactionnel est dilué par 100 μl d'acide acétique et 350 μl d'eau puis purifié par LCMS préparative pour donner 8,8 mg de 3- (pipérazin-l-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme sous forme de sel d'acide trifluoroacétique 99.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,28; [M+H]+: m/z 331.
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 3.40 (m masqué., 8 H) 7.63 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1 H) 8.41 (d,J=2.6 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.58 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.64 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1 H) 8.79(br. s., 2 H) 8.91 (s, 1 H) 9.00 (d, J=I.1 Hz, 1 H) 9.36 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.13 (s, 1 H).
Exemple 109 : 6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridm-3-amine 102 Etape 1 : 5'-chloro-5"-nitro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine 100
Figure imgf000108_0001
Dans un réacteur, on place, sous argon, 4 g de 2-amino-3-bromo-5-nitropyridme, de 6 ,8 g de 5- chloro-4-triméthylstannyl-2-(3'-pyridinyl)-pyridine 2, de 1,49 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et de 734 mg de iodure de cuivre (I) dans 80 ml de 1,4- dioxanne, scelle le tube. Après 5 min d'agitation sous argon, le réacteur est soumis à irradiation microonde 2 h à 120 0C. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans un mélange 50 : 50 de dichlorométhane : méthanol et filtré sur clarcel. Après concentration sous pression réduite, on obtient 7,11 g de 5'-chloro-5"-nitro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine 100 sous forme d'une poudre jaune-marron.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,88; (M+H)(+) : 328(+)/...; (M-H)(-) : 326(-)/... (présence d'un atome de chlore).
Etape 2: 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridine-2",5"-diamine 101
Figure imgf000108_0002
Un mélange de 7,11 g de 5'-chloro-5"-nitro-3,2':4',3"-terpyridin-2"-amine 100 et de 24,48 g de chlorure d'étain (II) dihydrate dans 300 ml d'éthanol est porté au reflux pendant 2,5 h. Après concentration sous pression réduite, le mélange réactionnel est dilué par 1 1 d'acétate d'éthyle et 1 1 d'eau puis est agité 18 h à température ambiante. Après filtration sur Clarcel, le mélange est décanté puis la phase aqueuse est amenée à pH 8 par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et extraite par 5 fois 1 1 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis évaporées sous pression réduite pour donner 3,67 g de 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridine-2",5"-diamine 101 sous la forme d'une poudre noire.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,32; (M+H)(+) : 298(+)/... (présence d'un atome de chlore).
Etape 3 : 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine 102
Figure imgf000108_0003
Dans un tube, on place 752 mg de (R)-(-)-l-[(S)-2-
(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 277 mg d'acétate de palladium (II) dans 3 ml de 1,4-dioxanne anhydre, sous atmosphère d'argon et agitate pendant 10 min à 40 0C. Dans un réacteur, on place sous argon 3,97 g de 5'-chloro-3,2':4',3"-terpyridine-2",5"-diamine 101 et 2,1 g de terbutylate de potassium dans 35 ml de 1,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde pendant 2 h à 125 0C. Après 18 h de repos à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle, un précipité verdâtre apparaît. Celui-ci est essoré sous vide et est repris par 50 ml d'eau acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN puis neutralisé par de l'hydrogénocarbonate de sodium en poudre. Après fîltration et séchage sous vide, le solide obtenu est repris dans un mélange dichlorométhane : méthanol 50 : 50, additionné de 15 g de silice, concentré sous pression réduite et purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 90 : 10 pour donner 911 mg de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-3-amine 102 sous forme d'une poudre jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 5.10 (s, 2 H) 7.50 (dd, J=I.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.50 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.90 (s, IH) 9.36 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 11.68 (s, 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,24 ; [M+H]+ : m/z 262.
Exemple 110 : N-propyl-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2J-b:5,4-cHdipyridin-3-amine 103
Figure imgf000109_0001
Un mélange de 100 mg de 100 mg de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine 102, 55,8 μl de propionaldéhyde et de 29 mg de cyanoborohydrure de sodium dans
5 ml de méthanol est agité à température ambiante pendant 18 h. On ajoute 55,8 μl de propionaldéhyde et 29 mg de cyanoborohydrure de sodium et on agite pendant 4 h à température ambiante. Au mélange réactionnel, sont ajoutés de nouveau 55,8 μl de propionaldéhyde et 29 mg de cyanoborohydrure de sodium puis celui-ci est agité pendant 18 h à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par 10ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis concentré sous pression réduite. Celui-ci est repris par 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un mélange dichlorométhane : méthanol 50 : 50, additionné de 2 g de silice, concentré sous pression réduite pour donner un dépôt solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 95 : 5 pour donner 65 mg de N-propyl- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amme 103 sous forme d'une poudre beige.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.67 (sxt, J=7.2 Hz, 2 H) 3.10 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 5.66 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 7.50 (ddd, J=8.0, 4.7, 0.7 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.50 (dt, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H) 8.56 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.81 (d, J=LO Hz, 1 H) 8.90 (d, J=I.2 Hz, 1 H) 9.35 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H) 11.70 (br. s., 1 H). LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,28 ; [M+H]+ : m/z 304.
Exemple 111 : 6-(pyridm-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 104
Figure imgf000110_0001
Dans un tube, on place 5 ml de trifluoroéthanol dans 0,5 ml de diméthylformamide et ajoute à 0 0C 115 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. Après Ih d'agitation à température ambiante, cette solution est versé dans un réacteur contenant un mélange de 160 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 et 290 mg d'iodure de cuivre (I), scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 30 min à 140 0C. Le mélange réactionnel est dilué par 5 ml de diméthylformamide, filtré sur célite puis lavé par 20 ml de diméthylformamide. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par HPLC préparative pour donner, après lyophilisation, 17,5 mg de 6-(pyridin-3- yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 104 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et d'un lyophilisât jaune clair.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 4.94 (q, J=8.8 Hz, 2 H) 7.74 - 7.80 (m, 1 H) 8.54 (s, 2 H) 8.68 - 8.77 (m, 2 H) 8.94 (s, 1 H) 9.05 (d, J=LO Hz, 1 H) 9.42 (br. s., 1 H) 12.34 (s, 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,59 ; [M+H]+ : m/z 345 ; [M-H]- : m/z 343.
Exemple 112 : 3-éthoxy-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'1dipyridine 105
Figure imgf000110_0002
Dans un ballon, on place 492 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile lavés au préalable par 3 fois 2 ml de pentane, 1,3 ml d'éthanol. Après 1 h d'agitation à température ambiante, cette solution est versée dans un réacteur contenant 100 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine 6, 146 mg d'iodure de cuivre(I) et 0,65 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est soumis à irradiation micro-onde pendant Ih à 120 0C puis versé sur un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium sous forte agitation. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 95 : 5 pour donner 21 mg de 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine 105.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1.43 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 4.21 (q, J=I Λ Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=I.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.38 (s, 2 H) 8.48 (dt, J=8.1, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 8.98 (d, J=0.7 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.07 (br. s., 1 H). LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,53 ; [M+H]+ : m/z 291 ; [M-H]" : m/z 289.
Exemple 113 : 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2J-b:5,4-cHdipyridine 106
Figure imgf000111_0001
Dans un réacteur, on place 180 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6, 169 mg d'iodure de cuivre(I), 4,1 ml de méthoxyethanoate de sodium à 21 % en solution dans le méthoxyéthanol et 0,4 ml de diméthylformamide, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à 120 0C.
La suite du protocole est le même que pour le composé 105. On obtient après purification 17 mg de 3- (2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 106.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 3.36 (s, 3 H) 3.76 (t, J=4.9 Hz, 2 H) 4.27 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 8.39 - 8.41 (m, 2 H) 8.48 (dt, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.99 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.34 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.11 (br. s., 1 H). LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,31 ; [M+H]+ : m/z 321 ; [M-H]- : m/z 319.
Exemple 114 : 3-iodo-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2.3-b:5.4-c'ldipyridine 107
Figure imgf000111_0002
Un mélange de 500 mg de 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 5a dans 5 ml d'acide acétique et de 502 mg de N-iodosuccinimide est agité à température ambiante 4 h puis chauffé 1 h à 80 0C. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 100 : 0 à 0 : 100 pour donner 150 mg de 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 107 sous forme de solide marron foncé.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 7.54 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=I.9, 1.8 Hz, 1 H)
8.59 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.92 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=LO Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 9.33 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 12.38 (br. s., 1 H).
Exemples 115 à 127 (111a - 111m) :
Etape 1 : l-méthyl-4-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l- yl]propyl}pipérazine 108
Figure imgf000111_0003
Dans un réacteur placé sous atmosphère d'argon, on place 330 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 1 ml de diméthylformamide puis 500 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)-lH-pyrazole dissous dans 4 ml de diméthylformamide goutte à gouttte ( température de fin d'addition voisine de 32°C). A la fin du dégagement gazeux, on ajoute 987 mg de 3-(N- methylpiperazine)-propyle bromide dibromhydrate en suspension dans 20 ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 24 h à température ambiante puis versé sur un mélange de 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 4 fois 100 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées une fois à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner 2 g de l-méthyl-4-{3-[4- (4,4,5, 5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l-yl]propyl}pipérazine 108 sous forme d'une huile incolore.
LC(4min)-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,76; (M+H)(+) : 335(+).
Etap_eJ_bis: 2-[3,5-diméthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l-yl]-N,N- diéthyléthanamine 109
Figure imgf000112_0001
De façon analogue à 108, 1,65 g de 2-[3,5-diméthyl-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)- lH-pyrazol-l-yl]-N,N-diéthyléthanamine 109 sous forme d'une huile incolore est obtenue à partir d' 1 g de 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole et 1,18 g de 2-bromo- N,N-diethylethylamine bromhydrate.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 0.89 (t, J=I Λ Hz, 6 H) 1.24 (s, 12 H) 2.16 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.45 (q, J=7.2 Hz, 4 H) 2.63 - 2.68 (m, 2 H) 3.92 (t, J=7.0 Hz, 2 H).
Etape 1 ter : N,N-diéthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l-yl]propan- 1 -aminé 110
Figure imgf000112_0002
Dans un réacteur placé sous atmosphère d'argon, on place 500 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole, 338 mg de 3-diethylamino-l-propanol, 1,91 g de triphenylphosphine supportée sur résine 1,57 mmol/g dans 10 ml de dichlorométhane puis ajoute goutte à goutte 0,61 ml de diisopropylazodicarboxylate (température de fin d'addition voisine de 32°C). Après 1 h d'agitation à température ambiante et l'ajout de 5 ml de tétrahydrofuranne suivi de 6 h de reflux, le mélange réactionnel est filtré sous vide, rincé au tétrahydrofuranne puis concentré sous pression réduite pour donner 1,42 g de N,N-diéthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l- yl]propan-l -aminé 110 sous forme d'une huile jaune utilisée brut pour la suite de la synthèse.
LC(4min)-MS-D AD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,95; (M+H)(+) : 308(+). PROCEDURE GENERALE - COUPLAGE DE SUZUKI EN POSITION 3
Figure imgf000113_0001
Dans un réacteur, on place 145 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 dans 0,5 ml de 1 ,2-dimethoxyéthane, 1,45 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium 2 N, 0,03 équivalent de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ou 0,15 équivalent de 1,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 1,6 équivalents de boronate (commercial ou préparé lors de l'étape 1), scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde de 10 à 30 min de 120 à 180 0C. Après concentration sous pression réduite, le mélange réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 90 : 10. Le produit 111b a été également purifié par HPLC préparative en milieu acide utilisant un gradient eau + 0,07 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile + 0,07 % d'acide trifluoroacétique, 95 / 5 à 40 / 60. Les produits 111a à 111m obtenus sont détaillés dans le tableau 8 (rendement entre 8 et 55 % selon les réactifs).
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Tableau 8
Exemple 128 : 3-{l-r(l-éthylpyrrolidm-2-yl)méthyl1-lH-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolor2,3-b:5,4-c'1dipyridine 113
Figure imgf000117_0001
A 96 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 5 ml de diméthylformamide sous argon à 25 0C est ajoutée goutte à goutte une solution de 500 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan- 2-yl)-lH-pyrazole dans 7 ml de diméthylformamide. Après 30 min d'agitation à 25 0C, est ajoutée une solution de 222 mg de chlorhydrate de N-éthyl-3-chloropipéridine dans 7 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 2 h à 25 0C puis 1 h à 70 0C puis 8 h au reflux. Le milieu réactionnel est traité par 20 ml d'eau puis extrait par 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées une fois à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner 0,8 g d'une huile brune utilisée brute dans la réaction suivante (112). Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée, on place 524 mg de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 et 786 mg de boronate 112 dans 24 ml de 1,2-diméthoxyéthane puis ajoute 6,5 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium 2 M et 65 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et soumet à irradiation micro-onde 10 min à 150 0C On rajoute 40 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et irradie 5 min à 180 0C Le mélange réactionnel est filtré, rincé à l'éthanol et le filtrat concentré. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 80 : 20 puis par HPLC préparative en milieu acide utilisant un gradient eau + 0,07 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile + 0,07 % d'acide trifluoroacétique, 95 / 5 à 20 / 80, pour donner 7 mg de 3-{l-[(l-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine 113 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique et d'un solide jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1,68 à 2,28 (m, 4 H) ; 3,02 à 3,30 (m, 4 H) ; 3,61 à 3,72 (m, 1 H) ; 4,55 (dd, J=6,2 et 14,7 Hz, 1 H) ; 4,68 (dd, J=6,6 et 14,7 Hz, 1 H) ; 7,68 à 7,76 (m, 1 H) ; 8,16 (s, 1 H) ; 8,43 (s, 1 H) ; 8,67 à 8,73 (m, 2 H) ; 8,89 à 8,99 (m, 3 H) ; 9,06 (d, J=l,0 Hz, 1 H) ; 9,40 (s large, 1 H) ; 9,48 à 9,59 (m étalé, 1 H) ; 12,38 (s large, 1 H). LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,02 ; [M+H]+ : m/z 424 ; [M-H]" : m/z 422.
Exemple 129 : 4-{4-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphényl}pipérazme-l- carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 114
Figure imgf000118_0001
En tube scellé, on place la 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (1,5 g, 4,62 mmol), le 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-piperazine-l-carboxylic acid tert-butyl ester (2,1 g, 6,86 mmol), le PdCl2(dppf) (190 mg, 0,233 mmol) et le carbonate de césium (3,0 g, 9,21 mmol). Le tube est balayé par un courant d'azote avant d'ajouter le 1,2-diméthoxyéthane (25 ml) et l'eau (2,5 ml). Le tube est ensuite scellé et chauffé à 110 0C pendant 7 h. La réaction est ensuite refroidie, diluée à l'eau et extraite avec un mélange de chlorure de méthylène à 10 % de tétrahydrofuranne (60 ml) et de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (100 ml). Les phases organiques sont évaporées à sec et chromatographiées sur silice avec un mélange dichlorométhane/méthanol. Le solide jaune-brun obtenu est trituré avec du méthanol froid pour donner, après séchage, un solide jaune pâle 114 (1,75 g, 75 %).
MS : m/z = 507 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 9.37 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.97 (s, 2H), 8.90 (s, IH), 8.60
(d, IH), 8.51 (d, IH), 7.70 (d, 2H), 7.54 (dd, IH), 7.13 (d, 2H), 3.50 (t, 4H), 3.28 (t, 4H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 130 : 3-r4-(pipérazm-l-yl)phényll-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 115
Figure imgf000118_0002
Le composé 114 (600 mg, 1,19 mmol) en suspension dans le méthanol (18 ml) avec HCl (4 N, 12 ml) est chauffé à 55 0C pendant 5 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 0 ~ 4 0C durant une nuit. La suspension est alors filtrée et le solide rincé avec un peu de méthanol froid. Le solide orange est séché à 50 0C sous pression réduite pour donner le composé 115 sous forme de chlorhydrate (563 mg, 92 %).
MS: m/z = 407 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.73 (s, IH), 9.53 (s, IH), 9.24 (s, 3H), 9.11 (s, IH), 9.08
(d, IH), 8.99 (d, 2H), 8.87 (d, IH), 8.08 (dd, IH), 7.76 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 3.48 (t, 4H), 3.22 (m, 4H).
Exemple 131 : 4-{3-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphényl}pipérazme-l- carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 116
Figure imgf000119_0001
Le composé 116 est préparé de la même manière que le composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin- 3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (600 mg, 1,85 mmol) et de 4-[3-(4,4,5,5-tetramethyl- [l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-piperazine-l-carboxylic acid tert-butyl ester (930 mg, 2,39 mmol) pour donner 116 sous forme d'un solide brun (824 mg, 80 %).
MS: m/z = 507 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.37 (s, IH), 9.38 (s, IH), 9.05 (s, IH), 9.04 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.95 (s, IH), 8.60 (d, IH), 8.52 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.40 (t, IH), 7.37 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.02 (d, IH), 3.51 (t, 4H), 3.25 (t, 4H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 132 : 3-r3-(pipérazm-l-yl)phényll-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 117
Figure imgf000119_0002
Le composé 117 est préparé à partir de 116 (670 mg, 1,32 mmol) comme pour le composé 115 pour donner un solide jaune sous forme de chlorhydrate (636 mg, 93 %).
MS: m/z = 407 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.63 (s, IH), 9.51 (s, IH), 9.19 (s, IH), 9.13 (d, IH), 9.11 (s, IH), 9.06 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.54 (d, IH), 8.01 (dd, IH), 7.45 (t, IH), 7.42 (s, IH), 7.32 (d, IH), 7.08 (d, IH), 3.52 (t, 4H), 3.27 (m, 4H).
Exemple 133 : N,N-4-triéthyl-5-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridm-3-yllpyridm-2- amine 118
Figure imgf000119_0003
Le composé 118 est préparé suivant la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (120 mg, 0,369 mmol) et le 6-diethylamino-4-ethyl-pyridm-3- yl boronic acid (160 mg, 0,721 mmol). Après purification par HPLC préparative (acétonitrile / H2O à 0.1 % d'acide trifluoroacétique) sont obtenus 50 mg de produit 118 sous forme de sel d'acide trifluoroacétique. MS: m/z = 423 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 12.58 (s, IH), 9.42 (s, IH), 9.11 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.76 (s, IH), 8.73 (d, IH), 8.71 (d, IH), 8.63 (s, IH), 7.96 (s, IH), 7.75 (dd,lH), 7.09 (s, IH), 3.65 (q, 4H), 2.72 (q, 2H), 1.23 (t, 6H), 1.06 (t, 3H).
Exemple 134 : 2-(diméthylamino)-l-(4-{3-r6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridm-3- yllphényllpipérazin-l -yl)éthanone 119
Figure imgf000120_0001
Dans un keller on place Le composé 117 (70 mg, 0,136 mmol) et le chlorure N,N-diméthylglycyl chlorhydrate (49 mg, 0,310 mmol). De la pyridine anhydre (1 ml) est ajoutée sous azote puis la N,N- diisopropyléthylamine (148 mg, 1,15 mmol). La suspension orange est ensuite agitée pendant 1,5 h puis diluée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extraite par du dichlorométhane à 10 % de tétrahydrofuranne (30 ml x 5). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSθ4 et concentrées à sec. Le solide obtenu est séché sous pression réduite à 50 0C pour donner le composé 119 sous forme d'un solide blanc-crème (56 mg, 84 %).
MS: m/z = 492 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.37 (s, IH), 9.38 (s, IH), 9.06 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.60 (t, IH), 8.52 (dt, IH), 7.55 (dd, IH), 7.41 (t, IH), 7.38 (s, IH), 7.27 (d, IH), 7.03 (d, IH), 3.68 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.41 (s, 6H).
Exemple 135 : 2-(diméthylamino)-l-(4-{4-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3- yllphényllpipérazin-l -vDéthanone 120
Figure imgf000120_0002
Le composé 120 est préparé comme 119 en utilisant le composé 115 (70 mg, 0,136 mmol) pour donner un solide blanc brillant (42 mg, 63 %).
MS: m/z = 492 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.30 (s, IH), 9.37 (s, IH), 9.03 (s, 2H), 8.99(s, IH), 8.90 (s, IH), 8.60 (d, IH), 8.51 (dd, IH), 7.72 (d, 2H), 7.55 (dd, IH), 7.15 (d, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).
Exemple 136 : l-(4-{3-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphényl}pipérazm-l- yl)éthanone 121
Figure imgf000121_0001
A une suspension du composé 117 (70 mg, 0,136 mmol) dans le dichlorométhane (1,5 ml) est ajoutée de la N,N-diisopropyléthylamine (74 mg, 0,1 ml, 0,574 mmol). La réaction est agitée à 25 0C pendant 15 min puis on ajoute du chlorure d'acétyle (22 mg, 0,28 mmol). Après agitation à 25 0C pendant 1 h on rajoute du chlorure d'acétyle (22 mg) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0,2 ml). Après 15 minutes supplémentaires, on ajoute du méthanol (0,5 ml) et on concentre à sec. Le résidu est partitionné entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le dichlorométhane puis la phase aqueuse réextraite au dichlorométhane (30 ml x 5). Les phases organiques sont séchées sur MgSθ4 et concentrées à sec. Le résidu est agité avec LiOH (5 mg) dans le méthanol (5 ml + quelques % eau) pendant 30 min. La solution est évaporée à sec et le résidu obtenu est à nouveau partitionné entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le dichlorométhane puis la phase aqueuse est réextraite par le dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgSθ4 et concentrées à sec et le solide obtenu est séché sous pression réduite à 50 0C pour donner le composé 121 sous forme d'un solide rouge-orangé (38 mg, 62 %).
MS: m/z = 449 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 9.38 (s, IH), 9.04 (s, 2H), 8.97 (s, IH), 8.94 (s, IH), 8.59 (d, IH), 8.52 (d, IH), 7.54 (dd, IH), 7.40 (t, IH), 7.37 (s, IH), 7.26 (d, IH), 7.02 (d, IH), 3.60 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 2.07 (s, 3H).
Exemple 137 : l-(4-{4-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllphényl}pipérazm-l- vDéthanone 122
Figure imgf000122_0001
Le composé 122 est préparé suivant la procédure du composé 121 à partir du composé 115 (70 mg, 0,136 mmol). Le produit brut (26 mg) est purifié par chromatographie SPE (cartouche SCX éluée avec une solution ammoniacale 7 N / méthanol dans le dichlorométhane) puis trituration dans le méthanol pour donner 9 mg (15 %) de produit sous forme de solide orangé.
MS: m/z = 449 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.30 (s, IH), 9.38 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.99 (s, 2H), 8.90 (s, IH), 8.60 (s, IH), 8.52 (d, IH), 7.72 (d, 2H), 7.55 (dd, IH), 7.14 (d, 2H), 3.60 (t, 4H), 3.26 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 2.07 (s, 3H).
Exemple 138 : 3-r4-(4-méthylpipérazm-l-yl)phényll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 123
Figure imgf000122_0002
Le composé 115 (70 mg, 0,136 mmol) et le triacétoxyborohydrure de sodium (370 mg, 1,75 mmol) dans le dichloro-1,2 éthane (4 ml) sont agités à 25 0C pendant 20 min, puis on ajoute une solution aqueuse de HCHO (0,026 ml, 37 %, 0,347 mmol). Le mélange est agité une nuit puis dilué par un mélange de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de dichlorométhane. Les phases aqueuses sont réextraites au dichlorométhane (30 ml x 12). Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO/i, concentrées et séchées à 50 0C sous pression réduite pour donner le composé 123 sous forme d'un solide jaune (54 mg, 74 %).
MS: m/z = 421 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.32 (br, IH), 9.38 (s, IH), 9.03 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.97 (d, IH), 8.89 (s, IH), 8.60 (t, IH), 8.52 (t, IH), 7.70 (d, 2H), 7.55 (dt, IH), 7.11 (d, 2H), 3.24 (m, 8H), 2.24 (s, 3H).
Exemple 139 : 3-r3-(4-méthylpipérazm-l-yl)phényll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 124
Figure imgf000123_0001
Le composé 124 est préparé suivant la procédure du composé 123 à partir du composé 117 (70 mg, 0,136 mmol) pour donner un solide blanc (49 mg, 86 %).
MS: m/z = 421 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.35 (s, IH), 9.38 (s, IH), 9.04 (s, 2H), 9.00 (s, IH), 8.94 (s, IH), 8.60 (d, IH), 8.52 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.35 (t, IH), 7.33 (s, IH), 7.21 (d, IH), 7.00 (d, IH), 3.28 (m, 8H), 2.25 (s, 3H).
Exemple 140 : 3-{3-r4-(propan-2-yl)pipérazm-l-yllphényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 125
Figure imgf000123_0002
Le composé 125 est préparé suivant la procédure du composé 123 à partir du composé 115 (70 mg, 0,136 mmol) et de l'acétone (78 mg, 1,35 mmol) pour donner un solide blanc (52 mg, 85 %).
MS: m/z = 449 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.36 (s, IH), 9.38 (s, IH), 9.04 (s, 2H), 9.00 (s, IH), 8.94 (s, IH), 8.60 (d, IH), 8.52 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.37 (t, IH), 7.32 (s, IH), 7.22 (d, IH), 7.00 (s, IH), 3.26 (m, 4H), 2.70 (m, IH), 2.63 (m, 4H), 1.08 (t, 6H).
Exemple 141 : 3-r4-(4-cvclopropylpipérazm-l-yl)phényll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 126
Figure imgf000124_0001
A une suspension du composé 115 (100 mg, 0,194 mmol) et de tamis moléculaire 4 Â broyé (200 mg) dans le méthanol (5 ml), sont ajoutés le (l-ethoxy-cyclopropoxy)-trimethyl-silane (200 mg, 1,15 mmol), l'acide acétique (115 mg, 1,92 mmol) et le cyanoborohydrure de sodium (solution 1 M dans le tétrahydrofuranne, 0,87 ml, 0,87 mmol). Après avoir été chauffé à 60 0C pendant 7 h, la réaction est refroidie et partitionnée entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le dichlorométhane. Les phases aqueuses sont réextraites au dichlorométhane (30ml x 6). Les phases organiques réunies sont concentrées à sec et séchées à 50 0C sous pression réduite pour donner 66 mg d'un solide beige. Ce solide est purifié par chromatographie SPE (SCX 10% 7N NH3 /méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 44 mg d'un solide jaune que l'on triture dans le méthanol pour donner 40 mg d'un solide jaune 126 (29 %).
MS: m/z = 447 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.28 (s, IH), 9.37 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.89 (s, IH), 8.60 (d, IH), 8.51 (d, IH), 7.69 (d, 2H), 7.55 (dd, IH), 7.10 (d, 2H), 3.19 (t, 4H), 2.71 (t, 4H), 1.68 (m, IH), 0.45 (m, 2H), 0.37 (m, 2H).
Exemple 142 : 3-r3-(4-cvclopropylpipérazm-l-yl)phényll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 127
Figure imgf000124_0002
Le composé 127 est préparé suivant la procédure du composé 126 à partir du composé 117 (100 mg, 0,194 mmol). Le produit brut obtenu (97 mg) est purifié par chromatographie SPE (SCX, 10% de solution ammoniacale 7 N dans le méthanol dans le dichlorométhane) pour donner 58 mg (42 %) d'un solide blanc cassé.
MS: m/z = 447 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.35 (s, IH), 9.38 (s, IH), 9.04 (s, 2H), 8.99 (s, IH), 8.93 (s, IH), 8.60 (d, IH), 8.52 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.37 (t, IH), 7.33 (s, IH), 7.22 (d, IH), 6.99 (d, IH), 3.24 (t, 4H), 2.73 (t, 4H), 1.70 (m, IH), 0.44 (m, 2H), 0.38 (m, 2H).
Exemple 143 : 4- {4-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridm-3-yllpyridm-2-yl}pipérazine- 1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 128
Figure imgf000125_0001
Le composé 128 est préparé suivant la procédure du composé 116 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl- [l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]piperazine-l-carboxylic acid tert-butyl ester (270 mg, 0,694 mmol), pour donner un solide blanc (160 mg, 68 %).
MS: m/z = 508 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.50 (s, IH), 9.38 (s, IH), 9.18 (s, IH), 9.07 (s, 2H), 8.97 (s, IH), 8.61 (d, IH), 8.52 (d, IH), 8.26 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 7.28 (s, IH), 7.17 (d, IH), 3.64 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 144 : 3-r2-(pipérazin-l -yl)pyridm-4-yll-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 129
Figure imgf000125_0002
Le composé 129 a été préparé selon la procédure du composé 117 à partir du composé 128 (108 mg, 0,213 mmol), pour donner Le composé attendu (chlorhydrate, 4 HCl, 100 mg, 86 %) sous forme d'un solide jaune.
MS: m/z = 408 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.95 (s, IH), 9.63 (br, 2H), 9.53 (s, IH), 9.39 (s, IH), 9.28 (s, IH), 9.25 (s, IH), 9.16 (t, IH), 9.14 (s, IH), 8.93 (d, IH), 8.27 (d, IH), 8.16 (dd, IH), 7.72 (s, IH), 7.46 (d, IH), 4.10 (br, 4H), 3.30 (br, 4H).
Exemple 145 : N,N-diméthyl-3-({5-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridm-3-yllpyridin-2- yl}oxy)propan-l -aminé 130
Figure imgf000125_0003
Le composé 130 est préparé suivant la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de dimethyl-{3-[5-(4,4,5,5- tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yloxy]-propyl}-amine (184 mg, 0,60 mmol), pour donner un solide beige (80 mg, 41 %).
MS: m/z = 425 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.40 (s, IH), 9.36 (s, IH), 9.05 (s, 2H), 8.96 (s, IH), 8.93 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.60 (d, IH), 8.51 (d, IH), 8.16 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 6.99 (d, IH), 4.36 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.90 (m, 2H).
Exemple 146 : N,N-diméthyl-3-{4-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3- yliphénoxylpropan-l -aminé 131
Figure imgf000126_0001
Une suspension de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), de dimethyl-{3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-propyl} -aminé (250 mg, 0,82 mmol), de Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,039 mmol) et de carbonate de césium (627 mg, 1,9 mmol) dans du 1 ,2-diméthoxyéthane (2,5 ml) et de l'eau (0.25 ml) est chauffée à 105 0C sous azote en tube scellé pendant 23 h. Le mélange réactionnel est dilué avec dichlorométhane / tétrahydrofuranne /méthanol et filtré sur célite. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est chromatographié (gel de silice traité au préalable avec 1 % de triéthylamine dans le dichlorométhane, puis éluant dichlorométhane / méthanol) pour donner le produit 131 sous forme d'un solide blanc (41 mg, 13 %).
MS: m/z = 424 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.32 (s, IH), 9.37 (s, IH), 9.03 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.90 (s, IH), 8.59 (d, IH), 8.51 (d, IH), 7.75 (d, 2H), 7.55 (dd, IH), 7.10 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.17(s, 6H), 1.89 (t, 2H).
Exemple 147 : 3-{4-r3-(pipéridm-l-yl)propoxylphényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 132
Figure imgf000127_0001
Le composé 132 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de l-{3-[4-(4, 4, 5, 5- tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-piperidine (397 mg, 1,15 mmol) et de 3- bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (92 mg, 26 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 464 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.32 (s, IH), 9.37 (s, IH), 9.03 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.89 (s, IH), 8.59 (d, IH), 8.51 (d, IH), 7.75 (d, 2H), 7.55 (dd, IH), 7.10 (d, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.42-2.36 (m, 6H), 1.90 (p, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
Exemple 148 : 3-{4-[2-('morpholin-4-yl)éthoxylphényl}-6-('pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 133
Figure imgf000127_0002
Le composé 133 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 4-{2-[4-(4, 4, 5, 5- tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-ethyl}-morpholine (383 mg, 1,15 mmol) et de 3- bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (45 mg, 13 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 452 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.36 (s, IH), 9.39 (s, IH), 9.04 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.91 (s, IH), 8.62 (m, IH), 8.52 (d, IH), 7.83 (d, 2H), 7.56 (m, IH), 7.16 (d, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.20-2.50 (m, 6H).
Exemple 149 : 3-{4-r3-(morpholm-4-yl)propoxylphényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 134
Figure imgf000128_0001
Le composé 134 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 4-{3-[4-(4,4,5,- tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-propyl}-morpholine (399 mg, 1,15 mmol) et de 3- bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (125 mg, 35 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 466 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.32 (s, IH), 9.37 (s, IH), 9.03 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.90 (s, IH), 8.59 (d, IH), 8.51 (d, IH), 7.75 (d, 2H), 7.55 (dd, IH), 7.11 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.60 (t, 4H), 2.47-2.40 (m, 6H), 1.92 (p, 2H).
Exemple 150 : 3-{4-r2-(lH-imidazol-l-yl)éthoxylphénvU-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2.3-b:5.4- c'idipyridine 135
Figure imgf000128_0002
Le composé 135 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de l-{2-[4-(4 ,4,5,5- tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenoxy]-ethyl}-lH-imidazole (250 mg, 1,08 mmol) et de 3- bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (72 mg, 22 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 433 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.30, 9.37 (s, IH), 9.03 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.89 (s, IH), 8.59 (d, IH), 8.51 (d, IH), 7.76 (d, 2H), 7.55 (dd, IH), 7.29 (s, IH), 7.12 (d, 2H), 6.93 (s, IH), 4.41 (t, 2H), 4.34 (t, 2H).
Exemple 151 : 4-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2.3-b:5.4-c'ldipyridin-3-yllphénol 136
Figure imgf000129_0001
Le composé 136 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 4-(4,4,5,5-tetramethyl- [l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenol (305 mg, 1,39 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (200 mg, 0,62 mmol), pour donner le produit attendu (37 mg, 18 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 339 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.27 (s, IH), 9.60 (s, IH), 9.36 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.88
(s, IH), 8.86 (s, IH), 8.83 (d, IH), 8.60 (d, IH), 8.50 (d, IH), 7.62 (d, 2H), 7.55 (dd, IH), 6.93 (d, 2H).
Exemple 152 : 3-(4-{3-r4-(méthylsulfonyl)pipérazm-l-yllpropoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H- pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 138
Etape 1 : l-(méthylsulfonyl)-4-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phénoxy]propyl}pipérazine 137
Figure imgf000129_0002
Une suspension de 2-[4-(3-bromo-propoxy)-phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan (350 mg, 1,03 mmol), de 1 -(méthylsulfonyl)pipérazine (185 mg, 1,13 mmol) et de carbonate de césium (336 mg, 1,03 mmol) dans le tétrahydrofuranne (3.0 ml) est chauffée à 150 0C sous micro-onde pendant 1 h. La réaction est ensuite concentrée à sec et le résidu est lavé à l'eau, trituré au toluène puis à l'éther pour donner le produit attendu 137 (520 mg) sous forme d'un gel blanchâtre.
MS: m/z = 424.2 (ES+).
IH NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (d, 2H), 7.25 (s, IH), 6.85 (d, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.25 (t,
4H), 2.79 (s, 3H), 3.62-3.50 (m, 6H), 1.94 (p, 2H), 1.32 (s, 12H).
Figure imgf000129_0003
Le composé 138 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 137 (utilisé brut, 520 mg, 1,03 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (250 mg, 0,77 mmol), pour donner le produit attendu (118 mg, 28 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 543 (ES+).
IH NMR (300 MHz, CDCl3 + méthanol-d4) δ ppm 9.21 (s, IH), 9.04 (s, IH), 8.78 (s, IH), 8.68 (s, IH), 8.58 (d, IH), 8.46 (s, IH), 8.43 (d, IH), 7.62 (d, 2H), 7.50 (dd, IH), 7.06 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.65 (m, 6H), 2.05 (t, 2H).
Exemple 153 : N.N-diéthyl-2-{3-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2.3-b:5.4-c'ldipyridin-3- yllphénoxy} éthanamine 140
Etape 1 : N,N-diéthyl-2-[3-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]éthanamine 139
Figure imgf000130_0001
139 est préparé suivant la procédure du composé 137 à partir de 2-[3-(2-bromo-ethoxy)-phenyl]- 4,4,5, 5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolane (300 mg, 0,92 mmol) et de diéthylamine (104 mg, 1,43 mmol), pour donner le produit attendu 139 (262 mg, 89 %) sous forme d'une huile jaune.
MS: m/z = 320 (ES+).
IH NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46-7.26 (m, 3H), 7.03 (s, IH), 4.10 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.64
(q, 4H), 1.35 (s, 12H), 1.10 (t, 6H).
Figure imgf000130_0002
Le composé 140 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 139 (utilisé brut, 259 mg, 0,81 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (200 mg, 0,62 mmol), pour donner le produit attendu (56 mg, 21 %) sous forme d'un solide blanc.
MS: m/z = 438 (ES+).
IH NMR (300 MHz, CDCl3 + méthanol-d4) δ ppm 9.24 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.80 (s, IH), 8.75 (s, IH), 8.58 (d, IH), 8.50 (s, IH), 8.42 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 7.44 (t, IH), 7.33 (d, IH), 7.32 (s, IH), 6.97 (dd, IH), 4.58 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.28 (q, 4H), 1.45 (t, 6H).
Exemple 154 (142) et exemple 155 : 3-{4-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3- yllphénoxylpropan-l -aminé 143
Etape 1 : {3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phénoxy]propyl}carbamate de 2- méthylpropan-2-yle 141
Figure imgf000131_0001
141 est préparé suivant la procédure de 137 à partir de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2- yl)-phenol (264 mg, 1,2 mmol) et de (3-bromopropyl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle (450 mg, 1,89 mmol), pour donner une huile brune (500 mg).
MS: m/z = 378 (ES+).
IH NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.75 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.33 (q, 2H), 1.99 (p,
2H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H).
Etap_e_2_j_(3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propyl)carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 142
Figure imgf000131_0002
142 est préparé suivant la procédure du composé 131 à partir de 141 (utilisé brut, 500 mg, 1,32 mmol) et de 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (200 mg, 0,62 mmol), pour donner le produit attendu (46 mg, 15 %) sous forme d'un solide jaune pâle.
IH NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.31 (s, IH), 9.11 (s, IH), 8.83 (s, IH), 8.66 (d, IH), 8.62 (s, IH), 8.44 (s, IH), 8.42 (d, IH), 7.61 (d, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.05 (d, 2H), 4.82 (br, IH), 4.11 (t, 2H), 3.39 (q, 2H), 2.04 (p, 2H), 1.47 (s, 9H).
Le composé 142 (45 mg, 0,09 mmol) est traité avec 0.5 ml d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (3 ml) à 0 0C puis agité à 25 0C pendant une nuit. Le mélange est ensuite refroidi à 0 0C et neutralisé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour donner une suspension qui est filtrée ; le précipité est lavé à l'eau puis au dichlorométhane puis ensuite séché pour donner le 3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]phénoxy}propan-l-amine 143 (35 mg, 97 %) sous forme d'un solide jaune ambré.
Figure imgf000131_0003
MS: m/z = 396 (ES+)
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 9.37 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.98 (s, 2H), 8.89 (s, IH), 8.59 (d, IH), 8.51 (d, IH), 7.74 (d, 2H), 7.54 (dd, IH), 7.10 (d, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.73 (br, IH), 1.86 (m, 2H).
Exemple 156 : 4-{4-méthyl-5-r6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-3-yllpyridm-2- yllpipérazine-l-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle 144
Figure imgf000132_0001
Le composé 144 a été préparé selon la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de 4-[4-methyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-[l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-piperazine-l-carboxylic acid tert-butyl ester (242 mg, 0,60 mmol), pour donner le composé attendu (120 mg, 50 %) sous forme d'un solide brun.
MS: m/z = 522 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.37 (s, IH), 9.36 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.95 (s, IH), 8.73 (s, IH), 8.60 (d, IH), 8.58 (s, IH), 8.50 (m, IH), 8.09 (s, IH), 7.54 (dd, IH), 6.89 (s, IH), 3.56 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
Exemple 157 : 3-r4-méthyl-6-(pipérazm-l-yl)pyridm-3-yll-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4- c'idipyridine 145
Figure imgf000132_0002
Le composé 145 a été préparé selon la procédure du composé 115 à partir du composé 144 (60 mg, 0,115 mmol), pour donner le produit attendu (chlorhydrate, 4 HCl), 65 mg, 100 %) sous forme d'un solide jaune.
MS: m/z = 422 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.78 (s, IH), 9.54 (s, IH), 9.45 (br, 2H), 9.26 (s, IH), 9.17 (s, IH), 9.14 (s, IH), 8.90 (d, IH), 8.81 (s, IH), 8.69 (s, IH), 8.12 (t, 2H), 7.23 (s, IH), 3.93 (br, 4H), 3.25 (br, 4H), 2.38 (s, 3H).
Exemple 158 : 3-r6-(pipérazm-l-yl)pyridm-3-yll-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 146
Figure imgf000133_0001
Le composé 146 a été préparé selon la procédure du composé 114 à partir de 3-bromo-6-(pyridin-3- yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 6 (150 mg, 0,462 mmol) et de l-[5-(4,4,5,5-tetramethyl- [l,3,2]dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-piperazine (175 mg, 0,605 mmol), pour donner le composé attendu (172 mg, 92 %) sous forme d'un solide brun.
MS: m/z = 408 (ES+).
IH NMR (300 MHz, DMSO-</6) δ ppm 12.32 (br, IH), 9.37 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.95 (s, IH), 8.90 (s, IH), 8.60 (t, IH), 8.58 (s, IH), 8.51 (m, IH), 8.00 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 6.98 (d, IH), 3.49 (t, 4H), 2.81 (t, 4H).
Exemple 159 : 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridm-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 152 Etape 1 : 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 147
Figure imgf000133_0002
Dans un réacteur, on place 580 mg de 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridme, 1,04 g de 2,5-dichloro-4- triméthylstannanyl-pyridine 32, 246 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et de 122 mg d'iodure de cuivre (I) dans 10 ml de 1,4-dioxanne, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 1 h à 125 0C. Le mélange réactionnel est filtré sur fritte 0,45 μm puis lavé par du dichlorométhane. Après concentration sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant au mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 95 : 5 puis repris dans l'acétate d'éthyle. Après filtration sur fritte 0,45μm et lavage à l'éther diéthylique, on obtient 712 mg de 2',5'- dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamme 147 sous forme de solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,96; (M+H)(+) : 258(+)/260(+)/... (présence de 2 atomes de chlore).
Etape 3 : 5'-chloro-5-fluoro-2'-methoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamine 148
Figure imgf000133_0003
Dans un réacteur, on place 1,6 g de 2',5'-dichloro-5-fluoro-[3,4']bipyridinyl-2-ylamme 147 dans 10 ml de méthanol puis 670 mg de méthylate de sodium, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 1 h à 100 0C. Le mélange réactionnel est filtré sur fritte 0,45 μm puis lavé par du dichlorométhane et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et dans l'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 1,3 g de 5'-chloro-5-fluoro-2'-methoxy-[3,4']bipyridinyl-2-ylamme 148.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,93; (M+H)(+) : 254(+)/... (présence d'un atome de chlore).
Etape 4: 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 149
Figure imgf000134_0001
Dans un tube, on place 99 mg de (R)-(-)-l-[(S)-2-
(dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 36,3 mg d'acétate de palladium (II) dans 1 ml de 1,4-dioxanne anhydre, sous atmosphère d'argon et agite 10 min à 40 0C.
Dans un réacteur, on place sous argon 410 mg de 5'-chloro-5-fluoro-2'-methoxy-[3,4']bipyridinyl-2- ylamine 148 et 725 mg de terbutylate de potassium dans 4 ml de,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 2 h à 120 0C. Le mélange réactionnel est filtré sur fritte 0,45 μm, lavé par du dichlorométhane puis le filtrat obtenu est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et dans l'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après trituration dans l'acétate d'éthyle suivi d'une filtration sous vide, on obtient 350 mg de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 149 sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,75; (M+H)(+) : 218(+); (M-H)(-) : 216(-). Etape 5: 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 150
Figure imgf000134_0002
Dans un réacteur, on place 900 mg de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 149 dans 6 ml d'acide acétique et 4 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 37 %, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 3 h à 130 0C. Le mélange réactionnel est filtré sous vide puis lavé à l'éther diéthylique pour donner, après séchage, 1,0 g de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6- ol 150 sous forme de solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,41; (M+H)(+) : 204(+); (M-H)(-) : 202(-). Etape 6: trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 151
Figure imgf000135_0001
Un mélange de 1 g de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 150 dans 20 ml de pyridine et 5,8 ml d'anhydride triflique est agité 45 min à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate saturée. Après décantation, la phase organique est séché sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 100 : 0 à 0 : 100 pour donner 828 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 151 sous forme de solide beige.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,22; (M+H)(+) : 336(+); (M-H)(-) : 334(-). Etape 7: 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 152
Figure imgf000135_0002
Dans un réacteur, on place 100 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-6-yle 151, 105 mg de 3-methoxy-5-pyridineboronic acid pinacol ester, 292 mg de carbonate de césium, 11 mg de l,r-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 8 ml de 1,4-dioxanne et 2 ml d'eau, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 30 min à 125 0C. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'acétate d'éthyle pur pour donner 65 mg de 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 152 sous forme de solide jaune.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 3.95 (s, 3 H) 8.05 (dd, J=2.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.64 - 8.66 (m, 2 H) 8.93 (d, J=LO Hz, 1 H) 8.95 (d, J=I.7 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=LO Hz, 1 H) 12.39 (br. s., 1 H). LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,68 ; [M+H]+ : m/z 295 ; [M-H]" : m/z 293.
Exemple 160 : 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridme 153
Figure imgf000136_0001
De façon analogue au composé 152, 10 mg de 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridine 153 sont obtenus à partir de 100 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 151 et 68 mg d'acide 4-methoxy-3-pyridineboronique.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 3.97 (s, 3 H) 7.22 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=5.9 Hz, 1 H)
8.62 - 8.64 (m, 2 H) 8.73 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H) 9.03 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 12.31 (br. s., 1
H).
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,19 ; [M+H]+ : m/z 295 ; [M-H]" : m/z 293.
Exemple 161 : 3-fluoro-6-r5-(méthylsulfanyl)pyridm-3-yll-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 154
Figure imgf000136_0002
De façon analogue au composé 152, 50 mg de 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 154 sont obtenus à partir de 100 mg de trifluorométhanesulfonate de 3- fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 151 et 141 mg d'acide 5-(methylthio)pyridine-3- boronique.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 8.36 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.62 - 8.67 (m, 2 H) 8.94 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.05 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 9.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.37 (br. s., 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,67 ; [M+H]+ : m/z 311 ; [M-H]" : m/z 309.
Exemple 162 : 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'1dipyridine 155
Figure imgf000136_0003
De façon analogue au composé 152, 89 mg de 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine 155 sont obtenus à partir de 150 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-fluoro-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 151 et 86 mg d'acide thiophényl-3-boronique. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 7,67 (dd, J=3,l et 5,1 Hz, 1 H) ; 7,80 (dd, J=l,3 et 5,1 Hz, 1 H) ; 8,05 (dd, J=l,3 et 3,1 Hz, 1 H) ; 8,61 (dd, J=2,8 et 7,7 Hz, 1 H) ; 8,62 (d, J=2,8 Hz, 1 H) ; 8,67 (d, J=l,2 Hz, 1 H) ; 8,93 (d, J=l,2 Hz, 1 H) ; 12,25 (s large, 1 H) LC-MS-DAD-ELSD : 268(-)=(M-H)(-) ; 270(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 2,79
Exemple 163 : 3-méthoxy-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 161
5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156
Figure imgf000137_0001
Un mélange de 10 g de 5-chloro-2-méthoxypyridine et 220 ml de tétrahydrofuranne est refroidi à - 78 0C puis est ajoutée progressivement une solution fraichement préparée à partir de 14,1 ml de 2,2,6,6-tetramethylpipéridine dans 50 ml de tétrahydrofuranne et 36,4 ml de n-butyllithium 2,3 N dans l'hexane. Après 4 h d'agitation à -78 0C, sont ajoutés au mélange réactionnel 17,3 g de chlorure de triméthylétain dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h puis traité par 200 ml d'eau et 200 ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et extrait par 500 ml puis 200 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par le dichlorométhane pour donner 17,7 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156 sous forme d'une huile incolore.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min)= 1,24 ; [M+H]+ : m/z 308.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 0.16 (t, J=29.6 Hz, 9 H) 3.62 (s, 3 H) 6.61 (t, J=20.5 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=8.3 Hz, 1 H).
Etape 2 : N-(5'-chloro-2',5-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanamide 157
Figure imgf000137_0002
Dans un réacteur, on place sous argon 1,67 g de N-(3-iodo-5-méthoxypyridin-2-yl)-2,2- diméthylpropanamide 3g, 2,00 g de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156, 404 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 200 mg d'iodure de cuivre dans 15 ml de 1,4-dioxanne et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 0C. On rajoute 202 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 100 mg d'iodure de cuivre et soumet de nouveau à irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 0C. Après 60 h à 25 0C, on rajoute 100 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 50 mg d'iodure de cuivre et 0,50 g de dérivé stannylé et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 120 0C.
Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et de l'acétate d'éthyle puis la suspension obtenue est filtrée sur célite. Après décantation, la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle, 50 : 50 à 0 : 100 pour donner 1,28 g de N-(5'-chloro-2',5-diméthoxy-3,4'- bipyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanamide 157 sous forme d'un solide jaune pâle.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,11; (M+H)(+) : 350(+)/352(+), présence d'un atome de chlore.
Etape 3 : 3,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 158
Figure imgf000138_0001
Dans un tube, on place sous argon 54 mg d'acétate de palladium et 152 mg de (R)-(-)-l-[(S)-2- (dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine dans 2 ml de 1,4-dioxanne et agite pendant 10 min à 40 0C la solution qui est ensuite ajoutée à la suspension de 1,20 g de N-(5'-chloro- 2',5-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-yl)-2,2-diméthylpropanamide 157 et 770 mg de terbutylate de potassium dans 1,75 ml de 1 ,4-dioxanne. Le mélange réactionnel est soumis à irradiation micro-onde pendant 30 min à 130 0C.
Le mélange réactionnel est repris dans l'acétate d'éthyle et filtré sur célite puis lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle 50 : 50 à 0 : 100 pour donner 417 mg de 3,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine sous forme d'un solide jaune 158.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,73; (M+H)(+) : 230(+). Etape 4 : 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 159
Figure imgf000138_0002
Dans un réacteur, on place 700 mg de 3,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 158 dans 8,1 ml d'acide acétique et 2,7 ml d'acide chlorhydrique concentré et soumet à irradiation micro-onde pendant 2,5 h à 130 0C. Le milieu réactionnel est laissé pendant 16 h à 25 0C puis filtré pour donner 810 mg de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol sous forme d'un solide ocre 159.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 0,46; (M+H)(+) : 216(+).
trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160
Figure imgf000139_0001
A une solution de 860 mg de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-ol 159 dans 40 ml de pyridine sous argon est ajouté 0,65 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Après 30 min à 25 0C, on ajoute 0,65 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique, agite 30 min puis concentre le milieu réactionnel. Celui-ci est repris dans l'acétate d'éthyle puis lavé 3 fois par une solution aqueuse ammoniacale à 5 %. Les phases aqueuses combinées sont extraites 2 fois à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, traitées au noir de carbone, filtrées sur célite puis concentrées sous pression réduite pour donner 941 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160 sous forme d'un solide ocre.
UPLC-MS-DAD-ELSD (LS) : Tr (min) = 1,26; (M+H)(+) : 348(+).
Etape 6 : 3-méthoxy-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridine 161
Figure imgf000139_0002
Dans un réacteur, on place sous argon 66 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 29 mg de l-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole 5 mg de l,r-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,69 ml de 1,4-dioxanne et 0,275 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 30 min à 150 0C.
Le mélange réactionnel est repris dans l'acétate d'éthyle et filtré sur célite puis lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, traitée au noir de carbone, filtrée sur célite puis concentrée sous pression réduite pour donner 12 mg de 3-méthoxy-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 161 sous forme d'un solide brun.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 3,91 (s, 3 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 7,97 (s, 1 H) ; 8,18 (s, IH) ; 8,26 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,7 Hz, 1 H) ; 8,40 (s large, 1 H) ; 8,80 (d, J=l,0 Hz, 1 H) ; 11,83 (s large, 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,42 ; [M+H]+ : m/z 280 ; [M-H]" : m/z 278.
Exemple 164 : N,N-diéthyl-2-r4-(3-méthoxy-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-6-yl)-3,5-diméthyl- lH-pyrazol-l-ylléthanamine 162
Figure imgf000140_0001
Dans un réacteur, on place sous argon 52 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 53 mg d'ester boronique 109, 6,5 mg de 1,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,75 ml de 1,4-dioxanne et 0,30 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 30 min à 150 0C.
Le mélange réactionnel est traité à l'eau et extrait par un mélange acétate d'éthyle : THF, 80 : 20. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, traitées au noir de carbone, filtrées sur célite puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 80 : 20 pour donner 6 mg de N,N- diéthyl-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméthyl-lH-pyrazol-l- yl]éthanamine 162.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 0,95 (t, J=I, \ Hz, 6 H) ; 2,30 (s, 3 H) ; 2,42 (s, 3 H) ; 2,50 à 2,55 (m partiellement masqué, 4 H) ; 2,75 (t, J=6,7 Hz, 2 H) ; 3,92 (s, 3 H) ; 4,06 (t, J=6,7 Hz, 2 H) ; 8,10 (s, 1 H) ; 8,34 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,39 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,89 (s, 1 H) ; 11,84 (s large, 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,36 ; [M+H]+ : m/z 393 ; [M-H]- : m/z 391.
Exemple 165 : N-r2-(diméthylammo)éthyll-2-r4-(3-méthoxy-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-6-yl)- lH-pyrazol-1-yllacétamide 164
Etap_eJ. : N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol- l-yl]acétamide 163
Figure imgf000140_0002
A une solution de 120 μl de N,N-diméthyléthylènediamine dans 3 ml de toluène sous argon à 15 0C est ajouté goutte à goutte 0,5 ml de solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène. Après 5 min à 20 0C, le milieu réactionnel est additionné d'une solution de 280 mg de l-(ethoxycarbonylmethyl)-lH- pyrazole-4-boronic acid, pinacol ester dans 1,5 ml de toluène. Le milieu réactionnel est agité 1 h à 20 0C puis versé sur 15 ml de solution aqueuse 1 M de tartrate de sodium et de potassium puis extrait par 2 fois 20 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées et séchées sous pression réduite pour donner 125 mg de N- [2- (diméthylamino)éthyl]-2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l-yl]acétamide 163 sous forme d'une huile jaune pâle.
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 2,22 ; [M+H]+ : m/z 323.
Figure imgf000141_0001
Dans un réacteur, on place sous argon 52 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 53 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(4,4,5,5- tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l-yl]acétamide 163, 7 mg de 1,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,75 ml de 1,4-dioxanne et 0,30 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à 150 0C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMF, additionné de silice, concentré sous pression réduite pour donner un dépôt solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol : ammoniaque concentrée, 80 : 20 : 1 pour donner 25 mg de N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3- méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l-yl]acétamide 164 sous forme d'un solide brun.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 2,56 à 2,69 (m étalé, 6 H) ; 2,86 à 3,04 (m étalé, 2 H) ; 3,37 à 3,45 (m étalé, 2 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 4,90 (s, 2H) ; 8,02 (s, 1 H) ; 8,23 (s, 1 H) ; 8,28 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,29 à 8,33 (m étalé, 1 H) ; 8,36 (d, J=2,9 Hz, IH) ; 8,44 (s, 1 H) ; 8,80 (s, 1 H) ; 9,58 à 10,29 (m étalé, 1 H) ; 11,89 (s large, 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,31 ; [M+H]+ : m/z 394 ; [M-H]" : m/z 392
Exemple 166 : N,N-diéthyl-3-r4-(3-méthoxy-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l- yllpropan- 1 -aminé 165
Etape 1
Figure imgf000141_0002
Dans un réacteur, on place sous argon 37 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 36 mg de N,N-diéthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l-yl]propan-l -aminé 110, 5 mg de 1,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 0,50 ml de 1,4-dioxanne et 0,21 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à 150 0C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMF, additionné de silice, concentré sous pression réduite pour donner un dépôt solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol : ammoniaque concentrée, 80 : 20 : 1 pour donner 18 mg de N,N-diéthyl-3-[4-(3-méthoxy-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l-yl]propan-l -aminé 165. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 0,90 à 1,13 (m étalé, 6 H) ; 1,92 à 2,09 (m étalé, 2 H) ; 2,35 à 3.20 (m étalé partiellement masqué, 6 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 4,15 à 4,25 (m large, 2 H) ; 8,02 (s, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H) ; 8,27 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,35 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,42 (s large, 1 H) ; 8,81 (d, J=I, 2 Hz, 1 H); 11,85 (s large, 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,36 ; [M+H]+ : m/z 379.
Exemple 167 : {5-r4-(3-méthoxy-9H-pyrrolor2.3-b:5.4-c'ldipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l- yllpentyllcarbamate de 2-méthylpropan-2-yle 167
Etape 1 : {5-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l-yl]pentyl}carbamate de 2- méthylpropan-2-yle 166
Figure imgf000142_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 100 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole, 137 mg de N-(5-bromopentyl)-2,2-diméthylpropanamide, 671 mg de carbonate de césium et 2,0 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à 130 0C. Le milieu réactionnel est concentré puis repris à l'acétate d'éthyle et lavé 2 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 145 mg de {5-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l- yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 166 sous forme d'une huile incolore et utilisé brut dans l'étape suivante.
UPLC-SQD : Tr (min) = 1,03 ; [M+H]+ : m/z 380.
Etape 2 : {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 167
Figure imgf000142_0002
Dans un réacteur, on place sous argon 70 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 91 mg de {5-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)-lH-pyrazol-l-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 166, 9 mg de 1,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 1,0 ml de 1,4-dioxanne et 0,4 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à 150 0C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMSO et purifié par HPLC en milieu acide pour donner 32 mg de {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin- 6-yl)-lH-pyrazol-l-yl]pentyl}carbamate de 2-méthylpropan-2-yle 167 sous forme de sel avec l'acide trifluororacétique. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1,19 à 1,29 (m, 2 H) ; 1,35 (s, 9 H) ; 1,37 à 1,46 (m, 2 H) ; 1,78 à 1,88 (m, 2 H) ; 2,87 à 2,93 (m, 2 H) ; 3,95 (s, 3 H) ; 4,19 (t, J=6,9 Hz, 2 H) ; 6,81 (t, J=5,6 Hz, 1 H) ; 8,05 à 8,17 (m, 1 H) ; 8,30 à 8,42 (m, 2 H) ; 8,45 à 8,58 (m, 1 H) ; 8,60 à 8,79 (m étalé, 1 H) ; 8,85 à 8,95 (m, 1 H) ; 11,85 à 12,74 (m étalé, 1 H).
Exemple 168 : 5-r4-(3-méthoxy-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l-yllpentan-l- amine 168
Figure imgf000143_0001
A 150 mg de produit du composé 167 sont ajoutés 2 ml de solution 4 N d'acide chlorhydrique dans le 1,4-dioxanne. Le milieu réactionnel est agité sous ultrasons à 25 0C pendant 1 h puis filtré ; le solide obtenu est rincé 3 fois par de l'acétate d'éthyle pour donner 135 mg de 5-[4-(3-méthoxy-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l-yl]pentan-l-amine 168 sous forme d'un chlorhydrate et de solide ocre.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1,29 à 1,41 (m, 2 H) ; 1,55 à 1,68 (m, 2 H) ; 1,79 à 1,94 (m, 2 H ); 2,72 à 2,84 (m, 2 H) ; 3,97 (s, 3 H) ; 4,25 (t, J=6,7 Hz, 2 H) ; 7,72 à 7,92 (m étalé, 3 H) ; 8,26 à 8,34 (m large, 1 H) ; 8,42 à 8,47 (m, 1 H) ; 8,56 à 8,63 (m, 1 H) ; 8,63 à 8,72 (m étalé, 1 H) ; 8,89 à 8,93 (m, 1 H) ; 8,95 à 9,10 (m étalé, 1 H) ; 12,41 à 13,03 (m étalé, 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,35 ; [M+H]+ : m/z 351.
Exemple 169 : 3-méthoxy-6-{l-r2-(l-méthylpipéridm-2-yl)éthyll-lH-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolor2,3- b:5.4-c'ldipyridine 170
Etape 1 : l-méthyl-2-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l- yl]éthyl}pipéridine 169
Figure imgf000143_0002
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 388 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole, 412 mg de 2-(2-bromoethyl)-l-methylpiperidine, 2,6 g de carbonate de césium et 8 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est irradié 1 h à 130 0C. Le milieu réactionnel est dilué à l'acétate d'éthyle et lavé 3 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner 482 mg de 1-méthyl- 2-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l-yl]éthyl}pipéridine 169 sous forme d'une huile incolore et utilisée brute dans l'étape suivante.
UPLC-SQD : Tr (min) = 0,51 ; [M+H]+ : m/z 320.
Figure imgf000144_0001
Dans un réacteur, on place sous argon 70 mg de trifluorométhanesulfonate de 3-méthoxy-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yle 160, 91 mg de l-méthyl-2-{2-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazol-l-yl]éthyl}pipéridine 169, 9 mg de 1,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) dans 1,0 ml de 1,4-dioxanne et 0,4 ml de solution aqueuse 1,5 M de carbonate de césium puis soumet à irradiation micro-onde pendant 45 min à 150 0C. Le mélange réactionnel est concentré puis le résidu obtenu est repris dans le DMSO et purifié par HPLC en milieu acide pour donner 32 mg de 3-méthoxy-6-{l-[2-(l-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]- lH-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine l70.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm 1,04 à 3,58 (m, 14 H) ; 3,93 (s, 3 H) ; 4,24 (m, 2 H) ; 8,02 (s, 1 H) ; 8,26 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,30 (s, 1 H) ; 8,36 (d, J=2,9 Hz, 1 H) ; 8,41 (s large, 1 H) ; 8,81 (d, J=l,2 Hz, 1 H) ; 11,86 (s, 1 H). UPLC-SQD : Tr (min) = 0,36 ; [M+H]+ : m/z 391 ; [M+2H]2+ : m/z 196 (pic de base).
Exemple 170 : 4-{6-ri-(prop-2-èn-l-yl)-lH-pyrazol-4-yll-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4- yllbenzoate de méthyle 177
Etape 1 : 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine 171
Figure imgf000144_0002
Dans un tube, on place 368 mg de 5-chloro-2-méthoxy-4-(triméthylstannanyl)pyridine 156, 250 mg de 3-iodo-4-méthoxy-pyridin-2-ylamine 3h, 304 mg de fluorure de césium, 38 mg d'iodure de cuivre dans 2 ml de diméthylformamide puis ajoute 116 mg de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) et 2 ml de diméthylformamide, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde à 125 0C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est filtré sur célite, rincé par 10 ml d'acétate d'éthyle puis lavé par 2 fois 10 ml d'eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange heptane : acétate d'éthyle : 50/50 à 0/100 pour donner 125 mg de 5'-chloro- 2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2-amine 171 sous forme d'un solide blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,44 ; [M+H]+ : m/z 266.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 3.68 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 6.42 (d, J=5.9 Hz, 1
H)6.72 (d, J=0.5 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=0.5 Hz, 1 H).
Etape 2 : 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 172
Figure imgf000145_0001
Dans un tube de 2 ml, on place sous atmosphère d'argon 10,3 mg de (R)-(-)-l-[(S)-2- (dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethylditerbutylphosphine et 3,8 mg d'acétate de palladium (II) dans 0,35 ml de 1,4-dioxanne anhydre, et agite 10 min à 35 0C.
Dans un réacteur de 2 ml, on place sous argon 45 mg de 5'-chloro-2',4-diméthoxy-3,4'-bipyridin-2- amine 171 et 38 mg de terbutylate de potassium dans 0,35 ml de 1,4-dioxanne anhydre puis ajoute la solution préparée précédemment et 0,20 ml de 1,4-dioxanne, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde pendant 1 h à 130 0C. Le mélange réactionnel est dilué par un mélange dichlorométhane : méthanol 90 : 10 puis filtré. Après concentration sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 98 : 2 à 94 : 6 pour donner 28,5 mg de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 172 sous forme d'un solide jaune.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,40 ; [M+H]+ : m/z 230.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 3.89 (s, 3 H) 4.09 (s, 3 H) 6.85 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 7.30 (d,
J=LOHz, 1 H) 8.39 - 8.42 (m, 2 H) 11.70 (br. s., 1 H).
Etape 3 : chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol 173
Figure imgf000145_0002
Dans un réacteur de 20 ml, on place 1,52 g de 4,6-diméthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 172 dans 22,1 ml d'acide acétique et 7,3 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37%, scelle le tube et soumet à irradiation micro-onde 2 h à 140 0C. Après concentration du mélange réactionnel, le solide obtenu est empâté dans 2 fois 25 ml d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite 18 h pour donner 1,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol 173 sous forme de solide beige foncé.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 0,14 ; [M+H]+ : m/z 202 ; [M-H]- : m/z 200.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 6.48 (m, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 8.06 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 8.34 (s,
1 H) 12.48 (br. s, 1 H)
Etape 4 : bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle 174
Figure imgf000146_0001
Un mélange de 1,72 g de chlorhydrate de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diol 173 dans 35 ml de pyridine et 9,1 ml de triéthylamine est refroidi à 5 0C puis sont ajoutés 2,8 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à 0-5 0C pendant 1 h puis versé sur un mélange de 200 ml d'eau et de 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait par 250 ml d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 200 ml d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies et concentrées sous vide. Le résidu est repris dans un mélange de 100 ml de mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 80/20, additionné de 6,0 g de silice et concentré sous pression réduite. Le dépôt solide formé est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle 100 : 0 à 80 : 20 pour donner 124 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle 174 sous forme de solide rouille.
UPLC-MS-DAD-ELSD : Tr (min) = 4,81 ; [M+H]+ : m/z 466 ; [M-H]" : m/z 464. IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 8.É (d, J=0.7 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 13.32 (br. s., 1 H).
Figure imgf000146_0002
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits sous argon 158 mg de bis(trifluorométhanesulfonate) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4,6-diyle 174, 89 mg de boronate, 166 mg de carbonate de césium, 1,55 ml de dioxanne, 25 mg de 1,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 0,15 ml d'eau.. Le mélange est irradié 15 min à 140 0C. La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : acétate d'éthyle, 80 : 20 à 50 : 50 pour donner 30 mg de 175 sous forme d'un solide jaune.
UPLC-SQD : Tr (min) = 1,08 ; [M+H]+ : m/z 452 ; [M-H]" : m/z 450. Etape 6 :
Figure imgf000147_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 621 mg de 4-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole, 2,08 g de carbonate de césium, 16 ml de diméthylformamide, et 0,55 ml de bromure d'allyle. Le mélange est irradié 1 heure à 100 0C. La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite pour donner 292 mg (39%) de l-(prop-2- ènyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-lH-pyrazole 176.
LC-MS (7 min) : Tr (min) = 3,68 ; [M+H]+ : m/z 235. Etape 7 :
Figure imgf000147_0002
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits sous argon 28 mg de produit de l'étape 5 175, 22 mg de boronate préparé à l'étape 6 176, 30 mg de carbonate de césium, 0,45 ml de dioxanne, 5 mg de l,r-bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II) et 50 μl d'eau.. Le mélange est irradié 30 min à 130 0C. On rajoute 4 mg de 1,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocenedichloropalladium(II), 15 mg de boronate préparé à l'étape 6 176 et 0,1 ml de dioxanne et irradie de nouveau pendant 1 h à 140 0C. La suspension obtenue est diluée à l'acétate d'éthyle et lavée à l'eau. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol, 100 : 0 à 96 : 4 pour donner 8 mg de 4-{6-[l-(prop-2-èn-l-yl)-lH- pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle 177 sous forme d'un solide ocre.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 3,96 (s, 3 H) ; 4,77 (d large, J=5,7 Hz, 2 H) ; 5,15 (d large, J=16,9 Hz, 1 H) ; 5,21 (d large, J=9,8 Hz, 1 H) ; 5,96 à 6,11 (m, 1 H) ; 7,28 (d, J=4,9 Hz, 1 H) ; 7,61 (s, 1 H) ; 7,67 (s, 1 H) ; 7,93 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 8,00 (s, 1 H) ; 8,27 (d, J=8,3 Hz, 2 H) ; 8,65 (d, J=4,9 Hz, 1 H) ; 8,90 (s, 1 H) ; 12,34 à 12,41 (s large, 1 H). LC-MS (7 min) : Tr (min) = 3,19 ; [M+H]+ : m/z 410 ; [M-H]- : m/z 408.
Exemple 171 : N-{4-r3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'ldipyridin-4- yllphényllméthanesulfonamide 183
Figure imgf000148_0001
Dans un réacteur de 500 ml, on place sous argon 7,6 g de 3-fluoro-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine dans 180 ml de diméthylformamide et 2,38 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. Après 3 h d'agitation à température ambiante sont ajoutés 13,3 g de chlorure de paratoluènesulfonyle dissous dans 20 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité 3 h à température ambiante puis versé sur une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %. Le produit brut est récupéré par filtration et séché à l'air. Après redissolution dans du dichlorométhane, 24 g de silice sont ajouté et le tout est concentré sous pression réduite. La purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol 100 : 0 à 95 : 5 donne 11,6 g 3-fluoro- 9- [(4-méthylphényl)sulfonyl] -6-méthoxy-9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridine.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 372,11(+) =(M+H)(+) Tr (min)=l,35 ; Etape 2
Figure imgf000148_0002
Dans un tricol sec et sous argon, 3,1 ml de diisopropylamine sont chargés dans 40 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation et refroidissement à -78 0C, on ajoute goutte à goutte 8,1 ml de n- butyllithium 2,5 N dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité 15 min à -78 0C puis est ajouté 5,0 g de 3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 178 dans 250 ml de tétrahydrofuranne. Après 2 h d'agitation à -78 0C, on ajoute 5,46 g d'iode dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après 1 h d'agitation, le mélange réactionnel est coulé dans 400 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 10 % et 250 ml d'eau, extrait par deux fois avec 400 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5 %, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 6,57 g de 3-fluoro-4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 179.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 498,01(+) =(M+H)(+) Tr (min)=l,43 ; Etape 3
Figure imgf000149_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 278 mg (0,84 mmol) de 3-fluoro- 4-iodo-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine 179, 1,67 mmol du boronate 20b, 77 mg de tétrakis(triphénylphosphine) palladium(O), 273 mg de carbonate de césium, 5,5 ml de dioxanne et 1,3 ml d'eau. Le mélange est irradié 1 heure à 120. On ajoute 3 mL de méthanol puis le mélange est versé dans l'eau (50 mL) et de l'acétate d'éthyle (100 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 100 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (60 g de silice gradient dichlorométhane/acétate d'éthyle 100/0 à 50/50), on obtient 250 mg (83%) du composé attendu N-[4- (3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}- méthanesulfonamide 180.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 541,14(+) =(M+H)(+) Tr (min)=l,31 ; Etape 4
Figure imgf000149_0002
A une solution de 305 mg de N-[4-(3-fluoro-9-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-6-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-méthanesulfonamide 180 dans 5,5 ml d'acide acétique, on ajoute 0,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 37 %. Le mélange est chauffé au four micro-ondes pendant 2 heures à 120 0C, puis est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de carbonate de potassium 5% sous forte agitation. Le pH est ramené à 7 par ajout d'une solution aqueuse de HCl 5N. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite pour fournir 99 mg de N-[4-(3-fluoro-6-hydroxy-9H-pyrrolo[2,3- b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl} -méthanesulfonamide 181. UPLC-MS-DAD-ELSD : 373,09(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 0,65 ;
Figure imgf000150_0001
A une suspension de 98 mg de N-[4-(3-fluoro-6-hydroxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}-méthanesulfonamide 181 dans 5 ml de pyridine, on ajoute 0,27 ml d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures, puis concentré sous pression réduite. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium 5% sous forte agitation. Après séparation des phases, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. UPLC-MS-DAD-ELSD : 504=(M+H)(+) Tr (min) = 1,14
Le solide brun 182 est chargé dans un tube pour micro-onde avec 20 μmol de 1,1 '- bis(diphénylphosphino)férrocènedichloro palladium(II), 0,89 mmol de carbonate de césium, 4 ml de dioxanne et 1 ml d'eau et 0,52 mmol de l-méthyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2,dioxaborolan-2-yl)-lH- pyrazole. Le mélange obtenu est irradié 1 heure à 120 0C, 1 mL de méthanol est ajouté puis le mélange est versé dans l'eau (25 mL) et de l'acétate d'éthyle (50 mL), les phases sont séparées et la phase aqueuse est à nouveau extraite avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont combinées et séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (30 g de silice gradient dichlorométhane/méthanol 100/0 à 90/10), on obtient 70 mg (62%) du composé attendu N-{4-[3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)- 9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide 183.
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 3,17 (s, 3 H) ; 3,85 (s, 3 H) ; 7,40 (d, J=0,9 Hz, 1 H); 7,51 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,59 (s, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 2 H) ; 7,91 (s, 1 H) ; 8,67 (d, J=2,5 Hz, 1 H); 8,87 (d, J=0,9 Hz, 1 H) ; 9,92 à 10,24 (m étalé, 1 H) ; 12,26 (s large, 1 H)
UPLC - SQD : Tr (min) = 0,55 ; MH+ = 437+ ; MH- = 435-
Exemple 172 (187) et exemple 173 : (4-méthylpipérazm-l-yl)(9H-pyrrolor2,3-b:5,4-c'1dipyridin-6- yPméthanone 188
Etape 1 : 5-chloro-2-cyano-4-triméthylstanannanyl-pyridine 184
Figure imgf000150_0002
Dans un monocol sec et sous argon sont introduits 5 g de 5-chloro-2-cyanopyridine, 9,35 g de chlorure de triméthylétain et 200 mL de THF. Le mélange est agité et refroidi à -78 0C, puis sont ajoutés 19,85 ml d'une solution commerciale de LDA (2N dans toluène) coulés goutte à goutte en 45 minutes. Le milieu jaunit puis brunit. Après 3h d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolyse par une solution de chlorure d'ammonium, puis la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de 0 % à 2 % d'acétate d'éthyle dans l'heptane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées sous pression réduite pour donner 3,4 g (31%) de 5-chloro-2-cyano-4-triméthylstanannanyl-pyridine 184 sous forme de solide blanc.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 302,97(+)=(M+H)(+) (profil isotopique correspondant à un dérivé d'étain) Tr (min) = 1,39
Etape 2 : 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile 186
Figure imgf000151_0001
Dans un réacteur pour micro-ondes de taille adaptée sont introduits 2,48 g de 2-amino-3-iodopyridine, 3,4 g de 5-chloro-2-cyano-4-triméthylstanannanyl-pyridine 184, 912 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0), 451 mg de iodure de cuivre et 15 ml de dioxanne. Le milieu réactionnel est irradié pendant 1 heure à 120 0C, puis hydrolyse par 75 ml d'une solution aqueuse à 10 % en bicarbonate de sodium et 5 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 50 ml d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont ensuite séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite cristallisé par trituration dans l'heptane. Le produit 185 récupéré par filtration est dissous dans 80 mL de DMSO, puis 1,32 g d'iodure de cuivre et 14,3 g de carbonate de potassium sont ajoutés. Le mélange est chauffé une nuit à 1600C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur un mélange d'acétate d'éthyle et ammoniaque 28% sous forte agitation. Après une heure sous agitation les phases sont séparées, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est cristallisé par trituration dans du dichlorométhane, on obtient 1,1 g (50% sur les 2 étapes) de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile.
UPLC-MS-DAD-ELSD : 195(+)=(M+H)(+) Tr (min) = 0,69
Etape 3 : acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique 187
Figure imgf000152_0001
Dans un tube pour appareil micro-onde, 1,1 g de 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile 186 sont dissous dans 10 mL d'une soution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Le mélange est chauffé à 1400C une heure sous micro-onde. Après refroidissement, le mélange est repris avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, le précipité est filtré. Le pH du filtrat est ramené à 4, et le précipité à nouveau formé est également isolé par filtration. Les deux solides présentent le même profil en UPLC-MS. On obtient 1,03 g (86%) d'acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique 187.
UPLC - SQD : Tr (min) = 0,25 ; MH+ = 214+ ; MH- = 212-
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 7,58 (dd, J=4,8 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,86 à 8,93 (m, 1 H) ; 9,08 à 9,17 (m, 2 H) ; 9,48 (s large, IH)
Figure imgf000152_0002
Dans un monocol, 45 mg d'acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique 187 sont chargé ainsi que 5 mL de chlorure de thionyle. Le mélange est chauffé une nuit à reflux sous agitation, puis concentré sous pression réduite. Le brut est repris dans 5 mL de dichlorométhane, puis 215 μL de méthylpipérazine sont ajouté. Après 1 heure, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le produit est purifié par HPLC préparative en milieu acide utilisant un gradient eau + 0,07 % d'acide trifluoroacétique / acétonitrile + 0,07 % d'acide trifluoroacétique, pour donner 40 mg (50%) de (4- méthylpipérazin-l-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone 188.
Spectrométrie de Masse : spectre réalisé par ionisation chimique (gaz réactant : ammoniac) sur appareil WATERS GCTof (introduction directe sans LC) : [M+H]+ : m/z 296
IH NMR (400 MHz, DMSO-</6) δ ppm : 2,87 (s, 3 H) ; 3,05 à 3,67 (m étalé, 6 H) ; 4,34 à 4,80 (m étalé, 2 H) ; 7,37 (dd, J=4,9 et 7,9 Hz, 1 H) ; 8,61 (d, J=0,7 Hz, 1 H) ; 8,65 (dd, J=l,8 et 4,9 Hz, 1 H) ; 8,79 (dd, J=l,8 et 7,9 Hz, 1 H) ; 8,89 (d, J=0,7 Hz, 1 H) ; 9,62 à 10,06 (m étalé, 1 H) ; 12,46 (s, 1 H) Le tableau suivant indique la correspondance entre les composés décrits dans les schémas et préparations ci-dessus, et pour les composés qui constituent des produits de formule (I), leurs numéros d'exemples respectifs de 1 à 173 dans la présente invention.
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Procédures de test biochimique In Vitro
Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention peuvent être confirmées par un certain nombre de dosages pharmacologiques. Les exemples de dosages pharmacologiques qui suivent ont été réalisés avec des composés selon l'invention.
Exemple 1
Dosage TR-FRET
Afin de déterminer l'inhibition de l'activité de kinases Pim, les composés de l'invention sont testés conformément à un dosage TR-FRET ("Time Resolved-Fluorescence Résonance Energy Transfer", transfert d'énergie de fluorescence par résonance en temps résolu) in vitro utilisé en routine. Le dosage TR-FRET est basé sur la détection de la phosphorylation du résidu spécifique Serl l2 dans la protéine Bad, qui s'est avérée être un substrat naturel des kinases Pim dans les cellules. Pour le dosage, les réactifs suivants sont utilisés :
Kinase Pim - protéine Pim-1, Pim-2 ou Pim-3 humaine de pleine longueur recombinante à étiquette
His6 (préparé selon le J. Mol. Biol. (2005) 348, 183-193) ;
Bad - protéine Bad humaine de pleine longueur recombinante à étiquette His6 (préparé selon le J. Mol.
Biol. (2005) 348, 183-193) ; α-His6-APC - anticorps monoclonal de souris conjugué à l'allophycocyanine SureLight™ dirigé contre l'étiquette His6 (Perkin Elmer, n° AD0059H, Waltham, Massachusetts, Etats-Unis) ; α-P~Bad-Eu - anticorps monoclonal de souris (CeIl Signaling Technology #9296B, Danvers,
Massachusetts, Etats-Unis) dirigé contre phosphoBad (Serl l2) (7El 1) marqué à la demande par
Perkin Elmer avec le réactif LANCE™ Eu-Wl 024.
Le dosage est basé sur la technologie LANCE™ de PerkinElmer : l'anticorps marqué au Eu se lie à phospho-Serl l2 et génère un signal TR-FRET par interaction avec l'anticorps dirigé contre His6 marqué à l'APC, lié à l'étiquette His6 de Bad. Le signal TR-FRET est détecté à l'aide d'un lecteur de plaques SpectraMax M5 (Molecular Devices) avec les réglages suivants : λex = 340 nm, λeml = 615 nm, λem2 = 665 nm. Le rapport signal de fluorescence à 665 nm sur signal de fluorescence à 615 nm est utilisé comme lecture de signal pour la CI50 (calculs basés sur le modèle logistique à 4 paramètres). Le dosage est mis en œuvre dans un format à 384 puits ; les manipulations de liquides sont réalisées à l'aide d'un poste de manipulation de liquides Beckman 3000. Les composés à l'essai sont testés à 10 points de concentration en duplicats ; la concentration de composé la plus élevée est de façon typique égale à 30 μM. La concentration d'ATP est égale à 40 μM, ce qui équivaut à la valeur de KM apparent.
Exemple 2
Dosage radiométrique de liaison sur filtre
Afin de confirmer leur puissance, les composés de l'invention peuvent être contre-sélectionnés en utilisant un dosage radiométrique de liaison sur filtre. Ce dosage mesure la phosphorylation d'un peptide de synthèse (RSRHS SYPAGT) correspondant aux acides aminés 107 - 117 de la protéine Bad de souris, qui incluent le site de phosphorylation Serl l2 (Upstate n° 12-542), en présence de 33P-ATP en tant que deuxième substrat. La réaction est menée dans le même format que le dosage TR-FRET décrit ci-dessus. Lors de la réaction, le peptide substrat basique se lie au filtre de phosphocellulose, et le niveau de phosphorylation est quantifié par comptage à scintillation liquide. A nouveau, la concentration d'ATP est 40 μM, ce qui équivaut à la valeur de KM apparent.
Exemple 3
Dosage de la viabilité cellulaire
Les composés représentatifs de l'invention sont également criblés en ce qui concerne leurs effets sur la prolifération et la viabilité cellulaires en utilisant une variété de lignées cellulaires tumorales provenant de l'homme, représentatives de différentes indications pathologiques. Ces lignées cellulaires incluent :
Modèles de cancers hématologiques :
TF-I (leucémie myélogène aiguë ; AML M6 au moment du diagnostic) ;
KG-I (AML ; érythro leucémie évoluant en AML) ;
KG-Ia (AML ; sous-clone dérivé de KG-I immature) ;
EOL-I (AML ; leucémie à éosinophiles) ;
PL-21 (AML ; M3) ;
ML-2 (AML ; T-NHL évoluant en T-ALL évoluant en AML M4) ;
HL-60 (AML, M3) ;
Kasumi-1 (AML) ;
GDM-I (AML) ;
K-562 (CML - leucémie myélogène chronique ; crise blastique) ;
JURL-MKl (CML ; crise blastique) ;
DND-41 (T-ALL - leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T) ;
Jurkat (T-ALL) ; NALM-6 (B-ALL -ALL à cellules B) ;
CEM (ALL ; lymphosarcome évoluant en ALL) ; Jeko-1 (B-NHL - lymphome non hodgkinien à cellules B ; lymphome à cellules du manteau dérivé d'un variant à grandes cellules en transformation leucémique) ;
WSU-DLCL2 (B-NHL ; lymphome diffus à grandes cellules B) ; RL (B-NHL ; diffus indifférencié) ; OCI-LyIO (B-NHL) ; DoHH-2 (B-NHL) ;
RPMI-8226 (MM - myélome multiple) ;
JVM-2 (B-CLL - leucémie lymphocytaire chronique à cellules B) ; et JVM-3 (B-CLL) MV4-11 (AML) MOLMl 3 (AML).
Modèles de tumeurs solides :
HCT-116 (cancer du côlon) ;
HT-29 (cancer du côlon) ;
HC- 15 (cancer du côlon) ;
H460 (cancer du poumon ; cancer du poumon non à petites cellules) ;
A375 (mélanome) ;
B 16F 10 (mélanome) ;
MDA-Al (cancer du sein) ;
MDA-MB231 (cancer du sein) ;
MDA-MB231 adr (cancer du sein) ;
PANC-I (cancer du pancréas) ; et
PC-3 (cancer de la prostate).
Afin de mesurer la viabilité, les cellules tumorales sont incubées dans un format à 96 puits ou à 384 puits pendant 48, 72 ou 96 heures, de préférence 72 heures, avec un composé de l'invention à des dilutions d'un facteur 3 avec en général neuf doses au total, la dose la plus élevée étant égale à 10 μM ou 30 μM. La viabilité cellulaire est évaluée par l'ajout de CellTiter-Blue® (Promega, Madison, Wisconsin, Etats-Unis) pendant 4 heures et des lectures de point final sont réalisées en utilisant un lecteur de plaques SpectraMax Genmini EM (Molecular Devices, Sunnyvale, Californie, Etats-Unis). Le dosage de viabilité cellulaire CellTiter-Blue mesure l'aptitude des cellules en culture à effectuer la réduction de la résazurine en résorufme, l'intensité du signal de fluorescence étant directement proportionnelle au nombre de cellules vivantes. La CE50 représente la concentration de composé qui conduit à une réduction de 50 % de la viabilité/de l'expansion proliférative des cellules.
RESULTATS BIOCHIMIQUES
Les résultats biochimiques sont exprimés selon la classification suivante : Classe A : IC50 compris entre 1 nM et 100 nM
Classe B : IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou lμM)
Classe C : IC50 compris entre 1 μM et 5 μM
Classe D : IC50 supérieur à 5μM
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
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RESULTATS BIOCHIMIQUES DES COMPARATEURS
Figure imgf000162_0002
RESULTATS CELLULAIRES
Les résultats de prolifération cellulaires sont exprimés selon la classification suivante
Classe A : IC50 compris entre 1 nM et 100 nM
Classe B : IC50 compris entre 100 nM et 1000 nM (ou lμM)
Classe C : IC50 compris entre 1 μM et 5 μM
Figure imgf000163_0001

Claims

REVENDICATIONS1 Composés de formule générale (I) suivante : dans laquelle- R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H
2. halogène ;
3. CF3 ;
4. oxy substituée ;
5. alkoxy éventuellement substitué ;
6. amino éventuellement substitué ;
7. carbonyle substitué;
8. carboxyle éventuellement substitué ;
9. amide éventuellement substitué ;
10. soufre à différents degrés d'oxydation (II ou IV ou VI) tels que les sulfide sulfurer, sulfoxides ou sulfones éventuellement substitués ;
11. CpCio alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comportant éventuellement un hétéroatome éventuellement substitué ;
12. C2-C7 alkenyle linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué ;
13. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué ;
14. aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué ;
15. hétérocycloalkyle éventuellement substitué ;
R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome choisi parmi N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C soit par un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement substitué ; R6 pouvant également représenter C(O)NRIaRIb ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou -C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué, tel que RIa et RIb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. Cl-ClO alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
11. C02alkyle éventuellement mono ou di substitué;
12. C02aryle éventuellement mono ou di substitué;
13. CO2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué;
14. CONH2,
15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué;
19. C0N(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué ; lesdits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2 Composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle
- R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NRIaRIb ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NRIaRIb) ;
12. SR2a ;
13. S0R2a ;
14. SO2R2a ;
15. CpCio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
16. C2-CO alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 pouvant également représenter C(O)NRIaRIb ou un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou -C(O)hétérocycloalkyle éventuellement substitué.; R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ; dans lesquels:
-RIa et RIb peuvent être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. CpCio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11. Cθ2alkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
12. Cθ2aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
13. Cθ2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
14. CONH2,
15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
18. CON(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
19. C0N(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. CpCio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2 ;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
23. NHC(O)R3a ;
24. N(alkyle(CrCio)C(0)R3a ;
25. N(R3a)C(O)R3b ;
26. NHS(O2)R3a ;
27. N(alkyle(Ci-Cio)S(02)R3a ;
28. N(R3a)S(O)2R3b ;
29. CO2R3a ;
30. SR3a ;
31. SOR3a ;
32. SO2R3a. où R3a et R3b sont choisis parmi :
1. halogène ;
2. CF3 ;
3. CpCio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-C6 alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. CpCio alkylhydroxy
8. C1-C10 alkoxy
9. CpCio alkylamino
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
12. O-aryle;
13. aryle;
14. hétéroaryle;
15. hétérocycloalkyle ;
16. NH2 ;
17. NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7));
18. N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
19. NH-(aryle ou hétéroaryle);
20. N(aryle ou hétéroaryle)2 ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
22. NHC(0)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
23. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
24. NHS(0)2-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NHS(O)2-(aryle ou hétéroaryle) ;
26. CO(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
27. CO(Ci-Ci0 alkylamino) ;
28. CO2(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
29. C(O)NH(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. C(O)N(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
31. S(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. SO(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
33. SO2(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié)
34. C(O)(hétérocycloalkyle). les dits produits de formule (I) étant à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3 Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - R3, R4 pouvant être indépendamment l'un de l'autre :
1. H ;
2. F ;
3. Cl ;
4. Br ;
5. I ;
6. CF3 ;
7. OR2a ;
8. NRIaRIb ;
9. COR2a ;
10. CO2R2a ;
11. CO(NRIaRIb) ;
12. SR2a ;
13. SOR2a ;
14. SO2R2a ;
15. CpCio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
16. C2-CO alkenyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
17. C2-CO alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
18. aryle ou hétéroaryle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
19. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ;
- R6 étant un hétéroaryle (5 ou 6 chaînons avec 1 à 4 hétéroatome N, S ou O) lié au motif azacarboline soit par un C ou un N appartenant à R6, R6 étant éventuellement mono ou di ou tri substitué par R2a, R2b, R2c ; dans lesquels:
-RIa et RIb peuvent être indépendamment l'un de l'autre : 1. H ;
2. CpCio alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique (C3-C7) éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
3. C2-C6 alkenyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
4. C2-C6 alkynyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
5. aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
6. hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
7. benzyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
8. COalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
9. COaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
10. COhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
11. Cθ2alkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
12. Cθ2aryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
13. Cθ2hétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
14. CONH2,
15. CONHalkyle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
16. CONHaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
17. CONHhétéroaryle éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
18. C0N(alkyle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
19. C0N(aryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b ;
20. CON(hétéroaryle)2 éventuellement mono ou di substitué par R2a R2b dans lesquels R2a, R2b, R2c sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi :
1. F ;
2. Cl ;
3. Br ;
4. I ;
5. CF3 ;
6. CpCio alkyle linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
7. C3-C7 cycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
8. C2-C6 alkenyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
9. C2-C6 alkynyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
10. OH ;
11. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire ou ramifié éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
12. O-cycloalkyle (C3-C7) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
13. O-aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
14. aryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
15. hétéroaryle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
16. hétérocycloalkyle éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
17. NH2 ;
18. NH-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
19. N(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7))2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
20. NH-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
21. N(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
22. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
23. NHC(O)R3a ;
24. N(alkyle(CrCio)C(0)R3a ;
25. NHC(0)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
26. NC(0)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle^ chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
27. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
28. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
29. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
30. NHS(O2)R3a ;
31. N(alkyle(Ci-Cio)S(02)R3a ;
32. NHS(02)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
33. NS(02)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
34. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
35. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)2 chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ;
36. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) chaque groupe étant éventuellement mono ou poly substitué par différents R3a ; COR3a ;
37. CO2R3a ;
38. SR3a ;
39. SOR3a ;
40. SO2R3a. dans lesquels R3a est choisi parmi :
1. halogène ;
2. CF3 ;
3. CpCio alkyle linéaire ou ramifié
4. C3-C7 cycloalkyle;
5. C2-CO alkenyle;
6. C2-C6 alkynyle ;
7. OH ;
8. O-alkyle(Ci-Cio) linéaire, ramifié ou cyclique (C3-C7) ;
9. O-aryle;
10. aryle;
11. hétéroaryle;
12. hétérocycloalkyle ;
13. NH2 ;
14. NH-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7));
15. N(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7))2;
16. NH-(aryle ou hétéroaryle);
17. N(aryle ou hétéroaryle)2 ;
18. N(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7)) ;
19. NHC(0)-(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
20. NC(0)(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 ;
21. NHC(O)-(aryle ou hétéroaryle);
22. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)2 ;
23. NC(O)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Ci0) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
24. NHS(02)-(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
25. NS(02)(alkyle(CrCio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle)2 ;
26. NHS(O2)-(aryle ou hétéroaryle) ;
27. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)2 ;
28. NS(O2)(aryle ou hétéroaryle)(alkyle(Ci-Cio) ou cycloalkyle(C3-C7) ou hétérocycloalkyle) ;
29. CO(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
30. CO2(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
31. C(O)NH(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié) ;
32. C(O)N(Ci-Ci0 alkyle linéaire ou ramifié)2 ;
33. S(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
34. SO(Ci-CiO alkyle linéaire ou ramifié) ;
35. Sθ2(Ci-Cio alkyle linéaire ou ramifié).
4 Composés selon la revendication 1, choisis parmi :
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 4-(3,5-diméthoxyphényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - N-cyclopropyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yljbenzènesulfonamide ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2- diméthylpropyle ;
- 4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol ;
- 4-[(E)-2-cyclopropyléthènyl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(3,5-difluorophényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle ;
- 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]butane-l,2-diol ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl](phényl)méthanone ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzènesulfonamide ;
- 3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - 6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle ; - N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate d'éthyle ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-méthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[(E)-2-phényléthènyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoate d'éthyle ;
- 3-fluoro-4-[3-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - acide 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylique ;
- [6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]méthanol ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de méthyle ; - N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxamide ;
- 3-fluoro-N-méthyl-N-phényl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4-carboxamide ;
- 4- {méthyl[6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridin-3 -yl] amino } - 1 -(pyrrolidin- 1 -yl)butan- 1-one ;
- 6-(furan-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl](morpholm-4-yl)méthanone ;
- 6-(5-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propan-2-ol;
- 6-(6-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine; - N,N-diéthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine;
- l-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-l -yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl} cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2- méthoxyphényl} méthanesulfonamide ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(l -méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(l-benzyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[l-(2-méthylpropyl)-lH-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amme ; - N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2- yl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-l-yl)but-l-yn-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ; - 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ; - N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2- yljméthanesulfonamide ;
- 3-méthoxy-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-l-yl)but-l-yn-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 2-(4-{l-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipéridm-4-yl}pipérazm-l- yl)éthanol ;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridm-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-l-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(l-méthylpipéridin-4-yl)pipérazm-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 2-(4-{l-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipéridm-4- yl}pipérazin-l-yl)éthanol ;
- 3-méthoxy-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(l-méthylpipéridin-4-yl)pipérazm-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-l-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-méthoxy-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- acide 3- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque ;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(lH-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-N,N-diméthylaniline ;
- 3-fluoro-4-(5-méthylfuran-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ; - N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phényl}ammo)-4- oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phényl}(morpholm-4- yl)méthanone ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- l-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N,N- diméthylméthanamine ;
- 2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]benzonitrile.
- l-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-l -yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl} cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2- méthoxyphényl} méthanesulfonamide ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(l -méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 6-(l-benzyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[l-(2-méthylpropyl)-lH-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - 3-fluoro-6-{l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazm-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-4-(pipéridin-l-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amme ; - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-méthylbut-l-yn-l-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- acide 3- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque ;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-4-(lH-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-N,N-diméthylanilme ; - 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phényl}amino)-4- oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-2- méthylpropanamide ;
- 3-fluoro-4,6-di(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme; - N-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 3-fluoro-4-(lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine; - 3-fluoro-4-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pyridm-2-amme;
- 3-fluoro-4-[4-(l-méthylpipéridin-4-yl)pipérazm-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipérazin-l- yljéthanamine;
- 3-fluoro-4-(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazm-l-yl}éthanol;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N- méthylméthanesulfonamide;
- 3-(pipérazin-l-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- 4-(l,4'-bipipéridin-r-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- l-[3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylpipéridm-4-amine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-[4-(pyrrolidm-l-yl)pipéridm-l-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(pipéridin-l-yl)propyl]pipérazin-l-yl}-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(morpholin-4-yl)propyl]pipérazin-l-yl}-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazm-l-yl}-N,N- dipropylpropan- 1 -aminé;
- 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-(l-méthyl-lH-pyrazol-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipérazin-l- yl}propan-l -aminé; - N,N-diéthyl-2-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-lH-pyrazol-l- yljéthanamine;
- 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[l-(2-méthylpropyl)-lH-pyrazol-4-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[4-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme; - N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-{4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{l-[3-(4-méthylpipérazin-l-yl)propyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- {3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}méthanol;
- N,N-diéthyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]benzamide; - 3-(3,5-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{3,5-diméthyl-4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-lH-pyrazol-l-yl}-N,N- diéthyléthanamine;
- 3-méthoxy-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{6-[l-(prop-2-èn-l-yl)-lH-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle;
- N,N-diéthyl-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméthyl-lH-pyrazol-l- yl]éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l- yl]acétamide;
- 3-(lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-lH-pyrazol-l-yl}propan- 1 -aminé;
- N,N-diéthyl-3-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l-yl]propan-l- aminé;
- acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4- yl]phényl}méthanesulfonamide; - (4-méthylpipérazin-l-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone;
- 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l-yl]pentan-l -aminé;
- {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l -yl]pentyl}carbamate de 2- méthylpropan-2-yle;
- 3-méthoxy-6-{l-[2-(l-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N- diméthylpropan- 1 -aminé;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N- diméthyléthanamine;
- 3-{l-[(l-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazme-l-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2- triméthylpropan- 1 -aminé;
- 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy} éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]pyridine-2-carboxamide;
- l-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(morpholm-4- yl)propan-2-ol;
- N-éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-l- aminé;
- 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénol;
- 3-[4-(pipérazin-l-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 3-fluoro-6-(isoquinoléin-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine; - N,N-diméthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-l- aminé;
- 3- {4-[3-(pipéridin-l -yl)propoxy]phényl} -6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 3-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme; - 3-{4-[2-(lH-imidazol-l-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-(4-{3-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-l-yl]propoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamme;
- 4-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazme-l-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle;
- N,N,4-triéthyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pyridm-2-amine;
- 3 - [3 -(pipérazin- 1 -yl)phényl] -6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridine chlorhydrate;
- N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3- yn-2-yl} oxy)éthanamine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(prop-2-èn-l-yl)anilme;
- N-(2-méthylpropan-2-yl)-5-(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)pyridme-3-carboxamide;
- 5-(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-N-(2-méthylpropan-2-yl)pyridme-3- carboxamide;
- 3-fluoro-6-(lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4- yl]prop-2-énamide;
- 6-chloro-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]phénoxy}propan-l-amine;
- 3-{l-[3-(4-méthylpipérazin-l-yl)propyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[3-(4-méthylpipérazin-l-yl)phényl]-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-lH- pyrazol- 1 -yl} éthanamine;
- 6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridine; - N^-diéthyl^-jS-Cό-Cl-méthyl-lH-pyrazol^-y^-ÇH-pyrroloP^-biS^-c'ldipyridm-S- yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-l-yl)propyl]pipérazin-l-yl}-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4- [3 -(4-éthylpipérazin- 1 -yl)-3 -méthylbut- 1 -yn- 1 -yl] -3 -fluoro-6-( 1 -méthyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridin-4-yl]phényl} méthanesulfonamide;
- N-éthyl-3- {4-[3-fluoro-6-(l -méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy} propan- 1 -aminé;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy} éthanamine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}- N,N,2-triméthylpropan- 1 -aminé;
- l-{4-[3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3- (pipéridin- 1 -yl)propan-2-ol;
- l-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy}-3-(pipéridin-l-yl)propan-2-ol;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-4-{4-[3-(pipéridin-l-yl)propyl]pipérazin-l-yl}- 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4- [3 -(4-éthylpipérazin- 1 -yl)-3 -méthylbut- 1 -yn- 1 -yl] -3 -(2-méthoxyéthoxy)-6-( 1 -méthyl- 1 H-pyrazol- 4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- N-éthyl-3-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-l -aminé;
- 3-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy} -N,N,2-triméthylpropan- 1 -aminé;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridin-4-yl]phénoxy } éthanamine;
- l-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy}-3-(pipéridin-l-yl)propan-2-ol;
- 3-amino-l-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phényl}pyrrolidme- 2,5-dione;
- 4-({[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]oxy}méthyl)-N,N- diméthylaniline; - [4-(diméthylamino)phényl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm- 4-yle;
- [3-(diméthylamino)propyl]carbamate de 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm- 4-yle;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-l,5,5-triméthylimidazolidine-2,4- dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-l-méthylimidazolidine-2,4-dione;
- 3-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-5,5-diméthyl-l-(propan-2- yl)imidazolidine-2,4-dione;
- l-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-4,4-diméthyl-3-(propan-2- yl)imidazolidin-2-one;
- l-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-3,4,4-triméthylimidazolidin-2-one;
- l-[(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)carbonyl]-3-méthylimidazolidin-2-one;
- 3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-imidazol-5-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3 -fluoro-6- { 1 -méthyl-5- [3 -méthyl-3 -(4-méthylpipérazin- 1 -yl)but- 1 -yn- 1 -yl] - 1 H-pyrazol-4-yl} -9H- pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(5-chloro-l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(5-bromo-l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N-{4-[3-(diméthylamino)propoxy]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3- aminé;
- N-{4-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3- aminé;
- 6-(pyridin-3-yl)-N-{[2-(pyridin-4-yl)cyclopropyl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3- amine;
- N-[3-fluoro-4-(pipérazm-l-yl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-N-{[l-(pyridin-3-ylméthyl)-lH-pyrrol-2-yl]méthyl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridin-3 -aminé;
- N-{4-[(diméthylammo)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- 4-méthyl-Nl-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pentane-l,4-diamme;
- N-(4-méthyl-4-nitropentyl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- N,N-diméthyl-N'-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]butane-l,4-diamme;
- pipérazin-l-yl[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3- yl] amino } méthyl)phényl]méthanone; - N-[4-(aminométhyl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- [4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]amino}méthyl)benzyl]carbamate de 2- méthylpropan-2-yle;
- 4-{[4-({[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yl]amino}méthyl)phényl]carbonyl}pipérazine-l -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle;
- N-[4-(diméthylammo)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- N-{4-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridin-3 -aminé;
- 4-(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yljbenzamide;
- N-[4-(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)benzyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- aminé;
- 3-(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yl]propanamide;
- 3-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyl]-N-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yl]benzamide;
- N-{3-[(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)méthyl]benzyl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c'] dipyridin-3 -aminé;
- N-[2-(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)éthyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carbonitrile;
- 6-(3,5-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-9H-bêta-carboline;
- 2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamme;
- 3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-l-ol;
- N,N-diméthyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yl] oxy} phényl)éthanamine;
- 2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide; - N-méthyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)acétamide;
- N-cyclopropyl-2-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3- yl] oxy } phényl)acétamide;
- N-(propan-2-yl)-l-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan- 2-amine;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)propyl]phénoxy}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- N,N-diéthyl-3-(4-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]oxy}phényl)propan-l- aminé; - N,N-diéthyl-2-{[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]oxy}éthanamme;
5 Composés selon la revendication 1 , choisis parmi :
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 4-(3,5-diméthoxyphényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-cyclopropyl-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - N-cyclopropyl-4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yljbenzènesulfonamide ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 3-hydroxy-2,2- diméthylpropyle ;
- 4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phénol ;
- 4-[(E)-2-cyclopropyléthènyl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(3,5-difluorophényl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle ;
- 3-fluoro-4-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]butane-l,2-diol ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl](phényl)méthanone ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]benzènesulfonamide ;
- 3-(morpholin-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - 6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de 2-méthylpropyle ; - N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate d'éthyle ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-méthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-chloro-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-[(E)-2-phényléthènyl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-chloro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-bromo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - (2E)-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]prop-2-énoate d'éthyle ;
- 3-fluoro-4-[3-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- acide 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylique ;
- [6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]méthanol ;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxylate de méthyle ; - N-méthyl-N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-3-carboxamide ;
- 3-fluoro-N-méthyl-N-phényl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-4-carboxamide ;
- 4- {méthyl[6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridin-3 -yl] amino } - 1 -(pyrrolidin- 1 -yl)butan- 1-one ;
- 6-(furan-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- [3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl](morpholm-4-yl)méthanone ;
- 6-(5-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 2-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]propan-2-ol;
- 6-(6-fluoropyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine; - N,N-diéthyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- 3-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-b']dipyridine;
- 3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-c:5,4-c']dipyridine;
- l-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-l -yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl} cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2- méthoxyphényl} méthanesulfonamide ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(l -méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(l-benzyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[l-(2-méthylpropyl)-lH-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amme ; - N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2- yl} méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-l-yl)but-l-yn-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ; - 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amine ; - N-{4-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2- yljméthanesulfonamide ;
- 3-méthoxy-4-[3-méthyl-3-(pipérazin-l-yl)but-l-yn-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 2-(4-{l-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipéridm-4-yl}pipérazm-l- yl)éthanol ;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridm-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-l-yl)-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(l-méthylpipéridin-4-yl)pipérazm-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 2-(4-{l-[3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipéridm-4- yl}pipérazin-l-yl)éthanol ;
- 3-méthoxy-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(l-méthylpipéridin-4-yl)pipérazm-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-méthoxy-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-cyclopropylpipérazin-l-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-méthoxy-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- acide 3- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque ;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ; - N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-4-(lH-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-N,N-diméthylanilme ;
- 3-fluoro-4-(5-méthylfuran-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ; - N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phényl}amino)-4- oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phényl}(morpholm-4- yl)méthanone ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- l-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N,N- diméthylméthanamine ;
- 2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzonitrile.
- l-chloro-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-(4-méthylpipérazin-l -yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl} cyclopropanesulfonamide ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2- méthoxyphényl} méthanesulfonamide ;
- N- {4-[3-fluoro-6-(l -méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-6-(5-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-(4-méthoxypyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 6-(l-benzyl-lH-pyrazol-4-yl)-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[l-(2-méthylpropyl)-lH-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-fluoro-6-[5-(méthylsulfanyl)pyridin-3-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-6-{l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-(pipéridin-l-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-amme ; - 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3-yn-2-ol ;
- 4-[3-(4-éthylpipérazin-l-yl)-3-méthylbut-l-yn-l-yl]-3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine ;
- acide 3- {4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}propanoïque ;
- 3-fluoro-4-(6-méthoxypyridin-3-yl)-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phényl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-2-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ; - 3-fluoro-4-(lH-indol-6-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- {2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanol ;
- 3-fluoro-4-(4-méthylthiophén-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]-N,N-diméthylanilme ; - 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-indol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]benzyl}acétamide ;
- N-{3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxyphényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- 4-(2-éthoxypyridin-3-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- acide 4-({3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]phényl}amino)-4- oxobutanoïque ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]benzyl}méthanesulfonamide ;
- 3-fluoro-4-(l-méthyl-lH-pyrazol-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine ;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-2- méthylpropanamide ;
- 3-fluoro-4,6-di(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme; - N-{2-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}méthanesulfonamide;
- 3-fluoro-4-(lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[3-(méthylsulfonyl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-(2-méthoxypyrimidin-5-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pyridm-2-amme;
- 3-fluoro-4-[4-(l-méthylpipéridin-4-yl)pipérazm-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-[4-(morpholin-4-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipérazin-l- yljéthanamine;
- 3-fluoro-4-(4-méthyl-l,4-diazépan-l-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazm-l-yl}éthanol;
- 3-fluoro-4-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)pipéridin-l-yl]-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phényl}-N- méthylméthanesulfonamide;
- 3-(pipérazin-l-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-amine;
- 4-(l,4'-bipipéridin-r-yl)-3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- l-[3-fluoro-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N,N-diméthylpipéridm-4-amine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-[4-(pyrrolidm-l-yl)pipéridm-l-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(pipéridin-l-yl)propyl]pipérazin-l-yl}-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-4-{4-[3-(morpholin-4-yl)propyl]pipérazin-l-yl}-6-(pyridm-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]pipérazm-l-yl}-N,N- dipropylpropan- 1 -aminé;
- 3-éthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-iodo-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{l-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-(l-méthyl-lH-pyrazol-3-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine; - N,N-diéthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4-yl]pipérazin-l- yl}propan-l -aminé;
- N,N-diéthyl-2-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-lH-pyrazol-l- yljéthanamine;
- 3-fluoro-4-méthoxy-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[l-(2-méthylpropyl)-lH-pyrazol-4-yl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-[4-(morpholin-4-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- N-propyl-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-amine;
- 3-{4-[4-(propan-2-yl)pipérazin-l-yl]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 6-(pyridin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroéthoxy)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carbonitrile;
- 3-(2-méthoxyéthoxy)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{l-[3-(4-méthylpipérazin-l-yl)propyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- {3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}méthanol;
- N,N-diéthyl-3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]benzamide;
- 3-(3,5-diméthyl-lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 2-{3,5-diméthyl-4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-lH-pyrazol-l-yl}-N,N- diéthyléthanamine;
- 3-méthoxy-6-(l-méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{6-[l-(prop-2-èn-l-yl)-lH-pyrazol-4-yl]-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl}benzoate de méthyle;
- N,N-diéthyl-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-3,5-diméthyl-lH-pyrazol-l- yl]éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-2-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l- yl]acétamide;
- 3-(lH-pyrazol-4-yl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]-lH-pyrazol-l-yl}propan- 1 -aminé;
- N,N-diéthyl-3-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l-yl]propan-l- aminé;
- acide 9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine-6-carboxylique; - N-[3-(diméthylamino)propyl]-N-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4- yl]phényl}méthanesulfonamide;
- (4-méthylpipérazin-l-yl)(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)méthanone;
- 5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l-yl]pentan-l -aminé;
- {5-[4-(3-méthoxy-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-lH-pyrazol-l -yl]pentyl}carbamate de 2- méthylpropan-2-yle;
- 3-méthoxy-6-{l-[2-(l-méthylpipéridin-2-yl)éthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N- diméthylpropan- 1 -aminé;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénol;
- 2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N- diméthyléthanamine;
- 3-{l-[(l-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-lH-pyrazol-4-yl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-4-{4-[2-(pyrrolidin-l-yl)éthoxy]phényl}-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- 3-fluoro-6-(thiophén-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 4-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazme-l-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle;
- 3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-N,N,2- triméthylpropan- 1 -aminé;
- 3-fluoro-4-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4- yl]phénoxy} éthanamine;
- N-[2-(diméthylamino)éthyl]-5-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4- yl]pyridine-2-carboxamide;
- l-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}-3-(morpholm-4- yl)propan-2-ol;
- N-éthyl-3-{4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]phénoxy}propan-l- aminé;
- 4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénol;
- 3-[4-(pipérazin-l-yl)phényl]-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme; - 3-fluoro-6-(isoquinoléin-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- N,N-diméthyl-3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}propan-l- aminé;
- 3- {4-[3-(pipéridin-l -yl)propoxy]phényl} -6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[2-(morpholin-4-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme;
- 3-{4-[3-(morpholin-4-yl)propoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridme; - 3-{4-[2-(lH-imidazol-l-yl)éthoxy]phényl}-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-(4-{3-[4-(méthylsulfonyl)pipérazin-l-yl]propoxy}phényl)-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4- c']dipyridine;
- N,N-diéthyl-2-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phénoxy}éthanamme;
- 4-{3-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]phényl}pipérazme-l-carboxylate de 2- méthylpropan-2-yle;
- N,N,4-triéthyl-5-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-yl]pyridm-2-amine;
- 3 - [3 -(pipérazin- 1 -yl)phényl] -6-(pyridin-3 -yl)-9H-pyrrolo [2,3 -b : 5,4-c'] dipyridine chlorhydrate;
- N,N-diéthyl-2-({4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-2-méthylbut-3- yn-2-yl} oxy)éthanamine;
- 4-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-4-yl]-N-(prop-2-èn-l-yl)anilme;
- N-(2-méthylpropan-2-yl)-5-(9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)pyridme-3-carboxamide;
- 5-(3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridin-6-yl)-N-(2-méthylpropan-2-yl)pyridme-3- carboxamide;
- 3-fluoro-6-(lH-pyrazol-4-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- (2E)-N-[4-(diméthylamino)butyl]-3-[3-fluoro-6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-4- yl]prop-2-énamide;
- 6-chloro-3-fluoro-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine;
- 3-{4-[6-(pyridin-3-yl)-9H-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridm-3-yl]phénoxy}propan-l-amine;
6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
7. Compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement compatible. 8 Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente utilisée pour le traitement du cancer.
9 Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de maladies sensibles à la dérégulation des kinases PIM.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du cancer
11 - Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
12 Composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs de kinases.
13 Composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 comme inhibiteurs des kinases PIM.
14 . Procédé de synthèse des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 décrit dans le schéma 1 ci-dessous :
Figure imgf000191_0001
Schéma 1 dans lequel les substituants R3, R4 ont les significations indiquées ci-dessus ou ci-après, et R représente soit les valeurs de R6 tel que définies ci-dessus soit les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
15 A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 :
Figure imgf000191_0002
dans lesquels les substituants R3, R4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5, et R représente les valeurs de R6 tels que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
16 A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D3 :
Figure imgf000192_0001
dans lesquels le substituant R3 représente un atome de fluor ou un radical méthoxy, et le substituant R4 représente un atome d'hydrogène, R étant choisi parmi les valeurs de R6 tels que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3,
CN.
17 A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse D4 :
Figure imgf000192_0002
dans lesquels les substituants R3 et R4 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 5 et R représente les valeurs suivantes : OH, OCH3, OS(O)2CF3, Cl, SCH3, CN.
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